JP4530849B2 - βアミロイド産生の置換フェニルスルホンアミド阻害剤 - Google Patents
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Description
一局面において、患者にフェニルスルホンアミド化合物を送達することおよび該患者中のβアミロイドレベルをモニターすることを包含する、βアミロイドレベルの低下方法を提供する。
[発明の詳細な記述]
本発明は、ADおよび脳中の上昇したレベルのβアミロイドタンパク質から生じる他の疾患に対する危険にさらされている若しくはそれらに罹っている患者におけるβアミロイド産生のモニタリング方法を提供する。
1.本発明の組成物
一態様において、本発明は、式I:
またはそれらの製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
[式中:
R1はH、ハロゲンおよびOよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲンおよびN=Nよりなる群から選択され;
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され;
R4はH、ハロゲン、アミノおよびN=Nよりなる群から選択され;
R5はH、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびOよりなる群から選択されるか;
または
R1およびR2;R2およびR3;R4およびR5;若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し;
R6はH、低級アルキル、低級アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され;
R7はH、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され;
R8は低級アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−3−インドール、CH(低級アルキル)−2−フラン、CH(低級アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(低級アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択されるか;または
R7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し;
Tは
R9およびR10はHであるか;または
R9はHでありかつR10は低級アルキル、CF3、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、
1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか;または
R9およびR10は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、4−置換フェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され;
式中:
(i)R5がメトキシである場合;R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり;
(ii)R5がメチルである場合;R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり;
(iii)R4がアミノである場合;R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり;
(iv)R2がN=NでありかつR1がOである場合;R2はR1に結合されて複素環を形成し;
(v)R4がN=NでありかつR5がOである場合;R4はR5に結合されて複素環を形成し;ならびに
(vi)R1およびR2;R2およびR3;R4およびR5;若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
を提供する。
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
[式中:
R1はH、ハロゲンおよびOよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲンおよびN=Nよりなる群から選択され;
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され;
R4はH、ハロゲン、アミノおよびN=Nよりなる群から選択され;
R5はH、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびOよりなる群から選択され;
R6はH、低級アルキル、低級アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され;
R8はn−プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、置換ブチル、場合によっては置換されているヘキシル、場合によっては置換されているヘプチル、シクロアルキル、CH2シクロアルキル、CH(低級アルキル)−2−フラン、CH(低級アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(低級アルキル)フェニル、CH(OH)−4−SCH3−フェニルおよび(CH2)2−S−低級アルキルよりなる群から選択され;
Tは
R9およびR10はHであるか;または
R9はHでありかつR10は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、CF3、シクロアルキル、置換フェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか;または
R9およびR10は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、4−置換フェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され;
式中:
(i)R5がメトキシである場合;R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり;
(ii)R5がメチルである場合;R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり;
(iii)R4がアミノである場合;R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり;
(iv)R2がN=NでありかつR1がOである場合;R2はR1に結合されて複素環を形成し;
(v)R4がN=NでありかつR5がOである場合;R4はR5に結合されて複素環を形成し;ならびに
(vi)R1ないしR5の1個若しくはそれ以上はハロゲンである]。
である。
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ、
[式中:
R1はH、ハロゲンおよびOよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲンおよびN=Nよりなる群から選択され;
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され;
R4はH、ハロゲン、アミノおよびN=Nよりなる群から選択され;
R5はH、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびOよりなる群から選択されるか;または
R1およびR2若しくはR4およびR5は縮合されて炭素に基づく不飽和環を形成し;
R6はH、低級アルキル、低級アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され;
R7はH、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され;
R8はベンジルおよび置換ベンジルよりなる群から選択され;
Tは
R9およびR10はHであるか;または
R9はHでありかつR10は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、CF3、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか;または
R9およびR10は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、4−置換フェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され;
式中:
(i)R5がメトキシである場合;R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり;
(ii)R5がメチルである場合;R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり;
(iii)R4がアミノである場合;R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり;
(iv)R2がN=NでありかつR1がOである場合;R2はR1に結合されて複素環を形成し;
(v)R4がN=NでありかつR5がOである場合;R4はR5に結合されて複素環を形成し;ならびに
(vi)R1ないしR5の1個若しくはそれ以上はハロゲンである]
である。
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
[式中:
R1はH、ハロゲンおよびOよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲンおよびN=Nよりなる群から選択され;
R3はH、臭素、フッ素およびヨウ素よりなる群から選択され;
R4はH、ハロゲン、アミノおよびN=Nよりなる群から選択され;
R5はH、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびOよりなる群から選択され;
R6はH、低級アルキル、低級アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され;
R7はH、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され;
Tは
R9およびR10はHであるか;または
R9はHでありかつR10は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、CF3、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか;または
R9およびR10は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、4−置換フェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され;
式中:
(i)R5がメトキシである場合;R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり;
(ii)R5がメチルである場合;R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり;
(iii)R4がアミノである場合;R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり;
(iv)R2若しくはR4がN=Nである場合;R1若しくはR5はOでありかつR2若しくはR4はR1若しくはR5に結合されて複素環を形成し;ならびに
(v)R1ないしR5の1個若しくはそれ以上はハロゲンである]
である。
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
[式中:
R1はH、ハロゲンおよびOよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲンおよびN=Nよりなる群から選択され;
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され;
R4はH、ハロゲン、アミノおよびN=Nよりなる群から選択され;
R5はH、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびOよりなる群から選択され;
R6はH、低級アルキル、低級アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され;
R7は低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され;
R8はシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、CH2シクロアルキル、CH(低級アルキル)−2−フラン、CH(低級アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(低級アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択され;
Tは
R9およびR10はHであるか;または
R9はHでありかつR10は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、低級アルキニル、CF3、シクロアルキル、置換フェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか;または
R9およびR10は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、4−置換フェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され;
式中:
(i)R5がメトキシである場合;R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり;
(ii)R5がメチルである場合;R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり;
(iii)R4がアミノである場合;R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり;
(iv)R2がN=NでありかつR1がOである場合;R2はR1に結合されて複素環を形成し;ならびに
(v)R4がN=NでありかつR5がOである場合;R4はR5に結合されて複素環を形成し;ならびに
(vi)R1ないしR5の1個若しくはそれ以上はハロゲンである]
である。
式I:
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
[式中:
R1はH、ハロゲンおよびOよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲンおよびN=Nよりなる群から選択され;
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され;
R4はH、ハロゲン、アミノおよびN=Nよりなる群から選択され;
R5はH、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびOよりなる群から選択されるか;
または
R1およびR2;R2およびR3;R4およびR5;若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し;
R6はH、低級アルキル、低級アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され;
R7はH、低級アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択され;
R8はシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH(低級アルキル)−2−フラン、CH(低級アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(低級アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択されるか;
または
R7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し;
Tは
式中:
(i)R5がメトキシである場合;R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり;
(ii)R5がメチルである場合;R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり;
(iii)R4がアミノである場合;R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり;
(iv)R2がN=NでありかつR1がOである場合;R2はR1に結合されて複素環を形成し;
(v)R4がN=NでありかつR5がOである場合;R4はR5に結合されて複素環を形成し;
(vi)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれがHであり、R3がハロゲンでありかつR7がHである場合には、R8はC5ないしC8アルキルであるか、若しくはR7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し;
(vii)R3、R4、R5、R6およびR7のそれぞれがHでありかつR1およびR2が縮合されて炭素に基づくナフタレン環を形成する場合には、R8は、低級アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH(低級アルキル)−2−フラン、CH(低級アルキル)−4−メトキシフェニル;CH(低級アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択され;
(viii)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれがHでありかつR3がハロゲンである場合には、R7およびR8は双方ともCH3でなく;ならびに
(ix)R1およびR2;R2およびR3;R4およびR5;若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
である。
またはその製薬学的に許容できる塩、代謝物、水和物若しくはプロドラッグ
[式中:
R1はH、ハロゲンおよびOよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲンおよびN=Nよりなる群から選択され;
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され;
R4はH、ハロゲン、アミノおよびN=Nよりなる群から選択され;
R5はH、ハロゲン、メトキシ、メチルおよびOよりなる群から選択されるか;
または
R1およびR2;R2およびR3;R4およびR5;若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成し;
R6は低級アルキル、低級アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、置換ベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され;
R7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し;
Tは
R9およびR10はHであるか;または
R9はHでありかつR10は低級アルキル、低級アルケニル、メチル置換アルケニル、CF3、低級アルキニル、シクロアルキル、置換フェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか;または
R9およびR10は低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、4−置換フェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され;
式中:
(i)R5がメトキシである場合;R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり;
(ii)R5がメチルである場合;R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり;
(iii)R4がアミノである場合;R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり;
(iv)R2がN=NでありかつR1がOである場合;R2はR1に結合されて複素環を形成し;
(v)R4がN=NでありかつR5がOである場合;R4はR5に結合されて複素環を形成し;ならびに
(vi)R1およびR2;R2およびR3;R4およびR5;若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環を伴う炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
である。
ド、4−クロロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−シクロへキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−1−[4−(ベンジルオキシ)ベンジル]−2−ヒドロキシエチル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1S)−2−シクロへキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルチオ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンスルホンアミド、N−[(1S)−2−シクロへキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシ)−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド、N−[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロへキシル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1.]ヘプト−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロへキシル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−(1−シクロブチル−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(2−メチルフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、 4−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(1−ナフチル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンチニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−ホルミル−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(2−メチルフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3
−ペンチニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(1−ナフチル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−4−ブロモベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−ブロモベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ジ(1−ナフチル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ジ(1−ナフチル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ジ(1−ナフチル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロ
キシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−1−シクロへキシル−2−ヒドロキシエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ヨード−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、および4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド;またはそれらの製薬学的に許容できる塩、水和物、代謝物若しくはプロドラッグよりなる群から選択される。
II.本発明の製剤
本明細書に記述される化合物は、製薬学的に有効な量の本発明の化合物の1種若しくはそれ以上を使用して所望の送達経路に適するいずれかの形態に処方し得る。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、鼻内、膣、直腸のような経路若しくは持続放出により送達し得る。好ましくは、送達は経口である。
III.製剤の送達
本発明は患者への本発明の化合物の提供方法を提供する。該化合物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、鼻内、膣、直腸のような経路若しくは持続性放出により送達し得る。好ましくは、送達は経口である。
IV.使用方法
本発明の化合物は、βアミロイド産生を低下させるそれらの能力のゆえに、脳血管系疾患を包含するβアミロイド産生を伴う障害の予防および処置ならびにADの予防および処置に対する有用性を有する。
2−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
カラム:フェノメネックス(Phenomenex)C18 Luna 21.6mm×60mm、5μ
溶媒A:水(0.02%TFA緩衝液)
溶媒B:アセトニトリル(0.02%TFA緩衝液)
溶媒勾配:時間0:10%B;2.5分:10%B;14分:90%B。
流速:22.5mL/分
を使用する半調製的RP−HPLCにより精製した。生成物ピークをUV吸収に基づき収集しかつ濃縮して実施例1(37.7mg)を生じた。
3−アミノ−4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
0℃のS−イソロイシノール(3.0g、25.6mmol)、トリエチルアミン(2.85g、28.2mmol)およびジクロロメタン(30mL)の溶液に、CH2Cl2(30mL)中の塩化4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホニル(6.55g、25.6mmol)の溶液を添加した。15分後に氷浴を除去し、そして反応を25℃に達せさせた。16時間後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(125mL)中に注ぐことにより反応をクエンチした。有機層を分離しかつ1N HCl溶液(100mL)、蒸留水および塩水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥しかつ蒸発させて粗固形物を生じ、それを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した(5.52g、64%)。MS(+ESI)354([M+NH4]+)。元素分析 C12H17ClN2O5Sの計算値:C、42.80;H、5.09;N、8.32。実測値:C、42.82;H、5.05;N、8.23。
B.3−アミノ−4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミドの製造
標準的水素化瓶に、3−ニトロ−4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド(0.50g、1.48mmol)、炭素上10%パラジウム(0.05g)、メタノール(25mL)および水素ガスを充填した。それをParrの水素化装置上で50分間振とうした。反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗油状物を生じ、それをフラッシュクロマトグラフィー分離して(溶離液:酢酸エチル−ヘキサン、3−2)生成物を固形物、mp 89〜92℃(0.12g、26%)として供給した。MS(+APCI)307.03([M+H]+)。元素分析 C12H19ClN2O3Sの計算値:C、46.98;H、6.24;N、9.13;実測値:C、47.44;H、6.32;N、8.88。
[実施例15]
N−[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−4−ブロモベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−[(1S)−1−シクロへキシル−2−ヒドロキシエチル]ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−[(1R,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
N−アリル−4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(4−メトキシフェニル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド
THF(100mL)中の2−ペンテン酸(4.05mL、40mmol)の溶液を−78℃に冷却した。トリエチルアミン(5.85mL、42mmol)および塩化トリメチルアセチル(塩化ピバロイル)(5.17mL、42mmol)を、シリンジを介してその順序で添加した。ドライアイス浴を氷浴で置き換え、そして反応を0℃で1時間攪拌し、その後反応を−78℃に再冷却した。別個のフラスコ中で4−(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(7.0g、40mmol)をTHF(100mL)に溶解しかつ−78℃に冷却し、その後n−ブチルリチウム(1.6M、25mL)をシリンジを介して添加した。混合物を20分間攪拌し、その後、セプタムを除去することおよび一方のフラスコから他方に迅速に注ぐことにより上の反応混合物を添加した(注* カニューレを介して反応混合物を移す試みは混合物中の懸濁された塩化トリエチルアンモニウムにより失敗した)。
2部:
−40℃に冷却したTHF/DMS(2:1、15mL)中の臭化銅(I)−硫化ジメチル錯体(246mg、1.2mmol)に臭化4−メトキシフェニルマグネシウム(4.8mLのTHF中0.5M溶液、2.4mmol)を添加した。溶液を、−15℃に加温する間10分間攪拌させた。混合物を−40℃に再冷却しそしてTHF(6mL)中の1部からの生成物(245mg、1mmol)を添加した。溶液を25℃で8ないし16時間攪拌した。溶液を−78℃に冷却しかつTHF(2mL)中のN−ブロモスクシンイミド(356mg、2mmol)を添加した。溶液を0℃に温まらせかつ0℃で3時間振とうした。反応を、飽和炭酸アンモニウムおよび0.5N硫酸水素カリウムの1:1溶液(5mL)でクエンチした。有機層をデカンテーション分離しかつ濃縮した。
3部:
アセトニトリル(5mL)に溶解した2部からの生成物にアジ化テトラメチルグアニジン(0.6mL、4mmol)を添加した。溶液を72ないし120時間攪拌した。溶液を乾固まで濃縮し、CH2Cl2に再溶解しかつ1N HCl(2mL)を添加した。層を分離しかつシリカゲルのパッドを通して有機層を濾過し、CH2Cl2(5mL)で洗浄しかつ濃縮した。
4部:
THF(5mL)中0℃の3部からの生成物(131mg、1mmol)に水素化アルミニウムリチウム(THF中1M溶液)(2mL、2mmol)を添加し、そして溶液を25℃で4時間攪拌した。各添加の間に活発な攪拌を伴い水(114μL)、15%水性水酸化ナトリウム(114μL)および水(266μL)の添加により反応をクエンチした。その後混合物を濾過しかつ濃縮した。
5部:
THF(2mL)中の4部からの溶液(0.5mmol)にトリエチルアミン(83.7μL、0.6mmol)および塩化4−クロロベンゼンスルホニル(130.8mg、0.5mmol)を添加した。溶液を8ないし16時間攪拌し、その後濃縮した。溶媒を除去しかつ残渣を実施例1について記述されたとおり精製して50.8mgを生じた。
4−クロロ−N−[(1S,2S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド
4−クロロ−N−メチル−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
[実施例91]
4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−シクロへキシル]−ベンゼンスルホンアミド
1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸(5g、35mmol)およびTHF(100mL)の懸濁液に、ボラン硫化ジメチル(borane dimethyl sulfide)(50mL、THF中2M)を0℃で添加した。冷却浴を消滅させかつ反応を25℃で24時間攪拌した。NaOH(3M、100mL)を添加しかつ混合物を4時間攪拌した。反応混合物をK2CO3で飽和させかつEt2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄しかつMgSO4で乾燥しそして蒸発させて4.35g(96%)の所望のアミノアルコールを生じた。
2部:
該アミノアルコールを実施例91でのとおりスルホニル化した。
4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−ホルミル−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
[実施例165]
4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−エチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
1部:
4−クロロ−N−[(1S)−1−シクロへキシル−2−ヒドロキシエチル]ベンゼンスルホンアミド
H2O(10mL)およびTHF(11mL)中のS−シクロへキシルグリシン(1.00g、5.16mmol)の溶液に、塩化4−クロロベンゼンスルホニル(1.53g、7.23mmol)、次いで2.5N NaOH(8.26mL)を25℃で攪拌しながら添加した。24時間後、pH=2までの6N HClの添加により反応をクエンチした。その後反応混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥しそして蒸発させて白色固形物を供給した。この白色固形物をEt2Oに溶解し、濾過しかつ蒸発させて無定形の白色固形物を供給し、それはヘキサンで洗浄した後に0.90g(52%)の生成物、mp120〜128℃を供給した。質量スペクトル(+ESI):354([M+Na]+)。元素分析:C14H18ClNO4Sの計算値:C、50.68;H、5.47;N、4.22。実測値:C、50.59;H、5.46;N、4.19。
B.4−クロロ−N−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル]ベンゼンスルホンアミドの製造
LAHの溶液(THF中1.0M、1.5mL、1.5mmol)にTHF(8.0mL)中の(αS)−α−[[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ]シクロヘキサン酢酸(0.50g、1.507mmol)の溶液を0℃で一滴ずつ添加した。添加が完了した後に反応混合物を25℃に温まらせた。24時間後、H2O(60μL)、15%NaOH(60μL)およびH2O(180μL)の連続的添加により反応をクエンチした。沈殿物を濾過しかつTHFで洗浄した。合わせたTHF溶液を澄明油状物まで蒸発させ、それはヘキサンで洗浄した後に白色固形物を供給した。この白色固形物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:1−1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、ヘキサンで洗浄しかつポンプで送って(pumped on)0.179g(37%)の所望の生成物を白色固形物、mp 115〜118℃として供給した。質量スペクトル(+APCI):318([M+H]+)。元素分析:C14H20ClNO3Sの計算値:C、52.91;H、6.34;N、4.41。実測値:C、52.16;H、6.25;N、4.40。
[実施例273]
4−クロロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド
[実施例274]
4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド
[実施例275]
4−ブロモ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド
[実施例276]
4−ヨード−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド
[実施例277]
4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド
本発明の化合物のβアミロイド阻害活性を、抑制物質放出アッセイ(RRA)を使用して測定した。表17を参照されたい。化合物は、それが10μg/mLでルシフェラーゼ活性の最低1.5倍の増大に至りかつ非毒性であった場合にRRAで活性とみなした。
A.細胞培養物
CHO−K1細胞を全DMEM培地(DMEM−10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸および1%ペニシリン−ストレプトマイシンを含む高グルコース)中37℃で5%CO2を用いて培養した。200万個の細胞をトランスフェクション24時間前に10cm皿にプレーティングした。
B.化合物の希釈
化合物は2種の異なるプロトコルを使用して希釈し;1プロトコルは希釈されずに(バイアル中の秤量された粉末)供給された化合物に使用し、また、他のプロトコルは溶液で(96ウェルプレート中DMSO中20mM)供給された化合物に使用した。双方のプロトコルについて、25mM Hepesおよび25mM Hepes/1% DMSOを、希釈剤として使用するため新たに調製した。Hepes/DMSOは全実験プレートで希釈対照として使用した。
C.アッセイ測定
ルシフェラーゼアッセイ(ルックライト(LucLite)試薬、パッカード(Packard))を実施し、そしてパッカード(Packard)トップカウント(TopCount)機器上で読取った。培地を各96ウェルプレートから除去し、そしてウェルあたり100μLのPBS(Mg2+およびCa2+を含む)で置き換えた。等容量(100μL)のルックライト(LucLite)溶解/基質緩衝液を各ウェルに添加し、そしてプレートを封止しかつ暗所で回転振とう機上室温で15〜30分間混合した。その後、ルシフェラーゼの示度をトップカウント(TopCount)機器上で測定した。測定値は相対光単位(RLU)として表し、そして以下のとおりMS Excelで計算かつ解析する。
D.データの解析
「増大の倍数(Fold Increase)」は希釈剤対照を上回るルシフェラーゼ活性(相対光単位で測定した)の量を指す。「SEM」は増大の倍数の平均の標準誤差を指す。「活性」:ある化合物は、それが10μg/μLでルシフェラーゼ活性の最低1.5倍の増大をもたらす場合に活性とみなす。表17中で、1=非毒性、0=毒性。「毒性」はシグナルの喪失(≦0.75の増大の倍数)により決定する。
E.標準のβアミロイド阻害剤
参照γ分泌酵素阻害剤DAPT(LY374973、AN37124:Dovey,H.F.ら、J.Neurochem.76:173−181(2001))を第WO 98/22494号明細書で概説されたとおり調製しかつRRAにて試験し、そして20μg/mLでルシフェラーゼ活性の6.0〜28.1倍の増大を表した。
Claims (24)
- 有効成分として、式I:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択されるか、
または
R1およびR2、R2およびR3、R4 およびR5、若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成するか、あるいは
R1およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ハロゲン若しくはフェニル若しくはメトキシにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7はH、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルよりなる群から選択され、
R8はC1−C6アルキル、SCH3若しくはフェニルにより置換されたC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシにより置換されたフェニル、OCH2フェニルにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択されるか、
または
R7およびR8は縮合されて5〜9員環の飽和の炭素に基づく環を形成し、
Tは
R9およびR10はHであるか、または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか、または
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、4位でハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、そして
(iv)R1およびR2、R2およびR3、R4およびR5、若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
で表わされる化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物を含んでなる患者におけるβ−アミロイドレベルの低下用製薬学的製剤。 - 患者におけるβアミロイドレベルを低下させるための医薬の調製における製薬学的に許容される量の式Iで表わされる化合物の使用であって、前記化合物が式I:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択されるか、
または
R1およびR2、R2およびR3、R4 およびR5、若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成するか、あるいは
R1およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ベンジル、ハロゲン若しくはフェニル若しくはメトキシにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7はH、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルよりなる群から選択され、
R8はC1−C6アルキル、SCH3若しくはフェニルにより置換されたC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシにより置換されたフェニル、ベンジル、OCH2フェニルにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択されるか、
または
R7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し、
Tは
R9およびR10はHであるか、または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか、または
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、4位でハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、
(iv)R2がN=NでありかつR1がOである場合、R2はR1に結合されて複素環を形成し、
(v)R4がN=NでありかつR5がOである場合、R4はR5に結合されて複素環を形成し、そして
(vi)R1およびR2、R2およびR3、R4およびR5、若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
で表わされる化合物、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物であることを特徴とする、上記使用。 - 製薬学的に許容できる塩が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、ジエタノールアミン、エチレンアミン、塩基の塩およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項1に記載の製薬学的製剤。
- 式Iで表わされる化合物が患者に経口で若しくは注入により送達されるものである、請求項1に記載の製薬学的製剤。
- 請求項1に記載の製薬学的製剤であって、前記化合物が、
2−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−1,2,3−ベンゾキサジアゾール−7−スルホンアミド、2−クロロ−4−フルオロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、5−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド、2−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−6−メチルベンゼンスルホンアミド、3,5−ジクロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2,4−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ナフタレン−1−スルホンアミド、N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ナフタレン−2−スルホンアミド−3−アミノ−4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、N−[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−4−ブロモベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−1−シクロへキシル−2−ヒドロキシエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−2−イルメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、2,5−ジブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、3,4−ジブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2,3−ジクロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、3,4−ジクロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2,4,5−トリクロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、3,4−ジクロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、2,4,6−トリクロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、3,4−ジブロモ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、3,4−ジクロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、2,4,5−トリクロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、2,4,6−トリクロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−1,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、N−アリル−4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、N−([1,1'−ビフェニル]−4−イルメチル)−4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、tert−ブチル2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル][(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]アミノ}エチルカルバメート、4−クロロ−N−(4−クロロベンジル)−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−(3,4−ジメトキシベンジル)−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−(2−フリルメチル)−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−N−[2−(メチルチオ)エチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−N−(3−フェニルプロプ−2−イニル)ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(4−メトキシフェニル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルオクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−プロピルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(4−メトキシフェニル)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−プロピルオクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルヘプチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ヘプチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−ペンチルオクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−フェニルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルオクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−2−(2−フリル)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−2−(2−フリル)−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−2−(2−フリル)−1−(ヒドロキシメチル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジメチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピルオクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(4−メトキシフェニル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルオクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(4−メトキシフェニル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−2−プロピルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−プロピルオクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルヘプチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ヘプチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−2−(2−フリル)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−2−(2−フリル)−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2R)−2−(2−フリル)−1−(ヒドロキシメチル)−4−メチルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−4−メチルペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2R)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)オクチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−メチル−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−シクロへキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−1−[4−(ベンジルオキシ)ベンジル]−2−ヒドロキシエチル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]−ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1S)−2−シクロへキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−(メチルチオ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)プロピル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]ベンゼンスルホンアミド、N−[(1S)−2−シクロへキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]エチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシ)−メチルエチル]ベンゼンスルホンアミド、N−[(1S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロへキシル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[2−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.1.]ヘプト−2−イル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)シクロへキシル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[1−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−(1−シクロブチル−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(2−メチルフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(1−ナフチル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(2−メチルフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(1−ナフチル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[シクロペンチル(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(4−メトキシフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−4−(1,3−ジオキサン−2−イル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−4−ブロモベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−ブロモベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ジ(1−ナフチル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−4−クロロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ジ(1−ナフチル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−[(1S,2S)−1−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロピル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス[4−(ジメチルアミノ)フェニル](ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−4−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ジ(1−ナフチル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−ブチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ヘキシル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソブチル−4−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、3−クロロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−3−クロロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヘキシル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]オクチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−2−ペンチルヘプチル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,2S)−1−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−2−メチルブチル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−アリル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−ペンテニル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−エチル−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]ブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、N−{(1S,2S)−1−[ビス(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−2−メチルブチル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S)−2−ヒドロキシ−2−イソプロペニル−3−メチル−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ブテニル}ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−((1S,2S)−1−{ヒドロキシ[ビス(4−メトキシフェニル)]メチル}−2−メチルブチル)ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−{(1S,3E)−2−ヒドロキシ−3−メチル−2−[(1E)−1−メチル−1−プロペニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンテニル}ベンゼンスルホンアミド、N−{(1S)−2−(3−ブテニル)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−5−ヘキセニル}−2−フルオロベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−1−シクロへキシル−2−ヒドロキシエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]ベンゼンスルホンアミド、4−ヨード−N−[(1S,2S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルブチル]ベンゼンスルホンアミド、および4−クロロ−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2,2−ジメチルプロピル]ベンゼンスルホンアミドよりなる群から選択される化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物である、上記製薬学的製剤。 - 化合物が、4−クロロ−N−[(1S,2S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゼンスルホンアミドまたはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物である、請求項1に記載の製薬学的製剤。
- R2がR1に結合されて1,2,3−オキサジアゾール環を形成する、請求項1に記載の製薬学的製剤。
- 有効成分として、式I:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択されるか、
または
R1およびR2、R2およびR3、R4 およびR5、若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成するか、あるいは
R1およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ハロゲン若しくはフェニル若しくはメトキシにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7はH、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルよりなる群から選択され、
R8はC1−C6アルキル、SCH3若しくはフェニルにより置換されたC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシにより置換されたフェニル、ベンジル、OCH2フェニルにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択されるか、
または
R7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し、
Tは
R9およびR10はHであるか、または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか、または
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、ハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、そして
(iv)R1およびR2、R2およびR3、R4およびR5、若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
で表わされる化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物を含んでなる、アルツハイマー病、ダウン症、軽度認識障害および他のβアミロイドが関与する疾患の予防若しくは治療用製薬学的製剤。 - 式Iで表わされる化合物の製薬学的に許容される量のアルツハイマー病、ダウン症、軽度認識障害および他のβアミロイドが関与する疾患の予防若しくは治療用の医薬の調製における使用であって、前記化合物が、式I:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択されるか、
または
R1およびR2、R2およびR3、R4 およびR5、若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成し、あるいは
R1およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ハロゲン若しくはフェニル若しくはメトキシにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7はH、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルよりなる群から選択され、
R8はC1−C6アルキル、SCH3若しくはフェニルにより置換されたC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシにより置換されたフェニル、ベンジル、OCH2フェニルにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−3−インドール、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択されるか、
または
R7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し、
Tは
R9およびR10はHであるか、または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか、または
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、4位でハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、そして
(iv)R1およびR2、R2およびR3、R4およびR5、若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環と共に炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
で表わされるか、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物であることを特徴とする、上記使用。 - R3がハロゲンであり、かつ、R8が、N、T、R7およびR8が結合されている炭素原子上でS−立体化学のC1−C6アルキルである、請求項10に記載の使用。
- 式Ia:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択され、または
R1およびR2は一緒になってベンゼン環とともに1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R8はn−プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、C3−C10シクロアルキル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(OH)−4−SCH3−フェニルおよび(CH2)2−S−C1−C6アルキルよりなる群から選択され、
Tは
R9およびR10はHであるか;または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択され、かつ、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、
(iv)R1ないしR5の1個若しくはそれ以上はハロゲンであり、そして
(v)R3がハロゲンである場合、R8はブチルであり、かつ、R9およびR10はHであり、R1、R2、R4 およびR5の少なくとも1つはHでない]
で表される化合物、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物。 - 生理学的に適合性の担体および請求項12に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 式Ib:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はH、臭素、フッ素およびヨウ素よりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択され、または
R1およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7はH、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルよりなる群から選択され、
Tは
R9およびR10はHであるか、または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか、
または
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、4位においてハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH 3 若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、そして
(iv)R1ないしR5の1個若しくはそれ以上はハロゲンである]
で表わされる化合物、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物。 - 生理学的に適合性の担体および請求項14に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 式I:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択され、
R1 およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7はC1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルよりなる群から選択され、
R8はC3−C10シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシにより置換されたフェニル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、およびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択され、
Tは
R9およびR10はHであるか、または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル
若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換さ
れたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか、または
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、4位においてハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3、若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、そして
(iv)R1ないしR5の1個若しくはそれ以上はハロゲンである]
で表わされる化合物、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物。 - 生理学的に適合性の担体および請求項16に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 式I:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択されるか、
または
R1およびR2、R2およびR3、R4およびR5、若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環とともに炭素に基づくナフタレン環を形成するか、あるいは
R1およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はH、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ハロゲン若しくはフェニル若しくはメトキシにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7はH、C1−C6アルキルおよびC3−C10シクロアルキルよりなる群から選択され、
R8はC3−C10シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシにより置換されたフェニル、ベンジル、OCH2フェニルにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択されるか、または
R7およびR8は縮合されて5〜9員環の飽和の炭素に基づく環を形成し、
Tは
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、そして
(iv)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれがHであり、R3がハロゲンでありかつR7がHである場合には、R8はC5ないしC8アルキルであるか、若しくはR7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し、
(v)R3、R4、R5、R6およびR7のそれぞれがHでありかつR1およびR2が縮合されて炭素に基づくナフタレン環を形成する場合には、R8は、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシにより置換されたフェニル、OCH2フェニルにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH(C1−C6アルキル)−2−フラン、CH(C1−C6アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(C1−C6アルキル)フェニルおよびCH(OH)−4−SCH3−フェニルよりなる群から選択され、
(vi)R1、R2、R4、R5およびR6のそれぞれがHでありかつR3がハロゲンである場合には、R7およびR8は双方ともCH3でなく、そして
(vii)R1およびR2若しくはR4およびR5が縮合されてベンゼン環とともに炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
で表される化合物、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物。 - 生理学的に適合性の担体および請求項18に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 式I:
R1はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R2はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R3はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
R4はH、ハロゲンおよびアミノよりなる群から選択され、
R5はH、ハロゲン、メトキシおよびメチルよりなる群から選択されるか、
または
R1およびR2、R2およびR3、R4およびR5、若しくはR3およびR4は縮合されてベンゼン環とともに炭素に基づくナフタレン環を形成するか、あるいは
R1およびR2は一緒になってベンゼン環と共に1,2,3−オキサジアゾール環を形成し、
R6はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、3−フェニル−2−プロピン−1−イル、ハロゲン若しくはフェニル若しくはメトキシにより置換されたベンジル、CH2(C3−C10シクロアルキル)、CH2−2−フラン、(CH2)2SCH3および(CH2)2NHBOCよりなる群から選択され、
R7およびR8は縮合されて飽和の炭素に基づく環を形成し、
Tは
R9およびR10はHであるか、または
R9はHでありかつR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、CF3、メチル置換C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C1−C6アルキル若しくはハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3若しくはN(CH3)2により置換されたフェニル、1−ナフチルおよびCH2CH2−1,3−ジオキソランよりなる群から選択されるか、または
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、4位においてハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3、若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
R9およびR10はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、フェニル、4位においてハロゲン若しくはメトキシ若しくはSCH3、若しくはN(CH3)2により置換されたフェニルおよび1−ナフチルよりなる群から独立に選択され、
式中、
(i)R5がメトキシである場合、R2はハロゲンでありかつR1、R3およびR4はHであり、
(ii)R5がメチルである場合、R1はハロゲンでありかつR2、R3およびR4はHであり、
(iii)R4がアミノである場合、R3はハロゲンでありかつR1、R2およびR5はHであり、そして
(iv)R1およびR2、R2およびR3、R4およびR5、若しくはR3およびR4が縮合されてベンゼン環とともに炭素に基づくナフタレン環を形成しない限り、R1、R2、R3、R4およびR5の最低1個はハロゲンである]
で表される化合物、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物。 - 生理学的に適合性の担体および請求項20に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物
- 4−クロロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1− [(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンチニル]ベンゼンスルホンアミドおよび4−ブロモ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1− [(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンチニル]ベンゼンスルホンアミドよりなる群から選択される化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物。
- 4−クロロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンチニル]ベンゼンスルホンアミドおよび4−ブロモ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンチニル]ベンゼンスルホンアミドよりなる群から選択される化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物の患者におけるβ−アミロイドレベルの低下用医薬の調製における使用。
- 4−クロロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−ブロモ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、2−フルオロ−N−[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド、4−クロロ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンチニル]ベンゼンスルホンアミドおよび4−ブロモ−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−3−ペンチニル]ベンゼンスルホンアミドよりなる群から選択される化合物またはその製薬学的に許容できる塩若しくは水和物を有効成分として含んでなる患者におけるβ−アミロイドレベルの低下用製薬学的製剤。
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