CN1655780A - 用作前列腺素受体调节剂的噻唑烷甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以通式(II)表示的噻唑烷甲酰胺衍生物，其用于治疗和/或预防流产、早产、月经不调以及用于剖腹产前防止分娩。G选自由C1－C6－烷基芳基、C1－C6－烷基杂芳基、C1－C6－烷基环烷基、C1－C6－烷基杂芳基、芳基、杂芳基、C3－C8－环烷基或－杂环烷基组成的组，所述环烷基或芳基或杂芳基可与环烷基或芳基或杂芳基稠合。R1选自由芳基、杂芳基、C3－C8－环烷基或－杂环烷基组成的组，所述(杂)环烷基或芳基或杂芳基可与(杂)环烷基或芳基或杂芳基稠合。R2选自由H、羧基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1－C5－烷基羧基、C1－C5－烷基酰基、C1－C5－烷基烷氧基羰基、C1－C5－烷基氨基羰基、C1－C5－烷基酰氧基、C1－C5－烷基酰基氨基、C1－C5－烷基脲基、C1－C5－烷基氨基、C1－C5－烷基烷氧基、C1－C5－烷基硫烷基、C1－C5－烷基亚硫酰基、C1－C5－烷基磺酰基、C1－C5－烷基磺酰氨基、C1－C5－烷基磺酰氧基、C1－C6－烷基、C2－C6－链烯基、C2－C6－炔基、芳基、杂芳基、C3－C8－环烷基、杂环烷基、C1－C6－烷基芳基、C2－C6－烷基杂芳基、C1－C6－烷基环烷基、C1－C6－烷基杂环烷基、C2－C6－链烯基芳基、C2－C6－链烯基杂芳基、C2－C6－炔基芳基或C2－C6－炔基杂芳基组成的组。

Description

用作前列腺素受体调节剂的噻唑烷甲酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及以通式(II)表示的噻唑烷甲酰胺衍生物，其用于治疗和/或预防流产、早产、月经不调以及用于剖腹产前防止分娩。具体地说，本发明涉及取代的噻唑烷甲酰胺衍生物，其用于调节，尤其是抑制前列腺素受体特别是前列腺素F2α受体的活性或功能。本发明还涉及以通式(I)和(Ia)表示的新颖噻唑烷甲酰胺衍生物。
发明背景
在产科学领域中，其中一个最重要问题是监测流产和早产，因为它们是围产期发病率和死亡率的主要原因。
近年来，已累积了重要的证据，表明激素催产素在启动哺乳动物尤其是人的引产中起了主要作用。因此，有人假设催产素通过收缩子宫肌膜和通过在子宫内膜/蜕膜增强收缩性前列腺素的合成与释放，以直接和间接方式发挥所述作用。这些前列腺素还在子宫颈成熟过程中起作用。
分娩时孕酮的循环浓度高，诱导子宫静止，而子宫获得收缩能力。将要到足月之前，血浆孕酮浓度降低，子宫内的催产素受体表达显著增大，子宫收缩活性增加。足月时，因为有两个相互作用的正反馈环，故收缩达至高峰，导致分娩。第一个环是局部子宫环：在子宫内部产生和释放出前列腺素和其他子宫收缩因子，应答子宫收缩。第二个环涉及下丘脑：为了应答子宫收缩及阴道和子宫颈膨胀，下丘脑巨细胞催产素神经元增大它们的活性，从而由它们的垂体后叶轴突末端释放出催产素；释放出来的催产素作用于子宫，刺激前列腺素的进一步产生，并更有利于子宫收缩(Journal of Endocrinology 157，p.343-359(1998)by J.A Russell and al.)。
考虑了用多种方法治疗流产，例如使用硫酸镁、乙醇或作为β2肾上腺素激动剂或催产素拮抗剂的治疗剂：
·当使用硫酸镁时，发现血浆浓度在4至8mg/dL的治疗范围以上可引发心脏传导和神经肌肉传递的抑制，呼吸抑止及心脏停转，因此这种药剂是不适合的，尤其当肾功能受损的时候。
·乙醇能有效地预防早产，但它无法相应地减少致命呼吸窘迫的发病率。乙醇还可能对胎儿产生不良影响。
·β2肾上腺素受体通常在该受体表达的细胞(肌肉、心脏、子宫等)内引起抑制作用。使用β2肾上腺素激动剂来激活该受体的所述抑制作用。因此，β2肾上腺素激动剂是拟交感神经剂，抑制子宫收缩。治疗流产的公知β2肾上腺素激动剂是利托君(Ritodrine)、特布他林(Terbutaline)和沙丁胺醇(Albuterol)。
·催产素拮抗剂：催产素(OT)是分娩期间引发哺乳动物子宫收缩的一种肽激素。催产素(OT)受体在怀孕过程中明显上升。已经显示，催产素受体的浓度与自发的子宫活性有关。过去几年，很多论文提出激素催产素可能是一些哺乳动物品种包括人分娩的一种生理引发剂。此外，一般认为，催产素的作用有两个不同部分：直接收缩子宫肌膜和通过子宫内膜/蜕膜增强收缩性前列腺素的合成与释放。所以，通过阻断催产素可实现催产素对子宫的直接(收缩)和间接(增加前列腺素合成)作用。
前列腺素(PG)，特别是前列腺素F2α(PGF2α)，对一些组织的正常生理起着非常关键的作用，包括卵巢、输卵管、子宫、睾丸、肺，可能还有眼睛和心脏，参与生殖功能，例如排卵、黄体退化和分娩。众所周知，当妊娠小鼠卵巢黄体细胞中前列腺素F2α与FP(前列腺素F受体)相互作用，就会引发分娩(Yuhihiko Sugimoto等，Science vol.277 p.681-687(1997))。PGF2α的作用由PGF受体(FP)介导，此受体是杂三聚鸟苷三磷酸盐-结合蛋白(G蛋白)-对该种PG特异的偶合的视紫红质型受体(Yuhihiko Sugimoto等，Sciencevol.277，p.681-83(1998))。这些前列腺素属于一组由环加氧酶的酶活性产生的类花生酸类物质。前列腺素与凝血噁烷一起构成类花生酸类物质的亚组。前列腺素(PG)介导各种生理过程，例如发烧和发炎。阿斯匹林及相关药物通过抑制PG的生物合成起作用。
PGF2α几乎可由身体的每一种组织不同程度地合成，是不同类型生理功能的刺激剂，包括颗粒黄体细胞死亡、子宫肌膜平滑肌收缩、莱迪希氏细胞睾丸激素合成的调节、输卵管睫状拍频的调节、支气管狭窄和骨代谢。它们在胎儿和母体隔膜内合成，起着使子宫颈成熟和收缩子宫肌膜的作用。PGF2α是增强子宫收缩力的一种主要前列腺素。
特异性前列腺素受体(EP1、EP2、EP4和FP)在人子宫肌膜中表达。EP2和EP4受体的激活导致平滑肌放松，但PGF2α是选择性受体(FP受体)，它的激活导致收缩。事实上，前列腺素F2α受体通过结合G蛋白的受体发挥作用，结合使磷脂酶C激活以及使从胞内贮藏所释放Ca2+的IP3增多。随着胞内钙的增多，经由肌球蛋白轻链激酶的激活而引起的平滑肌收缩增加。另外，已经知道，缺乏FP受体的小鼠能正常生育，但足月时无法分娩。然而，剖腹产能够分娩出幼鼠。PGF2α其中一个最重要作用是在生殖生物学中用作黄体分解剂。在非妊娠状态下，黄体期结束时的PGF2α(来自子宫)的脉动血清水平上升，导致颗粒黄体细胞发生细胞凋亡(McCracken，Res.Reprod.16：1-2(1984))。
最近有证据显示，收缩性FP受体在分娩开始和期间上调。最新报导还表示，催产素通过COX-2上调诱导人子宫肌膜细胞产生PG。这样一种机制可以解释子宫组织持续释放PG的现象，有利于分娩。所以，有强而有力证据证明，选择性地阻断收缩性FP受体来干扰前列腺素通道，将会延迟分娩进程。故可推断，能够阻断PGF2α与其受体即PGF2α-受体拮抗剂之间相互作用的化合物与常规方案相比，更有效治疗流产。
因为PGF2α参与分娩引发现时已有一些方法对新PGF2α抑制剂进行测试。消炎痛(indomethacin)是公知的前列腺素抑制剂，已被测试用来研究前列腺素作用的可能模式(Chatterjee A.，Prostaglandins，12(6)p.1053-9(1976))。Williams B.J.等在J.Reprod.Fertil.，116(1)，p.103-111(1999)中报导，氟尼辛镁(flunixin meglumin)破坏接受治疗动物的正常13，14-二氢-15-酮前列腺素F2构造但没有完全消除前列腺素合成或延迟分娩的发生。Mattos R.等(Rev.Reprod.，5(1)，p.38-45(2000)采用聚不饱和脂肪酸如亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二六烯酸，抑制前列腺素F2α。
近来，一种苯酚衍生物被称为p38抑制剂(4-[5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-咪唑-2-基]苯酚)，其已经过测试，结果发现所述化合物抑制IL-1β刺激诱导的前列腺素F2α产生和COX-2表达(Chuo-ku Chiba，Biochem.Biophys.Res.Commun.，288(5)，p.1155-1161(2001))。
Tsumura & Co提出，以2-苯并[c]呋喃酮(phtalide)衍生物为活性成分，前列腺素F2α抑制剂对子宫平滑肌放松具有活性，而且是流产、早产和功能紊乱引起的腹痛的有效疗法(JP-01050818)。德州系统大学的董事局在他们的专利(US-6,271,201)中公开了一种调节胎盘细胞产生凝血噁唍和PGF2α的方法，包括利用足够抑制凝血噁唍和PGF2α产生的药理学有效量的胰岛素类生长因子I处理胎盘细胞，而不会影响环前列腺素或前列腺素E2的产生。
发明内容
本发明涉及以通式(II)表示的噻唑烷甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防流产、早产、月经不调以及用于剖腹产前防止分娩的药物组合物中的应用。本发明的化合物是前列腺素受体，特别是前列腺素F2α受体(FP)的抑制剂。
Figure A0381156000221
本发明还涉及以通式(I)表示的新颖噻唑烷甲酰胺衍生物，式中G’是芳基、杂芳基或环烷基或杂环烷基。
具体地说，本发明涉及通式(Ia)表示的新颖噻唑烷甲酰胺衍生物。
Figure A0381156000223
具体实施方式
业已发现，本发明的化合物是前列腺素受体，特别是前列腺素F2α受体(FP)功能的调节剂。当前列腺素F2α受体(FP)与本发明的化合物结合时，PGF2α与它的受体阻断而拮抗，因而无法发挥它的生物或药理作用。故本发明的化合物用于治疗和预防流产、早产以及用于剖腹产前□□分娩。
本发明的化合物还用于治疗月经不调，后者定义为与排卵周期的月经相关的周期性痛症。这种痛症被认为由子宫收缩和缺血引起，可能由促分泌的子宫内膜中产生的前列腺素作用介导。通过阻断前列腺素F2α对子宫的影响，FP拮抗剂治疗月经不调比现有方案更为有效。
具体地说，本发明的化合物用于治疗和预防哺乳动物特别是人的前列腺素相关病症。本发明的目的在于提供一种拮抗哺乳动物患病状态时前列腺素特别是前列腺素F2α功能的方法。本发明的另一个目的在于研究一种通过拮抗所述前列腺素与其受体结合而预防或治疗前列腺素F2α相关病症的方法。
以下段落给出构成本发明化合物的各种化学基团和术语的定义，并供在说明书和权利要求书中统一使用，除非另有扩展的给出扩展定义。
“C1-C6烷基”指的是具有1-6个碳原子的一价烷基。此术语可列举如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。
“芳基”指的是具有单环(例如苯基)或多稠环(例如萘基)的6-14个碳原子的不饱和芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基、萘基、菲基等等。
“C1-C6-烷基芳基”指的是具有一个芳基取代基的C1-C6烷基，包括苄基、苯乙基等等。
“杂芳基”指的是单环杂芳基或双环或三环的稠环杂芳基。杂芳基的特例包括任意取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
“C1-C6烷基杂芳基”指的是具有一个杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等等。
“C2-C6-链烯基”指的是较佳具有2-6个碳原子、且具有至少1或2个烯基不饱和位置的链烯基，可优选的链烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等等。
“C2-C6-链烯基芳基”指的是具有一个芳基取代基的C2-C6-链烯基，包括2-苯基乙烯基等等。
“C2-C6-链烯基杂芳基”指的是具有一个杂芳基取代基的C2-C6-链烯基，包括2-(3-吡啶基)乙烯基等等。
“C2-C6-炔基”指的是具有2-6个碳原子、而且具有至少1-2个炔基不饱和位置的炔基，可优先的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等等。
“C2-C6-炔基芳基”指的是具有一个芳基取代基的C2-C6-炔基，包括苯基乙炔基等等。
“C2-C6-炔基杂芳基”指的是具有一个杂芳基取代基的C2-C6-炔基，包括2-噻吩基乙炔基等等。
“C3-C8-环烷基”指的是具有单环(例如环己基)或多稠环(例如降莰烷基)的3-8个碳原子的饱和碳环基团。优选的环烷基包括环戊基、环己基、降莰烷基等等。
“杂环烷基”指的是具有上述定义的C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子由选自O、S、NR的杂原子取代，其中R定义为氢或甲基。优选的杂环烷基包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、吗啉等等。
“C1-C6-烷基环烷基”指的是具有一个环烷基取代基的C1-C6-烷基，包括环己基甲基、环戊基丙基等等。
“C1-C6-烷基杂环烷基”指的是具有一个杂环烷基取代基的C1-C6-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基、4-吗啉基甲基、(1-甲基-4-哌啶基)甲基等等。
“羧基”指的是基团-C(O)OH。
“C1-C5-烷基羧基”指的是具有一个羧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-羧基乙基等等。
“酰基”指的是-C(O)R基团，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基酰基”指的是具有一个酰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-乙酰基乙基等等。
“酰氧基”指的是-OC(O)R基团，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基酰氧基”指的是具有一个酰氧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙酰氧基)乙基等等。
“烷氧基”指的是-O-R基团，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。可优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等等。
“C1-C5-烷基烷氧基”指的是具有一个烷氧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-乙氧基乙基等等。
“烷氧基羰基”指的是-C(O)OR基团，其中R包括H、“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基烷氧基羰基”指的是具有一个烷氧基羰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等等。
“氨基羰基”指的是-C(O)NRR’基团，其中R、R’各自独立地包括“氢”或“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基氨基羰基”指的是具有一个氨基羰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基等等。
“酰基氨基”指的是-NRC(O)R’基团，其中R、R’各自独立地是“氢”或“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基酰基氨基”指的是具有一个酰基氨基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等等。
“脲基”指的是-NRC(O)NR’R”基团，其中R、R’、R”各自独立地是“氢”或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”或“环烷基”或“杂环烷基”，当R’和R”与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷环。
“C1-C5-烷基脲基”指的是具有一个脲基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等等。
“氨基”指的是-NRR’基团，其中R、R’各自独立地是“氢”或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”或“环烷基”或“杂环烷基”，当R和R’与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷环。
“C1-C5-烷基氨基”指的是具有一个氨基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等等。
“铵基”指的是带正荷的-N+RR’R”基团，其中R、R’、R”各自独立地是“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”或“环烷基”或“杂环烷基”，当R和R’与它们连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷环。
“卤素”指的是氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰氧基”指的是-OSO2-R基团，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、由卤素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基团)、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基磺酰氧基”指的是具有一个磺酰氧基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(甲基磺酰氧基)乙基等等。
“磺酰基”指的是-SO2-R基团，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基”、由卤素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基团)、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基磺酰基”指的是具有一个磺酰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(甲基磺酰基)乙基等等。
“亚硫酰基”指的是-S(O)-R基团，其中R选自H、“C1-C6-烷基”、由卤素取代的“C1-C6-烷基”(例如-SO-CF3基团)、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基亚硫酰基”指的是具有一个亚硫酰基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(甲基亚硫酰基)乙基等等。
“硫烷基”指的是-S-R基团，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。优选的硫烷基包括硫甲基、硫乙基等等。
“C1-C5-烷基硫烷基”指的是具有一个硫烷基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(硫乙基)乙基等等。
“磺酰氨基”指的是-NRSO2-R’基团，其中R、R’各自是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“C1-C5-烷基磺酰氨基”指的是具有一个磺酰氨基取代基的C1-C5-烷基，包括2-(乙基磺酰氨基)乙基等等。
“取代或未取代的”：除非由个别取代基定义另行约束，上述提到的基团，如“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团能任意地被1-5个取代基所取代，这些取代基选自以下基团组：“C1-C6-烷基“、“C2-C6-链烯基“、“C2-C6-炔基“、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6-烷基芳基”、“C1-C6-烷基杂芳基”、“C1-C6-烷基环烷基”、“C1-C6-烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵基”、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚硫酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等等。另一方面，所述取代作用还可包括相邻取代基已经历闭环的情况，尤其是当涉及到邻近的官能取代基时，于是形成例如内酰胺、内酯、环酐，还有通过闭环形成缩醛类、硫代缩醛类、缩醛胺类等，例如在努力取得保护基团时。
“药学上可接受的盐类或复合物”指的是如下式(I)和(II)指定的保留了所希望的生物活性的化合物的盐类或复合物。这些盐类的例子包括(但不限于)与无机酸(氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等等)形成的酸加成盐类，及与有机酸(诸如乙酸、乙二酸、酒石酸、丁二酸、羟基丁二酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟萘酸(Pamoic acid)、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐类。所述化合物还可以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐的形式给药，它们包括式-NR，R’，R”+Z-的季铵盐，式中R、R’、R”独立地为氢、烷基或苄基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基，Z为抗衡离子，包括氯化物、溴化物、碘化物、-O-烷基、甲苯磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(诸如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐)。
“药学活性衍生物”指的是任何化合物在投给接受者时，能够直接地或间接地提供本文所揭示的活性。
“对映体过量”(ee)指的是通过一种不对称的对映体合成法即涉及非外消旋起始材料或者包含至少一步对映体选择步骤的合成法获得的产物，借此获得一种对映体的过剩量为至少约52％ee数量级。
所述通□还包括它的互变异构体、它的几何异构体、它的对映异构体、非对映异构体和外消旋体的光学活性形式，以及其药学上可接受的盐。通□(I)药学上可接受的盐最好是由通□(I)化合物与药学上可接受的酸形成的盐加成盐类，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。
本发明第一方面在于通式(II)化合物，
及它的互变异构体、它的几何异构体、它的对映异构体、非对映异构体和外消旋体的光学活性形式，以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物在制备治疗和/或预防流产、早产、月经不调以及用于剖腹产前□□分娩的药物中的应用。
通□(II)的取代基定义如下：
G选自由取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基或-杂环烷基组成的组，所述环烷基或芳基或杂芳基可与环烷基或芳基或杂芳基稠合。
R1选自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基或-杂环烷基组成的组，所述(杂)环烷基或芳基或杂芳基可与(杂)-环烷基或芳基或杂芳基稠合。
R2是H、羧基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基羧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基脲基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基硫烷基、取代或未取代的C1-C5-烷基亚硫酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氧基、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C2-C6-烷基杂芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基芳基、取代或未取代的C2-C6-链烯基杂芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基、或者取代或未取代的C2-C6-炔基杂芳基。
另一个选择是，R2和G可以形成C3-C8-环烷环。
R4选自由取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基组成的组。
n是0至2的整数。
根据一实施例，G是芳基，例如取代或未取代的苯基，如联苯基。
通□(II)的化合物特别适用于治疗(包括紧急处理和预防)流产。
在本发明一个实施例中，通□(II)的化合物适合调节，尤其抑制前列腺素特别是前列腺素F2α的活性。故一般相信，本发明的化合物还特别用于治疗和/或预防由前列腺素F2α介导的疾病。所述治疗涉及调节，尤其是抑制或下调前列腺素功能。
本发明另一方面在于以通式(I)表示的新颖噻唑烷甲酰胺衍生物，式中，G’是取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基或-杂环烷基，所述环烷基或芳基或杂芳基可与环烷基或芳基或杂芳基稠合。
更优选的化合物具有通式(Ia)：
通式(I)、(Ia)和(II)也包括几何异构体、包括对映异构体、非对映异构体和外消旋体的光学活性形式，以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物。
通式(I)和/或(Ia)的取代基定义如下：
R1选自由取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基或-杂环烷基组成的组，所述(杂)环烷基或芳基或杂芳基可与(杂)环烷基或芳基或杂芳基稠合。
根据本发明的较优选实施例，R1选自由一或多个取代基任意取代的芳基或杂芳基组成的组，所述取代基选自由芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、硫烷基、直链或支链C1-C6-烷基组成的组。
R2选自由H、羧基、酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基羧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基-羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基脲基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基硫烷基、取代或未取代的C1-C5-烷基亚硫酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氧基、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C2-C6-烷基杂芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基芳基、取代或未取代的C2-C6-链烯基杂芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基、或取代或未取代的C2-C6-炔基杂芳基组成的组。
在一优选实施例中，R2选自由羧基、酰基、取代或未取代的烷氧基羰基、氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基羧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基羰基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基酰基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基脲基、取代或未取代的C1-C5-烷基氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基烷氧基、取代或未取代的C1-C5-烷基硫烷基、取代或未取代的C1-C5-烷基亚硫酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氨基、取代或未取代的C1-C5-烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基组成的组。
更具体地说，R2可以是C1-C3-烷基-A-R5基团，式中：
A是O或N-B-R6。
B是键、氨基酸残基(例如，丙氨酸、苯基丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、苏氨酸、丝氨酸等等)、(C＝O)、(C＝O)-O、(C＝O)-NR7或SO2。
R5、R6和R7各自独立地选自由H、取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基或杂环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基芳基或杂芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基或-杂芳基组成的组。
R5和B-R6(特别当B是键的时候)，同样地R6和R7(当B是(C＝O)-NR7的时候)，与它们各自连接的氮原子一起，可以任选地形成取代或未取代的杂环烷环。
在一更优选实施例中，R2是C1-C3-烷基-A-R5，式中，A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是键，R5和R6各自独立地选自由取代或未取代的C1-C3-烷基，例如C1-C3-烷基羟基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基氨基羰基、C1-C3-烷基烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C3-烷基芳基、取代或未取代的C1-C3-烷基杂芳基、取代或未取代的C1-C3-烷基环烷基、取代或未取代的C1-C3-烷基杂环烷基、取代或未取代的C1-C3-烷基羟基、取代或未取代的C1-C3-烷基羧基、取代或未取代的C1-C3-烷基氨基羰基、取代或未取代的C1-C3-烷基烷氧基羰基组成的组。
根据再一优选实施例，R2是取代或未取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基可以由至少一个取代基任意取代，所述取代基选自由H、羟基、卤素、羧基、酰基、氨基羰基、酰基氨基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-烷基烷氧基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基酰基、C1-C3-烷基氨基羰基、C1-C3-烷基酰基氨基、C1-C3-烷基脲基、C1-C3-烷基硫烷基、C1-C3-烷基亚硫酰基、C1-C3-烷基磺酰基、C1-C3-烷基磺酰氨基组成的组。最优选的取代基是甲氧基、羧基-甲氧基、羟基-甲基、羧基甲基、磺酰氧基甲基、二甲基氨基甲基、4-吗啉基甲基、1-哌啶基甲基、1-吡咯烷基甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-羧基乙氧基、2-磺酰氧基-乙氧基、2-(二甲基-氨基)乙氧基、2-(4-吗啉基)乙氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-羧基乙基、2-磺酰氧基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(4-吗啉基)乙基、2-(1-吡咯烷基)乙基、2-(1-哌啶基)乙基、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基、丙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-羟基丙氧基、3-羧基丙氧基、3-磺酰氧基丙氧基、3-(二甲基氨基)丙氧基、3-(4-吗啉基)丙氧基、3-(1-吡咯烷基)丙氧基、3-(1-哌啶基)丙氧基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-羧基丙基、3-磺酰氧基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、3-(4-吗啉基)丙基、3-(1-吡咯烷基)-丙基、3-(1-哌啶基)丙基、3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基。
R3选自由取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基、取代或未取代的芳基、杂芳基、取代或未取代的C3-C8-环烷基或取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的C1-C6-烷基芳基、取代或未取代的C1-C6-烷基杂芳基、取代或未取代的C1-C3-烷基环烷基、取代或未取代的C1-C3-烷基杂环烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基-芳基或-杂芳基、取代或未取代的C2-C6-炔基芳基或-杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰氨基、硫烷基或磺酰基组成的组。
m是0至3的整数，n是0至2的整数。
R4选自由取代或未取代的C1-C6-烷基、取代或未取代的C2-C6-链烯基、取代或未取代的C2-C6-炔基组成的组。
在一特别优选实施例中，R1是由选自直链或支链C1-C5-烷基或芳基的基团取代的苯基，R2选自由C1-C3-烷基-A-R5组成的组，式中，A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是键，R5和R6各自独立地选自由C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基杂芳基、C1-C3-烷基-羟基组成的组。
在一更特别优选实施例中，R1是联苯基或叔丁基苯基，R2是C1-C3-烷基-A-R5，其中A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，R5和R6各自独立地选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基杂芳基或C1-C3-烷基羟基，B是键，R3是氟，m是0、1或者2，n是0。
在另一更特别优选实施例中，R1是联苯基或叔丁基苯基，R2是带有一或多个取代基的吡啶-2-基，所述取代基选自由H、OH、烷氧基、C1-C3-烷基氨基、C1-C3-烷基羟基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基磺酰氧基组成的组，R3是氟，m是0、1或2，n是0。
本发明的化合物特别是以下组内的化合物：
(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2R)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2R)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-2-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸
(2S)-2-[({3-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-((1S)-3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-苯基-2-丙烯基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[2-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-苯基-2-{[(3-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰基}-1，3-噻唑烷-2-基)羰基]氨基}丙酸
(2S)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-N-{(1S)-3-[苄基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[(2S)-四氢-2-呋喃基甲基]氨基}-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，3-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，4-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，5-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，6-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氯-4-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-甲氧基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-甲基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3，4-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-甲基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-苯氧基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(4-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(4-苯氧基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1-氧化-2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺-1-氧化物
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1R)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶基}-(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(S)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-({[(1S，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基二环-[3.1.1]庚-3-基]甲基}氨基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-哌嗪基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-哌啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[2-(4-吗啉基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-((3R)-3-(羟基甲基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-((3S)-3-(羟基甲基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-羟基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-羟基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-吗啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(2-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(3-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(3-吡啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(4-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(2-苯基丙基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基环己基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羟基-3-苯基丙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羟基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(4-氟苄基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(3′，4′-二氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(4-甲基苄基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-碘苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(4-甲基苄基)氨基]羰基}氨基)甲基]-苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(1，2-联苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-{[5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
{4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}-氨基)-3-苯基丙基]-1-哌嗪基}乙酸乙酯
[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}-氨基)-3-苯基丙基](甲基)氨基]乙酸甲酯
N-(2，2-联苯基乙基)-3-(8-喹啉基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(2-氨基苄基)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-氨基-1-苯基丙基)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-氨基苄基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-羟基-1-苯基丙基)-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(4-氨基苄基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[(1R)-1-苄基-2-羟基乙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(1-苯并呋喃-2-基)-3-羟基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-3-[(2′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-3-[(4′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(1-氮杂环庚烷基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(4-苄基-4-羟基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(乙酰基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(苄基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)苄基]-3-(苯基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)苄基]-3-{[5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[(2R)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[(2S)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[苄基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-3-[(4-碘苯基)-磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-二苯甲基-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-二苯甲基-3-(8-喹啉基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-苄基{3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}甲胺
N-苄基-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-苄基-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-{[({3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-甲基}苯基氨基甲酸叔丁酯
5-{2-[({3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯
(3S)-3-({[(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-(2，6-二氟苯基)丙基L-缬氨酸盐
(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-缬氨酸盐
(3S)-3-({[(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基L-缬氨酸盐
(3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙基L-缬氨酸盐
3-({[(3S)-3-({[3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基}磺酰基)苯甲酸
(2S)-N-[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(S)-(1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-羟基吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(4-碘苯基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[[5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
2-甲基-2-(4-{[2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯
(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-{[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基}-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(3S)-3-苯基-3-[({(2S)-3-[(4-乙烯基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-丙基L-缬氨酸盐
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[苯基(1-L-缬氨酰基哌啶-4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
本发明再一方面是通式(I)的新颖化合物用于药物的用途。
本发明的又一个目的是通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的制备方法。
列举在本发明中的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物可用易得的原料用以下的一般方法和程序制备。应理解，当给出一般的或优选的实验条件(例如反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)时，除非另作说明，其他的实验条件也可应用。最佳的反应条件可随着具体的反应物或所用的溶剂而改变，但这些条件可由本领域技术人员通过常规的优化程序来确定。优选的反应条件随着所用的特定反应试剂或溶剂而改变，但本领域技术人员通过使用常规优化程序可确定这些条件。
通常，本发明的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物可通过几种合成方式获得，可以用液相或固相化学方法。
按照以下方案1所示的方法，式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物(其中R1、R2、R4、G’和n如上定义)可从相应的羧酸化合物(III)、胺(IV)以及磺酰氯(VI)通过本领域技术人员公知的液相化学方法制备。其中PG是合适的N-保护基(例如Boc、Fmoc、Cbz等等)的通式(V)中间体可从相应的羧酸化合物(III)和胺(IV)通过本领域技术人员公知的酰胺偶合条件制备。脱去N-保护基(例如若PG是Boc，使用以DCM稀释的TFA或以二噁烷/DCM混合物稀释的HCl)，然后用磺酰氯(VI)结合合适的碱(如TEA、DIEA、吡啶等等)加以处理，生成通式(I)的产物。
方案1
Figure A0381156000471
按照以下方案2所示的方法，1，3-噻唑烷-2-羧酸衍生物(VII)可通过公知的液相化学方法，例如Schotten-Baumann条件，与磺酰氯(VI)反应，生成通式(VIII)的中间体。后者再在本领域技术人员公知的标准肽偶合条件下与胺(IV)反应，生成通式(I)的产物。
方案2
Figure A0381156000472
按照以下方案3所示的方法，1，3-噻唑烷-2-羧酸酯衍生物(IX)可与磺酰氯(VI)反应，再用标准试剂如NaOH、HCl、三溴化硼、KOSi(CH3)3等等使酯进行皂化反应，从而分离出相应的羧酸中间体(VIII)。后者再在本领域技术人员公知的标准肽偶合条件下与胺(IV)反应，生成通式(I)的产物。
方案3
Figure A0381156000481
方案1-3所示的外消旋1，3-噻唑烷-2-羧酸衍生物(III)、(VII)和(IX)或者通过商业途径获得，或者用文献描述的标准方法以市售原材料制备。
方案1-3所示的磺酰氯(VI)(式中R如上定义)或者通过商业途径获得，或者以本领域技术人员公知的标准方法制备，例如用氯化试剂如SO2Cl2、SOCl2、dimethyl phosgeniminium chloride等等处理磺酸(X)，或者将合适的前体(XI)和氯磺酰化试剂如ClSO3H(参见方案4)一起处理。
方案4
磺酸(X)和前体(XI)或者通过商业途径获得，或者以本领域技术人员公知的标准方法从市售原材料合成，其中一些在以下方案5和实施例中列举。所以，例如可使溴苯磺酸酯(XII)在钯催化剂存在下与硼酸(XIII)反应，生成磺酸(X)。另一个选择是，可通过用例如亚硫酰氯再用2-甲基-1-丙醇处理将溴苯磺酸酯(XII)转化为相应的磺酯(XIV)。然后，在正丁基锂存在下采用硼酸三异丙酯可再将磺酯(XIV)转化为相应的硼酸衍生物(XV)。在硼酸衍生物(XV)和合适的取代或未取代的芳基或杂芳基卤化物之间进行钯(0)催化的相互偶合反应，得到所希望的磺酸(X)。
方案5
Figure A0381156000491
方案1-3所示的胺化合物(IV)(式中R2和G’如上定义)或者通过商业途径获得，或者以本领域技术人员公知的标准方法从市售原材料制备，如在以下方案中和实施例中所示。
对于R2和G’是取代或未取代的芳基或杂芳基的情形，胺化合物(IV)可通过例如方案6所示的方法制备。在方案6中，取代或未取代的芳醛或杂芳醛(XVI)与市售氨基醇(XVII)反应，形成相应的胺(XVIII)，随后在本领域技术人员公知的标准条件下加入负碳离子(XIX)，例如Grignard试剂、有机铜酸盐或有机锂试剂等等。所得到的仲胺(XX)用例如高碘酸进行氧化切断，然后被转化为相应的伯胺类似物(IV)，如在以下实施例中所示。该方法通过采用光学活性氨基醇(XVII*)，还可获得光学纯的胺(IV*)，如在以下方案6中所示。
方案6
取代或未取代的芳醛和杂芳醛(XVI或XVI*)或者通过商业途径获得，或者以文献或本领域技术人员公知的许多方法之一制备。作为举例，这样一个方法如以下方案7和实施例中所示。
方案7
其他取代或未取代的芳醛和杂芳醛(XVI*)或者通过商业途径获得，或者以文献或本领域技术人员公知的许多方法之一制备。作为另一个举例，这样一个方法如以下方案8和实施例中所示。
方案8
Figure A0381156000502
对于R2和G’是取代或未取代的芳基或杂芳基或杂环基的情形，胺化合物(IV)可通过例如方案9所示的方法制备。在方案9中，取代或未取代的芳族(XVII*)与酰氯(XVIII*)反应，或者通过取代或未取代的锂化芳族(XXXXI*)与腈衍生物(XXXXII*)反应形成相应的酮(XIX*)。酮(XIX*)再用羟胺处理，得到相应的肟(XXXXIII’)。然后，在本领域技术人员公知的标准条例下使肟(XXXXIII’)与合适的还原剂进行还原反应，得到胺化合物(IV)，如在以下实施例中所示。
方案9
胺(IV)(式中R2和G’是取代或未取代的芳基或杂芳基或杂环基)可由酮(XIX*)制备，如以下方案10所示，以合适的胺(XXXXV)处理，在亲核取代后得到化合物(XXXXVI)。然后按照上述方案9方式处理，分离出为纯化合物的相应的胺(IV)。
方案10
Figure A0381156000512
方案1-3所示的胺化合物(IV)(式中R2表示一般结构C1-C6-烷基-A-R5，其中A和R5如上定义)或者通过商业途径获得，或者以方案7-9和以下实施例中所列举方法之一制备。一个特别优选的方法在于通过任何公知的官能团互相转化方案把一个官能团(R2)转化为另一个官能团(R2’)。如以下方案11和实施例中所示，这些官能团互相转化可在游离胺(IV，IV’)、或者得到适当保护的胺(XXIV，XXIV’)、或者1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物(V，V’)或(I，I’)上进行。根据需要互相转化的官能团的性质、与相应化合物所含的其他官能团所需的反应条件的兼容性选择最佳合成策略，这已为本领域技术人员所掌握。在最优选的原材料(IV)之中，相应的衍生物(XXIV)、(V)和(I)是式中R2是-COOH和/或-CH2COOH，即α-和/或β-氨基酸的化合物，它们通过商业途径获得，或者以文献所述的许多方法之一制备。从所述优选的化合物的衍生中间物(XXV)(其中R如方案11中所定义)，通过一系列反应顺序，包括氧化、还原、O-和N-烷基化、还原性烷基化和胺化、链延长、Mitsunobu反应、酰基化、debocylation、Wittig反应、酰基化、磺酰化以及其他能导致官能团互相转化的合适的转化(其中一些列举在方案11中)，可获得大量的衍生物如(XXVI)-(XXXVI)(R4、R5、R6、R7、n、G’和B如上定义)。方案11所示的合成例子用于表示官能团互相转化概念，适用于通式(IV)、(XXIV)、(V)和(I)化合物(R、R2和G’如上文和方案11所定义)，但这些例子不应看成对所述合成方法范围的限制。
方案11
Figure A0381156000531
举例：
Figure A0381156000532
上述方案特别是方案1-3所示的方法，当使用外消旋原材料(III)、(IV)、(VII)和/或(IX)时，由于通式(I)化合物存在至少1个，通常为2个，某些情况下为3个或以上不对称碳原子，通常会产生立体异构体混合物，例如非对映异构体和/或对映异构体。通过现有的分离方法，包括例如快速色谱法、HPLC、结晶法及其他方法可从混合物中获得纯的立体异构体。
按照另一个方法，使用相应的光学纯的原材料(III*)、(IV*)、(VII*)和/或(IX*)进行上述方案特别是方案1-3所示的合成，可获得混合程度较少的立体异构体混合物，以至纯的立体异构体。光学纯的胺(IV*)或者通过商业途径获得，或者以本领域技术人员公知的已有方法制备，包括立体有择化学合成法、化学拆分法、酶拆分法或其结合，如以下方案12和实施例中所示。所以，通过使用手性辅助剂(XVII*)如缬氨醇或其他助剂并配合例如上述方案6所示的方法可获得光学纯的胺(IV*)，它们都是通过商业途径购得或通过文献所示的标准方法(方案7-9，实施例A)制成的光学纯形式。另一个选择是，如方案12(实施例B)所示，手性胺(IV*)可通过酶拆分合适的外消旋前体(IV)，再运用标准的官能团互相转化方法(如上述方案11所示的那些)转化为其他手性胺(IV’*)。与制备对映异构体纯的胺(IV*)一样，光学纯的1，3-噻唑烷-2-羧酸衍生物(III*)、(VII*)和/或(IX*)可通过立体有择化学合成法、化学拆分法、酶拆分法或其结合获得。上文及方案11所引用的例子只用于说明光学纯的原材料的制备方法，不应看成对所述合成方法范围的限制。
方案12
举例A：用手性助剂进行立体有择合成
举例B：外消旋起始材料的酶拆分
按照方案13所示的另一个方法，羧酸中间体(VIII)可与胺(IV)反应，生成相应的羧酸中间体(Ia)。在形成羧酸化合物(Ia)的酸酐混合物并用过量氨水处理之后，分离出伯胺化合物(Ib)。用氰尿酰氯使伯酰胺(Ib)脱水，可得到腈衍生物(Ic)，其再用羟胺处理得到偕胺肟(Id)。然后，将偕胺肟中间体(Id)与合适的羧酸在标准酰胺偶合条件下反应，在本领域技术人员公知的条件下加热，环化和形成最终化合噁二唑，产生通式(I)的产物。
方案13
上述列举的方法描述液相方法合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物。按照又一个方法，通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物(式中取代基R1、R2、R4、G’和n如上定义)通过固相方法制备，如方案1-12和以下实施例中所示。在这些固相方法中，实心圆表示在固相合成过程中与相应化合物连接的树脂珠粒。所以，使得到适当N-保护的1，3-噻唑烷-2-羧酸(III)与例如Kaiser肟树脂在本领域技术人员公知的碳二亚胺介导的标准偶合条件下反应，然后除去保护基。得到的中间体在碱存在下用磺酰氯(VI)处理，生成以通式(XXXIX)表示的树脂结合中间体。为了得到最终的通式(I)的化合物，与树脂的连接可用胺(IV)，在某些情况下用低百分比的弱酸(如乙酸)长时间处理来切断。对方案14的反应顺序进行已知的修饰或改变，可制备通式(I)的其他衍生物。除了以上所述的Kaiser肟树脂之外，本领域技术人员公知的其他合适的试剂尤其是树脂，也可用于固相合成通式(I)化合物。
方案14
如果以上列举的合成方法不能用来得到式(I)化合物和/或合成式(I)化合物所需的中间体，则可应用本领域已知的其他制备方法。一般，合成各个式I化合物的合成路线取决于每个分子的具体的取代基和所需的中间体是否容易得到；这些因素也是本领域技术人员知道的。所有的保护、脱保护方法可参阅Phillp J.Kocienski“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，NewYork，1994和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley-Interscience，1991。
本发明的化合物可通过合适溶剂的蒸发而结晶，以与溶剂分子缔合的形式分离。含有碱性中心的式(II)化合物的药学上可接受的酸加成盐可用常规方法制备。例如，游离碱的溶液用合适的酸处理，用溶剂或不用溶剂，生成的盐通过过滤或在真空下蒸发溶剂而分离。药学上可接受的碱加成盐可通过类似方法用合适的碱处理式(I)化合物。两种类型的盐可用离子交换技术形成或互相转化。
本发明的最后一个方面是G’为苯基的通□(Va)中间体化合物，它们可用于方案1所示的方法中，尤其是用于制备通□(Ia)化合物。
在所述通式(Va)中，PG是H，R2、R3、R4、m和n如上定义，但附加条件为R2不是氢。
本发明还包括通式(VIII)的中间体化合物，
Figure A0381156000572
式中，R1是1，1’-联苯基或叔丁基苯基，R4和n如上定义。
当用作药物时，本发明的噻唑烷甲酰胺衍生物一般以药物组合物的形式给药。因此，包含通式(II)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本发明的范围之内。本领域技术人员应能熟悉各种适于用来配置药物组合物的这些载体、稀释剂或赋形剂化合物。
本发明化合物与常规的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起可被加入药物组合物中和它的单位剂型中，这些形式可以是固体的(如片剂或填充的胶囊)或液体的(如溶液、悬液、乳液、配剂或填充这些的胶囊)，都用于口服，或以灭菌的可注射形式用于肠胃外给药(包括皮下注射)。这些药物组合物或单位剂型可按常规比例包含各种成分，可含有或不含有另外的活性化合物或成分，这种单位剂型还含有适当的有效量的活性成分相应于每日的剂量范围。
含有本发明噻唑烷甲酰胺衍生物的药物组合物可以制药领域公知的方法制备并包含至少一种活性化合物。一般，本发明化合物以药物有效量给药。化合物的实际给药量通常由内科医生决定，根据有关的情况，包括要治疗的疾病、所选的给药途径、实际给予的化合物、患者的年龄、体重和反应情况、病症的严重程度等等。
本发明的药物组合物可以各种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉和鼻内。口服的组合物可采用大液体溶液的形式或悬剂，或大粉剂。更通常的，组合物作成单位剂型，以方便精确给药。术语“单位剂型”指物理上分立的单位，适用于人类和其他哺乳动物的单位剂型，每单位含有预定量的活性物质，计算好要产生所需的治疗效果，活性物质还和合适的药物赋形剂结合。典型的单位剂型包含预充的、预量的安瓿或注射器(对液体组合物而言)或粒、片、胶囊等(对固体组合物而言)。在这种组合物中，噻唑烷甲酰胺衍生物通常是少量的组分(0.1-50％重量，较佳1-40％重量)，其余的组分是各种赋形剂或载体和加工助剂，用来形成所需的剂型。
适用于口服的液体剂型包括合适的水性的或非水性的载体，含有缓冲剂、悬浮剂、分散剂、色素、香味剂等。固体形式包括，例如，下列的成分或性质相似的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、Primogel，或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；滑动剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；香味剂如藻荷、水杨酸甲酯、或桔子香精。
可注射组合物通常基于可注射灭菌盐水或磷酸盐缓冲的盐水或其他本领域已知的可注射的载体。如上述通式(I)噻唑烷甲酰胺衍生物在组合物中通常是次要成分，常常为0.05-10％重量的范围内，其余的是可注射的载体等。
上述用于口服或可注射组合物的组分仅是代表性的。更多的材料和加工方法等可参见“Remington’s Pharmaceutical Sciences”的第8部分，17th版，1985，Marck出版社，Easton，Pennsylvania，结合于此作参考。
本发明化合物可以缓释剂型给药或由缓释药物输送系统给药。代表性的缓释材料可在Remington’s Pharmaceutical Sciences一书中找到。
以下本发明将通过一些实施例加以说明，但它们不应看作是对本发明的限制。以下实施例使用以下的缩语：min(分钟)，hr(小时)，g(克)，mmol(毫摩尔)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，mL(毫升)，ACN(乙腈)，Boc(丁氧羰基)，Cbz(羧基苄基)，CDCl3(氘代氯仿)，cHex(环己烷)，dba(二亚苄基丙酮)，DCM(二氯甲烷)，DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙胺)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(乙醚)，Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)，HOBt(1-羟基苯并三唑)，K2CO3(碳酸钾)，MgSO4(硫酸镁)，MsCl(甲基磺酰氯)，MTBE(叔丁基甲醚)，NaH(氢化钠)，NaHCO3(碳酸氢钠)，nBuLi(正丁基锂)，PCC(氯铬酸吡啶鎓)，PetEther(石油醚)，QCl(四丁基氯化铵)，rt(室温)，TBTU(O-苯并三唑基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TMOF(原甲酸三甲酯)，TMAD(N，N，N′，N′-四甲基偶氮甲酰胺)，TosCl(甲苯磺酰氯)。
实施例
中间体1：通式(IV)/(IV * )的胺的制备；例如(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺
方法A：
a)亚胺中间体(XVIII)/(XVIII*)的生成方案；例如(2R)-3-甲基-2-{[(E)-2-吡啶基亚甲基]氨基}-1-丁醇
0℃下，向(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(10.32g，100mmol)在干水DCM(150ml)中的溶液加入无水MgSO4(50g，415mmol，4.15eq)和取代的芳基甲醛或杂芳基甲醛，例如2-吡啶甲醛(9.5ml，100mmol，1eq)。反应后进行LC/MS联用分析。混合物在该温度下搅拌2小时25分钟，滤掉MgSO4，蒸发去掉DCM，得到所希望的产物(XVIII*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(E)-2-吡啶基亚甲基]氨基}-1-丁醇，为黄色油(19.23g，定量得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO)；主要互变体：0.88(m，6H，CH(CH3)2)；1.88(m，1H，CH(CH3)2)；3.03(m，2H)；3.66(m，1H)；4.51(t，J＝6.0Hz，1H)；7.43(m，1H)；7.85(m，1H)；7.96(m，1H)；8.23(s，1H)；8.62(m，1H)。M+(ESI+)：193。
b)中间体(XVIII)/(XVIII*)的甲硅烷基化方案；例如(2R)-3-甲基-N-[(E)-2-吡啶基亚甲基]-1-[(三甲基硅烷基)氧基]-2-丁胺
Figure A0381156000601
将上一步骤得到的亚胺(XVIII*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(E)-2-吡啶基亚甲基]氨基}-1-丁醇100mmol)溶解在干DCM(100ml)中。在搅拌溶液中加入TEA(15.3ml，110mmol，1.1eq)和氯三甲基硅烷(13.9ml，110mmol，1.1eq)。反应后进行LC/MS联用分析。经过2小时30分钟之后，反应完成。真空除去溶剂，将残余物溶解在500ml乙醚-环己烷(1∶1)中，滤掉固相。真空浓缩有机溶液，得到所需的产物，例如(2R)-3-甲基-N-[(E)-2-吡啶基亚甲基]-1-[(三甲基硅烷基)氧基]-2-丁胺，为黄色油(25.5g，96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；0.0(s，9H，Si(CH3)3)；0.89(s，6H，CH(CH3)2)；1.93(m，1H，CH(CH3)2)；3.03(m，1H)；3.63(m，1H)；3.83(m，1H)；7.25(m，1H)；7.68(m，1H)；8.0(m，1H)；8.26(s，1H)；8.60(m，1H)。M+(ESI+)：265。
c)Grignard试剂的不对称加成；例如(2R)-3-甲基-2-{[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}-1-丁醇(XX)/(XX*)
Figure A0381156000602
将上一步骤得到的甲硅烷化亚胺，例如(2R)-3-甲基-N-[(E)-2-吡啶基亚甲基]-1-[(三甲基硅烷基)氧基]-2-丁胺溶解在干THF(500ml)中，该溶液冷却至-78℃。在磁条搅拌混合物的同时滴入苯基溴化镁在THF(200ml，200mmol，2eq)中的1M溶液。该混合物在-78℃再搅拌2小时。温度在一晚内缓慢升至室温。反应混合物取一样品用NaHCO3水溶液淬火，通过LC-MS分析以检测O-甲硅烷化产物。经过一晚后，混合用1M盐酸(250ml)淬火，该混合物于室温下搅拌直至脱甲硅烷化反应完成(1小时之后，LC/MS分析)。加入5M盐酸溶液(20ml)进一步酸化水相。水相用300ml环己烷/乙醚(2∶1)洗涤，在0℃加入60ml 5M氢氧化钠碱化，有机产物用乙醚萃取，硫酸镁干燥，浓缩，得到所希望的产物(XX*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}-1-丁醇，为黄色油(22.9g，得率为85％，d.e.＝99％，1H NMR测定)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；0.81(m，6H，CH(CH3)2)；1.76(m，1H，CH(CH3)2)；2.29(m，1H)；2.72(br s，2H)；3.23-3.60(m，2H，CH2OH)；4.87(d，1H，NCHAr2)；6.97(m，2H，H arom.)；7.17(m，5H，H arom.)；7.41(m，1H，H arom.)；8.42(s，1H，H arom.主要非对映异构体，99.5％)，8.70(s，1H，H arom.次要非对映异构体，0.5％)。M+(ESI+)：271。
d)胺(XX)/(XX*)的脱保护方案；例如(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺
向上一步骤中得到的伯胺(XX)/(XX*)，例如(2R)-3-甲基-2-{[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}-1-丁醇(2.9g，10.73mmol)在25ml甲醇/THF(9/1)中的溶液加入40％甲胺水(10.2ml，118mmol，11eq)溶液。0℃下在搅拌溶液中缓慢加入高碘酸水溶液(8.3g，25ml水中)。该稠的溶液室温搅拌过夜。反应后进行LC/MS联用分析。经过一晚后，加入水(25ml)，使混合物过滤，用乙醚萃取胺3次。有机相再以硫酸镁干燥，蒸发，得到所希望的产物(IV)/(IV*)，例如(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺，为黄色油(2.1g，得率为95％)。该粗伯胺无需进一步纯化即可直接使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.19(br s，2H，NH2)；5.26(m，1H，NCHAr2)；7.15-7.44(m，7H，H arom.)；7.62(m，1H，H arom.)；8.58(s，1H，H arom.)。M+(ESI+)：185。
方法B：
a)醛中间体(XVI*)的生成方案；例如5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-甲醛(方案8)
在110℃和氮气氛围下加热3-羟基-6-甲基吡啶(57.5g，0.529mol)、4-甲苯磺酰氯(110g，0.58mol)和TEA(100mL)在DMF(400mL)中的混合物16小时。使该反应混合物冷却至室温，用水(3L)稀释。滤出得到的沉淀，洗涤，干燥，得到粗[3-(4-甲苯磺酰氧基)]-6-甲基吡啶(102g，75％)，为白色固体。该粗产物无需任何纯化即可用于下一个反应中。
向[3-(4-甲苯磺酰氧基)]-6-甲基吡啶(100g，0.38mol)在干CHCl3(2L)中的溶液一次性加入MCPBA(50％重量/重量，200g，0.57mol)。反应混合物回流4小时，冷却至室温，滤出固体。滤液用20％Na2CO3溶液(3×1L)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到6-甲基-3-(4-甲苯磺酰氧基)吡啶-N-氧化物(85g，80％)，为固体。该粗产物无需任何纯化即可用于下一步骤中。
在2小时内分小批向被加热至90℃的乙酸酐(500mL)加入6-甲基-3-(4-甲苯磺酰氧基)吡啶-N-氧化物(80g)。反应混合物在氮气氛围下回流16小时。蒸馏去掉乙酸酐。得到的粗产物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚/CH2Cl2梯度，7∶3至3∶7)，得到3-甲苯磺酰氧基-6-乙酸基甲基吡啶(55g，57％)，为液体。
使3-甲苯磺酰氧基-6-乙酸基甲基吡啶(50g，0.148mol)和NaOH(25g，0.62mol)在150mL水中的混合物回流15小时。反应混合物冷却至室温，用浓盐酸中和。真空蒸发溶剂，得到固体残余物，其悬于乙酸乙酯(750mL)中，并在60℃和搅拌条件下加热30分钟。滤掉悬浮物质，将滤液浓缩，得到5-羟基-2-羟基甲基吡啶(15g，80％)，为浅黄色固体。它无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
在氮气氛围下搅拌5-羟基-2-羟基甲基吡啶(14g)和二氧化锰(100g)在异丙醇(600mL)中的混合物20小时。使反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩，得到粗产物，为固体(12g)。它悬于丙酮/乙腈(各25mL)中，滤掉固体残余物。用冷却丙酮/乙腈混合物(1∶1)洗涤，得到纯的5-羟基吡啶-2-甲醛(3g)，为固体。
在60℃和氮气氛围下加热5-羟基吡啶-2-甲醛(4g，0.032mol)、K2CO3(14g，0.097mol)在THF(100mL)中的混合物2小时。0℃下在相应的盐酸盐(9.4g，0.06mol)中滴入20％氢氧化钠溶液(2当量)，新鲜制备2-二甲氨基氯乙烷。然后，在60℃将它滴入上述反应混合物中。该反应混合物在同一温度下搅拌6小时。完成之后，将反应混合物冷却至室温，滤掉固体，滤液在真空下浓缩，得到预期的粗产物。该粗产物经硅胶柱色谱法纯化(甲醇在氯仿中的梯度，从0.1％至2％)，得到所希望的醛(XVI*)，例如5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-甲醛(3.25g，51％)，为无色液体。
b)胺(IV和IV*)的制备方案；例如[2-({6-[(R)-氨基(苯基)甲基]吡啶-3-基}氧基)乙基]二甲胺
Figure A0381156000631
方法A中描述的步骤a)至d)适用于上一步骤得到的醛(XVI*)，例如5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-甲醛，得到所希望的胺(IV，IV*)，例如[2-({6-[(R)-氨基(苯基)甲基]吡啶-3-基}氧基)乙基]二甲胺(165mg，得率为96％)。该粗伯胺无需进一步纯化即可使用。
M+(ESI+)：271。
中间体2：通式(IV)的外消旋胺的制备；例如[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基] 胺；[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]胺；5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇；5-[氨基(苯 基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺；[(1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基]胺
方法A：
a)酮中间体(XIX*)的生成方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮
将羧酸例如6-氯烟酸(3.151g，20mmol)溶解在干DCM中。该混合物冷却至0℃。先后加入草酰氯(2.58mL，30mmol)和DMF(77μL)。混合物在0℃搅拌1小时30分钟，再于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将粗产物溶解在甲苯中，再次蒸发溶剂，得到相应的酰氯(XVIII*)，例如6-氯烟酰氯(2.886g，82％yield)。将它溶解在苯(50mL)中，加入氯化铝(5.248g，39.4mmol)。混合物80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入水。分离两相，水层用两份乙酸乙酯萃取。有机层合并，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到所希望的产物(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮，为黄色油(3.884g，得率为67％)。它无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；7.41-7.57(m，3H，H arom.)；7.64(m，1H，H arom.)；7.73-7.83(m，2H，H arom.)；8.08(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H，H吡啶)；8.76(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)：218。
b)肟中间体(XXXXIII*)的生成方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮肟
Figure A0381156000641
将上一步骤中得到的酮(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮(435mg，2mmol)，溶解在乙醇(40mL)中。加入DIEA(1.027mL，6mmol)和羟胺盐酸盐(417mg；6mmol)。混合物回流加热过夜。除去溶剂。将得到的粗混合物溶解在乙酸乙酯(40mL)中，用三份水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到所希望的产物XXXXIII*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮肟(413mg，得率为89％)。它无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；7.22-7.52(m，6H，H arom.)；7.75(m，1H，H arom.)；8.45(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)：233。M-(ESI-)：231。
c)肟还原为伯胺中间体(IV)的方案；例如[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]胺
Figure A0381156000651
将上一步骤中得到的肟(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮肟(368mg，1.58mmol)溶解在冰醋酸(20mL)中。室温分批加入金属锌(1.034g，15.8mmol)。反应后进行LC/MS联用分析。待肟官能度的还原完成后，使反应混合物过滤，蒸发溶剂。将粗残余物溶解在DCM中，用三份NaHCO3饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。它经硅胶柱色谱法进一步纯化(DCM/甲醇20∶1，含有2％氢氧化铵)，得到所希望的产物(IV)，例如[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]胺(188mg，得率为54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；5.18(s，1H，CHNH2)；7.14-7.32(m，6H，H arom.)；7.61(dd，J＝3.0，6.0Hz，1H，H吡啶)；8.37(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)：219。
方法B：
a)中间体(XIX*)的芳香族取代方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮与醇钠生成酮中间体(XIX*)；例如(6-叔丁氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮
Figure A0381156000652
b)在进行微波反应的5mL烧瓶中加入55-65％在油(192mg，4.4mmol)的NaH和干THF(2mL)，然后加入醇，例如正丁醇。混合物在60℃加热30分钟。将中间体(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)-甲酮(435mg，2mmol)溶解在THF(2mL)中，并添加至原来已制备好的醇盐溶液中。该混合物在100℃微波加热40分钟。当反应完成后，加入水和乙酸乙酯。分离两相，水相用两份乙酸乙酯萃取。有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到预期的产物(XIX*)，例如(6-叔丁氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮(191mg，得率为37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.62(s，9H，tBu)；6.72(d，J＝6.0Hz，1H，H arom.)；7.42-7.53(m，2H，H arom.)；7.58(m，1H，H arom.)；7.71-7.80(m，2H，H arom.)；8.05(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H，H吡啶)；8.37(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。[M-tBu+H]+(ESI+)：200。M-(ESI-)：255。
c)伯胺中间体(IV)的制备方案；例如5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇
Figure A0381156000661
方法A中的步骤b)和c)描述的方案适用于中间体(XIX*)，例如(6-叔丁氧基吡啶-3-基)(苯基)甲酮，得到所希望的胺(IV)，例如5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇(160mg，定量得率)。用在乙醇中的锌进行的还原步骤过程中，叔丁基已经被切断出来，直接得到相应的吡啶-2-醇。该粗伯胺无需进一步纯化即可使用。
M+(ESI+)：201。
方法C：
d)中间体(XIX*)的芳香族取代方案；例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮与胺生成酮中间体(XIX*)；例如(6-N，N-二甲基氨基吡啶-3-基)(苯基)甲酮
Figure A0381156000662
在进行微波反应的5Ml烧瓶中加入中间体(XIX*)，例如(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲酮(217mg，1mmol)和干THF(1.5mL)以及二甲胺在THF(3mL，6eq)中的2M溶液。混合物在180℃微波加热120分钟。当反应完成后，加入水。水溶液用5M氢氧化钠碱化至pH8。然后用三份乙酸乙酯萃取。有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到预期的产物(XXXXVI)，例如(6-N，N-二甲基氨基吡啶-3-基)(苯基)甲酮(88mg，得率为39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；3.19(s，6H，NMe2)；6.56(d，J＝9.0Hz，1H，H arom.)；7.40-7.49(m，2H，H arom.)；7.53(m，1H，H arom.)；7.68-7.76(m，2H，H arom.)；8.04(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H，H吡啶)；8.60(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)：227。
e)伯胺中间体(IV)的制备方案；例如5-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺
方法A中的步骤b)和c)描述的方案适用于中间体(XXXXVI)，例如(6-N，N-二甲基氨基吡啶-3-基)(苯基)甲酮，得到所希望的胺(IV)，例如5-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺(136mg，得率为83％)。该粗伯胺无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.13(br s，2H，NH2)；2.99(s，6H，NMe2)；5.06(s，1H，CHNH2)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H，H arom.)；7.10-7.41(m，6H，H arom.)；8.09(d，J＝3.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)：228。
方法D：
a)氨基酮中间体(XIX*)的boc保护方案；例如苯基(哌啶-4-基)甲酮
Figure A0381156000672
b)将氨基酮中间体XIX*，例如苯基(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐(1.129g，5mmol)悬于DCM(25mL)中。加入DIEA(0.94mL，5.5mmol)，得到的不均质混合物冷却至0℃。加入固体二碳酸二叔丁酯(1.20g，5.5mmol)。该混合物在0℃搅拌5分钟，室温搅拌1小时。当反应完成后，先后用1N盐酸水溶液、NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥。过滤，蒸发后，得到预期的产物(XIX*)，例如4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.333g，得率为92％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.44(s，9H，Boc)；1.59-1.76(m，2H)；1.76-1.88(m，2H)，2.87(m，2H)；3.38(m，1H)；4.14(m，2H)；7.41-7.49(m，2H，Harom.)；7.55(m，1H，H arom.)；7.88-7.95(m，2H，H arom.)。[M-tBu+H]+(ESI+)：234。M-(ESI-)：288。
c)肟中间体(XXXXIII*)的生成方案；例如4-[(Z)-(羟基亚氨基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照方法A步骤b)描述的程序，以中间体XVIII*为起始材料，例如-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1,0g，3.46mmol)，得到所希望的产物(XXXXIII*)，例如4-[(Z)-(羟基亚氨基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得率为94％，HPLC纯度为97％。它无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.42(s，9H，Boc)；1.35-1.58(m，2H)；1.58-1.84(m，2H)，2.62(m，1H，主要异构体)，2.63-2.82(m，2H)；3.39(m，1H，次要异构体)；4.12(m，2H)；7.20-7.51(m，5H，H arom.)。[M-tBu+H]+(ESI+)：249。M-(ESI-)：303。
d)肟中间体(XXXXIII*)还原为伯胺(IV)的方案；例如4-[氨基(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将肟中间体(XXXXIII*)，例如4-[(Z)-(羟基亚氨基)(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，溶解在甲醇中。加入Pd/C(10％)，混合物置于30bar氢气下，过夜。当还原完成后，溶液经硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到粗伯胺。将它溶解在乙醚中，用三份1N盐酸萃取。酸性组分合并，用一份乙醚洗涤，再用5N氢氧化钠碱化。碱性水相用三份醚萃取。有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到伯胺(IV)，例如4-[氨基(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(729mg，得率为68％)，无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；0.93-1.30(m，2H)；1.42(s，9H，Boc)；1.62(m，1H)；1.82-1.98(m，2H)；2.59(m，2H)，3.61(d，J＝9.0Hz，1H)；4.10(m，2H)；7.19-7.35(m，5H，H arom.)。M+(ESI+)：291。
e)boc基团还原为叔胺(XXXII)的方案；例如1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺
Figure A0381156000692
将中间体(XXXI)，例如4-[氨基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.44mmol)溶解在干THF(50mL)中。分批加入LiAlH4(261mg，6.89mmol)。反应回流温度加热过夜。当反应完成后，滴入水(5mL)、1N氢氧化钠(5mL)和水(5mL)进行淬火。得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，蒸发，得到粗产物。它经快速色谱法进一步纯化(DCM/甲醇20∶1，含2％氢氧化铵)，得到叔胺(XXXII)，例如1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺(444.6mg，得率为63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.12-1.53(m，4H)；1.62(br s，2H，NH2)；1.77(m，1H)；1.83-2.03(m，2H)；2.22(s，3H，CH3)；2.75(m，1H)，2.91(m，1H)，3.60(d，J＝6.0Hz，1H)；7.18-7.35(m，5H，H arom.)。M+(ESI+)：204。
f)中间体(XXXII)的对映体分离；例如通过色谱法在手性载体上分离1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺
中间体(XXXII)的两个对映体，例如1-(1-甲基哌啶-4-基)-1-苯基甲胺(5.00g)在手性色谱柱(Chiralcell OD-H，250mm×20mm；5μm粒度测定法，ChiralTechnologies Europe)上分离。分35次注射，分离出对映体(R)(2.344g，停留时间＝5.897min)和对映体(S)(2.552g，停留时间＝7.898min)，二者的e.e.＞99.8％(由分析Chiralcell OD-H测定，250×4.6mm，5μm粒度测定，ChiralTechnologies Europe)，得率为98％。通过与终产物的生物活性相关联，从而确定各对映体的绝对构型，发现带有(S)-2-取代的苄胺的产物(XXXII)相对于带有(R)-2-取代的苄胺的产物更具有活性。
1-(2-氯吡啶-4-基)-1-苯基甲胺
按照一般方法A，从2-氯异烟酸为起始原料，得到标题化合物，得率为62％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.69(s，2H，NH2)；5.08(s，1H，CHNH2)；7.12-7.31(m，6H，H arom.)；7.34(br s，1H，H吡啶.)；8.20(d，J＝6.0Hz，1H，H吡啶)。M+(ESI+)：219。M-(ESI-)：217。
中间体3：通式(XXVI)的氨基醇的制备；例如3-氨基-3-(2，4-二甲基苯 基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2-氟苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(4-氟苯基)-1-丙醇；3-氨基 -3-(2，6-二氟苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2-甲基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2-甲氧基 苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(4-甲基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2，3-二氟苯基)-1-丙醇； 3-氨基-3-(4-甲基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇；3-氨基-3-(2，4- 二甲基苯基)-1-丙醇
方法A：
向硼氢化钠(0.585g，15.47mmol)在干THF(20ml)中的悬浮液加入相应的氨基酸(XXV)，例如在干THF(20ml)中的3-(2，4-二甲基苯基)-β-丙氨酸(1.25g，6.45mmol)。反应混合物在惰性氛围下搅拌，并在冰浴中冷却至0℃。在30分钟内滴入碘(1.64g，6.45mmol)溶解在干THF(10ml)中的溶液，结果急剧逸出氢气。待碘的加入完成之后，气体逸出停止，使烧瓶加热至回流，保持18小时，再冷却至室温，小心地加入甲醇(100ml)，直至混合物变得澄清。搅拌多30分钟之后，除去溶剂，生成白色膏状物，加入150ml 20％氢氧化钾水溶液使其溶解。溶液搅拌4小时，用DCM(3×150ml)萃取。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到所希望的氨基醇化合物(XXVI)，例如3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇，为黄色油(0.85g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.82(m，1H)，2.00(m，1H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.50(brs，2H)，3.78(m，2H)，4.48(m，1H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)。
方法B：
0℃下向氨基酸(XXV)，例如3-(2-氟苯基)-β-丙氨酸(272mg，1.65mmol)在THF(4ml)中的溶液缓慢加入氢化锂铝溶液(2.5ml 1M溶液，溶剂为THF)。混合物室温搅拌8小时，用0.6ml水、0.6ml 1N氢氧化钠和0.6ml水淬火。使得到的悬浮液过滤，硫酸钠干燥，减压浓缩。该粗产物(XXVI)，例如3-氨基-3-(2-氟苯基)-1-丙醇(131mg，69％)直接用于下一步骤中。
方法C：
通过酶拆分法制备通式(IV * )/IV’ * 的胺；例如(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯 基)-1-丙醇和(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇
a)酶拆分：
将3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸乙酯(5.3g，23mmol)悬于磷酸盐缓冲液(15ml，pH＝8.2)中，加入脂肪酶Amano PS(313mg)之前轻轻搅拌。混合物再于室温搅拌，有需要的话，加入1N氢氧化钠使pH维持在8.2。通过手性HPLC(柱CHIRALPAK AD；己烷/ISOH/TEA 95∶5∶0.1)监测皂化反应，在S对映体刚好完全消耗之时停止反应。混合物过滤，在滤液中加入1N氢氧化钠，然后用DCM萃取二次。有机层合并，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2.72g纯的R-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸乙酯(手性HPLC：Rt＝9.8mn；ee＝99％)；1H-RMN(CDCl3)：7.40(m，1H)；6.80(m，2H)；4.60(m，1H)；4.10(m，2H)；1.93(m，2H)；1.25(m，3H))。水相被冻干，重溶于1N盐酸中。它经SCX柱体过滤，悬于甲醇/ACN 3∶1中，过滤，浓缩，得到纯的S-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸，为淡白色粉末(1H-RMN(D2O)：7.43(q，1H)；7.00(m，2H)；4.93(s，1H)；3.25(s，2H)；3.00(m，2H)。用TMS-重氮甲烷制备甲酯衍生物以及利用CHIRALCEL OD-H柱进行手性HPLC分析(洗脱液为己烷/ISOH/TEA 95∶5∶0.1)都可控制这种酸的对映体纯度。停留时间(S对映体)＝10.0min；停留时间(R对映体)＝9.4min。上述S-对映体的ee＝95.5％。
b)醇的还原
(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇
Figure A0381156000721
按照制备中间体2的一般方法C，从(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸可制成(S)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇。
1H NMR(CDCl3)：7.30(m，1H)；6.83(m，2H)；4.37(m，1H)；3.82(m，2H)；1.90(m，4H)。
(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇
按照制备中间体2的一般方法B，从(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙酸乙酯可制成(R)-3-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-1-丙醇。
方法D：
将氨基酸(XXV)，例如3-(4-氟苯基)-β-丙氨酸(1eq.)溶解在干THF(30体积)中，加入BH3.DMS(2.5eq)。混合物再回流2小时至24小时，直至经LC-MC分析确定起始材料完全消失。然后，缓慢加入甲醇使反应淬火，混合物室温搅拌1小时。蒸发去掉溶剂，加入15ml氢氧化钾水溶液(20％)。化合物用DCM萃取，硫酸钠干燥，过滤，除去DCM。得到所希望的化合物(XXVI)，例如3-(4-氟苯基)-β-丙氨酸，得率在70％至90％之间。
Figure A0381156000732
1H NMR(360MHz，DMSO)；1.53(s，9H)，3.62-3.63(d，2H)，5.33-5.44(s，2H)7.10(t，1H)，8.94(s，1H)。
类似地，采用这三种方法其中之一，以合适的市售氨基酸(XXV)为起始材料，制成以下相关的氨基醇中间体(XXVI)：
3-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-1-丙醇：
按照一般方法B，从3-(2，6-二氟苯基)-β-丙氨酸可制成标题化合物，得率为60％。
Figure A0381156000741
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.71(d，J＝13.9Hz，1H)，2.20(m，1H)，3.12(m，2H)，3.80(m，2H)，4.44(d，J＝10.5Hz，1H)，6.81(m，2H)，7.19(m，1H)。
3-氨基-3-(2-甲基苯基)-1-丙醇：
按照一般方法B，从3-(2-甲基苯基)-β-丙氨酸可制成标题化合物，得率为80％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.84(m，2H)，2.28(s，3H)，3.07(brs，2H)，3.77(m，2H)，4.35(dd，J＝9.0 and 3.8Hz，1H)，7.08-7.38(m，4H)。
3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇：
按照一般方法B，从3-(2-甲氧基苯基)-β-丙氨酸可制成标题化合物，得率为70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.77(m，1H)，2.10(m，1H)，3.50(brs，2H)，3.78(m，5H)，4.39(dd，J＝9.8 and 3.8Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.20(m，2H)。
3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇：
按照一般方法B，从3-(2，4-二甲基苯基)-β-丙氨酸可制成标题化合物，得率为88％。
Figure A0381156000751
1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.82(m，1H)，2.00(m，1H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.50(brs，2H)，3.78(m，2H)，4.48(m，1H)，6.95(s，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)。
中间体4：非市售仲胺的制备；例如2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙醇；3-(甲 基氨基)丙酸甲酯
方法A：
把醛如2-糠醛(2g，20.82mmol)和胺如2-氨基乙醇(1.65g，27.06mmol)一起倒入TMOF∶DCE的1∶1混合物(50ml)中，反应混合物冷却至0℃。在5分钟内连续分4次加入还原剂NaBH(OAc)3(6.18g，29.14mmol)，使反应混合物缓慢地加热至室温，搅拌16小时。真空除去反应溶剂，残余物分隔在二氯甲烷(150ml)与饱和碳酸氢盐溶液(50ml)之间。分离后，有机层用饱和碳酸氢盐溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层合并，再用硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到所希望的仲胺，例如2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙醇，为黄色油(1.82g，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.71(m，CH2N，2H)，3.25(s，CH2N，2H)，3.65(m，CH2O，2H)，4.98(s，NH，1H)，6.16(s broad，CH＝，1H)，6.25(s broad，CH＝，1H)，7.3(s broad，CH＝，1H)；M+(ESI+)：142.5；M-(ESI-)：140.1。
方法B：
将丙烯酸甲酯(3.1g，1eq，36mmol)溶解在CHCl3(50ml)中，一次加入甲胺(1.68g，1.5eq，56mmol)。使反应混合物搅拌，加热至40℃，保持12小时。减压溶剂，得到3-(甲基氨基)丙酸甲酯(3.6g，得率为85.3％)，为黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.50(s，CH3N，3H)，2.51(m，CH2N，2H)，2.85(m，CH2C(O)，2H)，3.69(s，CH3O，3H)。
中间体5：非市售磺酰氯(VI)和/或磺酸(X)的制备；例如4′-甲氧基[1，1′- 联苯基]-4-磺酰氯；4′-氯[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯；3′-氯[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯； 3′-甲基[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯；2′-氯[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯；2′-甲基[1，1′-联苯 基]-4-磺酰氯；4′-甲基[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯；4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯； 4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯；4-(3-吡啶基)苯磺酸钠
Figure A0381156000762
方法A：
a)4-甲氧基苯基硼酸：
在-78℃下向4-溴苯甲醚(100g，0.53mol)在干THF(1L)中的溶液缓慢加入BuLi(494ml，0.64mol)，搅拌2小时。在30分钟内向其中缓慢加入正丁基硼酸盐(147g，0.64mol)，室温搅拌12小时。完成后，反应混合物用水(400ml)淬火，加入1.5N盐酸酸化，滤掉固体沉淀物。固体用水洗涤，干燥，得到4-甲氧基苯基硼酸(75g，92％)。
b)4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-磺酸
将4-甲氧基苯基硼酸(35g，0.23mol)、4-溴苯磺酸钠(50g，0.19mol)和Na2CO3(200g)的混合物溶解在甲苯(1000ml)和水(500ml)中。向其中加入Pd(PPh3)4(11g，0.011mol)，反应混合物在氮气氛围下回流12小时。使反应混合物冷却，滤掉固体残余物，用甲苯洗涤，加入6N盐酸酸化。固体沉淀物过滤，干燥，得到4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-磺酸(45g，88％)。
c)4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯
在4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-磺酸(30g，0.11mol)和亚硫酰氯(90ml)的混合物中加入DMF(1ml)，反应混合物回流6小时。蒸馏去掉过量的亚硫酰氯，粗产物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚/CHCl3，1∶1)，得到4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯(30g，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；3.9(CH3O，s，3H)，7.31(AB system，J＝6Hz，2xH7，2xH6)，7.95(AB system，J＝6Hz，2xH2，2xH3)；M+(ESI+)：283.2；M-(ESI-)：281.6。
类似地，使用合适的市售硼酸和芳基溴化合物，可获得上述其他相关的磺酰氯。
Figure A0381156000771
方法B：
a)4-溴苯磺酸异丁酯
将4-溴苯磺酰氯(850g，0.19mol)悬于2-丙醇(45ml，3eq)中，使浆液冷却至低于10℃。保持反应温度在10℃以下，分批加入吡啶(32ml，2eq)。待反应完成后(约3小时)，加入11ml冰醋酸和250ml甲基叔丁醚(MTBE)。分离两层，富有机层依次用125ml 1N盐酸水溶液和150ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。富MTBE溶液的溶剂换成己烷(即在蒸馏MTBE的同时加入己烷)，诱导结晶。使晶体浆液过滤，洗涤，不高于25℃的温度下真空干燥，得到48g(得率：87％)4-溴苯磺酸异丁酯。
b)4-(异丁氧基磺酰基)苯基硼酸
向4-溴苯磺酸异丁酯(56g，200mmol)在280ml THF中的溶液加入硼酸三异丙酯(84ml，1.82eq)，反应混合物冷却至低于-65℃。保持反应温度在-65℃以下，在该冷却溶液中缓慢加入正丁基锂(144ml，0.9eq，1.07M，溶剂为己烷)。使反应混合物搅拌至少0.5小时，然后用1M硫酸(200ml)淬火。将反应混合物加热至约20℃。分离两层，含有35g(得率为92％)4-(异丁氧基磺酰基)苯基硼酸的富有机层无需纯化即可用于下一步骤中。
c)4-(3-吡啶基)苯磺酸钠：
将含有23g(93.3mmol)4-(异丁氧基磺酰基)苯基硼酸的THF-己烷-MTBE溶液浓缩至约7ml/g。取一部分该含约4.7g(19mmol，0.26eq)4-(异丁氧基磺酰基)苯基硼酸的溶液添加至15.4g(75mmol)3-碘吡啶溶解在100ml脱气四氢呋喃中的溶液。向该溶液加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.5g，0.6mol％)和脱气碳酸钠水溶液(300ml，3eq)。将反应混合物加热至约50℃，启动偶合反应。在反应过程中，分多次加入Pd2(dba)3(每次添加0.5g)和含有4-(异丁氧基磺酰基)苯基硼酸(每次添加4.7g，0.26eq)的富有机浓缩液，直至全部3-碘吡啶被消耗。反应混合物再于约55℃加热多4小时。使该反应混合物过滤，用甲基叔丁醚洗涤。富含产物的水溶液的pH调至约4，并用三硫氰尿酸(1g)处理，过滤除去含Pd的副产物。富含产物的水溶液的pH调至约7，并用固体氯化钠(118g)饱和，引发产物结晶。在低于70℃和真空条件下干燥盐析产物。要进行重结晶，可在75℃将干燥产物溶解在350ml 190度(proof)乙醇中。使溶液过滤，浓缩至约100ml，并冷却至约30℃，引发结晶。加入约200ml MTBE，使得率增至最大。使结晶状浆液过滤，洗涤，低于70℃真空干燥，得到13.4g(得率：70％)4-(3-吡啶基)苯磺酸钠。
1H NMR(300MHz，DMSO)；7.45(AB system，J＝6Hz，2xH3，2xH4)，7.8(dd，J＝4Hz，J＝6Hz，H10)，8.71(dd，J＝7Hz，J＝1Hz，H11)，8.81(dd，J＝6Hz，J＝1Hz，H9)，9.19(d，J＝1Hz，H7)；M+(ESI+)：236.2；M-(ESI-)：234.2。
按照以上方法，可制备其他相关的磺酰氯或磺酸，例如4-(氯磺酰基)-α，α-二甲基-苯乙酸甲酯。
Figure A0381156000781
方法C：
a)2-甲基-2-苯基丙酸甲酯：
将2-甲基-2-苯基丙酸(1.045g，6.36mmol)溶解在10mL甲苯/甲醇(1∶1)中。加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(9.54mL，2M溶液，溶剂为己烷，19.08mmol，3eq)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空蒸发溶液，将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机层用碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到无色物质(1.1g，定量得率)。
1H-RMN(CDCl3)δ7.22-7.34(m，5H)；3.66(s，3H)；1.59(s，6H)。
b)4-(氯磺酰基)-α，α-二甲基-苯乙酸甲酯：
将2-甲基-2-苯基丙酸甲酯(1.1g，6.17mmol)溶解在20mL无水DCM中，使反应混合物冷却至-78℃。在2小时内滴入氯磺酸(2.05mL，30.86mmol，5eq)溶解在10mL无水DCM中的溶液。反应混合物室温搅拌过夜。加入冰使反应淬火，产物用DCM(3×50mL)萃取。有机层用氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸发，得到一种油(1g，得率：59％，HPLC纯度：84％)。
1H-RMN(CH2Cl2)δ7.99(d，J＝9.1，2H)；7.58(d，J＝8.7，2H)；3.69(s，3H)；1.56(s，6H).MS(ESI-)：275.15。
中间体6：通式(V)的噻唑烷中间体；例如2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基] 氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯
Figure A0381156000791
将市售的3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(III)(1g，4.29mmol)溶解在干THF(50ml)中。在烧瓶内放置一个机械搅拌器，强烈搅拌溶液。使溶液冷却至-25℃，在干THF(5ml)中加入N-甲基吗啉(1.084g，10.72mmol)。然后，在10分钟内边强烈搅拌边滴入氯甲酸异丁酯(0.615g，4.5mmol)在干THF(10ml)中的溶液，利用干丙酮浴使反应放热维持在最佳温度-25℃。待氯甲酸酯的添加完成后，反应混合物在-25℃搅拌30分钟，随后在10分钟内滴入胺(IV)/(IV*)，例如(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.778g，5.14mmol)。反应混合物的温度缓慢地升至室温，搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(150ml)中。有机层依次用氯化铵饱和溶液(100ml)、碳酸氢盐饱和溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机物再用硫酸镁干燥，真空浓缩。最后制成产物(V)，例如2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基-丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，为白色泡沫(1.5g，95％)。按照同样的方案，从市售的(3R)-3-氨基-3-苯基丙-1-醇或3-氨基-3-苯基丙-1-醇可分别制备对跖中间体2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基-丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，以及外消旋中间体2-({[3-羟基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.72(s，9H)，2.1-2.55(m，CH2，2H)，3.2-3.6(m，CH2S，2H)，3.9-4.25(m，CH2O，CH2N，4H)，5.49(m，CH，1H)，5.51(s，CH，1H)，6.85(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)：367.1。
按照上述合成中间体6的一般方法，从市售的3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(III)和合适的市售的胺(IV)，可制备以下相关的中间体(V)：
Figure A0381156000801
2-({[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：1HNMR(300MHz，CDCl3)；1.7(s，9H)，3.2-3.6(m，CH2S，2H)，3.7-4.0(m，CH2O，CH2N，4H)，5.1(m，CH，1H)，5.5(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)：353.4。
Figure A0381156000802
2-({[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.4(s，9H)，2.28(s，CH3N，6H)，2.4-2.7(m，CH2N，2H)，2.9-3.3(m，CH2S，2H)，3.7-4.0(m，CH2N，2H)，4.85(m，CH，1H)，5.3(s broad，CH，1H)，7.2-7.4(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)：380.5。
2-({[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：1HNMR(300MHz，CDCl3)；1.5(m，9H)，3.2-3.4(m，CH2S，2H)，3.7-4.0(m，CH2N，2H)，5.3(m，CH，1H)，6.1(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.0-7.3(m，CH(Ar)，7H)，7.6(m，CH(Pyr)，1H)，8.1(m，CH(Pyr)，1H)；M+(ESI+)：400.2。
(2S)-2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.5(m，9H)，3.2-3.45(m，CH2S，2H)，3.7-3.9(m，CH2N，2H)，5.3(m，CH，1H)，6.1(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.0-7.3(m，CH(Ar)，7H)，7.6(m，CH(Pyr)，1H)，8.1(m，CH(Pyr)，1H)；M+(ESI+)：400.2.CH(Pyr)，1H)；M+(ESI+)：400.5。
(2S)-2-({[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.5(s，9H)，2.1-2.52(m，CH2，2H)，3.25-3.6(m，CH2S，2H)，3.9-4.15(m，CH2O，CH2N，4H)，5.45(m，CH，1H)，5.50(s，CH，1H)，6.75(s broad，NH，1H)，7.5-7.6(m，CH(Ar)，4H)；M+(ESI+)：385.5。
(2S)-2-({[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.7(s，9H)，2.1-2.5(m，CH2，2H)，3.2-3.5(m，CH2S，2H)，3.9-4.15(m，CH2O，CH2N，4H)，5.40(m，CH，1H)，5.45(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.5-7.5(m，CH(Ar)，3H)；M+(ESI+)：403.2。
Figure A0381156000822
(2S)-2-({[(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-3-羟基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.65(s，9H)，2.1-2.55(m，CH2，2H)，3.2-3.56(m，CH2S，2H)，3.9-4.27(m，CH2O，CH2N，4H)，5.46(m，CH，1H)，5.6(s，CH，1H)，6.8(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，4H)；M+(ESI+)：403.8。
(2S)-2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯：1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.7(s，9H)，2.1-2.5(m，CH2，2H)，3.2-3.6(m，CH2S，2H)，3.9-4.25(m，CH2O，CH2N，4H)，5.47(m，CH，1H)，5.49(s，CH，1H)，6.85(s broad，NH，1H)，7.5-7.7(m，CH(Ar)，5H)；M+(ESI+)：367.2。
中间体7：例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯
Figure A0381156000831
将市售的1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(IX)(3g，16.33mmol)溶解在干DCM(50ml)中，并使溶液冷却至0℃。在DCM(10ml)中加入三乙胺(4.96g，49mmol)，然后加入在DCM(50ml)中的磺酰氯(4.13g，16.33mmol)。反应混合物室温搅拌24小时。在该反应混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(1g，3.3mmol/g)，减压过滤之前搅拌2小时。有机溶液用氯化铵饱和溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层再用硫酸镁干燥，真空浓缩(粗产物得率为70％)。经硅胶色谱法纯化(洗脱液为15％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到所希望的化合物3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯，为白色固体(2.98g，得率为50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.7-3.1(m，CH2S，2H)，3.7(s，CH3O，3H)，3.8-4.0(m，CH2N，2H)，5.2(m，CH，1H)，5.5(s，CH，1H)，7.4-8.0(m，CH(Ar)，9H)；M-(ESI-)：362.5。
中间体8：通式(VIII)的噻唑烷中间体；例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰 基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸
Figure A0381156000832
方法A：
在室温和搅拌条件下，使1，3-噻唑烷-2-羧酸(VII)(6.0g，45.1mmol，1eq)在二噁烷(60ml，10vol)中的溶液、1M碳酸钠水溶液(90ml，15vol)和水(50ml，8.3vol)用磺酰氯(VI)，例如[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯(12.0g，47.5mmol，1.05eq)在二噁烷(50ml，8.3vol w.r.t.加入噻唑烷)中的溶液处理50分钟。当TLC(硅土，1∶1乙酸乙酯/己烷，1％乙醇)表示磺酰氯残留量可以忽略不计时，使得到的粘稠白色悬浮液搅拌(轻轻地)搅拌2.5小时。反应混合物冷却至10℃，过滤，固体用水(50ml)洗涤，滤饼“吸干”过夜。将湿的滤饼(32mg)在水(165ml)和二噁烷(160ml)中搅拌，加热至约60℃，得到澄清无色溶液(pH约7)，该溶液在此温度左右搅拌，同时加入2M盐酸(13ml)，使pH达到2。使所得到的悬浮液搅拌，同时冷却至10℃，放置几分钟后过滤，固体用水(3×20ml)洗涤。通式(VIII)的产物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸在45℃真空干燥，得到11.01g(70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.6-3.1(m9(m，CH2N，2H)5.45(s，CH，1H)，7.4-8.0(m，CH(Ar)，9H)；M-(ESI-)：348.0。
Figure A0381156000841
按照同样的方法A，从4-(氯磺酰基)-α，α-二甲基-苯乙酸甲酯可制备化合物3-[[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)苯基]磺酰基]-2-噻唑烷羧酸，得率为63％，HPLC纯度为93％。
1H-RMN(CDCl3)δ7.83(d，Jd＝8.67，2H)；7.50(d，Jd＝8.67，2H)；5.47(s，1H)；3.78-3.90(m，2H)；3.68(s，3H)；3.19(td，Jt＝6.03，Jd＝10.55，1H)；2.80(td，Jt＝6.41，Jd＝10.55，1H)；1.61(s，6H)。
方法B：
制备含中间体6，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸甲酯(2.0g，5.5mmol，1eq)的溶液，溶剂为无水DCM(50ml)。烧瓶在干丙酮浴中冷却至-20℃。在10分钟内滴入三溴化硼(5.55g，22.0mmol)在干DCM(30ml)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌1小时。该反应混合物用DCM(50ml)稀释，并用1M盐酸溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。分离出所希望的通式(VIII)产物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸，为白色粉末(1.8g，94％)。
中间体9：通式(XXVIII)的噻唑烷中间体；例如(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联 苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐；3- ({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷 磺酸盐
Figure A0381156000851
0℃下，将通式(XXVI)的中间体，例如(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺或3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(3.5g，7.25mmol)溶解在干DCM(20ml)中，加入TEA(2.2g，21.76mmol)后再加入在10ml DCM的MsCl(1g，8.7mmol)。反应混合物室温搅拌4小时，然后用氯化铵饱和溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。通式(XXVIII)的粗产物，例如(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐和3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐即可直接用于下一个反应中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.0-2.25(m，2H)，2.25-2.8(m，CH2S，2H)，2.87(s broad，CH3，3H)，3.5-4.2(m，CH2N，CH2O，4H)，5.03(m，CH，1H)，5.15(s broad，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)。
中间体10：通式(XXXI)的噻唑烷中间体；例如(2S)-N-[(1S)-3-氨基-1-苯 基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺和N-[3-氨基-1-苯 基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
Figure A0381156000861
a)使用邻苯二甲酰亚胺的Mitsunobu反应，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
在氮气氛围下，将通□(XXVI)的中间体，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(1.0g，1.0eq，2.07mmol)溶解在20ml干THF中。然后加入邻苯二甲酰胺(395mg，1.5eq，2.69mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(470mg，1.5eq，2.69mmol)和聚合物结合的三苯基膦(1.0g，1.5eq，2.70mmol)，反应混合物室温摇动12小时。滤掉三苯基膦树脂，真空蒸发THF溶液。将残余物溶解在DCM中，用碳酸钠饱和溶液洗二次，再用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗产物，其经硅胶纯化(洗脱液为环己烷/乙酸乙酯(7/3))，得到所希望的产物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，为白色油，得率为57％，HPCL纯度为96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.10-2.40(m，2H，CH2)，2.509-2.61(m，1H，CH2S)，2.90-3.30(m，1H，CH2S)，3.69-3.93(m，4H，CH2N)，5.06(m，1H，CH)，5.32(s，1H，CH)，6.39(m，1H，NH)，7.05-7.67(m，16H，CH(Ar))，7.71-7.81(m，2H，CH(Ar))；M+(ESI+)：612.6；M-(ESI-)：610.71。
b)肼解作用，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
室温下将上一步骤中得到的中间体，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(400mgs，1.0eq，0.65mmol)溶解在乙醇/THF(15/1)的混合物中。加入1.5ml肼，反应混合物加热至70℃，保持12小时。滤掉相应的邻苯二甲酰肼沉淀物，用DCM洗涤，真空浓缩有机溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中，用碳酸氢钠溶液(10％)洗多次，硫酸镁干燥。有机溶剂再于真空条件下浓缩，得到粗化合物，其经快速色谱法纯化(洗脱液为DCM/甲醇(98/2))，得到所希望的化合物，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，为白色油，得率为70％，HPLC纯度为98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.88(m，2H，CH2)，2.40(m，2H，NH2)，2.48-2.50(m，1H，CH2S)，2.89-2.90(m，1H，CH2S)，3.20-3.53(m，2H，CH2)，3.70-3.90(m，2H，CH2N)，5.10(m，1H，CH)，5.27(s，1H，CH)，6.45(m，1H，NH)，7.19-7.88(m，14H，CH(Ar))；M+(ESI+)：482.47；M-(ESI-)：480.88。
中间体11：通式(XVI)的取代的芳醛和杂芳醛衍生物；例如6-[2-(二甲基 氨基)乙氧基]-2-吡啶甲醛
Figure A0381156000871
a)N-{2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙基}-N，N-二甲胺(XXIII)：
室温下将2-二甲基氨基乙醇(2mL，20mmol)添加至氢化钠(未除去油)在干DMF(3mL)中的悬浮液中。混合物室温搅拌2小时，60℃搅拌1小时。室温下加入市售的2，6-二溴吡啶(6.16g，26mmol，1.3eq)，全部混合物室温搅拌过夜。将粗混合物溶解在乙醚中，用两份30％柠檬酸萃取。水相合并，用两份乙醚洗涤。水相在0℃用5N氢氧化钠碱化，用三份乙醚萃取。有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。因为残留了一些DMF，故加入在乙醚中的盐酸。蒸发溶剂，使得到的固体减压4小时。将它溶解在水中，用5M氢氧化钠碱化。用三份乙醚萃取所希望的产物(碱)。有机层合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到所希望的产物(XXIII)N-{2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙基}-N，N-二甲胺(4.4309g，18.076mmol，90.4％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)；2.16(s，6H)；2.53(m，2H)；4.23(m，2H)；6.58(m，1H)；6.88(m，1H)；7.24(m，1H)；M+(ESI+)：245.2/247.2。
b)6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶甲醛：
在-70℃下，向上一步骤中得到的产物N-{2-[(6-溴-2-吡啶基)氧基]乙基}-N，N-二甲胺(245mg，1mmol)在干THF(10mL)中的溶液加入正丁基锂在己烷(1.2mL，3mmol，3eq)中的2.5M溶液。反应混合物在-70℃搅拌1小时30分钟。在-70℃加入甲酸乙酯(P2O5新鲜蒸馏而成)，该反应混合物在-70℃搅拌2小时。加入水使反应淬火。反应混合物用三份DCM萃取。有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到所希望的产物6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶甲醛(192mg，0.988mmol，99％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)；2.24(s，6H)；3.62(m，2H)；4.41(m，2H)；6.91(d，1H，J＝6Hz)；7.44(m，1H)；7.60(t，1H，J＝6Hz)；9.81(s，1H)。
实施例1：液相合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案； 例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2- 甲酰胺；(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻 唑烷-2-甲酰胺；(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，(2S)-3-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(吡啶- 2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
策略1：
将N-甲基吗啉(NMM)(3.24g，2.5eq，32.15mmol)添加至通式(VIII)化合物(中间体8，4.50g，1eq，12.86mmol)，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸在干THF(100ml)中的溶液，反应混合物冷却至-25℃。然后，在5分钟的时间内在该反应混合物中滴入氯甲酸异丁酯(1.84g，1.05eq，13.50mmol)在干THF(20ml)中的溶液。得到的混合物在-25℃搅拌30分钟，随后于5分钟内加入在干THF(20ml)中的通式(IV)或(IV*)的胺(市售或中间体2，2.14g，1.1eq，14.15mmol)，例如(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇。混合物的温度缓慢地升至室温，并于室温搅拌过夜。除去溶剂，将残余物重新溶解在乙酸乙酯(200ml)中。有机层依次用氯化铵饱和溶液(100ml)、碳酸氢盐饱和溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。有机相合并，硫酸镁干燥，真空浓缩，生成通式(I)的粗产物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，为白色固体(6.21g，96％)。经硅胶色谱法纯化，在等度条件(isocratic conditions)下洗脱(50％乙酸乙酯在己烷中)，分离出所希望的通式(I)两个纯的非对映异构体，例如(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(极性较大的化合物，3.1g)和(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(极性较小的化合物，3.0g)。
策略2：
a)N脱保护步骤的方案
方法A：
制备含通式(V)的化合物(中间体6，0.788g，2.15mmol)，例如2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯在无水DCM(50ml)中的溶液。在0℃，加入盐酸在二噁烷(50ml)中的4M溶液，或者，在反应过程中慢慢通入已用浓硫酸肼干燥的HCl气体，脱保护采用环己烷/乙酸乙酯(1/1)的TLC监测，以pancaldi溶液染色。约45分钟后，TLC显示没有起始材料，真空蒸发DCM，不要加热以避免盐分解。然后加入更多DCM(20ml)，再次真空蒸发，除去可能残留的HCl(2-3次)。分离出所希望的产物，例如N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺盐酸盐，为白色固体，它无需进一步纯化和特性分析即可用于下一步骤中。
方法B：
氩气氛围(1250ml)下，在一个6升四颈烧瓶中加入含有通式(V)的化合物(中间体6，60g g，150.18mmol)，例如(2S)-2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯在DCM中的溶液。在-30℃和40分钟内缓慢加入浓盐酸溶液(627mL，7509mmol)。反应混合物在-30℃搅拌3小时30分钟。反应在-30℃进行，加入1升1M氢氧化钠，再加入1250mL 5M氢氧化钠，使pH＝5。因为烧瓶内有冰的形成，故最后50mL 5M氢氧化钠溶液在-10℃添加。浆液用DCM(5×500mL)萃取，硫酸镁干燥，蒸至几乎全干。分离出所希望的产物，例如(2S)-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺盐酸盐，它无需进一步纯化即可用于下一步骤中，而且不存在外消旋。
b)N-戴帽步骤的方案
方法A：向上一步骤得到的产物，例如N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺盐酸盐(636mg，1eq，2.1mmol)在DCM(50ml)中的溶液加入通式(VI)的化合物(市售的或中间体4，543mg，1eq，2.15mmol)，例如[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯，然后加入在干DCM(50ml)中的TEA(1.74g，8eq，17.2mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。在该反应混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(250mg)，进行减压过滤之前搅拌1小时。溶液用柠檬酸水溶液(2×50ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。经硅胶色谱法在等度条件下(50％乙酸乙酯在己烷中)纯化通式(I)的产物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，分离出所希望的通式(I)的两个纯的非对映异构体，例如(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(极性较大的化合物，300mg)和(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(极性较小的化合物，310mg)，总得率为60％。
方法B：0℃下，向通式(X)的化合物(市售的或中间体4，504mg，1eq，2.1mmol)，例如[1，1′-联苯基]-4-磺酸在无水THF(20ml)中的溶液滴入亚硫酰氯(580mg，2eq，4.3mmol)在干THF(10ml)中的溶液。反应混合物室温搅拌2小时。真空蒸发过量的亚硫酰氯，然后向N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺盐酸盐(636mg，1eq，2.1mmol)在DCM(50ml)中的溶液直接加入通式(VI)的粗产物，例如[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯。在该反应混合物中加入TEA(1.74g，17.2mmol)在干DCM(50ml)中的溶液，使反应混合物室温搅拌过夜。在该反应混合物中加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(250mg)，进行减压过滤之前搅拌1小时。溶液用柠檬酸水溶液(2×50ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发。经硅胶色谱法在等度条件下(50％乙酸乙酯在己烷中)纯化通式(I)的产物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，分离出所希望的通式(I)的两个纯的非对映异构体，例如(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(极性较大的化合物，280mg)和(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(极性较小的化合物，300mg)，总得率为58％。
方法C：-30℃和氩气氛围下，在3升四颈烧瓶中将(2S)-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺盐酸盐(50.4g，150mmol)溶解在1800mL干THF中。当达到所需温度时，慢慢加入NMM(198mL，182mmol)，再加入DMAP(1.8g，15mmol)。在-30℃和30分钟时间内加入溶解在445mL无水THF中的磺酰氯，例如[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯。反应搅拌过夜，并升至室温。真空蒸发溶剂(浴槽温度＝35℃)，得到油状固体浅粉红色混合物，将其溶解在2L乙酸乙酯中，该混合物用2×500mL氯化铵饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，得到100g粗产物。通过手性HPLC(WhelkO1(S，S)己烷/乙醇5/5 0.1％TEA)检测不到外消旋。该粗产物用快速色谱法纯化，得到41.45g所希望的产物(2S)-3-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，为白色固体。得率：53.5％。
Figure A0381156000911
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.3(m，2H)，2.55-3.15(m，CH2S，2H)，3.6-3.60-4.0(m，CH2N，CH2O，4H)，5.2-5.3(m，CH，1H)，5.35(s，CH，0.5H)，5.37(s，CH，0.5H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)：483.1；M-(ESI-)481.1。
Figure A0381156000912
(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.25(m，2H)，2.55-3.15(m，CH2S，2H)，3.65-3.8(m，CH2N，2H)，3.65-4.0(m，CH2O，2H)，5.2(m，CH，1H)，5.36(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)：483.1；M-(ESI-)481.2。
Figure A0381156000921
(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.85-2.3(m，2H)，2.55-3.15(m，CH2S，2H)，3.65-3.9(m，CH2N，CH2O，4H)，5.2-5.3(m，CH，1H)，5.37(s，CH，1H)，7.25-8.0(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)：483.0；M-(ESI-)481.0。
实施例2：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和市售的(2R)-2-氨基-2-苯基乙醇开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.4-2.9(m，CH2S，2H)，3.5-3.7(m，CH2N，2H)，3.7-3.9(m，CH2O，2H)，4.9(m，CH，1H)，5.2(s，CH，1H)，7.1-7.9(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)：469.2；M-(ESI-)467.1。
实施例3：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺(中间体1)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为96％。
Figure A0381156000931
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.5-3.0(m，CH2S，2H)，3.6-4.0(m，CH2N，2H)，5.41(s，CH，0.5H)，5.42(s，CH，0.5H)，6.07(m，CH，1H)，5.2(s，CH，1H)，7.1-7.8(m，CH(Ar)，16H)，7.8-7.9(m，CH，1H)，8.5-8.6(m，CH，1H)；M+(ESI+)：516.3；M-(ESI-)514.1。
实施例4：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(4-氟苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为92％。
Figure A0381156000932
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.8-2.15(m，CH2，2H)，2.5-2.9(m，CH2S，2H)，3.5-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.15(m，CH，1H)，5.25(s，CH，1H)，7.1-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)：501.3。
实施例5：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(3-呋喃基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
Figure A0381156000941
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.7-2.2(m，CH2，2H)，2.5-2.9(m，CH2S，2H)，3.6-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.12(m，CH，1H)，5.21(s，CH，1H)，6.25-6.35(d，CH(呋喃基)，1H)，6.9-7.1(m，CH(呋喃基)，1H)，7.3-7.9(m，CH(Ar)，10H)；M+(ESI+)：473.1；M-(ESI-)：471.1。
实施例6：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(2-氯苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为94％。
Figure A0381156000942
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.95-2.15(m，CH2，2H)，2.5-2.9(m，CH2S，2H)，3.6-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.28(s，CH，0.5H)，5.29(s，CH，0.5H)，5.4-5.5(m，CH，1H)，7.1-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)：517.3。
实施例7：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺。
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(2-氯苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.8-2.2(m，CH2，2H)，2.55-3.0(m，CH2S，2H)，3.6-3.8(m，CH2N，CH2O，4H)，5.1-5.2(m，CH，1H)，5.24(s，CH，0.5H)，5.28(s，CH，0.5H)，7.2-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)：517.1；M-(ESI-)：514.8。
实施例8：N-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙基]-3-([1，1′-联苯 基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为92％。
Figure A0381156000952
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.7-2.2(m，CH2，2H)，2.45-3.0(m，CH2S，2H)，3.6-3.95(m，CH2N，CH2O，4H)，5.0-5.1(m，CH，1H)，5.26(s，CH，0.5H)，5.28(s，CH，0.5H)，5.87(s，CH，1H)，5.89(s，CH，1H)，6.8-7.9(m，CH(Ar)，12H)；M+(ESI+)：527.1；M-(ESI-)：525.0。
实施例9：(2S)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和市售的(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
Figure A0381156000961
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.27(s，CH3，9H)，1.65-2.15(m，CH2，2H)，2.45-2.95(m，CH2S，2H)，3.6-3.95(m，CH2N，CH2O，4H)，5.1-5.2(m，CH，1H)，5.26(s，CH，1H)，7.3-7.7(m，CH(Ar)，9H)；M+(ESI+)：463.1；M-(ESI-)：461.6。
实施例10：(2S)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]- 1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和市售的(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
Figure A0381156000962
1H NMR(400MHz，CDCl3)；0.63(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(s，CH3，6H)，1.65(q，J＝7.4Hz，2H)，1.88(m，CH2，1H)，2.19(m，CH2，1H)，2.5(m，CH2S，1H)，2.94(dt，J＝12Hz和5.6Hz，CH2S，1H)，3.65-3.87(m，CH2N，CH2O，4H)，5.2(td，J＝6.6Hz和3.8Hz，CH，1H)，5.32(s，CH，1H)，7.25-7.8(m，CH(Ar)，9H)；M+(ESI+)：477.2；M-(ESI-)：475.0。
实施例11：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(2-氟苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为96％。
Figure A0381156000971
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.24(m，3H)，2.25(m，1H)，2.95(m，1H)，3.63-3.90(m，4H)，5.31(m，2H)，6.99-7.86(m，13H).；M+(ESI+)：501；M-(ESI-)：499。
实施例12：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-甲基苯基)-3-羟基丙基]- 1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(2-甲基苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.86(m，1H)，2.09(m，1H)，2.36(s，3H)，2.57(m，1H)，2.99(m，1H)，3.72-3.92(m，4H)，5.31-5.40(m，2H)，7.19-7.88(m，13H)；M+(ESI+)：497；M-(ESI-)：495。
实施例13：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-甲氧基苯基)-3-羟基丙 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为87％。
Figure A0381156000981
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.00(m，2H)，2.57(m，1H)，2.87-2.98(m，2H)，3.62-3.70(m，3H)，3.92(m，0.4H)，3.92(s，1.8H)，3.98(s，1.2H)，4.04(m，0.6H)，5.23(m，1H)，5.43(m，1H)，6.92(m，2H)，7.22-7.45(m，2H)，7.46(m，3H)，7.60(m，2H)，7.77(m，2H)，7.90(m，2H)，8.26(d，J＝11.7Hz，0.6H)，8.47(d，J＝9.8Hz，0.4H)；M+(ESI+)：513；M-(ESI-)：511。
实施例14：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为80％。
Figure A0381156000982
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.01(m，2H)，2.69(m，1H)，3.00(m，1H)，3.69-3.96(m，4H)，4.32(m，0.5H)，5.36(m，1H)，5.62(m，1H)，6.91-7.91(m，13H).；M+(ESI+)：519；M-(ESI-)：517。
实施例15：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2，4-二甲基苯基)-3-羟基丙 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和3-氨基-3-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为94.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.94(m，1H)，2.09(m，1H)，2.30(m，6H)，2.56(m，1H)，2.87(m，0.5H)，2.99(m，0.5H)，3.70(m，3H)，391(m，1H)，5.31-5.37(m，2H)，6.76(m，2H)，6.99(m，2H)，7.45-7.93(m，9H).；M-(ESI-)：511.M-(ESI-)：509。
实施例16：从通式(XXVIII)的中间体(中间体8)液相合成通式(I)的1，3-噻 唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案
通式(XXVIII)的化合物(中间体9)中甲磺酸盐基团由伯胺或仲胺亲核取代的方法包括：
方法A(仲胺置换)：
将通式(XXVIII)的甲磺酸盐衍生物(中间体8，1eq.)和溴化锂(1,5eq)溶解在乙腈/2-丁酮(1∶1)混合物中，(例如在10ml溶剂中稀释500mg)，室温搅拌20分钟。在该溶液中加入TEA(1eq)和通式HNR5R6的胺(3-4eq)在10ml乙腈/2-丁酮(1∶1)中的溶液。反应混合物回流加热(80℃)16小时。该反应混合物冷却至室温，真空蒸发，重新溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥。通式(I)的粗产物经快速色谱法纯化(洗脱液为合适的乙酸乙酯∶环己烷∶甲醇梯度)。
方法B(伯胺置换)：
将通式(XXVIII)的甲磺酸盐衍生物(中间体8，1eq.)溶解在干THF中，(例如在76ml THF中稀释760mg)。加入碘化钠(10eq.)、无水碳酸钾(2eq.)和通式HNR5R6的胺(3.5eq.)，反应混合物室温摇动6天。过滤碳酸钾和碘化钠，蒸发THF。将残余物溶解在DCM中，向烧瓶添加Ameba(氨基甲基苄醛)树脂(2eq.)。反应室温摇动过夜。过滤树脂，除去溶剂。通过LC-MS分析化合物。当纯度＜60％时，化合物用在甲醇中的amberlyst 15树脂进一步纯化。反应混合物室温摇动2天。过滤树脂，并用甲醇洗涤。然后用浓盐酸/甲醇(1/1)在一晚内使通式(I)的终产物释放出来。
实施例17：(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-呋喃基甲 基)(甲基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和2-呋喃基-N-甲基甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.85-2.2(m，2H)，2.5(s，CH3N，3H)，2.45-3.00(m，CH2S，2H)，2.7-3.0(m，CH2N，2H)，3.6(m，CH2N，2H)，4.2(m，CH2N，2H)，4.7(m，CH，1H)，5.3(s，CH，1H)，6.37(m，CH(呋喃基)，1H)，6.56(m，CH(呋喃基)，1H)，7.05-8.0(m，CH(Ar)，15H)，8.7(m，NH，1H)；M+(ESI+)：576.1；M-(ESI-)：573.8。
实施例18：(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-(二乙基氨基)-1- 苯基-丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和N，N-二乙胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98.6％。
Figure A0381156001002
1H NMR(400MHz，DMSO)；1.05(t，J＝7.3Hz，6H)，1.88(m，CH2，2H)，2.79-2.81(m，CH2N，6H)，3.05(m，CH2S，1H)，3.05-3.50(broad，H2O)，3.81(m，CH2N，2H)，4.86(td，J＝6.6Hz和3.8Hz，CH，1H)，5.44(s，CH，1H)，6.58(s，CH2，2H)，7.24-7.33(m，CH(Ar)，5H)；7.53(m，CH(Ar)，3H)，7.76(m，CH(Ar)，2H)，7.95(m，CH(Ar)，4H)，8.68(m，1H，NH)；M+(ESI+)：538.0；M-(ESI-)：536.0。
实施例19：(2S)-N-{(1S)-3-[苄基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯 基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和N-甲基(苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.75-2.1(m，2H)，2.2(s，CH3N，3H)，2.3-2.9(m，CH2S，2H)，3.3-3.5(m，CH2N，2H)，3.6(s，CH2N，2H)，3.9(m，CH2N，2H)，5.0(m，CH，1H)，5.3(s，CH，1H)，7.0-8.0(m，CH(Ar)，19H)，8.6(m，NH，1H)；M+(ESI+)：586.2；M-(ESI-)：583.8。
实施例20：(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-((1S)-3-{甲基[2-(2-吡啶 基)乙基]-氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和N-甲基-2-(2-吡啶基)乙胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为100％。
1H NMR(400MHz，DMSO)；1.75(m，CH2，6H)，2.18(s，CH3，3H)，2.36(m，CH，1H)，2.50(m，CHS，1H)，2.55-2.85(m，CH，3H)，2.95(m，CHS，1H)，2.37(m，CH2，2H)，3.67-3.74(m，2H，CH2N)，4.70(s，CH，1H)，5.34(s，CH，1H)，6.47(s，2H，H乙烯基)，7.14-7.25(m，CH(Ar)，7H)；7.40-7.49(m，CH(Ar)，3H)，7.50-7.70(m，CH(Ar)，3H)，7.83(m，CH(Ar)，4H)，8.33(m，CH(Ar)，1H)，8.58(m，1H，NH)；M+(ESI+)：601；M-(ESI-)：599。
实施例21：(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-羟基乙基)(甲 基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和2-(甲基氨基)乙醇开始，得到标题化合物，HPLC纯度为94.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.2(m，2H)，2.36(s，CH3N，3H)，2.45-3.05(m，CH2S，2H)，2.6-2.7(m，CH2N，4H)，3.7(m，CH2O，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，5.1-5.25(m，CH，1H)，5.48(s，CH，1H)，7.25-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.55(m，NH，1H)；M+(ESI+)：540.2；M-(ESI-)：537.99。
实施例22：[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基] 羰基}氨基)-3-苯基丙基](甲基)氨基]乙酸甲酯
按照实施例16所述的一般方法A，从(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和(甲基氨基)乙酸甲酯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.8-2.2(m，2H)，2.4(s，CH3N，3H)，2.5-3.0(m，CH2S，2H)，2.6-2.7(m，CH2N，2H)，3.4(s，CH2N，2H)，3.69(s，CH3O，3H)，3.7-4.0(m，CH2N，2H)，5.1(m，CH，1H)，5.49(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.6(m，NH，1H)；M+(ESI+)：568.2；M-(ESI-)：565.8。
实施例23：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)丙基]- 1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和吡咯烷开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99.2％。
Figure A0381156001032
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.15-2.4(m，CH2，6H)，2.45-3.05(m，CH2S，2H)，2.5-3.5(m，CH2N，6H)，3.9-4.25(m，CH2N，2H)，5.2(m，CH，1H)，5.5(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.5(m，NH，1H)；M+(ESI+)：536.3；M-(ESI-)：534.2。
实施例24：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二甲基氨基)-1-苯基丙 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和N，N-二甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.2-2.7(m，CH2，2H)，2.45-3.00(m，CH2S，2H)，2.7(s，CH3N，3H)，2.9(s，CH3N，3H)，3.5-3.9(m，CH2N，2H)，4.0-4.25(m，CH2N，2H)，5.0(m，CH，1H)，5.3(s，CH，1H)，7.2-8.0(m，CH(Ar)，14H)，8.5(m，NH，1H)；M+(ESI+)：510.2；M-(ESI-)：508.1。
实施例25：N-[3-(1-氮杂环庚烷基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰 基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和氮杂环庚烷开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99.1％。
M+(ESI+)：564.3；M-(ESI-)：562.3。
实施例26：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-哌啶基)丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和哌啶开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99.5％。
M+(ESI+)：550.3；M-(ESI-)：548.2。
实施例27：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-吗啉基)-1-苯基丙基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和吗啉开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99.3％。
Figure A0381156001052
M+(ESI+)：552.3；M-(ESI-)：550.2.
实施例28：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基-2-苯基乙基)(甲 基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇开始，得到标题化合物，HPLC纯度为82％。
Figure A0381156001061
M+(ESI+)：616.3；M-(ESI-)：614.9。
实施例29：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羟基-3-苯基丙基)(甲 基)-氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法A，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和3-(甲基氨基)-1-苯基-1-丙醇开始，得到标题化合物，HPLC纯度为85％。
Figure A0381156001062
M+(ESI+)：630.4；M-(ESI-)：628.2。
实施例30：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基环己基)氨基]-1-苯 基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法B，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和2-氨基环己醇开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：580.6；M-(ESI-)：578.8。
实施例31：N-[3-(苄基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)- 1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法B，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和苄胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：571.8；M-(ESI-)：569.99。
实施例32：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[2-(2-吡啶基)乙 基]-氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例16所述的一般方法B，从3-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基甲烷磺酸盐(中间体9)和2-(2-吡啶基)乙胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为97.4％。
M+(ESI+)：586.9；M-(ESI-)：585.3。
实施例33：固相合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案
a)装载步骤
在悬于干DCM(100ml)中的Kaiser肟树脂(10g，11.9mmol)中加入适当保护的通式(III)中间体，例如3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(8.6g，35.7mmol)在干DCM(100ml)的溶液。然后在该悬浮液中加入二异丙基碳二亚酰胺(4.5g，35.7mmol)，所得悬浮液室温摇动过夜。减压过滤树脂，依次用NMP、DCM、甲醇最后用二乙醚洗涤，然后在40℃真空干燥。
b)N-脱保护步骤
上一装载步骤的树脂与20％三氟乙酸在二氯甲烷(100ml)的溶液中摇30分钟，然后减压过滤，依次用等分NMP、DCM、甲醇最后用二乙醚洗涤，然后在室温真空干燥。
c)N-戴帽步骤
将上一脱保护步骤的树脂转移到96孔滤板上(每孔约50mg干树脂；装载量0.93mmol/g；0.047mmol)，每孔用在NMP(1ml)中的磺酰氯(VI)(0.140mmol，3eq)和二异丙基乙胺(0.140mmol，3eq)处理过夜。将板密封，室温摇过夜。过滤树脂，依次用等分NMP、DCM最后用二乙醚洗涤，然后在室温真空干燥。
d)切断步骤
向上一步骤的功能化肟树脂(50mg，0.047mmol)在DCM(0.5-1ml)中的悬浮液加入胺(IV)(例如通过商业途径获得或者中间体1或中间体2，0.042mmol)。将板密封，在室温摇动一个周末(～66小时)。过滤后，真空蒸发溶剂，得到通式(I)的产物，用HPLC和质谱分析。对于终产物含有N-Boc-保护基团的情形，在粗化合物中加入25％TFA在DCM(3ml)中的溶液，并室温搅拌40分钟。然后真空除去溶剂，得到相应的通式(I)N-保护的终产物。
实施例34：N-苄基-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯和苄胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为97％。
Figure A0381156001091
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，7.3-8.15(m，CH(Ar)，14H)；M+(ESI+)：439.1；M-(ESI-)：437.0。
实施例35：N-苄基-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、4-叔丁基苯磺酰氯和苄胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为97.1％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.1(s，CH3，3H)，2.3-2.8(m，CH2S，2H)，3.5-3.8(m，CH2N，2H)，4.2-4.4(m，NCH2Ar，2H)，5.2(s，CH，1H)，7.0-7.65(m，CH(Ar)，9H)；M+(ESI+)：419.8；M-(ESI-)：417.4。
实施例36：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(4-甲氧基苄基)-1，3-噻唑烷-2- 甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和4-甲氧基苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
Figure A0381156001101
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，3.8(s，CH3O，3H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，7.3-8.1(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)：469.1；M-(ESI-)：467.4。
实施例37：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，3-噻唑烷-2- 甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和2-噻吩基甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.55-3.1(m，CH2S，2H)，3.65-4.05(m，CH2N，2H)，4.6-4.85(m，NCH2Ar，2H)，5.5(s，CH，2H)，6.95-8.05(m，CH(Ar)，12H)；M+(ESI+)：445.1；M-(ESI-)：443.1。
实施例38：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2- 甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和2-呋喃基甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为92.2％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.8-4.3(m，CH2N，2H)，4.6-4.75(m，NCH2Ar，2H)，5.7(s，CH，2H)，6.6(m，CH(呋喃基)，2H)，7.45-8.3(m，CH(Ar)，10H)；M+(ESI+)：429.5；M-(ESI-)：427.5。
实施例39：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(4-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰 胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和(4-氟苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为92％。
Figure A0381156001112
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.65-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，6.9-7.9(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)：457.4；M-(ESI-)：455.2。
实施例40：N-二苯甲基-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰 胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和二苯甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.3-2.9(m，CH2S，2H)，3.5-3.9(m，CH2N，2H)，5.3(s，CH，1H)，6.2(sx2，NCHAr，1H)，7.3-8.15(m，CH(Ar)，19H)；M+(ESI+)：515.3；M-(ESI-)：513.7。
实施例41：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1，3-噻唑烷 -2-甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和1-(4-氟苯基)乙胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为85％。
M+(ESI+)：471.2；M-(ESI-)：469.0。
实施例42：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-甲基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲 酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和(2-甲基苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：453.2；M-(ESI-)：451.0。
实施例43：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，6-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2- 甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和(2，6-二氟苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为85％。
Figure A0381156001132
M+(ESI+)：475.2；M-(ESI-)：473.0。
实施例44：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，3-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2- 甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和(2，3-二氟苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为93.4％。
Figure A0381156001133
M+(ESI+)：475.4；M-(ESI-)：472.6。
实施例45：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-甲氧基苄基)-1，3-噻唑烷-2- 甲酰胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和(2-甲氧基苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.6-3.1(m，CH2S，2H)，3.7-4.1(m，CH2N，2H)，3.8(s，CH3O，3H)，4.6-4.7(m，NCH2Ar，2H)，5.6(s，CH，1H)，7.3-8.1(m，CH(Ar)，13H)；M+(ESI+)：469.2；M-(ESI-)：467.6。
实施例46：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氯苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰 胺
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和(2-氯苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为85％。
M+(ESI+)：473.3；M-(ESI-)：470.2。
实施例47：3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰 胺。
按照实施例33所述的一般固相方法，从3-(叔丁氧基羰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸、Kaiser肟树脂、1，1′-联苯基-4-磺酰氯和(2-氟苯基)甲胺开始，得到标题化合物，HPLC纯度为88.6％。
Figure A0381156001151
M+(ESI+)：457.03；M-(ESI-)：455.4。
实施例48：液相合成通式(XXXIII)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般 方案；例如N-[3-(乙酰基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺；3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯 基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
使通式(XXXI)(中间体10)或(XXXII)的噻唑烷中间体，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺进行以下反应：
-在合适的碱存在下与酰氯(R6COCl)反应，或者在肽偶合剂和任选的碱存在下与酸(R6COOH)反应，
-在合适的碱存在下与磺酰氯(R6SO2Cl)反应，
-与异氰酸盐(R6NCO)或三光气，然后与胺(R6R7NH)反应，
-在合适的碱存在下与氯甲酸盐(R6OCOCl)反应。
因此，将例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(中间体9，50mgs，1.0eq，0.10mmol)在30μl三乙胺存在下溶于5ml DCM中。0℃缓慢地加入乙酰氯(10μl，1.1eq，0.11mol)，反应混合物搅拌30分钟。然后加入碳酸钠水溶液(10％)(5ml)进行水解。化合物用DCM萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗化合物，其使用快速色谱法很容易纯化(洗脱液为DCM/甲醇(99/1))，得到所希望的通式(XXXIII)化合物，例如N-[3-(乙酰基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，为白色胶状物，得率为80％，HPLC纯度为99.5％。
Figure A0381156001161
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.80-2.10(m，6H，CH3，CH2S，CH2)，2.54(m，1H，CH2S)，2.97-3.10(m，2H，CH2)，3.50-3.90(m，3H，NH，CH2N)，5.0-5.10(m，1H，CH)，5.24(s，1H，CH)，5.98-6.11(m，1H，NH)，7.25-7.89(m，14H，CH(Ar))；M+(ESI+)：523.71；M-(ESI-)：522.05。
另一个选择是，将通式(XXXI)或(XXXII)的噻唑烷中间体，例如N-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(中间体9，50mgs，1.0eq，0.10mmol)在0℃和30μl三乙胺存在下溶于10ml DCM中。缓慢地加入甲烷磺酰氯(10μl，1.1eq，0.11mol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入碳酸钠水溶液(10％)进行水解，化合物用DCM萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗化合物，其使用快速色谱法纯化(洗脱液为环己烷/乙酸乙酯(1/1))，得到所希望的通式(XXXIII)化合物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，为白色胶状物，得率为95％，HPLC纯度为99.6％。
Figure A0381156001162
1H NMR(400MHz，CDCl3)；1.80-2.10(m，3H，CH2S，CH2)，2.88(s，3H，CH3)，3.0-3.50(m，3H，CH2S，CH2)，3.70-3.85(m，2H，CH2N)，4.45(m，1H，NH)，5.13-5.21(m，1H，CH)，5.35(s，1H，CH)，6.86-6.94(m，1H，NH)，7.35-8.10(m，14H，CH(Ar))；M+(ESI+)：560.21；M-(ESI-)：558.47。
实施例49：液相合成通式(XXVII)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般 方案；例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-苯氧基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷 -2-甲酰胺
在氩气氛围下，将通□(XXVI)的噻唑烷中间体，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(1.0g，1.0eq，2.07mmol)溶解在20ml干THF中。然后加入苯酚(252mg，1.5eq，2.69mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(470mg，1.5eq，2.69mmol)和聚合物结合的三苯基膦(1.0g，1.5eq，2.70mmol)，反应混合物室温摇动12小时。滤掉三苯基膦树脂，真空蒸发THF溶液。将残余物溶解在DCM中，用碳酸钠饱和溶液洗二次，再用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗产物，它经硅胶纯化(洗脱液为环己烷/乙酸乙酯(8/2))，得到所希望的通□(XXVII)产物，例如3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-苯氧基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，为白色油，得率为40％，HPLC纯度为95.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；2.22-2.40(m，2H，CH2)，2.41-2.50(m，1H，CH2S)，2.78-2.81(m，1H，CH2S)，3.56-3.93(m，4H，CH2N，CH2O)，5.21(m，1H，CH)，5.31(s，1H，CH)，6.79-6.92(m，4H，CH(Ar)and NH)，7.20-7.85(m，16H，CH(Ar))；M+(ESI+)：559.39；M-(ESI-)：557.61。
实施例50：3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻 唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和1-(2-氯吡啶-4-基)-1-苯基甲胺(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
Figure A0381156001181
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.58(m，1H)，2.93(m，1H)，3.77(m，2H)，5.28(s，0.5H)，5.31(s，0.5H)，6.07(m，1H)，7.13(m，4H)，7.37(m，7H)，7.55(m，2H)，7.71(m，2H)，7.87(m，2H)，8.30(m，1H).M+(ESI+)：550；M-(ESI-)：548。
实施例51：3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻 唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]胺(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.60(m，1H)，2.94(m，1H)，3.72(m，1H)，3.86(m，1H)，5.31(s，0.5H)，5.36(s，0.5H)，6.21(m，1H)，7.36(m，11H)，7.60(m，2H)，7.76(m，2H)，7.90(m，2H)，8.34(m，1H).M+(ESI+)：550；M-(ESI-)：548。
实施例52：3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-羟基吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和5-[氨基(苯基)甲基]吡啶-2-醇(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
Figure A0381156001191
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.58(m，1H)，2.97(m，1H)，3.69(m，2H)，5.41(m，1H)，5.65(m，1H)，6.18(m，1H)，7.20(m，10H)，7.60(m，2H)，7.77(m，4H)，8.73(m，1H)，11.37(br s，1H).M+(ESI+)：532；M-(ESI-)：530。
实施例53：3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基](苯基) 甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和5-[氨基(苯基)甲基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.61(m，1H)，2.99(m，1H)，3.15(s，6H)，3.72(m，1H)，3.90(s，1H)，5.36(s，0.5H)，5.39(s，0.5H)，6.10(m，1H)，6.56(m，1H)，7.13(m，1H)，7.28(m，6H)，7.46(m，3H)，7.60(m，2H)，7.73(m，2H)，7.91(m，2H)，8.02(m，0.5H)，8.09(m，0.5H)。M+(ESI+)：559；M-(ESI-)：558。
实施例54：3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(R)-{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡 啶-2-基}(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-([1，1’-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(中间体8)和[2-({6-[(R)-氨基(苯基)甲基]吡啶-3-基}氧基)乙基]二甲胺(中间体2)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
Figure A0381156001201
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.63(m，7H)，2.99(m，3H)，3.71(m，1H)，4.02(m，1H)，4.26(br s，2H)，5.48(s，0.5H)，5.49(s，0.5H)，6.02(s，0.5H)，6.05(s，0.5H)，7.25(m，6H)，7.44(m，4H)，7.58(m，2H)，7.70(m，2H)，7.93(m，2H)，8.33(m，2H).M+(ESI+)：603；M-(ESI-)：601。
实施例55：4-[(S)-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基} 羰基)氨基](苯基)甲基]-1-甲烷磺酸甲基哌啶鎓
按照实施例1所述的一般策略和方案，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
Figure A0381156001202
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；1.40(m，2H)，1.92(m，2H)，2.29(s，3H)，2.70(m，3H)，3.06(m，1H)，3.31(m，4H)，3.82(m，2H)，4.58(m，1H)，5.50(s，1H)，7.34(m，7H)，7.56(m，2H)，7.90(m，4H)，8.57(m，1H)，9.10(m，1H)。M+(ESI+)：554；M-(ESI-)：552。
实施例56：α，α-二甲基-4-[[2-[[[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]氨基]羰基]-3-噻 唑烷基]磺酰基]-苯乙酸甲酯
按照实施例1所述的一般策略和方案，从3-[[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)苯基]磺酰基]-2-噻唑烷羧酸(中间体8)和(R)-苯基(2-吡啶基)甲胺(中间体1)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为91％。
Figure A0381156001211
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.63(s，1H)；7.82-7.91(m，3H)；7.33-7.51(m，9H)；6.2(s，1H)；5.65(s，1H)；3.88(m，2H)；3.66(s，3H)；3.10(m，1H)；2.65(m，1H)；1.6(s，6H)。M+(ESI+)：540.1；M-(ESI-)：538.0。
实施例57：产物Ia的制备，例如({[[3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2- 基]羰基}氨基)(苯基)乙酸
Figure A0381156001212
将中间体(VIII)(方案3)，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羧酸(1.747g，5mmol)溶解在DCM(20mL)中。得到的溶液冷却至-10℃，慢慢地加入草酰氯(0.645mL，7.5mmol)。小心地加入DMF(0.1mL)。反应混合物在1小时内升至室温，再在室温搅拌多1小时。当反应完成后，蒸发溶剂。加入甲苯，然后蒸发除去残余的草酰氯。这一过程重复二次，得到中间体(XXX)，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羰酰氯，为黄色固体(1.839g，定量得率)。
将α-氨基苯基乙酸(831mg，5.5mmol)溶解在水(20mL)中。小心地加入TEA(2.77mL，20mmol)。在反应混合物中加入THF(25mL)。使该反应混合物冷却至0℃。滴入预先制备的酰氯(XXX)，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-羰酰氯在THF(25mL)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌15分钟，再室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用5N盐酸使得到的含水组分酸化，并用三份乙酸乙酯萃取。有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗产物在丙酮/乙醚混合物中重结晶，得到羧酸Ia，例如({[3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸，HPLC纯度为97％(943mg，得率为39％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.68(m，1H)，3.08(m，1H)，3.84(m，2H)，5.30(m，1H)，5.76(s，0.5H)，5.82(s，0.5H)，7.44(m，8H)，7.78(m，2H)，7.93(m，4H)，8.91(m，1H)，13.10(br s，1H).M+(ESI+)：483；M-(ESI-)：481。
实施例58：产物Ib的制备，例如N-(2-氨基-2-氧-1-苯基乙基)-3-(联苯基 -4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
将化合物Ia，例如({[3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-(苯基)乙酸(500mg，1.04mmol)溶解在THF(10mL)中。加入在二噁烷(0.5N，3.11mL，1.55mmol)中的氨，再加入HOBt(210mg，1.55mmol)和DMAP(6mg，0.05mmol)。最后加入EDC.HCl(298mg，1.55mmol)。混合物在室温搅拌5小时。当反应完成后，将它用乙酸乙酯稀释，5％柠檬酸、氯化铵饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，所得的粗产物经快速色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯，梯度从1∶1至0∶1)。分离得到化合物Ib，例如N-(2-氨基-2-氧-1-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺，HPLC纯度为90％(349mg，得率为80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；2.64(m，1H)，3.04(m，1H)，3.78(m，2H)，5.34(m，1H)，5.84(m，1H)，7.29(m，4H)，7.47(m，4H)，7.76(m，2H)，7.90(m，4H)，8.77(m，1H)。M+(ESI+)：482；M-(ESI-)：480。
实施例59：产物Ic的制备，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[氰基(苯基)- 甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
室温下边搅拌边向化合物Ib，例如N-(2-氨基-2-氧-1-苯基乙基)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(385mg，0.8mmol)在DMF(1mL)中的溶液一次性加入氰尿酰氯(74mg，0.4mmol)。经过一晚后，反应完成。加入水(3mL)，生成沉淀物。水相用两份乙酸乙酯(5mL)萃取。有机相合并，用5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。分离得到一种浅黄色固体，其经快速色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯，梯度从8∶2至1∶1)，得到产物Ic，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[氰基(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(257mg，得率为69％)，HPLC纯度为100％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.61(m，1H)，2.99(m，1H)，3.72(m，2H)，5.35(s，0.5H)，5.41(s，0.5H)，6.06(m，0.5H)，6.17(m，0.5H)，7.17(m，1H)，7.47(m，8H)，7.61(m，2H)，7.77(m，2H)，7.91(m，2H)。M+(ESI+)：464；M-(ESI-)：462。
实施例60：产物I的制备，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[[5-(2-羟基乙 基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
Figure A0381156001241
搅拌下，将三乙胺(92μl，0.66mmol)慢慢地加至产物Ic，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[氰基(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺和羟胺盐酸盐(46mg，0.66mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液。反应混合物回流加热16小时，然后冷却至室温。除去溶剂，将得到的固体悬于水中，并用三份乙酸乙酯萃取。有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到中间体Id，例如N-[(1R，2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1-苯基乙基]-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(272mg，定量得率)，其可直接用于下一步骤中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；2.35(br s，2H)，2.55(m，2H)，3.00(m，1H)，3.60-3.93(m，2H)，5.30(s，0.5H)，5.40(s，0.5H)，)，5.64(m，1H)7.05-8.17(m，14H，H arom.)。M+(ESI+)：497.M-(ESI-)：495。
将羧酸，例如3-叔丁氧基丙酸(35mg，0.24mmol)溶解在THF(2mL)中。得到的溶液冷却至-15℃。先后加入NMM(84μL，0.76mmol)和氯甲酸异丁酯(33μL，0.25mmol)。混合物在-15℃搅拌30分钟。滴入中间体Id，例如N-[(1R，2Z)-2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1-苯基乙基]-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(108mg，0.22mmol)在THF(2mL)中的溶液。混合物搅拌过夜，温度升至室温。蒸发溶剂。将得到的油溶解在乙酸乙酯中，用氯化铵饱和溶液和碳酸氢钠饱和溶液洗涤。水相用两份乙酸乙酯萃取。有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到中间体Id’，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(2E)-2-[(3-叔丁氧基丙酰基)氨基]-2-(羟基亚氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(118mg，得率为86％)，其可直接用于下一步骤中。
M+(ESI+)：625.M-(ESI-)：623。
将中间体Id’，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(2E)-2-[(3-叔丁氧基丙酰基)氨基]-2-(羟基亚氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(118mg，0.19mmol)悬于干甲苯中。加入吡啶(46μL，0.56mmol)。回流搅拌混合物。7小时后反应完成，蒸发溶剂。
将粗残余物溶解在乙酸乙酯中，用两份盐水洗涤。水相合并，用两份乙酸乙酯萃取。有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗产物溶解在DCM(2.5mL)中，在0℃加入TFA(0.5mL)。0℃下使混合物搅拌15分钟，再于室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将粗油在甲醇中搅拌5小时，以便使所形成的三氟乙酯水解。蒸发溶剂后，经快速色谱法纯化所希望的产物(环己烷/乙酸乙酯，梯度从8∶2至0∶1)，得到产物I，例如3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[[5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(25mg，三步总得率为24％)，HPCL纯度为100％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；1.85(br s，1H)，2.62(m，1H)，3.07(m，3H)，3.75(m，1H)，4.00(m，3H)，5.38(s，0.5H)，5.44(s，0.5H)，6.37(m，1H)，7.40(m，8H)，7.66(m，5H)，7.91(m，2H).M+(ESI+)：551；M-(ESI-)：549。
实施例61：产物XXX的制备，例如3-[[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺 酰基]-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺
Figure A0381156001251
将化合物α，α-二甲基-4-[[2-[[[(R)-苯基-2-吡啶基-甲基]氨基]羰基]-3-噻唑烷基]磺酰基]-苯乙酸甲酯(实施例X)(54mg，0.1mmol)溶解在3mL无水THF。溶液冷却至0℃，加入硼氢化锂(3mg，0.15mmol，1.5eq)。反应混合物搅拌2小时。加入水使反应淬火。减压蒸发有机溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机层用碳酸氢钠饱和溶液、氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发，得到3-[[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺，为无色油(44mg，得率86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ8.07(m，2H)；7.82-7.97(m，3H)；7.28-7.58(m，9H)；6.26(s，1H)；3.86(m，2H)；3.36(d，2H)；3.635(m，1H)；2.71(m，1H)；1.36(s，1H)M+(ESI+)：512.4。M-(ESI-)：510.3。
将化合物3-[[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺(43mg，0.08mmol)溶解在2mL无水DCM中。将溶液冷却至-78℃，加入DAST(0.02mL，0.17mmol，2eq)。反应混合物在-78℃搅拌2小时，温度升至室温。加入碳酸氢钠饱和溶液淬火，搅拌1小时。产物用DCM(50mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残余物经色谱法纯化(乙酸乙酯/环己烷(40∶60))，得到化合物3-[[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]-N-[(R)-苯基-2-吡啶基甲基]-2-噻唑烷甲酰胺，为橙色油(14.8mg，得率：36％，HPLC纯度：98.1％)。
1H-RMN(CH2Cl2)δ8.58(m，2H)；7.83(t，Jt＝8.29，2H)；7.65(m，1H)；7.19-7.40(m，9H)；6.10(s，1H)；5.46(s，1H)；3.95-4.06(m，1H)；3.65-3.78(m，1H)；2.92-2.99(m，3H)；2.55-2.64(m，1H)；1.25-1.37(m，6H).19F-RMN(CH2Cl2)δ-138.6。M+(ESI+)：514.2；M-(ESI-)：512.2。
实施例62：(2S)-3-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从(2S)-2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}-羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中间体6)和[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：516；M-(ESI-)：514。
实施例63：(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从(2S)-2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}-羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中间体6)和2′-氟联苯基-4-基)磺酰氯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：534.6；M-(ESI-)：532.9。
Figure A0381156001271
实施例64：(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从(2S)-2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中间体6)和[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
M+(ESI+)：501.6；M-(ESI-)：499.2。
Figure A0381156001272
实施例65：3-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙 基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从(2S)-2-({[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中间体6)和[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：519.9；M-(ESI-)：517.8。
实施例66：(2S)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-3-[(2′-氟联苯基-4-基) 磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。
按照实施例1所述的一般策略和方案，从(2S)-2-({[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中间体6)和2′-氟联苯基-4-基)磺酰氯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：537.9；M-(ESI-)：535.9。
Figure A0381156001282
实施例67：(2S)-3-[(2′-氟-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基 丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从(2S)-2-({[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中间体6)和[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
M+(ESI+)：501.9；M-(ESI-)：499.5。
Figure A0381156001283
实施例68：液相合成通式(I)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺衍生物的一般方案； 例如(3S)-3-({[(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-(2，6- 二氟苯基)丙基L-缬氨酸盐，(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基- 4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-缬氨酸盐，(3S)-3-({[(2S)-3- (联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基L-缬氨酸盐， (3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯 基丙基L-缬氨酸盐
将(2S)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(2.48g，4.62mmol)溶解在40mL DMF∶DCM(1∶1)中，加入DMAP(846mg，6.93mmol)。在该溶液中加入预先培育5分钟的HOBt(937mg，6.93mmol)、EDC(1.35g，6.93mmol)和Boc-L-缬氨酸(1.5g，6.93mmol)溶液。反应混合物室温搅拌16小时。该反应混合物用DCM(200mL)稀释，并用5％柠檬酸、氯化铵饱和溶液、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发。残余物经快速色谱法纯化(乙酸乙酯∶环己烷，从10∶90至50∶50)，得到所希望的产物(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸盐，为白色固体(3.04g，89.4％)。
0℃下将化合物(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸盐(3.04g，4.13mmol)溶解在DCM(33mL)中，加入66mL 4M HCl在二噁烷中的溶液。反应在0℃搅拌1小时，室温再搅拌3小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在DCM中，用10％碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，蒸发，得到白色泡沫。将该泡沫重新溶解在THF中，加入1eq甲烷磺酸(345mg)，过滤沉淀物，干燥，得到所希望的产物(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-缬氨酸盐，为白色固体(2.53g，得率为83.7％)。
M+(ESI+)：636.7；M-(ESI-)：634.3。
Figure A0381156001301
实施例69：(3S)-3-({[(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}- 氨基)-3-(2，6-二氟苯基)丙基L-缬氨酸盐
按照实施例68所述的一般策略和方案，从3-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(实施例65)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：618.9；M-(ESI-)：616.5。
实施例70：(3S)-3-({[(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}- 氨基)-3-苯基丙基L-缬氨酸盐
按照实施例68所述的一般策略和方案，从(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(实施例1)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：582.9；M-(ESI-)：581.3。
实施例71：(3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基} 羰基)氨基]-3-苯基丙基L-缬氨酸盐
按照实施例68所述的一般策略和方案，从(2S)-3-[(2′-氟-1，1′-联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺(实施例67)开始，得到标题化合物，HPLC纯度为99％。
M+(ESI+)：600.8；M-(ESI-)：598.6。
Figure A0381156001311
实施例72：(2S)-3-(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-(2，4-二氟- 苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
按照实施例1所述的一般策略和方案，从(2S)-2-({[(1S)-1-(2，4-二氟苯基)-3-羟基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(中间体6)和[1，1′-联苯基]-4-磺酰氯开始，得到标题化合物，HPLC纯度为98％。
M+(ESI+)：519.6；M-(ESI-)：517.6。
Figure A0381156001312
实施例73：药物配方的制备
配方1-片剂
将通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物干粉与干明胶粘合剂以约1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将此混合物制成240-270毫克的药片(每片含80-90毫克活性的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物)。
配方2-胶囊
将通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物干粉与淀粉稀释剂以约1∶1的重量比混合，将此混合物装入250毫克胶囊中(每胶囊125毫克活性1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物)。
配方3-液体
将通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物，蔗糖和黄原胶混合，通过No.10孔筛(U.S.)，然后与预先预备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50毫克)在水中的溶液混合。用水稀释苯甲酸钠、香料和色料，搅拌加至上述溶液中。加入足量水。
配方4-片剂
将通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物干粉与干明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将此混合物制成450-900毫克药片(每片含150-300毫克活性1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物)。
配方5-注射
将通式(II)的1，3-噻唑烷-2-甲酰胺化合物溶于缓冲的灭菌盐水可注射的水性介质中，至所需浓度。
实施例51：生物测试
将通式(II)的化合物进行以下体内和体外生物测试：
1)采用亲近闪烁检测法(SPA)对人前列腺素F2α受体进行体外竞争结合试验
该试验可以测定通式(II)的测试化合物对人前列腺素F2α受体的结合亲和力：
a)前列腺素F2α受体的制备：
将人前列腺素F2α受体(全长cDNA)亚克隆至pCEP4(Invitrogen)载体，并通过磷酸钙共沉淀法与潮霉素抗性基因一起转染至HEK 293 EBNA细胞。在恒定选定压力下在DMEM/F-12培养基中(加入了2％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和8ml/l Insulin-Transferrin-Selenium-mix(全部来自Invitrogen))使抗生素抗性细胞和300μg/ml潮霉素在37℃和含5％CO2的湿大气中生长。收获前48小时，加入5mM丁酸钠增强受体表达。细胞用磷酸盐缓冲盐水洗二次，收获，离心沉淀。
4℃下，在250mM蔗糖、25mM Tris-HCl pH7.5、10mM MgCl2和含有制造商(Boehringer Mannheim)的蛋白酶抑制剂的1mM EDTA中通过杜恩斯(Dounce)均浆法使细胞沉淀物进行细胞溶解。溶胞产物4℃ 1000g离心10分钟，上清液4℃ 160000g离心60分钟。将膜沉淀物重悬于结合缓冲液(10mMMES pH6.2、10mM MgCl2、含蛋白酶抑制剂的1mM EDTA)中，于干冰乙醇中冷冻，冻存于-80℃。
b)测试化合物的结合亲和力数值的测定：
在Corning NBS 96孔板中采用亲近闪烁检测法(SPA)进行体外竞争结合。简言之，将100μl含有15至30μg纯化膜的结合缓冲液、4mg/ml麦芽凝集素(WGA)SPA珠和1至2nM 3H PGF2-α(Scatchard分析确定)在1％DMSO中室温培育2小时。在1μM非放射性前列腺素F2α存在下测定非特异性结合。用来与放射性配体(激动剂)竞争的化合物(拮抗剂)浓度是10μM、3μM、1μM、300nM、100nM、30nM、10nM、1nM、100pM、10pM。用Microbeta板计数器计算放射活性，并运用叠代、非线性、曲线拟和程序“Prism”(GraphPadSoftware，Inc)分析结合数据。
c)结果与讨论：
通式(II)的测试化合物诱导前列腺素F2α与其浓度为10μM以下的受体结合的抑制(参见Ki值)。通式(II)的优选化合物与人前列腺素F2α受体的结合亲和力列于下表1，以相应的抑制常数Ki表示。从表1的数值可以看出，所述通式(II)的化合物对前列腺素F2α受体表现出显着的结合。
表1.通式(II)的测试化合物与人前列腺素F2α受体的结合亲和力，运用亲近闪烁竞争结合试验法测定(以前列腺素F2α为放射配体)
Figure A0381156001341
2)体外功能试验1：在表达前列腺素F2α受体的HEK/EBNA细胞中前列腺素F2α诱导的IP3(肌醇三磷酯)合成的抑制
前列腺素F2α与其受体相互作用导致IP3的合成，IP3是从肌质网释放出来的一种Ca2+第二信使，参与引发子宫收缩过程。下文描述的本试验可用来显示通式(II)测试化合物对前列腺素F2α/前列腺素F2α受体介导的IP3合成的抑制。
a)材料：
293-EBNA细胞和pCEP4载体购自Invitrogen；胎牛血清购自Cansera；潮霉素B购自Roche Molecular Biochemicals；DMEM-F12培养基、L-谷氨酰胺购自Life Technologies Inc.；[3H]肌醇购自Perkin Elmer Life Sciences；前列腺素F2α(PGF2α)购自Sigma，AG1-X8色谱柱购自BioRad，96黑/白孔板购自Corning Inc。
b)构造体：
将人前列腺素F2α受体(hFP)cDNA和大鼠前列腺素F2α受体(rFP)受体cDNA亚克隆至表达载体pCEP4，分别产生pCEP4hFPuno和pCEP4rFP。
c)细胞培养和转染：
使293-EBNA细胞在DMEM-F12培养基(加入了2％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺)中生长。通过磷酸钙沉淀法使细胞与合适的质粒转染，选择对潮霉素B有抗性的细胞。分析存活克隆保留特异性[3H]PGF2α结合的能力。将选定的克隆保留在加入了4mM L-谷氨酰胺、300μg/ml潮霉素B和2％胎牛血清(用于表达rFP的细胞，浓度取10％)的DMEM-F12培养基中。
d)肌醇磷酯的测定：
从PBS/EDTA中分离出细胞，其用不含肌醇的DMEM-F12培养基洗涤，在聚L-赖氨酸包被的12孔板上以80000个细胞/孔接种。细胞用4μCi/ml肌-[3H]肌醇(溶解在加入了1％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和300μg/ml潮霉素B的不含肌醇的DMEM-F12中)标记。24小时(对于rFP表达细胞)或40小时(对于hFP表达细胞)后，除去培养基，37℃使细胞在含有20mM LiCl的试验缓冲液(不含肌醇的DMEM-F12、20mM Hepes、0.1％BSA)预培养10分钟。要进行激动剂剂量反应，将细胞与递增浓度的PGF2α在室温下在试验缓冲液中再刺激1小时。要测定化合物的IC50值，加入30nM PGF2α(约2X EC50)之前将细胞与递增浓度的测试化合物在室温培养10分钟，然后培养1小时。要测定测试化合物本身的激动剂活性，在室温下将测试化合物添加至10μM和1μM细胞中，保持1小时。
在上述三个实施过程中，加入1ml终止溶液(2.4％高氯酸)，为时10分钟，终于反应。然后取800μl转移到400μl中和溶液(0.72N KOH，0.6M KHCO3)中，4℃震荡、沉淀至少2小时。2500g离心15分钟，取1ml上清液装入色谱柱中，用10ml水洗二次。待定量的IP3用3ml洗脱缓冲液(1M甲酸铵、0.1M甲酸)洗脱，用Beckman LS6000TA闪烁计数器计算放射活性，测定磷酸化[3H]肌醇的量。
e)结果和讨论：
用上述的体外生物学试验评估通式(II)的噻唑烷化合物的活性。某些举例化合物的代表性数值列于下表2。这些数值表示通式(II)的举例化合物能有效地拮抗由前列腺素F2α受体介导的前列腺素F2α诱发的IP3合成的能力。从列于表2的数据可以得到结论，所述的举例的通式(II)化合物确实表现出作为前列腺素F2α受体拮抗剂的显着活性，IC50值一般少于2μM。
表2.通式(II)的噻唑烷拮抗剂对表达人前列腺素F2α受体的HEK EBNA细胞中IP3合成的抑制
3)体外功能试验2：用FLIPR(萤光测定成像板读数器)测定在表达前列腺素F2α受体的HEK/EBNA细胞中前列腺素F2α诱导的Ca2+转移的抑制
a)用FLIPR(萤光测定成像板读数器)测定钙的转移
使HEK EBNA细胞在聚L-赖氨酸预包被的黑/白底96孔板上以60000个细胞/孔接种。24小时后，37℃将细胞与4.5nM Fluo-4加至不含胎牛血清的DMEM-F12中，为时1-2小时。要进行前列腺素F2α剂量反应或测定化合物的激动活性，细胞用FLIPR缓冲液(10mM Hepes、145mM NaCl，、5mM KCl、1mM MgCl2、10mM葡萄糖pH7.4)洗涤后，以递增浓度的前列腺素F2α或通式(II)测试化合物刺激。然后用FLIPR测定钙转移，为时4分钟。要测定分子的IC50值，在洗涤步骤之前30分钟将递增浓度的测试化合物添加至细胞中。用FLIPR缓冲液洗涤后，将递增浓度的测试化合物加至在FLIPR缓冲液中的细胞，测定钙的转移，为时1分钟。然后用2倍EC50浓度的前列腺素F2α刺激细胞，测定钙的转移，为时4分钟。
b)结果和讨论：
用上述的体外生物学试验评估通式(II)的噻唑烷化合物的活性。某些举例化合物的代表性数值列于下表3。这些数值表示通式(II)的举例化合物能有效地拮抗由前列腺素F2α受体介导的前列腺素F2α诱发的胞内Ca2+转移的能力。从列于表3的IC50数值可以得到结论，所述的举例的通式(II)化合物确实表现出作为前列腺素F2α受体拮抗剂的显着活性，其IC50值一般少于2μM。
表3.通式(II)的噻唑烷拮抗剂对表达人前列腺素F2α受体的HEK EBNA细胞中Ca2+转移的抑制
Figure A0381156001391
4)体外试验：大鼠体内子宫收缩活性的减少
a)非孕大鼠体内PGF2α-或氟前列醇诱发的子宫收缩
(i)实验准备：
实验使用重200-300g非孕Sprague Dawley雌性大鼠(Charles River，Calco，Italy)。实验前18和24小时，对它们腹腔注射250μg/kg乙二基己烯雌酚(DES)。实验当天，用氨基甲酸乙酯麻醉(1.05g/kg，腹腔内)动物，放在恒温手术台上。分离出气管，用合适的聚乙烯(PE)管作套管插入。在下腹部作中线切口，暴露出一个子宫角，其管末端(近卵巢处)用外科绢丝绑扎密封。离第一次绑扎后面约3cm处切开子宫角壁(接近子宫体)，用PE240管插入腔内，用外科绢丝紧闭。在用0.2ml灭菌生理盐水灌充内腔后，通过P23ID GouldStathan压力传感器将导管连接在放大/记录系统(MacLab，ADInstruments PtyLtd，Castle Hill，Australia)上。对于前列腺素F2α(Sigma Chem.co.，St.Louis，MO，USA)和(±)氟前列醇(Cayman Chemicals，Ann Arbor，MI，USA)或测试化合物静脉内给药，分离出一支颈静脉，并用与蝶形针头连接的PE60管插入。对于口服给药，用PE管插入食管。
为了获取静脉给予测试化合物后2、30、90和210分钟或者口服测试化合物后30、60、120和210的数据，从预先插入PE60管的颈动脉取0.5ml血样。用标准的实验室方法得到血浆，所得样品在-20℃保存，以进行连续测定。
在适当稳定期后，每35分钟重复给予前列腺素F2α(静脉输注10分钟)或氟前列醇(静脉推注)，共进行9次。设定第三次注射前列腺素F2α或氟前列醇获得的收缩反应为100％。第四次注射前列腺素F2α和(±)氟前列醇之前5分钟，静脉输注通式(II)测试化合物(即FP拮抗剂)5分钟。
(ii)结果和讨论：
因为每次给予前列腺素F2α或氟前列醇都会诱发一系列子宫收缩，所得收缩反应通过测定注射期(前列腺素F2α诱导的子宫收缩)后35分钟中最先15分钟或整个35分钟(对氟前列醇而言)内子宫腔内压力变化的曲线面积(AUC)加以量化(适用于Windows软件的Chart V4.04，PowerLab ADInstruments，CastleHill，Australia)。计算每次注射前列腺素F2α或氟前列醇后的AUC相对于第三次注射前列腺素F2α或氟前列醇的AUC(设为100％)的变化百分比。测试化合物的效果表示为每一时间点给予每剂测试化合物后上述变化值相对于该动物组在相应时间点仅接受对照介质所获得的变化的抑制百分比。以每剂动物组最大效果时获得的抑制值作出剂量反应曲线，有需要的话，计算相对ED50值(S-Plus 2000 v.4.6统计软件，Mathsoft，Inc.Seattle，Washington，USA)。
例如，通过静脉途径给予化合物(2S)-3-[(1，1’-联苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺40分钟后，给予的累计剂量为30mg/kg时子宫收缩抑制26％。
b)后期怀孕大鼠体内自发子宫收缩：
(i)实验准备：
用氨基甲酸乙酯(1.05g/kg，腹腔内)麻醉重350-400g的后期怀孕(怀孕19-21天)Sprague Dawley雌性大鼠(Charles River，Calco，Italy)，放在恒温手术台上。分离出气管，用合适的聚乙烯(PE)管作套管插入。在下腹部作中线切口，暴露出一个怀孕子宫角，其管末端(近卵巢处)用外科绢丝绑扎密封。在胎儿接近上述卵巢的相应位置切开子宫角壁，小心不要伤害在附近的胎盘，用顶端带有乳胶球的PE240管(未填充时长9mm，容量0.1ml Radnoti，Monrovia，CA，USA)插入腔内，用外科绢丝紧闭。在用0.1ml灭菌生理盐水灌充乳胶球的内腔后，通过P23ID Gould Stathan压力传感器将导管连接在放大/记录系统(MacLab，ADInstruments Pty Ltd，Castle Hill，Australia)上。对于对照介质或测试化合物静脉内给药，分离出一支颈静脉，并用与蝶形针头连接的PE60管插入。
在适当稳定期后，静脉输注对照介质或递增剂量的测试化合物10分钟。每剂给予后有30分钟恢复期。
(ii)结果和讨论：
通过评估子宫腔内压力随时间变化的曲线面积(AUC)对子宫的自发收缩反应加以量化(适用于Windows软件的Chart V4.04，PowerLab ADInstruments，Castle Hill，Australia)。测试化合物对自发子宫收缩的效果表示为给予每剂测试化合物后10分钟时间内计算得到的AUC相对于给予第一剂测试化合物前10分钟时间内的AUC(基数值)的变化百分比。有需要的话，作出剂量反应曲线(最大效果)，计算相对ED50值(S-Plus 2000 v.4.6统计软件，Mathsoft，Inc.Seattle，Washington，USA)。
例如，在上述实验中，通过静脉途径(输注10分钟以上)给予化合物(2S)-3-[(1，1’-联苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺后，给予的累计剂量为30mg/kg，以ED50值计算为28mg/kg或2.8mg/kg/min时子宫收缩抑制＞50％。

Claims (19)

1.通式(II)的化合物，
Figure A038115600002C1
以及它的几何异构体，其对映体、非对映异构体的光学形式及其外消旋形式，以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物，式中
G选自由C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C1-C6-烷基环烷基、C1-C6-烷基杂芳基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或-杂环烷基组成的组，所述环烷基或芳基或杂芳基可与环烷基或芳基或杂芳基稠合；
R1选自由芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或3至8元杂环烷基组成的组，所述(杂)环烷基或芳基或杂芳基可与(杂)-环烷基或芳基或杂芳基稠合；
R2选自由H、羧基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C5-烷基羧基、C1-C5-烷基酰基、C1-C5-烷基烷氧基羰基、C1-C5-烷基氨基羰基、C1-C5-烷基酰氧基、C1-C5-烷基酰基氨基、C1-C5-烷基脲基、C1-C5-烷基氨基、C1-C5-烷基烷氧基、C1-C5-烷基硫烷基、C1-C5-烷基亚硫酰基、C1-C5-烷基磺酰基、C1-C5-烷基磺酰氨基、C1-C5-烷基磺酰氧基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、3至8元杂环烷基、C1-C6-烷基芳基、C2-C6-烷基杂芳基、C1-C6-烷基环烷基、C1-C6-烷基杂环烷基、C2-C6-链烯基芳基、C2-C6-链烯基杂芳基、C2-C6-炔基芳基、或者C2-C6-炔基杂芳基组成的组；或者
R2和G可以形成C3-C8-环烷环；
R4选自由C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基组成的组；
n是0至2的整数；
在制备预防和/或治疗月经不调、流产、早产和用于剖腹产前□□分娩的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：G是芳基。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：用于抑制前列腺素受体。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：所述前列腺素受体是前列腺素F2α受体。
5.通式(I)的噻唑烷甲酰胺衍生物，
Figure A038115600003C1
以及它的几何异构体，其对映体、非对映异构体的光学形式及其外消旋形式，以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物，式中
G’选自由芳基，杂芳基、C3-C8-环烷基或3至8元杂环烷基组成的组，所述环烷基或芳基或杂芳基可与环烷基或芳基或杂芳基稠合；
R1、R2、R4和n如权利要求1所定义。
6.如权利要求5所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，所述化合物以通□(Ia)表示：
以及它的几何异构体，其对映体、非对映异构体的光学形式及其外消旋形式，以及其药学上可接受的盐和药学活性衍生物，式中
R1、R2、R4和n如权利要求1所定义；
R3选自由C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环烷基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C1-C3-烷基环烷基、C1-C3-烷基杂环烷基、C2-C6-链烯基-芳基或-杂芳基、C2-C6-炔基芳基或-杂芳基、羧基、氰基、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、硝基、酰基氨基、脲基、磺酰氨基/硫烷基或磺酰基组成的组；
m是0至3的整数。
7.如权利要求5或6所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于：R1选自由至少一个基团任意取代的芳基或杂芳基组成的组，所述至少一个基团选自由芳基、杂芳基、卤素、烷氧基、硫烷基、直链或支链C1-C6-烷基组成的组。
8.如权利要求5至7中任一项所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于：R2是C1-C3-烷基-A-R5基团，式中：
A是O或通式N-B-R6；其中
B选自键、氨基酸残基、(C＝O)、(C＝O)-O、(C＝O)-NR7或SO2；
R5、R6和R7各自独立地选自由H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基或杂环烷基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、C1-C6-烷基环烷基、C1-C6-烷基杂环烷基、C2-C6-链烯基芳基或杂芳基、C2-C6-炔基芳基或-杂芳基组成的组；或者
R6和R7或者R5和B-R6与它们各自连接的氮原子一起，可以任选地形成取代或未取代的杂环烷环。
9.如权利要求8所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于：R2是C1-C3-烷基-A-R5，其中A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是键，R5和R6各自独立地选自由C1-C3-烷基，包括C1-C3-烷基羟基、C1-C3-烷基羧基、C1-C3-烷基氨基羰基、C1-C3-烷基烷氧基羰基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基杂芳基、C1-C3-烷基环烷基、C1-C3-烷基杂环烷基组成的组。
10.如权利要求7所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于：R2选自由苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基组成的组。
11.如权利要求5-9中任一项所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于：R1由选自直链或支链C1-C5-烷基或芳基的基团取代的苯基，R2选自由C1-C3-烷基-A-R5组成的组，式中，A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，其中B是键，R5和R6各自独立地选自由C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基杂芳基、C1-C3-烷基-羟基组成的组。
12.如权利要求11所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，其特征在于：R1是联苯基或叔丁基苯基，R2是C1-C3-烷基-A-R5，其中A是O，R5是H，或者A是N-B-R6，R5和R6各自独立地选自C1-C3-烷基、C1-C3-烷基芳基、C1-C3-烷基杂芳基或C1-C3-烷基羟基，B是键，R3是氟，m是0、1或者2，n是0。
13.如上述权利要求中任一项所述的噻唑烷甲酰胺衍生物，选自以下化合物：
(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2R)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2R)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2R)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-2-({[3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸
(2S)-2-[({3-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-((1S)-3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-苯基-2-丙烯基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[2-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-苯基-2-{[(3-{[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]磺酰基}-1，3-噻唑烷-2-基)羰基]氨基}丙酸
(2S)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3-[(4-叔戊基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-N-{(1S)-3-[苄基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[(2S)-四氢-2-呋喃基甲基]-氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基-3-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，3-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，4-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，5-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2，6-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氯-4-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-甲氧基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-甲基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3，4-二氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-1-苯基-丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[3-(2-氧-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-{甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-甲基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-苯氧基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(4-氟苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-(4-苯氧基苄基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1-氧化-2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺1-氧化物
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1R)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-{6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2-吡啶基}-(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(R)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[(S)-苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(3-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氯苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-({[(1S，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲基-二环[3.1.1]庚-3-基]甲基}氨基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-哌嗪基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-哌啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[1-苯基-3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[2-(4-吗啉基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-((3R)-3-(羟基甲基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-((3S)-3-(羟基甲基)-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3，5-二甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3，6-二氢-1(2H)-吡啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-羟基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-羟基-1-吡咯烷基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(3-甲基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-羟基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-羟基-4-苯基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(4-吗啉基)-1-苯基丙基]-1，3--噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二乙基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-(二甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3--噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(2-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(2-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(3-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(3-吡啶基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[3-羟基-1-(4-甲基苯基)丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[苯基(2-吡啶基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}-1，3- 噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(2-苯基丙基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{1-苯基-3-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-呋喃基甲基)(甲基)氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-呋喃基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基-2-苯基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基环己基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2-羟基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3，5-二氟苄基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羟基-3-苯基丙基)(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3-羟基丙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[(4-氟苄基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[2-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-{3-[甲基(2-苯基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(3′，4′-二氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4′-氯[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(2-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(4-甲基苄基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-碘苯基)磺酰基]-N-{4-[({[(4-甲基苄基)氨基]羰基}氨基)甲基]-苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(1，2-联苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(1-苯基乙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2-呋喃基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(2-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3-羟基-1-苯基丙基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{[1-(4-氯苯基)环丙基]甲基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-{[5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基]磺酰基}-N-{4-[({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}-氨基)甲基]苄基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
{4-[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]-羰基}氨基)-3-苯基丙基]-1-哌嗪基}乙酸乙酯
[[(3S)-3-({[(2S)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]-羰基}氨基)-3-苯基丙基](甲基)氨基]乙酸甲酯
N-(2，2-联苯基乙基)-3-(8-喹啉基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(2-氨基苄基)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-{[2-(乙酰基氨基)乙基]氨基}-1-苯基丙基)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-氨基-1-苯基丙基)-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-氨基苄基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(3-羟基-1-苯基丙基)-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-(4-氨基苄基)-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[(1R)-1-苄基-2-羟基乙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3-羟基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(1-苯并呋喃-2-基)-3-羟基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-3-[(2′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-3-[(4′-甲氧基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[1-(2-呋喃基)-3-羟基丙基]-3-[(4′-甲基[1，1′-联苯基]-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(1-氮杂环庚烷基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(4-苄基-4-羟基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(乙酰基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[3-(苄基氨基)-1-苯基丙基]-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)苄基]-3-(苯基磺酰基)-1，3--噻唑烷-2-甲酰胺
N-[4-({[(己基氨基)羰基]氨基}甲基)苄基]-3-{[5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基]-磺酰基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[(1-金刚烷基甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[(2R)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[(2S)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基-磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{3-[苄基(甲基)氨基]-1-苯基丙基}-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-{4-[({[(2-乙基己基)氨基]羰基}氨基)甲基]苄基}-3-[(4-碘苯基)-磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-二苯甲基-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-二苯甲基-3-(8-喹啉基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-苄基{3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}甲胺
N-苄基-3-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
N-苄基-3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-{[({3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-甲基}苯基氨基甲酸叔丁酯
5-{2-[({3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)-氨基]乙基}-2-吡啶基氨基甲酸叔丁酯
(3S)-3-({[(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-(2，6-二氟苯基)丙基L-缬氨酸盐
(3S)-3-(2，6-二氟苯基)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-缬氨酸盐
(3S)-3-({[(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基L-缬氨酸盐
(3S)-3-[({(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]-3-苯基丙基L-缬氨酸盐
(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-({[(3S)-3-({[3-(联苯基-4-基磺酰基)-1，3-噻唑烷-2-基]羰基}氨基)-3-苯基丙基]氨基}磺酰基)苯甲酸
(2S)-N-[(1S)-1-(2，6-二氟苯基)-3-羟基丙基]-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(S)-(1-甲基哌啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(2-氯吡啶-4-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-羟基吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(2′-氟联苯基-4-基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(4-碘苯基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[[5-(2-羟基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
2-甲基-2-(4-{[2-({[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]氨基}羰基)-1，3-噻唑烷-3-基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[(6-氯吡啶-3-基)(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-{(1S)-3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-苯基丙基}-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-{[4-(2-氟-1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基}-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(2S)-3-[(4-溴苯基)磺酰基]-N-[(R)-苯基(吡啶-2-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
(3S)-3-苯基-3-[({(2S)-3-[(4-乙烯基苯基)磺酰基]-1，3-噻唑烷-2-基}羰基)氨基]丙基L-缬氨酸盐
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[{5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}(苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基](苯基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺
3-(联苯基-4-基磺酰基)-N-[苯基(1-L-缬氨酰基哌啶-4-基)甲基]-1，3-噻唑烷-2-甲酰胺。
14.如权利要求5至13中任一项所述的噻唑烷甲酰胺衍生物用作药物。
15.一种药物组合物，它含有权利要求5至13中任一项所述的至少一种噻唑烷甲酰胺衍生物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.如权利要求6至13中任一项所述的通□(Ia)的噻唑烷甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
Figure A038115600017C1
其中PG、G’、R1、R2、R4、m和n如上定义。
17.如权利要求6至13任一项所述的通□(Ia)的噻唑烷甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
其中G’、R1、R2、R4、m和n如上定义。
18.通式(Va)的中间体化合物，
Figure A038115600018C2
式中，PG是H，R2、R4、n和m如权利要求6至13中任一项所定义，附加条件是R2不是氢。
19.通式(VIII)的中间体化合物，
Figure A038115600018C3
式中，R1是1，1’-联苯基或叔丁基苯基，R4和n如如权利要求6至13中任一项中所定义。
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