CN1668291A - 抑制β淀粉样蛋白产生的取代苯基磺酰胺抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供式I的化合物及其药学上可接受的盐，代谢物，水合物和/或前药，其中R1－R8在本文中定义。这些化合物可用于抑制β淀粉样蛋白的产生，并用于预防和治疗阿尔茨海默氏病和Down综合症。

Description

抑制β淀粉样蛋白产生的取代苯基磺酰胺抑制剂
相关申请的参考
本申请要求享有美国专利申请No.60/387,690(2002年6月11日申请)的权利，此申请参考结合于此。
发明背景
本发明涉及抑制β淀粉样蛋白产生并能用于治疗阿尔茨海默氏病的小分子化合物。
阿尔茨海默氏病(AD)是中年以上人中痴呆(丧失记忆)的最普通形式。在大脑中发现AD的主要病理病变包括为空斑形式的β淀粉样蛋白的细胞外堆积和血管病以及聚集的超磷酸化的τ蛋白的细胞内神经纤维缠结。最近的证据揭示，大脑中β淀粉样蛋白水平升高不仅先于τ病理学发生，而且与感知下降相关。还提出对AD的β淀粉样蛋白的病因作用，最近的研究表明聚集的β淀粉样蛋白对细胞培养中的神经元为毒性，对记忆有破坏作用。这提示降低β淀粉样蛋白水平是治疗AD的一种有效的治疗策略。
β淀粉样蛋白主要由39至42个氨基酸肽组成，由称作淀粉样蛋白前体的蛋白质(APP)的较大前体蛋白质，通过蛋白酶β和γ分泌酶的顺序作用而产生。尽管很少，早期AD发作的情况是由于在APP中产生基因突变，导致总的β淀粉样蛋白，或其更大聚集倾向的42氨基酸同I型的过量产生。而且，患Down综合症的人还具有一个额外的染色体，这含有编码APP的基因，因此，具有升高的β淀粉蛋白水平，而且在生命后期一定会发展为AD。
因此，一直需要对抑制β淀粉蛋白产生有用，和对预防和治疗阿尔茨海默氏病有用的组合物。
发明概述
一方面，本发明提供了降低β淀粉样蛋白水平的方法，该方法包括给予病人苯基磺酰胺化合物并检测病人的β淀粉样蛋白水平。
另一方面，本发明提供了降低β淀粉样蛋白水平的方法，包括给予病人通式I的化合物：
又一方面，提供了预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给予病人通式I的化合物：
Figure A0381688800262
还有一方面，提供了通式Ia的化合物，通式Ia如下：
又一方面，提供通式Ib的化合物，通式Ib如下：
在下面对优选实施方式的详细描述，进一步描述本发明的其它方面和优点。
本发明详细描述
本发明提供监测可能或已经患有大脑中β淀粉样蛋白量升高引起的AD和其它疾病的病人的β淀粉样蛋白产生的方法。
本发明还提供降低β淀粉样蛋白水平的方法，包括给予患者药学上可接受量的本发明化合物和监测患者的β淀粉样蛋白水平。
在此所用术语″患者″旨在描述已被诊断为患有或可能患有一种或多种需要调节β淀粉样蛋白水平的病况的哺乳动物。较好的，患者是人，家养动物包括犬科和猫科，或家畜，更好是人。因此，化合物对治疗和/或预防许多人和兽医病况有用。
在此，所用术语″降低β淀粉样蛋白水平″旨在描述减少或抑制患者的β淀粉样蛋白产生。各种病况可通过降低患者的β淀粉样蛋白产生来治疗，包括阿尔茨海默氏病，痴呆，Down综合症和中等认知损失。
在此所用的术语″预防″包括阻止患者的症状发作，这些患者已被确诊为由大脑中β淀粉样蛋白蛋白质水平升高引起的病况或有患这种病症的危险。患者可能尚未诊断为这种病症或仍未表现这种病症的任何症状。
I.本发明组合物
一个实施方案中，本发明提供式I化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
Figure A0381688800271
其中：R1选自：H，卤素和O；R2选自H，卤素和N＝N；R3选自H和卤素；R4选自H，卤素，氨基和N＝N；R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；R8选自低级烷基，取代的烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-3-吲哚，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
或R7和R5稠合形成饱和碳基环；
T是
Figure A0381688800272
或
Figure A0381688800273
R9和R10是H；
或R9是H，R10选自低级烷基，CF3，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基的萘环。
另一个实施方案中，化合物是式Ia化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R8选自正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，取代的丁基，任选取代的己基，任选取代的庚基，环烷基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，CH(OH)-4-SCH3-苯基，和(CH2)2-S-低级烷基；
T是
或
Figure A0381688800292
R9和R10是H；
或R9是H，和R10选自低级烷基，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，低级炔基，CF3，环烷基，取代的苯基，1-萘基，和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基，和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N，R1是O时；R2连接到R1形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5形成杂环；
(vi)R1至R5中一个或多个是卤素。
又一实施方案中，化合物是式I化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2，或R4和R5稠合，形成一碳基的不饱和环；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
R8选自苄基和取代的苄基；
T是下式
Figure A0381688800301
或
Figure A0381688800302
R9和R10是H；
或R9是H和R10选自低级烷基，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，CF3，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
R9和R10分别选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5形成杂环；
(vi)R1至R5中一个或多个是卤素。
在另一个实施方案，化合物是式Ib的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H，溴，氟和碘；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
T是下式
Figure A0381688800311
或
R9和R10是H；
或R9是H和R10选自低级烷基，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，CF3，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
R9和R10分别选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2或R4是N＝N时；R1或R5是O，R2或R4连接到R1或R5形成杂环；
(v)R1至R5中一个或多个是卤素。
还有一个实施方案中，化合物是式I的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自低级烷基和环烷基；
R8选自环烷基，苯基，取代的苯基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；T是下式
Figure A0381688800321
或
Figure A0381688800322
R9和R10是H；
或R9是H和R10选自低级烷基，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，低级炔基，CF3，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10分别选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5形成杂环；
(vi)R1至R5中一个或多个是卤素。
在又一个实施方案中，化合物是式I的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
Figure A0381688800323
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯基稠合，形成碳基萘环；R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
R8选自环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
或R7和R9稠合形成一个饱和碳基环；
T是下式
Figure A0381688800331
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5形成杂环；
(vi)当R1，R2，R4，R5和R6各自是H，R3是卤素和R7是H时，R8是C5-C8烷基或R7和R8稠合形成一个饱和碳基环；
(vii)当R3，R4，R5，R6和R7各自是H和R1和R2稠合形成一个碳基萘环时，R8选自低级烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基；CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
(viii)当R1，R2，R4，R5和R6各自是H和R3是卤素时，R7和R8不都是CH3；
(ix)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯基稠合形成一个碳基萘环。
另一个实施方案中，化合物是式I的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯基稠合，形成碳基萘环；R6选自低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7和R8稠合形成一个饱和碳基环；
T是下式
Figure A0381688800341
或
R9和R10是H；
或R9是H和R10选自低级烷基，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，CF3，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10分别选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5形成杂环；
(vi)R1，R2，R3，R4和R5是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯基稠合形成一个碳基萘环。
在还有一个实施方案中，化合物选自下列化合物，其药学上可接受的盐，水合物，代谢物或前药：
2-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-1，2，3-苯并噁二唑-7-磺酰胺，
2-氯-4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
5-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺，
2-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-6-甲基苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，4-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]萘-1-磺酰胺，
N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]萘-2-磺酰胺，
3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-4-溴苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1R)-2-羟基-1-(4-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]苯磺酰胺，
4-溴-2，5-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，5-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3，4-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，4，5-三氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-2，5-二氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
3，4-二溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
2，4，5-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-烯丙基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-{[(4-氯苯基)磺酰基][(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯，
4-氯-N-(4-氯苄基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(环丁基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(2-呋喃基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-N-[2-(甲硫基)乙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-N-(3-苯基丙炔-2-基)苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-苯基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)-庚基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-戊基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-苯基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2，3-二甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-异丙基辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)庚基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-异丙基-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]苯磺酰胺，
N-{(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基乙基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-1-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-(甲硫基)丙基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺，
N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-1-(羟基-1-甲基乙基)苯磺酰胺，
N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)环己基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[2-(羟基甲基)二环[2.2.1.]庚-2-基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)环己基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚1-基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(1-环丁基-2-羟基-1-苯基乙基)苯磺酰胺，
4-氟-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基-(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-3，3，-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基(硫烷基))苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-溴-N-(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{S，2S}-1-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-1-[S]-1-甲基丙基}-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊炔基}苯磺酰胺，
4-溴-N-((1S，2S)-1-{羟基-[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-溴-N-(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-甲酰基-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-溴苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-溴苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{S}-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氟-N-[2S]-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氟苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氟苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-3-氯苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-3-氯苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-3-氯苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-3-氯苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-2-氟苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
2-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-2-氟苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-I-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，4-碘-N-[S，2S]-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺。
在另一个实施方案中，化合物是4-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药。
本发明化合物可含有一个或多个不对称碳原子，一些化合物可含有一个或多个不对称(手性)中心，并因此有光学异构体和非对映体。虽然没有示出有关的立体化学，但当化合物可含有一个或多个手性中心时，较好至少一个手性中心是S-立体化学。最好，连接有N，T，R7和R9的碳原子是S-立体化学。因此，本发明包括这样的光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆分的对映体纯的立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物，以及它们的药学上可接受的盐，水合物，代谢物和前药。
在此使用的术语″烷基″指，有1-10个碳原子，较好1-8个碳原子，最好1-6个碳原子的直链和支链饱和脂族烃基。在此使用的术语″低级烷基″指有1-6个碳原子的直链和支链饱和脂族烃基。在此使用的术语″链烯基″指有至少一个碳-碳双键和约2-8个碳原子，较好2-6个碳原子的直链或支链烷基。在此使用的术语″炔基″指有至少一个碳-碳三键和约2-8个碳原子，较好2-6个碳原子的直链和支链烷基。
在此使用的术语″取代的烷基″，″取代的链烯基″和″取代的炔基″指有1-3个选自下列取代基的上述烷基，链烯基和炔基：卤素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，杂环，取代的芳基，取代的杂环，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基和芳硫基，这些基团可任选被取代。这些取代基可连接到烷基，链烯基或炔基的任一碳原子上，条件是这样的连接构成稳定的化学部分。
在此使用的术语″芳基”指碳环芳烃体系，可以是一个环，或多个芳环稠合或连接在一起，使稠合或连接的环的至少一部分形成共轭芳烃体系。芳基包括但不限于，苯基，萘基，联苯基，蒽基，四氢萘基和菲基。
在此使用的术语″取代的芳基”指有一个或多个选自下列的取代基的上述芳基：卤素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基和芳硫基。较好的，取代的芳基可被1-4个取代基取代。
在此使用术语″杂环的″描述稳定的4-至7-元单环或稳定的多环杂环，它们是饱和，部分不饱和或完全不饱和的。杂环有在其主链上的碳原子和一个或多个杂原子，包括N，O和S原子。较好的，杂环在环主链上有1-4个杂原子。
当杂环在环主链上含有氮或硫原子时，氮或硫原子可被氧化。杂环还可以包括任何多环，其中，上面定义的任一杂环稠合到芳环。杂环可连接在任一杂原子或碳原子上，条件是产生的结构是化学稳定的。
本领域已知各种杂环基，包括但不限于；含氧环，含氮环，含硫环，含混合杂原子环，含杂原子稠环，以及它们的组合。含氧环包括但不限于，呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基(pyronyl)和二噁烯基(dioxinyl)环。含氮环包括但不限于，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，哌啶基，2-氧代哌啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，氮杂基，三嗪基，吡咯烷基和氮杂基环。含硫环包括但不限于，噻吩基和二硫戊环基(dithiolyl)环。含混合杂原子环包括但不限于，氧硫杂戊环基(oxathiolyl)，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁三唑基，二噁唑基，氧杂噻唑基(oxathiazolyl)，氧硫杂戊环基(oxathiolyl)，噁嗪基，氧杂噻嗪基(oxathiazinyl)，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂码啉基亚砜，氧杂环庚二烯基(oxepinyl)，噻环庚三烯基(thiepinyl)和二氮杂基环。
含杂原子稠环包括但不限于，苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基或苯并[c]噻吩基，吲哚基，苯并唑咯基(benazazolyl)，嘌呤基(purindinyl)，吡喃并吡咯基(pyranopyrrolyl)，异吲唑基(isoindazolyl)，1，2-苯并异噁唑基(indoxazinyl)，苯并噁唑基，anthranilyl，苯并吡喃基，喹啉基，异喹啉基，benzodiazonyl，1，5-二氮杂萘基，苯并噻吩基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，呫吨基，吖啶基和嘌呤呤基环。
在此，N-取代的哌啶基定义为取代的杂环基。特别需要的取代基是N-烷基-，N-芳基-，N-酰基-和N-磺酰基哌啶基。一个特别合适的N-酰基-哌啶基是N-叔丁氧基羰基(BOC)-哌啶。
然而，本领域的技术人员能容易地识别其他合适的取代基。
在此，术语″取代的杂环的″用于描述有一个或多个取代基的杂环基，取代基包括：卤素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，取代的烷基，环烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基和芳硫基。
较好的，取代的杂环基有1-4个取代基。
在此使用的术语″烷氧基″指O(烷基)基团，连接点通过氧原子，且烷基任选取代。在此使用的术语″芳氧基″指O(芳基)基团，连接点通过氧原子，且芳基任选取代。
在此使用的术语″烷基羰基″指CO(烷基)基团，连接点通过羰基部分的碳原子，且烷基任选取代。
在此使用的术语″烷基羧基″指COO(烷基)基团，连接点通过羧基的碳原子，烷基任选被取代。
在此使用的术语″氨基烷基″指仲胺和叔胺，其连接点通过氮原子，且烷基任选被取代。较好的，烷基有1-8个碳原子，且烷基可以相同或不同。
术语″卤素″指Cl，Br，F或I。
术语″环″结构，如当R3和R4可形成环结构时，包括单环结构，桥环结构和稠环结构，除非特别指出环结构类型。
本发明化合物包括在此提供的结构的互变异构体形式，特点是示例化合物和列出结构的生物活性。本发明化合物还可以从药学可接受或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属衍生的盐形式。
生理学可接受的酸包括源自无机酸和有机酸的哪些。本领域已知许多无机酸，包括氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和磷酸。同样，本领域已知许多有机酸，包括但不限于：乳酸，乙酸，甲酸，富马酸，柠檬酸，丙酸，草酸，琥珀酸，乙醇酸，葡糖醛酸，马来酸，糠酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，水杨酸，酒石酸，丙二酸，苹果酸，苯基乙酸，扁桃酸，双羟萘酸，甲磺酸，乙磺酸，panthenoic，苯磺酸，甲苯磺酸，硬脂酸，对氨基苯磺酸，藻酸和半乳糖醛酸等。
生理学可接受的碱包括源自无机碱和有机碱的哪些。本领域已知许多无机碱，包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化锂，氢氧化镁，氢氧化钾，氢氧化钠和氢氧化锌。本领域已知许多有机碱，包括但不限于N，N，-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因(chloroprocaine)，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，麦格鲁明(meglumine)和普鲁卡因。
生理学可接受的碱金属和碱土金属盐包括但不限于，酯，氢氧化物和氨基甲酸酯形式中的钠，钾和镁盐。其他常规″前药″形式也可采用，它们在以这样形式给药时体内转变为活性部分。
这些盐以及本发明的其他化合物可以是酯，氨基甲酸酯和其他常规″前药″形式，当以这样形式给药时，在体内转变为活性部分。目前优选的实施方案中，前药是酯，如参见B.Testa和J.Caldwell，″Prodrugs Revisited：The″Ad Hoc″Approach as aComplement to Ligand Design″，Medicinal Research Reviews，16(3)：233-241，ed.，JohnWiley & Sons(1996)。
在此讨论的化合物还包括″代谢物″，它们是通过细胞或病人处理式I，Ia或Ib化合物形成的独特的产物。较好的，代谢物在体内形成。
本发明化合物可按照本领域皆知的许多方式制备。可采用下面所述方法，合成有机物化合物领域已知的合成方法或这些方法的变体制备。参见，ComprehensiveORganic Synthesis，″Selectivity，Strategy & Efficiency in Modern OR9anic Chemistry″，ed.，I.Fleming，PeR9amon Press，New York(1991)；Comprehensive Organic Chemistry，″The Synthesis and Reactions of Organic Compounds″，ed.J.F.Stoddard，PeR9amon Press，New York(1979)。较好的方法包括但不限于下面的方法。
一些实施方案中，要求在制备本发明苯基磺酰胺的反应中采用手性纯的α-氨基酸，1，2-氨基醇，N-磺酰基α-氨基酸和N-磺酰基1，2-氨基醇。本领域已知许多制备这些化合物的方法。需要的方法中，有美国专利申请No.60/339,264(2001年12月11日申请)和以后的美国专利申请No.10/304,322以及国际专利申请PCT/US02/38119(皆于2002年6月26日申请)″Process for the Synthesis of Chirally Pureα-Amino-alcohols″；美国专利申请No.10/014,304(2001年12月11日申请)，标题″Hetercyclic Sulfon amideInhibitors of Beta Amyloid Production″，以US-2002-0183361-A于2002年12月5日公开和美国专利申请No.10/166,896(于2002年6月11日申请)和以后于2003年1月16日按US-2003-0013892-A1公开，标题为″Production of Chirally Pureα-amino acids andN-sulfonylα-amino acids″。
制备本发明化合物的第一种方法包括下面步骤，使1，2-氨基醇II与合适的磺酰基卤在碱如三乙醇胺(TEA)存在下，于合适溶剂中反应，提供式III化合物。对其中R9和R10是氢的化合物，N-磺酰基伯醇用氯铬酸哌啶鎓(PCC)氧化，或在Swern条件下氧人，然后提供相应的醛IV，所述醛能与Grignard试剂反应，提供仲醇V，是非对映体的混合物，可通过高性能液相色谱(HPLC)或其他合适方法分离(过程1)。
                             过程1
第二制备方法涉及α-氨基酸或酯IX与合适的磺酰基卤在碱如三乙胺存在下在合适的溶剂中反应，提供式X的化合物(过程2)。采用标准方法如LiAlH4(LAH)，B2H6或氰脲酰氯/NaBH4，将中间体N-磺酰基酸(sulfonyl acid)X(Rx＝H)转变为相应的伯醇VIII(R9＝R10＝H)。采用标准方法如LiAlH4，中间体N-磺酰基酯X(Rx＝烷基，Bn)也可还原为相应伯醇VIII。或者，用二异丁基氢化铝(DiBAL)，中间体N-磺酰基酯X(Rx＝烷基，Bn)可转变为醛IV。最后，中间体N-磺酰基酯X(RX＝烷基，Bn)与2当量的Grignard试剂反应，提供叔醇III，其R9＝R10。或者，对R9不等于R10的醇III，制备N-磺酰基酸的相应Weinreb酰胺(参见过程7)，随后与R9MgX和R10MgX反应。
                              过程2
Figure A0381688800481
在制备伯醇的第二方法的变体中，α-氨基酸或酯(或其N-保护的衍生物)VI首先转人为相应的伯1，2-氨基醇VII(采用前面段落中划出的方法)，随后，脱保护之后(如果需要)，与合适磺酰基卤反应(过程3)，提供式VIII的化合物。
                             过程3
Figure A0381688800491
为制备源自非天然α-氨基酸的化合物(该化合物在氨基酸侧链上有β支链)，在过程4划出的制备方法是基于HRUBY的工作(Tet.Lett.38：5135-5138(1997))，参考结合于此。该路线承受由α，β-不饱和酸XI形成Evans手性辅剂α，β-不饱和酰胺XII，随后共轭加成有机铜酸盐，用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)捕集产生的烯醇化物阴离子XIII，用叠氮化物阴离子取代溴化物XIV，提供XV，随后还原为1，2-氨基醇，并随后磺酰基化，提供目标化合物XVI。
                             过程4
为制备N-烷基化磺酰胺XVII(R6可以是烷基，取代的烷基，烯丙基，取代的烯丙基，苄基或取代的苄基)，磺酰胺酯X可通过用合适的碱如氢化钠，随后用烷基化试剂R6X处理，或采用Mitsunobu条件(R6OH/DEAD，TPP)处理，被N-烷基化。N-烷基化磺酰胺酯的LiBH4还原，提供在伯醇系列XVII(过程5)中的N-烷基化磺酰胺。这些伯醇XVII可通过上面划出的化学方法转变为仲醇V或醛IV的N-烷基化同系物。或者，N-烷基化磺酰胺酯，或其相应的Weinreb酰胺用Grignard试剂处理，提供叔醇III的N-烷基化类似物(其中R9和R10是非-氢)。
                             过程5
采用Streckerα-氨基酸合成的Bucherer改进方法，制备源自非天然1，2-氨基醇的磺酰胺(过程6)。这一合成路线中，醛XVIII与氰化物阴离子和碳酸铵反应，提供海因XIX，它水解为α-氨基酸XX。这种化合物然后还原为XXI，并磺酰化，提供要求的式XXII的化合物。
                             过程6
Figure A0381688800511
如前面指出的(过程1)，制备源自仲醇系列V的1，2-氨基醇的磺酰胺导致形成非对映体混合物。制备这些化合物的另一种方法导致制备纯的非对映异构体，在过程7中划出，用于源自L-异亮氨酸的化合物。这种方法采用了由Roux(Tetrahedron 50：5345-5360(1994))采用的化学方法，包括对Weinreb酰胺XXIII(源自需要的α-氨基酸)中加成Grignard试剂，随后立体专一性还原酮XXIV，提供单一非对映体N-保护的1，2-氨基醇XXV。该化合物脱保护后随后通过与磺酰基氯反应，提供纯的式XXVI的非对映体磺酰胺仲醇。
                             过程7
本发明的反应步骤包含催化剂或溶剂时，期望可使用本领域已知的其他催化剂或溶剂，但在此未述及。本领域技术人员能容易地决定对本发明包括的各反应步骤合适的催化剂，溶剂和反应条件。
本发明包括一定类型的反应，如本领域已知的烯醇化物捕集，水解和还原反应，但以前未以本发明的新颖方式应用。对本领域技术人员而言，完成本发明各步骤的具体方法中的变化是显而易见的。尽管在此未提出所有这些可能的变化，但这样的变化可以预期为在本发明范围之内。
II.本发明配剂
使用药学上有效量的本发明的一种或多种化合物，在此所述化合物可配制成适合要求的给药途径的任何形式。例如，本发明组合物可通过诸如口，皮肤，经皮的，支气管内，鼻内，静脉内，肌肉内，皮下，非肠道的，腹腔内，舌下，头颅内，硬膜上，气管内，鼻内，阴道，直肠，或通过缓释给药。较好，经口给药。
本发明所用化合物的药学上有效量可根据具体化合物，给药模式，需治疗症状的严重程度和配剂中其它活性组分变化或在选定的范围变化。可以调节剂量范围，提供优化的治疗效果。每天可以数个划分的剂量给药，或一天一次剂量给药。然而，剂量可按治疗的紧急情况按比例减少或增加。
如在此所述，本发明化合物的药学上有效量是减轻疾病如AD症状，或病症发作，或更严重病症发作的化合物量。一般，本发明化合物的划分剂量(即，每单位剂量，如，片)可以在约1μg/kg至10g/kg，更好，10mg/kg至5g/kg，最好1m/kg至200m/kg。要求这些量是以每日的基准提供的。然而，治疗或预防具体的感知缺陷或其它症状所使用的量可由主治医生主观决定。涉及的变量包括具体的感知缺陷，以及患者的大小、年龄和响应方式。
本发明化合物可以和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组合，包括但不限于和本发明化合物相容的固体和液体载体。这样的载体包括：辅助剂，糖浆，酏剂，稀释剂，粘结剂，润滑剂，表面活性剂，造粒剂，崩解剂，缓和剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压制助剂，封装材料，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增稠剂，色剂，粘度调节剂，稳定剂，渗透调节剂，以及它们的组合。任选，本发明的一种或多种化合物与其它活性组分混合。
辅助剂包括但不限于：调味剂，甜味剂，色剂，防腐剂和补充抗氧化剂，包括维生素E，抗坏血酸维生素C，丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
酏剂和糖浆可由可接受的甜味剂，甜味剂和/或溶剂制备，甜味剂有如蔗糖，糖精或生物学甜味剂。一个实施方案中，糖浆可含有约10-50％蔗糖载体。另一个实施方案中，酏剂可含有约20-50％的乙醇载体。
稀释剂包括化合物能分散、溶解或加入于其中的物质。较好的，稀释剂包括水，低级单价醇，一元醇，多元醇和低分子量二醇和多元醇，包括丙二醇，二甘醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，丁二醇，1，2，4-丁三醇，山梨醇酯，1，2，6-己三醇，乙醇，异丙醇，山梨醇酯，丁二醇，油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，醚丙醇，乙氧基化醚，丙氧基化醚，油如玉米油，花生油，分馏的椰子，落花生油，芝麻油，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，蜡，较好是低熔点蜡，糊精，以及它们的组合。较好的稀释剂是水。
粘结剂包括但不限于：纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷，凝胶，阿拉伯树胶，聚乙二醇，淀粉样蛋白，糖如蔗糖，高岭土，纤维素高岭土和乳糖。
润滑剂包括：硬脂酸镁，轻质无水硅酸，滑石和月桂基硫酸钠。
造粒剂包括但不限于：二氧化硅，微晶纤维素，淀粉样蛋白，碳酸钙，胶质，交联聚维酮和polyplasdone。
崩解剂可包括淀粉，羧甲基纤维素，羟丙基淀粉，取代的羟基丙基纤维素，碳酸氢钠，磷酸钙和柠檬酸钙。
缓和剂包括但不限于十八烷醇，貂油，十六烷醇，油醇，月桂酸异丙酯，聚乙二醇，橄榄油，石油膏，棕榈酸，油酸和肉豆蔻酸肉豆蔻酯。
或者，需要使用持续给药装置，以避免患者需要每天看病。术语″持续给药″指延缓活性剂的释放，即，本发明化合物直到置于给药环境之后，在以后的时间药剂持续释放。本领域已知有许多持续给药装置，包括水凝胶(美国专利5,266,325；4,959,217；5,292,515)，渗透泵(美国专利4,295,987和5,273,752和欧洲专利No.314,206)；疏水性膜材料，如甲基丙烯酸亚乙酯(EMA)和乙烯乙酸乙烯酯(EVA)；可生物吸收的聚合物体系(国际专利申请WO 98/44964和美国专利5,756,127和5,854,388)；和其它生物吸收的移植装置，由例如聚酯，或乳酸/乙醇酸共聚物组成(美国专利5,817,343)。对在这样持续给药装置的应用，本发明化合物可按照在此所述配制。
III.配剂传递
本发明提供了给予患者本发明化合物的方法。化合物可通过诸如口，皮肤，经皮的，支气管内，鼻内，静脉内，肌肉，皮下，非肠道的，腹腔内，舌下，头颅内，硬膜上，气管内，鼻内，阴道，直肠的途径传递，或通过持续释放传递。较好的，通过口传递。
一个实施方案中，组合物以固体或液体形式口服传递，通过粉剂，片剂，胶囊，微胶囊，可分散粉剂，细粒，悬浮剂，糖浆，酏剂和气溶胶。
要求化合物口服传递时，化合物是细分为含适当量活性组分。组合物可以单位剂型包装，例如包装粉剂，小瓶，安醅，预填充注射器或含液体的小袋。单位剂型可以是例如胶囊或片基本身，或是适当数量包装形式的任一这样的组合物。较好的，粉剂和片基含有最多99％的活性组分。
另一个实施方案中，化合物通过静脉内，肌肉，皮下，非肠道的和腹腔内，以消毒的可注射溶液，悬浮液，分散液和粉末形式传递，粉末为能容易注射出流动。这样的可注射组合物是消过毒的，在制造和储存条件下是稳定的，没有微生物如细菌和真菌污染作用。
可注射助剂的制备方法是混合化合物与液体。液体选自水，甘油，乙醇，丙二醇和聚乙二醇，油，以及它们的混合物，更好的液体载体是水。一个实施方案中，油是植物油。任选的，液体载体含有悬浮剂。
又一实施方案中，化合物以常规药栓形式直肠或阴道传递。
还有一实施方案，组合物以气溶胶形式鼻内或支气管内传递。
另一实施方案中，组合物经皮传递，或通过使用含组合物和任选载体的经皮的贴剂来持续释放传递，载体对化合物惰性，对皮肤无毒性，将化合物传递给系统，吸收到血液中。这样的载体可以是乳油，油膏，糊，凝胶或闭塞装置。乳油和油膏可以是粘性液体或半固体乳液。糊可包含分散在石油或亲水性石油中的可吸收粉末。可以使用各种闭塞装置，将活性组分释放到血液，这种装置包括半渗透膜，覆盖在含活性组分的储器，或含反应试剂的基质。
IV.使用方法
本发明化合物可用于预防和治疗涉及β淀粉样蛋白产生的疾病，包括脑血管疾病，和依靠其减少β淀粉样蛋白产生来预防和治疗AD。
在使用蛋白酶的具体分析的初步研究中，本发明化合物已显示对蛋白酶活性的抑制作用。因此，本发明化合物对治疗和预防各种症状有用，其中对β淀粉样蛋白水平的调节提供了治疗作用。这样的症状包括，如，淀粉样蛋白血管病，大脑淀粉样蛋白血管病，系统性淀粉样蛋白，阿尔茨海默氏病(AD)，有Dutch型淀粉样蛋白的遗传性大脑出血，包括身体肌炎，Down综合症和这等感知受损。
本发明化合物还已显示抑制β淀粉样蛋白产生。在一个实施方案中，可在给予本发明化合物后，或在治疗期间，随时监测对象或患者化合物循环水平和/或β淀粉样蛋白水平。可将各种分析用于这一目的，包括下面所述。此外，本领域已知，细胞的，无细胞和体内筛选方法，以及放射性免疫测定和酶联免疫吸收剂分析(ELISA)可检测β淀粉样蛋白产生的抑制剂。(可参见Mehta，et al.，Techniques in Diagnostic Pathology，vol.2，eds.，Bullock et al，Academic Press，Boston，pages 99-112(1991)，国际专利申请WO98/22493，欧洲专利0 652 009和美国专利5,703,129和5,593,846)。
化合物还可用于产生对诊断与β淀粉样蛋白水平不正常的症状有用的试剂。例如，式I化合物可用于产生抗体，对各种诊断分析有用。产生单克隆，多克隆，重组体，以及合成其抗体或片段的方法为本领域技术人员皆知。参见，如E.Mark和Padlin，″Humanization of Monoclonal Antibodies″，Chapter 4，The Handbook of ExpeR1mentalPharmacology，Vol.113，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，SpR1nger-VeR1ag(June，1994)；Kohler and Milstein，和许多其已知的变动；国际专利申请PCT/GB85/00392；英国专利申请公报GB2188638A；Amit et al.，Science，233：747-753(1986)；Queen et al.，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA，86：10029-10033(1989)；国际专利申请WO 90/07861和Riechmann et AL.，Nature，332：323-327(1988)；Huse et al，Science，246：1275-1281(1988)。或者，式I化合物本身可用于这样的诊断分析。无论何种选择的试剂(如，抗体或式I化合物)，合适的诊断形式，包括如放射性免疫测定和酶联免疫吸收剂分析(ELISAs)对本领域技术人员而言为已知的，但不限于本发明的这一实施方案。
由下面的实施例说明本发明代表性化合物的制备和活性，说明在筛选分析中它们的性能。本领域技术人员会理解，尽管在下面实施例中列出了具体试剂和条件，但这些试剂和条件不构成对本发明的限制。
实施例
实施例1
2-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
Figure A0381688800561
在(S)-异亮氨醇(23mg，0.2mmol)的THF(3mL)溶液中加入三乙醇胺(46 P，L，0.24mmol)和2-溴苯磺酰氯(51mg，0.2mmol)。溶液搅拌8-6小时，然后浓缩。残余物溶解于MEOH(1.5mL)，采用下列条件，通过半制备RP-HPLC纯化：
柱：Phenomenex C18 Luna 21.6mm×60mm，5μ
溶剂A：水(0.02％TFA缓冲剂)
溶剂B：乙腈(0.02％TFA缓冲剂)
溶剂梯度：时间0：10％B；2.5分钟：10％B；14分钟：90％B.
流量：22.5mL/min
根据UV吸收收集产物峰，并浓缩，得到实施例1(37.7mg)。
采用下面化合物，并按照实施例1所述的方法，制备下列化合物(表1；实施例1-13)：2-溴苯磺酰氯，3-溴苯磺酰氯，3-氯苯磺酰氯，4-氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑，2-氯-4-氟苯磺酰氯，5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯，2-氯-6-甲苯磺酰氯，3，5-二氯苯磺酰氯，2，4-二氟苯磺酰氯，4-氟苯磺酰氯，2-氟苯磺酰氯，1-萘磺酰氯，和2-萘磺酰氯。该方法示于下面过程。
Figure A0381688800562
                               表1-LCMS Data1
    RSO2Cl  实施例     分子离子和保留时间
    2-溴苯磺酰氯     1     (338.0M+H)；2.850min
    3-溴苯磺酰氯     2     (338.0M+H)；3.014min
    3-氯苯磺酰氯     3     (292.1M+H)；2.949min
    4-氯-7-氯磺酰基-2，1，3-苯并噁二唑     4     (334.1M+H)；3.073min
    2-氯-4-氟苯磺酰氯     5     (311.1M+H)；2.910min
    5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯     6     (322.1M+H)；3.018min
    2-氯-6-甲苯磺酰氯     7     (306.1M+H)；3.017min
    3，5-二氯苯磺酰氯     8     (326.0M+H)；3.320min
    2，4-二氟苯磺酰氯     9     (294.1M+H)；2.740min
    4-氟苯磺酰氯     10     (277.1M+H)；2.691min
    2-氟苯磺酰氯     11     (276.1M+H)；2.608min
    1-萘磺酰氯     12     (308.1M+H)；3.087min
    2-萘磺酰氯     13     (308.1M+H)；3.103min
1LCMS条件：Hewlett Packard 1100 MSD；YMC ODS-AM 2.0mm×50mm 5μ柱在23℃；3μL注射；溶剂A：0.02％TFA/水；溶剂B：0.02％TFA/乙腈；梯度：时间0：95％A；0.3分钟：95％A；4.7分钟：10％A；4.9分钟：95％A。流量1.5mL/min；检测：254nm DAD；API-ES Scanning Mode Positive 150-700；Fragmentor 70mV。
实施例14
3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
Figure A0381688800571
A.制备3-硝基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺于0℃，在S-异亮氨醇(3.0g，25.6mmol)，三乙胺(2.85g，28.2mmol)和二氯甲烷(30mL)溶液中加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯(6.55g，25.6mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。15分钟后，除去冰浴，使反应上升到25℃。16小时后，通过倒入饱和碳酸氢钠溶液(125mL)终止反应。分离有机相，用1N HCl溶液(100mL)，蒸馏水和盐水顺序洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到粗固体，在乙酸乙酯-己烷(5.52g，64％)中重结晶。MS(+ESI)354([M+NH4]+)。对C12H17ClN2O5S分析计算：C，42.80；H，5.09；N，8.32；实测：C，42.82；H，5.05；N，8.23。
B.制备3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
在标准氢化瓶中加入3-硝基-4-氯-N-[S，2S]-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺(0.50g，1.48mmol)，10％钯碳(0.05g)，甲醇(25mL)和氢气。在Parr氢装置上振动50分钟。反应混合物过滤，溶剂蒸发，制得粗油，经快速色谱(洗脱剂：乙酸乙酯-己烷，3-2)，提供固体产物，mp：89-92℃(0.12g，26％)。MS(+APCI)307.03([M+H]+)。对C12H19ClN2O5S分析计算：C，46.98；H，6.24；N，9.13；实测：C，47.44；H，6.32；N，8.88。
实施例15
N-[(1S)-1-基-2-羟基乙基]-4-溴苯磺酰胺
Figure A0381688800581
(S)-(-)2-氨基-3-苯基-1-丙醇(37mg，0.25mmol)的THF(3mL)溶液中加入三乙胺(58uL，0.3mmol)和4-溴苯磺酰氯(63mg，0.25MMOL)。溶液搅拌8-16小时，然后浓缩。残余物溶解于MEOH(1.5mL)，采用实施例1所述的条件，通过半制备RP-HPLC纯化，得到实施例15(9.8mg)。该方法示于下面过程。
                     表2(LCMS Data1：分子离子和保留时间)
    R1R2NH
    (S)-(-)2-氨基-3-苯基-1-丙醇   实施例15；(372.0M+H)；3.110min
实施例16
4-溴-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺
向4-溴苯磺酰氯(102mg，0.4mmol)在THF(1mL)的溶液中加入L-环己基甘氨酸(77.4mg，0.4mmol)在1N氢氧化钠(1mL)的溶液。反应于25℃振动16小时，然后浓缩。
残余物溶解于THF(1mL)，加入氢化锂铝(1M的THF溶液，0.8mmol，0.8mL)，反应振动2小时。在每次添加之间振动下，加入水(240μL)，15％氢氧化钠(240μL)和水(960μL)。反应混合物过滤并浓缩，按照实施例1所述纯化，得到实施例16(1.9mg)。此方法示于下面过程。
按照实施例16所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(实施例16-19，表3)：4-溴苯磺酰氯与L-环己基甘氨酸，D-4-羟基苯基甘氨酸，D-蛋氨酸和L-色氨酸。
                    表3(LCMS Data1：分子离子和保留时间)
    氨基酸     实施例   分子离子   保留时间(min)
    L-环己基甘氨酸     16   (364.0M+H)   3.216
    D-4-羟基苯基甘氨     17   (374.0M+H)   2.371
    D-蛋氨酸     18   (355.0M+H)   2.692
    L-色氨酸     19   (411.0M+H)   3.004
实施例20
4-溴-2，5-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2甲基丁基]苯磺酰胺
向(S)-异亮氨醇(23mg，0.2mmol)在THF(3mL)的溶液中加入三乙胺(46μL，0.24mmol)和4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯(58mg，0.2mmol)。溶液搅拌8-16小时。除去溶剂，残余物按照实施例1纯化，得到实施例20(4.7mg)。
按照实施例20所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(表4)：(S)-(+)-异亮氨醇，(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和(S)-叔-亮氨醇(leucinol)与4-溴-2，5-二氟苯磺酰氯，2，5-二溴苯磺酰氯，3，4-二溴苯磺酰氯，2，3-二氯苯磺酰氯，3，4-二氯苯磺酰氯，2，4，5-三氯苯磺酰氯，和2，4，6-三氯苯磺酰氯。
此方法示于下面过程。
Figure A0381688800602
                            表4(LCMS Data1：分子离子和保留时间)
 R5O2Cl                                    氨基醇
  (S)-(+)-异亮氨醇     (S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇   (S)-叔-亮氨醇
 4-溴-2，5-二氟苯磺氯   实施例20(374.0M+H)3.663min     实施例26(358.0M+H)3.006min
 2，5-二溴苯磺酰氯   实施例21(417.9M+H)；3.340min
 3，4-二溴苯磺酰氯   实施例22(415.9M+H)3.387min   实施例29(415.9M+H)3.357min
 2，3-二氯苯磺酰氯   实施例23(328.0M+H)；3.152min
 3，4-二氯苯磺酰氯   实施例24(328.0M+H)3.314min     实施例27(312.0M+H)3.105min   实施例30(326.0M+H)3.041min
 2，4，5-三氯苯磺酰氯   实施例25(362.0M+H)3.533min   实施例31(362.0M+H)3.505min
 2，4，6-三氯苯磺酰氯     实施例28(348.0M+H)3.210min   实施例32(362.0M+H)3.404min
实施例33
4-溴-N-[(1R，2R)-I-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向D-异亮氨酸(32.8mg，0.25mmol)在THF(2mL)的溶液中加入氢化锂铝(1M的THF溶液)(0.8mL，0.8mmol)，溶液于60℃加热4小时。溶液于25℃搅拌8-16小时。通过加入水(45μL)，15％氢氧化钠水溶液(45μL)和水(105μL)，在每次加入之间剧烈搅拌，急冷反应。然后混合物过滤和浓缩。
向THF(3mL)中残余物加入三乙胺(69μL，0.50mmol)和4-溴苯磺酰基氯(63.9mg，0.25mmol)。溶液搅拌8-16小时，然后浓缩，残余物按照实施例1所述纯化，得到50.8mg。
按照实施例33所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(实施例33-39，表5)：4-溴苯磺酰氯和4-氯苯磺酰氯，与D-异亮氨酸，L-α-甲基-缬氨酸，β-甲基-DL-苯基丙氨酸和L-别-异亮氨酸。此方法示于下面过程。
                表5(LCMS Data1：分子离子和保留时间)
    氨基酸                    RSO2Cl
    4-溴苯磺酰基氯     4-氯苯磺酰基氯氯
    D-异亮氨酸     实施例33(336.0M+H)；2.858min
    L-α-甲基-缬氨酸     实施例34(338.0M+H)2.872min     实施例37(292.0M+H)2.806min
    (β-甲基-DL-苯基丙氨酸     实施例35(386.0M+H)；3.089min     实施例38(342.0M+H)；3.035min
    L-别-异亮氨酸     实施例36(336.0M+H)；2.828min     实施例39(292.0M+H)；2.763min
实施例40
N-烯丙基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(1.82g，10mmol)和4-氯苯磺酰氯(2.11g，10mmol)在CH2Cl2的溶液中加入三乙胺(4.18mL，30mmol)。混合物于25℃搅拌16小时，然后过滤和浓缩。粗产物通过硅胶上快速色谱纯化，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液，得到N-4-氯苯磺酰基L-异亮氨酸甲酯3.53g。
向N-4-氯苯磺酰基L-异亮氨酸甲酯(80mg，0.25mmol)在DCM(1.5mL)和THF(1.5mL)的混合物中的溶液加入烯丙醇(17 1L，0.25mmol)，三苯基膦(66mg，0.25mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(39 I1L，0.25mmol)。反应于25℃振动24小时。
在该反应溶液中加入硼氢化锂(11mg，0.5mmol)，反应于45℃振动24小时，然后加入水(2mL)终止反应，萃取到乙酸乙酯(3.5mL)中。有机相蒸发，残余物按照实施例1纯化，得到11.6mg。
按照实施例40所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(实施例40-48，表6)：烯丙醇，4-联苯基甲醇，N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，p-氯苄基醇，环丁烷甲醇，3，4-二甲氧基苄基醇，糠醇，2-(甲硫基)乙醇和3-苯基-2-丙炔基-1-醇。此方法示于下面过程。
                             表6(LCMS Data1)
   R1OH   实施例     分子离子     保留时间
   烯丙醇     40     332.24M+H     3.57min
   4-联苯基甲醇     41     458.0M+H     4.225min
   N-(2-羟基乙基)-氨基甲酸叔丁酯     42     435.33M+H     3.68min
   p-氯苄基醇     43     416.14M+H     3.97min
   环丁烷甲醇     44     360.31M+H     3.97min
   3，4-二甲氧基苄基醇     45     442.1M+H     3.333min
   糠醇     46     372.1M+H     3.403min
   2-(甲硫基)乙醇     47     366.27M+H     3.69min
   3-苯基-2-丙炔基-1-醇     48     406.33M+H     4.05min
实施例49
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺
部分1：
2-戊烯酸(4.05mL，40mmol)在THF(100mL)的溶液冷却至-78℃。通过注射器按照顺序加入三乙胺(5.85mL，42mmol)和三甲基乙酰氯(5.17mL，42mmol)。用冰浴代替干冰浴，反应于0℃搅拌1小时，然后，反应再冷却至-78℃。在另一个烧瓶中，将4-(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(7.0g，40mmol)溶解于THF(100mL)，冷却至-78℃，然后通过注射器加入正丁基锂(1.6M，25mL)。混合物搅拌20分钟，通过除去隔膜并且将羧酸反应混合物从一个烧瓶快速倒入另一个烧瓶，加入该混合物(注*由于混合物中的悬浮的氯化三乙胺，无法通过套管转移反应混合物)。
产生的混合物于-78℃搅拌30分钟，然后在25℃温热1-2小时，之后用饱和NH4Cl水溶液(100mL)终止反应。在旋转蒸发器上除去挥发份，含水浆料用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤和浓缩。产物从溶液结晶，为高纯度。如果需要提纯，粗产物可通过快速色谱纯化，使用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。
部分2：
向冷却至-40℃的溴化铜(I)-甲硫醚配合物(246mg，1.2mmol)在THF/DMS(2∶1，15mL)的溶液中加入溴化4-甲氧基苯基镁(4.8mL 0.5M的THF溶液，2.4mmol)。溶液搅拌10分钟，同时温热至-15℃。混合物再冷却至-40℃，加入部分1的产物(245mg，1mmol)在THF(6mL)的溶液。该溶液于25℃搅拌8-16小时。溶液冷却至-78℃，加入N-溴琥珀酰亚胺(356mg，2mmol)在THF(2mL)的溶液。溶液温热至0℃，于0℃振动3小时。反应用1∶1的饱和碳酸铵和0.5N硫酸氢钾(5mL)终止。有机相滗析并浓缩。
部分3：在溶解于乙腈(5mL)的部分产物中加入叠氮四甲基胍(tetramethylguanidine azide)(0.6ML，4mmol)。溶液搅拌72-120小时。溶液浓缩至干，再溶解于CH2Cl2，加入1N HCl(2mL)。进行层分离，有机层通过硅胶垫过滤，用CH2Cl2(5mL)洗涤，并浓缩。
部分4：于0℃，向部分3的产物(131mg，1mmol)在THF(5mL)溶液加入氢化锂铝(1M在THF的溶液)(2mL，2mmol)，溶液于25℃搅拌4小时。通过加入水(114μL)，15％氢氧化钠水溶液(114μL)和水(266μL)使反应终止，在每次添加之间进行剧烈搅拌。然后过滤和浓缩混合物。
部分5：向部分4的产物(0.5mmol)在THF(2mL)的溶液中加入三乙胺(83.7AL，0.6mmol)和4-氯苯磺酰氯(130.8mg，0.5mmol)。溶液搅拌8-16小时，然后浓缩。除去溶剂，残余物按照实施例1所述纯化，得到50.8mg。
按照实施例49所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(实施例49-70，表7)：4-氯苯磺酰氯与巴豆酸，2-戊烯酸，2-己烯酸，2-辛烯酸，肉桂酸，呋喃基丙烯酸和4-甲基-2-戊烯酸和溴化甲基，乙基，异丁基，4-甲氧基苯基，己基和苯基镁。此方法示于下面过程。
                                  表7(LCMS Data1：分子离子和保留时间)
  R                                            R′MgX
  甲基   乙基   异丁基   4-甲氧基-苯基   正-己基   苯基
  甲基   实施例49(370.0M+H)3.168min   实施例50(348.1M+H)4.017min   实施例51(340.0M+H)3.244min
  乙基   实施例52(306.0M+H)3.189min   实施例53(334.0M+H)3.648min
  正丙基   实施例54(306.0M+H)3.215min   实施例55(320.0M+H)3.372min   实施例56(348.1M+H)3.891min   实施例57(398.1M+H)3.635min   实施例58(376.1M+H)4.415min   实施例59(368.1M+H)3.706min
  正戊基   实施例60(334.1M+H)3.746min   实施例61(348.1M+H)3.949min   实施例62(404.2M+H)4.834min
  苯基   实施例63(340.0M+H)3.259min   实施例64(382.1 M+H)3.876min   实施例65(410.1M+H)4.366min
  2-呋喃基   实施例66(344.0M+H)3.225min   实施例67(372.1 M+H)3.649min   实施例68(400.1M+H)4.152min
  异丙基   实施例69(306.0M+H)3.199min   实施例70(376.1M+H)4.414min
按照实施例49所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(实施例71-87，表8)：4-溴苯磺酰氯与巴豆酸，2-戊烯酸，2-己烯酸，2-辛烯酸，肉桂酸，b-(3-吡啶基)-丙烯酸，呋喃基丙烯酸和4-甲基-2-戊烯酸和溴化甲基，乙基，异丁基，4-甲氧基苯基和己基镁。
Figure A0381688800681
                        表8(LCMS Data1：分子离子和保留时间)
  R                                            R’
  甲基   乙基   异丁基   4-甲氧基-苯基   正丁基
  甲基   实施例71(414.0M+H)3.230min   实施例72(394.0M+H)4.071min
  乙基   实施例73(380.0M+H)3.710min   实施例74(430.0M+H)3.460min   实施例75(406.1M+H)4.256min
  正丙基   实施例76(352.0M+H)3.291min   实施例77(364.0M+H)3.422min   实施例78(394.0M+H)3.949min   实施例79(422.1M+H)4.466min
  正戊基   实施例80(380.0M+H)3.797min   实施例81(392.1M+H)4.007min
  苯基   实施例82(386.0M+H)3.328min   实施例83(398.0M+H)3.546min
  2-呋喃基   实施例84(376.0M+H)3.057min   实施例85(388.0M+H)3.305min   实施例86(418.0M+H)3.712min
  异丙基   实施例87(394.0M+H)3.948min
实施例88
4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺
Figure A0381688800691
按照实施例49(部分1和2)所述方法，2-戊烯酸与4-(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮，得到(R)-3-(2-戊烯基)-4-苄基-2-噁唑烷酮。加入溴化己基镁，随后被N-溴琥珀酰亚胺捕集。之后，在硅胶上快速色谱，使用5％乙醚的己烷溶液，得到2∶1混合物(1R-2R)∶(1R-2S)-3-(2′-溴-3′乙基壬基)-4-苄基-2-噁唑烷酮。按照实施例49，(步骤3-5)，各异构体转化为相应磺酰基化氨基醇。
Figure A0381688800692
           表9(LCMS Data1：分子离子和保留时间)
    异构体     实施例     分子离子     保留时间(min)
    1S-2S     88     363M+H     4.24min
    1S-2R     89     363M+H     4.24min
实施例90
4-氯-N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺(0.10g，0.343mmol)溶解于DMF(2.0mL)的溶液中加入碳酸钾(47mg，0.343mmol)。30分钟后，反应混合物冷却至0℃，加入碘甲烷(50μL，0.686mmol)。2小时后，除去冰浴，反应混合物于25℃搅拌24小时。过滤除去不溶物，DMF溶液用EtOAc(50mL)稀释，顺序用10％柠檬酸(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至透明油，用Et2O洗涤，然后通过快速色谱纯化(洗脱剂：95-5 CHCl3/iPrOH)，提供需要的产物，为透明油(71mg，68％)。质谱(+APCI)：306([M+H]+)。分析：对C13H20ClNO3S：计算C，51.06；H，6.59；N，4.58。实测：C，51.15；H，6.73；N，4.36。
实施例91
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向(S)-异亮氨醇(17.6mg，0.15mmol)在CH3CN(600μL)的溶液中加入Et3N(300μL，1M的CH3CN溶液)和4-氯苯磺酰氯(21.07mg，0.1mmol)在CH3CN(400μL)的溶液。小瓶封盖，并于40℃振动8-12小时。除去溶剂，油溶解于EtOAc(1mL)。产生的溶液用1M HCl(2×1ML)洗涤。真空除去溶剂，残余物溶解于1.6mL DMSO(0.03M)。
按照实施例91所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(实施例91-119，表10)：4-氯，4-溴，3-氯和3-氟苯磺酰氯与(S)-异亮氨醇，L-亮氨醇，DL-2-氨基-1-己醇，(1S，2R)-(+)-苯基-丙醇胺，(S)-(+)-2-苯基甘氨醇，(R)-(-)-亮氨醇，1-氨基-1-环戊烷甲醇，DL-2-氨基-1-戊醇，(S)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇，H-酪氨醇(tyrosinol)(bzl)，(R)-(+)-甲硫氨醇(methioninol)，(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇，(1S，2S)-(+)-thiomicamine，L-丙氨醇(alaninol)，L-苯基丙氨醇，L-缬氨醇和(R)-(+)-2-氨基-2-甲基-1-丁醇。此方法示于下面过程。
Figure A0381688800702
                             表10(LCMS Data2：分子离子和保留时间)
  氨基醇                                   X-Ph
  4-氯-Ph   4-溴-Ph   3-氯-Ph   3-氟-Ph
  (S)-异亮氨醇   实施例91290.54(M-H)0.96min   实施例98334.48(M-H)1.00min
  L-亮氨醇   实施例92290.53(M-H)0.96min   实施例109274.57(M-H)0.87min
  DL-2-氨基-1-己醇   实施例99334.49(M-H)1.02min   实施例110274.55(M-H)0.86min
  (1S，2R)-(+)-苯基-丙醇胺   实施例93324.54(M-H)1.05min   实施例100368.44(M-H)1.09min   实施例111308.55(M-H)0.96min
  (S)-(+)-2-苯基甘氨醇   实施例101354.44(M-H)0.96min   实施例112294.53(M-H)0.81min
  (R)-(-)-亮氨醇   实施例102334.48(M-H)1.00min   实施例113274.48(M-H)0.89min
  1-氨基-1-环戊烷甲醇   实施例94332.47(M-H)0.95min   实施例103288.52(M-H)0.91min   实施例114272.55(M-H)0.78min
  DL-2-氨基-1-戊醇   实施例104320.47(M-H)0.93min   实施例105276.49(M-H)0.89min
  (S)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇   实施例95330.57(M-H)0.93min   实施例106330.57(M-H)1.16min   实施例115314.59(M-H)1.07min
H-酪氨醇(bzl)   实施例96430.54(M-H)1.22min
(R)-(+)-甲硫氨醇   实施例107308.50(M-H)0.85min
(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇   实施例108262.49(M-H)0.80min
(1S，2S)-(+)-thiomicamine   实施例116370.51(M-H)0.85min
L-丙氨醇   实施例117232.47(M-H)0.52min
L-苯基丙氨醇   实施例118308.56(M-H)0.89min
L-缬氨醇   实施例119260.51(M-H)0.74min
(R)-(+)-2氨基-2-甲基-1-丁醇   实施例97275.91(M-H)0.49min
2LCMS条件：ZMD(水)或Platform(Micromass)或LCZ(Micromass)；柱：ZorbaxSB-C8；溶剂：ACCN+H2O含0.1％TFA或0.1％FA；梯度：2.5min 15％AcCN-95％ACCN；流量：3mL/min；检测：ELSD检测(SEDEX 55)；UV253检测(Schimadzu)。
实施例120
4-溴-N-[1-(羟基甲基)-环己基]-苯磺酰胺
部分1：于0℃，向1-氨基-1-环己烷羧酸(5g，35mmol)和THF(100mL)的悬浮液加入硼烷甲硫醚(50mL，2M的THF溶液)。终止冷浴，反应于25℃搅拌24小时。加入NaOH(3M，100mL)，混合物搅拌4小时。反应混合物用K2CO3饱和，用Et2O(2×100mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到4.35g(96％)要求的氨基醇。
部分2：按照实施例91，氨基醇磺酰基化。
按照实施例120所述的方法，采用下面氨基酸，制备下列化合物(实施例120-125，表11)：1-氨基-1-环己烷羧酸，2-氨基-2-降冰片烷羧酸，d，1-1-氨基二氢化茚-1-羧酸和d-1-2-环丁基-2-苯基甘氨酸与4-溴和4-氯苯磺酰氯。此方法示于下面过程。
                      表11(LCMS Data2：分子离子和保留时间)
    氨基酸                   X-Ph
    4-溴-Ph     4-氯-Ph
    1-氨基-1-环己烷羧酸     实施例120348.07(M-H)1.02min     实施例123302.18(M-H)1.00min
    2-氨基-2-降冰片烷羧酸     实施例121360.05(M-H)1.07min
    d，1-1-氨基二氢化茚-1-羧酸     实施例122381.96(M-H)1.06min     实施例124336.17(M-H)1.04min
    d-1-2-环丁基-2-苯基甘氨酸     实施例125364.21(M-H)1.22min
实施例165A
4-氯-N-[(1S，2S)-1-甲酰基-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向4-氯苯磺酰氯(1.93g，9.1mmol)在CH3CN(25mL)和(S)-异亮氨醇(1.07g，9.1mmol)溶液中加入Et3N(1.91mL，13.7mmol)。反应混合物于25℃搅拌30分钟。除去溶剂，油溶解于CH2Cl2(20mL)。溶液用水(2×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂，得到N-4-氯苯磺酰基异亮氨醇，无需进一步纯化。
向N-4-氯苯磺酰基异亮氨醇(-9.1mmol)在CH2Cl2(100mL)的搅拌溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(5.88g，27.3mmol)和硅胶(约6g)。产生的淤浆于25℃搅拌，直到由TLC分析醇被消耗。反应混合物用Et2O(250mL)稀释，通过湿硅胶(洗脱剂：20％EtOAc/hex)过滤。随后除去溶剂，残余物用10→20％EtOAc/hex.进行BiotageTM洗脱，得到1.94g(74％，两个步骤)的醛(LCMS＝288.14(M-H)，rt＝1.07min)。
实施例165
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
向来自实施例165A的醛(23.1mg，80mmol)在THF(400μL)的溶液中加入溴化甲基镁(400μL，1.0M的THF溶液，5当量)。小瓶加盖，并于50℃振动12小时。反应用饱和NH4Cl水溶液(1.5mL)和EtOAc(1mL)终止。有机层转移到配衡小瓶，水层用EtOAc(1mL)萃取。合并的有机层浓缩(Savant，中等加热)，产生的非对映体的混合物溶解于DMSO，最后的浓度为30mM。
按照实施例165A和165所述的方法，采用下面化合物，制备下列化合物(实施例126-210，表12)：N-4-氟，4-溴，4-氯，3-氯和2-氟苯基磺酰基异亮氨醛(isoleucinal)与溴化甲基镁，溴化环戊基镁，溴化己基镁，溴化戊基镁，溴化丁基镁，溴化异丙基镁，溴化o-甲苯基镁，溴化叔丁基镁，溴化异丁基镁，溴化乙烯基镁，溴化烯丙基镁，溴化乙基镁，溴化4-氟苯基镁，溴化4-氯苯基镁，溴化2-甲基-1-丙烯基镁，溴化异丙烯基镁，溴化4-甲氧苯基镁，溴化1-甲基-1-丙烯基镁，溴化2-[2-(1，3-二噁烷基(dioxanyl))]乙基镁，溴化3-丁烯基镁，溴化1-丙炔基镁，溴化4-硫代苯硫基甲烷镁，溴化4-N，N-二甲基苯胺镁和溴化1-萘基镁。此方法示于下面过程。
                              表12(LCMS Data2：分子离子和保留时间(s))
RMgX                                           X-Ph
  4-氟-Ph   4-溴-Ph   4-氯-Ph   3-氯-Ph   2-氟-Ph
溴化甲基镁   实施例126288.18(M-H)1.01min   实施例145350.05(M-H)1.12min   实施例165304.10(M-H)1.04min1.10min   实施例185304.15(M-H)1.05min1.12min
溴化环戊基镁   实施例127242.21(M-H)1.30min   实施例146404.05(M-H)1.40min   实施例166358.18(M-H)1.37min   实施例186358.18(M-H)1.39min   实施例202342.22(M-H)1.29min
溴化己基镁   实施例128358.24(M-H)1.40min1.44min   实施例167374.21(M-H)1.48min1.52min   实施例187374.22(M-H)1.48min1.53min   实施例203358.24(M-H)1.41min1.46min
溴化戊基镁   实施例129344.23(M-H)1.32min1.36min   实施例147406.10(M-H)1.40min1.46min   实施例168360.19(M-H)1.40min1.45min   实施例188360.20(M-H)1.40min1.46min   实施例204344.22(M-H)1.32min1.36min
溴化丁基镁   实施例130330.21(M-H)1.24min1.28min   实施例148392.07(M-H)1.34min1.39min   实施例169346.18(M-H)1.33min1.37min   实施例189346.17(M-H)1.33min1.38min   实施例205330.23(M-H)1.25min1.30min
溴化异丙基镁   实施例170332.17(M-H)1.25min1.30min   实施例190332.18(M-H)1.26min1.31min
溴化o-甲苯基镁   实施例131364.19(M-H)1.28min   实施例171380.17(M-H)1.36min
溴化叔丁基镁   实施例132330.21(M-H)1.31min   实施例149392.08(M-H)1.42min   实施例172346.17(M-H)1.40min   实施例191346.18(M-H)1.40min
溴化异丁基镁   实施例150392.06(M-H)1.33min1.37min   实施例173346.17(M-H)1.31min1.36min   实施例192346.18(M-H)1.32min1.37min
溴化乙烯基镁   实施例133300.18(M-H)1.04min1.08min   实施例151362.07(M-H)1.16min1.20min   实施例174316.14(M-H)1.13min1.17min   实施例193316.16(M-H)1.13min1.18min   实施例206300.18(M-H)1.03min1.08min
溴化烯丙基镁   实施例134314.19(M-H)1.12min1.16min   实施例152376.05(M-H)1.22min1.26min   实施例175330.14(M-H)1.21min1.25min   实施例194330.17(M-H)1.20min1.25min
溴化乙基镁   实施例135302.19(M-H)1.06min1.11min   实施例153364.09(M-H)1.18min1.23min   实施例176318.16(M-H)1.16min1.21min   实施例195318.16(MH)1.16min1.21min
溴化4-氟苯基镁   实施例154429.99(M-H)1.28min1.33min   实施例207368.17(M-H)1.18min1.23min
溴化4-氯苯基镁   实施例136384.14(M-H)1.26min1.30min   实施例155446.01(M-H)1.35min1.40min   实施例177402.03(M-H)1.33min1.35min   实施例196402.06(M-H)1.33min1.38min   实施例208384.14(M-H)1.25min1.30min
溴化2-甲基-1-丙烯基镁   实施例137238.18(M-H)1.16min1.21min   实施例156390.04(M-H)1.25min1.31min   实施例197344.19(M-H)1.24min1.30min
溴化异丙烯基镁   实施例138314.19(M-H)1.14min1.17min   实施例157376.06(M-H)1.24min1.28min
溴化4-甲氧苯基镁   实施例139380.20(M-H)1.15min1.21min   实施例158442.01(M-H)1.24min1.30min   实施例178396.16(M-H)1.23min1.29min   实施例198396.19(M-H)1.22min1.28min   实施例209380.20(M-H)1.14min1.19min
溴化1-甲基-1-丙烯基镁   实施例159390.03(M-H)1.26min1.35min
溴化2-[2-(1，3-二噁烷基(dioxanyl))]乙基镁   实施例140388.22(M-H)0.99min1.04min   实施例160450.07(M-H)1.09min1.15min   实施例179404.18(M-H)1.08min1.13min   实施例199404.19(M-H)1.13min   实施例210388.21(M-H)0.98min1.03min
溴化3-丁烯己镁   实施例141328.21(M-H)1.19min1.23min   实施例161390.06(M-H)1.29min1.33min   实施例180344.16(M-H)1.27min1.31min   实施例200344.16(M-H)1.27min1.31min
溴化1-丙炔基镁   实施例162374.01(M-H)1.19min1.15min   实施例181328.15(M-H)1.08min1.13min
溴化4-硫代苯硫基甲烷镁   实施例142396.17(M-H)1.25min1.29min   实施例163458.01(M-H)1.33min1.38min   实施例182412.14(M-H)1.32min1.37min   实施例201412.15(M-H)1.32min1.37min
溴化4-N，N-二甲基苯胺镁   实施例143393.24(M-H)0.77min0.81min   实施例164455.07(M-H)0.95min   实施例183409.22(M-H)0.92min
溴化1-萘基镁   实施例144400.21(M-H)1.35min   实施例184416.18(M-H)1.41min
实施例211
4-溴-N-[2S]-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-乙基丁基]苯磺酰胺
Figure A0381688800791
部分1：
向4-溴苯磺酰氯(1.278g，5mmol)在CH3CN(20mL)的溶液中加入(L)-异亮氨酸甲酯盐酸盐(908.5mg，5mmol)在CH3CN(10mL)和Et3N(1mL，7.2mmol)中的溶液。反应混合物于50℃加热并振动3天。除去溶剂，油溶解于EtOAc(10mL)。溶液用水(5mL)，饱和NH4OH(5mL)溶液和盐水(5mL)洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到1.62g(89％)要求的磺酰胺酯。
向磺酰胺酯(45.5mg，0.125mmol)在THF(500μL)的溶液中加入溴化甲基镁(333μL，3.0M的THF溶液，8当量)。小瓶加盖，于50℃搅拌12小时。反应用饱和NH4Cl溶液(1.5mL)和EtOAc(1mL)终止。有机层转移到配衡小瓶，水层用EtOAc(1mL)萃取。合并的有机萃取液浓缩(Savant，中等加热)，产物溶解于DMSO，使最终浓度为30mM。
按照实施例211所述的方法，采用下面(从部分2)的化合物，制备下列化合物(实施例211-271，表13)：N-4-溴，4-氯，4-氟，3-氯和2-氟苯磺酰基异亮氨酸甲酯与溴化甲基镁，溴化己基镁，溴化戊基镁，溴化丁基镁，溴化异丙基镁，溴化异丁基镁，溴化烯丙基镁，溴化乙基镁，溴化4-氟苯基镁，溴化4-氯苯基镁，溴化2-甲基-1-丙烯基镁，溴化异丙烯基镁，溴化4-甲氧苯基镁，溴化1-甲基-1-丙烯基镁，溴化丁烯基镁，溴化丙炔基镁，溴化N，N-二甲基苯胺镁和溴化1-萘基镁。此方法示于下面过程。
Figure A0381688800801
                              表13(LCMS Data2：分子离子和保留时间)
RMgX                                            X-Ph
  4-溴-Ph   4-氯-Ph   4-氟-Ph   3-氯-Ph   2-氟-Ph
溴化甲基镁   实施例211364.51(M-H)1.117min   实施例223318.61(M-H)1.15min   实施例235302.64(M-H)1.06min
溴化己基镁   实施例224458.78(M-H)1.87min   实施例236442.78(M-H)1.80min   实施例249458.75(M-H)1.87min   实施例261442.78(M-H)1.81min
溴化戊基镁   实施例212476.49(M-H)1.76min   实施例237414.82(M-H)1.70min   实施例250458.75(M-H)1.87min   实施例262414.74(M-H)1.70min
溴化丁基镁   实施例213448.59(M-H)1.65min   实施例225407.72(M-H)1.63min   实施例238386.73(M-H)1.58min   实施例251402.68(M-H)1.65min
溴化异丙基镁   实施例239358.70(M-H)1.47min
溴化异丁基基镁   实施例214448.58(M-H)1.65min   实施例226402.70(M-H)1.63min   实施例240386.73(M-H)1.58min   实施例252402.74(M-H)1.65min
溴化苯基镁   实施例215488.51(M-H)1.50min   实施例227442.65(M-H)1.48min   实施例253442.64(M-H)1.50min   实施例263426.67(M-H)1.43min
溴化烯丙基镁  实施例216416.53(M-H)1.43min  实施例228370.65(M-H)1.41min  实施例241354.69(M-H)1.34min  实施例254370.64(M-H)1.43min  实施例264354.67(M-H)1.35min
溴化乙基镁  实施例217392.55(M-H)1.37min  实施例229346.67(M-H)135min  实施例242330.67(M-H)1.28min  实施例255346.66(M-H)1.37min  实施例265330.74(M-H)1.28min
溴化4-氟苯基镁  实施例266462.64(M-H)1.45min
溴化4-氯苯基镁  实施例218556.39(M-H)1.61min  实施例256511.96(M-H)1.66min  实施例267494.57(M-H)1.56min
溴化异丙烯基镁  实施例219416.51(M-H)1.50min  实施例230370.64(M-H)1.48min  实施例243354.69(M-H)1.43min  实施例257370.66(M-H)1.48min  实施例268354.68(M-H)1.43min
溴化4-甲氧苯基镁  实施例231502.64(M-H)1.43min  实施例244486.67(M-H)1.38min  实施例258502.62(M-H)1.43min  实施例269486.71(M-H)1.37min
溴化1-甲基-1-丙烯基镁  实施例220444.59(M-H)1.63min  实施例232398.69(M-H)1.61min  实施例245382.73(M-H)1.54min  实施例259398.65(M-H)1.61min  实施例270382.50(M-H)1.56min
溴化3-丁烯己镁  实施例221444.60(M-H)1.54min  实施例233398.66(M-H)1.52min  实施例246382.71(M-H)1.46min  实施例260518.68(M-H)1.21min  实施例271382.70(M-H)1.46min
溴化4-N，N-二甲基苯胺镁  实施例247512.73(M-H)0.97min
溴化1-萘基镁  实施例222558.46(M-H)1.65min  实施例234542.56(M-H)1.63min  实施例248526.56(M-H)1.63min
实施例272
4-氯-N-[(LS)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺
A.制备(αS)-α-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]环己烷乙酸
于25℃，向S-环己基甘氨酸(1.00g，5.16mmol)在H2O(10mL)和THF(11mL)的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(1.53g，7.23mmol)，随后加入2.5N NaOH(8.26mL)，同时搅拌。24小时后，通过加入6N HCl直到pH＝2，终止反应。反应混合物然后用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和盐水(2×50mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，获得白色固体。将该白色固体加到Et2O中，过滤并蒸发，获得无定形的白色固体，用己烷洗涤后，获得0.90g(52％)产物，mp：120-128℃。质谱(+ESI)：354([M+Na]+)。分析：对C14H18ClNO4S计算：C，50.68；H，5.47；N，4.22。实测：C，50.59；H，5.46；N，4.19。
B.制备4-氯-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺
于0℃，向LAH(1.0M的THF溶液，1.5mL，1.5mmol)中滴加(αS)-α-[[(4-氯苯基)磺酰基]氨基]环己烷乙酸(0.50g，1.507mmol)在THF(8.0mL)的溶液。添加完毕后，反应混合物温热至25℃。24小时后，通过顺序加入H2O(60μL)，15％NaOH(60μL)和H2O(180μL)，使反应终止。过滤沉淀物，并用THF洗涤。合并的THF溶液蒸发为透明油，用己烷洗涤后提供白色固体。将该白色固体快速色谱纯化(洗脱剂：1-1己烷/乙酸乙酯)，用己烷洗涤，泵压，提供0.179g(37％)要求的产物，为白色固体。Mp：115-118℃。质谱(+APCI)：318([M+H]+)。分析：对C14H20ClNO3S计算：C，52.91；H，6.34；N，4.41。实测：C，52.16；H，6.25；N，4.40。
实施例273
4-氯-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺
向S-2-苯基-甘氨醇(glycinol)(0.50g，3.645mmol)和Et3N(0.561mL，4.01mmol)在CH2Cl2(7.5mL)的溶液中于0℃滴加4-氯苯磺酰基氯(0.769g，3.645mmol)在CH2Cl2(7.5mL)的溶液。添加完毕后，反应混合物温热至25℃。24小时后，反应用CH2Cl2(20mL)稀释，顺序用饱和碳酸氢钠(30mL)，1N HCl(30mL)，H2O(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至白色固体，用己烷洗涤两次。该白色固体通过快速色谱纯化(洗脱剂：1-1己烷/乙酸乙酯)，用己烷洗涤并泵压，提供0.347g(29％)要求的产物，为白色固体。Mp：127-128℃.质谱(+APCI)：329([M+NH4]+)。分析：对C14H14ClNO3S计算：C，53.93；H，4.53；N，4.49。实测：C，53.96；H，4.49；N，4.39。
实施例274
4-氯-N[(-S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
于0℃，向S-缬氨醇(0.52g，5.0mmol)，三乙胺(0.55g，5.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(1.06g，5.0mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液。15分钟后，除去冰浴，使反应达到25℃。16小时后，通过倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反应终止。分离有机相，顺序用1N HCl溶液(20mL)，蒸馏水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，提供无色油，静置结晶，mp：83-85℃(1.30g，94％)。MS(+ESI)278.1([M+H]+)；257.2；237.1.分析：对C11H16ClNO3S计算：C，47.56；H，5.81；N，5.04。实测：C，47.78；H，5.81；N，4.99。
实施例275
4-溴-N-[(S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
Figure A0381688800841
于0℃，向S-缬氨醇(0.52g，5.0mmol)，三乙醇胺(0.55g，5.5mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-溴苯磺酰基氯(1.28g，5.0mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液。15分钟后，除去冰浴，使反应达到25℃。16小时后，通过倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反应急冷。分离有机相，顺序用1N HCl溶液(20mL)，蒸馏水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，提供无色油，真空下静置结晶，mp：89-94℃(1.49g，93％)。MS(+APCI)324.03([M+H]+)。分析：对C11H16BRNO3S计算：C，41.00；H，5.00；N，4.35。实测：C，41.09；H，4.85；N，4.28。
实施例276
4-碘-N-[2S]-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
Figure A0381688800842
于0℃，向S-异亮氨醇(0.50g，4.26mmol)，三乙胺(0.47g，4.68mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-碘苯磺酰氯(1.29g，4.26mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液。15分钟后，除去冰浴，使反应达到25℃。16小时后，通过倒入饱和碳酸氢钠溶液(22mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反应终止。分离有机相，顺序用1N HCl溶液(25mL)，蒸馏水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到粗固体，该固体从乙酸乙酯-己烷结晶，mp：118-120℃(1.07g，66％)。MS(+APCI)383.96([M+H]+)：283.81；191.95。分析：对C12H18INO3S计算：C，37.61；H，4.73；N，3.65。实测：C，37.55；H，4.61；N，3.61。
实施例277
4-氯-N-S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
Figure A0381688800851
于0℃，向S-叔-亮氨醇(0.20g，1.70mmol)，三乙胺(0.19g，1.87mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(0.36g，1.70mmol)在CH2CL2(5mL)的溶液。15分钟后，除去冰浴，使反应达到25℃。16小时后，通过倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和另外的二氯甲烷(15mL)，使反应终止。分离有机相，顺序用1N HCl溶液(20mL)，蒸馏水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发得到要求的产物，为白色固体，mp：128-130℃(0.46g，94％)。MS(+APCI)292.06([M+H]+)。分析：对C12H18ClNO3S计算：C，49.39；H，6.22；N，4.80；实测：C，49.40；H，6.17；N，4.79。
                                      表14
    Ex#  化合物
    1  2-溴-N-[2S]-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    2  3-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    3  3-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    4  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-1，2，3-苯并噁二唑-7-磺酰胺
    5  2-氯-4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    6  5-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺
    7  2-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-6-甲基苯磺酰胺
    8  3，5-二氯-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    9  2，4-二氟-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基苯磺酰胺
    10  4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    11  2-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    12  N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]萘-1-磺酰胺
    13  N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]萘-2-磺酰胺
    14  3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    15  N-[(1S)-1-苄基-2-羟基甲基]-4-溴苯磺酰胺
    16  4-溴-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺
    17  4-溴-N-[(1R)-2-羟基-1-(4-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
    18  4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺
    19  4-溴-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]苯磺酰胺
    20  4-溴-2，5-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    21  2，5-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    22  3，4-二溴-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    23  2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    24  3，4-二氯-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    25  2，4，5-三氯-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    26  4-溴-2，5-二氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
    27  3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
    28  2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
    29  3，4-二溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
    30  3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
    31  2，4，5-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
    32  2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
    33  4-溴-N-[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    34  4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
    35  4-溴-N-[1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺
    36  4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    37  4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
    38  4-氯-N-[1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺
    39  4-氯-N-[(2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    40  N-烯丙基-4-氯-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    41  N-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    42  2-{[(4-氯苯基)磺酰基][(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯
    43  4-氯-N-(4-氯苄基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    44  4-氯-N-(环丁基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    45  4-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    46  4-氯-N-(2-呋喃基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    47  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-N-[2-(甲硫基)乙基]苯磺酰胺
    48  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-N-(3-苯基丙炔-2-基)苯磺酰胺
    49  4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺
    50  4-氯-N-[(2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺
    51  4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺
    52  4-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺
    53  4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺
    54  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺
    55  4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺
    56  4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺
    57  4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)戊基]苯磺酰胺
    58  4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺
    59  4-氯-N-[(2R)-1-(羟基甲基)-2-苯基戊基]苯磺酰胺
    60  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺
    61  4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)庚基]苯磺酰胺
    62  4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-戊基辛基]苯磺酰胺
    63  4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺
    64  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-苯基戊基]苯磺酰胺
    65  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基辛基]苯磺酰胺
    66  4-氯-N-[(2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺
    67  4-氯-N-[(2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺
    68  4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺
    69  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2，3-二甲基丁基]苯磺酰胺
    70  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-异丙基辛基]苯磺酰胺
    71  4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺
    72  4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺
    73  4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺
    74  4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基]苯磺酰胺
    75  4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺
    76  4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺
    77  4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺
    78  4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺
    79  4-溴-N-[(2R)-1-(羟基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺
    80  4-溴-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺
    81  4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)庚基]苯磺酰胺
    82  4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺
    83  4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丁基]苯磺酰胺
    84  4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丙基]苯磺酰胺
    85  4-溴-N-[(2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺
    86  4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺
    87  4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-异丙基-4-甲基戊基]苯磺酰胺
    88  4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺
    89  4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺
    90  4-氯-N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    91  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺
    92  4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺
    93  4-氯-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺
    94  4-溴-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺
    95  4-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]苯磺酰胺
    96  N-(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基乙基}-4-氯苯磺酰胺
    97  4-氯-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-1-甲基丙基]苯磺酰胺
    98  4-溴-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺
    99  4-溴-N-[1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺
    100  4-溴-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺
    101  4-溴-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺
    102  4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺
    103  4-氯-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺
    104  4-溴-N-[1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺
    105  3-氯-N-[1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺
    106  3-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]苯磺酰胺
  107  3-氯-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-(甲硫基)丙基]苯磺酰胺
  108  3-氯-N-S)-1-(羟基甲基)丙基]苯磺酰胺
  109  2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺
  110  2-氟-N-[1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺
  111  2-氟-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺
  112  2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺
  113  2-氟-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺
  114  2-氟-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺
  115  N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]-2-氟苯磺酰胺
  116  2-氟N-{(1S，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}苯磺酰胺
  117  2-氟-N-[(1S)-1-(羟基-1-甲基乙基)苯磺酰胺
  118  N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-2-氟苯磺酰胺
  119  2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
  120  4-溴-N-[1-(羟基甲基)环己基]苯磺酰胺
  121  4-溴-N-[2-(羟基甲基)二环[2.2.1.]庚-2-基]苯磺酰胺
  122  4-溴-N-[1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯磺酰胺
  123  4-氯-N-[1-(羟基甲基)环己基]苯磺酰胺
  124  4-氯-N-[1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯磺酰胺
  125  4-氯-N-(1-环丁基-2-羟基-1-苯基乙基)苯磺酰胺
  126  4-氟-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
  127  N-(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺
  128  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
  129  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺
  130  4-氟-N{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺
  131  4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  132  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  133  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
  134  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺
  135  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  136  N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺
    137  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
    138  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
    139  4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    140  N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-I-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺
    141  4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺
    142  4-氟-N-(2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    143  N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺
    144  4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    145  4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    146  4-溴-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    147  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺
    148  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺
    149  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    150  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺
    151  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
    152  4-溴-N-{(IS)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺
    153  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    154  4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    155  4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    156  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊基}苯磺酰胺
    157  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
    158  4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    159  4-溴-N-(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
    160  4-溴-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    161  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺
    162  4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊炔基}苯磺酰胺
    163  4-溴-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
    164  4-溴-N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    165A  4-氯-N-[(1S，2S)-1-甲酰基-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    165  4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    166  4-氯-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    167  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
    168  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺
    169  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺
    170  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    171  4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    172  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    173  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺
    174  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
    175  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺
    176  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    177  4-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    178  4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    179  4-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    180  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺
    181  4-氯-N-{(1S)-2-羟基-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
    182  4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
    183  4-氯-N-(1S，2S)-1-[44-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    184  4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    185  3-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
    186  3-氯-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
    187  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
    188  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺
    189  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺
    190  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    191  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
    192  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺
    193  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
    194  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺
    195  3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  196   3-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  197   3-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
  198   3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  199   3-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  200   3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺
  201   3-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  202   N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺
  203   2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
  204   2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺
  205   2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺
  206   2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
  207   2-氟-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  208   N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺
  209   2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  210   N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺
  211   4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
  212   4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺
  213   4-溴-N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺
  214   4-溴-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺
  215   4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  216   N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-溴苯磺酰胺
  217   4-溴-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  218   N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-溴苯磺酰胺
  219   4-溴-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
  220   4-溴-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
  221   4-溴-N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺
  222   4-溴-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  223   4-氯-N-[2S]-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
  224   4-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
  225   N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氯苯磺酰胺
  226   4-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺
  227   4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  228   N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氯苯磺酰胺
  229   4-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  230   4-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
  231   4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  232   4-氯-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
  233   N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氯苯磺酰胺
  234   4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  235   4-氟-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
  236   4-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
  237   4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺
  238   N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氟苯磺酰胺
  239   4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  240   4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺
  241   N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氟苯磺酰胺
  242   N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺
  243   4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
  244   4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  245   4-氟-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
  246   N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氟苯磺酰胺
  247   N-(1S，2S)-1-[二[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺
  248   4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  249   3-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
  250   3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺
  251   N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-3-氯苯磺酰胺
  252   3-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺
  253   3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  254   N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-3-氯苯磺酰胺
  255   3-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺
  256   N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-3-氯苯磺酰胺
  257   3-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
  258   3-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  259   3-氯-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
  260   N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-3-氯苯磺酰胺
  261   2-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺
  262   2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺
  263   2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺
  264   N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-2-氟苯磺酰胺
  265   N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺
  266   N-(1S，2S)-1-[二(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺
  267   N-(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺
  268   2-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺
  269   2-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺
  270   2-氟-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺
  271   N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-2-氟苯磺酰胺
  272   4-氯-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺
  273   4-氯-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺
  274   4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
  275   4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺
  276   4-碘-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺
  277   4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺
实施例278-抑制子释放分析(RRA)
采用抑制子释放分析(RRA)，测定本发明化合物的抑制β淀粉样蛋白的活性。参见表17。如果一种化合物能以10μg/mL使荧光素酶活性至少提高1.5倍且无毒性，可认为该化合物在RRA中具有活性。
A.细胞培养
在全部DMEM介质(DMEM-High葡萄糖，含10％胎牛血清，1％非-必需氨基酸和1％青霉素-链霉素)中，于37℃用5％CO2培养CHO-K1细胞。在转染之前的24小时，将2百万细胞放入10-cm盘。
按Gibco BRL推荐，使用其Lipofectamine Plus系统，完成短暂转染。首先，6μgpRSVO-Iuc和6μg APP-LacI construct DNA加入到460μL Opti-Mem转染介质，并用30μL Plus试剂孵化15分钟。然后，40μL Lipofectamine试剂和460μL Opti-Mem转染介质的脂质混合物用DNA-Plus试剂混合物孵化15分钟。在DNA-脂质孵化期间，CHO-K1细胞洗涤一次，隐蔽在5.0mL不含青霉素-链霉素的DMEM介质中，。DNA-脂质制剂然后层压在这些细胞和在37℃孵化过夜。
将每孔中1.5百万转染的细胞(总体积100μL)放入在透明的全部DMEM介质(DMEM-没有酚红)中的消过毒的不透明Packard 96-孔培养板，并于37℃用5％CO2孵化3-5小时。
B.化合物稀释
化合物用两种不同方法进行稀释；一种方法用于提供的纯化合物(在小瓶中称量粉末)，另一种用于以溶液提供的化合物(20mM在DMSO的溶液，在96-孔板)。对两种方法，新制备25mM Hepes和25mM HEPES/1％DMSO作为稀释剂。在所有试验板上Hepes/DMSO用作稀释剂对照。
下表列出化合物稀释的步骤(请注意，最后的步骤是在组织培养板的细胞/介质中加入化合物)。
                       表15
    浓度     稀释
    原料溶液     10mg/mL     Xmg化合物(小瓶)，用100％DMSO稀释
    稀释1     1mg/mL     20μL原料溶液180μL 25mM Hepes
    稀释2     200μg/mL     60μL稀释1240μL 25mM Hepes
    稀释3(在细胞板)     20μg/mL     11.3μL稀释2(在100μL细胞/孔)
由于有些化合物为以20mM的96-孔形式，下面代表了对它们进行形式的方法(注意，这些化合物的平均分子量用于计算这些形式，如上，最后步骤是在组织培养板的细胞/介质中加入化合物)。
                            表16
    浓度     稀释
  原料溶液(原始浓度)     -     20mM溶液
  稀释1     200μg/mL     6μL原料溶液194μL 25mM Hepes
  稀释2(细胞板)     -20μg/mL     11.3μL稀释2(在100μL细胞/孔)
一旦化合物稀释，将它们一式二份施用于组织培养板的细胞上(如上制备)。细胞用化合物于37℃，用5％CO2再培养36-48小时。
C.分析测定
进行荧光素酶分析(LucLite试剂，Packard)，并在Packard TopCount仪器上读数。从每个96-孔板上除去介质，每孔代之以100μL PBS(含Mg2+和Ca2+)。在每孔中加入等体积(100μL)LucLite溶化/底物缓冲液，板密封，在暗处于室温，于旋转振动器中混合15-30分钟。然后在Top Count仪上读取荧光素酶读数。
测定值以相对光单位(RLU)表示，按照下面，在MS Excel计算和分析：
D.数据分析
″成倍增加″指相对稀释剂对照的荧光素酶活性量(以相对光单位测定)。″SEM″指成倍增加的平均值的标准误差。″活性″：如果一种化合物能使10μg/mL的荧光素酶活性至少提高1.5倍，可认为该化合物具有活性。表17中，1＝无毒性，0＝毒性。“毒性”由信号损失测定(≤0.75倍增加)。
E.标准β淀粉样蛋白抑制剂
按照WO 98/22494列出的方法制备参照γ分泌酶抑制剂DAPT(LY374973，AN37124：Dovey，H.F.et al，J.Neurochem.76：173-181(2001))，并在RRA测试，显示使20μg/mL的荧光素酶活性以6.0-28.1倍增加。
                                  表17
  实施例   浓度(μg/mL)   APPI成倍增加   实施例98的APPI％   APPI毒性(％)
  91   10   2.38   92.18   1
  3   1.71   66.26   1
  20   5   116.7   1
  20   3.1   81   1
  20   4.4   154.8   1
20 3.8 105 1
  20   2   46.8   1
                                  表17(续)
  实施例  浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
  98  10  2.58  100  1
 10  2.91  112.76  1
 10  3.09  100  1
 10  3.26  100  1
 10  2.56  100  1
 10  2.7  100  1
 10  2.62  100  1
 10  2.5  100  1
 10  2.17  100  1
 10  2.92  100  1
 10  2.11  100  1
 10  2.36  100  1
 10  2.06  100  1
 10  2.25  100  1
 10  2.75  100  1
 10  2.52  100  1
 10  5.5  100  1
 10  3.2  100  1
 10  4.3  100  1
 10  3.5  100  1
 10  3.8  100  1
 20  3.7  100  1
 10  3.3  100  1
 10  2.69  100  1
 20  5.6  100  1
 20  5.5  100  1
 20  5.8  100  1
 20  4.4  100  1
 20  3.2  100  1
 20  2.7  100  1
 20  3.3  100  1
 20  3.3  100  1
 20  3.6  100  1
 20  4.4  100  1
 20  3.9  100  1
 20  3.7  100  1
 20  4.2  100  1
 20  7  100  1
                                  表17(续)
  实施例   浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
  Ex 98(cont.)  20  19.5  100  1
 20  4.2  100  1
 20  5.5  100  1
 20  4  100  1
 20  3.2  100  1
 20  4.4  100  1
 20  3.5  100  1
 20  4.5  100  1
 20  5.7  100  1
 20  5.4  100  1
 20  3.4  100  1
 20  2.9  100  1
 20  3.3  100  1
 20  3.3  100  1
 20  3.2  100  1
 20  3.5  100  1
 20  4.3  100  1
 20  4.3  100  1
 20  6.8  158.9  1
 20  3.9  100  1
 20  4.2  100  1
 20  2.7  100  1
 10  2.53  100  1
 20  3  76.7  1
 10  2.9  100  1
 10  2.78  100  1
 10  2.47  95.68  1
 3  1.79  69.39  1
  274  20  2.1  44.8  1
 20  2.4  43.2  1
  272  20  2.3  81.3  1
  275  20  2  41.9  1
 20  1.8  32.5  1
  90  20  1.6  54.4  1
  276  20  2  46.3  1
 20  2.1  73.4  1
  277  20  1.5  53.4  1
                                  表17(续)
  实施例   浓度(mg/mL)   APPI毒性(％)   实施例98的APPI％   APPI毒性(％)
  1   20   1.6   27.2   1
  2   20   2.8   48.1   1
  3   20   3.6   62.9   1
  4   20   1.5   26.5   1
  5   20   2.5   43.2   1
  6   20   1.7   30.2   1
  7   20   1.6   27.1   1
  8   20   2   35.3   1
  9   10   2.2   63.5   1
  20   1.8   30.5   1
  10   20   2.4   62.5   1
  20   3.6   63.2   1
  10   20   3.3   113.6   1
  11   20   2.3   63.2   1
  12   20   2.9   54   1
  13   20   1.8   33.5   1
  15   20   1.5   26.5   1
  16   20   2.7   68.5   1
  17   20   2.2   56.4   1
  18   20   1.9   48.6   1
  20   1.7   41.8   1
  19   20   1.6   40.5   1
  273   20   1.5   38.7   1
  14   20   1.9   67   1
  20   20   3.3   78.2   1
  21   20   1.6   37.2   1
  22   20   1.7   39.5   1
  23   10   3.6   116.23   1
  20   8.3   197.5   1
  3   1.67   54.13   1
  24   20   1.6   38.6   1
  25   20   1.8   44.1   1
  26   20   2.4   58   1
  27   20   2.2   53.6   1
  28   20   1.5   34.8   1
  29   20   2.1   49.5   1
  30   20   2.1   50.5   1
                                  表17(续)
 实施例  浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
 31  20  2.8  66.7  1
 32  20  2.2  51.6  1
 33  20  3.9  112  1
 34  20  4.2  122.5  1
 35  20  2.4  68.1  1
 36  10  3.33  107.5  1
 20  6.4  186.2  1
 20  4.5  107  1
 1  1.6  51.68  1
 3  2.05  66.34  1
 37  20  4.7  136.5  1
 38  20  3.3  94.8  1
 39  10  2.47  79.99  1
 20  5.5  158.9  1
 3  1.56  50.53  1
 92  20  1.7  43.2  1
 99  20  1.7  42.9  1
 93  20  1.5  39.2  1
 100  20  1.6  41  1
 101  20  1.6  42  1
 102  20  1.5  39.6  1
 94  20  2.5  69.2  1
 20  1.7  38  1
 104  20  1.5  31.2  1
 103  20  2.6  70.8  1
 20  1.5  34.9  1
 95  20  1.6  36.3  1
 96  20  1.5  44.7  1
 106  20  1.6  32.8  1
 107  1  2.35  91.1  1
 105  10  1.54  47.3  1
 108  3  1.66  59.78  1
 112  20  1.8  50.3  1
 113  20  1.6  43.9  1
 109  20  1.9  52.6  1
 110  20  1.7  46.5  1
 111  20  1.7  47.8  1
 116  20  1.6  44.8  1
                                  表17(续)
 实施例  浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
 114  20  1.5  30.9  1
 117  20  1.5  31  1
 115  20  1.8  37.3  1
 118  20  1.6  33.6  1
 119  20  1.5  46.5  1
 227  10  1.65  75.91  1
 165  10  2.05  70.81  1
 10  1.6  63.92  1
 97  20  1.5  47.3  1
 126  10  1.52  59.52  1
 3  1.54  56.2  1
 127  10  2.97  116.04  1
 128  10  10.76  420.7  1
 10  2.13  77.43  1
 129  10  7.12  278.35  1
 10  1.62  59.13  1
 130  10  2.4  93.87  1
 131  10  1.65  64.57  1
 132  10  1.54  60.21  1
 133  10  1.79  79.67  1
 134  10  3  133.7  1
 10  2.6  47  1
 3  1.5  27.5  1
 135  10  1.91  84.91  1
 10  2  37  1
 136  10  3.04  135.09  1
 137  10  1.61  71.59  1
 138  10  1.57  69.78  1
 139  10  2.12  94.48  1
 140  10  1.52  67.81  1
 141  10  1.79  76.02  1
 142  10  2.71  114.62  1
 143  10  5.72  242.28  1
 144  10  1.69  71.37  1
 145  10  3.9  152.49  1
 10  2.57  102.15  1
                                  表17(续)
  实施例   浓度(mg/mL)   APPI毒性(％)   实施例98的APPI％   APPI毒性(％)
  146   10   4.26   166.6   1
  3   1.53   60.66   1
  10   2.33   92.64   1
  147   10   1.94   75.86   1
  148   10   1.88   73.4   1
  149   10   4.29   167.71   1
  10   2.02   80.24   1
  150   10   3.39   132.65   1
  10   1.59   63.18   1
  151   10   2.9   129.13   1
  152   10   6.64   295.59   1
  10   3.7   67.7   1
  3   1.6   29.7   1
  153   10   4.77   212.3   1
  3   2   36.2   1
  10   2.9   53.4   1
  154   10   1.68   74.73   1
  155   10   4.37   194.25   1
  156   10   2.01   89.37   1
  10   1.64   106.77   1
  3   1.52   98.84   1
  157   10   1.96   87.36   1
  158   10   2.28   101.49   1
  159   10   2.11   94.03   1
  160   10   1.66   73.83   1
  161   10   1.69   71.57   1
  162   10   1.63   68.85   1
  163   10   1.64   69.41   1
  164   10   3.53   149.31   1
  166   10   5.49   189.28   1
  10   2.05   82.01   1
  167   10   9.66   332.83   1
  168   10   8.32   286.71   1
  10   2.2   87.86   1
  169   10   2.85   98.28   1
  10   2.01   80.19   1
  170   10   1.92   66.13   1
                                  表17(续)
 实施例  浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
 171  10  1.54  53.17  1
 172  10  2.51  86.45  1
 10  1.59  63.78  1
 173  10  2.56  88.08  1
 174  10  2.1  102.08  1
 175  10  4.24  205.87  1
 10  2.01  124.61  1
 176  10  2.63  127.84  1
 10  1.87  116.42  1
 177  10  1.95  94.93  1
 178  10  1.68  81.88  1
 179  10  1.63  79.4  1
 180  10  1.69  80.17  1
 181  10  1.76  83.43  1
 182  10  2.58  122.24  1
 183  10  4.49  212.53  1
 184  10  1.7  80.39  1
 185  10  1.51  51.91  1
 186  10  3.86  133.06  1
 187  10  9.02  310.99  1
 188  10  3.54  122.17  1
 189  10  1.51  52.11  1
 190  10  1.76  60.57  1
 191  10  2.42  83.48  1
 192  10  2.21  76.01  1
 193  10  1.78  86.66  1
 194  10  3.42  166.42  1
 10  1.97  122.18  1
 195  10  2.16  104.89  1
 196  10  1.78  86.69  1
 197  10  1.54  74.67  1
 198  10  1.54  74.68  1
 199  10  1.61  78.5  1
 200  10  1.85  87.52  1
 201  10  2.45  116.18  1
 202  10  1.62  55.79  1
 203  10  3.47  119.61  1
                                  表17(续)
 实施例  浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
 204  10  3.73  128.72  1
 205  10  1.72  59.11  1
 206  10  1.9  92.42  1
 207  10  1.81  87.79  1
 208  10  2.01  97.83  1
 209  10  1.81  88.04  1
 210  10  1.68  81.7  1
 211  10  2.09  71.66  1
 212  10  4.85  166.42  1
 10  2.4  70.1  1
 213  10  3.03  103.82  1
 10  1.6  46.4  1
 214  10  4.93  169.16  1
 10  1.8  53.2  1
 215  10  1.65  75.81  1
 216  10  1.58  72.76  1
 217  10  1.68  77.38  1
 218  10  1.55  71.25  1
 219  10  1.8  82.73  1
 20  2.8  75.9  1
 220  10  3.29  151.23  1
 221  10  5.73  263.29  1
 222  10  1.59  54.46  1
 223  10  2.33  79.87  1
 224  10  2.22  76.16  1
 225  10  6.82  234.08  1
 226  10  4.6  157.69  1
 228  10  1.56  71.57  1
 229  10  1.52  69.7  1
 230  10  1.75  80.53  1
 20  1.9  51  1
 231  10  2.49  114.39  1
 232  10  1.94  89.04  1
 20  4.2  115  1
 233  10  6.67  306.66  1
 234  10  2.9  99.47  1
 10  1.6  49.5  1
 235  10  1.88  64.32  1
                                  表17(续)
 实施例  浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
 236  10  6.55  224.57  1
 10  3.2  101.3  1
 237  10  6.05  207.45  1
 10  3.8  119.8  1
 238  10  4.5  154.18  1
 239  10  1.54  52.99  1
 240  10  3.82  131.15  1
 241  10  1.58  72.82  1
 242  10  1.6  73.53  1
 243  10  1.7  78.07  1
 244  10  1.51  69.29  1
 245  10  2.05  94.29  1
 20  3.5  95.1  1
 246  10  2.42  111.39  1
 20  1.9  50.9  1
 247  10  1.54  57.33  1
 248  10  3.53  121.19  1
 10  1.5  46.6  1
 249  10  1.9  58.4  1
 250  10  2.4  72.2  1
 251  10  3.4  103.5  1
 252  10  1.8  53.8  1
 253  10  1.61  59.95  1
 254  10  1.93  71.92  1
 255  10  2.03  75.56  1
 256  10  1.5  55.91  1
 257  10  2.54  94.5  1
 20  2.5  68.8  1
 258  10  1.72  63.9  1
 259  10  2.19  81.37  1
 1  1.7  31.1  1
 0.3  1.7  31.1  1
 3  1.7  31.5  1
 10  1.6  49.1  1
 20  4.4  119.7  1
 10  1.7  31.6  1
 260  10  6.23  231.76  1
 3  1.5  26.7  1
                                  表17(续)
 实施例  浓度(mg/mL)  APPI毒性(％)  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
 261  10  3.5  104.4  1
 262  10  2.2  63.8  1
 263  10  1.57  58.4  1
 264  10  2  74.18  1
 265  10  1.78  66.02  1
 266  10  1.57  58.25  1
 267  10  1.59  58.97  1
 268  10  1.75  65.06  1
 269  10  1.58  58.74  1
 270  10  1.86  69.21  1
 271  10  1.82  67.61  1
 40  20  3.4  126.2  1
 41  20  4.9  182.1  1
 42  20  1.9  71.7  1
 43  20  5.1  190  1
 44  20  2.6  95.7  1
 45  20  1.5  55.9  1
 46  20  1.8  67.4  1
 47  20  2.4  88.9  1
 48  20  3.1  116.6  1
 120  20  5  135.2  1
 121  20  1.7  45.1  1
 122  20  1.5  42.1  1
 123  20  4.4  121  1
 20  3.5  97.4  1
 124  20  2  55.1  1
 125  20  1.8  49.2  1
 49  20  2.5  59.1  1
 50  20  2.5  59.3  1
 51  20  1.6  37.6  1
 52  20  6.2  145.7  1
 20  8.6  43.8  1
 53  20  5.2  121.9  1
 54  20  5  117  1
 55  20  5.6  131.5  1
 56  20  3.6  85.4  1
 57  20  1.7  39.1  1
 58  20  2.6  61.2  1
                                  表17(续)
实施例 浓度(μg/mL)   APPI成倍增加  实施例98的APPI％  APPI毒性(％)
  59     20     3.2     76.3     1
  60     20     4.6     109.3     1
  61     20     6.5     152.3     1
  62     20     1.8     42.2     1
  63     20     2     47.9     1
  64     20     1.7     39.3     1
  65     20     1.9     44.6     1
  66     20     5.5     129.1     1
  67     20     3.9     91.5     1
  68     20     2     47.5     1
  69     20     3.1     73     1
  70     20     2     48     1
  71     20     1.9     43.9     1
  72     20     3.2     76.4     1
  73     20     5.4     127.1     1
74 20 2.5 57.7 1
  75     20     4.8     112.3     1
  76     20     5.8     135.2     1
  77     20     5.9     139.8     1
  78     20     4.4     102.4     1
  79     20     1.5     34.1     1
  80     20     3.9     91.1     1
  81     20     5     118     1
  82     20     2.6     66     1
  83     20     3.4     86.8     1
  84     20     3.4     86.6     1
  85     20     3.4     87.3     1
  86     20     1.6     41.4     1
  87     20     8.8     223.8     1
  88     20     6.4     27.9     1
  89     20     22.4     97.9     1
本说明书中列出的所有公开文献参考结合于此。虽然参照特别优选实施方案描述了本发明，但应理解在不偏离本发明精神下可以进行变动。这些变动在所附权利要求书的范围之内。

Claims (24)

1.一种降低β淀粉样蛋白水平的方法，包括下列步骤：a)给予患者药学可接受量的式I化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自：H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
R8选自低级烷基，取代的烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-3-吲哚，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
或R7和R8稠合形成饱和碳基环；
T是
Figure A038168880002C2
或
Figure A038168880002C3
R9和R10是H；
或R9是H，
R10选自低级烷基，低级链烯基，CF3，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基的萘环；
b)监测患者的β-淀粉样蛋白水平。
2.药学上可接受量的式I化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药在制备用于降低对象的β-淀粉样蛋白水平中的应用，其特征在于，式I为下式：
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基，和环烷基；
R8选自低级烷基，取代的烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-3-吲哚，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
或R7和R5稠合形成饱和碳基环；
T是
或
Figure A038168880004C2
R9和R10是H；
或R9是H，和R10选自低级烷基，低级链烯基，CF3，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基，和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基，和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N，R1是O时；R2连接到R1形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5形成杂环；
(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基的萘环；
进一步特征是在给予对象所述药物之后监测对象的β-淀粉样蛋白。
3.如权利要求1所述的方法或权利要求2所述的应用，其特征在于：T是下式：
R1，R2，R4，R5，R6，R7，R9和R10是H；
R3是卤素；
R8是连接到N，T，R7和R8的其碳原子为S-立体化学的低级烷基。
4.如权利要求1所述的方法或权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物的药学上可接受的盐选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁，二乙醇胺，乙二胺，碱的盐，以及它们的混合物。
5.如权利要求1所述的方法或权利要求2所述的应用，其特征在于，口服或通过注射给予对象所述化合物。
6.如权利要求1所述的方法或权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物选自：2-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-1，2，3-苯并噁二唑-7-磺酰胺，
2-氯-4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
5-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-2-甲氧基苯磺酰胺，
2-氯-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-6-甲苯磺酰胺，
3，5-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，4-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]萘-1-磺酰胺，
N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]萘-2-磺酰胺，
3-氨基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-4-溴苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(LR)-2-羟基-1-(4-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基甲基)乙基]苯磺酰胺，
4-溴-2，5-二氟-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，5-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3，4-二溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，3-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2，4，5-三氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-2，5-二氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
3，4-二溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
3，4-二氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
2，4，5-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
2，4，6-三氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1R，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-1，2-二甲基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-烯丙基-4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-([1，1’-联苯]-4-基甲基)-4-氯-N-[2S]-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-F[(4-氯苯基)磺酰基][(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯，
4-氯-N-(4-氯苄基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(环丁基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(2-呋喃基甲基)-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-I-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-N-[2-(甲硫基)乙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-N-(3-苯基丙炔-2-基)苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-苯基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)庚基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-戊基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-苯基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2，3-二甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(2S)-1-(羟基甲基)-2-异丙基辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(2R)-1-(羟基甲基)-2-甲基辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-4-甲基-2-丙基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-1-(羟基甲基)-2-丙基辛基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基庚基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[S，2S]-2-乙基-1-(羟基甲基)庚基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-苯基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2R)-2-(2-呋喃基)-1-(羟基甲基)-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-异丙基-4-甲基戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(LS，2R)-2-乙基-1-(羟基甲基)辛基]苯磺酰胺，
4-氯-N-甲基-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]苯磺酰胺，
N-(1S)-1-[4-(苄氧基)苄基]-2-羟基乙基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-1-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]-苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-(甲硫基)丙基]苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)丙基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[1-(羟基甲基)戊基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[(LR)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]苯磺酰胺，
2-氟-N-[1-(羟基甲基)环戊基]苯磺酰胺，
N-[(1S)-2-环己基-1-(羟基甲基)乙基]-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-2-羟基-1-(羟基甲基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-1-(羟基1-甲基乙基)苯磺酰胺，
N-[(1S)-1-苄基-2-羟基乙基]-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)环己基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[2-(羟基甲基)二环[2.2.1.]庚-2-基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)环己基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[1-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(1-环丁基-2-羟基-1-苯基乙基)苯磺酰胺，
4-氟-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(LS)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(1-萘基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊炔基}苯磺酰胺，
4-溴-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[(4-(二甲基氨基)苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-甲酰基-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
4-氯-N-F(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(2-甲基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-羟基(L-萘基)甲基}-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-3，3-二甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基苯磺酰胺，
3-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[4-(甲基硫烷基)苯基]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[环戊基(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]庚基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-1-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-4-(1，3-二噁烷-2-基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-溴苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-溴苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}苯磺酰胺，
4-溴-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S，2S)-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氯-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氯苯磺酰胺，
4-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氟-N-[2S]-1-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-4-氟苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
4-氟-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-4-氟苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二[4-(二甲基氨基)苯基](羟基)甲基]-2-甲基丁基}-4-氟苯磺酰胺，
4-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(1-萘基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-丁基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]己基}-3-氯苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丁基-4-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]戊基}苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-3-氯苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-3-氯苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
3-氯-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
3-氯-N-{(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-3-氯苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-己基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]辛基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-2-戊基庚基}苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S，2S)-1-[羟基(二苯基)甲基]-2-甲基丁基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-烯丙基-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-4-戊烯基}-2-氟苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-乙基-2-羟基-1-[(S)-1-甲基丙基]丁基}-2-氟苯磺酰胺，
N-F(1S，2S)-1-[二(4-氟苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
N-{(1S，2S)-1-[二(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-甲基丁基}-2-氟苯磺酰胺，
2-氟-N-{(1S)-2-羟基-2-异丙烯基-3-甲基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-丁烯基}苯磺酰胺，
2-氟-N-((1S，2S)-1-{羟基[二(4-甲氧基苯基)]甲基}-2-甲基丁基)苯磺酰胺，
2-氟-N-(1S，3E)-2-羟基-3-甲基-2-[(1E)-1-甲基-1-丙烯基]-1-[(1S)-1-甲基丙基]-3-戊烯基}苯磺酰胺，
N-{(1S)-2-(3-丁烯基)-2-羟基-1-[(1S)-1-甲基丙基]-5-己烯基}-2-氟苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-环己基-2-羟基乙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]苯磺酰胺，
4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-溴-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺，
4-碘-N-[(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁基]苯磺酰胺，和4-氯-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]苯磺酰胺；
其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药。
7.如权利要求1所述的方法或权利要求2所述的应用，其特征在于化合物是4-氯-N-[(1S，2S)-2-乙基-1-(羟基甲基)丁基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药。
8.如权利要求1所述的方法或权利要求2所述的应用，其特征在于，R2连接到R1形成1，2，3-噁二唑环。
9.如权利要求1所述的方法或权利要求2所述的应用，其特征在于，R5连接到R4形成1，2，3-噁二唑环。
10.一种预防或治疗阿尔茨海默氏疾病，Down综合症，中度认知受损和其它涉及β-淀粉样蛋白疾病的方法，包括下列步骤：a)给予患者药学上可接受量的式I化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药，足以缓解所述疾病的症状或进程：
Figure A038168880014C1
其中：
R1选自：H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
R8选自低级烷基，取代的烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-3-吲哚，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
或R7和R8稠合形成饱和碳基环；
T是
或
R9和R10是H；
或R9是H，
R10选自低级烷基，低级链烯基，CF3，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基的萘环；
b)监测患者疾病进程的缓解或稳定化。
11.药学上可接受量的式I化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药在制备用于预防或治疗阿尔茨海默氏疾病，Down综合症，中度感知受损和其它涉及β-淀粉样蛋白疾病药物中的应用，其特征在于，式I为下式：
Figure A038168880016C1
其中：
R1选自：H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
R8选自低级烷基，取代的烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-3-吲哚，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
或R7和R8稠合形成饱和碳基环；
T是
或
R9和R10是H；
或R9是H，
R10选自低级烷基，低级链烯基，CF3，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5；或R3和R4与苯环稠合，形成碳基的萘环；
进一步的特征在于，给予患者药物后，监测对象疾病进程的缓解或稳定化。
12.如权利要求10所述的方法或权利要求11所述的应用，其特征在于，R3是卤素，R8其连接N，T，R7和R8的碳原子为S-立体化学的低级烷基，或药学上可接受的盐。
13.式Ia的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
Figure A038168880017C1
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R8选自正丙基，异丙基，异丁基，正丁基，叔丁基，取代的丁基，任选取代的己基，任选取代的庚基，环烷基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基，CH(OH)-4-SCH3-苯基，和(CH2)2-S-低级烷基；
T是
或
Figure A038168880017C3
R9和R10是H；
或R9是H，和R10选自低级烷基，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基，和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基，和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N，R1是O时；R2连接到R1形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5形成杂环；
(vi)R1至R5中一个或多个是卤素。
14.药物组合物，包含生理学上兼容的载体和权利要求13所述的化合物。
15.式I的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自：H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2，或R4和R5稠合，形成碳基不饱和环；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
R8选自苄基，取代的苄基；
T是
或
Figure A038168880019C2
R9和R10是H；
或R9是H，
R10选自低级烷基，低级链烯基，CF3，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)R1至R5中一个或多个是卤素。
16.一种药物组合物，包含生理学兼容的载体和权利要求16所述的化合物。
17.式Ib的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H，溴，氟和碘；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔基-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
T是下式
或
Figure A038168880020C2
R9和R10是H；
或R9是H和R10选自低级烷基，低级链烯基，甲基-取代的链烯基，CF3，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10分别选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2或R4是N＝N时；R1或R5是O，R2或R4连接到R1或R5形成杂环；
(v)R1至R5中一个或多个是卤素。
18.一种药物组合物，包含生理学兼容的载体和权利要求17所述的化合物。
19.式I的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自：H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自低级烷基和环烷基；
R8选自环烷基，苯基，取代的苯基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
T是
Figure A038168880021C1
或
R9和R10是H；
或R9是H，
R10选自低级烷基，低级链烯基，CF3，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)R1至R5中一个或多个是卤素。
20.一种药物组合物，包含生理学兼容的载体和权利要求19所述的化合物。
21.式I的化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
Figure A038168880021C3
其中：
R1选自：H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2，R2和R3，R4和R5，R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环，
R6选自H，低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7选自H，低级烷基和环烷基；
R8选自环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
或
R7和R8稠合形成饱和碳基环；
T是
Figure A038168880022C1
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)当R1，R2，R4，R5和R6各自是H，R3是卤素，且R7是H时，R8是C5-C8烷基，或R7和R8稠合形成饱和碳基环；
(vii)当R3，R4，R5，R6和R7各自是H，R1和R2稠合形成碳基萘环时，R8选自低级烷基，环烷基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH(低级烷基)-2-呋喃，CH(低级烷基)-4-甲氧基苯基；CH(低级烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；
(viii)当R1，R2，R4，R5和R6各自是H，R3是卤素时，R7和R8不都是CH3；
(ix)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2；R2和R3；R4和R5或R3和R4稠合与苯环形成碳基萘环。
22.一种药物组合物，包含生理学兼容的载体和权利要求21所述的化合物。
23.式I化合物，其药学上可接受的盐，代谢物，水合物或前药：
其中：
R1选自：H，卤素和O；
R2选自H，卤素和N＝N；
R3选自H和卤素；
R4选自H，卤素，氨基和N＝N；
R5选自H，卤素，甲氧基，甲基和O；
或R1和R2，R2和R3，R4和R5，R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环，
R6选自低级烷基，低级链烯基，3-苯基-2-丙炔-1-基，苄基，取代的苄基，CH2环烷基，CH2-2-呋喃，(CH2)2SCH3和(CH2)2NHBOC；
R7和R8稠合形成饱和碳基环；
T是
Figure A038168880023C2
或
Figure A038168880023C3
其中：
R9和R10是H；
或R9是H，
R10选自低级烷基，低级链烯基，CF3，甲基-取代的链烯基，低级炔基，环烷基，取代的苯基，1-萘基和CH2CH2-1，3-二氧戊环；
或R9和R10独立地选自：低级烷基，低级链烯基，苯基，4-取代的-苯基和1-萘基；
其中：
(i)当R5是甲氧基时；R2是卤素，R1，R3和R4是H；
(ii)当R5是甲基时；R1是卤素，R2，R3和R4是H；
(iii)当R4是氨基时；R3是卤素，R1，R2和R5是H；
(iv)当R2是N＝N和R1是O时；R2连接到R1，形成杂环；
(v)当R4是N＝N和R5是O时；R4连接到R5，形成杂环；
(vi)R1，R2，R3，R4和R5中至少一个是卤素，除非R1和R2，R2和R3，R4和R5，R3和R4与苯环稠合，形成碳基萘环。
24.一种药物组合物，包含生理学兼容的载体和权利要求23所述的化合物。
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