CN1543451A - 过氧化物酶体增生剂激活的受体的调节剂 - Google Patents

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Abstract

公开了一种由结构式(I)表示的化合物：如右式Ar是取代的或未取代的芳基；Q是共价键，－CH2－或－CH2CH2－；W是取代的或未取代的亚烷基或取代的或未取代的杂亚烷基连接基，其长度为2至10个碳原子，优选2至7个碳原子。除R1和W之外，苯环A任选由最多四个取代基取代；R1是－(CH2)n－CH(OR2)－(CH2)mE，－(CH)＝C(OR2)－(CH2)mE，－(CH2)n－CH(Y)－(CH2)mE或－(CH)＝C(Y)－(CH2)mE；其中E是COOR3，C1－C3－烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，酰基磺酰胺或四唑，且其中磺酰胺，酰基磺酰胺和四唑任选由一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1－C6烷基，C1－C6卤代烷基和芳基－C0－4－烷基；R2是－H，脂族基，取代的脂族基，卤代烷基，芳基，取代的芳基，－COR4，－COOR4，－CONR5R6，－C(S)R4，－C(S)OR4或－C(S)NR5R6。R3是－H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。Y是－O－，－CH2－，－CH2CH2－或－CH＝CH－，其键合至苯环A中R1的邻位的碳原子。R4－R6独立地是－H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。n和m独立地是0，1或2。

Description

过氧化物酶体增生剂激活的受体的调节剂
相关申请
本申请要求2001年6月7日提交的美国临时申请60/297,144的权益，该申请的完整教导在此引入作为参考。
发明背景
过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPARs)是核受体基因家族的重要成员，其可被脂肪酸或脂肪酸代谢产物激活。PPARs属于核激素受体的亚型，其功能是作为具有9-顺式视黄酸受体(RXR)的异二聚体。从非洲爪蟾属(Xenopus)至人类的物种中总共发现三种主要亚型，分别命名为PPARα，PPARγ和PPARδ。
PPARα是肝脏中主要的亚型，且促进了过氧化物酶体增生剂施加其多效作用的机制的分析。PPARα受体可由许多中链和长链脂肪酸激活，它参与刺激脂肪酸的β-氧化。PPARα也和啮齿动物及人类中的贝特类(fibrates)及脂肪酸的活性有关。fibric acid衍生物，如氯贝特，菲诺贝特，苯札贝特，西普洛贝特，贝罗贝特(beclofibrate)和乙哚贝特(etofibrate)以及吉非贝齐可显著减少血浆中三甘油脂，同时中度减少低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，因此其特别可用于治疗高甘油三酯血症。
PPARγ是一种脂肪组织中主要的亚型，且参与激活脂肪细胞分化的程序。PPARγ不涉及在肝中刺激过氧化物酶体的增生。PPARγ有两种异构体：PPARγ1和PPARγ2，其不同之处只在于PPARγ2在氨基末端含有额外的28个氨基酸。PPARγ受体的DNA序列描述于Elbrecht，et al.，BBRC 224；431-437(1996)。虽然过氧化物酶体增生剂包括贝特类和脂肪酸可激活PPAR的转录活性，但只有前列腺素J2衍生物被确认为是PPARγ的天然配体，此配体也可以高亲和性结合抗糖尿病剂噻唑烷二酮。PPARα和PPARγ在脂质及碳水化合物的代谢中的生理功能已被发现，因此认为其分别是贝特类和glitazone药物的受体。
PPARα和PPARγ受体被认为和糖尿病，心血管疾病，肥胖及胃肠疾病有关，如炎性肠病和其它炎症相关的疾病。此炎症相关的疾病包括，但非只限制于，阿尔兹海默疾病，克隆氏病，类风湿性关节炎，牛皮癣和缺血再灌注损伤。相对地，PPARδ(也称作PPARβ和NUCl)据报导不是任何已知类药物分子的受体，且其在哺乳动物生理中的作用仍然是未知的。人核受体基因PPARδ(hPPARδ)已由人骨肉瘤细胞cDNA文库中克隆，且已完全揭示于A.Schmidt et al.，MolecularEndocrinology，6：1634-1641(1992)。
糖尿病是一种疾病，其中哺乳动物调节血液中葡萄糖水平的能力被损害，因为哺乳动物将葡萄糖转化成储存于肌肉和肝细胞中的糖原的能力降低。在I型糖尿病中，这种储存葡萄糖的能力的降低是由于胰岛素产生减少而引起。“II型糖尿病”或“非胰岛素依赖型糖尿病”(NIDDM)是一种糖尿病形式，它是由于对胰岛素刺激或对胰岛素敏感的主要组织、肌肉、肝和脂肪组织中的葡萄糖和脂类代谢的调节作用的极大程度的抵抗。这种对胰岛素反应的抵抗造成肌肉中葡萄糖摄取，氧化和储存的胰岛素激活不足，以及脂肪组织中的脂解和肝中的葡萄糖产生及分泌的胰岛素抑制不足。当这些细胞变得对胰岛素不敏感时，身体试图通过产生异常高水平的胰岛素来补偿，从而产生高胰岛素血症。高胰岛素血症与高血压和体重增加有关。因为胰岛素参与促进胰岛素敏感细胞从血液中摄取葡萄糖，氨基酸和甘油三酯，所以胰岛素不敏感可造成甘油三酯和LDL(称作“不良”胆固醇)水平升高，这是心血管疾病中的危险因子。包括与高血压，体重增加，甘油三酯升高和LDL升高联合的高胰岛素血症的症侯群称作综合征X。
高脂血症是一种特征在于血清中脂质，如胆固醇，甘油三酯和磷脂异常增加的状况。这些脂质在血浆溶液中不能自由循环，但会结合至蛋白质上，以称作脂蛋白的大分子复合物输送。高脂血症的一种形式为高胆固醇血症，其特征为存在升高的LDL胆固醇水平。高脂血症的治疗首先通常是低脂肪和低胆固醇的饮食，再配合适当的运动。假使不能仅仅由饮食和运动达到降低升高的LDL水平的目标，则必须开始以药物干涉。降低升高的LDL胆固醇水平及增加HDL胆固醇的水平是所期望的。一般而言，增加HDL水平同时能降低冠心病(CHD)的危险，参考Gordon et al.，Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer，et al.，N.England J.Med.，325，373-381(1991)；和Kannel，et al.，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。一种HDL升高剂的例子是烟酸，但需要达到HDL升高的用量同时会产生一些不良副作用，如面潮红。
目前已有数种方法可用于治疗糖尿病，但这些治疗方法仍然不令人满意，且有许多限制。虽然运动及降低卡路里的饮食摄取可改善糖尿病的状况，但因为缺乏运动的生活方式和过量的食物消耗，特别是高脂肪食物，此方法的依从性很差。所以，当疾病进展时，用降血糖药，如磺脲类(如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，甲磺氮脲及醋磺环己脲)和双胍类(苯乙双胍及二甲双胍)治疗通常是必要的。磺脲类在疾病进展时刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素。然而，β细胞的反应最终失败，所以必需以胰岛素注射治疗。除此之外，磺脲类治疗和胰岛素注射都有低血糖昏迷而威胁生命的副作用。因此，使用这些治疗之病人必须小心控制剂量。
现已确定的是糖尿病(I型和II型)患者，随着高血糖控制的改善，可降低微血管并发症(DCCT和UKPDS)。由于患有II型糖尿病的患者不易长时间维持足够的高血糖控制，所以在治疗II型糖尿病患者时，使用胰岛素增敏剂治疗正在增加。现在也有不断增加的证据证明PPARγ激动剂，即胰岛素增敏剂在II型糖尿病的治疗中可能有改善高血糖控制的作用之外的益处。
在过去十年中，已知一类称作噻唑烷二酮类的化合物(如美国专利号5,089,514；4,342,771；4,367,234；4,340,605和5,306,726)是一种有效的抗糖尿病剂，其显示增加胰岛素敏感组织，如骨骼肌，肝脏和脂肪对胰岛素的敏感性。增加胰岛素敏感性而非血液中胰岛素的含量降低了导致低血糖昏迷的可能性。虽然噻唑烷二酮类已显示通过结合至PPARγ受体增加胰岛素敏感性，但此治疗也产生不良副作用，包括体重增加和，对于曲格列酮是肝毒性。
基于以上所述，仍然需要一种新的可调节这些受体的药剂，以防止，治疗和/或减轻这些疾病或状况，同时又能减少目前治疗方法的副作用。
发明概述
在此所公开的是一种新颖的α-甲氧基内桂酸酯类，其是过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPAR)的调节剂。许多这些新颖的α-甲氧基肉桂酸酯类比以前公知的PPAR调节剂更具有优点，因为它们选择性结合至过氧化物酶体增生剂激活的受体调节剂。基于此发现，本文公开调节需要该调节的受试者的过氧化物酶体增生剂激活的受体的方法，治疗患有II型糖尿病的受试者的方法，治疗患有心血管疾病的受试者的方法，治疗患有综合征X的受试者的方法，及治疗患有其它PPAR介导的疾病和状况的受试者的方法。
本发明的一个实施方案是结构式(I)表示的化合物：
Figure A0281153000441
在结构式(I)中的各个符号是如以下所定义。
Ar是取代的或未取代的芳基。优选地，Ar是未取代的，单取代的或二取代的芳基。
Q是共价键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。优选地，Q是共价键。
W是取代的或未取代的长度为2至10个碳原子的亚烷基，或取代的或未取代的杂亚烷基，其中该杂亚烷基是长度为2至10个碳原子的亚烷基，其中一个或多个亚甲基被选自下组的官能团置换：-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR7-，-NR7CO-，-C(＝NOH)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-CH(NR7R8)-。
除R1和W之外，苯环A任选由最多四个取代基取代。
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE。E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，酰基磺酰胺或四唑，且其中磺酰胺，酰基磺酰胺和四唑任选由一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和芳基-C0-4-烷基。优选地，R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3。更优选地，R1在W的间位或对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示：
Figure A0281153000451
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，卤代烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6。
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其键合至苯环A中R1的邻位的碳原子。因此，Y与其所键合的两个碳原子，及间插的碳原子一起形成一个稠合至苯环A的环。
R3-R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
n和m独立地是0，1或2。
在结构式(I)中，优选地，R2是C1-C6低级烷基，苯基，苄基或苯甲酰基；且R3是-H或C1-C6烷基(更优选地是C1-C3烷基)。
在另一实施方案中，本发明的化合物由结构式(VI)表示：
Figure A0281153000452
在结构式(VI)中的各个符号是如下所定义。
Ar是取代的或未取代的芳基。优选地，Ar是未取代的，单取代的或二取代的芳基。
W是取代的或未取代的亚烷基连接基，或取代的或未取代的杂亚烷基连接基，其长度为2至10个碳原子，优选地2至7个碳原子。
除R1之外，苯环A任选由最多四个取代基取代。
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3。优选地，R1在W的间位或对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)所表示，甚至更优选地是由结构式(IV)所表示。结构式(II)-(V)是如上所示者。
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6。
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，其键合至苯环A中R1的邻位的碳原子。
R3-R6独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
n和m独立地是0，1或2。
在结构式(VI)中，优选地，R2是C1-C6低级烷基，苯基，苄基或苯甲酰基；且R3是-H或C1-C3低级烷基。
本发明的另一个实施方案是一种调节过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPAR)的方法，此方法包括使该受体与至少一种本发明的化合物接触。
本发明的另一个实施方案是一种调节需要调节过氧化物酶体增生剂激活的受体γ的受试者中过氧化物酶体增生剂激活的受体γ的方法，也即治疗受试者中PPAR-γ介导的疾病的方法。此方法包括施与该受试者有效量的本发明的化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案是一种降低有需要的受试者的血糖的方法，此方法包括施与该受试者有效量的本发明的化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案是一种治疗受试者的高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病的方法。此方法包括施与受试者有效量的本发明化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案是治疗患有糖尿病的受试者的方法。此方法包括施与受试者有效量的本发明化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案是治疗受试者的心血管疾病的方法。此方法包括施与受试者有效量的本发明化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案是治疗受试者的综合征X的方法。此方法包括施与受试者有效量的本发明化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案是用于治疗的本发明的化合物。此治疗可以是，例如，治疗II型糖尿病，心血管疾病，综合征X或治疗过氧化物酶体增生剂激活的受体调节的病症。
本发明的另一个实施方案是本发明的化合物在制造治疗高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病或其它过氧化物酶体增生剂激活的受体调节的病症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是一种药物组合物，包含药学可接受的载体和至少一种本发明的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种由结构式(VIII)表示的起始化合物制备结构式(VII)表示的化合物的方法：
此方法包括水解起始化合物中的酯基的步骤。苯环A，Ar，Q，W，R2和R3如结构式(I)或(VI)中所述。Q在结构式(VII)和(VIII)中优选是共价键。
本发明的另一个实施方案是描述于此处的新颖化合物中的一种，其中此化合物是放射性标记的，也即，此化合物在特定位点包含一种放射性同位素(如，3H或14C)，其水平显著高于该同位素的天然丰度。“显著高于天然丰度”是指可用适当方法(如，闪烁计数)评价高于天然丰度的同位素含量。放射性标记的，优选是氚化(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸是本发明的放射性标记的化合物的一个例子。放射性标记的化合物可有利地用于评价试验化合物与PPARγ的结合。
本发明的另一个实施方案是确定一种化合物是否直接与PPARγ相互作用(如，结合)的方法。此方法包括将此处描述的放射性标记的化合物特异性结合于PPARγ受体的配体结合域的步骤。此受体然后与试验化合物结合并且测量放射性标记的化合物的特异性结合的量。放射性标记的化合物的结合的任何减少都表明试验化合物与过氧化物酶体增生剂激活的受体直接相互作用。
本发明的化合物及其药学可接受的盐，溶剂合物和水合物，立体异构体，可降低哺乳动物中下列一或多种物质：葡萄糖，胰岛素，甘油三酯，脂肪酸和/或胆固醇，因此它们被相信能有效地治疗高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病或其它过氧化物酶体增生剂激活的受体调节的病症。
发明详述
在以下方案，制备方法和实施例中，各种试剂的符号及缩写为如下所定义：
BINAP    2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基
Boc      叔丁氧基羰基
CBZ      苄氧基羰基
DCM      二氯甲烷
DEAD     偶氮二羧酸二乙酯
DIAD     偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA    二异丙基乙胺
DMAP         4-二甲基氨基吡啶
DMF          N，N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲亚砜
eq.          当量
EDC          1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl
ESI-MS       电喷雾离子-质谱
Et           乙基
EtOAc        乙酸乙酯
FMOC         9-芴基甲基氨基甲酸酯
HATU         O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-
             甲基脲鎓六氟磷酸酯
HOAT：       1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT         1-羟基苯并三唑水合物
HPLC         高效液相色谱
HRMS         高分辨率质谱
LRMS         低分辨率质谱
Me           甲基
Ms           甲磺酰
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(O)
Ph           苯基
Phe          苯丙氨酸
Pr           丙基
r.t.         室温
TBAF         四丁基氟化铵
TBS          叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA          三氟乙酸
TEA          三乙胺
THF          四氢呋喃
Tic          1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
TLC          薄层色谱
在一优选实施方案中，本发明的化合物由结构式(IX)所表示：
Figure A0281153000501
结构式(IX)中的Ar，苯环A和R1如结构式(I)或(VI)中所定义。优选地，R1在W1的对位且是由结构式(II)所表示，更优选地由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地由结构式(V)所表示。
p是1至9的整数，优选地是1至4。
W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-。
R7和R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
在一种更优选的实施方案中，本发明的化合物由选自结构式(X)-(XVIII)的结构式所表示：
结构式(X)-(XIX)中的Ar，苯环A，R2和R3如在结构式(IX)中所定义。优选地，R2和R3如在结构式(II)中所描述。更优选地，结构式(X)-(XIX)中的-CH2CH(OR2)COOR3由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地由结构式(V)所表示。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物是由结构式(XX)所表示：
Figure A0281153000521
结构式(XX)中的Ar和苯环A如结构式(I)或(VI)中所定义，并且t是从1至大约5的整数。
在一种更优选的实施方案中，结构式(XX)中的R1在键合于炔基的碳的对位，且是由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。优选地，t是1，2或3。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物是由结构式(XXI)所表示：
Figure A0281153000522
结构式(XXI)中的Ar和苯环A如结构式(I)或(VI)中所定义。
p是0，1或2。
W2是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-。W2优选地是-O-。
R7和R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
R11和R12独立地是C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)，或一起为取代的或未取代的亚乙基，亚丙基或亚丁基。
在一种更优选的实施方案中，本发明的化合物是由选自结构式(XXII)-(XXVI)的结构式所表示：
结构式(XXII)-(XXVI)中的Ar和苯环A如在结构式(XXI)中所定义，结构式(XXII)-(XXVI)中的R2和R3如在结构式(II)中所定义。在结构式(XXVI)中，W3是共价键，亚甲基或亚乙基，且R13和R14是甲基，乙基或丙基，且相同或不同，优选地是相同的。优选地，结构式(XXII)-(XXVI)中的-CH2CH(OR2)COOR3由结构式(III)或(IV)所表示，更优选地由结构式(V)所表示。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物是由结构式(XXVII)所表示：
结构式(XXVII)中的Ar，苯环A，R2和R3如在结构式(I)或(VI)中所定义；W4和W5独立地是亚甲基或亚乙基；R15是-H且R16是C1-C6烷基(优选地是甲基，乙基或丙基)，或R15和R16一起是＝O或＝CH2。优选地，结构式(XXVII)中的-CH2CH(OR2)COOR3由结构式(III)或(IV)所表示，更优选地由结构式(V)所表示。
“脂族基”是非芳香族的，其仅仅由碳和氢所组成，且可任选包含一个或多个未饱和单元，如双和/或三键。脂族基可是直链的，含支链的或环形的。当其是直链或含支链时，脂族基一般包含约1至约10个碳原子，更典型的是约1至约6个碳原子。当其是环形时，脂族基一般包含约3至约10个碳原子，更典型的是约3至约7个碳原子。脂族基优选是C1-C10直链或含支链的烷基(即完全饱和的脂族基)，更优选地是C1-C6直链或含支链的烷基。例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基。
“卤代脂族基”是由一个或多个卤原子取代的如上所定义之脂族基。
“卤代烷基”是由一个或多个卤原子取代的如上所定义的烷基(即饱和脂族基)。例子包括-CF3，-CHF2，-CH2F，-CF2CF3等。
“芳烷基”是由芳基，优选苯基取代的烷基。优选的芳烷基是苄基，适合的芳基是如下所述者，且适合的烷基是如上所述者。芳烷基的适当取代基是如下所定义者。
“芳烯基”是由芳基取代的烯基。“烯基”是具有一个或多个碳碳双键的脂族基。适合的芳基是如以下所述者。适合的脂族基是如上所定义者。芳烯基的适合取代基是如下所述者。
“烯丙基”具有化学式“-CH2CH＝CH2”。烯丙基的适当取代基是如下所述者。
“亚烷基”是聚亚甲基，即-(CH2)n_-，其中n是正整数。优选地，n是从约2至约10的整数，更优选地是从约2至约7。“取代的亚烷基”是其中一个或多个亚甲基氢原子是被取代基所置换的亚烷基。适合的取代基是如下所述者。
“亚芳基”是其中至少两个碳原子键合于氢之外的部分的芳基。适合的亚芳基基是相应于在此所述之芳基的那些。
“磺酰胺基”是由-S(O)2NH2所表示。“取代的磺酰胺基”是由-S(O)2N(R)2所表示，其中每一个R独立地是-H，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或芳基-C0-C4-烷基和至少一个R不是-H。
“酰基磺酰胺基”是由-S(O)2NH-C(O)-R所表示，其中R是-H或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。“取代的酰基磺酰胺基”是由-S(O)2NR’-C(O)R所表示，其中R是-H或C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，且R’是C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基或芳基-C0-C4-烷基。
“杂亚烷基”表示其中一个或多个亚甲基由一个官能团，如-(CH2)p-Z-(CH2)q-取代的亚烷基，其中p是一个正整数，q是0或正整数，且p+q小于10，且Z是一个官能团。适合的官能团的例子包括-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR8-，-NR8CO-，-C(＝NOH)-，-S(O)k-和-CH(NR7R8)-，其中每一个R7和每一个R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；k是0，1或2。优选地，杂亚烷基的长度是约2至10个原子。为了确定杂亚烷基的长度，在本申请中，官能团被认为是一个原子。因此，例如，-(CH2)3-CO-NH-(CH2)2-的长度是6个原子(5个亚甲基碳和1个官能团)；-(CH2)3-C(＝NOH)-(CH2)2-的长度也是6个原子(5个亚甲基原子和1个肟碳)。优选杂亚烷基的例子包括-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-CH2-C≡CH-，-(CH2)2-C≡CH-，-(CH2)3-C≡CH-，-(CH2)4-C≡CH-，-(CH2)5-C≡CH-，-(CH2)CO-，-(CH2)2CO-，-(CH2)3CO-，-(CH2)4CO-，-(CH2)2-C(＝NOH)-，-(CH2)3-C(＝NOH)-，-(CH2)4-C(＝NOH)-，-(CH2)2-NR8-，-(CH2)3-NR8-，-(CH2)4-NR8-，-(CH2)2-NR8CO-，-(CH2)3-NR8CO-，-(CH2)4-NR8CO-，-(CH2)2-OCH2-，-(CH2)3-OCH2-，-(CH2)4-OCH2-，-(CH2)2-NR8CH2-，-(CH2)3-NR8CH2-，-(CH2)4-NR8CH2-，-(CH2)2CH(NR7R8)-，-(CH2)3CH(NR7R8)-和-(CH2)4-CH(NR7R8)-。
“取代的杂亚烷基”是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基所置换的杂亚烷基。优选的取代基包括＝O，＝CH2，C1-C6烷基和C2-C4亚烷基。当杂亚烷基是由C2-C4亚烷基取代时，该C2-C4亚烷基与C2-C4亚烷基的两端所键合的杂亚烷基的碳原子，以及任何间插的碳原子一起形成环烷基环。结构式(XX)提供了由C2-C4亚烷基取代的杂亚烷基的例子，其是由R11和R12一起所表示的。特别是，R11和R12一起与-CH-(CH2)pCH-能够形成环烷基环。其它由亚烷基取代的杂亚烷基的例子如以下结构式所示：
其它适合杂亚烷基的取代基是如以下所述者。
“非芳族杂环”(或者称作“杂环”)是3至14个环原子的单环，双环，或三环非芳族环，其是饱和的或是部份饱和的，包含碳及1至4个选自N，O或S的杂原子。“非芳族杂环”包括含氮杂环，其包含1至3个氮原子，及任选进一步包含其它选自O或S的杂原子。例子包括吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，氮杂环庚基，或N-苯基哌啶基。“非芳族杂环”也包括稠合至芳基的非芳族杂环，如，1，3-苯并二氧杂环戊烯，苯并二氢吡喃-4-酮，和苯邻二甲酰亚胺。“非芳族杂环”可任选由确定数目的如下所述的取代基所取代。
“芳族基”(也称作“芳基”)在此包括此处所定义之碳环芳基，杂环芳基(也称作“杂芳基”)和稠合多环芳族环体系。
“碳环芳基”是5至14个碳原子的芳族环，且包括与5-或6-元环烷基稠合的碳环芳基，如茚满。碳环芳基的例子包括，但非限制于苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基，2-蒽基，菲基，芴，9-氟烯基，茚满等。碳环芳基任选由确定数目的对于芳基的以下所述取代基所取代。
“杂环芳基”(或“杂芳基”)是5至14个碳环原子的单环，双环或三环芳族环，具有1至4个选自O，N，或S的杂原子。杂芳基的例子包括，但非限制于，N-咪唑基，2-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-吡喃基，3-吡喃基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡嗪基，和嘌呤基等。如上所定义的杂环芳基(或杂芳基)可任选由确定数目的对于芳基的以下所述取代基所取代。
“稠合多环芳族”环体系是与一个或多个其它杂芳基或非芳族杂环稠合的碳环芳基或杂芳基。例子包括2，3-二氢苯并呋喃，二苯并噻吩，二苯并呋喃，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-异喹啉基，3-喹啉基，1-异吲哚基，3-异吲哚基，苯并三唑基等。稠合多环芳族环体系可任选由确定数目的对于芳基的以下所述取代基所取代。
“卤代”一词表示氟代，氯代，溴代和碘代。
结构式(I)，和(VI)-(XXVII)中Ar的适合值的优选例子如下所示：
Figure A0281153000581
Figure A0281153000591
环B-Z独立地是取代的或未取代的。Ar的其它适当基团的例子包括取代的或未取代的苯甲酰基萘基，噻吩基苯基和萘基苯基。Ar的其它适合的例子可见于实施例1-379。当这些芳基用作Ar时，可以是取代的或未取代的，如实施例1-379所示，或者另一方面，其可包含一个或多个在此所述的其它芳基取代基。
X是-O-，-S-，-CH2-或-C(O)。
Z是共价键，-O-，(-CH2)q-，-CH(CH3)(CH2)q-，-C(CH3)2(CH2)q-，-(CH2)qCH(CH3)-，-(CH2)qC(CH3)2-，-O(CH2)q-，-(CH2)qO-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qCHR20-，-CHR20(CH2)q-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qNR20-，-NR20_(CH2)q-，-(CH2)qC(＝NOH)-，-C(＝NOH)(CH2)q-，-CH(OH)-(CH2)q-，-(CH2)q-CH(OH)-，-CO-(CH2)q-，-(CH2)q-CO-，-COO-(CH2)q-，-OCO-(CH2)q-，-(CH2)q-OCO-，-(CH2)q-COO-，-(CH2)qCO-NH-，-(CH2)qNH-CO-，-(CH2)qCONR20-，-CONR20(CH2)q-，-(CH2)qNR20CO-或-NR20CO(CH2)q-。Z优选地是共价键，-C(＝NOH)，-O-或-C(O)-(更优选地-O-或-C(O)-)；且q是0，1，2或3，优选地是0或1。
每一个R20独立地是C1-C5烷基或卤代C1-C5烷基。
在结构式(I)和(VI)-(XXVII)中，特别优选的Ar是如下所示者：
Figure A0281153000592
苯环A’和A”是取代的或未取代的。
芳基的适合取代基，包括式Ar所表示的芳基(如，苯环A’和A”和环B-Z)，及苯环A，脂族基，烷基，亚烷基，杂亚烷基，非芳族杂环基，芳烷基，芳烯基和烯丙基，不会显著减少此化合物在过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPARs)上的活性，如与那些不具取代基的相应化合物比较，使活性减少不超过因数5(优选地不超过因数2)。取代基的例子包括卤素(-Br，-Cl，-I和-F)-R，-OR，-CN，-NO2，-N(R)2，--COR，-COOR，-CON(R)2，-SOkR(k是0，1或2)和-NH-C(＝NH)-NH2。其它例子包括磺酰胺，酰基磺酰胺，-NR-CO-R，-OS(O)R，-OS(O)2R，环烷基，取代的或未取代的非芳族杂环基，-O(CH2)rCOOH，-O-O(CH2)r-N(R)2，-O(CH2)r-(环烷基)，-O(CH2)rOH，-O(CH2)r-OSi(R)3，和-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31。每一个R独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，卤代脂族基，苄基，取代的苄基，芳基或取代的芳基，并优选地是-H，烷基(如，C1-C10烷基)，卤代烷基(如，C1-C10卤代烷基)，苯基或取代的苯基；R30是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，R31是-H，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；r是从1至6的整数；a和b独立地是0，1或2。芳基，苄基，脂族基，烷基，亚烷基，杂亚烷基，非芳族杂环基，芳烷基和芳烯基能具有一个以上取代基。Ar所表示的芳基的其它适合的取代基的例子是那些描述于实施例部份各化合物相应位置的取代基。
环B-Z的优选取代基包括卤素，-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族杂环基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31或-NR9C(O)R9。R9是-H，烷基(如，C1-C10烷基)，环烷基，卤代烷基(如，C1-C10卤代烷基)或芳基。R30，R31，a和b是如上所述者；优选地R30是甲基或乙基，R31是-H3，并且a和b是1。
更优选地，环B-Z的适当取代基包括一个或多个选自下组的基团：卤素，C1-C8直链或含支链的烷基，C1-C8直链或含支链的卤代烷基(如，-CF3)，C3-C8环烷基，C1-C8直链或含支链的烷酰基，C1-C8直链或含支链的烷氧基(如，甲氧基)，-Br，-F，N-吗啉基，-COOH，-OH，-CN，或C1-C8直链或含支链的卤代烷氧基(如，-OCF3)。
苯环A’和A”的适当取代基是如上针对环B-Z中所述者。
苯环A的优选取代基包括卤素，-OR10，-R10，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，芳烯基，取代的芳烯基，烯丙基和取代的烯丙基，并且R10是-H，烷基(如，C1-C10烷基)或卤代烷基(如，C1-C10卤代烷基)。苯环A的适当取代基的具体例子包括-F，-Cl，-OCH3，-OCF3，-CH3，乙基，正丙基，异丙基，烯丙基，2-苯基乙烯基，2-苯基乙基，苯基，邻联苯基，间联苯基，对联苯基，邻C6H4OCH3，间C6H4OCH3，对C6H4OCH3，邻C6H4F，间C6H4F和对C6H4F。
本发明的另一个实施方案是结构式(XLII)表示的化合物：
结构式(XLI)中的Ar和R1如结构式(I)和(VI)中所定义；s是0，1或2；Ar1是取代的或未取代的亚芳基；W6是共价键，-W1-，-CH2W1-或-W1CH2-；W7是共价键或-CH2-，且W1为如上所定义。优选地，R1由结构式(II)所表示，s是0或1，Ar1是亚苯基(邻位，间位或对位取代的)，W7是共价键且W1是-O-。更优选地，Ar由结构式(XXVIII)-(XXXIX)中任一结构式所表示，且R1由结构式(III)或(IV)所表示。甚至更优选地，Ar由结构式(XL)或(XLI)所表示，R1由结构式(V)所表示。
本发明也包括一种如上所述的治疗方法，其中将结构式(XLI)所表示的化合物作为治疗剂使用，和此化合物在制造用于治疗此处所述PPAR介导的病症的药物中的用途。
以下化合物是本发明化合物的具体例子：
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物1)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物2)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物3)；
(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物4)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物5)；
(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物6)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物7)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物8)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物9)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物10)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物11)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物12)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物13)；
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物14)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物15)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物16)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物17)；
(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基]-苯氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物18)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(羟基亚氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物19)；
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基]-苯氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物20)；
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物21)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物22)；
(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物23)；
(2S)-3-{4-[5-(4-苄基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物24)；
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物25)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物26)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物27)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物28)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物29)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物30)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基氨基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物31)；
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物32)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物33)；
(2S)-3-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物34)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物35)；
(2S)-3-{4-[5-(4-丁基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物36)；
(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基]-苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物37)；
(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基]-苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物38)；
(2S)-3-(4-{5-[4-(羟基亚氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物39)；
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物40)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物41)；
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物42)；
(2S)-3-(4-{4-[4-(羟基亚氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物43)；
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物44)；
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物45)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-丙酸(化合物46)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物47)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物48)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物49)；
(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物50)；
(2S)-3-{4-[6-(联苯基-4-基氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物51)；
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物52)；
(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-戊酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物53)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊酰基]-苯基}-丙酸(化合物54)；
3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物55)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-丙酸(化合物56)；
(2S)-3-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁酰基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物57)；
(2S)-3-{4-[6-(联苯基-4-基氧基)-己酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物58)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己酰基]-苯基}-丙酸(化合物59)；
(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-己酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物60)；
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-1-羟基亚氨基-戊基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物61)；
(2S，1’R*，2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-环戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物62)；
(2S)-(1’R，3’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物63)；
(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基苯氧基)-1’，3’-二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸(化合物64)；
(2S)-(1’S，3’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物65)；
(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基苯氧基)-1’，3’-二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸(化合物66)；
(2S)-(1’R，2’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物67)；
(2S)-(1’R，2’R)-3-{4-[1-(4-苯甲酰基苯氧基)-1’，2’-二甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基丙酸(化合物68)；
(2S)-(1’S，4’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物69)；
(2S)-(1’S，4’S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-1-甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物70)；
(2S)-(1’R，4’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物71)；
(2S)-(1’R，4’R)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-1-甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物72)；
(2S)-(1’S，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物73)；
(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亚甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物74)；
(2S)-2-甲氧基-{4-[2-氧代-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物75)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-丙酸(化合物76)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-苄氧基]-苯基}-丙酸(化合物77)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基]-苯基}-丙酸(化合物78)；
(2S)3-[3′-(3-苯甲酰基-苯氧基甲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸(化合物79)；
(2S)-3-[4′-(4-苯甲酰基-苯氧基甲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙酸(化合物80)；
(2S)-(1’R*，3’R*)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物81)；
(2S)-(1’R*，3’S*)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物82)；
(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3’-(4-苯氧基-苯氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物83)；
(2S)-(1’R*，3’R*)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物84)；
(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-环戊氧基]-苯基}-丙酸(化合物85)；
(2S)-(1’R，3’S)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物86)；
(2S)-(1’S，3’R)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物87)；
(2S)-(1’S，3’S)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物88)；
(2S)-(1’R，3’R)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物89)；
(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物90)；
(2S)-(1’S，3’R)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物91)；
(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物92)；
(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物93)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物94)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物95)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物96)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物97)；
(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物98)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物99)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物100)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物101)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物102)；
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物103)；
(2S)-3-{4-[3-(4-环戊基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物104)；
(2S)-3-{4-[3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物105)；
(2S)-3-{4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物106)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物107)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物108)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物109)；
(2S)-3-{4-[3-(3，5-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物110)；
(2S)-3-{4-[3-(异喹啉-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物111)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物112)；
(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物113)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物114)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物115)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物116)；
4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸苄基酯(化合物117)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物118)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物119)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物120)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物121)；
(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物122)；
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物123)；
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物124)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙酰基]-苯基}-丙酸(化合物125)；
(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物126)；
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物127)；
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物128)；
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物129)；
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-丙酸(化合物130)；
3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物131)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物132)；
2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物133)；
(2S)-3-(4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物134)；
3-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物135)；
′3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物136)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3，5-二氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物137)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物138)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物139)；
(2S)-3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基-联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物140)；
3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-氟-联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物141)；
3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-[1，1′；4′，1″]三苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物142)；
3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2′-甲氧基-联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸(化合物143)；
2-甲氧基-3-{6-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-[1，1′；4′，1′′]三苯基-3-基}-丙酸(化合物144)；
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物145)；
3-(4-{3-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯氧基]-丙氧基}-3-苯乙基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物146)；
3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物147)；
(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物148)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-丙基-苯基}-丙酸(化合物149)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸(化合物150)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物151)；
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物152)；
′2-甲氧基-3-{3-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物153)；
3-{3-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物154)；
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(化合物155)；
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊基]-苯基}-丙酸(化合物156)；
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊酰基]-苯基}-丙酸(化合物157)；
3-{4-[3-(3-烯丙基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物158)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-丙基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物159)；
(2S)-3-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物160)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物161)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物162)；
2-甲氧基-3-{3-甲基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物163)；
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物164)；
(2S)-3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物165)；
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物166)；
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物167)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物168)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物169)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物170)；
2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸钠盐(化合物171)；
(2S)-3-[4-(3-{4-[羟基亚氨基-(4-羟基-苯基)-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物172)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物173)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物174)；
3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物175)；
(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸(化合物176)；
2S-2-异丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸钠盐(化合物176A)；
2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物177)；
3-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物178)；
2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物179)；
2-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物180)；
3-{4-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物181)；
3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-3-基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物182)；
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物183)；
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物184)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸(化合物185)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2，3，6-三氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物186)；
(2S)-3-[4-(3-苄氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物187)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物188)；
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物189)；
2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物190)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物191)；
3-{2-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物192)；
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物193)；
(2S)-4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物194)；
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物195)；
(2S)-3-{4-[3-(4′-羟基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物196)；
(2S)-4′-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸(化合物197)；
(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-环己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物198)；
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-环己基氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物199)；
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物200)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物201)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物202)；
(2S)-3-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物203)；
(2S)-3-{4-[3-(4-庚氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物204)；
(2S)-3-{4-[3-(6-苯甲酰基-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物205)；
(2S)-3-{4-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物206)；
(2S)-3-{4-[3-(9H-芴-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物207)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-辛基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物208)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-1-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物209)；
(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物210)；
(2S)-3-{4-[3-(4′-氟-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物211)；
(2S)-3-{4-[3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物212)；
(2S)-3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物213)；
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物214)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-苯氧基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物215)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物216)；
(2S)-3-{4-[3-(3′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物217)；
(2S)-3-{4-[3-(2′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物218)；
(2S)-3-{4-[3-(2′-氟-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物219)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物220)；
(2S)-3-{4-[3-(4′-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物221)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物222)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物223)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物224)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物225)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物226)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物227)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物228)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物229)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物230)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物231)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物232)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物233)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物234)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物235)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物236)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物237)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-2-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物238)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物239)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物240)；
(2S)-3-{4-[3-(4-异丁酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物241)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物242)；
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物243)；
2-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基-苯氧基)丙氧基苯基]丙酸(化合物244)；
(2S，2’S)-3-(4-{3-[4-(2’-羧基-2’-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物245)；
α-甲氧基肉桂酸酯中间体，2S-2-甲氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(化合物246)；
2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸(化合物247)；
(2S)-(2’RS)-2-甲氧基-{4-[2′-甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物248)；
2(S)-3-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸(化合物249)；
(2S)-3-[4-(5-苄氧基-戊氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸(化合物250)；
(2S)-2-乙氧基-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物251)；
(2S)-2-苄氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物252)；
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物253)；
(2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物254)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸(化合物255)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物256)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物257)；
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物258)；
(2S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸(化合物259)；
(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-丙酸(化合物260)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物261)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物262)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物263)；
(2S)-3-{4-[3-(4-异丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物264)；
(2S)-3-{4-[3-(4-异丙氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物265)；
(2S)-3-{4-[3-(4-环己基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物266)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-乙氧苯基氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物267)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物268)；
(2S)-3-{4-[3-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物269)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧基)-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物270)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物271)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物272)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-喹啉-8-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物273)；
(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物274)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(化合物275)；
(2S)-3-{4-[3-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物276)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物277)；
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物278)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物279)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物280)；
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物281)；
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸(化合物282)；
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物283)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物284)；
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(化合物285)；
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物286)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物287)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物288)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物289)；
2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物290)；
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物291)；
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物292)；
(2S)-3-{4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物293)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物294)；
(2S)-2-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物295)；
(2S)-3-{4-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物296)；
(2S)-3-{4-[3-(3-二甲基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物297)；
(2S)-3-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(化合物298)；
(2S)-3-{4-[3-(茚满-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物299)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物300)；
(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物301)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物302)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(化合物303)；
(2S)-3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物304)；
(2S)-3-{4-[3-(2-异丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物305)；
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物306)；
(2S)-3-{4-[2-(2-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物307)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物308)；
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物309)；
(2S)-2-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸(化合物310)；
(2S)-3-{4-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物311)；
(2S)-3-{4-[2-(3-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物312)；
(2S)-3-{4-[2-(3-二甲基氨基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物313)；
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-3-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物314)；
(2S)-3-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸(化合物315)；
(2S)-3-{4-[2-(茚满-5-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物316)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物317)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物318)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物319)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物320)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物321)；
(2S)-3-{4-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物322)；
2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(异构体1)(化合物323)；
3-{3-[3-(2-氰基-苯氧基}-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物324)；
3-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物325)；
2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(异构体2)(化合物326)；
3-{3-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物327)；
3-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物328)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)(化合物329)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)(化合物330)；
3-{3-[3-(2-异丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物331)；
3-{3-[3-(2-异丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物332)；
3-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(异构体1)(化合物333)；
3-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(异构体2)(化合物334)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)(化合物335)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(并构体2)(化合物336)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)(化合物337)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)(化合物338)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)(化合物339)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)(化合物340)；
3-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物341)；
3-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物342)；
3-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物343)；
3-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物344)；
2-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(异构体1)(化合物345)；
2-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸(异构体2)(化合物346)；
3-{3-[3-(联苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物347)；
3-{3-[3-(联苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物348)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)(化合物349)；
2-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)(化合物350)；
3-{3-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物351)；
2-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)(化合物352)；
3-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体1)(化合物353)；
2-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)(化合物354)；
2-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)(化合物355)；
3-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)(化合物356)；
2-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)(化合物357)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物358)；
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(化合物359)；
(2S)-3-{4-[2-(4-苄基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物360)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物361)；
(2S)-3-{4-[2-(4-环戊基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物362)；
(2S)-3-{4-[2-(9H-芴-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物363)；
(2S)-3-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物364)；
(2S)-3-{4-[2-(2′-氟-联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物365)；
(2S)-3-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物366)；
3-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物367)；
(2S)-3-(4-{2-[4-(环戊烷羰基-氨基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(化合物368)；
(2S)-3-[4-(2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(化合物369)；
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物370)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物371)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物372)；
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物373)；
(2S)-3-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(化合物374)；
(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物375)；
(2R)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物376)；
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸(化合物377)；
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(异构体1)(化合物378)；
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(异构体2)(化合物379)。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中Ar是化合物1-379中任一种的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)或(VI)所表示的化合物，其中苯环A是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应苯基或取代的苯基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)3-O-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)4-O-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)5-O-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-CH2-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)2-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)3-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)4-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原于的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)5-C≡CH-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-CH2CO-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)2CO-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是-(CH2)3CO-并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W由以下结构式所表示：
Figure A0281153000871
并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中W是以下结构式所表示： 并且Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基。优选地，R1在键合于W，W1或W2的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中Ar-O-W-是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应基团。优选地，R1在键合于W的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基，W是-CH(CH3)W3CH(CH3)O-并且W3是共价键，亚甲基或亚乙基。优选地，R1在键合于W的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
本发明也包括结构式(I)所表示的化合物，其中Ar是化合物1-379中任一种或实施例1-379所公开的化合物之一的相应芳基，W是-W4C(＝O)W5O-或-W4C(＝CH2)W5O-并且W4和W5独立地是亚甲基或亚乙基。优选地，R1在键合于W的碳原子的对位，且由结构式(II)所表示，更优选地是由结构式(III)或(IV)所表示，甚至更优选地是由结构式(V)所表示。
药物前体是本发明的化合物，其具有化学上或代谢上可裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下成为在体内具有药学活性的本发明的化合物。药物前体包括本领域技术人员已知的酸衍生物，例如，通过母体酸性化合物与适当醇的反应制备的酯，或通过母体酸性化合物与适当胺的反应制备的酰胺。衍生自本发明的化合物上的酸性基团的简单脂族或芳族酯为优选的药物前体。在某些情况中，想要制备双酯型药物前体例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。作为药物前体的特别优选的酯是甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，吗啉代乙基和N，N-二乙二醇酰胺基。
甲酯药物前体可通过式I化合物的酸形式与酸或碱酯化催化剂(例如，NaOH，H2SO4)于例如甲醇的介质中的反应制备。乙酯药物前体以相似的方式使用乙醇替代甲醇而制备。
吗啉代乙酯药物前体可通过本发明的化合物的钠盐(在例如二甲基甲酰胺的介质中)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(可得自Aldrich化学公司，Milwaukee，美国威斯康辛州，商品号C4，220-3)的反应制备。
术语”药学可接受的”表示载体，稀释剂，赋形剂和盐必须与制剂之其它成分兼容且对接受者无害。本发明的药物制剂通过本领域已知的步骤和容易取得的成分制备。
本发明也包括本发明化合物的药学可接受的盐，水合物，立体异构体及溶剂合物，及这些化合物，盐，水合物，立体异构体和/或溶剂合物的混合物。
通过其酸部分，本发明的某些化合物与药学可接受的碱形成盐。该药学可接受的盐可用提供药学可接受的阳离子的碱制造，其包括碱金属盐(尤其是钠和钾)，碱土金属盐(尤其是钙和镁)，铝盐和铵盐，以及生理学可接受的有机碱例如三甲胺，三乙胺，吗啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二环己胺，N，N’-二苄基乙二胺，2-羟乙胺，双-(2-羟乙基)胺，三-(2-羟乙基)胺，普鲁卡因，二苄基哌啶，N-苄基-β-苯乙胺，脱氢松香胺，N，N’-双脱氢松香胺，葡糖胺，N-甲基糖葡胺，可力丁，奎宁，喹啉及碱性氨基酸例如赖胺酸和精氨酸制备的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
被碱性基团取代的本发明的化合物可与药学可接受的酸以盐存在。本发明包括这些盐。这些盐的例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，顺丁烯二酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐〔例如(+)-酒石酸盐，(-)-酒石酸盐或其包括外消旋混合物的混合物〕，琥珀酸盐，苯甲酸盐和与氨基酸例如谷氨酸形成的盐。
某些本发明的化合物可包含一个或多个手性中心，且以不同光学活性的形式存在。当本发明的化合物包含一个手性中心时，化合物存在二个对映异构体形式，且本发明包括对映异构体和对映异构体的混合物，例如外消旋混合物。对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可被分离的非对映异构体盐，例如，通过结晶；形成可被分离的非立体异构衍生物或复合物，例如，通过结晶，气-液或液相色谱；对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶酯化作用；或手性环境的气-液或液相色谱，例如在手性支持物例如具有结合的手性配位体的硅石或在手性溶剂存在下。应理解，其中通过如上所述的分离步骤之一将所需要的对映异构体转化成另一化学物质，需要另一个步骤以释放出所需要的对映异构体形式。或者，特殊对映异构体可通过使用光学活性剂，底物，催化剂或溶剂而不对称合成，或通过不对称转换将对映异构体转化成另一个。
当本发明的化合物具有一个或多个手性取代基时，其可以非对映异构体形式存在。该非对映异构体对可通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或结晶而分离，并且在每对中的各个对映异构体可如上所述地被分离。本发明包括这些化合物的每个非对映异构体及其混合物。
某些本发明的化合物可以两性离子形式存在，并且本发明包括每种两性离子形式及其混合物。
某些本发明的化合物和及其盐可以一种以上的晶型存在。本发明化合物的多晶型物形成本发明的一部份且可通过在不同条件下由给定化合物结晶制得。例如，使用不同溶剂或不同溶剂的混合物重结晶；在不同温度的结晶；各种冷却模式，在结晶期间从非常快速到非常慢冷却。多晶型物也可通过加热或熔化本发明的化合物，接着逐渐或快速冷却而获得。多晶型物可通过固体探针nmr光谱，ir光谱，示差扫描量热法，粉末X线衍射或其它技术确定。
“受试者”是哺乳动物，优选地是人类，但也可是需要兽医治疗的动物，如，宠物(如，狗，猫等)，农场动物(如，牛，羊，猪，马等)和实验室动物(如，大鼠，小鼠，豚鼠等)。
在此所使用的“治疗”，指的是治疗治疗和预防性治疗。“治疗性治疗”指的是防止进一步进展或改善与疾病或状况相关的症状。“预防性治疗”指的是抑制，防止或延迟有疾病或状况的受试者中疾病或状况的症状的发生。“预防性治疗”也包括在表现出症状之前，通过治疗有发生疾病或状况的危险的受试者而降低疾病或状况的症状的严重性。
“治疗有效量”或“药学有效量”意欲包括足以调节疾病或状况及防止其进一步进展或改善与疾病或状况相关的症状的量。“有效量”或“药学有效量”也可以包括足以在有发生疾病或状况的危险的患者中防止或延缓疾病或状况的发生，也即预防性治疗的量。该预防性地向患者施用该量时，也可以有效减少所调节的状况的严重性。该量意欲包括足以调节介导疾病或状况的PPAR受体，例如PPARγ或PPARα受体的量。PPARα或PPARγ受体介导的状况包括糖尿病，心血管病，综合征X，肥胖和胃肠疾病。下文描述了其它所述疾病。
本发明的化合物及其药学可接受的盐，溶剂合物，立体异构体和水合物，具有有价值的药理性质并且可用于包含化合物或其药学可接受的盐，酯或药物前体的药物制剂中，与药学可接受的载体或稀释剂组合。它们用作治疗物质，用于治疗(治疗性或预防性)高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病(特别是动脉粥样硬化)或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病或PPAR受体介导的其它病症。适当的药学可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水性或有机溶液。活性化合物将以足以提供在此处所述范围内的所需剂量的量存在于该药物组合物中。本发明化合物的制剂和施用技术可参见Remington：the Science and Practiceof Pharmacy，第19版，Mack出版公司，Easton，PA(1995)。
对于口服施用，化合物或其盐可与适当的固体或液态载体或稀释剂联合以形成胶囊，片剂，丸剂，粉末，糖浆，溶液，悬浮液等等。
该片剂，丸剂，胶囊，等等也可包含粘合剂例如树胶，黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸，润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖，乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除上类型物质外，其可包含液态载体例如脂肪油。
各种其它材料可作为包衣存在，或修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂可以包被虫胶，糖或两者涂布。除活性成分之外，糖浆或酏剂可包含作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的甲基和丙基对羟基苯甲酸酯，染料和例如樱桃或桔子味的调味剂。这些组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的活性化合物的百分比可改变，并且可方便地在单位的重量的大约2％到大约60％。在该治疗有效的组合物中的活性化合物之量为致使获得有效剂量。
活性化合物也可以鼻内施用，例如，液滴或喷雾。对于口服或鼻吸入，根据本发明所使用的化合物以干粉吸入器的形式，或加压包或雾化器的气溶胶喷雾形式，使用适当的推进剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适当的气体而方便地递送。在加压气溶胶的情况中，剂量单位可通过提供计量递送的阀来决定。用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒可配制成包含化合物和适当的粉基例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于肠胃外施用，本发明的化合物或其盐可与无菌水性或有机介质联合以形成可注射的溶液或悬浮液。例如，可使用在芝麻或花生油，水性丙二醇等中的溶液，和化合物的水溶性药学可接受的盐的水溶液。分散液也可在甘油，液态聚乙二醇类及其在油中的混合物中制备。在储存和使用的常规条件下，这些制剂包含防腐剂以避免微生物的生长。
适合于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于无菌可注射的溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。在所有情况中，该形式必须是无菌的且必须是流动的，其程度是存在可注射性。其必须在制备及储存之条件下稳定且必须抗任何污染。载体可为溶剂或分散介质，包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液态聚乙二醇)，丙二醇和液态聚乙二醇，其适当的混合物，和植物油。以此方式制备的可注射溶液然后可静脉，腹膜内，皮下，或肌肉内施用，且在人类中优选为肌肉内施用。
化合物也可配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基，例如可可豆油或其它的甘油酯。
除前面所述的制剂之外，化合物也可配制成贮存制剂。该长效作用制剂可以通过植入施用，例如，皮下或肌肉内或通过肌肉内注射施用。因此，例如，作为在可接受油中的乳液，或离子交换树脂，或难溶衍生物，例如，难溶盐。
所使用的活性成分的有效剂量可根据所使用的特定化合物，施用模式，所治疗的状况和所治疗的状况的严重性而改变。
当使用在此处时综合征X包括糖尿病前胰岛素抵抗综合征和其所产生的并发症，抗胰岛素，非胰岛素依赖型糖尿病，血脂异常，高血糖肥胖，凝血病，高血压和其它与糖尿病相关的并发症。在此处所提及之方法和治疗包括上述疾病及包括以下任一种或任意组合的治疗和/或预防：高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病(特别是动脉粥样硬化)或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病或PPAR受体介导的其它病症。
如所详述，这些组合物是用相同的一般方式来配制和施用。本发明的化合物可有效单独使用或依所需治疗目标联合一种或多种其它的活性剂使用。联合治疗包括施用单药物剂量制剂，其中包含本发明的化合物和一种或多种额外活性剂，以及施用在各自的分开的药物剂量制剂中的本发明化合物和每种活性剂。例如，胰岛素促分泌剂化合物，如双胍类，噻唑烷二酮类，磺脲类，胰岛素，或α-葡糖苷酶抑制剂，可以单口服剂量组合物如片剂或胶囊一起施用于患者，或每一试剂以分离的口服剂量制剂施用。当使用分离的剂量制剂时，本发明的化合物和一种或多种额外的活性剂基本上可同时施用，也就是，同时，或在交错时间，也就是，序贯地施用。联合治疗被理解为包括所有这些方案。
动脉粥样硬化的联合治疗或预防性治疗的例子可以是其中本发明的化合物或其盐与下列一种或多种活性剂联合施用：抗高脂血症剂；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血症剂，贝特类，维生素，阿司匹林等。如上所述，本发明的化合物可以和一种或多种额外活性剂联合施用。
联合治疗的另一个例子可见于治疗(治疗性或预防性)糖尿病和其相关病症，其中本发明的化合物及其盐可有效地联合以下各药物使用，例如，磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，胰岛素以及上述所讨论治疗动脉粥样硬化的活性剂。
其它可与本发明的化合物联合使用的治疗剂的例子，包括胰岛素增敏剂，PPAR激动剂，格列酮类(glitazones)，曲格列酮，吡格列酮，恩格列酮，MCC-555，BRL49653，双胍类，二甲双胍，苯乙双胍，胰岛素，胰岛素模拟物，磺脲类，甲苯磺丁脲，格列吡嗪，α-葡糖苷酶抑制剂，阿卡波糖，降胆固醇剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿伐他汀(atrovastatin)，里伐他汀(rivastatin)，其它他汀类，螯合剂，消胆胺，降胆宁，交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，烟醇，烟酸，烟酸盐，PPARβ激动剂，对氧苯氧苯氧丙酸衍生物，吉非贝齐，氯贝特，非诺贝特，苯扎贝特，胆固醇吸收抑制剂，β-谷固醇，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，甲亚油酰胺，丙丁酚，PPARβ激动剂，抗肥胖化合物，芬氟拉明，右旋芬氟拉明，phentiramine，sulbitramine，奥利司他，神经肽Y5抑制剂，β3肾上腺素能受体激动剂，和回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂。
本发明化合物的有效量可用来制备用于治疗(治疗性和预防性)以下疾病的药物，如高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病(特别是动脉粥样硬化)，降低甘油三酯水平，升高高密度脂蛋白的血浆水平，或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病或PPAR受体介导的其它病症。包括治疗，预防或降低发生动脉粥样硬化的风险，和预防或降低哺乳动物，特别是人类，具有第一次，或后续的动脉粥样硬化疾病事件的风险。一般而言，有效量的本发明的化合物：(1)一般使患者血清葡萄糖水平，或更具体地，使患者血清HbAlc水平降低约0.7％；(2)一般使患者血清甘油三酯水平降低约20％；和/或(3)优选使患者血清HDL水平升高约30％。
此外，有效量的本发明化合物和有效量的一种或多种以上列举的活性剂可一起制备用于上述治疗的药物。
优选地，本发明的化合物或包含这些化合物的药物制剂为用于施用给哺乳动物的单位剂量形式。单位剂量形式可为本领域已知的任何单位剂量形式，包括，例如，胶囊，IV袋，片剂，或管瓶。活性成分(即，本发明的化合物或其盐)在组合物的单位剂量中的量是治疗有效量，并且可根据所涉及的特定治疗而改变。应了解的是，根据患者的年龄和状况可能必须进行常规的改变。剂量也将会视施用途径而定，其可通过包括口服，气溶胶，直肠，经皮，皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内和鼻内的多种途径施用。
本发明的药物制剂是通过组合(例如，混合)治疗有效量的本发明化合物和药学可接受的载体或稀释剂而制备的。本发明的药物制剂是通过已知步骤使用已知和容易获得的成分制备。
在制造本发明的组合物时，活性成分通常与载体混合或以载体稀释，或可封在胶囊，小药囊，纸或其它容器形式的载体中。当载体作为稀释剂时，它可为固体，冷冻干燥的固体或糊剂，半固体，或作为赋形剂的液体物质，或可以是片剂，丸剂，粉末，糖锭，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆，气溶胶(作为固体或在液体介质中)，或软膏的形式，包含，例如，最多10重量％的活性化合物。本发明的化合物优选在施用前配制。
对于药物制剂，可使用本领域已知的任何适当载体。在该制剂中，载体可为固体，液体，或固体和液体的混合物。例如，用于静脉内注射时，本发明的化合物可被溶解在4％右旋糖/0.5％的柠檬酸钠水溶液中，浓度为大约0.05到大约5.0毫克/毫升。
固体形式的制剂包括粉末，片剂和胶囊。固体载体可为一种或多种也可作为调味剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，粘合剂，片剂崩解剂和封胶囊的物质。
口服施用的片剂可包含适当的赋形剂例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙，与崩解剂，例如玉米，淀粉，或藻酸和/或粘合剂，例如，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂例如硬脂酸镁，硬脂酸，或滑石粉一起。
在粉末中，载体是细分固体，其与细分活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有所需结合性质的载体混合以适当比例混合，并且压制成所需形状和大小。
有利地，包含本发明的化合物或其盐的组合物可以剂量单位形式提供，各剂量单位优选包含约1毫克至约500毫克施用量，虽然，当然，容易了解的是本发明化合物的实际施用量将由医师在考虑在所有相关环境下决定。
粉末和片剂优选包含大约1到大约99重量％的活性成分，其为本发明的新颖化合物。适当固体载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，和可可豆油。
下列药物制剂1至8只用以说明且无意以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”系指本发明的化合物或其盐。
制剂1
使用下列成分制备硬明胶胶囊：
                              数量
                           (毫克/胶囊)
活性成分                      250
淀粉，干燥的                  200
硬脂酸镁                      10
总计                          460毫克
制剂2
使用下列成分制备片剂：
                              数量
                           (毫克/片剂)
活性成分                      250
纤维素，微晶                  400
二氧化硅，热解的              10
硬脂酸                        5
总计                          665毫克
掺合各成分并且压制成片剂，每片重665毫克。
制剂3
制备包含下列成分的气溶胶溶液：
                              重量
活性成分                      0.25
乙醇                          25.75
推进剂22(一氯二氟甲烷)        74.00
总计                          100.00
混合活性成分和乙醇并且将混合物加至一部分推进剂22中，冷却到30℃并转移到充填装置中。然后将所需数量填入不锈钢容器中并以剩余的推进剂稀释。然后将阀单位装配到容器。
制剂4
如下制造片剂，各包含60毫克的活性成分：
活性成分                                    60毫克
淀粉                                        45毫克
微晶纤维素                                  35毫克
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                  4毫克
羧基甲基淀粉钠                              4.5毫克
硬脂酸镁                                    0.5毫克
滑石粉                                      1毫克
总计                                        150毫克
将活性成分，淀粉和纤维素通过45号网目美国筛子且彻底地混合。包含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后将混合物通过14号网目美国筛子。如此产生的颗粒在50℃干燥且通过18号网目美国筛子。羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉，先通过60号网目美国筛子，然后加至颗粒中，混合之后，在压片机上压制以生产每片重150毫克的片剂。
制剂5
如下制造胶囊，各包含80毫克活性成分：
主要成分                      80毫克
淀粉                          59毫克
微晶纤维素                    59毫克
硬脂酸镁                      2毫克
总计                          200毫克
掺合活性成分，纤维素，淀粉，和硬脂酸镁，通过45号网目美国筛子，且填入200毫克量的硬明胶囊内。
制剂6
如下制造栓剂，各包含225毫克活性成分：
活性成分                      225毫克
饱和脂肪酸甘油酯              2,000毫克
总计                            2,225毫克
将活性成分通过60号网目美国筛子且悬浮于饱和脂肪酸甘油酯(先使用必须的最小热量熔化)中。然后将混合物注入标称的2克容量的栓剂模具内并使其冷却。
制剂7
如下制备悬浮液，每5毫升剂量包含50毫克活性成分：
活性成分                        50毫克
羧甲基纤维钠                    50毫克
糖浆                            1.25毫升
苯甲酸溶液                      0.10毫升
调味剂                          q.v.
着色剂                          q.v.
纯水至总计                      5毫升
将活性成分通过45号网目美国筛子并与羧甲基纤维钠和糖浆混合以形成光滑糊剂。以一部份水稀释苯甲酸溶液，调味剂和着色剂，加入并搅拌。然后加入足量的水以产生所需的体积。
制剂8
可如下制备静脉内制剂：
活性成分                        100毫克
等渗盐水                        1,000毫升
上述物质的溶液通常以每分钟1毫升的速率静脉内施用至个体。
本发明的化合物，一般而言，可根据以下描述之反应图制成。当描述本发明的化合物之各方面时，名词“尾部”，“接头”和“头部”，其意义是如以下描述之通用反应图所表示的概念。
通用反应图
A)尾-OH+Y1-接头′-头    →  尾-接头-头
B)Y1-接头′-Y2+Y3-头    →  Y1-接头′-头
C)尾-接头′-Y2+Y3-头    →  尾-接头-头
D)尾-OH+Y1-接头′-Y2    →  尾-接头′-Y2
Y1＝OH或LG(离去基团)
Y2＝Y1或H
Y3＝OH，OTf，或I
接头’＝经修饰而适应Y取代
如此通用反应图所示，本发明的化合物可被分为三部份，即尾，接头和头。通过反向合成分析，主键合断开发生在这三个区的每一个之间。根据路线A，亲核尾部偶合至亲电子化合物接头-头部上，而此亲电化合物接头-头部是由接头和头部通过路线B偶合而衍生。另一方面，依据路线C，头部能够偶合至化合物尾部-接头上，而此化合物尾部-接头是由亲核尾部和亲电接头通过路线D偶合而衍生。以下反应图更详述制备本发明化合物的合成路线。
反应图A：头部合成
Figure A0281153001001
Z1＝H，脂族基，芳烷基，杂亚烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基
Pg＝保护基，如CH3或PhCH2
反应图A表明本发明化合物通用头部的制备。芳香醛(1)与α-烷氧基乙酸酯(2)在适当碱，如锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺存在下缩合产生羟基酯(3)。游离羟基通过以甲磺酰氯或三氟乙酸酐处理转化为离去基团。当该芳香基醇是作为苄基醚(Pg是PhCH2)被保护时，可使用氢气在Pd/C上进行彻底氢解反应，产生化合物(5)。使用氢氧化物水溶液进行(5)的酯水解，可得酸化合物(6)，其接着能够使用适当的手性胺，如(-)-辛可尼定拆分成相应的对映异构体。酸(7)能够在酸性条件下使用适当的醇，例如乙醇及硫酸，或在碱性条件下使用烷基卤化物，如在DMF中使用碳酸铯而酯化，可制得化合物(8)。
反应图B：头部合成
Figure A0281153001011
R，R’＝H或烷基
另一种至头部的路线为反应图B所示。将酮酸(9)的酮官能团接触还原剂，如B-氯-二异松脑蒎基硼烷，可制得羟基酸(10)。然后，此酚羟基以保护基保护，得到化合物(11)。化合物(11)与二甲基缩酮反应，由酚醚裂解，得到二氧戊环酮(dioxolanone)中间体，再以适当路易斯酸，如YiCl4和还原剂，如三烷基硅烷处理后得到2-烷氧基酸。酯化后得到2-烷氧基酯(12)。或者，酸(11)能酯化成酯(13)，再以亲电子剂，如烷基卤化物，和添加剂，如NaH或氧化银(I)处理，以提供醚化合物(14)。
反应图C：头部合成
如反应图C所示，能够使用克莱森重排作用烷基化头部。芳基醇(15)在适当碱，如NaH存在下，以烯丙基溴处理，可得烯丙基醚(16)。在二甲基苯胺中加热醚化合物(16)，可得烯丙基化的头部化合物(17)。
反应图D：头部合成
Figure A0281153001022
Z2＝Cl，Br，I
Z3＝Ar，-CH＝CHAr
如反应图D所示，于有机溶剂中，以N-卤代琥珀酰亚胺处理芳基醇(18)，可以将卤素取代导入头部，产生化合物(19)，然后化合物(19)在钯催化剂存在下进行偶合反应，得到相应的芳基和苯乙烯基化合物(20)。
反应图E：头部-接头的合成
L＝接头：脂族基，芳烷基，杂亚烷基
X＝Cl，Br，I
反应图E说明由通用接头-头部路线(通用反应图，路线A和B)合成本发明的化合物。头部化合物(21)使用三烷基膦或三芳基膦及偶氮羧酸酯衍生物(Mitsunobu条件)偶合于适当单保护的二醇上，产生芳基醚(22)。对接头中的醇官能团去保护，得到化合物(23)，然后与尾部芳基醇(ArOH)进行Mitsunobu偶合反应，得到化合物(24)。再进一步酯水解，产生酸化合物(25)。或者，醇化合物(23)能使用四卤化碳及三苯基膦转化为相应的卤化物(26)。在适当碱，如碳酸铯存在下，以尾部芳基醇(ArOH)处理化合物(26)，得到化合物(24)，然后进行水解，得到酸化合物(25)。
反应图F：头部-接头的合成
如反应图F所示，本发明的化合物能由通用尾部-接头至头部路线(通用反应图，途径C)反应制得。醇(27)头部化合物在适当碱，如碳酸钾或碳酸铯存在下，以尾部-接头卤化物(ArO-L-X)处理，得到化合物(28)，然后再酯水解，产生酸化合物(29)。
反应图G：固相合成
如反应图G所示，头部可连接至允许靶化合物的固相合成的树脂上。羧酸(30)可使用适当的偶合剂，如二异丙基碳二酰亚胺(DIPC)，连接至适当的树脂上，如王氏(Wang)树脂上。以适当的试剂，如四-正丁基氟化铵裂解芳基醇保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基醚(t-BuMe2Si)，得到芳基醇(32)。如反应图E和F所述将尾部和接头区导入，制得化合物(33)。在适当条件下，如在三氟乙酸条件下，羧酸(34)能由树脂上释放。
反应图H：头部-接头的合成
Figure A0281153001051
反应图H说明制备具有炔基接头的本发明的化合物之路线。头部化合物(35)使用phenyl triflamide和适当的碱，如NaH可以转化为相应的三氟甲磺酸芳酯(aryl triflate)(36)(或芳基碘)。化合物(36)与炔基醇的钯催化偶合反应，得到接头-头部中间体(37)。如反应图E所述，化合物(37)与各种尾部醇类进行偶合反应，得到化合物(38)，然后进行水解，产生酸化合物(40)。
反应图I：头部-接头的合成
Figure A0281153001061
替代反应图H，三氟甲磺酸酯(41)头部化合物能与尾部-接头结合，可如反应图I所示，以单一步骤得到偶合化合物(42)，然后水解化合物(42)，得到酸化合物(43)。
反应图J：头部-接头的合成
Figure A0281153001062
如反应图J所示，三氟甲磺酸酯(44)的头部化合物能使用钯催化，与三甲基甲硅烷乙炔偶合，在氟化物调节的甲硅烷基裂解后，得到乙炔头部(45)。在含水的酸性条件下，水解炔(45)为甲基酮，然后以适当的试剂，如溴化铜(I)溴化，得到溴酮(46)。在适当碱，如碳酸钾存在下和含水碱水解存在下，以尾部芳基醇处理化合物(46)，得到酸化合物(47)。
反应图K：炔-接头修饰
Figure A0281153001071
如反应图K所示，本发明化合物接头区中的炔官能团可被修饰。此炔可使用适当的氧化剂，如氧化汞，氧化成酮，得到化合物(49)。此酮可进一步以烷氧基胺处理，接着水解而修饰为相应的肟(51)。或者，此炔官能团可以使用适当的还原剂，如氢/钯/碳，而还原成如化合物(50)中的亚烷基。
反应图L：接头的合成
反应图L说明各种合成接头的路线。在路线(a)中，1，3-丙二醇(52)以亚硫酰氯处理，接着以适当的氧化剂，如三氯化钌及高碘酸钠处理，转化为环状磺酸酯(53)。此中间体(53)的开环反应是以尾部醇，及适当的碱，如叔丁氧化钾处理而实现，接着以酸性条件处理，得到接头醇化合物(54)。然后使用适当的试剂，如四卤化碳及二芳基膦将醇转化为卤化物，得到化合物(55)。
在路线(b)中，二溴-接头化合物(56)在适当碱，如碳酸钾存在下，与大约1摩尔当量的尾部芳基醇反应，得到溴-醚化合物(57)。
在路线(c)中，二醇-接头化合物(58)在Mitsunobu反应条件下与大约1摩尔当量的尾部醇偶合，得到羟基-醚化合物(59)。
在路线(d)中，1，3-丙二醇(60)转化为卤化物(61)，其在Mitsunobu条件下与头部芳基醇反应，得到溴-醚化合物(62)。
反应图M：修饰的接头的合成
Figure A0281153001091
反应图M说明具有含芳基接头的化合物的合成路线。在路线(a)中，头部三氟甲磺酸酯(60)化合物在钯催化剂存在下和芳基硼酸偶合。使用适当的试剂，如氢硼化钠还原中间体醛，得到芳基醇化合物(61)。化合物(61)在Mitsunobu条件下与尾部芳基醇(ArOH)偶合，接着酯水解，可得酸化合物(62)。
在路线(b)中，头部醇(63)在钯催化剂存在下与大约1摩尔当量的芳基二溴偶合，得到芳基溴(64)。然后以类似方法偶合化合物(64)至尾部芳基醇(ArOH)，接着酯水解，得到酸化合物(65)。
反应图N：尾部修饰
Figure A0281153001101
Nu：＝亲核试剂
Z4＝适当的Ar取代基
反应图N显示修饰本发明化合物的尾部区的合成路线。对-氟二苯酮(66)化合物以适当亲核试剂，如仲胺和醇盐处理，然后进行酯水解，得到酸化合物(67)。
二苯酮(68)的羰基官能团能够使用适当试剂，如氢/钯/碳上还原，酯水解后产生相应醇(69)。化合物(68)的酮基也能以烷氧基胺处理，接着水解而修饰为相应的肟(70)。
反应图O：修饰的尾部的合成
反应图O显示制备化合物尾部区的合成路线。如路线(a)所示，使用克莱森重排作用烷基化尾部芳基环。芳基醇(71)在适当碱，如NaH存在下，以烯丙基溴处理，得到烯丙基醚(72)。在二甲基苯胺中加热此醚，可得烯丙基化的头部(73)。
合成尾部的固相方法描述于路线(b)。芳基醇在Mitsunobu条件下偶合至适当树脂，如王氏(Wang)树脂。偶合此树脂与硝基芳基醇，得到中间体，于DMF中，在适当条件下，如在氯化锡(II)存在下还原中间体，得到苯胺(74)。氮官能团进一步与适当试剂，如异氰酸酯，酰基氯或氯甲酸酯反应，分别得到相应的尿素，氨基甲酸酯和酰胺。在酸条件下，如在溶于二氯甲烷的三氟乙酸条件下由树脂裂解，得到氨基取代的芳基醇化合物(75)的尾部。
或者，偶合此树脂与碘芳基醇，可得碘化物中间体(76)。然后此芳基碘(76)在钯催化剂存在下可以直接偶合于芳基硼酸，在酸性条件下由树脂裂解后，得到芳基醇类(77)的二芳基尾部。碘化物中间体(76)在钯催化剂存在下也能转化为三烷基锡烷(78)。接着在钯催化下与适当的试剂，如酰基氯偶合，并且在酸条件下由树脂裂解，得到羰基取代的芳基醇化合物(79)的尾部。
实施例
仪器分析
室温下在Varian 400 MHz，Bruker 200，300或500MHz波谱仪上记录1H NMR波谱。数据报告如下：以δ标度离开内标四甲基硅烷的化学位移(ppm)，多重性(b＝宽，s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qn＝五重峰和m＝多重峰)，积分和偶合常数(Hz)。室温下在Bruker 200，300或500MHz波谱仪上记录13C NMR。以δ标度离开内标四甲基硅烷的化学位移(ppm)报告，采用溶剂共振作为内标(CDCl3于77.0ppm和DMSO-d6于39.5ppm)。在VG ZAB 3F或VG 70 SE波谱仪器上获得高分辨率质谱。在EM Reagent 0.25毫米硅凝胶60-F板上进行分析薄层色谱。在UV光下进行观察。
标准合成步骤
使用特定的标准合成步骤制备许多本发明的示例性化合物。这些标准步骤为：
Mitsounobu偶合-水解步骤的标准步骤(A)：在0℃下用偶氮二羧酸二乙酯(1.42毫摩尔)处理三苯基膦(1.42毫摩尔)溶于10毫升无水THF的溶液并搅拌20分钟。于溶液中加入(2S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.19毫摩尔)和4-苯基苯酚(1.42毫摩尔)溶于5毫升无水THF的溶液，然后此混合物于室温下搅拌过夜。此混合物在真空下浓缩至干并用硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并Rfs 0.5和0.42(己烷/乙酸乙酯2∶1)的级分(分别相当于偶合化合物和起始苯酚)并浓缩至干。此混合物溶于4毫升的1N NaOH和12毫升的甲醇并在室温下搅拌直到TLC显示起始物消失为止。甲醇在真空下被除去，而且此水溶液用20毫升的盐水稀释并用二乙醚(3×15毫升)洗涤。水相用1N HCl(pH1-2)酸化并用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)有机层并在真空下浓缩。
Mitsounobu偶合步骤的标准步骤(B)：在0℃下用DEAD或DIAD(1.42毫摩尔)处理三苯基膦(1.42毫摩尔)溶于10毫升甲苯的溶液并搅拌20分钟。于溶液中加入(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.19毫摩尔)和相应醇(1.42毫摩尔)溶于5毫升甲苯或THF的溶液，然后此混合物于室温下搅拌过夜。此混合物在真空下浓缩至干并用硅胶色谱纯化。
标准水解步骤(C)：(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.5克，1.17毫摩尔)溶于20毫升的1N NaOH(或LiOH)和60毫升的甲醇中，且在室温下搅拌直到TLC显示起始物消失为止(约3小时)。甲醇在真空下被去除，而且此水溶液用20毫升的盐水稀释并用二乙醚(3×60毫升)洗涤。水相用1N HCl(直到pH 1-2)酸化并用乙酸乙酯(3×60毫升)萃取。干燥(MgSO4)有机层并在真空下浓缩。
二醇单保护的标准步骤(D)：将相应二醇(1当量)的无水THF溶液冷却至0℃。加入氢化钠(1当量)，在室温下搅拌此反应混合物30分钟。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.95当量)，该混合物在室温下搅拌过夜。然后加入10％Na2CO3溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残留物用硅胶色谱纯化。
裂解受保护醇类的标准步骤(E)：用叔丁基氟化铵(THF中的1M)(2当量)处理相应受保护醇类的混合物的THF溶液。此溶液在室温下搅拌直到反应完成(TLC确定)，然后以水淬灭及以乙酸乙酯萃取，得到粗产物，然后用硅胶色谱纯化。
标准步骤(F)：此反应是在装有聚丙烯玻璃料(frit)的聚丙烯注射器中进行。将树脂连接的苯酚(1当量)的悬浮液悬浮于THF(0.02M)中。加入1，3-丙二醇(5当量)的THF溶液，接着加入三苯基膦(5当量)和双异丙基偶氮-二羧酸酯(5当量)的混合物的THF溶液。此混合物在室温下振荡过夜。除去反应溶剂，然后接下来用THF(2x)，CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇和CH2Cl2(3x)依次洗涤树脂。得到的聚合物在真空下干燥过夜，制得作为目标的固定的醇。
标准步骤(G)：此反应是在装有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器中进行。将树脂连接的苯酚(1当量)的悬浮液悬浮于1∶1 THF/CH2Cl2(0.015M)混合物中。加入溶于1∶1 THF/CH2Cl2混合物中的苯酚(10当量)溶液，接着加入溶于THF/CH2Cl2 1∶1中的三苯基膦(5当量)和双异丙基偶氮-二羧酸酯(5当量)的混合物。此混合物在室温下振荡过夜，除去反应溶剂。然后接下来用1∶1 THF/CH2Cl2(2x)，THF(2x)，CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇，和CH2Cl2(2x)依次洗涤树脂。树脂在真空下干燥5小时，用CH2Cl2中的50％TFA处理。过滤和浓缩此溶液，残留物用HPLC-MS色谱纯化，制得所需产物。
标准步骤(H)：在室温下将1N氢氧化锂水(0.245毫升)溶液加入酯(0.073毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)溶液中。此反应混合物在室温下搅拌1.5小时，用水(10毫升)稀释并以二乙醚(3×10毫升)萃取。水层用1N HCl酸化至pH1并以二乙醚(5×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的不同的有机层，在真空下过滤并浓缩，制得相应的酸。
标准步骤(I)：相应的苯酚(1当量)和溴烷基衍生物(1当量)与K2CO3(3当量)的混合物在乙腈中回流过夜。冷却混合物反应并浓缩至干，得到粗产物，再用硅胶色谱纯化，得到产物。
标准步骤(J)：用Cs2CO3(3当量)处理DMF中的相应的酚(1.5当量)和溴烷基衍生物(1当量)的混合物。混合反应在室温下搅拌过夜然后过滤。在真空下去除DMF并加入甲醇于残留物，然后以NaOH 1M(10当量)处理混合物并搅拌3小时。蒸发溶剂，将盐溶于水中。水相被酸化至pH2，用二氯甲烷萃取，通过疏水注射器过滤，有机层用HPLC-MS纯化。
实施例1
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001151
步骤A
(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙 基酯
Figure A0281153001152
将溶于40毫升无水THF中的(S)-2-甲氧基-3-羟基苯基-丙酸乙基酯(0.388克，1.73毫摩尔)溶液冷却至-20℃，加入氢化钠(0.073克，1.82毫摩尔，60％油分散液)。在-20℃下搅拌混合物30分钟。一次加入phenyl triflimide(0.68克，1.90毫摩尔)，在室温下搅拌此溶液过夜，并且在真空下浓缩至干。残留物在水(20毫升)和二乙醚(20毫升)之间分配。分离不同层，水溶液用二乙醚(2×20毫升)萃取。合并的有机层以10％Na2CO3(6×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩至黄色油(574毫克，97％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.34-7.16(m，4H)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.36(s，3H)，3.05(s，1H)，3.02(d，1H，J＝2.4Hz)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步骤B
(2S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基- 丙酸乙基酯
Figure A0281153001153
将溶于10毫升无水DMF中的(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲烷-磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(0.861克，2.53毫摩尔)，炔丙醇(0.88毫升，15.18毫摩尔)，三乙胺(1.41毫升，10.12毫摩尔)和二氯双(三苯基膦)钯(II)溶液加热至90℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温，以50毫升的水稀释，并以二乙醚(3×30毫升)萃取。合并的有机层以0.5N HCl(2×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1，Rf0.17)，得到黄棕色油(0.211克，32％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.35(d，2H，J＝8.1)，7.18(d，2H，J＝8.1)，4.48(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.3)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.7)，3.34(s，3H)，3.02(s，1H)，2.99(d，1H，J＝2.2)，1.8(s，1H)，1.22(t，3H，J＝7.3)。
步骤C
(2S)-3-{ 4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯，使用标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，产生白色固体。Mp 111-112℃。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.58-7.52(m，4H)，7.45-7.30(m，5H)，7.19(d，1H，J＝8.3)，7.10(dd，3H，J＝6.7，1.9)，4.94(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.3)；3.37(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.99(dd，1H，J＝14.2，7.8)。C25H22O4的MS(ES)[M+NH4]+：404，[M+Na]+：409。
实施例2
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸：
此标题化合物由(2 S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例1，步骤B)，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，产生白色油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.84-7.71(m，4H)，7.55-7.33(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.0)，7.07(d，2H，J＝8.8)，4.96(s，2H)，3.96(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.35(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.3)。
实施例3
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1 -炔基]-苯基}-丙酸：
Figure A0281153001171
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例1，步骤B)，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，产生白色油性固体(41％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.38-7.15(m，5H)，7.02-6.76(m，8H)，4.86(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.4)，3.36(s，3H)，3.12(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.98(dd，1H，J＝14.3，7.3)。C25H22O5的MS(ES)[M+NH4]+：420.2，[M+Na]+：425.2。
实施例4
(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001172
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例1，步骤B)，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)，产生标题化合物的白色固体。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.34(d，J＝8.1Hz，2H)；7.16(d，J＝8.0Hz，2H)；6.98-6.86(m，4H)；4.84(s，2H)；3.97(dd，J＝7.7，4.4Hz，1H)；3.36(s，3H)；3.12(dd，J＝14.3，4.4Hz，1H)；2.98(dd，J＝14.3，7.3Hz，1H)。C19H17FO4的MS(ES)[M+NH4]+：346，[M+Na]+：351。
实施例5
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧 基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
步骤A
(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙 酸乙基酯
Figure A0281153001182
此标题化合物由溶于无水DMF(5毫升)的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.060克，0.23毫摩尔)(得自实施例1，步骤B)，并且以三乙胺(0.69毫摩尔)和甲磺酰氯(0.46毫摩尔)处理而制备。搅拌反应混合物过夜，粗产物以H2O/醚萃取。干燥有机层，浓缩，得到的产物使用己烷/乙酸乙酯(5/
1)在二氧化硅上纯化后可得油状标题化合物(0.020克，30％产率)。
C15H17ClO3的MS(ES)[M+H]+：281.2。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧 基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
0.7毫升得自步骤A的(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.071毫摩尔，1当量)的DMF溶液，在16×100毫米试管中以3-苯基-6-羟基苯并呋喃(0.078毫摩尔，1.1当量)碳酸铯(0.213毫摩尔，3当量)和NaI(0.071毫摩尔，1当量)处理，并且在室温下搅拌过夜。过滤反应物，以DMF洗涤数次，在真空下蒸发溶剂，残留物在乙醇(2毫升)和NaOH(1M)(1毫升)的混合物中重配，在室温下搅拌，直至HPLC-MS确认反应完成为止。然后加入HCl(1M)(直至pH＝3)，在真空下去除溶剂。残留物在CH2Cl2/H2O中重配，经由疏水注射器过滤。分离出有机层，浓缩，并以HPLC-MS纯化，得到标题化合物。C27H22O5的MS(ES)[M+H]+：427.2。
实施例6
(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和4-正丁基苯酚，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C23H26O4的MS(ES)[M-H]-：365.2。
实施例7
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)- 苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5步骤A)和4-(4-三氟甲基苯氧基)被酚，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C26H21F3O5的MS(ES)[M-H]-：469.2。
实施例8
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基) -丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001202
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5步骤A)和2-羟基-9-芴酮，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C26H20O5的MS(ES)[M-H]-：411.2。
实施例9
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -7-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001211
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和7-羟基黄酮，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C28H22O6的MS(ES)[M+H]+：455.2。
实施例10
(2S)-3-(4-{ 3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙-1 -炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氨-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和2-氟-4-羟基二苯酮，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C26H21FO的MS(ES)[M+H]+：433.2。
实施例11
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙-1 -炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001221
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和3-羟基二苯胺，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C25H23NO的MS(ES)[M+H]+：402.2。
实施例12
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙-1 -炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001222
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和4-氟-4’-羟基二苯酮，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C26H21FO的MS(ES)[M+H]+：433.2。
实施例13
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001231
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和6-羟基黄酮，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C28H22O6的MS(ES)[M+H]+：455.2。
实施例14
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基] -丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和6-羟基-3-(4-氟苯基)苯并呋喃，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C27H21FO5的MS(ES)[M-H]-：443.2。
实施例15
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基) -苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和4-枯基酚，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C28H28O4的MS(ES)[M+NH4]+：446.2。
实施例16
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[ 3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙 -1-炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001242
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和苄基-4-羟基二苯甲酮，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C27H24O5的MS(ES)[M-H]-：427.2。
实施例17
(2S)-3-{ 4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-氯-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例5，步骤A)和4-羟基二苯基甲烷，以类似实施例5，步骤B所述的方法制得。C26H24O4的MS(ES)[M-H]-：399。
实施例18
(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基] -苯氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自实施例10)，(0.01毫摩尔，1当量)与羟胺盐酸盐(chlorydrate)(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜。在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到此标题产物，其为两种肟的混合物。C26H22FNO5的MS(ES)[M+H]+：448.2，[M-H]-：446.2。
实施例19
(2S)-3-(4-{3-[4-(羟基亚氨基-苯基-甲基)-苯氧基] -丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(0.01毫摩尔，1当量)(实施例2)与羟胺盐酸盐(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜，在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物中使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到标题产物，其为两种肟的混合物。C26H23NO5的MS(ES)[M+H]+：430.2，[M-H]-：428.2。
实施例20
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基] -基氧基}-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自实施例12)(0.01毫摩尔，1当量)与羟胺盐酸盐(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜，在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物中使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到标题产物，其为两种肟的混合物。C26H22FNO5的MS(ES)[M+H]+：448.2，[M-H]-：446.2。
实施例21
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001271
步骤A
(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基- 丙酸乙基酯
此化合物由4-戊炔-1-醇，依据描述于实施例1，步骤B的方法制得，其为黄棕色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.33(d，2H，J＝8.1)，7.16(d，2H，J＝8.1)，4.17(q，2H，J＝7.3)，3.92(dd，1H，J＝7.3，5.7)，3.80(t，2H，J＝6.5)，3.34(s，3H)，3.01(s，1H)，2.98(d，1H，J＝2.4)，2.68(t，2H，J＝6.2)，1.86(br，1H)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步骤B
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-苯基苯酚，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，制得白色油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.56-7.28(m，9H)，7.15(d，2H，J＝8.4)，6.98(d，2H，J＝8.8)，4.15(t，2H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.36(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.62(t，2H，J＝7.0)，2.08(qn，2H，J＝6.6)。
实施例22
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-基氧基-苯氧基)-戊-1 -炔基]-苯基}-丙酸：
Figure A0281153001281
此标题化合物由(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例21，步骤A)和4-苯氧基苯酚，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，制得白色油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.26-7.19(m，4H)，7.07(d，2H，J＝8.3)，6.98-6.78(m，7H)，4.01(t，2H，J＝5.9)，3.91(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.30(s，3H)，3.05(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.90(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.54(t，2H，J＝6.7)，1.98(qn，2H，J＝6.4)。C27H26O5的MS(ES)[M+NH4]+：448，[M+Na]+：453。
实施例23
(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例21，步骤A)和4-羟基二苯酮，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，制得白色油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.82-7.70(m，3H)，7.54-7.43(m，4H)，7.31-7.23(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.1)，6.95(d，2H，J＝8.8)，4.19(d，2H，J＝5.9)，3.96(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.34(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.61(t，2H，J＝7.0)，2.08(qn，2H，J＝6.6)。
实施例24
(2S)-3-{4-[5-(4-苄基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
步骤A
3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基 酯
Figure A0281153001292
在0℃下于(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例21，步骤A)(0.17毫摩尔，1当量)和CBr4(0.34毫摩尔，2当量)的二氯甲烷(5毫升)溶液中分批加入Ph3P(0.34毫摩尔，2当量)，搅拌此混合反应1小时，在真空下去除溶剂，残留物以急骤色谱(flash chromatography)纯化，洗脱剂为己烷/乙酸乙酯(6∶1)，得到标题产物，产率为85％。
步骤B
(2S)-3-{ 4-[5-(4-苄基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
在16×100毫米试管中以4-羟基二苯基甲烷(0.11毫摩尔，1.1当量)和碳酸铯(0.3毫摩尔，3当量)处理溶于0.7毫升DMF的3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤A)(0.1毫摩尔，1当量)溶液，在室温下搅拌过夜。过滤试剂，以DMF洗涤数次。在真空下蒸发溶剂，残留物在乙醇(2毫升)和NaOH(1M)(1毫升)的混合物中重配，在室温下搅拌，直至HPLC-MS确认反应完成为止。然后加入HCl(1M)(直至pH＝3)，在真空下除去溶剂，残留物在CH2Cl2/H2O中重配，经由疏水注射器过滤，分离出有机层，浓缩并以HPLC-MS纯化，得到标题化合物。C28H28O4的MS(ES)[M+NH4]+：446.2。
实施例25
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1 -炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和4-氟-4-羟基二苯酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C28H25F3O5的MS(ES)[M+H]+：461.2。
实施例26
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)- 苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和4-(4-三氟甲基苯氧基)酚，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C28H25F3O5的MS(ES)[M+NH4]+：516.2。
实施例27
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -7-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和7-羟基黄酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C30H26O6的MS(ES)[M+H]+：483.2。
实施例28
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -6-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和6-羟基黄酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C30H26O6的MS(ES)[M+H]+：483.2。
实施例29
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{5-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基) -苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和4-枯基酚，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C30H32O4的MS(ES)[M+NH4]+：474.3。
实施例30
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基) -戊-1-炔基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和2-羟基-9-芴酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C28H24O5的MS(ES)[M+H]+：441.2。
实施例31
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基氨基-苯氧基)-戊-1 -炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001331
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和3-羟基二苯胺，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C27H27NO4的MS(ES)[M+H]+：430.2。
实施例32
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1 -炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和2-氟-4’-羟基二苯酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C28H25FO5的MS(ES)[M+H]+：461.2。
实施例33
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(3-苯基-苯并呋喃-6-基氧 基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001341
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和6-羟基-4-苯基二苯酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C29H26O5的MS(ES)[M+H]+：455.2。
实施例34
(2S)-3-(4-{5-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基] -戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001342
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和3-(4’-氟苯基)-6-羟基二苯酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C29H25FO5的MS(ES)[M+H]+：473.2。
实施例35
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-戊 -1-炔基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和苄基-4-羟基二苯甲酮，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C29H28O5的MS(ES)[M-H]-：455.2。
实施例36
(2S)-3-{4-[5-(4-丁基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001351
此标题化合物由3-[4-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例24，步骤A)和4-正丁基苯酚，以类似实施例24，步骤B所述的方法制得。C25H30O4的MS(ES)[M-H]-：393.2。
实施例37
(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基] -苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001352
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自实施例32)(1当量)，与羟胺盐酸盐(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜。在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到此标题产物，其为两种肟的混合物。C28H26FNO5的MS(ES)[M+H]+：476.2，[M-H]-：474.2。
实施例38
(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基] -苯氧基}-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自实施例25)(1当量)与羟胺盐酸盐(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜。在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到此标题产物，其为两种肟的混合物。C28H26FNO5的MS(ES)[M+H]+：476.2，[M-H]-：474.2。
实施例39
(2S)-3-(4-{5-[4-(羟基亚氨基-苯基-甲基)-苯氧基] -戊-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001362
(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸(得自实施例23)(1当量)，与羟胺盐酸盐(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜。在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到此标题产物，其为两种肟的混合物。C28H27NO5的MS(ES)[M+H]+：458.2。
实施例40
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸：
步骤A
甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯
Figure A0281153001372
3-丁炔-1-醇(1毫升，13.31毫摩尔)，对甲苯磺酰氯(2.519克，13.21毫摩尔)，三乙胺(2.03毫升，14.53毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.081克，0.66毫摩尔)溶于20毫升二氯化烷的溶液在室温下搅拌过夜。以二氯甲烷(20毫升)稀释溶液，以0.5N HCl(40毫升)和盐水(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩制得油状产物(2.82克，95％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.80(d，2H，J＝8.3)，7.35(d，2H，J＝8.1)，4.10(t，2H，J＝7.0)，2.55(dt，2H，J＝2.7，7.0)，2.45(s，3H)，1.97(t，1H，J＝2.7)。
步骤B
4-丁-3-炔基氧基-联苯基
4-苯基苯酚(0.774克，4.55毫摩尔)和叔丁氧化钾(0.51克，4.55毫摩尔)溶于甲苯(20毫升)的溶液在室温下搅拌1小时。加入碘化钠(0.068克，0.45毫摩尔)和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(1.02克，4.55毫摩尔)，加热混合物至回流24小时。混合物被冷却至室温，以二乙醚(20毫升)稀释，以水(2×20毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，在真空下浓缩。残留物使用硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1，Rf 0.57)，得到油状产物(140毫克，14％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.50(m，4H)，7.46-7.38(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.3)，7.02-6.95(m，2H)，4.15(t，2H，J＝7.0)，2.71(dt，2H，J＝2.7，7.3)，2.06(t，1H，J＝2.7)。
步骤C
(2S)-3-{ 4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153001381
于(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟-甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(1.157克，3.4毫摩尔)(实施例1，步骤A)溶于30毫升脱气哌啶的溶液中加入4-丁-3-炔基氧基-联苯基(0.9克，4.85毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(O)(0.196克，0.17毫摩尔)，三苯基膦(0.09克，0.34毫摩尔)，和碘化铜(I)(0.065克，0.34毫摩尔)。在80℃下搅拌此溶液3小时，并冷却至室温。在真空下蒸发溶剂，残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/二乙醚9∶1，Rf 0.27)至棕色油(0.7克，48％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.58-7.30(m，9H)，7.17(d，2H，J＝8.0)，7.02(d，2H，J＝8.9)，4.22(t，2H，J＝7.3)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.35(s，3H)，3.02(s，1H)，2.99(d，1H，J＝2.4)，2.92(t，2H，J＝7.3)，1.24(t，3H，J＝7.3)。
步骤D
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，经由标准水解步骤C制备。残留物以色谱纯化，(硅胶，己烷/乙酸乙酯/乙酸50∶50∶1，Rf0.25)，制得白色固体(86％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.51(m，4H)，7.45-7.30(m，5H)，7.19(d，2H，J＝8.0)，7.01(d，2H，J＝8.8)，4.20(t，2H，J＝6.9)，3.98(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.37(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，3.00(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.91(t，2H，J＝7.0)。
实施例41
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1 -炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001391
步骤A
1-丁-3-炔基氧基-4-苯基氧基苯
Figure A0281153001392
此化合物由4-苯氧基苯酚和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(实施例40，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤B的方法制得。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ77.35-7.26(m，2H)，7.05-6.87(m，5H)，4.09(t，2H，J＝7.0)，2.69(dt，2H，J＝2.4，7.0)，2.05(t，1H，J＝2.1)。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1 -炔基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由1-丁-3-炔基氧基-4-苯基氧基苯和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(实施例1，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤C的方法制得。此乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染。混合物使用标准步骤C水解，残留物以色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯-乙酸50∶50∶1，Rf 0.25)，制得白色固体(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.35-7.28(m，4H)，7.16(d，2H，J＝8.0)，7.02-6.87(m，7H)，4.13(t，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.36(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.87(t，2H，J＝7.0)。C26H24O5的MS(ES)[M+NH4]+：434.2，[M+Na]+：439.2。
实施例42
-(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001401
步骤A
(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-苯基-甲酮
Figure A0281153001402
此化合物由4-羟基二苯酮和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(实施例40，步骤A)，依据实施例40，步骤B所述的方法制得(8％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.84-7.73(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，6.97(d，2H，J＝8.6)，4.18(t，2H，J＝7.0)，2.73(dt，2H，J＝2.7，7.0)，2.06(t，1H，J＝2.7)。
步骤B
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
此化合物由(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-苯基甲酮和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲烷-磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(实施例1，步骤A)，依据描述于实施例38，步骤C的方法制得(66％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.85-7.73(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.1)，7.16(d，2H，J＝8.3)，7.00(d，2H，J＝8.6)，4.25(t，2H，J＝7.0)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.92(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.34(s，3H)，3.01(s，1H)，2.98(d，1H，J＝3.5)，2.93(t，2H，J＝7.0)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步骤C
(2S)-3-{ 4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，经由标准水解步骤C，制得白色固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.83-7.71(m，4H)，7.55-7.44(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.0)，7.16(d，2H，J＝8.4)，6.97(d，2H，J＝9.1)，4.22(t，2H，J＝7.0)，3.96(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.35(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝13.9，4.4)，2.98(dd，1H，J＝13.9，7.7)，2.91(t，2H，J＝7.0)。
实施例43
(2S)-3-(4-{ 4-[4-(羟基亚氨基-苯基-甲基)-苯氧基] -丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自实施例42)(1当量)，与羟胺盐酸盐(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜。在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到此标题产物，其为两种肟的混合物。C27H25NO5的MS(ES)[M+H]+：444.2。
实施例44
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丁-1 -炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮
此化合物由4-氟-羟基二苯酮和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(实施例40，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤B的方法制得。
步骤B
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丁-1 -炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(4-丁-3-炔基氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(实施例1，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤C的方法制得。乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染，混合物使用标准水解步骤C水解。残留物以色谱纯化，C27H23FO的MS(ES)[M+H]+：447.2。
实施例45
(2S)-3-(4-{ 4-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基] -丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
6-丁-3-炔基氧基-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃
此化合物由6-羟基-3-(4-氟苯基)苯并呋喃和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(实施例40，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤B的方法制得。
步骤B
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-基氧基] -丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由6-丁-3-炔基氧基-3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(实施例1，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤C的方法制得。乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染。此混合物使用标准步骤C水解。残留物以色谱纯化。C28H23FO5的MS(ES)[M-H]-：457.2。
实施例46
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)- 苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-丙酸
步骤A
4-(3-丁炔基氧基)-4’-三氟甲基苯氧基苯基
Figure A0281153001442
此化合物由三氟甲基苯氧基苯酚和甲苯-4-磺酸丁-3-炔基酯(实施例40，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤B的方法制得。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{ 4-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)- 苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由4-(3-丁炔基氧基)-4’-三氟甲基苯氧基苯基和(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(实施例1，步骤A)，依据描述于实施例40，步骤C的方法制得。乙基酯衍生物被起始三氟甲磺酸酯污染。此混合物使用标准步骤C水解，残留物以色谱纯化。C27H23F3O5的MS(ES)[M-H]-：483.2。
实施例47
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -7-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001451
步骤A
3-[4-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙 基酯
Figure A0281153001452
此化合物由4-丁炔-1-醇，依据描述于实施例1，步骤B的方法制得。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -7-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由7-羟基黄酮，以标准偶合-水解步骤A，但使用Mitsounobu反应的甲苯作为溶剂，及以DIAD代替DEAD制得。C29H24O6的MS(ES)[M+H]+：429.2。
实施例48
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -6-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001461
此标题化合物由3-[4-(4-羟基-丁-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例47，步骤A)和6-羟基黄酮，依据标准偶合-水解步骤A，使用甲苯作为溶剂，及以DIAD代替DEAD制得。C29H24O6的MS(ES)[M+H]+：469.2。
实施例49
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1 -炔基]-苯基}-丙酸
步骤A
(2S)-3-[4-(6-羟基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基- 丙酸乙基酯
Figure A0281153001463
于(2S)-(3-(4-碘苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.6克，4.81毫摩尔)溶于100毫升脱气哌啶的溶液中加入5-己炔-1-醇(0.709克，7.24毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(O)(0.278克，0.24毫摩尔)，三苯基膦(0.125克，0.48毫摩尔)，和碘化铜(I)(0.091克，0.48毫摩尔)。在80℃下搅拌此溶液3小时，并冷却至室温。在真空下蒸发溶剂，残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)，可得标题化合，其为黄色油(1.18g，74％产率)。C18H24O4的MS(ES)[M+NH4]+：322.2。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1 -炔基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由3-[4-(6-羟基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-苯氧基苯酚，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，产生此标题化合物。C28H28O5的MS(ES)[M+H]+：445.2。
实施例50
(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001471
此标题化合物由3-[4-(6-羟基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例49，步骤A)和4-羟基二苯酮，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，产生此标题化合物。C29H28O5的MS(ES)[M+H]+：457.2。
实施例51
(2S)-3-{4-[6-(联苯基-4-基氧基)-己-1-炔基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-[4-(6-羟基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例49，步骤A)和4-苯基苯酚，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)制备，产生此标题化合物。C28H28O4的MS(ES)[M+NH4]+：446.2。
实施例52
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊酰基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153001482
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.159克，0.915毫摩尔)处理三苯基膦(0.24克，0.915毫摩尔)溶于5毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。加入(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例21，步骤A)(0.18克，0.61毫摩尔)和4-苯基苯酚(0.156克，0.915毫摩尔)溶于2毫升无水THF的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。混合物在真空下浓缩，以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和浓缩Rfs值为0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分别相当于偶合的化合物及起始酚的级分。将此混合物溶于5毫升的甲醇，以75毫克氧化汞(II)和4％硫酸水溶液的混合物处理，在55℃搅拌此溶液3小时，冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液(20毫升)稀释，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，搅拌2小时。甲醇在真空下蒸发，水溶液以盐水(6毫升)稀释，并以二乙醚(3×15毫升)洗涤。含水层以1NHCl(pH1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液，浓缩至白色固体(19％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.89(d，2H，J＝8.4)，7.55-7.23(m，9H)，6.93(d，2H，J＝8.8)，4.06-3.99(m，3H)，3.38(s，3H)，3.18(dd，1H，J＝4.3，4.4)，3.03(t+m，3H，J＝6.9)，1.96-1.86(m，4H)。
实施例53
(2S)-3-{4-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-戊酰基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001491
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.915毫摩尔)处理三苯基膦(0.915毫摩尔)溶于5毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。加入(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例21，步骤A)(0.61毫摩尔)和4-苯甲酰基苯酚(0.915毫摩尔)溶于2毫升无水THF的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。混合物在真空下浓缩，以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和浓缩Rfs值为0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分别相当于偶合的化合物及起始酚的级分。将此混合物溶于5毫升的甲醇，以75毫克氧化汞(II)和4％硫酸水溶液的混合物处理，在55℃搅拌此溶液3小时，冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液(20毫升)稀释，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，搅拌2小时。甲醇在真空下蒸发，水溶液以盐水(6毫升)稀释，并以二乙醚(3×15毫升)洗涤。含水层以1N HCl(pH 1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后浓缩得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.91-7.72(m，5H)，7.56-7.32(m，6H)，6.92(d，2H，J＝8.9)，4.12-4.03(m，3H)，3.42(s，3H)，3.19-3.05(m，4H)，1.95-1.92(m，4H)。
实施例54
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊酰基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153001501
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.915毫摩尔)处理三苯基膦(0.915毫摩尔)溶于5毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。加入(2S)-3-[4-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例21，步骤A)(0.61毫摩尔)和4-苯基苯酚(0.915毫摩尔)溶于2毫升无水THF的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。混合物在真空下浓缩，以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和浓缩Rfs值为0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分别相当于偶合的化合物及起始酚的级分。将此混合物溶于5毫升的甲醇，以75毫克氧化汞(II)和4％硫酸水溶液的混合物处理，在55℃搅拌此溶液3小时，冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液(20毫升)稀释，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，搅拌2小时。甲醇在真空下蒸发，水溶液以盐水(6毫升)稀释，并以二乙醚(3×15毫升)洗涤。含水层以1N HCl(pH1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后浓缩得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.91(d，2H，J＝8.3)，7.36-7.27(m，4H)，7.07-6.83(m，7H)，4.08-3.96(m，3H)，3.41(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝14.0，4.3)，3.14-3.01(m，4H)，1.26(s，1H)。
实施例55
3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁酰基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153001512
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例42，步骤B)(0.08克，0.17毫摩尔)溶于4毫升的甲醇中。于此溶液中加入3毫升的0.075克氧化汞(II)溶于12毫升4％硫酸的溶液。混合物在55℃下搅拌3小时，冷却至室温，以20毫升饱和NaHCO3溶液稀释。混合物以二氯甲烷(4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，并浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到黄色油(72％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.92(d，2H，J＝8.6)，7.83-7.72(m，4H)，7.60-7.42(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.6)，6.95(d，2H，J＝8.9)，4.19(q，2H，J＝7.3)，4.15(t，2H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.4)，3.35(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0)，3.08(d，1H，J＝5.1)，3.07(d，1H，J＝7.5)，2.27(qn，2H，J＝6.2)，1.24(t，3H，J＝7.3)。
步骤B
3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，经由标准水解步骤C制备。产生白色固体(71％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.90(d，2H，J＝8.0)，7.80-7.70(m，4H)，7.58-7.39(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.4)，6.92(d，3H，J＝9.1)，4.13(t，2H，J＝6.2)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.4)，3.38(s，3H)，3.20-3.00(m，4H)，2.25(qn，2H，J＝6.2)。
实施例56
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁酰基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153001521
步骤A
2S)-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153001522
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸乙基酯(0.17毫摩尔)(得自实施例41)，溶于4毫升的甲醇。于此溶液中加入3毫升的0.075克氧化汞(II)溶于12毫升4％硫酸的溶液。混合物在55℃下搅拌3小时，冷却至室温，以20毫升饱和NaHCO3溶液稀释。混合物以二氯甲烷(4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，并浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到黄色油。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁酰基] -苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，经由标准水解步骤C制备。C26H26O6的MS(ES)[M+H]+：435.2。
实施例57
(2S)-3-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁酰基-苯基]-2-甲氧 基-丙酸
步骤A
(2S)-3-{4-[4-(4-苯基苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153001532
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.17毫摩尔)(得自实施例40，步骤C)溶于4毫升的甲醇。于此溶液中加入3毫升的0.075克氧化汞(II)溶于12毫升4％硫酸的溶液。混合物在55℃下搅拌3小时，冷却至室温，以20毫升饱和NaHCO3溶液稀释。混合物以二氯甲烷(4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，并浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到黄色油。
步骤B
(2S)-3-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁酰基-苯基]-2-甲氧 基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯基苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，经由标准水解步骤C制得。C26H26O5的MS(ES)[M+H]+：419.2。
实施例58
(2S)-3-{4-[6-(联苯基-4-基氧基)-己酰基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1.8毫摩尔)处理三苯基膦(0.474g，1.8毫摩尔)溶于50毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。加入3-[4-(6-羟基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例49，步骤A)(0.365克，1.2毫摩尔)和4-苯基苯酚(0.307g，1.8毫摩尔)溶于10毫升无水THF的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。混合物在真空下浓缩，以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和浓缩Rfs值为0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分别相当于偶合的化合物及起始酚的级分。将此混合物溶于5毫升的甲醇，以0.712毫克氧化汞(II)和12ml 4％硫酸水溶液的混合物处理，在55℃搅拌此溶液3小时，冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液(20毫升)稀释，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，搅拌2小时。甲醇在真空下蒸发，水溶液以盐水(6毫升)稀释，并以二乙醚(3×15毫升)洗涤。含水层以1N HCl(pH1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后浓缩得到此标题化合物。C28H30O5的MS(ES)[M+H]+：447.2。
实施例59
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己酰基] -苯基}-丙酸
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1.8毫摩尔)处理三苯基膦(1.8毫摩尔)溶于50毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。加入3-[4-(6-羟基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例49，步骤A)(1.2毫摩尔)和4-苯氧基苯酚(1.8毫摩尔)溶于10毫升无水THF的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。混合物在真空下浓缩，以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和浓缩Rfs值为0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分别相当于偶合的化合物及起始酚的级分。将此混合物溶于5毫升的甲醇，以0.712毫克氧化汞(II)和12ml 4％硫酸水溶液的混合物处理，在55℃搅拌此溶液3小时，冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液(20毫升)稀释，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，搅拌2小时。甲醇在真空下蒸发，水溶液以盐水(6毫升)稀释，并以二乙醚(3×15毫升)洗涤。含水层以1N HCl(pH 1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后浓缩得到此标题化合物。C28H30O6的MS(ES)[M+H]+：463.2。
实施例60
(2S)-3-{4-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-己酰基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1.8毫摩尔)处理三苯基膦(1.8毫摩尔)溶于50毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。加入3-[4-(6-羟基-己-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例49，步骤A)(1.2毫摩尔)和4-羟基二苯酮(1.8毫摩尔)溶于10毫升无水THF的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。混合物在真空下浓缩，以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯10∶1至3∶1)。合并和浓缩Rfs值为0.48和0.45(己烷/乙酸乙酯2∶1)，分别相当于偶合的化合物及起始酚的级分。将此混合物溶于5毫升的甲醇，以0.712毫克氧化汞(II)和12ml 4％硫酸水溶液的混合物处理，在55℃搅拌此溶液3小时，冷却至室温，以饱和NaHCO3水溶液(20毫升)稀释，并以二氯甲烷(4×20毫升)萃取。合并的有机层以盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物溶于6毫升的甲醇和2毫升的1N NaOH中，搅拌2小时。甲醇在真空下蒸发，水溶液以盐水(6毫升)稀释，并以二乙醚(3×15毫升)洗涤。含水层以1N HCl(pH 1-2)酸化，并以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，然后浓缩得到此标题化合物。C29H30O6的MS(ES)[M+H]+：475.2。
实施例61
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-1-羟基亚氨基-戊 基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001562
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自实施例52)(1当量)，与羟胺盐酸盐(4当量)，哌啶(10当量)和乙醇(2毫升)混合，搅拌此混合反应过夜。在真空下蒸发乙醇，加入HCl 0.5％至残留物，使pH＝3。以乙酸乙酯萃取，浓缩，得到此标题产物，其为两种肟的混合物。C27H29NO5的MS(ES)[M+H]+：448.2.2，[M-H]-：446.2。
实施例62
(2S，1’R*，2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯 氧基]-环戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
顺式-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇
此标题化合物由间-1，2-环戊二醇，经由用于二醇单保护的标准步骤D制得。残留物以硅胶色谱纯化(己烷/乙基3∶1，Rf0.55)(50％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ4.04(dt，1H，J＝4.6，6.2)，3.95-3.89(m，1H)，2.59(d，1H，J＝3.8)，1.88-1.49(m，6H)，0.91(s，9H)，0.09(s，6H)。
步骤B
(2S，1’R，2’R)3-[4-(2’-羟基-环戊氧基)-苯基]-2-甲氧 基-丙酸乙基酯
Figure A0281153001581
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.368毫升，0.2.45毫摩尔)处理三苯基膦(0.634克，2.23毫摩尔)溶于15毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。于溶液中加入(2S)-2-甲氧基-3-羟基苯基丙酸乙基(0.5克，2.23毫摩尔)和顺式-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)环戊醇(0.531克，0.245毫摩尔)溶于5毫升无水THF的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，以硅胶色谱纯化残留物(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)。收集和浓缩Rfs值为0.55(己烷/乙酸乙酯3∶1)，分别相当于偶合的化合物和起始酚的级分。残留物溶于4毫升的THF，加入四丁基氟化铵(2.23毫升，1M，溶于THF)。在室温下搅拌此溶液2小时，以30毫升二乙醚稀释，并以1N HCl(2×20毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机溶液并浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1，Rf0.9)为产物(60％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.11(d，2H，J＝8.6)，6.80(d，2H，J＝8.9)，4.43-4.40(m，1H)，4.23-4.12(m，4H)；3.90(dd，1H，J＝7.0，5.9)；3.35(s，3H)；2.95(d，2H，J＝6.7)，2.16-1.60(m，6H)，1.22(t，3H，J＝7.0)，0.88(s，9H)，0.05(d，3H，J＝2.2)。
步骤C
(2S，1’R*，2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯 氧基]-环戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S，1’R，2’R)-3-[4-(2’-羟基-环戊氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-氟-4-羟基二苯酮，经由标准步骤A制得。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.82-7.67(m，4H)，7.18-7.06(m，4H)，6.93(d，2H，J＝8.9)，6.76(d，2H，J＝8.6)，4.88-4.74(m，2H)，3.97-3.94(m，1H)，3.39(s，3H)；3.09-2.89(m，2H)；2.23-1.98(m，6H)。C28H27FO6的MS(ES)[M+H]+：479.2，[M+Na]+：501.2。
实施例63
(2S)-(1’R，3’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3- (4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A
(2S，4S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-戊-2-醇
Figure A0281153001592
此标题化合物由(2S，4S)-戊二醇起始，使用标准步骤D制得。C11H26O2Si的MS(ES)[M+H]+：219.2。
步骤B
(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基) -1’-甲基-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153001593
此标题化合物使用Mitsounobu偶合B的标准步骤制备，得到产物。
步骤C
(2S)-(1’R，3’S)-3-[4-(3’-羟基-1’-甲基-丁氧基)-苯 基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯
此标题化合物依据标准步骤E制备，得到产物。C17H26O5的MS(ES)[M+H]+：328.2。
步骤D
(2S)-(1′R，2′R)-2-甲氧基-3-{4-[1′-甲基-3′-(4- 苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸乙基酯
Figure A0281153001602
此标题化合物依据标准Mitsounobu偶合步骤B制备，得到产物。C29H34O6的MS(ES)[M+NH4]+：496.2。
步骤E
(2S)-(1’R，3’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3- (4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由步骤D所得的化合物，以标准水解步骤C反应制备，得到作为胶质固体的最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.32-7.24(m，2H)，7.10-6.75(m，11H)，4.70-4.50(m，2H)，3.95(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.36(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.92(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.96(dd，2H，J＝6.7，5.4)，1.31(d，6H，J＝6.2).ppm。C27H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：468.2，[M-H]-：449.2。
实施例64
(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基苯氧基)-1’，3’ -二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001611
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2S，4S)-戊二醇起始得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：9.24(s，1H)，7.75(t，1H，J＝1.6)，7.70(t，1H，J＝1.9)，7.69(dd，2H，J＝12.6，2.2)，7.59-7.40(m，3H)，7.04(d，2H，J＝8.6)，6.85(d，2H，J＝9.1)，6.69(d，2H，J＝8.9)，4.87-4.72(m，1H)，4.62-4.47(m，1H)，3.94(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.37(s，3H)，3.05-2.86(m，2H)，1.99(dd，2H，J＝6.7，5.4)，1.36(d，3H，J＝6.2)，1.30(d，3H，J＝6.2)。
实施例65
(2S)-(1’S，3’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，3’-二甲基-3- (4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001612
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2R，4R)-戊二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.33-7.25(m，2H)，7.12-6.76(m，11H)，4.71-4.49(m，2H)，3.95(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.36(s，3H)，3.05(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.93(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.96(dd，2H，J＝7.0，5.7)，1.31(d，6H，J＝6.2)。C27H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：468.2，[M-H]-：449.2。
实施例66
(2S)-(1’S，3’S)-3-{ 4-[3-(4-苯甲酰基苯氧基)-1’，3’ -二甲基丙氧基]-苯基}2-甲氧基-丙酸
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2R，4R)-戊二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.76-7.41(m，7H)，7.02(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.9)，6.67(d，2H，J＝8.6)，4.78(dd，1H，J＝12.1，6.2)，4.63-4.47(m，1H)，3.99(dd，1H，J＝6.2，4.8)，3.41(s，3H)，3.08-2.87(m，2H)，2.00(dd，2H，J＝5.6，12.4)，1.33(dd，6H，J＝11.6，6.2)。C28H30O6的MS(ES)[M+H]+：463.2，[M-H]-：461.3。
实施例67
(2S)-(1’R，2’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4 -苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.94(m，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.17-6.83(m，10H)，4.59-4.38(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.36(d，6H，J＝6.2)。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：454.2，[M-H]-：435.2。
实施例68
(2S)-(1’R，2’R)-3-{4-[1-(4-苯甲酰基苯氧基)-1’，2’ -二甲基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基丙酸
Figure A0281153001631
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2S，3S)-丁烷-2，3-二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.77(t，3H，J＝8.9)，7.74(s，1H)，7.60-7.42(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.96(d，2H，J＝8.9)，6.84(d，2H，J＝8.9)，4.72-4.60(m，1H)，4.59-4.47(m，1H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，1.42(d，3H，J＝6.2)，1.37(d，3H，J＝6.2)。C27H28O6的MS(ES)[M+H]+：449.2，[M-H]-：447.2。
实施例69
(2S)-(1’S，4’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯 氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2R，5R)-己烷-2，5-二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.3-7.2(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.8(m，9H)，4.4-4.3(m，2H)，3.97(dd，1H，J＝7.6，4.4)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.4，7.6)，2.0-1.7(m，4H)，1.31(d，6H，J＝6.2)ppm。
实施例70
(2S)-(1’S，4’S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-1- 甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2R，5R)-己烷-2，5-二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.8-7.7(m，4H)，7.6-7.5(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.90(dd，2H，J＝7.0，2.0)，6.79(d，2H，J＝8.6)，4.51(c，1H，J＝6.0)，4.35(c，1H，J＝6.0)，3.98(dd，1H，J＝7.2，4.8)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.4，4.8)，2.95(dd，1H，J＝14.4，7.2)，2.0-1.7(m，4H)，1.35(d，3H，J＝6.0)，1.30(d，3H，J＝6.0)ppm。
实施例71
(2S)-(1’R，4’R)-2-甲氧基-3-{4-[1’-甲基-4’-(4-苯 氧基-苯氧基)-戊氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001642
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2S，5S)-己烷-2，5-二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.3-7.2(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.4)，7.1-6.7(m，9H)，4.4-4.2(m，2H)，3.96(dd，1H，J＝7.4，4.4)，3.37(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝14.4，4.4)，2.93(dd，1H，J＝14.4，7.4)，2.0-1.6(m，4H)，1.30(d，6H，J＝6.0)ppm。
实施例72
(2S)-(1’R，4’R)-3-{ 4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-1- 甲基-戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001651
此标题化合物可以类似实施例63的方法制备，由(2S，5S)-己烷-2，5-二醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.8-7.5(m，3H)，7.5-7.4(m，3H)，7.06(d，2H，J＝5.6)，6.82(d，2H，J＝6.0)，6.71(d，2H，J＝5.8)，4.44(c，1H，J＝3.6)，4.28(c，1H，J＝3.6)，3.88(dd，1H，J＝9.6，2.8)，3.29(s，3H)，2.98(dd，1H，J＝9.6，2.8)，2.86(dd，1H，J＝9.6，5.0)，1.9-1.6(m，4H)，1.27(d，3H，J＝4.0)，1.21(d，3H，J＝4.0)ppm。
实施例73
(2S)-(1’S，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4 -苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001652
步骤A
(2R，3S)-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-2-醇
Figure A0281153001661
使用标准步骤D，以叔丁基二甲基甲硅烷基氯对(2R，3R)-丁烷-2，3-二醇溶液进行单保护，在色谱纯化后，使用标准步骤B使化合物与4-苯氧基苯酚偶合(于THF中)，如标准步骤E，以四丁基氟化铵去保护，得到油状的标题化合物。C16H18O3的MS(ES)[M+NH4]+：276.2。
步骤B
(1R，2S)-甲苯-4-磺酸1-甲基-2-(4-苯氧基-苯氧基)- 丙基酯
Figure A0281153001662
于得自步骤A的化合物(1当量)溶于纯哌啶的溶液中，加入对甲苯磺酰基氯(1.5当量)，在室温下搅拌此混合反应超过2天。此反应以HCl 1N淬灭，以乙酸乙酯萃取，用盐水(3次)洗涤有机层。干燥有机层，在真空下浓缩，得到残留物，以硅胶色谱纯化残留物，得到标题产物。C23H24O5S的MS(ES)[M+NH4]+：430.1。
步骤C
(2S)-(1’S，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4 -苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯
Figure A0281153001663
得自上述步骤的(1R，2S)-甲苯-4-磺酸1-甲基-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基酯(1当量)，碳酸钾(3当量)和2S)3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1当量)的乙腈溶液回流过夜。蒸发溶液至干，经色谱得到此标题化合物。C27H30O7的MS(ES)[M+NH4]+：482.4。
步骤D
(2S)-(1’s，2’S)-2-甲氧基-3-{4-[1’，2’-二甲基-(4 -苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物使用标准水解步骤C制备，得到油状最终产物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.34-7.26(m，3H)，7.16-6.83(m，10H)，4.58-4.41(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.14-2.89(m，2H)，1.35(d，6H，J＝6.2)。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：454.3，[M-H]-：435.1。
实施例74
(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亚甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A
2-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-丙-2-烯-1-醇
0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(1当量)处理三苯基膦(1当量)的甲苯溶液，搅拌20分钟。然后加入4-苯氧基苯酚和2-亚甲基-丙烷-1，3-二醇的甲苯溶液，搅拌此混合反应过夜。浓缩至干，经色谱得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亚甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯
此标题化合物使用标准Mitsounobu偶合条件B制备。
步骤C
(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亚甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物使用标准水解C制备，得到油状最终产物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：8.09(s，1H)，7.34-6.86(m，13H)，5.41(s，2H)，4.62(s，4H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.40(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.5)。
实施例75
(2S)-2-甲氧基-{4-[2-氧代-3-(4-苯氧基-苯氧基)- 丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001682
在-78℃下以臭氧处理(2S)-2-甲氧基-{4-[2-亚甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(得自实施例74)的二氯甲烷溶液，直至此溶液变蓝。以盐水洗涤，干燥并浓缩至干，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.35-6.83(m，13H)，4.86(d，4H，J＝3.0)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.3)。C25H24O7的MS(ES)[M+NH4]+：454.2，[M-H]-：435.2。
实施例76
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-苄 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001691
此标题化合物可以类似实施例74的方法，由(3-羟基甲基-苯基)-甲醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.50(s，1H)，7.40(s，2H)，7.28(d，2H，J＝8.6)，7.17(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.9(m，10H)，5.06(s，4H)，3.99(dd，1H，J＝7.2，4.4)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.4，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.4)ppm。
实施例77
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基甲基)-苄 氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物可以类似实施例63的方法，由(2-羟基甲基-苯基)-甲醇起始，得到最终化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.28(d，2H，J＝8.0)，7.16(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.9(m，9H)，5.14(s，4H)，3.95(dd，1H，J＝7.4，4.6)，3.37(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝14.2，4.4)，2.94(dd，1H，J＝14.2，7.6)ppm。
实施例78
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153001701
步骤A
(2S)-3-[4-(3-溴-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基 酯
Figure A0281153001702
给烤箱干燥过的可再密封的Schlenk管配置一橡胶隔片，在氮气吹扫下冷却至室温。于管中加入Pd(OAc)2(2.0摩尔％)，2-(二叔丁基膦基)联苯基(0.03当量)，磷酸钾(2当量)，1，3-二溴苯(1当量)和(2S)3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1，2当量)。以隔片封住管子，氮气吹扫，然后经由此隔片加入甲苯。以聚四氟乙烯螺旋盖密封此管，在100℃下搅拌反应混合物16小时。除去溶剂，残留物以色谱纯化，得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基] -苯基}-丙酸乙基酯
Figure A0281153001711
此标题化合物使用与上述步骤A相同的偶合步骤，与4-苯氧基苯酚和(2S)-3-[4-(3-溴-苯氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯反应制得。
步骤C
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-苯氧基] -苯基}-丙酸
此标题化合物使用标准水解步骤C，由步骤B制备。C28H24O6的MS(ES)[M+Na]+：479。
实施例79
(2S)3-[3′-(3-苯甲酰基-苯氧基甲基)-联苯基-4-基]-2 -甲氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-(3′-羟基甲基-联苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸 乙基酯
(2S)2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(实施例1，步骤A)(150毫克，0.42毫摩尔)，3-甲酰基苯基硼酸(126毫克，0.842毫摩尔)和四(三苯基膦)-钯(O)(15毫克，0.013毫摩尔)溶于11毫升20∶1甲苯/乙醇的混合物中的溶液与2毫升的2N Na2CO3一起在氮气气氛之下加热至120℃持续6小时。反应混合物冷却至室温，以EtOAc(20毫升)稀释。以H2O(3×5毫升)和酒石酸钠(3×5毫升)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并且在真空下浓缩。得到的粗产物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)。收集相当于所需化合物的级分(Rf：0.27)，浓缩至干。产物溶于MeOH，在0℃冷却，加入硼氢化钠(3当量)。搅拌溶液1小时，然后以乙酸乙酯(20毫升)稀释。以H2O(3×5毫升)和NaHCO3(3×5毫升)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。得到的粗产物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)。得到无色油(60毫克，45％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.55-7.23(m，8H)，4.71(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.35(s，3H)3.05(s，1H)，3，02(s，1H)，1，25(t，3H，J＝7.25)。
步骤B
(2S)3-[3′-(3-苯甲酰基-苯氧基甲基)-联苯基-4-基]-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)3-(3′-羟基甲基-联苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤A)和4-羟基二苯酮，经由标准Mitsunobu偶合-水解步骤(标准步骤A)，制得白色油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.83-7.33(m，15H)，7.03(d，2H，J＝8.1)，5.17(s，2H)，4.07(dd，1H，J＝6.9，3.7)，3.40(s，3H)，3.16(dd，1H，J＝14.1，3.6)，3.06(dd，1H，J＝14.1，7.0)。
实施例80
(2S)-3-[4′-(4-苯甲酰基-苯氧基甲基)-联苯基-4-基] -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001731
步骤A
(2S)-3-(4′-羟基甲基-联苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸 乙基酯
Figure A0281153001732
溶于甲苯/乙醇(20∶1)的(2S)-2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(得自实施例1，步骤A)(1当量)，四(三苯基膦)钯(O)(0.03当量)，碳酸钠(1.5当量)和4-羟基甲基苯基硼酸(2当量)的混合物回流直至TLC确认反应完成。用乙酸乙酯稀释混合物，萃取并以水，NaHCO3，酒石酸钠和盐水洗涤。浓缩有机层至干，经色谱后得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-3-[4′-(4-苯甲酰基-苯氧基甲基)-联苯基-4-基] -2-甲氧基-丙酸
在标准Mitsounobu偶合步骤B(THF)条件下以4-羟基二苯酮处理(2S)-3-(4′-羟基甲基-联苯基-4-基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤A)。所得产物经色谱后使用标准步骤C水解，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.86-7.73(m，4H)，7.63-7.43(m，9H)，7.34-7.29(m，2H)，7.05(d，2H，J＝9.1)，5.18(s，2H)，4.06(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.42(s，3H)，3.20(dd，1H，J＝14.5，4.0)，3.06(dd，1H，J＝14.5，7.3)。C30H26O5的MS(ES)[M+H]+：467.2，[M+Na]+：489.2。
实施例81
(2S)-(1’R*，3’R*)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001741
步骤A
(1RS，3RS)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇
Figure A0281153001742
在0℃下于rac-1，3-戊二醇(0.46克，4.5毫摩尔)溶于23毫升THF的溶液中加入氢化钠(0.18克，4.5毫摩尔，60％油分散液)。混合物在0℃下搅拌1小时。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.678克，4.5毫摩尔)，在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物化合物，以硅胶色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到0.682克的标题化合物(反式)和0.157克(6％)的其它顺式异构体(1R*，3S*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ4.48-4.36(m，2H)，2.19-1.89(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1-58-1.46(m，2H)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)。
步骤B
(1R*，3S*)-[3-(联苯基-4-基氧基)-环戊氧基]-叔丁基- 二甲基-硅烷
Figure A0281153001743
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.117毫升，0.742毫摩尔)处理三苯基膦(0.195克，0.742毫摩尔)溶于5毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。于溶液中加入(1R*，3R*)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)环戊醇(0.146克，0.675毫摩尔)和4-苯基苯酚(0.126克，0.0.724毫摩尔)溶于5毫升无水THF中的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩溶液，以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1，Rf0.66)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.58-7.29(m，7H)；6.93(d，2H，J＝8.92)，4.76-4.65(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，2.38(qn，1H，J＝7.0)，2.04-1.94(m，2H)，1.87-1.78(m，3H)，0.90(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)。
步骤C
(1R*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环戊醇
将(1R*，3S*)-[3-(联苯基-4-基氧基)-环戊氧基]-叔丁基二甲基硅烷(0.25克，0.67毫摩尔)溶于2毫升的THF和四-丁基氟化铵(0.67毫升，1M，溶于THF)并且在室温下搅拌2小时。溶液以15毫升的二乙醚稀释，并以1N HCl(2×15毫升)洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机层。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1，Rf0.09)，得到产物(100％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.58-7.26(m，7H)，6.95(d，2H，J＝8.9)，4.92-4.84(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，2.18-1.92(m，7H)。
步骤D
(2S)-(1’R*，3’R*)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(1R*，3S*)3-(联苯基-4-基氧基)-环戊醇和(2S)-2-甲氧基-3-羟基苯基丙酸乙基酯，经由标准步骤A反应制备。油性固体。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.57-7.29(m，7H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.94(d，2H，J＝8.9)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.99-4.91(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.31(t，2H，J＝4.8)，2.26-1.97(m，4H)。
实施例82
(2S)-(1’R*，3’S*)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(1R*，3S*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇
Figure A0281153001762
此标题化合物由实施例81，步骤A分离，产率为6％。
步骤B
(2S)-(1’R*，3’S*)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由步骤A所得的化合物起始，依据实施例81的相同步骤制备，得到最终产物。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+：450.2，[M+Na]+：455.23。
实施例83
(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3’-(4-苯氧基- 苯氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001771
步骤A
(2S)-(1R*，3S*)-3-{4-[3’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-1’-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
在0℃下以偶氮二羧酸二乙酯(0.2.45毫摩尔)处理三苯基膦(0.634克，2.23毫摩尔)溶于15毫升无水THF中的溶液，搅拌20分钟。于溶液中加入(2S)-2-甲氧基-3-羟基苯基丙酸乙基(2.23毫摩尔)和1R*，3R*-叔丁基二甲基硅烷基氧基-环戊醇(0.245毫摩尔)溶于5毫升无水THF的溶液，在室温下搅拌混合物过夜。在真空下浓缩溶液，以硅胶色谱纯化残留物。
步骤B
(2S)-(1R*，3S*)-3-[4-(3’-羟基-1’-环戊氧基)-苯基] -2-甲氧基-丙酸乙基酯
据标准步骤E制备此标题化合物，得到产物。
步骤C
(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3’-(4-苯氧基- 苯氧基)-1’-环戊氧基]-苯基}-丙酸
在标准Mitsounobu偶合步骤B(THF)条件下以4-苯氧基苯酚处理(2S)-(1R*，3S*)-3-[4-(3’-羟基-1’-环戊氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤A)。使用标准水解步骤C水解经色谱后获得的产物，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.34-7.26(m，2H)，7.17-7.04(m，3H)，7.00-6.92(m，4H)，6.88-6.78(m，4H)，4.94-4.89(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.28(t，2H，J＝4.8)，2.21-1.89(m，4H)。C27H26O6的MS(ES)[M+NH4]+：466.2，[M+Na]+：471.2。
实施例84
(2S)-(1’R*，3’R*)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-环 戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物可以类似实施例83的步骤，由(1R*，3R*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇和4-羟基苯酮起始制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.83-7.73(m，4H)，7.56-7.42(m，3H)，7.15(d，2H，J＝8.3)，6.92(dd，2H，J＝7.0，1.9)，6.80(d，2H，J＝8.6)，5.03-5.01(m，1H)，4.96-4.92(m，1H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.40-1.91(m，6H)。C28H28O6的MS(ES)[M+H]+：461.2，[M+Na]+：483.2。
实施例85
(2S)-(1’R*，3’R*)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基 -苯氧基)-环戊氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物可以类似实施例83的步骤，由(1R*，3R*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇和1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-乙酮起始制备。C29H30O6的MS(ES)[M+H]+：475.2，[M+Na]+：497.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.97(d，2H，J＝8.9)，7.32-7.23(m，5H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.91-6.77(m，4H)，5.01-4.91(m，2H)，4.22(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.40(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.33-1.92(m，6H)。
实施例86
(2S)-(1’R，3’S)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊 氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(1S*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环戊醇
此标题化合物由(1R*，3S*)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇(实施例82，步骤A)起始，使用标准Mitsounobu偶合反应B(甲苯)和4-苯基苯酚反应制备。然后以标准步骤E对产物去保护，色谱纯化后得到化合物。
步骤B
(1’S，2S，3’S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3’ -(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊基酯
Figure A0281153001801
(1S*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环戊醇(得自步骤A)(1当量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1当量)，DMAP(0.1当量)和EDCI(1.2当量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下搅拌过夜。冷却反应混合物并浓缩至干。在醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗涤。干燥(MsSO4)并在真空下浓缩，得到粗产物，以硅胶色谱纯化，得到非对映异构体，其可使用手性HPLC分离。
步骤C
(1S，3S)-3-(联苯基-4-基氧基)-环戊醇
于得自步骤C的化合物的乙醇溶液中加入过量的NaOH 1N，在室温下搅拌混合物反应。在真空下浓缩溶液，以盐水稀释。以醚萃取并浓缩，得到此标题化合物。
步骤D
(2S)-(1’R，3’S)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊 氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物于甲苯中使用Mitsounobu偶合-水解A的标准步骤制备，得到最终化合物。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+：450.2，[M+Na]+：455.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.56-7.28(m，6H)，7.15-7.08(m，3H)，6.95(d，2H，J＝8.9)，6.84-6.73(m，2H)，4.81-4.79(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.0，4.3)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.58-2.44(m，1H)，2.19-2.02(m，5H)。
实施例87
(2S)-(1’S，3’R)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊 氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(1’R，2S，3’R)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3’ -(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊基酯
Figure A0281153001812
(1S*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环戊醇(得自步骤A)(1当量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1当量)，DMAP(0.1当量)和EDCI(1.2当量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，浓缩至干。于醚中重配并以HCl 1N，和NaHCO3洗涤。干燥(MsSO4)并且在真空下浓缩，得到粗产物，以硅胶色谱纯化，得到非对映异构体混合物，其可使用手性HPLC分离。
步骤B
(2S)-(1’S，3’R)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊 氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物可使用相同于实施例86，步骤C和D的方法制备，得到最终化合物。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+：450.2，[M+Na]+：455.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.56-7.28(m，6H)，7.15-7.08(m，3H)，6.95(d，2H，J＝8.9)，6.84-6.73(m，2H)，4.81-4.79(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.0，4.3)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.58-2.44(m，1H)，2.19-2.02(m，5H)。
实施例88
(2S)-(1’S，3’S)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊 氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001821
此标题化合物由(2S)-(1’R*，2’R*)3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自实施例81，步骤D)制备，以手性-HPLC分离，得到相应的对映异构体。C27H28O5的MS(ES)[M+NH4]+：450.2，[M+Na]+：455.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.57-7.29(m，7H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.94(d，2H，J＝8.9)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.99-4.91(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.31(t，2H，J＝4.8)，2.26-1.97(m，4H)。
实施例89
(2S)-(1’R，3’R)3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环戊 氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001831
此标题化合物由(2S)-(1’R*，2’R*)3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自实施例81，步骤D)制备，以手性-HPLC分离后，得到相应的对映异构体。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：d 7.57-7.29(m，7H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.94(d，2H，J＝8.9)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.99-4.91(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.31(t，2H，J＝4.8)，2.26-1.97(m，4H)。C27H28O5的MS(ES)[M+Na]+：455。
实施例90
(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己醇
Figure A0281153001833
此标题化合物依据用于二醇的单保护的标准步骤D制备，得到无色油状产物。
步骤B
[3-(联苯基-4-基氧基)-环己基氧基]-叔丁基-二甲基-硅 烷
Figure A0281153001841
此标题化合物使用Mitsounobu偶合B(甲苯)的标准步骤，得到无色油状产物。C24H34O2Si的MS(ES)：[M+H]+：383.3。
步骤C
3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇
Figure A0281153001842
此标题化合物使用用于裂解经保护的醇类的标准步骤制备，得到化合物的四种异构体的混合物。以硅胶色谱纯化此混合物，得到相应的两种异构体(反式)。(1S*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇1H-NMR(CDCl3，500.00MHz)：7.55(d，J＝7.3Hz，2H)；7.51(d，J＝8.5Hz，2H)；7.41(t，J＝7.9Hz，2H)；7.30(t，J＝7.3Hz，1H)；6.97(d，J＝8.5Hz，2H)；4.74-4.72(m，1H)；4.20-4.15(m，1H)；2.09-2.04(m，1H)；1.86-1.70(m，6H)；1.53-1.27(m，3H)ppm和(顺式)(1R*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇1H-NMR(CDCl3，500.00MHz)：7.54(d，J＝7.6Hz，2H)；7.51(d，J＝8.5Hz，2H)；7.41(t，J＝7.6Hz，2H)；7.30(t，J＝7.3Hz，1H)；6.97(d，J＝8.5Hz，2H)；4.39-4.36(m，1H)；3.83-3.80(m，1H)；2.31(d，J＝12.3Hz，1H)；2.04-1.85(m，4H)；1.72-1.34(m，10H)ppm。
步骤D
(1R，3S)-(2 S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3 -(联苯基-4-基氧基)-1-环己基酯
Figure A0281153001851
(1R*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇(得自步骤C)(1当量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1当量)，DMAP(0.1当量)和EDCI(1.2当量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，浓缩至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗涤，干燥(MsSO4)并且在真空下浓缩，得到粗产物，以硅胶色谱纯化，得到非对映异构体混合物，其可使用手性HPLC分离。
步骤E
(1R，3S)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇
Figure A0281153001852
于得自步骤D的化合物的乙醇溶液中加入过量的NaOH 1N，在室温下搅拌混合物反应。在真空下浓缩溶液，以盐水稀释，以醚萃取并浓缩，得到此标题化合物。
步骤F
(2S)-(1’R，3’S)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物使用Mitsounobu偶合-水解标准步骤A在甲苯中制备，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.73-7.28(m，7H)，7.12(dd，2H，J＝10.2，8.6)，7.00-6.93(m，1H)，6.86-6.73(m，2H)，4.34-4.19(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.67-2.61(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.71-1.54(m，1H)，1.46-1.37(m，3H)。
实施例91
(2S)-(1’S，3’R)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001861
步骤A
(1S，3R)-(2S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3 -(联苯基-4-基氧基)-1-环己基酯
(1R*，3S*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇(得自实施例90，步骤C)(1当量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1当量)，DMAP(0.1当量)和EDCI(1.2当量)在二氯甲烷中的混合物在36℃搅拌过夜。冷却反应混合物，浓缩至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗涤，干燥(MsSO4)并且在真空下浓缩，得到粗产物，以硅胶色谱纯化，得到非对映异构体混合物，其可使用手性HPLC分离。
步骤B
(1S，3R)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇
使用相同于实施例90，步骤E的方法制备此化合物。
步骤C
(2S)-(1’S，3’R)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物使用Mitsounobu偶合-水解标准步骤A在甲苯中制备，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.73-7.28(m，7H)，7.12(dd，2H，J＝10.2，8.6)，7.00-6.93(m，1H)，6.86-6.73(m，2H)，4.34-4.19(m，2H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.67-2.61(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.71-1.54(m，1H)，1.46-1.37(m，3H)。
实施例92
(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001872
步骤A
(1R，3R)-(2S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3 -(联苯基-4-基氧基)-1-环己基酯
(1R*，3R*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇(反式)(得自实施例90，步骤C)(1当量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1当量)，DMAP(0.1当量)和EDCI(1.2当量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，浓缩至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗涤，干燥(MsSO4)并且在真空下浓缩，得到粗产物，以硅胶色谱纯化，得到非对映异构体混合物，其可使用手性HPLC分离。
步骤B
(1R，3R)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇
使用相同于实施例90，步骤E的方法制备此化合物。
步骤C
(2S)-(1’R，3’R)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物使用Mitsounobu偶合-水解标准步骤A在甲苯中制备，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.57-7.27(m，7H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.96(dd，2H，J＝6.7，2.1)，6.83(d，2H，J＝8.9)，4.75-4.72(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.38(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.8，4.3)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.5)，2.12-2.05(m，3H)，1.80-1.78(m，5H)。
实施例93
(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001891
步骤A
(1S，3S)-(2S)-3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸3-(联苯基-4-基氧基)-1-环己基酯
Figure A0281153001892
(1R*，3R*)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇(反式)(得自实施例90，步骤C)(1当量)和(S)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(1当量)，DMAP(0.1当量)和EDCI(1.2当量)在二氯甲烷中的混合物在36℃下搅拌过夜。冷却反应混合物，浓缩至干。于醚中重配，以HCl 1N和NaHCO3洗涤，干燥(MsSO4)并且在真空下浓缩，得到粗产物，以硅胶色谱纯化，得到非对映异构体混合物，其可使用手性HPLC分离。
步骤B
(1S，3S)-3-(联苯基-4-基氧基)-环己醇
Figure A0281153001893
使用相同于实施例90，步骤E的方法制备此化合物。
步骤C
(2S)-(1’S，3’S)-3-{4-[3’-(联苯基-4-基氧基)-1’-环 己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物使用Mitsounobu偶合-水解标准步骤A在甲苯中制备，得到最终化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.57-7.27(m，7H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.96(dd，2H，J＝6.7，2.1)，6.83(d，2H，J＝8.9)，4.75-4.72(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.38(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.8，4.3)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.5)，2.12-2.05(m，3H)，1.80-1.78(m，5H)。
实施例94
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001901
步骤A
(2S)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基)-2-甲 氧基-丙酸
Figure A0281153001902
于(2S)-3-羟基苯基-2-甲氧基-丙酸(7.30克，37.2毫摩尔)溶于40毫升无水DMF的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(11.80克，78.2毫摩尔)和咪唑(5.32克，78.2毫摩尔)。溶液在室温下搅拌过夜。加入水(40毫升)，以己烷(40毫升)萃取水相。有机层以水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物溶于THF(20毫升)，加入饱和NaHCO3溶液(20毫升)。在室温下搅拌得到的混合物2小时。水相以乙酸乙酯(40毫升)萃取，酸化至pH3，再以乙酸乙酯(3×40毫升)萃取。合并有机层，以盐水(60毫升)洗涤并干燥(MgSO4)，浓缩至黄色油(11.5克，99％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.09(d，2H，J＝8.3)，6.76(d，2H，J＝8.6)，3.97(dd，1H，J＝7.5，4.3)，3.38(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.3)，2.93(dd，1H，J＝14.2，7.3)，0.97(s，9H)，0.18(6H，s)。
步骤B
连接于王氏(Wang)树脂的(2S)-3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷 基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸的制备
此反应在装有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器中进行。王氏树脂(1当量，约1.2毫摩尔/克树脂)悬浮于二氯甲烷(0.05M)中，加入(2S)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-2-甲氧基丙酸(1.5当量)，二异丙基碳二亚胺(2.0当量)，和催化量的二甲基氨基吡啶。在室温下振荡混合物过夜，去除反应溶剂，依次以CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇，和CH2Cl2(2x)洗涤树脂。树脂在真空下干燥5小时。将树脂悬浮于CH2Cl2(0.05M)，以乙酸酐(5当量)和催化量的二甲基氨基吡啶处理2小时。除去溶剂，依次以1∶1乙酸/CH2Cl2(3x)混合物，CH2Cl2(2x)，甲醇，CH2Cl2(2x)洗涤，在真空下干燥过夜，得到连接于至王氏树脂的(2S)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)苯基]-2-甲氧基丙酸。
步骤C
连接于王氏树脂的(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙 酸的制备
此反应在装有聚丙烯玻璃料的聚丙烯注射器中进行。于连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(1当量)在二氯甲烷(0.05M)的悬浮液中加入四-丁基氟化铵(约5当量)。在室温下振荡混合物3小时，除去溶剂，依次以CH2Cl2(2x)，DMF(2x)，CH2Cl2(2x)，甲醇，和CH2Cl2(2x)洗涤树脂。在真空下干燥树脂过夜，得到连接于王氏树脂的(2S)3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸。在TFA/CH2Cl2 1∶1中裂解20毫克树脂，接着蒸发溶剂，产生(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其为油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.10(d，2H，J＝8.6)，6.76(d，2H，J＝8.6)，3.99(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.5)。
步骤D
连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2 -甲氧基-丙酸的制备
Figure A0281153001921
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，经Mitsunobu偶合(标准步骤F)制备，产生连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸。在TFA/CH2Cl21∶1中裂解20毫克树脂，接着蒸发溶剂，产生(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸，其为油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.16(d，2H，J＝8.6)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.56(t，1H，J＝6.2)，4.09(2H，dd，J＝13.2，5.9)，3.99(dd，1H，J＝6.7，4.0)，3.90(1H，t，J＝5.9)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.22(qn，1H，J＝5.9)，2.05(qn，1H，J＝5.9)。
步骤E
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸，经Mitsunobu偶合-裂解，由树脂步骤(标准步骤G)而制备，产生1.6毫克的白色固体(6％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.82-7.72(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.8)，6.96(d，2H，J＝8.8)，6.84(d，2H，J＝8.8)，4.25(t，2H，J＝6.0)，4.14(t，2H，J＝6.0)，4.00(dd，1H，J＝6.8，4.6Hz)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.1，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.1，6.8)，2.28(qn，2H，J＝6.0)。
实施例95
(2S)-3-(4-{ 3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-羟基二苯酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.82-7.73(m，4H)，7.19-7.10(m，4H)，6.96(d，2H，J＝8.9)，6.84(d，2H，J＝8.9)，4.25(t，2H，J＝6.0)，4.15(t，2H，J＝6.0)，4.00(dd，1H，J＝6.7，4.6)，3.41(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.1，4.6)，2.97(dd，dd，J＝14.1，6.8)，2.28(qn，2H，J＝6.0)。C26H25FO6的MS(ES)[M+H]+：453.2，[M+Na]+：475.2。
实施例96
(2S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153001932
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-羟基二苯基甲烷反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到白色固体(5％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.29-7.13(m，6H)，7.08(d，2H，J＝8.9)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.12(t，4H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝6.6，4.0)，3.39(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.2，6.6)，2.22(qn，2H，J＝6.2)。
实施例97
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-苯基氨基-苯氧基)-丙氧 基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001941
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与3-羟基二苯胺反应，及从裂解树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体(4％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.31-6.81(m，8H)，6.83(d，2H，J＝8.6)，6.65-6.62(m，2H)，6.48(dd，1H，J＝8.2，2.1)，4.12(t，4H，J＝6.2)，3.99(dd，1H，J＝7.0，4.4)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.0)，2.22(qn，2H，J＝6.2)。
实施例98
(2S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153001942
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-正丁基苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.11(dd，4H，J＝12.7，8.6)，6.82(dd，4H，J＝8.6，3.2)，4.12(t，4H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.7，4.4)，3.38(s，3H)，3.30(dd，1H，J＝14.5，4.4)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.7)，2.54(t，2H，J＝7.7)，2.23(qn，2H，J＝6.2)，1.63-1.48(m，2H)，1.42-1.24(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.2)。
实施例99
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与2-氟-4’-羟基二苯酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体(7％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.81(dd，2H，J＝8.8，1.3)，7.54-7.45(m，2H)，7.28-7.09(m，4H)，6.94(d，2H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.24(t，2H，J＝6.2)，4.14(t，2H，J＝6.2)，3.98(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.40(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.0)，2.28(qn，2H，J＝6.2)。
实施例100
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001961
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与2-羟基-9-芴酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.59(d，1H，J＝7.0)；7.43-7.37(m，3H)；7.26-7.13(m，4H)；6.98(dd，1H，J＝8.1，2.4)；6.85(d，2H，J＝8.6)；4.17(qui，4H，J＝5.6)；3.99(dd，1H，J＝7.0，4.6)；3.40(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)；2.96(dd，1H，J＝14.2，7.0)；2.32-2.23(m，4H)ppm。
实施例101
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧 基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与2-甲基-5-苯并噻唑反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.65(d，1H，J＝8.9)，7.36-7.35(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.9)，7.03(dd，1H，J＝8.9，2.4)，6.86(dd，2H，J＝6.5，1.9)，4.22(t，2H，J＝5.9)，4.18(t，2H，J＝6.2)，4.01(dd，2H，J＝6.4，5.4)，3.43(s，3H)，3.14-2.94(m，2H)，2.87(s，3H)，2.27(qn，2H，J＝6.2)ppm。
实施例102
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153001971
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与3-(4-吗啉基)苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.32-7.23(m，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.84-6.69(m，5H)，4.14(q，4H，J＝5.6)，4.02-3.94(m，5H)，3.40(s，3H)，3.33-3.28(m，4H)，3.13-2.91(m，2H)，2.23(qn，2H，J＝5.9)ppm。
实施例103
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与2-苯基苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到此标题化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.51-7.43(m，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.15-6.98(m，4H)，6.79-6.72(m，2H)，4.15(t，2H，J＝5.9Hz)，4.04-3.96(m，3H)，3.39(s，3H)，3.15-2.90(m，2H)，2.15(qn，2H，J＝5.9Hz)ppm。
实施例104
(2S)-3-{4-[3-(4-环戊基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153001981
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-环戊基苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例105
(2S)-3-{4-[3-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153001982
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与2-氟-4-羟基苄腈反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例106
(2S)-3-{ 4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与2，4-二氟苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例107
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙氧 基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-三氟甲基苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例108
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧 基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与3-三氟甲基苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例109
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5-氧代-5，6，7，8-四氢- 萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153002001
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与6-羟基-1，2，3，4-四氢萘酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例110
(2S)-3-{4-[3-(3，5-二氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002002
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与3，5-二氟苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例111
(2S)-3-{4-[3-(异喹啉-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153002011
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与5-羟基异喹啉反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例112
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153002012
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-三氟甲氧基苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例113
(2S)-3-{4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-氟苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例114
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153002021
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与苄基-4-羟基二苯甲酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例115
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-枯基酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例116
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -7-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与7-羟基黄酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例117
4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基} -苯甲酸苄基酯
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与苄基4-羟基苯甲酸酯反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例118
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6 -基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与6-羟基黄酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例119
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-6 -基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与6-羟基黄烷酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例120
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-色烯-7 -基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153002042
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与7-羟基黄烷酮反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例121
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)- 苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153002051
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与4-(4-三氟甲基)苯氧基苯酚反应，并从树脂裂解(标准步骤G)而制备，得到油性固体。
实施例122
(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
步骤A
2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇
Figure A0281153002053
在0℃下于乙二醇(1.00克，16.1毫摩尔)溶于THF(80毫升)的溶液中加入NaH(0.65毫克，16.1毫摩尔，60％油分散液)。搅拌此反应1小时，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.35克，16.1毫摩尔)，使反应混合物的温度上升至室温。在室温下3小时后，加入饱和Na2CO3溶液(80毫升)，以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取水层。以水(80毫升)和盐水(80毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。反应粗产物以硅胶柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶3)，产生1.93克(85％)的黄色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ3.74-3.59(m，4H)，0.91(s，9H)，0.08(s，6H)。
步骤B
连接于王氏树脂的(2S)-3-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基 氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的制备
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤D)，经Mitsunobu偶合步骤与2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇反应而制备(标准步骤B)。
步骤C
连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-[2-羟基乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸的制备
此标题化合物由连接于王氏树脂的3-{4-[2-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基)乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，按标准步骤E的描述，以溶于THF的四-丁基氟化铵处理而制备。于TFA/CH2Cl2(1∶1)中裂解20毫克树脂，然后蒸发溶剂，得到(2S)-3-[4-[2-羟基-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其为油状。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.16(d，2H，J＝8.6)，6.85(d，2H，J＝8.9)，4.09-3.93(m，5H)，3.41(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.5，4.0)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.2)。
步骤D
(2S)-3-{ 4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002071
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，经Mitsunobu偶合标准步骤G制备。从树脂裂解，得到油性固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.84-7.72(m，4H)，7.60-7.41(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.6)，6.99(d，2H，J＝8.9)，6.87(d，2H，J＝8.7)，4.43-4.32(m，4H)，3.96(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.65(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.2)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.8)ppm。
实施例123
(2S)-3-{4-[ 2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153002072
步骤A
(联苯基-4-基氧基)-乙酸乙基酯
在-20℃下于4-苯基苯酚(1.02克，5.99毫摩尔)溶于10毫升DMF的溶液中加入氢化钠(0.24克，5.99毫摩尔，60％油分散液)，在0℃下搅拌混合物30分钟。加入2-溴乙酸乙酯(0.66毫升，5.99毫摩尔)，在室温下搅拌混合物过夜。以水(50毫升)稀释，以二乙醚(3×20毫升)萃取。以水(4×20毫升)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，得到0.63克(41％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.57-7.50(m，4H)，7.45-7.26(m，3H)，6.98(dd，2H，J＝6.4，2.1)，4.66(s，2H)；4.29(q，2H，J＝7.3)，1.31(t，5H，J＝7.3)ppm。
步骤B
2-(联苯基-4-基氧基)-乙醇
在-78℃下于(联苯基-4-基氧基)-乙酸乙基酯(0.63克，2.46毫摩尔)溶于无水甲苯(15毫升)的溶液中，加入DIBAL-H 1M的甲苯溶液(4.92毫升，4.92毫摩尔)。在-78℃下搅拌此溶液1小时，使温度上升至室温，以酒石酸钠溶于水和乙酸乙酯的溶液淬灭1小时。分离各层，水相再以乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，在真空下浓缩，残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1，Rf0.1)，48％。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.58-7.26(m，8H)；7.00(d，2H，J＝8.6)，4.14(t，2H，J＝4.6)，4.02-3.98(m，2H)；2.04(t，1H，J＝5.4)。
步骤C
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由2-(联苯基-4-基氧基)-乙醇和(2S)-2-甲氧基-3-羟基苯基丙酸乙基酯，使用通用步骤A制备(34％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.55-7.49(m，4H)；7.43-7.35(m，2H)；7.29(d，1H，J＝7.3)；7.15(d，2H，J＝8.8)；7.00(d，2H，J＝8.8)；6.88(d，2H，J＝8.8)；4.36-4.29(m，4H)；3.98(dd，1H，J＝7.0，4.4)；3.39(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.3，4.4)；2.95(dd，1H，J＝14.3，7.3)ppm。C24H24O5的MS(ES)[M+NH4]+：410。
实施例124
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙酰基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
步骤A
(2S)3-(4-乙炔基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002092
于(2S)2-甲氧基-3-(4-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸乙基酯(0.100克，0.29毫摩尔)(实施例1，步骤A)溶于10毫升的脱气哌啶的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)乙炔(99.6毫克，1.015毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(O)(0.017克，0.015毫摩尔)，三苯基膦(7.7毫克，0.029毫摩尔)和碘化铜(I)(5.5毫克，0.029毫摩尔)。溶液在120℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。在真空下蒸发溶剂。残留物溶于无水HF中，加入0.4毫升的四-丁基氟化铵(1.0M，溶于THF)溶液，及0.02毫升的水。混合物在室温下搅拌5分钟，在真空下蒸发溶剂，残留物在水(20毫升)和二乙醚(20毫升)之间分配。分离各层，水层以20毫升的二乙醚萃取两次，以10％Na2CO3(6×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。浓缩后得到黄色油(38毫克，56％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.95(d，1H，J＝7.3)，7.25(d，1H，J＝7.3)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.36(s，3H)，3.05(d，1H，J＝5.3)，3.02(d，1H，J＝2.4Hz)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步骤B
(2S)3-(4-乙酰基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002101
于(2S)3-(4-乙炔基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(36毫克，0.15毫摩尔)(实施例29，步骤A)中加入4毫升的甲酸。溶液在100℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。混合物萃取至二氯甲烷，以水，碳酸钠，和水洗涤溶液，干燥(MgSO4)，在真空下蒸发溶剂。得到棕色液体(0.035克，95％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.43(d，1H，J＝7.3)，7.12(d，1H，J＝7.3)，4.18(q，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.32(s，3H)，3.06(s，1H)，3.03(d，1H，J＝2.4Hz)，2.56(s，2H)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步骤C
(2S)3-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002102
将粉末状溴化铜(62毫克，0.28毫摩尔)分批加入(2S)3-(4-乙酰基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(35毫克，0.14毫摩尔)溶于CHCl3(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)的溶液中。在65℃下搅拌此溶液1小时，然后冷却至室温。过滤混合物，在真空下蒸发溶剂。残留物以色谱纯化(硅胶，己烷/乙醚8∶2，Rf 0.20)，得到无色油(25毫克，54％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.935(d，1H，J＝7.3)，7.38(d，1H，J＝7.3)，4.50(8，2H)，4.12(q，2H，J＝7.0)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.38(s，3H)，3.10(s，1H)，3.06(d，1H，J＝2.4Hz)，1.22(t，3H，J＝7.25)。
步骤D
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙酰基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)3-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(25毫克，0.076毫摩尔)溶于乙腈(5毫升)的溶液制备。加入4-苯基苯酚(29毫克，0.152毫摩尔)和K2CO3(31，5毫克，0.23毫摩尔)。在80℃下搅拌此溶液30分钟，然后冷却至室温。真空下浓缩混合物至干，进行硅胶色谱(己烷/乙醚8∶2至7∶3)。收集相应于偶合的化合物的级分(Rf：0.27)，浓缩至干。所得混合物溶于4毫升的NaOH 1N和12毫升的甲醇中，在室温下搅拌，直至TLC确认起始物质消失为止。在真空下去除甲醇，以20毫升的盐水稀释水溶液，以二乙醚(3×15毫升)洗涤。以HCl 1N酸化(直至pH3)水层；以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，干燥(MgSO4)有机层，在真空下浓缩。得到无色油(9.6毫克，32％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝8.4)，7.55-7.23(m，9H)，6.99(d，2H，J＝8.8)，5.26(s，2H)，4.03(dd，1H，J＝7.3，5.6)，3.39(s，3H)3.22(dd，1H，J＝14.3，5，5)，3.03(dd，1H，J＝14.3，7.2)。
实施例125
(2S)-2-甲氧基-3-{ 4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙酰基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153002111
此标题化合物由(2S)3-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.076毫摩尔)(得自实施例124，步骤C)溶于乙腈(5毫升)的溶液制备。加入4-苯氧基苯酚(0.152毫摩尔)和K2CO3(0.23毫摩尔)。在80℃下搅拌此溶液30分钟，然后冷却至室温。真空下浓缩混合物至干，进行硅胶色谱(己烷/乙醚8∶2至7∶3)。收集相应于偶合的化合物的级分(Rf：0.27)，浓缩至干。所得混合物溶于4毫升的NaOH 1N和12毫升的甲醇中，在室温下搅拌，直至TLC确认起始物质消失为止。在真空下去除甲醇，以20毫升的盐水稀释水溶液，以二乙醚(3×15毫升)洗涤。以HCl 1N酸化(直至pH3)水层；以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，干燥(MgSO4)有机层，在真空下浓缩。得到无色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.96(d，2H，J＝8.4)，7.55-7.33(m，5H)，7.04-6.83(m，6H)，5.24(s，2H)，4.08(dd，1H，J＝7.4，4.4)，3.40(s，3H)3.22(dd，1H，J＝14.3，4.4)，3.15(dd，1H，J＝14.3，7.2)。
实施例126
(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-乙酰基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)3-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.076毫摩尔)(得自实施例124，步骤C)溶于乙腈(5毫升)的溶液制备。加入4-羟基二苯酮(0.152毫摩尔)和K2CO3(0.23毫摩尔)。在80℃下搅拌此溶液30分钟，然后冷却至室温。真空下浓缩混合物至干，进行硅胶色谱(己烷/乙醚8∶2至7∶3)。收集相应于偶合的化合物的级分(Rf：0.27)，浓缩至干。所得混合物溶于4毫升的NaOH 1N和12毫升的甲醇中，在室温下搅拌，直至TLC确认起始物质消失为止。在真空下去除甲醇，以20毫升的盐水稀释水溶液，以二乙醚(3×15毫升)洗涤。以HCl 1N酸化(直至pH3)水层；以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取，干燥(MgSO4)有机层，在真空下浓缩。得到无色油。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.96-7.71(m，6H)，7.57-7.46(m，5H)，6.97(d，2H，J＝8.1)，5.35(s，2H)，4.08(dd，1H，J＝7.4，4.2)，3.26(s，3H)3.20(dd，1H，J＝14.1，4.1)，3.09(dd，1H，J＝14.1，7.2)。
实施例127
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153002131
此标题化合物以下述方法制备：(2S)3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(0，步骤C)(0.0325克，0.08毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)。加入钯10％/活性碳(0.004克，0.004毫摩尔)，以氢(1Atm)饱和此溶液，搅拌5小时。经由硅藻土垫圈过滤混合物，并且在真空下浓缩，残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯-乙酸50∶50∶1，Rf0.23)(85％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.56-7.24(m，11H)，6.94(d，2H，J＝8.8)，4.02-3.95(m，3H)，3.38(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.98(dd，1H，J＝14.3，7.3)，2.79(t，2H，J＝8.1)，2.16-2.03(m，3H)。C25H26O4的MS(ES)[M+NH4]+：408.2，[M+Na]+：413.2。
实施例128
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153002132
步骤A
(2S)-3-[4-(4-羟基-丁基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基 酯
(2S)-3-[4-(3-羟基-丙-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.294克，1.06毫摩尔)溶于乙酸乙酯(50毫升)。加入钯10％/活性碳(0.057克，0.05毫摩尔)，以氢(1Atm)饱和此溶液，搅拌2小时。经由硅藻土垫圈过滤混合物，并且在真空下浓缩(100％)，1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.12(dd，4H，J＝11.3，8.6)，4.17(q，2H，J＝7.0)，3.94(dd，1H，J＝7.0，6.2)，3.65(t，2H，J＝5.9)；3.35(s，3H)，3.00(s，1H)，2.97(s，1H)，2.61(t，2H，J＝7.3)，1.73-1.60(m，4H)，1.22(t，3H，J＝7.0)。
步骤B
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)3-[4-(4-羟基-丁基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4-苯基苯酚，依据偶合-水解A的标准步骤制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.55-7.23(m，7H)；7.14(d，4H，J＝1.1)；6.93(d，2H，J＝8.4)；4.02-3.96(m，3H)；3.37(s，3H)；3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)；2.97(dd，1H，J＝14.3，7.3)；2.66(t，2H，J＝7.0)；1.83-1.80(m，4H)。C26H28O4的MS(ES)[M+NH4]+：422.2，[M+Na]+：427.2。
实施例129
(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153002141
此标题化合物以下述方法制备：(2S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自实施例21)(0.08毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)。加入钯10％/活性碳(0.004克，0.004毫摩尔)，以氢(1Atm)饱和此溶液，搅拌5小时。经由硅藻土垫圈过滤混合物，并且在真空下浓缩。残留物以柱色谱纯化，C27H30O4的MS(ES)[M-H]-：417.3。
实施例130
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-丙 酸
步骤A
3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙 酸甲基酯
Figure A0281153002152
在-78℃下于4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲醛(0.44克，1.92毫摩尔)和甲氧基乙酸甲酯(0.19毫升，1.92毫摩尔)溶于THF(10毫升)的溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(20毫升，2.11毫摩尔，1N，溶于THF)，温度为-78℃。搅拌反应混合物3小时，以1N HCl(5毫升)淬灭。让混合物的温度上升至室温，以水(15毫升)稀释，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并且浓缩。残留物以硅胶柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其为油(350毫克，52％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.45-7.20(m，5H)，6.9(s，1H)，6.8(b，2H)，5.1(s，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.10(m，1H)，3.90(s，3H)，3.65(s，3H)，3.31(s，3H)，3.10-2.90(m，1H)。
步骤B
3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯
在0℃下将三氟乙酸酐(0.62毫升，4.36毫摩尔)和三乙胺(0.62毫升，4.36毫摩尔)加入3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1.01克，2.91毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升)的溶液中。在室温下搅拌得到的混合物4小时，在真空下浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(30毫升)，加入10％钯/碳(0.3克)至溶液中。在氢气压力下(4atm)搅拌混合物16小时，经由硅藻土垫圈过滤混合物，并且在真空下浓缩。残留物以硅胶柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其为油(598毫克，86％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ6.80(d，1H，J＝7.8)，6.7(s，1H)，6.62(d，1H，J＝7.8)，3.96(dd，1H，J＝7.8，4.0)，3.80(s，3H)，3.68(s，3H)，3.30(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.91(dd，1H，J＝14.2，7.8)。
步骤C
3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002162
室温下将1N氢氧化锂水溶液加入3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(280毫克，1.17毫摩尔)的THF溶液中，搅拌反应混合物过夜。水相以乙酸乙酯(20毫升)萃取，酸化至pH2，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并后者所得的有机层，以水(15毫升)和盐水(10毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空下浓缩，得到3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)2-甲氧基-丙酸，其为油(183毫克，74％)。1H-NMR(250.13MHz，CDCl3)：δ6.83(1H，d，J＝7.8)，6.74(1H，s)，6.72(1H，d，J＝7.8)，.99(1H，dd，J＝7.8，4.0)，3.85(s，3H)，3.40(s，3H)，3.09(1H，dd，J＝14.2，4.0)，2.91(1H，dd，J＝14.2，7.8)。
步骤D
3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基)-2 -甲氧基-丙酸
于3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(1.02克，4.87毫摩尔)溶于CH2Cl2-DMF(20毫升＝10∶1)的溶液中加入叔丁基-二甲基甲硅烷基氯(1.75克，11.68毫摩尔)和咪唑(0.70克，10.24毫摩尔)。得到的溶液在室温下搅拌过夜。加入水(15毫升)，水相以己烷(30毫升)萃取。以水(10毫升)洗涤己烷层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物溶于乙酸乙酯(10毫升)，加入饱和K2CO3溶液(5毫升)。得到的混合物在室温下搅拌2小时。水层以乙酸乙酯(10毫升)萃取，酸化至pH3，再以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并后者所得的有机层，以盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至黄色油(1.2克，77％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ6.78-6.67(m，3H)，3.96(dd，1H，J＝7.8，4.0)，3.78(s，3H)，3.35(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.91(dd，1H，J＝14.2，7.8)，0.98(s，9H)，0.13(6H，s)。
步骤E
制备连接于王氏树脂的3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基) -3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物依据描述于实施例95，步骤B的方法制备。
步骤F
制备连接于王氏树脂的3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲 氧基-丙酸
此标题化合物依据描述于实施例95，步骤C的方法制备。
步骤G
制备连接于王氏树脂的3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基 -苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002183
此标题化合物由连接于王氏树脂的3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，经Mitsunobu偶合(标准步骤F)制备，产生连接于王氏树脂的3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸。
步骤H
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-丙 酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的3-(4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，经Mitsunobu偶合-从树脂裂解步骤(标准步骤G)制备，产生油性固体(4％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.81-7.72(m，4H)，7.57-7.43(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.9)，6.81-6.73(m，3H)，4.28(t，2H，J＝6.2)，4.20(t，2H，J＝6.2)，4.01(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.83(s，3H)，3.42(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.0)，2.97(dd，1H，J＝14.5，7.0)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。
实施例131
3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-3 -甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的3-(4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸，经Mitsunobu偶合-从树脂裂解步骤(标准步骤G)制备，产生油性固体(4％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.83-7.74(m，4H)，715(t，2H，J＝8.6Hz)，6.96(d，2H，J＝8.6)，6.85-6.74(m，3H)，4.28(t，2H，J＝6.2)，4.20(t，2H，J＝6.2)，4.01(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.84(s，3H)，3.42(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.0)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。
实施例132
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
于3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(356毫克，1.05毫摩尔)溶于无水乙醇(8毫升)的溶液中加入浓硫酸(0.033毫升，0.63毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌17小时。溶液在真空下浓缩，加入水(10毫升)和固体NaHCO3中和残留物。水相以乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。以水(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩产生3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(260毫克，98％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，6.76-6.69(m，2H)，4.19(q，2H，J＝7.3Hz)，3.97-3.90(m，1H)，3.87(s，3H)，3.36(s，3H)，2.96-2.92(m，2H)，1.25(t，3H，J＝7.3Hz)。
步骤B
[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物
于1，3-丙二醇(30克，394毫摩尔)溶于CCl4(278毫升)的溶液中，经注射器加入亚硫酰氯(36毫升，491毫摩尔)。得到的混合物在回流下加热1.5小时，冷却至0℃，在真空下蒸发溶剂。残留物溶于CCl4/CH3CN/H2O(2∶2∶3＝500毫升)的混合物中，冷却至0℃。加入三氯钌三水合物(0.556克，2.68毫摩尔)，接着加入固态NaIO4(14.35克，197毫摩尔)。在室温下搅拌混合物1小时，加入H2O(1升)，水相以二乙醚(4×300毫升)萃取。以盐水(2×100毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，经由硅胶垫圈过滤，以除去钌盐。蒸发溶剂，加入己烷(200毫升)至得到的油中。冷却后，沉淀出灰色固体。过滤此固体，以己烷洗涤。由己烷/醚重结晶，得到白色结晶固体(18.15克，33％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ4.73(t，4H，J＝5.6)，2.13(qn，2H，J＝5.6)。
步骤C
3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇
Figure A0281153002211
4-苯基苯酚(4.9克，29.0毫摩尔)和叔丁氧化钾(3.64克，30.3毫摩尔)溶于THF(100毫升)的溶液在室温下搅拌30分钟。在0℃冷却此溶液，加入[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物(3.6克，26.34毫摩尔)的THF(25毫升)溶液。得到的混合物在室温下搅拌5小时，在真空下去除溶剂。残留物溶于6N HCl(15毫升)，在100℃加热16小时。混合物冷却至室温，水相以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。以H2O(3×25毫升)和盐水(25毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩产生3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇，其为白色固体(4.16克，63％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.49(m，4H)，7.45-7.37(m，3H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，2.14)，4.17(t，2H，J＝5.9)，3.88(q，2H，J＝5.9)，2.07(qn，2H，J＝5.9)。
步骤D
4-(3-溴-丙氧基)-联苯基
Figure A0281153002221
在0℃下于3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(1.00克，4.38毫摩尔)溶于CH2Cl2(20毫升)的溶液中加入三苯基膦(1.61克，6.14毫摩尔)和四溴化碳(1.81克，5.47毫摩尔)。使反应混合物的温度上升至室温，搅拌1小时，以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有机层以H2O(3×50毫升)和盐水(3×25毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物以硅胶柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1)，产生4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(1.22克，95％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.29(m，7H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，1.88)，4.15(t，2H，J＝5.92)，3.62(t，2H，J＝6.44)，2.34(qn，2H，J＝5.92)。
步骤E
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
于3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例132，步骤A)(0.080克，0.31毫摩尔)溶于乙腈(10毫升)的溶液中加入4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(实施例132，步骤D)(0.101克，0.35毫摩尔)和碳酸钾(0.115克，0.945毫摩尔)。得到的悬浮液在85℃下搅拌过夜。冷却后，以乙酸乙酯(10毫升)稀释此反应混合物，并加入水(10毫升)。以水(10毫升)和盐水(10毫升)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物以硅胶柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，7∶3)，产生3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.086克，59％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.26(m，7H)，6.98(d，2H，J＝8.6)，6.87-6.73(m，3H)，4.25-4.17(m，6H)，3.91(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.83(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.9)，1.24(t，3H，J＝7.3)。
步骤F
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，依据描述于实施例130，步骤C的水解步骤制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.56-7.25(m，7H)，6.97(d，2H，J＝8.9)，6.89-6.79(m，3H)，5.07(b，1H)，4.17(q，4H，J＝5.6)，3.95(dd，1H，J＝7.5，3.5)，3.82(s，3H)，3.32(s，3H)，3.11-2.86(m，2H)，2.28(qn，2H，J＝6.2)。
实施例133
2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物依据描述于实施例132(步骤A-E)的方法制得。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.32-7.24(m，2H)，7.06-6.75(m，10H)，4.16(q，4H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.8，4.3)，3.82(s，3H)，3.37(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.0)，2.94(dd，1H，J＝14.5，7.8)；2.27(qn，2H，J＝6.2)。
实施例134
(2S)-3-(4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002241
步骤A
(2S)-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002242
于冷却至0℃的3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.113克，0.5毫摩尔)溶于CH3CN(3毫升)的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(0.067克，0.5毫摩尔)。让混合物的温度上升至室温，搅拌8小时。此混合物在真空下浓缩，得到的油以CCl4(4毫升)洗涤。过滤出所形成的沉淀物，浓缩滤液，得到3-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的混合物，其为棕色油，以紫外线引导的HPLC纯化。得到无色油(0.020克，14％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.18(d，1H，J＝2.15)，7.02(dd，1H，J＝8.32，2.15)，6.91(d，1H，J＝8.32)，4.18(q，2H，J＝7.25)，3.88(dd，1H，J＝7.24，5.62)，3.35(s，3H)，2.92(dd，2H，J＝6.31，2.42)，1.24(t，3H，J＝7.2)。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯 基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
3-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.020克，0.077毫摩尔)溶于CH3CN(3毫升)中，加入4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(实施例132，步骤D)，(0.025克0.085毫摩尔)和K2CO3(0.032克，0.23毫摩尔)。加热混合物至85℃并搅拌5小时。冷却后，加入水(2毫升)。混合物以EtOAc(3×10毫升)萃取，以H2O(2×5毫升)和盐水(2×5毫升)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，在真空下浓缩。粗产物以硅胶柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化，产生3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.017毫克，48％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.24(m，9H)，7.02-6.89(m，3H)，4.28-4.12(m，5H)，3.89(dd，1H，J＝7.24，5.62)，3.62(t，1H，J＝6.44)，3.36(s，3H)，2.93(dd，2H，J＝6.31，2.42)，2.32(qn，2H，J＝5.10)，1.25(t，3H，J＝7.2)。
步骤C
(2S)-3-(4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物以下述方法制备：3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.017克，0.037毫摩尔)溶于0.25M乙醇NaOH溶液(0.3毫升，0.075毫摩尔)。在室温下搅拌混合物16小时，加入水。水层以Et2O(3×5毫升)萃取。将水层以1N HCl酸化至pH＝1，以Et2O(5×10毫升)萃取。干燥(MgSO4)有机层，在真空下浓缩，得到此标题化合物，其为黄色油(0.006毫克，38％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-7.25(m，9H)，7.0-6.86(m，3H)，4.23(q，4H，J＝6.18)，3.96(dd，1H，J＝7.24，4.28)，3.40(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝14.5，4.28)，2.92(dd，1H，J＝14.5，7.24)，2.32(qn，2H，J＝5.92)。
实施例135
3-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002261
此标题化合物可以相同于实施例134的方法，但使用4-(3-溴丙氧基)-1-苯氧基苯作为偶合反应的物质制备。
实施例136
′3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物可以相同于实施例134的方法，但使用[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮作为偶合反应的物质制备。
实施例137
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3，5-二氯-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002263
步骤A
3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
于冷却至0℃的3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.113克，0.5毫摩尔)溶于CH3CN(3毫升)的溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(0.067克，0.5毫摩尔，)。让混合物的温度上升至室温并搅拌8小时。此混合物在真空下浓缩，得到的油以CCl4(4毫升)洗涤。过滤所形成的沉淀物，浓缩滤液，得到3-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和3-(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的混合物，其为棕色油，以紫外线引导的HPLC纯化。
步骤B
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3，5-二氯-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由步骤A的化合物起始，使用相同于0的步骤制备。
实施例138
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
步骤A
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊环
Figure A0281153002272
3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(463毫克，3毫摩尔)，乙二醇(0.86毫升，15毫摩尔)和PPTs(75毫克，0.3毫摩尔)溶于甲苯(15毫升)的溶液在回流加热，共沸除水6小时。蒸发溶剂，残留物以二氯甲烷(20毫升)稀释，以水(2×10毫升)洗涤并干燥(MgSO4)。浓缩制得2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊环，其为无色油(550毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.24-7.15(m，2H)，6.92(t，1H，J＝8.5)，5.71(s，1H)，4.10-3.98(m，4H)，3.86(s，3H)。
步骤B
4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚
Figure A0281153002281
2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊环(250毫克，1.26毫摩尔)和硫代甲醇钠(106毫克，1.51毫摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5毫升)的溶液在100℃及氮气下加热4小时。然后加入饱和氯化铵溶液(15毫升)，水层以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶3)产生4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚，其为淡棕色油(120毫克，52％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.24-7.01(m，2H)，6.88(t，1H，J＝8.4)，6.07(sa，1H)，5.71(s，1H)，4.13-3.95(m，4H)。
步骤C
3-氟-4-羟基-苯甲醛
Figure A0281153002282
1N HCl(1毫升)和4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟-苯酚(250毫克，1.35毫摩尔)溶于THF(2毫升)的溶液在室温下搅拌1小时。混合物以水稀释，并以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)产生3-氟-4-羟基-苯甲醛，其为白色固体(180毫克，95％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：9.84(d，1H，J＝2.4)，7.68-7.59(m，2H)，7.15(t，1H，J＝8.5)，6.5(sa，1H)。
步骤D
4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯甲醛
0℃下于3-氟-4-羟基-苯甲醛(235毫克，1.68毫摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)的溶液中加入叔丁氧化钾(198毫克，1.76毫摩尔)。搅拌此混合物10分钟。加入4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(实施例23，步骤D)(539毫克，1.84毫摩尔)，在室温下搅拌24小时。混合物以水(15毫升)稀释，以乙酸乙酯(4×15毫升)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，产生固体，再以己烷洗涤，产生4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯甲醛，其为淡棕色固体(490毫克，83％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ9.83(d，1H，J＝2.2)，7.64-7.23(m，9H)，7.09(t，1H，J＝8.2)，6.96(d，2H，J＝8.8)，4.32(t，2H，J＝5.9)，4.21(t，2H，J＝5.9)，2.35(qn，2H，J＝5.9)。
步骤E
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}- 3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153002292
在-78℃下于双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠1N(0.71毫升，0.71毫摩尔)溶于无水THF(5毫升)的溶液中逐滴加入甲氧基乙酸甲酯(57μL，0.57毫摩尔)。搅拌此溶液1小时。加入4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯甲醛(220毫克，0.626毫摩尔)，让此混合物的温度上升至0℃，再搅拌3小时。混合物以1N HCl(2毫升)淬灭，以水(20毫升)稀释并以二氯甲烷(4×15毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶3)产生3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其为无色油(62毫克，24％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.55-7.25(m，8H)，7.15-6.89(m，5H)，4.91-4，79(m，1H)，4.24-4.18(m，4H)，3.92和3.81(2d，1H，J＝5.86和5.48)，3.67和3.64(2s，3H)，3.40和3.36(2s，3H)，3.01和2.94(2d，1H，J＝5.12和5.12)，2.29(qn，2H，J＝5.9)。
步骤F
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}- 2-甲氧基-丙酸甲基酯
在0℃下于3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(90毫克，0.197毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)的溶液中加入三氟乙酸酐(0.056毫升，0.395毫摩尔)和哌啶(0，048毫升，18.9毫摩尔)。在室温下搅拌此混合物4小时，以1N HCl(10毫升)淬灭。分离各层，以二氯甲烷(3×20毫升)萃取水相。蒸发合并的有机层，残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)。加入10％的钯/碳(90毫克)至此溶液中，及在氢气压力下(5atm)搅拌此混合物16小时，经由硅藻土垫圈过滤并且在真空下浓缩，残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)产生3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其为无色油(40毫克，46％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.58-7.49(m，4H)，7.46-7.37(m，2H)，7.34-7.24(m，1H)，7.01-6.90(m，5H)，4.22(t，4H，J＝5.9)，3.93(dd，1H，J＝7.3，5.3)，3.73(s，3H)，3.37(s，3H)，2.97-2.92(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.9)。
步骤G
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯依据标准步骤E制备：白色固体(38毫克，98％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.58-7.49(m，4H)，7.46-7.37(m，2H)，7.34-7.24(m，1H)，7.01-6.90(m，5H)，4.23(t，2H，J＝5.9)，4.22(t，2H.J＝5.9)，3.97(dd，1H，J＝7.4，4.4)，3.4(s，3H)，3.12-2.89(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.9)。
实施例139
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
3-溴-4-羟基-苯甲醛
Figure A0281153002312
在室温下于4-羟基苯甲醛(2克，16.36毫摩尔)溶于氯仿(40毫升)的溶液中逐滴加入溴(0.88毫升，17.18毫摩尔)溶于氯仿(20毫升)的溶液，在室温下搅拌此混合物0.5小时，在40℃下再搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(30毫升)溶液，分离出有机层。水层以二氯甲烷(3×20毫升)萃取。干燥(Na2SO4)三个合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，二氯甲烷-甲醇98∶2)产生3-溴-4-羟基-苯甲醛，其为白色固体(1.1克，34％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：9.80(s，1H)，8.02(d，1H，J＝1.8)，7.75(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.12(d，1H，J＝8.4)，6.19(s，1H)。
步骤B
4-苄氧基-3-溴-苯甲醛
在0℃下于NaH95％(290毫克，11.34毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺(45毫升)的悬浮液中缓慢加入3-溴-4-羟基-苯甲醛(1.9克，9.45毫摩尔)。搅拌混合物0.5小时。加入苄基氯(1.3毫升，11.34毫摩尔)，在室温下搅拌此反应过夜。加入1N HCl(40毫升)，分离各层。水层以二乙醚(5×50毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)产生4-苄氧基-3-溴-苯甲醛，其为白色固体(2.47克，90％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ9.82(s，1H)，8.09(d，1H，J＝1.8)，7.76(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.47-7.32(m，5H)，7.02(d，1H，J＝8.4)，5.24(s，2H)。
步骤C
4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛
Figure A0281153002322
于无水CuI(745毫克，3.91毫摩尔)和4-苄氧基-3-溴-苯甲醛(570毫克，1.96毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的悬浮液中加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)-乙酸甲酯(1.25毫升，9.78毫摩尔)。120℃下在密封试管中在氮气下搅拌混合物6小时。反应混合物被冷却至室温并以水(20毫升)稀释。水层以二乙醚(4×20毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)产生4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛，其为色固体(120毫克，22％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ9.88(s，1H)，8.11(d，1H，J＝1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.6，1.8)，7.44-7.31(m，5H)，7.14(d，1H，J＝8.6)，5.27(s，2H)。
步骤D
3-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯
在-78℃下于双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠1N(0.8毫升，0.8毫摩尔)溶于THF(4毫升)的溶液中逐滴加入甲氧基乙酸甲酯(0.066毫升，0.66毫摩尔)。让混合物搅拌1小时，逐滴加入4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛(185毫升，0.66毫摩尔)。当加入完成时，让混合物的温度上升至室温，再搅拌3小时。加入三氟乙酸酐(0.28毫升，1.98毫摩尔)，在室温下搅拌混合物4小时。蒸发溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)。加入10％钯/碳(200毫克)至溶液中，在氢压力(5atm)下搅拌混合物16小时，经由硅藻土垫圈过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)产生3-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯，其为白色固体(72毫克，40％)。1H-NMR((CD3)2CO，200.15MHz)：δ9.65(b，1H)，8.02(d，1H，J＝1.8)，7.87(dd，1H，J＝8.4，1.8)，7.08(d，1H，J＝8.4)，6.90(s，1H)，3.77(s，3H)，3.75(s，3H)。
步骤E
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯 基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯
Figure A0281153002332
在0℃下于3-(4-羟基-3-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(35毫克，0.126毫摩尔)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.6毫升)的溶液中加入叔丁氧化钾(15毫克，0.13毫摩尔)。搅拌混合物0.5小时，加入4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(实施例23，步骤D)(45毫克，0.15毫摩尔)。在室温下搅拌此反应6小时，以饱和氯化铵溶液(10毫升)淬灭。分离出水层，以二氯甲烷(5×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。残留物经色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯8∶2)产生3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯，其为无色油(35毫克，57％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.00(d，1H，J＝1.6)，7.89(dd，1H，J＝8.6，1.6)，7.46-7.26(m，7H)，7.05-6.93(m，4H)，4.33-4.20(m，4H)，3.86(s，3H)，3.79(s，3H)，2.33(qn，2H，J＝5.9)。
步骤F
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯 基}-2-甲氧基-丙烯酸
Figure A0281153002341
此标题化合物由3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(35毫克，0.072毫摩尔)，依据标准步骤E制备：白色固体(31毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.02(d，1H，J＝1.8)，7.88(dd，1H，J＝8.6，1.8)，7.57-7.28(m，7H)，7.08-6.96(m，4H)，4.35-4.21(m，4H)，3.81(s，3H)，2.34(qn，2H，J＝5.8)。
步骤G
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲氧基- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物可依据下述方法制备：3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸(20毫克，0.041毫摩尔)和镁(20毫克，0.82毫摩尔)溶于甲醇(1毫升)中的混合物在室温下搅拌80小时。反应混合物以1N HCl(10毫升)淬灭。水层以二氯甲烷(5×10毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，产生3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-三氟甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其为白色固体(7毫克，35％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.57-7.32(m，9H)，7.00-6.95(m，3H)，4.27-4.19(m，4H)，3.97(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.41(s，3H)，3.16-2.93(m，2H)，2.31(qn，2H，J＝5.8)。
实施例140
(2S)-3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧 基-联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(4-羟基-3-碘-)-2-甲氧基二氢肉桂酸
(4-羟基)-2-甲氧基二氢肉桂酸(1克，4.4毫摩尔)溶于30毫升的CH3CN，冷却至-20℃。加入NIS(0.99克，4.43毫摩尔)，搅拌此混合物8小时。在真空下蒸发溶剂，粗油以CCl4洗涤，形成白色固体。过滤除去固体，浓缩滤液，以柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/MeOH0.5％)，得到黄色油(924毫克，60％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.49(d，1H，J＝2)，7.04(dd，1H，J＝2，8.2)，6.80(d，1H，J＝8.2)，6.03(bs，1H)，4.17(q，2H，J＝7.2)，3.88(dd，1H，J＝5.6，7)，3.33(s，3H)，2.88(dd，2H，J＝2.4，5.0)，1.21(t，3H，J＝7.2)。
步骤B
(2S)-3-(6-羟基-4′-甲氧基-联苯基-3-基)-2-甲氧基 -丙酸
(2S)(4-羟基-3-碘-)-2-甲氧基二氢肉桂酸(197毫克，0.56毫摩尔)，4-甲氧基苯基硼酸(170.7毫克，1.12毫摩尔)和四(三苯基膦)-钯(O)(8.7毫克，0.5毫摩尔)溶于11毫升的20∶1甲苯/乙醇混合物中的溶液与2毫升的2N Na2CO3一起在氮气下加热至120°，持续16小时。反应混合物被冷却至室温，以乙酸乙酯(20毫升)稀释。以H2O(3×5mL)和盐水(3×5毫升)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。得到的粗产物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯8∶2)，得到无色油(123毫克，67％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.39(dd，2H，J＝2.1，6.4)，7.08-7.03(m，2H)，6.97(dd，2H，J＝2.1，6.7)，6.85(dd，1H，J＝1.3，7.5)，5.60(s，1H)，4.17(q，2H，J＝7.0)，3.95(dd，1H，J＝5.9，6.4)，3.82(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97(d，2H，J＝6.4)，1.22(t，3H，J＝7.2)。
步骤C
(2S) -3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基 -联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002362
3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧基-联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯依据标准步骤B(THF)制备。残留物以色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯8∶2)。得到白色固体(13毫克，17％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57(m，10H)，7.14(dd，2H，J＝2.1，7.8)，6.94-6.87(m，4H)，4.24-4.04(m，6H)，3.94(dd，1H，J＝5.9，6.9)，3.81(s，3H)，3.36(s，3H)，2.99(d，2H，J＝6.9)，2.18(qn，2H，J＝5.9)，1.22(t，3H，J＝7.2)。
步骤D
(2S)-3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-甲氧 基-联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物依据描述于实施例25(步骤C)的方法制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-6.87(m，16H)，4.15(t，2H，J＝6.1)，4.07(t，2H，J＝6.1)，4.01(dd，1H，J＝7.2，4.5)，3.80(s，3H)，3.41(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝4.5，14.4)，2.99(dd，1H，J＝7.1，14.4)，2.21(qn，2H，J＝5.9)。
实施例141
3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-4′-氟-联苯基 -3-基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002371
此标题化合物依据实施例140，与4-氟苯基硼酸反应制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.57-6.87(m，16H)，4.15(t，2H，J＝5.9)，4.04(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.2，4.5)，3.41(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝4.5，14.2)，3.00(dd，1H，J＝7.5，14.2)，2.17(qn，2H，J＝5.9)。
实施例142
3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-[1，1′；4′，1″] 三苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002381
此标题化合物依据实施例140，与4-苯基苯基硼酸反应制备。
实施例143
3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2′-甲氧基-联 苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002382
此标题化合物依据实施例140，与2-甲氧基苯基硼酸反应制备。
实施例144
2-甲氧基-3-{6-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-[1， 1′；4′，1″]三苯基-3-基}-丙酸
Figure A0281153002391
此标题化合物依据实施例140，与4-二苯基硼酸反应制备。
实施例145
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯基- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物依据实施例140，与反式-2-苯基乙烯基硼酸反应制备。
实施例146
3-(4-{3-[4-(羟基-苯基-甲基)-苯氧基]-丙氧基}-3 -苯乙基-苯基)-2-甲氧基-丙酸
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯基-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例145)的溶液溶于乙醇中，以H2在囊压下处理。经由硅藻土垫圈过滤，浓缩至干。所得化合物在标准水解步骤C条件下处理，得到此标题化合物。
实施例147
3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙基-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物如实施例146所述，作为3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-苯乙烯-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例145)还原的二级产物而获得，并且以标准水解步骤C水解得到产物。
实施例148
(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-(3-烯丙基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基 酯
于3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1当量)溶于丙酮的溶液中，加入K2CO3(2当量)和烯丙基溴(1.2当量)，在55℃下搅拌此混合反应过夜。以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层并浓缩，得到3-(4-烯丙基氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯。粗产物溶于Me2NPh并加热至回流6小时，然后在室温下搅拌3天以上。再回流8小时，然后倒入冰冷的HCl 1M溶液中，以乙酸乙酯萃取，以水洗涤。干燥并浓缩，得到粗产物，以色谱纯化，得到此标题产物。
步骤B
(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(2S)-3-(3-烯丙基-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤A)与4-(3-溴丙氧基)-1-苯氧基苯以标准步骤I反应，得到此标题化合物。
步骤C
(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤B)以标准水解步骤C水解，得到此产物。
实施例149
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -3-丙基-苯基}-丙酸
(2S)-3-{3-烯丙基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例148，步骤B)的溶液，溶于乙醇，以H2在囊压下处理，经由硅藻土垫圈过滤并浓缩至干。所得化合物以标准水解步骤C处理，得到此标题化合物。
实施例150
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙烯酸
步骤A
4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛
Figure A0281153002423
4-羟基苯甲醛(3克，24.57毫摩尔)，三异丙基甲硅烷基氯(5.52毫升，25.79毫摩尔)和咪唑(2克，29.48毫摩尔)溶于60毫升的DMF中，在室温下搅拌溶液过夜。加入水(120毫升)至溶液中，以二乙醚萃取(3×50毫升)混合物。以水(5×30毫升)，饱和氯化铵(2×30毫升)和盐水(20毫升)洗涤合并的萃取液并干燥(MgSO4)。浓缩得到油，以色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯20∶1，Rf0.4)(75％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：9.85(s，1H)，7.75(d，2H，J＝8.8)，6.95(d，2H，J＝8.4)，1.31-1.20(m，3H)，1.10(s，18H)。
步骤B
2-甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛
Figure A0281153002431
在-20℃下于三甲基亚乙基二胺(0.45毫升，3.48毫摩尔)溶于THF(9毫升)的溶液中加入丁基锂1.6M的己烷溶液(2.11毫升，3.38毫摩尔)。在-20℃下搅拌溶液15分钟。逐滴加入4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛(0.922克，3.31毫摩尔)的溶液，在-20℃下搅拌溶液15分钟。逐滴加入丁基锂1.6M的己烷溶液(6.21毫升，9.93毫摩尔)，在冰箱中保持溶液在-20℃下持续26小时。冷却溶液至-40℃，加入和甲基碘(3.71毫升，59.60毫摩尔)。让此溶液的温度上升至室温，再搅拌30分钟。以饱和氯化铵(20毫升)溶液淬灭反应，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取液，在真空下浓缩并以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯20∶1，Rf0.085)(49％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ10.1(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.3)，6.80(dd，1H，J＝8.6，2.4)，6.72(s，1H)，.61(s，3H)，1.33-1.19(m，3H)，1.12(s，18H)。
步骤C
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙烯酸甲基酯
将2-甲氧基乙酸甲酯(0.450毫升，4.53毫摩尔)加入NaHDMS(4.74毫摩尔)溶于40毫升THF的溶液中，冷却至-78℃。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后逐滴加入2-甲基-4-三异丙基硅烷基氧基-苯甲醛(1.26克，4.3毫摩尔)溶于20毫升THF的溶液。让溶液的温度上升至0℃，搅拌2.5小时。混合物以HCl 1N(50毫升)在0℃下淬灭，以二氯甲烷(3×40毫升)萃取，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残留物溶于二氯甲烷(50毫升)并冷却至0℃。于溶液中加入三氟乙酸酐(0.82毫升，5.84毫摩尔)，N，N-二甲基氨基吡啶(0.025克，0.21毫摩尔)，和吡啶(0.379毫升，4.59毫摩尔)。在室温下搅拌4小时。在真空下除去挥发性物质，残留物溶于100毫升的乙酸乙酯。加入钯10％/活性碳(0.9克)，在室温下氢化(5AtmH2)混合物14小时。经由硅藻土垫圈过滤溶液，在真空下浓缩。残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)，收集Rf0.08的级分，在真空下浓缩(0.249克，含有3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸，约85％纯度，由NMR确认)。将残留物加入4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(实施例23，步骤D)(0.359克，1.23毫摩尔)，碘化钠(0.05克)和叔丁氧化钾(126毫克，1.12毫摩尔)溶于5毫升二甲基甲酰胺的溶液中。在室温下搅拌溶液24小时，以水稀释，以二乙醚(3×30毫升)萃取。以水(5×30毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯6∶1，Rf0.22).(0.18毫克，10％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.98(d，1H，J＝8.6)，7.57-7.25(m，7H)，7.16(s，1H)；6.98(dd，J＝6.7，2.1)，6.80-6.76(m，2H)，4.20(t，4H，J＝5.9)，3.85(s，3H)，3.69(s，3H)，2.36(s，3H)，2.29(t，2H，J＝6.2)。
步骤D
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙烯酸
此标题化合物由3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯，依据通用步骤B制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.97(d，1H，J＝8.4)，7.55-7.47(m，4H)，7.43-7.27(m，4H)，6.96(dd，2H，J＝6.6，2.2)，6.79-6.75(m，2H)，4.19(t，4H，J＝6.2)，3.69(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(t，2H，J＝6.2)。
实施例151
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙酸
步骤A
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙酸甲基酯
将镁(0.101克，4.17毫摩尔)加入3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(实施例37，步骤C)(0.09克，0.21毫摩尔)溶于甲醇(2毫升)和二乙醚(2毫升)的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，然后以HCl 3N淬灭，直至pH7。加入饱和氯化铵溶液(10毫升)，以乙醚(3×10毫升)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的萃取液，在真空下浓缩。残留物以柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4.5∶1，Rf0.31)(48％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.57-7.29(m，7H)，7.07(d，1H，J＝8.1)；6.98(dd，2H，J＝6.7，2.1)，6.73(s，1H)；6.71(d，1H，J＝11.8)；4.18(dt，4H，J＝9.7，6.2)，3.91(dd，1H，J＝7.3，6.2)，3.72(s，3H)，3.32(s，3H)，2.97(d，2H，J＝6.4)，2.31(s，3H)；2.27(t，2H，J＝6.2)。
步骤B
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯，依据通用步骤B制备(71％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.55-7.27(m，7H)；7.09(d，1H，J＝8.1)；6.96(d，2H，J＝9.2)；6.71-6.67(m，2H)；4.15(dt，4H，J＝9.1，6.2)；3.92(dd，1H，J＝8.4，4.4)；3.31(s，3H)；3.08(dd，1H，J＝14.6，4.4)；2.93(dd，1H，J＝14.3，8.4)；2.30(s，3H)；2.25(qn，2H，J＝6.2)。
实施例152
3-{ 3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸
步骤A
3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯
在-78℃下于NaHMDS(1.1当量)溶于无水THF的溶液中逐滴加入3-苄氧基-苯甲醛(1当量)和甲氧基-乙酸甲基酯(1.25当量)的THF溶液，混合物在此温度下持续1.5小时。然后以HCl 3N淬灭反应，让其上升至室温。以盐水洗涤并以醚萃取。干燥有机层，和浓缩至干，经硅胶色谱后得到标题产物。
步骤B
3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯
Figure A0281153002471
3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1当量)，甲磺酰氯(1当量)三乙胺(4当量)和催化量的DMAP(0.1当量)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以醚稀释，以HCl1N洗涤。干燥并在真空下浓缩，得到残留物，经硅胶色谱后得到此标题化合物。
步骤C
3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153002472
步骤B所得的化合物溶于甲醇，以镁处理。将烧瓶置于冰浴中持续5分钟，然后在室温下搅拌反应混合物4小时。以HCl 3N洗涤，以醚萃取。干燥并浓缩至干，得到此标题化合物。
步骤D
3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯
以催化剂量的C-Pd(0.1当量)处理3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯溶于甲醇的溶液，然后将H2以气泡通过混合物，搅拌过夜。浓缩反应混合物，于乙酸乙酯中重配，经由硅藻土垫圈过滤，在真空下浓缩，得到此标题化合物。
步骤E
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸
3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1当量)(得自步骤D，碳酸铯(3当量)和4-(3-溴丙氧基)联苯基(1当量)溶于DMF中的混合物置于10毫升的管中，以定规振荡器振荡超过一星期以上。混合物以疏水注射器过滤，在速度-真空(speed-vac)装置中蒸发。然后以NaOH 1N-乙醇稀释，搅拌过夜。然后加入HCl 3N，浓缩此反应混合物，在真空下除去乙醇，于二氯甲烷中重配，经由疏水注射器过滤。蒸发有机层，得到此标题化合物。C25H26O5的MS(ES)[M+NH4]+：424.2，[M+Na]+：429.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.57-7.17(m，9H)，6.98(dd，2H，J＝6.7，1.9)，6.84-6.81(m，3H)，4.19(dd，4H，J＝14.0，6.4)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.98(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.28(qui，2H，J＝5.9)ppm。
实施例153
′2-甲氧基-3-{3-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸
Figure A0281153002481
此标题化合物由3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(得自实施例152，步骤D)和4-(3-溴丙氧基)1-苯氧基苯，以类似实施例152，步骤E的方法制备。C25H26O6的MS(ES)[M+NH4]+：440.2，[M+Na]+：445.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.33-7.17(m，3H)，7.07-6.78(m，10H)，4.15(dt，4H，J＝1.9，6.2)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.98(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.25(qui，2H，J＝5.9)ppm。
实施例154
3-{3-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸
此标题化合物由3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(得自实施例152，步骤D)和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮，以类似实施例152，步骤E的方法制备。C26H26O6的MS(ES)[M+H]+：435.2，[M+Na]+：457.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.83-7.72(m，4H)，7.56-7.42(m，3H)，7.21(dd，2H，J＝9.1，7.0)，6.97(d，2H，J＝8.9)，6.82(d，1H，J＝14.2)，6.82(s，2H)，4.25(t，2H，J＝6.2)，4.16(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.3)，3.40(s，3H)，3.12(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.98(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.29(qui，2H，J＝5.9)。
实施例155
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基] -苯基}-丙酸
步骤A
2-甲氧基-3-(3-三氟甲磺酰基氧基-苯基)-丙酸甲基酯
Figure A0281153002493
此标题化合物使用相同于实施例1，步骤A的方法，由3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯起始制备。
步骤B
3-[3-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲 基酯
此标题化合物由4-丁-1-醇，依据描述于实施例1，步骤B的方法制备。
步骤C
3-[3-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基 酯
在0℃下于3-[3-(5-羟基-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯，和CBr4溶于二氯甲烷的溶液中加入三苯基膦，在室温下搅拌此混合物反应超过5小时。然后以水稀释此反应，以醚萃取，经色谱得到得此标题化合物。
步骤D
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基] -苯基}-丙酸甲基酯
Figure A0281153002503
3-[3-(5-溴-戊-1-炔基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1当量)，4-苯氧基苯酚(1当量)和碳酸铯(3当量)在DMF中的混合物搅拌过夜。然后以水稀释，以醚萃取，真空干燥后得到此标题化合物。
步骤E
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基] -苯基}-丙酸
此标题化合物依据标准水解步骤C，由2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸甲基酯(得自步骤D)起始制备。C27H26O5的MS(ES)[M+NH4]+：448.2，[M+Na]+：453.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.33-7.17(m，7H)，7.07-6.88(m，7H)，4.11(t，2H，J＝6.2)，4.00(dd，1H，J＝7.5，4.0)，3.39(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.8)，2.63(t，2H，J＝7.0)，2.08(qui，2H，J＝6.7)。
实施例156
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊基]-苯基} -丙酸
Figure A0281153002511
此标题化合物由2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸(实施例155，步骤E)制备，并且以Pd-C(0.1当量)(溶于乙酸乙酯中)和H2处理。经由硅藻土过滤，浓缩得到此化合物。C27H30O5的MS(ES)[M+H]+：435.2，[M+NH4]+：452.2。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.34-7.19(m，3H)，7.09-6.84(m，10H)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.6)，3.94(t，2H，J＝6.5)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.0，4.3)，3.00(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.63(t，2H，J＝7.8)，1.88-1.45(m，6H)ppm。
实施例157
2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊酰基]-苯 基}-丙酸
此标题化合物由2-甲氧基-3-{3-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸甲基酯，(实施例155，步骤D)，依据相同于实施例57的步骤，和标准水解步骤C制备，得到此化合物。
实施例158
3-{4-[3-(3-烯丙基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002522
步骤A
2-烯丙基-4-苯氧基-苯酚
Figure A0281153002523
于4-苯基苯酚(1当量)的丙酮溶液中，加入K2CO3(2当量)和烯丙基溴(1.2当量)，在55℃下搅拌反应混合物过夜。以水淬灭，以乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)有机层，浓缩得到4-烯丙基氧基联苯基。将此粗产物溶于Me2NPh，加热至回流6小时，然后在室温下搅拌超过3天。再回流8小时，然后倒入以冰冷的HCl 1M溶液，以乙酸乙酯萃取并以水洗涤。干燥并浓缩得到粗产物，以色谱纯化，得到标题产物。
步骤B
3-(3-烯丙基-联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇
将得自步骤A的产物(1.1当量)溶于THF中，以t-BuOK(1.15当量)处理，让其反应2小时。然后加入[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物(1.0当量)溶液，搅拌此混合物反应过夜，以HCl 6N淬灭，使反应回流过夜。以乙酸乙酯萃取，以盐水洗涤并浓缩得到此标题化合物。
步骤C
3-{4-[3-(3-烯丙基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
以CBr4(1.12当量)和PPh3(1.4当量)处理得自步骤B的化合物的二氯甲烷溶液，让其反应1.5小时。分离该反应经色谱后的产物。按标准步骤I以(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯处理，得到此标题化合物。
步骤D
3-{4-[3-(3-烯丙基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物使用标准水解步骤(NaOH)C制备。
实施例159
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-丙基-联苯基-4-基氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
3-{4-[3-(3-烯丙基-联苯基-4-基氧基}-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(得自实施例158，步骤D)溶于乙酸乙酯，以Pd(C)10％在囊压下处理6小时。经由硅藻土过滤并浓缩至干，得到此标题化合物。
实施例160
(2S)-3-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002542
步骤A
2-烯丙基-4-苯氧基-苯酚
Figure A0281153002543
此标题化合物可以相同于实施例158，步骤A的方法，由4-苯氧基苯酚起始制备。
步骤B
2-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-3-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002551
3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯和2-烯丙基-4-苯氧基-苯酚(得自步骤A)以标准步骤I反应，得到此标题化合物。
步骤C
(2S)-3-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物使用标准水解步骤C(NaOH)制备，得到此化合物。
实施例161
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由2-{4-[3-(2-烯丙基-4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例160，步骤B)制备，以乙酸乙酯和Pd(C)及H2在囊压下处理，过滤后得到相应的还原产物，以标准步骤C水解还原产物得到此标题化合物。
实施例162
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002561
步骤A
4-苄氧基-3-甲基-苯甲醛
Figure A0281153002562
以标准步骤I处理苄基溴和4-羟基-3-甲基苯甲醛的混合物，得到此标题产物。
步骤B
3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸 乙基酯
在-78℃下于NaHMDS(1.1当量)的无水THF溶液中逐滴加入4-苄氧基-3-甲基-苯甲醛(1当量)和甲氧基-乙酸甲基酯(1.25当量)在THF中的混合物，使混合物反应维持在此温度超过1.5小时。然后以HCl 3N淬灭反应，让其温度上升至室温。以盐水洗涤，以醚萃取。干燥有机层，浓缩至干，经硅胶色谱后得到此标题产物。
步骤C
3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸乙基酯
3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1当量)，甲磺酰氯(1当量)三乙胺(4当量)和催化剂量的DMAP(0.1当量在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以醚稀释，以HCl 1N洗涤。干燥并在真空下浓缩，得到残留物。经硅胶色谱后得到此标题化合物。
步骤D
3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002571
步骤C所得的化合物溶于甲醇，以镁处理。将烧瓶置于冰浴中5分钟，然后在室温下搅拌反应混合物4小时。以HCl 3N洗涤并以醚萃取。干燥并浓缩至干，得到此标题化合物。
步骤E
3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
以催化剂量的C-Pd(0.1当量)处理3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的乙酸乙酯溶液，然后将H2以气泡通过混合物并搅拌2小时。经由硅藻土垫圈过滤反应混合物，在真空下浓缩得到此标题化合物。
步骤F
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基- 苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002581
以标准条件I下处理3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤E)和4-(3-溴丙氧基)联苯基的混合物，得到此标题产物。
步骤G
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由得自步骤F的化合物，以标准水解步骤C，使用NaOH制备。
实施例163
2-甲氧基-3-{3-甲基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧 基]-苯基}-丙酸
步骤A
2-甲氧基-3-{3-甲基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧 基]-苯基}-丙酸乙基酯
Figure A0281153002583
3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例162，步骤E)和4-(3-溴丙氧基)苯氧基苯基的混合物在标准条件I下处理，得到标题产物。
步骤B
此标题化合物由得自步骤A的化合物，以标准水解步骤C，使用NaOH制备。
实施例164
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002591
步骤A
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例162，步骤E)和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮的混合物在标准条件I下处理，得到标题产物。
步骤B
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由得自步骤A的化合物，以标准水解步骤C，使用NaOH制备。
实施例165
(2S)-3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙-1-醇
2-羟基二苯并呋喃，叔丁氧化钾和[1，2，3]二氧杂硫杂环己烷-2，2-二氧化物，以相同于实施例132，步骤C的方法处理，得到标题产物。
步骤B
2-(3-溴-丙氧基)-二苯并呋喃
Figure A0281153002603
由步骤A的化合物起始，依据描述于实施例132，步骤D的方法，得到此标题化合物。
步骤C
3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002611
2-(3-溴-丙氧基)-二苯并呋喃和(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯的混合物以标准步骤I反应，得到此标题化合物。
步骤D
(2S)-3-{4-[3-(二苯并呋喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由步骤C，使用标准水解步骤C(NaOH)制备。
实施例166
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基亚氨基-甲基] -苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002612
此标题化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(实施例95)制备，在相同于实施例61的条件下处理，得到此标题化合物。
实施例167
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯氧 基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002621
步骤A
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯氧 基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯
此标题化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例95)制备，将其溶于甲醇并且在0℃下以NaBH4(2当量)处理6小时。以水洗涤并以二氯甲烷萃取，色谱纯化后得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯氧 基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由步骤A，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。
实施例168
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲酰 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153002623
步骤A
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲酰 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯
于(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例95)的DMSO溶液中，加入哌啶(3当量)，加热此混合物反应至140℃持续2天。以乙酸乙酯萃取此反应，以水洗涤(数次)，浓缩至干，经色谱后得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-哌啶-1-基-苯甲酰 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由步骤A，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。C31H35NO6的MS(ES)[M+H]+：518。
实施例169
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯甲酰 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153002632
步骤A
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯甲酰 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯
于(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例95)的DMSO溶液中，加入吗啉(3当量)，加热此混合物反应至140℃持续2天。此反应以乙酸乙酯萃取，以水洗涤(数次)，浓缩至干，经色谱后得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-吗啉-4-基-苯甲酰 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由步骤A，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。C30H33NO7的MS(ES)[M+H]+：520。
实施例170
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002641
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(85毫克)(实施例95)和KOH(100毫克)溶于氯苯(0.3毫升)的溶液与水(1毫升)在密封试管中加热至200℃持续3天。以乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩至干，得到粗产物。以色谱纯化，得到此标题化合物。C26H26O7的MS(ES)[M+H]+：451。
实施例171
2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] 苯基}丙酸钠盐
Figure A0281153002651
步骤1：1-氯-3-(4-苯氧基苯基)丙烷(a)
Figure A0281153002652
在室温及氮气下将化合物4-苯氧基苯酚(81.03克，435.15毫摩尔)溶于810毫升MEK中。加入粉末状的碳酸钾(577.16克，4176.27毫摩尔)，接着加入1，3-二氯丙烷(300.00克，2655.1毫摩尔)，得到的溶液加热至回流15.5小时。冷却此溶液至室温，过滤并以750毫升的MEK洗涤。在真空下浓缩滤液，得到橙色粗液体。在室温下将此粗液体溶于260毫升的无水MeOH中，搅拌5分钟，然后在冰/丙酮/水浴中冷却1.5小时。过滤出白色沉淀物，以480毫升的冷无水MeOH洗涤。收集白色固体，30℃下真空干燥16小时，得到约81.87克的化合物(a)。
步骤2：2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)- 丙氧基]苯基}丙酸钠盐
Figure A0281153002653
在室温下，将化合物(b)(10.9克，50毫摩尔)溶于50毫升的纯乙醇中。一次性加入甲醇钠(4.05克，75毫摩)，得到的溶液加热至回流30分钟。冷却此溶液至40℃，一次性加入化合物(a)(15.72克，75毫摩尔)，接着加入50毫升的DMF和50毫升的DMSO。澄清的红色溶液加热至回流30分钟，冷却至室温。在真空及60℃下除去乙醇，加入100毫升水和100毫升MTBE的混合物。分离出顶层有机层并丢弃。加入新鲜的MTBE(100毫升)，并结晶。在室温下搅拌此双相的浆液30分钟，过滤并以250毫升的MTBE洗涤。60℃下真空干燥白色固体16小时，得到约15.34克的标题化合物。
实施例172
(2S)-3-[4-(3-{4-[羟基亚氨基-(4-羟基-苯基)-甲基] -苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002661
此标题化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(实施例170)制备，在相同于实施例61的条件下处理，得到此标题化合物。C26H27NO7的MS(ES)[M-H]-：464。
实施例173
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基 酯
Figure A0281153002663
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例171，步骤B)，依据描述于实施例132，步骤D的方法得到此标题化合物。
步骤B
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤A)和2，4-二羟基二苯酮的混合物以标准步骤I反应，得到标题化合物。
步骤C
((2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-3-羟基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由步骤B，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。C26H26O7的MS(ES)[M-H]-：449。
实施例174
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002672
步骤A
3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002681
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自0，步骤A)和2，4-二甲氧基-4’羟基二苯酮的混合物以标准步骤I反应，得到标题化合物。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由步骤A，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。C28H30O8的MS(ES)[M-H]-：493。
实施例175
3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基} -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002682
步骤A
3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基- 丙酸
3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例130，步骤A)和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-醇的混合物，在Mitsounobu偶合标准条件B下使用DIAD和甲苯处理。产物以用于裂解经保护的醇类的标准步骤E处理，得到此标题产物。
步骤B
3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙 酸
此标题化合物由3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸，依据描述于实施例132，步骤D的方法制备，得到此标题化合物。
步骤C
3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸和4-苄基苯酚，依据标准步骤J制备。C27H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：468，[M+Na]+：473。
实施例176
(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸
Figure A0281153002692
步骤1：(S)-5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸(2.0克，7.34毫摩尔)，2，2-二甲氧基丙烷(18.63克，0.179摩尔)和吡啶鎓对甲苯磺酸酯(0.92克，3.66毫摩尔)溶于氯仿(80毫升)的溶液在N2下加热至回流40分钟。让此反应冷却，以水稀释，以CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机层，在真空下除去溶剂，得到粗产物，以急骤色谱，使用10∶1己烷∶丙酮纯化，得到约2.01克(88％)的(S)-5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.80Hz)，6.91(d，2H，J＝8.80Hz)，5.04(s，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.12(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.99(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝6.36Hz)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)。C19H20O4(M+NH4)的MS(ES+)m/z精确计算质量330，观测m/z330。
步骤2：(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸
-78℃的(S)-5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(0.20克，0.64毫摩尔)和三乙基硅烷(0.223克，1.92毫摩尔)溶于CH2Cl2(8毫升)的溶液在氮气下，逐滴加入1摩尔TiCl4的CH2Cl2(0.64毫升，0.64毫摩尔)溶液。在-78℃下搅拌此溶液15分钟，然后以水淬灭。混合物以EtOAc萃取，干燥(Na2SO2)有机层。过滤有机层，溶剂在真空下除去，得到粗产物。以急骤色谱，使用5∶1己烷∶丙酮纯化，得到0.171克(85％)的(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.50(bs，1H)，7.42-7.27(m，5H)，7.12(d，2H，J＝8.80Hz)，6.88(d，2H，J＝8.80Hz)，5.02(s，2H)，3.96(dd，1H，J＝7.83Hz，J＝4.89Hz)，3.47(hp，1H，J＝5.87Hz)，2.83(dd，1H，J＝13.69Hz，J＝4.89Hz)，2.71(dd，1H，J＝13.69Hz，J＝8.31Hz)，1.02(d，2H，J＝5.87Hz)，0.86(d，2H，J＝5.87Hz)。IR(KBr)3012，2977，2931，1767，1722，1610，1511，1380，1240，1116，1020.C19H21O4(M-1)的HRMS(TOF ES-)m/z精确计算质量313.1440，观测m/z313.1434。
实施例176A
2S-2-异丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] 苯基}丙酸钠盐
反应图
Figure A0281153002712
(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(20克，100毫摩尔)溶于3A乙醇(140毫升)的溶液，逐滴用浓硫酸(5.7毫升)处理并且在室温下搅拌过夜。浓缩溶液并加入水(110毫升)。加入碳酸氢钠，使pH为7-8。混合物以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。以20％NaCl溶液(50毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至金色油(18克，80％)。1H-NMR(CDCl3)：7.1(d，2H)；6.7(d，2H)；4.2(m，2H)；3.9(m，1H)；3.6(s，3H)；2.95(m，2H)；1.25(t，3H)。MS(ES)：223.2(M-1)。
(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸
Figure A0281153002714
将(S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸(121克，0.664摩尔)(Wang et al.Tetra-hedron Lett.1998，39，5501)溶于无水EtOH(2L)，以碳酸钾(184克，1.33摩尔)和苄基氯(169克，1.34摩尔)处理。在回流下加热混合物过夜，在真空下浓缩至原来体积的约一半。加入5N NaOH水溶液(100毫升)，在室温下搅拌混合物过夜，然后浓缩。残留物以浓HCl酸化。过滤收集黄色固体产物，50℃下真空干燥过夜。粗产物溶于异丙醇(1.8升)中，在回流下加热约30分钟，冷却至室温，搅拌约16小时。过滤浆液，70℃下真空干燥过夜，得到此标题化合物，其为白色固体(137克，76％)。
步骤A：(S)-5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二 氧戊环-4-酮
(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸(2.0克，7.34毫摩尔)，2，2-二甲氧基丙烷(18.63克，0.179摩尔)和吡啶鎓对甲苯磺酸酯(0.92克，3.66毫摩尔)溶于氯仿(80毫升)中，在氮气下，加热至回流40分钟。冷却混合物，以水稀释，以CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机层，在真空下浓缩，得到粗产物，以急骤色谱，使用10∶1己烷∶丙酮纯化，得到此标题化合物(2.01克，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.29(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.80Hz)，6.91(d，2H，J＝8.80Hz)，5.04(s，2H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.12(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.99(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝6.36Hz)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)。C19H20O4(M+NH4)的计算MS(ES+)m/z330，观测m/z330。
步骤B：(S)-5-(4-羟基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧 戊环-4-酮
(S)-5-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(1.0克，3.2毫摩尔)与溶于EtOAc(40毫升)的10％Pd/C(0.75克混合，以N2，然后以H2吹扫，然后在氢气囊压下搅拌3小时。加入硫酸钠，经由硅藻土过滤混合物。溶剂在真空下除去，得到此标题化合物(0.747克，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H，J＝8.31Hz)，6.76(d，2H，J＝8.31Hz)，4.93(bs，1H)，4.61(dd，1H，J＝6.36Hz，J＝4.40Hz)，3.11(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝4.40Hz)，2.98(dd，1H，J＝14.67Hz，J＝5.86Hz)，1.49(s，3H)，1.36(s，3H)。C12H14O4(M-1)的MS(ES-)m/z计算质量221，观测m/z221。
步骤C：(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙基酯
0℃的(S)-5-(4-羟基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮(0.20克，0.90毫摩尔)和三乙基硅烷(1.05克，9.02毫摩尔)溶于CH2Cl2(10毫升)的溶液在氮气下以TiCl4(0.90毫升，0.90毫摩尔，1M CH2Cl2)逐滴处理。溶液在0℃下搅拌约15分钟，让其温度上升至室温。在约45分钟后，混合物以水淬灭，以EtOAc萃取。干燥(Na2SO2)有机层，过滤，在真空下浓缩，得到粗产物(0.32克)。将此物质与乙醇(25毫升)和浓H2SO2(1毫升)混合，在室温及氮气下搅拌17小时。浓缩混合物，在EtOAc和水之间分配。干燥(Na2SO2)有机层，过滤，在真空下浓缩。粗产物以急骤色谱，使用5∶1己烷∶丙酮纯化，得到此标题化合物(0.158克，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，2H，J＝8.31Hz)，6.76(d，2H，J＝8.31Hz)，4.79(bs，1H)，4.20-4.12(m，2H)，3.99(dd，1H，J＝8.56Hz，J＝4.89Hz)，3.49(hp，1H，J＝6.36Hz)，2.94-2.83(m，2H)，1.23(t，3H，J＝6.85Hz)，1.14(d，3H，J＝6.36Hz)，0.96(d，3H，J＝6.36Hz)。C14H20O4(M-1)的MS(ES-)m/z计算值251，观测m/z251。
步骤D：(S)-2-异丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
2S-2-异丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]苯基}丙酸钠盐的合成依据描述于实施例171的步骤完成。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.96(d，3H，J＝5.9Hz)，1.09(d，3H，J＝6.3Hz)，2.22(quartet，2H，J＝5.9Hz)，2.82(dd，1H，J＝9.3Hz，13.7Hz)，3.01(dd，1H，J＝2.5Hz，13.7Hz)，3.43(q，1H，J＝5.9Hz)，4.01(dd，1H，J＝3.4Hz，8.8Hz)，4.11(q，4H，J＝6.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.3Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90-7.00(m，4H)，7.01-7.05(m，1H)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.8Hz)。MS：451.2(MH+)。
实施例177
2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例175，步骤B)和1-(4-羟基-苯基)-2-苯基-乙酮，依据标准步骤J制备。C28H30O7的MS(ES)[M+H]+：479。
实施例178
3-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002742
此标题化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例175，步骤B)和4-丁氧基-苯酚，依据标准步骤J制备。C24H32O7的MS(ES)[M+Na]+：455。
实施例179
2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H -色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153002743
此标题化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例175，步骤B)和6-羟基-2-苯基-色烯-4-酮，依据标准步骤J制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：8.0-7.9(m，2H)，7.6-7.5(m，5H)，7.30(dd，1H，J＝9.0，3.0)，6.9-6.8(m，4H)，4.3-4.2(m，4H)，4.00(dd，1H，J＝7.2，4.6)，3.83(s，3H)，3.41(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.2)，2.33(qn，2H，J＝6.2)ppm。
实施例180
2-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153002751
此标题化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例175，步骤B)和4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯酚，依据标准步骤J制备。C27H27F3O7的MS(ES)[M+Na]+：543。
实施例181
3-{4-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002752
此标题化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例175，步骤B)和4-苄氧基-苯酚，依据标准步骤J制备。C27H30O7的MS(ES)[M+Na]+：489。
实施例182
3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-3-基-苯氧基)-丙氧基]-3- 甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002761
此标题化合物由3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例175，步骤B)和4-二苯并呋喃-3-基-苯酚，依据标准步骤J制备。C32H30O7的MS(ES)[M+NH4]+：544，[M+Na]+：549。
实施例183
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153002762
步骤A
(2S)-3-[4-(4-羟基-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙 基酯
3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丁-1-醇的混合物在Mitsounobu偶合标准条件B下，使用DIAD和THF处理。所得产物以用于裂解经保护的醇类的标准步骤E处理，得到此标题产物。
步骤B
(2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基 酯
此标题化合物由(2S)-3-[4-(4-羟基-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯，依据描述于实施例132，步骤D的方法制备，得到此标题化合物。
步骤C
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002772
此标题化合物由( 2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤B)和4-苯基苯酚，以标准步骤I制备，得到产物。
步骤D
(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤C)以标准水解步骤C(LiOH)制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.57-7.49(m，4H)；7.45-7.37(m，2H)；7.32-7.11(m，3H)；6.97(d，2H，J＝8.9)；6.84(d，2H，J＝8.9)；4.11-3.93(m，5H)；3.40(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.0，4.3)；2.96(dd，1H，J＝14.5，7.0)；1.99-1.97(m，4H)ppm。
实施例184
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸乙基酯
此标题化合物由( 2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例183，步骤B)和4-羟基二苯酮，以标准步骤I制备，得到产物。
步骤B
(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤A)，以标准水解步骤C(LiOH)制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.81(d，2H，J＝8.9)，7.75(dd，2H，J＝8.3，1.4)，7.6-7.4(m，3H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.81(d，2H，J＝8.3)，4.2-3.9(m，5H)，3.37(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.94(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.1-1.9(m，4H)ppm。
实施例185
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基] -苯基}-丙酸
步骤A
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基] -苯基}-丙酸乙基酯
Figure A0281153002792
此标题化合物由(2S)-3-[4-(4-溴-丁氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例183，步骤B)和4-苯氧基苯酚，以标准步骤I制备，制得产物。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基] -苯基}-丙酸
此标题化合物由( 2S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(得自步骤A)，以标准水解步骤C(LiOH)制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.4-7.2(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，7.1-6.7(m，9H)，4.0-3.9(m，5H)，3.34(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.0，4.0)，2.93(dd，1H，J＝14.0，7.8)，2.1-1.9(m，4H)ppm。
实施例186
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2，3，6-三氟-苯氧基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-苯基]-2-甲氧基丙酸(实施例94，步骤C)，经Mitsounobu偶合-裂解(标准步骤G)，与2-(2，3，6-三氟-苯氧基)-乙醇反应而制备，得到所需产物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.15(d，2H，J＝8.6)，6.9-6.8(m，4H)，4.51(t，2H，J＝4.0)，4.27(t，2H，J＝4.8)，3.97(dd，1H，J＝7.2，4.3)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.5，4.5)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.5)ppm。
实施例187
(2S)-3-[4-(3-苄氧基-苄氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002802
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-苯基]-2-甲氧基丙酸(实施例94，步骤C)，经Mitsounobu偶合-裂解(标准步骤G)，与(3-苄氧基-苯基)-甲醇反应而制备，得到所需产物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.5-7.2(m，5H)，7.2-6.8(m，8H)，5.07(s，2H)，5.01(s，2H)，3.99(dd，1H，J＝7.0，4.6)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.96(dd，1H，J＝14.5，7.2)ppm。
实施例188
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002811
步骤A
3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-3 -羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153002812
在-78℃下将4-叔丁基二甲基硅烷基氧基-2-甲氧基苯甲醛(1当量)和甲氧基乙酸甲酯(1.25当量)溶于THF(10毫升)的溶液逐滴加入-78℃的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.25当量，1N，溶于THF)。搅拌反应混合物3小时，以1N HCl(5毫升)淬灭。让混合物的温度上升至室温，以水(15毫升)稀释，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。残留物以硅胶柱纯化，得到此标题化合物。
步骤B
3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2 -甲氧基-丙酸甲基酯
3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(1当量)，甲磺酰氯(1当量)三乙胺(4当量)和催化剂量的DMAP(0.1当量)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以醚稀释，以HCl 1N洗涤。干燥并在真空下浓缩，得到残留物。经硅胶色谱得到一化合物，其溶于甲醇中，以镁(20当量)处理，搅拌直至观察到气体逸出。冷却至0℃，搅拌4小时，除去溶剂，残留物于醚中重配。以HCl 1N和盐水洗涤并浓缩，得到标题产物。
步骤C
2-(4-羟基-2-甲氧基-苄基)-丁酸甲基酯
Figure A0281153002821
3-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(得自步骤B)，以标准步骤E处理，裂解经保护的甲硅烷基，得到此产物。
步骤D
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
2-(4-羟基-2-甲氧基-苄基)-丁酸甲基酯(得自步骤C)和3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在标准Mitsounobu偶合条件B(DIAD/甲苯)下反应，得到相应的偶合产物，经标准水解步骤C(NaOH)，得到此标题化合物。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：454。
实施例189
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-甲氧基-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002831
2-(4-羟基-2-甲氧基-苄基)-丁酸乙基酯(得自实施例188，步骤C)和[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮的混合物溶液在标准Mitsounobu偶合条件B(DIAD/甲苯)下反应，得到相应的偶合产物，由标准水解步骤C(NaOH)得到此标题化合物。C27H28O7的MS(ES)[M+H]+：465。
实施例190
2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153002832
2-(4-羟基-2-甲氧基-苄基)-丁酸乙基酯(得自实施例188，步骤C)和3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在标准Mitsounobu偶合条件B(DIAD/甲苯)下反应，得到相应的偶合产物，由标准水解步骤C(NaOH)得到此标题化合物。C26H28O7的MS(ES)[M+Na]+：475。
实施例191
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
步骤A
4-苄氧基-2-氯-苯甲酸苄基酯
2-氯-4-羟基苯甲酸(1当量)与苄基溴(2当量)和K2CO3(3当量)在乙腈中的混合物溶液在85℃下加热。然后过滤并浓缩至干，经硅胶色谱得到此标题化合物。
步骤B
(4-苄氧基-2-氯-苯基)-甲醇
4-苄氧基-2-氯-苯甲酸苄基酯(得自步骤A)与溶于甲苯(2.2当量)的DIBAL-H1M在THF中的混合物在室温下搅拌3小时。以饱和酒石酸溶液淬灭，以乙酸乙酯萃取。浓缩至干，色谱纯化后得到此标题化合物。
步骤C
4-苄氧基-2-氯-苯甲醛
Figure A0281153002843
于(4-苄氧基-2-氯-苯基)-甲醇溶于二氯甲烷的溶液中加入MnO2(10当量)，搅拌此混合物反应过夜。经由硅藻土垫圈过滤及，硅胶色谱纯化后得到此标题产物。
步骤D
3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸乙 基酯
在-78℃下将4-苄氧基-2-氯-苯甲醛(1当量)和甲氧基乙酸甲酯(1.25当量)溶于THF(10ml)的溶液逐滴加入-78℃的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.25当量，1N，溶于THF)。搅拌反应混合物3小时，以1N HCl(5毫升)淬灭。让混合物的温度上升至室温，以水(15毫升)稀释，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩。残留物以硅胶柱纯化，得到此标题化合物。
步骤E
3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002852
3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1当量)，甲磺酰氯(1当量)三乙胺(4当量)和催化剂量的DMAP(0.1当量)在二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以醚稀释，以HCl 1N洗涤。干燥并在真空下浓缩，得到残留物。经硅胶色谱得到一化合物，其溶于甲醇中，以镁(20当量)处理，搅拌直至观察到气体逸出。冷却至0℃，搅拌4小时，除去溶剂，残留物于醚中重配。以HCl 1N和盐水洗涤并浓缩，得到标题产物。
步骤F
3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯溶于乙酸乙酯中，以Pd(C)和氢气在囊压下处理。然后经由硅藻土过滤并浓缩，得到此标题化合物。
步骤G
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤F)和3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在标准Mitsounobu偶合条件B(DIAD/甲苯)下反应，得到相应的偶合产物，以标准水解步骤C(NaOH)得到此标题化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+NH4]+：458。
实施例192
3-{2-氯-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例191，步骤F)和3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-醇的混合物溶液在标准Mitsounobu偶合条件B(DIAD/甲苯)下反应，得到相应的偶合产物，以标准水解步骤C(NaOH)得到此标题化合物。C25H25ClO6的MS(ES)[M+NH4]+：474。
实施例193
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基} -2-甲氧基-丙酸
3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例132，步骤F)和[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮的混合物溶液在标准Mitsounobu偶合条件B(DIAD/甲苯)下反应，得到相应的偶合产物，以标准水解步骤C(NaOH)得到此标题化合物。C26H25ClO6的MS(ES)[M+H]+：469。
实施例194
(2S)-4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯甲酸
Figure A0281153002872
步骤A
(2S)-4-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧 基]-丙氧基}-苯甲酸苄基酯
(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自0，步骤B)和4-羟基-苯甲酸苄基酯，在Mitsounobu标准偶合条件B下处理，得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-4-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯甲酸
此标题化合物由(2S)-4-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸苄基酯(步骤A)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+：397。
实施例195
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153002882
(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例171，步骤B)和4-二苯并噻吩-4-基-苯酚，在Mitsounobu标准偶合条件B下处理，得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩-4-基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并噻吩4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤A)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。C31H28O5S的MS(ES)[M+NH4]+：530。
实施例196
(2S)-3-{4-[3-(4′-羟基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-(4-{3-[4′-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-联苯 基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)和4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-联苯基-4-酚以CsCO3(3当量)/DMF处理，在室温下搅拌过夜。过滤并在真空下浓缩，得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4′-羟基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-(4-{3-[4′-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-联苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤A)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。C25H26O6的MS(ES)[M+Na]+：445。
实施例197
(2S)-4′-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]- 丙氧基}-联苯基-4-羧酸
步骤A
(2S)-4′-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧 基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸甲基酯
(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例171，步骤B)和4′-羟基-联苯基-4-羧酸甲基酯，在Mitsounobu标准偶合条件B下处理，得到此标题化合物。
步骤B
(2S)-4′-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]- 丙氧基}-联苯基-4-羧酸
此标题化合物由(2S)-4′-{3-[4-(2-乙氧基羰基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸甲基酯(步骤A)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。C26H26O7的MS(ES)[M+NH4]+：468，[M+Na]+：473。
实施例198
(2S)-3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-环己基氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤C)，经Mitsounobu偶合(标准步骤F)，得到连接于树脂的3-[4-(2-羟基-环己基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸。经标准步骤G与4-羟基二苯酮进行第二次Mitsounobu偶合反应，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.75(d，4H，J＝8.6)；7.57-7.43(m，3H)；7.13(d，2H，J＝8.9)；6.89(d，2H，J＝9.1)；6.79(d，2H，J＝8.6)；4.53-4.36(m，2H)；4.04-3.99(m，1H)；3.43(s，3H)；3.08-2.94(m，2H)；1.38-1.29(m，8H)ppm。
实施例199
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-环己基 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤C)，经Mitsounobu偶合(标准步骤F)，得到连接于树脂的3-[4-(2-羟基-环己基氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸。经标准步骤G与4-氟-4’-羟基二苯酮进行第二次Mitsounobu偶合反应，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.83-7.69(m，4H)；7.19-7.11(m，4H)；6.89(d，2H，J＝8.9)；6.79(d，2H，J＝8.6)；4.53-4.33(m，2H)；4.02(dd，1H，J＝6.5，4.8)；3.43(s，3H)；3.10(dd，1H，J＝14.4，4.8)，2.98(dd，1H，J＝14.4，6.5)；1.38-1.29(m，8H)ppm。
实施例200
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-氧基] -丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以3-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-6-醇处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H25FO6的MS(ES)[M+NH4]+：482，[M+Na]+：487，[M+H]+：464。
实施例201
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基 氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153002922
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以5，6，7，8-四氢-萘-2-酚处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C23H28O5的MS(ES)[M+Na]+：407，[M+H]+：385。
实施例202
(2S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153002931
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-苄氧基-苯酚处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H28O6的MS(ES)[M-H]-：435。
实施例203
(2S)-3-{4-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-丁氧基-苯酚处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C23H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：420，[M+Na]+：425，[M+H]+：403。
实施例204
(2S)-3-{4-[3-(4-庚氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-庚氧基-苯酚处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C36H36O6的MS(ES)[M+Na]+：467，[M+H]+：445。
实施例205
(2S)-3-{4-[3-(6-苯甲酰基-萘-2-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002941
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以(6-羟基-萘-2-基)-苯基-甲酮处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C30H28O6的MS(ES)[M+Na]+：507，[M+H]+：485。
实施例206
(2S)-3-{4-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-丙 氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153002942
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-醇处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+：397，[M+H]+：375。
实施例207
(2S)-3-{4-[3-(9H-芴-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以9H-芴-2-醇处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H26O5的MS(ES)[M+Na]+：441。
实施例208
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-辛基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-辛基-苯酚处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H38O5的MS(ES)[M+Na]+：466。
实施例209
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-1-基氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸
Figure A0281153002961
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以萘-1-酚处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C23H24O5的MS(ES)[M+Na]+：403，[M+H]+：381。
实施例210
(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-7-基氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以1H-吲哚-7-醇处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C21H23NO5的MS(ES)[M+Na]+：392，[M+H]+：370。
实施例211
(2S)-3-{4-[3-(4′-氟-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
连接于王氏树脂的对碘苯酚的制备
王氏树脂(1当量)，对碘苯酚(4.5当量)和PPh3(5-8当量)悬浮于管瓶中，冷却至0℃，然后加入DIAD(5当量)。让混合物的温度上升至室温，搅拌过夜。过滤并以MeOH-CH2Cl2-THF-HCl和CH2Cl2洗涤，得到此产物。
步骤B
4′-氟-联苯基-4-酚
连接于王氏树脂的对碘酚(得自步骤A)(1当量)，4-氟苯硼酸(6当量)，K2CO3(12当量)和Pd(OAc)2(0.5当量)的混合物悬浮于二噁烷/水(6/1)的混合物，在100℃加热此混合物，搅拌36小时。以DMF/H2O和MeOH/THF/HCl洗涤树脂，以MeOH/CH2Cl2稀释。干燥后，悬浮于二氯甲烷，加入TFA95％。在室温下搅拌混合物30分钟，然后过滤，以MeOH和二氯甲烷洗涤。浓缩溶剂至干，得到此标题产物。
步骤C
(2S)-3-{4-[3-(4′-氟-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4′-氟-联苯基-4-酚(得自步骤B)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C25H25FO5的MS(ES)[M+NH4]+：442，[M+Na]+：447。
实施例212
(2S)-3-{4-[3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
4-氯联苯基-4-酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与4-氯苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以氯-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+Na]+：463，[M+H]+：441。
实施例213
(2S)-3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-4-基氧 基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-4-酚
此标题化合物可依据描述于实施例211，步骤B的方法，与3，5-双(三氟甲基)苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-4-基氧 基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以3′，5′-双-三氟甲基-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H24F6O5的MS(ES)[M+Na]+：565，[M+H]+：543。
实施例214
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-4-基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003001
步骤A
4-二苯并呋喃-4-基-苯酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与4-二苯并呋喃硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-4-基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-二苯并呋喃-4-基-苯酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C31H30O6的MS(ES)[M+Na]+：519。
实施例215
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-苯氧基-联苯基-4-基氧 基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A
4′-苯氧基-联苯基-4-酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与4-苯氧基苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-苯氧基-联苯基-4-基氧 基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4′-苯氧基-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C31H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：516，[M+Na]+：521。
实施例216
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003021
步骤A
4-噻吩-2-基-苯酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与噻吩-2-硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-噻吩-2-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-噻吩-2-基-苯酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C23H24O5S的MS(ES)[M+NH4]+：430，[M+Na]+：435。
实施例217
(2S)-3-{4-[3-(3′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
3′-氯-联苯基-4-酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与3-氯苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(3′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以3′-氯-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+NH4]+：458，[M+Na]+：463。
实施例218
(2S)-3-{4-[3-(2′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003032
步骤A
2′-氯-联苯基-4-酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与2-氯苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(2′-氯-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以2-氯-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C25H25ClO5的MS(ES)[M+NH4]+：458，[M+Na]+：463。
实施例219
(2S)-3-{4-[3-(2′-氟-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003042
步骤A
2′-氟-联苯基-4-酚
Figure A0281153003043
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与2-氟苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(2′-氟-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以2-氟-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C25H25FO5的MS(ES)[M+NH4]+：442，[M+Na]+：447。
实施例220
(2S)-3-{4-[3-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯氧 基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与3，4-亚甲基二氧苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯氧 基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H26O7的MS(ES)[M+NH4]+：468，[M+Na]+：473。
实施例221
(2S)-3-{4-[3-(4′-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
4′-叔丁基-联苯基-4-酚
Figure A0281153003062
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与4-叔丁基苯基硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4′-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4′-叔丁基-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C29H34O5的MS(ES)[M+NH4]+：480，[M+Na]+：485。
实施例222
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3′-三氟甲氧基-联苯基-4 -基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003071
步骤A
3′-三氟甲氧基-联苯基-4-酚
Figure A0281153003072
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与3-三氟甲氧基苯硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3′-三氟甲氧基-联苯基-4 -基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以3′-三氟甲氧基-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H25F3O6的MS(ES)[M+Na]+：513，[M+H]+：491。
实施例223
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4 -基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
步骤A
4′-三氟甲氧基-联苯基-4-酚
此标题化合物依据描述于实施例211，步骤B的方法，与4-三氟甲氧基苯硼酸反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4 -基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4′-三氟甲氧基-联苯基-4-酚(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H25F3O6的MS(ES)[M+NH4]+：508，[M+Na]+：513。
实施例224
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
连接干王氏树脂的对氨基苯酚
以DIAD(5当量)，Ph3P(5当量)和对硝基苯酚(5当量)处理王氏树脂在THF/CH2Cl2中的悬浮液。搅拌混合物过夜，然后过滤该树脂，以MeOH/CH2Cl2洗涤数次。干燥后，此树脂悬浮于DMF，以SnCl2(10当量)处理，再搅拌过夜。过滤并以MeOH/CH2Cl2洗涤数次，干燥得到此产物。
步骤B
2-氯-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺
以三乙胺(2毫升/毫摩尔)和2-氯-苯甲酰氯(10当量)处理得自步骤A的连接于王氏树脂的对氨基苯酚(1当量)在二氯甲烷中的悬浮液。搅拌反应混合物1小时，然后过滤树脂，以MeOH/CH2Cl2洗涤数次并干燥。然后以TFA95％/H2O5％处理树脂，在室温下搅拌30分钟。过滤并以二氯甲烷/甲醇洗涤，浓缩至干，得到此标题化合物。
步骤C
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以2-氯-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(得自步骤B)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H26ClNO6的MS(ES)[M+H]+：484。
实施例225
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A
N-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺
此标题化合物依据描述于0，步骤B的方法，与2-甲氧基-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以N-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H29NO7的MS(ES)[M+H]+：480。
实施例226
(2S)-3-(4-{ 3-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003111
步骤A
N-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure A0281153003112
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与2，2-二甲基-丙酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以N-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C24H31NO6的MS(ES)[M+H]+：430。
实施例227
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003121
步骤A
3-氟-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0281153003122
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与3-氟-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以3-氟-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H26FNO6的MS(ES)[M+H]+：468。
实施例228
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153003123
步骤A
N-(4-羟基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0281153003131
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与3-甲氧基-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以N-(4-羟基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H29NO7的MS(ES)[M+H]+：480。
实施例229
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153003132
步骤A
N-(4-羟基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺
Figure A0281153003141
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与3-甲基-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以N-(4-羟基-苯基)-3-甲基-苯甲酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H29NO6的MS(ES)[M+H]+：464。
实施例230
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003142
步骤A
4-氟-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0281153003143
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与4-氟-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-氟-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H26FNO6的MS(ES)[M+H]+：468。
实施例231
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
4-氯-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与4-氯-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-氯-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H26ClNO6的MS(ES)[M+H]+：484。
实施例232
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A
N-(4-羟基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
Figure A0281153003162
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与4-甲氧基-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基) -苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以4-甲氧基-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H29NO7的MS(ES)[M+H]+：480。
实施例233
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基氨基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003171
步骤A
N-(4-羟基-苯基)-2-苯基-乙酰胺
此标题化合物依据描述于实施例224，步骤B的方法，与苯基-乙酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基氨基-苯氧基) -丙氧基]-苯基}-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以N-(4-羟基-苯基)-2-苯基-乙酰胺(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H29NO6的MS(ES)[M+H]+：484。
实施例234
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
连接于王氏树脂的4-三丁基锡烷基-苯酚
连接于王氏树脂的对碘酚(得自实施例211，步骤A)悬浮于甲苯中，加入双-三丁基锡(5当量)。在100℃下搅拌此混合物反应过夜。然后过滤，以CH2Cl2/MeOH/己烷/MeOH/CH2Cl2洗涤树脂，得到此化合物。
步骤B
(2-氯-苯基)-(4-羟基-苯基)-甲酮
Figure A0281153003183
连接于王氏树脂的4-三丁基锡烷基-苯酚(得自步骤A)(1当量)，Pd2(dba)3(0.3当量)和K2CO3(70毫克)悬浮于THF/二异丙基甲胺中。于此混合物中加入2-氯-苯甲酰氯，搅拌2小时。过滤此悬浮液，以MeOH/CH2Cl2/DMF，然后以稀释的HCl/二噁烷和Na2CO35％(二噁烷)和DMF/MeOH/CH2Cl2洗涤此树脂。此树脂干燥后马上加入TFA95％和CH2Cl2，在室温下搅拌混合物30分钟。过滤树脂，以MeOH/CH2Cl2洗涤。收集溶剂并浓缩至干，得到此标题产物。
步骤C
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以(2-氯-苯基)-(4-羟基-苯基)-甲酮(得自步骤B)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H25ClO6的MS(ES)[M+NH4]+：491，[M+H]+：469。
实施例235
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A
(4-羟基-苯基)-萘-1-基-甲酮
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与萘-1-羰基氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以(4-羟基-苯基)-萘-1-基-甲酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C30H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：507，[M+H]+：485。
实施例236
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003201
步骤A
(3-氟-苯基)-(4-羟基-苯基)-甲酮
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与3-氟-苯甲酰氯反应制得。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以(3-氟-苯基)-(4-羟基-苯基)-甲酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C26H25FO6的MS(ES)[M+H]+：453.5。
实施例237
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)- 苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153003203
步骤A
(4-羟基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与3-甲氧基-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)- 苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以(4-羟基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H28O7的MS(ES)[M+H]+：465。
实施例238
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-2-羰基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153003212
步骤A
(4-羟基-苯基)-萘-2-基-甲酮
Figure A0281153003213
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与萘-2-羰基氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-2-羰基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以(4-羟基-苯基)-萘-2-基-甲酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C30H28O6的MS(ES)[M+H]+：485。
实施例239
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-苯 氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A
(4-羟基-苯基)-对甲苯基-甲酮
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与4-甲基-苯甲酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-苯 氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以(4-羟基-苯基)-对甲苯基-甲酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C27H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：471[M+H]+：449。
实施例240
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
1-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
Figure A0281153003232
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与2，2-二甲基-丙酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以1-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C24H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：437[M+H]+：415。
实施例241
(2S)-3-{4-[3-(4-异丁酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
步骤A
1-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮
Figure A0281153003242
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与异丁酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-异丁酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以1-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C23H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：423[M+H]+：401。
实施例242
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙酰基)-苯氧 基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A
1-(4-羟基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮
Figure A0281153003252
此标题化合物依据描述于实施例234，步骤B的方法，与3-苯基-丙酰氯反应制备。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙酰基)-苯氧 基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自实施例173，步骤A)，在标准步骤J的条件下以1-(4-羟基-苯基)-3-苯基-丙-1-酮(得自步骤A)处理。所得化合物以标准水解步骤C(NaOH)反应，得到此标题化合物。C28H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：485[M+H]+：463。
实施例243
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
步骤A
2-氟-4-羟基-苯甲醛
Figure A0281153003261
将2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(1克，6.49毫摩尔)加至无水碘化钾(2.15克，13毫摩尔)和三氯化铝(1.04克，7.8毫摩尔)溶于无水甲苯(10毫升)的悬浮液中，在40℃下搅拌混合物3小时。加入三氯化铝(2.15克，13毫摩尔)和无水碘化钾(0.86克，6.49毫摩尔)，搅拌混合物3小时。混合物以水(10毫升)稀释，以乙酸乙酯(5×20毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，在真空下浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到2-氟-4-羟基-苯甲醛，其为白色固体(260毫克，29％)。1H NMR(200MHz，丙酮-d6)：δ10.08(s，1H)，9.77(b，1H)，7.69(t，1H，J＝8.4)，6.78(dd，1H，J＝8.8，2.6)，6.65(dd，1H，J＝12.5，2.2)ppm。
步骤B
4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯甲醛
Figure A0281153003262
在0℃下将叔丁氧化钾(0.217克，1.93毫摩尔)加至2-氟-4-羟基-苯甲醛(0.246克，1.76毫摩尔)溶于无水DMF(5毫升)的溶液中，搅拌混合物30分钟。加入4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(0.564克，1.93毫摩尔，实施例132，步骤D)，在室温下搅拌混合物24小时。反应混合物以水稀释，以EtOAc(5×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，在真空下浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯甲醛，其为白色固体(540毫克，88％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ10.19(s，1H)，7.80(t，1H，J＝8.4)；7.55-7.48(m，4H)；7.42-7.27(m，3H)；6.99-6.93(m，2H)；6.78(dd，1H，J＝8.8，2.6)；6.64(dd，1H，J＝12.4，2.2)；4.27-4.15(m，4H)；2.30(qn，2H，J＝5.9)ppm。
步骤C
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}- 3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯
在-78℃下将4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯甲醛(0.320克，0.91毫摩尔)和甲氧基乙酸甲酯(0.099毫升，1毫摩尔)溶于THF(10毫升)中的溶液逐滴加入-78℃的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1毫升，1毫摩尔，1N，溶于THF)。搅拌此反应混合物3小时，以1N HCl(1毫升)淬灭，让其温度上升至室温。混合物以水(10毫升)稀释，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，在真空下浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到1∶1的3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯的非对映异构体混合物，其为白色固体(250毫克，60％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.55-7.47(m，4H)，7.42-7.23(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.4)，6.73-6.66(m，1H)，6.59(dd，1H，J＝12.4，2.6)，5.19(dd，1H，J＝15.4，4.8)，4.18-4.04(m，4H)，3.93(d，1H，J＝5.1)，3.68和3.63(2s，3H)，3.39和3.37(2s，3H)，3.12(b，1H)，2.24(qn，2H，J＝6.2)ppm。
步骤D
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}- 2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153003281
在0℃下将三氟乙酸酐(0.043毫升，0.37毫摩尔)和吡啶(0.074毫升，0.93毫摩尔)加入3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(0.142克，0.31毫摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)的溶液中。得到的混合物在室温下搅拌4小时，在真空下浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(50毫升)，加入10％钯/碳(0.064克)至此溶液中。在氢气压力(5atm)下搅拌混合物16小时。经由硅藻土过滤此混合物，在真空下浓缩。残留物以硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯，其为白色固体(30毫克，22％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)：7.60-7.50(m，4H)；7.46-7.27(m，3H)；7.18-7.09(m，1H)；7.03-6.96(m，2H)；6.70-6.61(m，2H)；4.17(dt，4H，J＝9.1，6.2)；4.00(dd，1H，J＝7.3，5.9)；3.74(s，3H)；3.37(s，3H)；3.13-2.93(m，2H)；2.28(qn，2H，J＝6.2)。
步骤E
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}- 2-甲氧基-丙酸
室温下将1N氢氧化锂水溶液(1.37毫升)加入3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯(0.075克，0.17毫摩尔)溶于THF(2毫升)的溶液中。搅拌此反应混合物过夜，以水(10毫升)稀释，以二乙醚(3×20毫升)萃取。水层以1N HCl酸化至pH1，以乙酸乙酯(3×25毫升)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并浓缩，得到3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其为白色固体(60毫克，83％)。1H NMR(200 MHz，CDCl3)：7.56-7.29(m，7H)，7.18-7.09(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.6)，6.66-6.60(m，2H)，4.17(dt，4H，J＝8.9，5.9)，4.03(dd，1H，J＝6.7，4.8)，3.40(s，3H)，3.23-3.14(m，1H)，2.97(dd，1H，J＝14.0，6.7)，2.26(q，2H，J＝5.9)ppm。
实施例244
2-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基-苯氧基)丙氧基苯基]丙酸
步骤A
1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯
此标题化合物由4-苯氧基苯酚，依据相同于实施例132，步骤D的方法制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.35-7.25(m，2H)，7.09-6.87(m，7H)，4.10(t，2H，J＝5.9)，3.62(t，2H，J＝6.1)，2.55-2.21(m，2H)ppm。
步骤B
4-苄氧基苯基-2-羟基丙酸甲基酯
DL-4-羟基苯基乳酸(0.5克，2.74毫摩尔)的溶液在MeOH/HCl饱和溶液中搅拌过夜。浓缩反应至干，粗产物(0.545克，2.7毫摩尔)以K2CO3(3当量)和苄基溴(0.507克，2.97毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液处理，回流过夜。过滤粗反应，浓缩，得到粗产物。残留物以色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯(3∶1)，得到白色油(97％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ 7.43-7.35(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.59)，6.92(d，2H，J＝8.59)，5.04(s，2H)，4.42(dd，1H，J＝10.7，6.1)，2.97(ddd，2H，J＝4.5，13.9，31.1)2.73(d，1H，J＝6.1)。
步骤C
4-苄氧基苯基-2-(4-氯苯氧基)丙酸甲基酯
在0℃下以DEAD(0.066克，0.38毫摩尔)处理三苯基膦(0.1克，0，38毫摩尔)溶于5毫升无水THF的溶液，搅拌30分钟。然后于溶液中加入4-苄氧基苯基-2-羟基丙酸甲基酯(0.1克，0.35毫摩尔)和对氯苯酚(0.048克，0.38毫摩尔)溶于2毫升THF的溶液，在室温下搅拌混合物反应过夜。浓缩反应混合物至干，经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到0.082克的产物(60％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.46-7.31(m，5H)，7.28-7.13(m，4H)，6.93(d，2H，J＝8.8)，6.75(d，2H，J＝8.8)，5.04(s，2H)，4.73(t，1H，J＝6.1)，3.71s(s，3H)，3.18(d，2H，J＝6.4)。
步骤D
4-羟基苯基-2-苯氧基丙酸甲基酯
Figure A0281153003302
以10％Pd/C(5wt％)处理4-苄氧基苯基-2-(4-氯苯氧基)丙酸甲基酯的乙醇溶液，在氢气气氛(1tm)下搅拌超过2小时。经由硅藻土垫圈除去催化剂，在真空下浓缩滤液，得到此标题化合物(90％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.25-7.14(m，4H)，7.94-7.73(m，4H)，4.81-4.69(m，1H)，3.70(s，3H)，3.16(d，2H，J＝4.1)。
步骤E
2-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]丙酸甲基酯
3-(4-羟基苯基)-2-苯氧基丙酸甲基酯(0.055克，0.18毫摩尔)与1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基苯(步骤A)(0.055克，0.18毫摩尔)和叔丁氧化钾(0.020克，0.18毫摩尔)的混合物在DMF(5毫升)中搅拌过夜。在真空下以甲苯浓缩反应混合物(2次)，于乙酸乙酯中重配，以水(3次)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物，以硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，得到0.022克的标题化合物(23％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.34-7.15(m，6H)，7.07-6.71(m，12H)，4.80-4.68(m，1H)，4.13(t，4H，J＝15.1)，3.71(s，3H)，3.20-3.15(m，2H)，2.30-2.18(q，2H)。
步骤F
2-苯氧基-3-[4-(4-苯氧基-苯氧基)丙氧基苯基]丙酸
此标题化合物由2-苯氧基-3-[4-(4苯氧基苯氧基)丙氧基苯基]丙酸甲基酯(0.022克，0.04毫摩尔)制备。将其与过量LiOH3N(5当量)溶于THF(3毫升)的溶液搅拌过夜。以HCl 1N酸化此溶液(至pH1-2)，以乙酸乙酯萃取。干燥(Na2SO4)有机层，在真空下浓缩，得到油性固体(80％)。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.33-7.16(m，6H)，7.03-6.70(m，12H)，4.84-4.71(m，1H)，4.13(t，4H，J＝6.1)，3.24-3.19(m，2H)ppm。
实施例245
(2S，2’S)-3-(4-{3-[4-(2’-羧基-2’-甲氧基-乙基)- 苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003321
(2S)-3-[4-(3-羟基-苯基]-2-甲氧基丙酸乙基酯(2当量)与丙二醇(1.3当量)的混合物在标准Mitsounobu偶合条件B(DIAD/甲苯)下反应，此反应得到的产物以标准水解条件C处理，得到此标题化合物。C23H28O8的MS(ES)[M+NH4]+：450，[M+H]+：433。
实施例246
α-甲氧基肉桂酸酯中间体，2S-2-甲氧基-3-(4-羟基苯基) 丙酸乙酯(e)的合成
反应图
步骤1a：3-羟基-2-甲氧基-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙酸 甲酯(a)
双-(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(440毫升，0.44摩尔，1.0M，溶于THF)在氮气气氛之下冷却至-70℃。逐滴加入-70℃的4-苄氧基苯甲醛(85克，0.4摩尔)和甲氧基乙酸甲酯(52克，0.5摩尔)溶于THF(0.5升)的溶液超过2小时，搅拌混合物1小时。加入-70℃的浓HCl(85毫升)和水(85毫升)的溶液。让得到的溶液的温度上升至室温，以MTBE(2×0.5升)萃取。以盐水(0.5升)洗涤合并的提取物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到133克的红色油。
步骤1b和步骤1c：3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(b)
3-羟基-2-甲氧基-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]丙酸甲酯(133克，得自前一步的粗产物)溶于CH2Cl2(700毫升)中，加入吡啶(129毫升，1.6摩尔)。在水浴中冷却得到的溶液，在氮气下逐滴加入三氟乙酸酐(85毫升，0.6摩尔)。移出水浴，混合物在室温下搅拌16小时。冷却溶液至0℃，逐滴加入浓HCl(150毫升)的水(1升)溶液。分离出有机层并浓缩，加入乙酸乙酯(0.5升)。得到的溶液在5％Pd-C(80克，50％水)存在及室温下以氢气处理16小时。过滤掉催化剂，滤液在真空下浓缩，得到122克的油。1H-NMR(CDCl3)：7.1(2H，d)；6.7(d，2H)；5.4(s，1H)；4.0(m，1H)；3.7(s，3H)；3.4(s，3H)；3.0(m，1H)。MS(ES)＝209.2(M-1)。
步骤1d：3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸(c)
3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸甲酯(132克，0.631摩尔)溶于甲醇(700毫升)中，室温下逐滴加入5N氢氧化钠(631毫升，3.16摩尔)。在室温下搅拌此溶液16小时。真空下除去甲醇，加入水(500毫升)。混合物以MTBE(2×500毫升)萃取。水溶液以浓HCl调至pH＝1，然后以MTBE(2×500毫升)萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液，过滤，在真空下浓缩，得到外消旋酸，其为油(110克)，静置下结晶。1H-NMR(DMSO)：7.0(d，2H)；6.6(d，2H)；4.0(m，1H)；2.8(m，2H)。MS(ES)＝195.1(M-1)。
步骤2：(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸(d)
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸的辛可尼定盐
包含3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸(21.21克，0.1081摩尔)，(-)-辛可尼定(31.83克，0.1081摩尔)，和THF(424毫升)的浆液在回流下短暂加热，得到红棕色溶液。将混合物冷却至室温并搅拌3天。将得到的浆液冷却至0℃持续4小时，过滤得到约17.06克的辛可尼定盐(71.2％由手性HPLC测得)。使此辛可尼定盐于THF中成浆液，加热至回流1小时，冷却至室温过夜。冷却混合物至0℃持续2小时，过滤得到约14.87克的辛可尼定盐(83.0％，由手性HPLC测得)。使此辛可尼定盐再次于THF中成浆液，加热至回流1小时，冷却至室温过夜。将混合物冷却至0℃持续2小时，过滤得到约12.87克(24％)(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸的辛可尼定盐(91.4％，由手性HPLC测得)。
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸的辛可尼定盐(73.59克，0.15摩尔)(98.1％，由手性HPLC测得)悬浮于1N HCl溶液(750毫升)中，以甲基-叔丁基醚(3×200毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取液并浓缩，得到约24.12克(82％)(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸(96.7％，由手性HPLC测得)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.72-2.89(m，2H)，3.21(s，3H)，3.8-3.87(m，1H)，6.64-6.67(d，2H)，6.97-7.02(d，2H)，9.15(s，宽，1H)，12.62(s，宽，1H)。MS(ES+)m/z219.0([M+Na]+).MS(ES-)m/z195.1([M-H]-).[α]D＝-2.2°(c＝1，MeOH)。
步骤3：2S-2-甲氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(e)
(2S)-3-(4-羟基苯基)-2-甲氧基丙酸(35克)溶于140毫升乙醇的溶液与5.66毫升的浓硫酸混合，在室温下搅拌直至HPLC指示反应完全。通过真空蒸馏除去乙醇(55℃/28”Hg)，加入110毫升水。以碳酸氢钠将pH值调至约7至8，加入50毫升乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物。合并有机层，以50毫升20％NaCl溶液洗涤，以15克硫酸镁干燥，浓缩得到2S-2-甲氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯，其为油。1H-NMR(CDCl3)：7.1(d，2H)；6.7(d，2H)；4.2(m，2H)；3.9(m，1H)；3.6(s，3H)；2.95(m，2H)；1.25(t，3H)。MS(ES)：223.2(M-1)。
实施例247
2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] 苯基}丙酸的合成
反应图
Figure A0281153003352
步骤1：1-溴-3-(4-苯氧基苯基)丙烷(a)
于22升的烧瓶中，加入4-苯氧基苯酚(900克)，1，3-二溴丙烷(5858克)，粉末状碳酸钾(1335克)，和甲基乙基酮(9升)。在22℃下搅拌混合物30分钟。将灰白色浆液加热至平缓回流(约83℃)，维持在该温度16小时。将灰白色浆液冷却至25℃，在真空下过滤，以甲基乙基酮(4升)洗涤无机盐滤饼。滤液在旋转蒸发器上浓缩，同时在真空下增加温度至90℃。在浓缩停止后，在真空下维持所得油在90℃再持续2小时，以确保残余的1，3-二溴丙烷低于8％(GC分析)。残留物溶于3升的甲醇中，白色浆液慢慢的冷却至约0-5℃并维持在该温度过夜。过滤产物，以冷甲醇(6升)洗涤，干燥(30℃)约20小时，得到约1234克的化合物(a)，产率84％(99.4％纯度，由GC测定)。1H-NMR(CDCl3)：7.3(2H，m)，7.1(2H，m)，7.0(2H，m)，6.9(2H，m)，4.1(2H，m)；3.6(2H，m)；2.3(2H，m)。
步骤2：2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)- 丙氧基]苯基}丙酸乙酯(b)
将1-溴-3-(4-苯氧基苯基)丙烷(1337克)，2S-2-甲氧基-3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(957克)和二甲基甲酰胺(5升)加入至22升的烧瓶中。在获得溶液后，加入粉末状碳酸钾(1770克)。在室温下搅拌混合物16小时，然后加入水(6.5升)淬灭，同时维持温度在20至30℃。水层以乙酸乙酯(每次5升)萃取三次，以水(3×4升)和盐水(4升)洗涤合并的有机层。然后以硫酸钠(1000克)干燥有机层，过滤，以乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液。得到约1974克的粗产物(b)。1H-NMR(CDCl3)：7.3(m，2H)；7.2(d，2H)；7.0(m，1H)；6.95(m，4H)；6.9(d，2H)；6.85(d，2H)；4.2(m，2H)；4.15(m，4H)；3.9(t，1H)；3.39(s，3H)；2.99(m，2H)；2.25(m，2H)；1.25(m，3H)。MS(ES)＝468.2(M+NH4)。
步骤3：2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)- 丙氧基]苯基}丙酸，钠盐(c)
20至30℃下于22升的烧瓶中，加入化合物(b)(987克)的乙醇(10升)溶液，搅拌，接着加入5N NaOH(4.4L)，持续超过60分钟。室温下搅拌所得浆液约1小时，然后冷却至10-15℃，其中该混合物维持在该温度1小时，过滤。固体以醇(8升)和MTBE(50升)洗涤，得到化合物(c)，其可由乙酸乙酯重结晶进一步纯化：1H-NMR(DMSO)：7.35(m，2H)；7.1(m，3H)；7.0(m，4H)；6.9(d，2H)；6.8(d，2H)；4.1(m，4H)；3.4(t，1H)；3.1(s，3H)；2.8(dd，1H)；2.6(m，1H)；2.15(m，2H)。MS(ES)：421.2(M-1)。
步骤4： 2S-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)- 丙氧基]苯基}丙酸(d)
2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(b)(12.15克，27毫摩尔)室温下溶于乙醇(250毫升)中，逐滴加入5N NaOH(54毫升，270毫摩尔)。在室温下搅拌所得浆液2小时。以水(250毫升)稀释混合物，逐滴加入浓HCl(33毫升)。得到的浆液在室温下搅拌约2小时。过滤出白色固体，在真空下干燥(70℃)16小时，得到约10.5克的化合物(d)。1H-NMR(CDCl3)：7.3(m，2H)，7.18(d，2H)，7.07(t，1H)，6.9(m，8H)，4.19(m，4H)，4.0(m，1H)，3.4(s，3H)，3.0(m，2H)，2.25(m2H)。MS(ES)：421.2(M-1)。
实施例248
(2S)-(2’RS)-2-甲氧基-{4-[2′-甲基-3-(4-苯氧基- 苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
以Pd/C和H2(1atm)处理(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸{4-[2-亚甲基-3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸(得自实施例74)溶于乙醇中的溶液超过2小时。经由硅藻土过滤混合物，浓缩至干，得到此标题化合物，其为异构体的混合物。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：454.2，[M-H]-：435.2。
实施例249
2(S)-3-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸
Figure A0281153003381
此标题化合物是由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-苯基]-2-甲氧基丙酸(实施例94，步骤C)，经Mitsunobu反应-裂解(标准步骤G)制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.4-7.2(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.52(s，2H)，4.06(t，2H，J＝6.2)，3.97(dd，1H，J＝7.2，4.6)，3.65(t，2H，J＝6.2)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.4，4.4)，2.95(dd，1H，J＝14.4，7.2)，2.07(qn，2H，J＝6.2)。
实施例250
(2S)-3-[4-(5-苄氧基-戊氧基)-苯基]-2-甲氧基丙酸
此标题化合物由连接于王氏树脂的(2S)-3-[4-(3-羟基-苯基]-2-甲氧基-丙酸(实施例94，步骤C)，经Mitsunobu反应-裂解(标准步骤G)，与5-苄氧基-戊-1-醇反应制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：7.4-7.3(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.6)，6.81(d，2H，J＝8.6)，4.51(s，2H)，4.0-3.9(m，3H)，3.50(t，2H，J＝6.2)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.5)，1.9-1.5(m，6H)。
实施例251
(2S)-2-乙氧基-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]- 苯基}-丙酸
步骤A
(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙基酯
搅拌(2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸的乙醇溶液和H2SO4(催化)过夜。混合物浓缩至干并于乙酸乙酯中重配。有机层以NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到此标题产物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.03(d，2H，J＝8.6)，7.00(d，2H，J＝8.7)，6.72-6.77(m，1H)，4.44-4.30(m，1H)，4.22(q，2H，J＝7.9)，3.13-2-77(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.9)。
步骤B
(2S)-2-羟基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-丙酸乙基酯
于化合物(步骤A)的DMF溶液中，加入CsCO3(1.0当量)和4-(3-溴丙氧基)-1-苯氧基苯(1.1当量)(实施例244，步骤A)。混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在真空下浓缩，加入乙酸乙酯。有机层以水洗涤并浓缩，经硅胶色谱后得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.28(dd，2H，J＝8.3，0.8)，7.17-6.84(m，11H)，4.44-4.36(m，1H)，4.28-4.12(m，6H)，3.13-2.87(m，2H)，2.79-2.76(m，1H)，2.32-2.19(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.9)。
步骤C
2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸乙基酯
将(2S)-2-羟基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯，AgO2(1.5当量)和乙基碘(过量)溶于二氯甲烷的溶液搅拌超过10天。经由硅藻土过滤粗混合物，浓缩至干。色谱纯化化合物，得到标题产物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.34-7.26(m，2H)，7.18-6.82(m，11H)，4.18-4.17(m，6H)，4.01-3.94(m，1H)，3.68-3.53(m，1H)，3.43-3.28(m，1H)，2.96(d，2H，J＝6.5)，2.25(qn，2H，J＝6.2)，1.20(dt，6H，J＝12.6，7.3)。
步骤D
(2S)-2-乙氧基-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]- 苯基}-丙酸
此标题化合物由2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(步骤C)，以标准水解步骤C(LiOH)制备。C26H28O6的MS(ES)[M+NH4]+：454.2，[M-H]-：435.2。
实施例252
(2S)-2-苄氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153003401
此标题化合物按描述于实施例251的方法，使用苄基溴作为烷化剂。以标准步骤C水解相应的乙基酯衍生物，得到此标题化合物。C31H30O6的MS(ES)[M+NH4]+：516.2，[M-H]-：497.2。
实施例253
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基 -丙酸
步骤A
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003412
室温下将浓硫酸(0.05毫升)加入(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸(0.18毫摩尔，80毫克)(实施例170)溶于乙醇(20毫升)的溶液中。在室温下搅拌混合物3天，在真空下浓缩溶剂。加入水后，混合物以固体NaHCO3中和，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到此标题化合物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.76(d，2H，J＝8.6)，7.71(d，2H，J＝8.8)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.97-6.80(m，6H)，6.37(brs，1H)，4.25-4.10(m，6H)，3.93(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.35(s，3H)，2.95(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.1)。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基 -丙酸乙基酯
Figure A0281153003413
在0℃，氮气下将偶氮二羧酸二异丙酯(0.2毫摩尔，0.04毫升)逐滴加入2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇(0.26毫摩尔，46毫克)(实施例122，步骤A)，(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.13毫摩尔，65毫克)和三苯基膦(0.2毫摩尔，38毫克)溶于无水甲苯(2毫升)的溶液。搅拌混合物过夜，以水淬灭，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。粗混合物在硅胶上，使用4/1己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂进行色谱纯化，得到此标题产物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.76(d，4H，J＝8.9)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.96(d，4H，J＝8.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.26-4.09(m，8H)，4.02-3.87(m，3H)，3.35(s，3H)，2.97(m，2H)，2.28(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.1)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H)。
步骤C
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基 -丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯，以标准水解步骤C(LiOH)制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.76(dd，4H，J＝8.6，1.6)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.95(dd，4H，J＝8.8，1.6)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.24(t，2H，J＝6.0)，4，17-4.09(m，5H)，4.02-3.94(m，3H)，3.39(s，3H)，3.12-2.90(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝6.0)，0.91(s，9H)，0.11(s，6H)。
实施例254
(2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基]- 苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003431
化合物(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(实施例253，步骤C)(0.05毫摩尔，30毫克)溶于5毫升乙酸，THF和H2O(3∶1∶1)的混合物中，室温下搅拌2小时。混合物以H2O稀释，以乙酸乙酯(4×20毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩，得到此标题化合物。C28H30O8的MS(ES)[M+H]+：495.1。
实施例255
(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -丙氧基-丙酸
步骤A
3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯
2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙基酯(实施例251，步骤A)(5.2毫摩尔，1.1克)，苄基溴(5.2毫摩尔，0.62毫升)和碳酸钾(15.7毫摩尔，2.2克)在乙腈(20毫升)中的混合物回流过夜。冷却混合物至室温并浓缩至干，得到粗产物，于硅胶上进行柱色谱纯化，得到此标题产物。
C18H20O4的MS(ES)[M+NH4]+：318.3。
步骤B
(2S)-2-烯丙氧基-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸乙基酯
Figure A0281153003441
室温下将氧化银(I)(5.7毫摩尔，1.3克)加入(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(3.8毫摩尔，1.2克)和烯丙基溴(19毫摩尔，1.6毫升)溶于DMF(10毫升)的混合物，在50℃下加热此反应混合物20小时。冷却至室温后，混合物以H2O稀释并以乙酸乙酯(5×25毫升)萃取。以水(4×20毫升)和盐水洗涤合并的有机层，以MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。粗混合物在硅胶上使用4/1己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行色谱纯化，得到此标题产物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.46-7.32(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8.9)，6.91(d，2H，J＝8.9)，5.91-5.72(m，1H)，5.25-5.12(m，2H)，5.05(s，2H)，4.11-4.03(4H，m)，3.94-3.84(m，1H)，2.99(d，2H，J＝7.0)，1.23(t，3H，J＝7.0)。
步骤C
(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003442
在氢气气氛下(1大气压)搅拌(S)-2-烯丙氧基-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸乙基酯(1.33毫摩尔，450毫克)和10％Pd/C(45毫克)在EtOH(15毫升)中的混合物18小时。经由硅藻土过滤混合物，在真空下浓缩，得到标题产物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.10(d，4H，J＝8.6)，6.73(d，2H，J＝8.4)，5.90(brs，1H)，4.16(q，2H，J＝7.3)，3.94(t，1H，J＝6.7)，3.53-3.45(m，1H)，3.27-3.16(m，1H)，2.93(d，2H，J＝6.5)，1.54(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.3)，0.84(t，3H，J＝7.5)。
步骤D
(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -丙氧基-丙酸乙基酯
此标题化合物由(S)-3-(4-羟基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯和3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙基溴(实施例244)，使用标准步骤I制备。产物在硅胶上使用9/1己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂通过柱色谱纯化，得到此标题产物。C29H34O6的MS(ES)[M+NH4]+：496.3。
步骤E
(2S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -丙氧基-丙酸
此标题化合物由(S)-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸乙基酯，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。C27H30O6的MS(ES)[M-H]-：449.2。
实施例256
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-乙氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-乙氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153003462
此标题化合物由2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲基酯和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮(由4-羟基二苯酮制备)，依据描述于(实施例132，步骤B至D)的相同方法，使用标准步骤I制备。产物在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯混合物(4/1)作为洗脱剂通过柱色谱纯化，得到消旋产物。此消旋混合物再以手性HPLC分离，得到纯对映异构体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.83-7.72(m，4H)，7.57-7.42(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.8)，6.96(d，2H，J＝8.8)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.25(t，2H，J＝6.1)，4，15(t，2H，J＝6.2)，3.98(dd，1H，J＝7.1，6.0)，3.70(s，3H)，3.58(dd，1H，J＝9.1，7.0)，3.33(dd，1H，J＝9.1，7.0)，2.94(m，2H)，2.28(qn，2H，J＝6.2)，1.25(t，3H，J＝7.3)。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-乙氧基-丙酸
此标题化合物由(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲基酯，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。C27H28O6的MS(ES)[M-H]-：447.1。
实施例257
(2S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -乙氧基-丙酸
步骤A
(2S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -乙氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003472
此标题化合物由(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙基酯和3-(4-苄基-苯氧基)-丙基溴(由4-苄基苯酚制备)，依据相同于(实施例132，步骤B至D)的方法，使用标准步骤I制备，产物在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯混合物(4/1)作为洗脱剂通过柱色谱纯化，得到此标题产物。C29H34O5的MS(ES)[M+NH4]+：480.2。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -乙氧基-丙酸
此标题化合物由(S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙基酯，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。C27H30O5的MS(ES)[M-H]-：433.1。
实施例258
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯- 苯基}-2-乙氧基-丙酸
Figure A0281153003481
步骤A
(2S)-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003482
室温下将N-氯琥珀酰亚胺(2.1毫摩尔)加入(S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙基酯(2.1毫摩尔)溶于乙腈(12毫升)的溶液中，在相同温度下搅拌混合物5天。在真空下蒸发溶剂，残留物以CCl4洗涤。过滤得到的悬浮液，在真空下浓缩滤液，在硅胶上使用9/1己烷/EtOAc混合物作为洗脱剂色谱纯化，得到标题产物。C13H17ClO4的MS(ES)[M-H]-：271.0。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯- 苯基}-2-乙氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003483
此标题化合物由(S)-2-乙氧基-3-(3-氯-4-羟基-苯基)-丙酸乙基酯和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-苯基-甲酮(实施例256)，使用标准步骤I制备。产物在硅胶上使用4/1己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，通过柱色谱纯化，得到标题产物。C29H31ClO6的MS(ES)[M+H]+：511.1。
步骤C
(2S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯- 苯基}-2-乙氧基-丙酸
此标题化合物由(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲基酯，通过标准水解步骤C(LiOH)制备。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：δ7.82-7.72(m，4H)，7.56-7.43(m，3H)，7.07(dd，1H，J＝8.8，2.0)，6.97(d，2H，J＝8.9)，6.86(d，2H，J＝8.3)，4.31(t，2H，J＝6.0)，4，21(t，2H，J＝6.0)，4.10-4.02(m，1H)，3.66-3.44(m，2H)，3.10-2.87(m，2H)，2.33(qn，2H，J＝6.2)，1.20(t，3H，J＝7.0)。
实施例259
(2S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-2-甲氧基 -苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸
步骤A
3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基丙 酸甲基酯
Figure A0281153003501
3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基丙酸甲基酯(实施例130，步骤B)和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-醇的混合物在Mitsunobu标准条件B下使用DIAD和甲苯处理。所得产物以用于裂解经保护的醇类的标准步骤E处理，得到此标题产物。以手性HPLC将此2S异构体和2R异构体分离。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ6.84-6.72(m，3H)，4.17(t，2H，J＝5.9)，3.94(dd，2H，J＝7.0，5.4)，3.87(t，2H，J＝5.4)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)。
步骤B
(2S)-4’-{3-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲氧基羰基- 乙基)-苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸甲基酯
3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(步骤A)和4’-羟基-联苯基-4-羧酸甲基酯(实施例197，步骤A)在Mitsunobu标准条件B下处理。粗产物在硅胶(己烷/乙酸乙酯7∶3)上通过色谱纯化，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.07(d，2H，J＝8.6)，7.58(dd，4H，J＝10.8，8.9)，7.14(d，2H，J＝8.9)，6.99(d，2H，J＝8.9)，6.84(d，2H，J＝8.6)，4.24-4.12(m，6H)，3.94-3.90(m，4H)，3.35(s，3H)，2.97-2.94(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.0)。
步骤C
(2S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-2-甲氧基 -苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸
此标题化合物由4’-{3-[2-甲氧基-4-(2-甲氧基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸甲基酯(步骤B)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)：δ8.07(d，2H，J＝8.5)，7.69(d，2H，J＝8.5)，7.63(d，2H，J＝8.7)，7.06(d，2H，J＝8.7)，6.91-6.88(m，2H)，6.78(dd，1H，J＝8.1，1.6)，4.25(t，2H，J＝6.3)，4.18(t，2H，J＝6.0)，3.94(dd，1H，J＝7.9，4.4)，3.82(s，3H)，3.33(s，3H)，3.01(dd，1H，J＝14.1，4.4)，2.88(dd，1H，J＝13.9，7.7)，2.26(qn，2H，J＝6.0)。
实施例260
(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -2-甲氧基-丙酸
步骤A
3-溴-丙-1-醇
Figure A0281153003512
于1，3-丙二醇(5克，66毫摩尔)和苯(132毫升)的溶液中加入氢溴酸48％(8毫升)。得到的混合物在回流下加热20小时，同时使用Dean-Stark水分离器收集形成的水。混合物以2N NaOH溶液，5％HCl，水和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，在减压下蒸发。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)：δ3.78(2H，t，J＝6.0)，3.52(2H，t，J＝6.0)，2.07(2H，m)。
步骤B
3-[4-(3-溴-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙 酸甲基酯
3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例188，步骤C)和3-溴-丙-1-醇(步骤A)在标准Mitsunobu条件B(DIAD/甲苯)下处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.01(d，1H，J＝8.3)，6.39(m，2H)，4.06(t，2H，J＝5.9)，4.00-3.96(m，1H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，3.57(t，2H，J＝6.4)，3.31(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝13.7，6.2)，2.91(dd，1H，J＝13.7，7.5)，2.34-2.22(m，2H)。
步骤C
(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153003522
3-[4-(3-溴-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(步骤B)和4’-叔丁基-联苯基-4-酚(实施例221，步骤A)以标准步骤K处理。使用手性HPLC分离对映异构体。以手性HPLC分离2S异构体和2R异构体(Chiralpack AD，己烷0.05％TFA/IPA，75/25，平衡模式，1毫升/分钟；RT＝7.70分钟)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.53-7.41(m，6H)，7.05-6.95(m，3H)，6.45-6.40(m，2H)，4.21(d，2H，J＝6.2)，4.14(d，2H，J＝6.2)，4.05-3.98(m，1H)，3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，3.33(s，3H)，3.01(dd，1H，J＝13.4，6.2)，2.92(dd，1H，J＝13.4，7.5)，2.27(qn，2H，J＝6.2)。
步骤D
(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -2-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]2-甲氧基-苯基}-2-2-甲氧基-丙酸甲基酯(步骤C)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(丙酮-d6，300.15MHz)：δ7.57(d，2H，J＝8.7)，7.53(d，2H，J＝8.7)，7.45(d，2H，J＝8.5)，7.06-7.02(m，3H)，6.55(d，1H，J＝2.0)，6.46(dd，1H，J＝8.3，2.2)，4.26-4.17(m，4H)，3.96(dd，1H，J＝7.9，5.7)，3.81(s，3H)，3.26(s，3H)，2.25(qn，2H，J＝6.3)，1.33(s，9H)。
实施例261
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003531
步骤A
(2S)-3-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003532
(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯和3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-醇一混合物在Mitsounobu偶合标准条件B下使用DIAD和甲苯处理而制备。
步骤B
(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙 基酯
(2S)-3-{4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯的溶液以用于裂解经保护的醇类的标准步骤E处理，得到此标题产物。
步骤C
3-(4-{3-[4’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-联苯基-4 -基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003542
(2S)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯和4’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-联苯基-4-酚(实施例196，步骤A)在Mitsunobu程序B(DIAD，甲苯)下处理，得到此标题化合物。
步骤D
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由3-(4-{3-[4’-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-联苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤A)，通过标准水解步骤C(NaOH)反应制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.15(d，2H，J＝8.6)，6.92-6.74(m，10H)，4.15-4.09(m，4H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.39(s，3H)，3.09(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.23(qn，2H，J＝5.9)。
实施例262
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
步骤A
4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-1-苄氧基-苯酚
于甲磺酸2，2，3，3-四氟-丙基酯(得自2，2，3，3-四-氟丙醇和甲磺酰氯，描述于实施例268，步骤A)(0.35毫摩尔，74毫克)和4-苄氧基-苯酚(0.175毫摩尔，35毫克)溶于DMF(1毫升)的溶液中加入K2CO3，得到的混合物在100℃下搅拌20小时。加入水，水层以己烷萃取两次，以乙酸乙酯萃取一次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。粗产物在硅胶(己烷/乙酸乙酯4∶1)上色谱纯化，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.42-7.32(m，5H)，6.96-6.84(m，4H)，6.06(tt，1H，J＝53.0，5.1)，5.03(s，2H)，4.29(dt，J＝12.0，1.6)。
步骤B
4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯酚
4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苄氧基-苯酚(0.09毫摩尔，28毫克)(步骤A)溶于MeOH(2毫升)中，加入Pd(C)(40％重量，10毫克)。在氢气下(1atm)搅拌混合物90分钟，经由硅藻土垫圈过滤(EtOH)。浓缩滤液，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ6.85-6.75(m，4H)，6.05(dt，J＝53.2，4.8)，4.28(dt，2H，J＝12.1，1.6)。
步骤C
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯
3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例173，步骤A)和4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯酚(步骤B)在酯K条件下处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.13(d，2H，J＝8.6)，6.85-6.80(m，6H)，6.05(dt，1H，J＝53.2，5.1)，4.22-4.08(m，8H)，3.90(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.35(s，3H)，3.04-2.86(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝6.2)。
步骤D
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧 基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯(步骤C)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(CDCl3，200.15 MHz)：δ7.14(d，2H，J＝8.6)，6.84-6.79(m，6H)，6.04(tt，1H，J＝53.0，4.8)，4.27(t，2H，J＝12.0)，4.09(t，4H，J＝5.9)，3.97-3.91(m，1H)，3.34(s，3H)，3.11-2.87(m，2H)，2.20(qn，2H，J＝5.9)。
实施例263
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧 基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153003571
步骤A
2S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2 -甲氧基丙酸乙基酯
Figure A0281153003572
3-[4-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例175，步骤B)和4-苄氧基-苯酚在Mitsunobu标准条件B下处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.44-7.30(m，5H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.93-6.73(m，6H)，5.01(s，2H)，4.20-4.06(m，6H)，3.90(dd，1H，J＝7.0，5.6)，3.35(s，3H)，3.00-2.93(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.2)。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸乙基酯
此标题化合物依据氢化步骤(实施例261，步骤B)，由(2S)-3-{4-[3-(4-苄氧基-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基丙酸乙基酯起始制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.13(d，2H，J＝8.9)，6.84-6.71(m，6H)，4.23-4.06(m，6H)，3.91(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.21(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步骤C
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧 基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯
Figure A0281153003582
(2S)-3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤A)在Mitsunobu步骤B(DIAD，甲苯)下以3-甲基-丁醇处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.13(d，2H，J＝8.6)，6.85-6.81(m，6H)，4.18(q，4H，J＝7.0)，4.08(d，2H，J＝5.9)，3.96-3.87(m，3H)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝6.2)，1.86-1.60(m，3H)，1.23(t，5H，J＝7.0)，0.95(d，6H，J＝6.4)。
步骤D
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧 基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯(步骤B)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.12(d，2H，J＝8.4)，6.84-6.80(m，6H)，4.09(q，4H，J＝6.2)，3.99-3.88(m，3H)，3.37(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.93(dd，1H，J＝14.3，7.0)，2.19(qn，2H，J＝6.2)，1.90-1.71(m，1H)，1.62(q，2H，J＝6.9)，0.93(d，6H，J＝6.6)。
实施例264
(2S)-3-{ 4-[3-(4-异丁氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003591
(2S)-(3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例263，步骤B)在酯J下与1-溴-2-甲基丙烷偶合，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.14(d，2H，J＝8.6)，6.86-6.82(m，6H)，4.11(q，4H，J＝6.2)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.66(d，2H，J＝6.5)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.21(qn，2H，J＝6.2)，2.11-1.98(m，1H)，1.01(d，6H，J＝6.7)。
实施例265
(2S)-3-{4-[3-(4-异丙氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例263，步骤B)和2-溴化丙烯起始，依据描述于实施例264的步骤制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.14(d，2H，J＝8.3)，6.86-6.82(m，6H)，4.40(qn，1H，J＝5.9)，4.11(q，4H，J＝5.9)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.2，4.3)，3.01-2.90(dd，1H，J＝14.2，7.2)，2.22(qn，2H，J＝5.9)，1.30(d，6H，J＝6.2)。
实施例266
(2S)-3-{4-[3-(4-环己基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003601
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例263，步骤B)和(溴甲基)环己烷，依据描述于实施例264的步骤制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.14(d，2H，J＝8.6)，6.86-6.81(m，6H)，4.11(q，4H，J＝6.2)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.6)，3.70(d，2H，J＝6.2)，3.40(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.6)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.3)，2.23(qn，2H，J＝6.2)，1.88-1.67(m，6H)，1.39-0.94(m，5H)。
实施例267
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-乙氧苯基氧基-苯氧基)- 丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003602
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例263，步骤B)和(1-溴乙基)苯，依据描述于实施例264的方法反应制备。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)：δ7.32-7.26(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.5)，6.86-6.82(m，6H)，4.15-4.08(m，6H)，4.00(dd，1H，J＝6.9，4.4)，3.41(s，3H)，3.14-3.05(m，3H)，2.97(dd，1H，J＝14.5，6.9)，2.22(qn，2H，J＝6.1)。
实施例268
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯氧基]- 丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
步骤A
甲磺酸3-二甲基氨基-丙基酯
3-二甲基氨基-1-丙醇(0.98毫摩尔，0.12毫升)溶于THF(2毫升)中。加入三乙胺(1.47毫摩尔，0.20毫升)，在0℃下冷却混合物。加入甲磺酰氯(1.08毫摩尔，0.08毫升)，移去冰浴。加热混合物至室温，搅拌2小时。加入己烷，和经由硅藻土过滤出沉淀物(己烷)。浓缩滤液，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ4.29(t，2H，J＝6.4)，3.00(s，3H)，2.39(t，2H，J＝7.0)，2.22(s，6H)，1.90(qn，2H，J＝6.7)。
步骤B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯氧基]- 丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例263，步骤B)和甲磺酸3-二甲基氨基-丙基酯(步骤A)，依据描述于实施例264的方法制备。-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.14(d，2H，J＝7.8)，6.83-6.77(m，6H)，4.10-4.04(m，5H)，3.95-3.89(m，4H)，3.37(s，3H)，3.16-3.13(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.77(s，6H)，2.21-2.15(m，4H)。
实施例269
(2S)-3-{4-[3-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
步骤A
甲磺酰基氧基-乙酸乙基酯
此标题化合物依据对甲磺酸3-二甲基氨基-丙基酯(实施例268，步骤A)描述的方法，由乙醇酸乙酯起始制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ4.75(s，2H)，4.27(q，2H，J＝7.3)，3.20(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.3)。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-羟基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例263，步骤B)和甲磺酰基氧基-乙酸乙基酯(步骤A)，依据描述于实施例264的方法制备。1H-NMR(MeOD，200.15MHz)：δ7.13(d，2H，J＝8.6)，6.86-6.81(m，6H)，4.57(s，2H)，4.15-4.06(m，4H)，3.91(dd，1H，J＝7.8，4.8)，3.31(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.85(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.17(qn，2H， J＝6.2)。
实施例270
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003631
步骤A
(2S)-3-{ 4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸乙基酯
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例173，步骤A)和4-碘-苯酚在酯K(Cs2CO3)条件下处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.54(d，2H，J＝8.9)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.82(d，2H，J＝8.9)，6.68(d，2H，J＝9.1)，4.23-4.08(m，6H)，3.90(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.35(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.23(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.0)。
步骤B
(2S)-3-(4-{ 3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003641
于(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.10毫摩尔，50毫克)(步骤A)，5-吲哚基-硼酸(0.114毫摩尔，18毫克)和粉末状碳酸铯(0.23毫摩尔，35毫克)在DME(0.5毫升)中的搅拌混合物中加入Pd(PPh3)4(0.003毫摩尔，4毫克)。混合物以氮气吹扫并维持在氮气下，在100℃油浴中回流加热。搅拌混合物6小时，然后冷却至室温，以乙酸乙酯和水稀释，干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。粗产物在硅胶(CH2Cl2/EtOAc96：4)上通过色谱纯化，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.20(宽s，1H)，7.80(d，1H，J＝0.8)，7.56(d，3H，J＝8.9)，7.41(d，2H，J＝1.6)，7.23(dd，1H，J＝3.2，2.4)，7.15(d，3H，J＝8.6)，6.99(d，2H，J＝8.9)， 6.85(d，3H，J＝8.6)，6.60-6.58(m，1H)，4.24-4.11(m，8H)，3.92(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.35(s，4H)，2.98-2.94(m，3H)，2.28(qn，2H，J＝5.9)，1.24(t，4H，J＝7.3)。
步骤C
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-吲哚-5-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤B)，依据标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.17(宽s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(d，2H，J＝8.6)，7.42(s，2H)，7.24-7.21(m，1H)，7.15(d，2H，J＝8.6)，6.98(d，2H，J＝8.6)，6.86(d，2H，J＝8.6)，6.59-6.59(m，1H)，4.23-4.13(m，4H)，3.98(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.39(s，3H)，3.10(dd，1H，J＝14.5，4.0)，2.95(dd，1H，J＝14.5，7.3)，2.27(qn，2H，J＝6.2)。
实施例271
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-3-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003651
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例270，步骤A)和3-吡啶基硼酸，依据描述于实施例270(步骤B和C)的方法制备。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)：δ8.76(s，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.1)，7.60(d，2H，J＝8.7)，7.49(dd，1H，J＝7.7，4.8)，7.19(d，2H，J＝8.5)，7.09(d，2H，J＝8.7)，6.85(d，2H，J＝8.5)，4.24(t，2H，J＝6.1)，4.17(t，2H，J＝6.3)，3.74(dd，1H，J＝8.7，3.8)，3.27(s，3H)，2.97(dd，1H，J＝14.3，3.8)，2.81(dd，1H，J＝14.1，8.5)，2.26(qn，2H，J＝6.0)。
实施例272
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003652
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例270，步骤A)和4-吡啶基硼酸，依据描述于实施例270(步骤B和C)的方法制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.67-8.65(m，2H)，8.16(d，2H，J＝6.6)，7.90(d，2H，J＝8.8)，7.16-7.09(m，4H)，6.82(d，2H，J＝8.8)，4.26(t，2H，J＝6.2)，4.13(t，2H，J＝6.2)，3.90(dd，1H，J＝7.7，4.8)，2.97(dd，1H，J＝14.3，5.1)，2.83(dd，1H，J＝14.3，7.7)，2.24(qn，2H，J＝5.9)。
实施例273
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-喹啉-8-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003661
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例270，步骤A)和8-喹啉硼酸，依据描述于实施例270(步骤B和C)的方法制备。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)：δ8.82(d，1H，J＝2.6)，8.39(d，1H，J＝8.1)，7.92(d，1H，J＝7.9)，7.74-7.63(m，2H)，7.58-7.51(m，3H)，7.18(d，2H，J＝8.5)，7.08(d，2H，J＝8.7)，6.88(d，2H，J＝8.7)，4.28(t，2H，J＝6.0)，4.20(t，2H，J＝6.3)，3.90-3.80(m，1H)，3.30(s，3H)，3.04-2.84(m，2H)，2.29(qn，2H，J＝6.3)。
实施例274
(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003662
步骤A
(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯
(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例173，步骤A)和4’-羟基-4-联苯腈在Mitsunobu标准条件B(DIAD，甲苯)下处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.71-7.60(m，4H)，7.52(d，2H，J＝8.9)，7.14(d，2H，J＝8.9)，7.00(d，2H，J＝8.9)，6.83(d，2H，J＝8.6)，4.24-4.12(m，6H)，3.90(dd，1H，J＝7.3，5.9)，3.34(s，3H)，2.97-2.93(m，2H)，2.27(qn，2H，J＝6.2)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步骤B
(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(步骤A)，经标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)：δ7.77(s，4H)，7.64(d，2H，J＝8.7)，7.18(d，2H，J＝8.5)，7.07(d，2H，J＝8.7)，6.86(d，2H，J＝8.3)，4.24(t，2H，J＝6.3)，4.17(t，2H，J＝6.3)，3.84-3.74(m，1H)，3.03-2.81(m，2H)，2.26(qn，2H，J＝6.0)。
实施例275
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)联苯基 -4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153003681
步骤A
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)联苯基 -4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯
将叠氮丁基锡(0.72毫摩尔，0.2毫升)加入(2S)-3-{4-[3-(4’-氰基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(0.36毫摩尔，0.17克)(实施例274，步骤A)溶于甲苯(1毫升)的溶液中。在60℃加热48小时。让混合物的温度达到室温，加入1N HCl。在回流下再加热混合物24小时。冷却时加入水，以乙酸乙酯萃取水相。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并蒸发。粗产物在硅胶(己烷/乙酸乙酯/乙酸3∶2∶10％)上通过色谱纯化，得到标题产物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.12(d，2H，J＝8.3)，7.65(d，2H，J＝8.6)，7.51(d，2H，J＝8.9)，7.11(d，2H，J＝8.6)，6.95(d，2H，J＝8.6)，6.79(d，2H，J＝8.6)，4.25-4.06(m，7H)，3.97(dd，1H，J＝7.0，5.4)，3.37(s，3H)，2.99-2.96(m，2H)，2.22(qn，2H，J＝5.9)，1.25(t，3H，J＝7.2)。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)联苯基 -4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
此标题化合物由(2S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙基酯(步骤A)，经标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(MeOD，300.15 MHz)：δ8.09(d，2H，J＝8.3)，7.70(d，2H，J＝8.3)，7.62(d，2H，J＝8.7)，7.18(d，2H，J＝8.5)，7.05(d，2H，J＝8.7)，6.86(d，2H，J＝8.7)，4.23(t，2H，J＝6.0)，4.17(t，2H，J＝6.1)，3.83(dd，1H，J＝8.3，4.2)，3.36(s，3H)，2.99(dd，1H，J＝14.1，4.0)，2.84(dd，1H，J＝13.9，8.1)，2.26(qn，2H，J＝6.3)。
实施例276
(2S)-3-{ 4-[3-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003691
3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例173，步骤A)和4-(咪唑-1-基)苯酚在酯J条件下处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.11(s，1H)，7.31-7.16(m，7H)，6.99(d，2H，J＝8.9)，6.82(d，2H，J＝8.6)，4.19(t，2H，J＝6.2)，4.12(t，2H，J＝5.9)，3.95(dd，1H，J＝7.3，4.8)，3.39(s，3H)，3.08(dd，1H，J＝14.4，4.8)，2.96(dd，1H，J＝14.2，7.6)，2.26(qn，2H，J＝5.9)。
实施例277
(2S)-3-(4-{3-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚- 2-基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003701
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例173，步骤A)和N-(4-羟基苯基)苯邻二甲酰亚胺，依据描述于实施例276的方法制备。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)：δ7.97-7.92(m，2H)，7.81-7.77(m，2H)，7.32(d，2H，J＝8.9)，7.15(d，2H，J＝8.5)，7.02(d，2H，J＝8.9)，6.85(d，2H，J＝8.5)，4.20(t，2H，J＝6.0)，4.16(t，2H，J＝6.0)，3.99(dd，1H，J＝7.3，4.4)，3.41(s，3H)，3.11(dd，1H，J＝14.3，4.4)，2.97(dd，1H，J＝14.3，7.1)，2.27(qn，2H，J＝6.0)。
实施例278
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯氧基] -丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003702
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例173，步骤A)和1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪，依据描述于实施例276的方法制得。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)：δ7.14(d，2H，J＝8.5)，6.90-6.80(m，5H)，4.15-4.09(m，3H)，3.98(dd，1H，J＝6.7，4.9)，3.79-3.76(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，3.40(s，3H)，3.11-2.93(m，6H)，2.14(s，3H)。
实施例279
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003711
步骤A
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯
3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例173，步骤A)和1-(4-羟基苯基)-哌嗪在酯K条件下处理，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ8.01(s，1H)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.88-6.75(m，6H)，4.30(t，2H，J＝6.4)，4.17(q，2H，J＝7.0)，4.02(t，2H，J＝5.9)，3.94-3.87(m，1H)，3.64-3.60(m，4H)，3.34(s，3H)，2.98-2.96(m，4H)，2.18-2.04(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(步骤A)，通过标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(MeOD，300.15MHz)：δ7.18(d，2H，J＝8.5)，6.89-6.83(m，4H)，6.72(d，2H，J＝9.1)，4.30(t，2H，J＝6.3)，4.07(t，2H，J＝6.1)，3.86-3.82(m，1H)，3.62-3.59(m，4H)，3.36(s，3H)，3.07-2.83(m，6H)，2.12(qn，2H，J＝6.3)。
实施例280
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003721
步骤A
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸乙基酯
(2S)-3-{4-[3-(4-碘-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸乙基酯(1.03毫摩尔，0.5克)，吗(1.24毫摩尔，0.11毫升)，Pd(OAc)2(0.05毫摩尔，12毫克)，2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘基(0.08毫摩尔，48毫克)和碳酸铯(1.45毫摩尔，471毫克)溶于DMF(2毫升)中的混合物在110℃下加热14小时。混合物经由硅胶柱纯化(己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.11(d，2H，J＝8.8)，6.85(宽s，2H)，6.80(d，4H，J＝8.8)，4.21-4.04(m，6H)，3.91-3.80(m，5H)，3.32(s，3H)，3.10-2.95(m，4H)，2.94-2.91(m，2H)，2.20(qn，2H，J＝5.9)，1.23(t，3H，J＝7.2)。
步骤B
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙基酯(步骤A)，经标准水解步骤C(NaOH)制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ9.90(s，1H)，7.30(d，2H，J＝9.1)，7.10(d，2H，J＝8.4)，6.91(d，2H，J＝9.1)，6.75(d，2H，J＝8.8)，4.18-3.90(m，9H)，3.43-3.33(m，7H)，3.02(dd，1H，J＝14.3，4.8)，2.90(dd，1H，J＝14.3，7.0)，2.18(qn，2H，J＝5.9)。
实施例281
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯 基}-2-乙氧基-丙酸
Figure A0281153003731
步骤A
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}- 2-羟基-丙酸
在-78℃下将三溴化硼(0.03毫摩尔，0.03毫升)加入3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(0.06毫摩尔，25.5毫克)(实施例191)溶于CH2Cl2(0.4毫升)的溶液中。逐渐加热混合物并搅拌12小时。浓缩溶剂至干，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.56-7.18(m，8H)，6.99-6.95(m，3H)，6.79-6.75(m，1H)，4.58-4.42(m，1H)，4.25-4.12(m，4H)，3.34-2.92(m，2H)，2.30-2.22(m，2H)。
步骤B
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}- 2-乙氧基-丙酸
将乙基碘(0.6毫摩尔，0.05毫升)加入3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-羟基-丙酸(步骤A)和Ag2O(0.09毫摩尔，21毫克)溶于DMF(0.5毫升)的溶液中。在50℃下加热此混合物24小时。让混合物的温度达到室温，加入1N HCl，直至pH3。水相以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并蒸发。粗产物在硅胶(CH2Cl2)上通过色谱纯化，得到此标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)：δ7.56-7.51(m，4H)，7.44-7.39(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.3)，7.20(d，1H，J＝8.5)，6.99(d，2H，J＝8.7)，6.95(d，1H，J＝2.4)，6.77(dd，1H，J＝8.5，2.4)，4.21-4.13(m，5H)，3.64-3.54(m，1H)，3.44-3.34(m，1H)，3.29(dd，1H，J＝14.1，4.2)，3.01(dd，1H，J＝14.1，8.7)，2.28(qn，2H，J＝6.0)，1.12(t，3H，J＝6.9)。
实施例282
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基} -2-乙氧基-丙酸
Figure A0281153003741
此标题化合物由3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸(实施例193)，依据相同于实施例281(步骤A和B)的方法制备。1H-NMR(CDCl3，300.15MHz)：δ7.82(d，2H，J＝8.7)，7.76(d，2H，J＝8.1)，7.61-7.55(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.5)，6.99-6.95(m，3H)，6.77(dd，1H，J＝8.5，2.4)，4.25(t，2H，J＝5.9)，4.17-4.14(m，3H)，3.61-3.38(m，2H)，3.29(dd，1H，J＝14.1，4.9)，3.02(dd，1H，J＝14.1，8.1)，2.31(qn，2H，J＝5.9)，1.14(t，3H，J＝7.1)。
实施例283
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003751
步骤1：(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003752
将化合物(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸(5.1毫摩尔)溶于50毫升的乙醇中，加入0.3毫升(5.6毫摩尔)硫酸。在室温下搅拌混合物18小时，然后浓缩。混合物以水(55毫升)稀释，加入NaHCO3(310毫克，3.7毫摩尔)。此混合物以乙酸乙酯(4×20毫升)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机层，然后浓缩，产生黄色油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.07(d，2H，J＝8.6)，6.72(d，2H，J＝8.6)，5.42(brs，1H)，4.18(q，2H，J＝7.3)，3.92(dd，1H，J＝6.7，5.9)，3.36(s，3H)，2.95(d，2H，J＝6.7)，1.23(t，3H，J＝7.3)。
步骤2：(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003753
(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤1)(0.223摩尔，50毫克)，碳酸钾(0.446摩尔mol，50毫克)，硫酸镁(粉末状，50毫克，1g/g)，二溴化乙烯(3.35摩尔，628毫克)和EtOH(25毫升)的混合物在回流下(78-76C)加热24小时，冷却至室温。再加热混合物至回流(76.5-77℃)并加入2毫升的二溴化乙烯。再加热混合物12小时(温度79.5-80.1℃)，然后冷却至室温并真空过滤。在真空下浓缩滤液，残留物以柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1，Rf0.27)纯化，得到无色油。C14H19BrO4的MS(ES)[M+Na]+：353.0。
步骤3：(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003761
在圆底烧瓶中以(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(得自步骤2)(0.33毫摩尔，100毫克)和碳酸铯(0.66毫摩尔，214毫克)处理联苯基-4-酚(0.39毫摩尔，68毫克)溶于10毫升DMF的溶液。过滤出试剂，以DMF洗涤数次，在真空下蒸发溶剂。残留物于乙醇(20毫升)和NaOH(1M)(8毫升)的混合物中重配，然后在室温下搅拌直至TLC指示起始物质消失为止。在真空下除去乙醇，以20毫升的盐水稀释水溶液，并且以二乙醚(3×15毫升)洗涤。水相以1N HCl(pH1-2)酸化，以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。干燥(MgSO4)有机层并且在真空下浓缩，得到此标题化合物。C24H24O5的MS(ES)[M+Na]+：415.4。
实施例284
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧 基]-苯基}-丙酸
步骤1：3-溴-丙-1-醇
将化合物1，3-丙二醇(10.26克，134.8毫摩尔)溶于苯(150毫升)，加入HBr48％(16.84毫升)。在共沸下回流混合物24小时以除去水。在大气压下蒸馏溶剂，残留物以醚和(150毫升)稀释并以水(3×50毫升)洗涤。有机层以MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：3.80(t，2H，J＝6.4)，3.54(t，2H，J＝6.5)，2.10(qn，2H，J＝6.4)。
步骤2：(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153003771
在0℃下以偶氮二羧酸二异丙酯(4.77毫摩尔，964.5毫克)处理三苯基膦(4.77毫摩尔，1250毫克)溶于50毫升无水甲苯的溶液，并搅拌约20分钟。加入(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤1)(4.46毫摩尔，1000毫克)和3-溴-丙-1-醇(4.77毫摩尔，663毫克)溶于10毫升无水THF的溶液，混合物在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物至干，通过硅胶色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)。合并Rf0.4的级分(相当于偶合的化合物)，浓缩至干，得到黄色油。C15H21BrO4的MS(ES)[M+Na]+：367.2。
步骤3：(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和3-三氟甲基-苯酚，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)产生黄色固体。
C20H21F3O5的MS(ES)[M+NH4]+：421.4。
实施例285
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281153003781
在16×100mm的试管中以苯酚(0.15毫摩尔，15毫克)，碳酸铯(0.3毫摩尔，95毫克)处理(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)(0.1毫摩尔，32毫克)溶于0.7毫升DMF的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，过滤出反应物，以DMF洗涤数次。在真空下蒸发溶剂，残留物于乙醇(2毫升)和NaOH(1M，1毫升)的混合物中重配，在室温下搅拌直至由HPLC-MS确认反应完成。完全时，加入HCl(1M)(pH＝3)，在真空下除去溶剂。残留物于CH2Cl2/H2O重配，经由疏水注射器过滤。分离出有机层，浓缩并以HPLC-MS纯化，得到此标题化合物，其为无色油。C19H22O5的MS(ES)[M+NH4]+：348.4。
实施例286
(2S)-3-{4-[3-(联苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003782
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和联苯基-3-酚，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)产生无色油。
C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+：429.4。
实施例287
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧 基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003791
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C21H23NO5S的MS(ES)[M+H]+：402.4。
实施例288
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和3-吗啉-4-基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C23H29NO6的MS(ES)[M+H]+：416.4。
实施例289
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基 氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003793
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和5，6，7，8-四氢-萘-2-酚，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(实施例283，步骤3)的相同步骤产生白色固体。
C23H28O5的MS(ES)[M+Na]+：402.4。
实施例290
2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和4-苯氧基-苯酚，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)产生白色固体。
C24H24O6的MS(ES)[M+NH4]+：426.0。
实施例291
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸(异构体1)
步骤1：3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯
将三甲基甲硅烷基酰胺钠1M溶于THF(20.73毫升，20.73毫摩尔)的溶液在氮气下加入双颈圆底烧瓶中。将烧瓶置于丙酮浴中冷却至约-78℃。经由一套管逐滴加入2-甲氧基乙酸甲酯(2.34毫升，23.55毫摩尔)和3-苄氧基苯甲醛(4.0克，18.85毫摩尔)溶于无水THF(24毫升)的溶液，加入时间超过10分钟，在-78℃搅拌混合物3小时。HPLC-MS显示此时存在起始醛。再加入10毫升NaHDMS，再搅拌混合物1小时，然后在-78℃加入HCl 3N(50毫升)至混合物中。移走丙酮浴，混合物以二乙醚(4×50毫升)萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，并浓缩得到油，再以色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)，Rf.0.13.(两种异构体)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.45-7.22(m，12H)，7.05-6.89(m，6H)，5.07(d，4H，J＝1.1)，4.93(dd，2H，J＝11.8，5.9)，3.97(d，1H，J＝5.6)，3.89(d，1H，J＝5.4)，3.67(s，3H)，3.65(s，3H)，3.40(s，3H)，3.37(s，3H)，2.92(brs，1H)，2.83(brs，1H)。
步骤2：3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯
Figure A0281153003811
在圆底烧瓶中，将化合物3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例291，步骤1)(4.06克，12.84毫摩尔)，三乙胺(7.15毫升，51.33毫摩尔)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.157克，1.28毫摩尔)溶于二氯甲烷(20毫升)，然后在冰浴下冷却至0℃，经由注射器逐滴加入甲磺酰氯(1.093毫升，14.1毫摩尔)，在室温下搅拌混合物直至以HPLC-MS观察没有起始醛醇存在(4天，每天另加入0.2毫升的MsCl)。混合物以200毫升的二乙醚稀释，以HCl(1N，3×40毫升)和40毫升的盐水洗涤，以MgSO4干燥。浓缩混合物后得到3.96克的2.5∶1丙烯酸酯和甲磺酸酯中间体的单一异构体的混合物酰，其可直接用于下一步骤。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.46-7.26(m，8H)，6.99-6.93(m，1H)，5.10(s，2H)，3.85(s，3H)，3.72(s，3H)。
步骤3：3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153003821
将3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯(实施例291，步骤2)(3.96克)溶于甲醇(10毫升)中的溶液置于装有回流冷凝器的圆底烧瓶中。冷却混合物至0℃并加入Mg(6.45克)。最初剧烈搅拌混合物，然后在室温下再搅拌约1小时。在真空下蒸发溶剂，将100毫升的二乙醚加至得到的固体。加入HCl(3N，100毫升)并搅拌溶液1分钟。将有机层从浆液中分离，加入100毫升的二乙醚和HCl(3N，100毫升)至残余的浆液。重复此步骤，直至整个固体溶解为止。以盐水洗涤合并的醚萃取液，以MgSO4干燥，浓缩混合物后得到黄色油，其大约90％纯(由NMR分析得知)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.45-7.17(m，6H)，6.88-6.81(m，3H)，5.05(s，2H)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.4)，3.72(s，3H)，3.34(s，3H)，3.00(d，1H，J＝5.1)，2.99(d，1H，J＝7.8)。
步骤4：3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153003822
将化合物3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例291，步骤3)(3.15克，10.49毫摩尔)和Pd10％/活性碳(0.558克，0.524毫摩尔)置于装有磁性搅拌棒的250毫升圆底烧瓶中，加入100毫升的甲醇，使氢气以气泡通过此溶液10分钟。以橡胶隔膜密封此烧瓶，以针头将含有250毫升氢气的球囊连接至烧瓶。混合物在室温下搅拌5小时，然后在真空下浓缩至干。残留物萃取于乙酸乙酯，经由硅藻土垫圈过滤。浓缩混合物得到油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.15(dt，1H，J＝1.1，7.0)，6.79-6.68(m，3H)，5.27(brs，1H)，3.98(dd，1H，J＝7.5，5.6)，3.73(s，3H)，3.35(s，3H)，2.97(d，1H，J＝3.8)，2.97(d，1H，J＝9.1)。
步骤5：[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物
Figure A0281153003831
于1，3-丙二醇(30克，394毫摩尔)溶于CCl4(278毫升)的溶液中，经注射器加入亚硫酰氯(36毫升，491毫摩尔)。得到的混合物在回流下加热1.5小时，冷却至0℃，在真空下蒸发溶剂。残留物溶于CCl4/CH3CN/H2O(2∶2∶3＝500毫升)的混合物中，冷却至0℃。加入三氯钌三水合物(0.556克，2.68毫摩尔)，接着加入固态NaIO4(14.35克，197毫摩尔)。在室温下搅拌混合物1小时，加入H2O(1升)，水相以二乙醚(4×300毫升)萃取。以盐水(2×100毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，经由硅胶垫圈过滤，以除去钌盐。蒸发溶剂，加入己烷(200毫升)至得到的油中。冷却后，沉淀出灰色固体。过滤此固体，以己烷洗涤。由己烷/醚重结晶，得到白色结晶固体。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：d4.73(t，4H，J＝5.6)，2.13(qn，2H，J＝5.6)。
步骤6：3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇
4-苯基苯酚(4.9克，29.0毫摩尔)和叔丁氧化钾(3.64克，30.3毫摩尔)溶于THF(100毫升)的溶液在室温下搅拌30分钟。冷却此溶液至0℃，加入[1，3，2]二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物(实施例291，步骤5)(3.6克，26.34毫摩尔)溶于THF(25毫升)的溶液。在室温下搅拌混合物5小时，在真空下除去溶剂。残留物溶于6N HCl(15毫升)，在100℃加热16小时。将混合物冷却至室温，以乙酸乙酯(3×30毫升)萃取水相。以H2O(3×25毫升)和盐水(25毫升)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩产生白色固体产物。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：d7.57-7.49(m，4H)，7.45-7.37(m，3H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，2.14)，4.17(t，2H，J＝5.9)，3.88(q，2H，J＝5.9)，2.07(qn，2H，J＝5.9)。
步骤7：4-(3-溴-丙氧基)-联苯基
Figure A0281153003841
在0℃下将三苯基膦(1.61克，6.14毫摩尔)加入3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(实施例291，步骤6)(1.00克，4.38毫摩尔)和四溴化碳(1.81克，5.47毫摩尔)溶于CH2Cl2(20毫升)的溶液。让混合物的温度上升至室温，搅拌约1小时，然后以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有机层以H2O(3×50毫升)和盐水(3×25毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗产物以硅胶柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯，9∶1)纯化，产生4-(3-溴-丙氧基)-联苯基。1H-NMR(200.15MHz，CDCl3)：d7.57-7.29(m，7H)，6.98(dd，2H，J＝6.72，1.88)，4.15(t，2H，J＝5.92)，3.62(t，2H，J＝6.44)，2.34(qn，2H，J＝5.92)。
步骤8： 3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸(异构体1)
(异构体1)
此标题化合物由4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(实施例291，步骤7)和3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例291，步骤4)(0.3克，1.42毫摩尔)，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)制备。粗产物以手性HPLC进行分离，得到异构体1的单一对映异构体。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.57-7.17(m，7H)，6.99(dd，2H，J＝6.7，2.2)，6.85-6.80(m，3H)，4.19(dd，4H，J＝13.4，6.4)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，0.14(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.98(dd，1H，J＝14.8，7.5)，2.28(qui，2H，J＝5.9)。
实施例292
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸(异构体2)
此标题化合物由4-(3-溴-丙氧基)-联苯基(实施例291，步骤7)，和3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例291，步骤4)，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)制备。粗产物以手性HPLC进行分离，得到异构体2的单一对映异构体。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.57-7.17(m，7H)，6.99(dd，2H，J＝6.7，2.2)，6.85-6.80(m，3H)，4.19(dd，4H，J＝13.4，6.4)，4.03(dd，1H，J＝7.3，4.3)，3.40(s，3H)，.14(dd，1H，J＝14.0，4.3)，2.98(dd，1H，J＝14.8，7.5)，2.28(qn，2H，J＝5.9)。
实施例293
(2S)-3-{4-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003852
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和2-羟基-苄腈，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C20H21NO5的MS(ES)[M+NH4]+：373.4。
实施例294
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和2-甲氧基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。C20H24O6的MS(ES)[M+NH4]+：378.4。
实施例295
(2S)-2-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯甲酸
Figure A0281153003862
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和2-羟基-苯甲酸甲基酯，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C20H22O7的MS(ES)[M+H]+：375.2。
实施例296
(2S)-3-{4-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和3-羟基-苄腈，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C20H21NO5的MS(ES)[M+NH4]+：373.4。
实施例297
(2S)-3-{4-[3-(3-二甲基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153003872
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和3-二甲基氨基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C21H27NO5的MS(ES)[M+H]+：374.4。
实施例298
(2S)-3-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙 氧基}-苯甲酸
Figure A0281153003881
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和3-羟基-苯甲酸甲基酯，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+：397.4。
实施例299
(2S)-3-{4-[3-(茚满-5-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003882
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和茚满-5-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。C22H26O5的MS(ES)[M+Na]+：393.4。
实施例300
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸
Figure A0281153003883
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和萘-2-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C23H24O5的MS(ES)[M+Na]+：403.4。
实施例301
(2S)-3-{4-[3-(1H-吲哚-5-基氧基)-丙氧基]-苯基} -2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和1H-吲哚-5-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C21H23NO5的MS(ES)[M+H]+：370.4。
实施例302
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153003892
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和喹啉-6-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C22H23NO5的MS(ES)[M+H]+：382.4。
实施例303
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153003901
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和3-甲氧基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C20H24O6的MS(ES)[M+H]+：361.4。
实施例304
(2S)-3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸
Figure A0281153003902
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和3-氟-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C19H21FO5的MS(ES)[M+Na]+：371.4。
实施例305
(2S)-3-{4-[3-(2-异丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例284，步骤2)和2-异丙基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C22H28O5的MS(ES)[M+NH4]+：390.4。
实施例306
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-丙酸
Figure A0281153003911
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。C18H20O5的MS(ES)[M+Na]+：339.3。
实施例307
(2S)-3-{4-[2-(2-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003912
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2-羟基-苄腈，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C19H19NO5的MS(ES)[M-H]-：340.3。
实施例308
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基] -苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2-甲氧基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C19H22O6的MS(ES)[M+Na]+：369.4。
实施例309
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和联苯基-2-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C24H24O5的MS(ES)[M+Na]+：415.4。
实施例310
(2S)-2-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙 氧基}-苯甲酸
Figure A0281153003931
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2-羟基-苯甲酸甲基酯，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。C19H20O7的MS(ES)[M+Na]+：383.3。
实施例311
(2S)-3-{4-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003932
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2-异丙基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C21H26O5的MS(ES)[M+Na]+：381.4。
实施例312
(2S)-3-{4-[2-(3-氰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003941
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和3-羟基-苄腈，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C19H19NO5的MS(ES)[M-H]-：340.3。
实施例313
(2S)-3-{4-[2-(3-二甲基氨基-苯氧基)-乙氧基]-苯 基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和3-二甲基氨基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生黄色油。
C21H26O5的MS(ES)[M+H]+：360.4。
实施例314
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-3-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153003943
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和联苯基-3-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C24H24O5的MS(ES)[M-H]-：391.4。
实施例315
(2S)-3-{2-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-乙 氧基}-苯甲酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和3-羟基-苯甲酸甲基酯，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C19H20O7的MS(ES)[M-H]-：359.3。
实施例316
(2S)-3-{4-[2-(茚满-5-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和茚满-5-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。C21H24O5的MS(ES)[M-H]-：355.3。
实施例317
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和萘-2-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C22H22O5的MS(ES)[M+Na]+：389.3。
实施例318
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(喹啉-6-基氧基)-乙氧基] -苯基}-丙酸
Figure A0281153003962
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和萘-6-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C21H21NO5的MS(ES)[M+H]+：368.3。
实施例319
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和3-吗啉-4-基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生黄色油。
C22H27NO6的MS(ES)[M+H]+：402.4。
实施例320
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧 基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153003972
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生黄色油。
C20H21NO5S的MS(ES)[M+H]+：388.3。
实施例321
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基] -苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和3-甲氧基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C19H22O6的MS(ES)[M-H]-：345.3。
实施例322
(2S)-3-{4-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲 氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和3-氟-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C18H19FO5的MS(ES)[M-H]-：333.3。
实施例323
2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(异构 体1)
Figure A0281153003983
步骤1：3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯
此标题化合物由3-溴-丙-1-醇(实施例284，步骤1)和3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例291，步骤4)，经用于制备(2S)-3-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步骤(实施例284，步骤2)制备。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.26-7.16(m，1H)，6.80(t，3H，J＝7.3)，4.09(t，2H，J＝5.9)，3.97(dd，1H，J＝7.3，5.4)，3.73(s，3H)，3.60(t，2H，J＝6.4)，3.36(s，3H)，3.00(s，1H)，2.97(d，1H，J＝3.2)，2.31(qn，2H，J＝6.2)。
步骤2：(异构体-1)2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C19H22O5的MS(ES)[M+Na]+：353.3。
实施例324
3-{3-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基 -丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-氰基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+：378.3。
实施例325
3-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基 -丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3-氰基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+：378.3。
实施例326
2-甲氧基-3-[3-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸(异构 体2)
Figure A0281153004002
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。
C19H22O5的MS(ES)[M+Na]+：353.3。
实施例327
3-{3-[3-(2-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基 -丙酸(异构体2)
Figure A0281153004011
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-氰基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+：378.3。
实施例328
3-{3-[3-(3-氰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基 -丙酸(异构体2)
Figure A0281153004012
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3-氰基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H21NO5的MS(ES)[M+Na]+：378.3。
实施例329
2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸(异构体1)
Figure A0281153004013
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-甲氧基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+：383.4。
实施例330
2-甲氧基-3-{ 3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸(异构体2)
Figure A0281153004021
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-甲氧基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+：383.4。
实施例331
3-{3-[3-(2-异丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-异丙基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C22H28O5的MS(ES)[M+Na]+：395.4。
实施例332
3-{3-[3-(2-异丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸(异构体2)
Figure A0281153004031
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-异丙基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C22H28O5的MS(ES)[M+Na]+：395.4。
实施例333
3-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基} -苯甲酸(异构体1)
Figure A0281153004032
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3-羟基苯甲酸甲基酯，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+：397.4。
实施例334
3-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基} -苯甲酸(异构体2)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3-羟基苯甲酸甲基酯，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H22O7的MS(ES)[M+Na]+：397.4。
实施例335
2-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3-甲氧基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+：383.3。
实施例336
2-甲氧基-3-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯 基}-丙酸(异构体2)
Figure A0281153004042
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3-甲氧基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H24O6的MS(ES)[M+Na]+：383.3。
实施例337
2-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}- 丙酸(异构体1)
Figure A0281153004051
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-萘酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.78-7.69(m，3H)，7.47-7.12(m，5H)，6.84-6.81(m，3H)，4.28(t，2H，J＝5.9)，4.19(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.0)，3.38(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。C23H24O5的MS(ES)[M+H]+：381.2。
实施例338
2-甲氧基-3-{3-[3-(萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}- 丙酸(异构体2)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-萘酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.78-7.69(m，3H)，7.47-7.12(m，5H)，6.84-6.81(m，3H)，4.28(t，2H，J＝5.9)，4.19(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.5，4.0)，3.38(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.3)，2.97(dd，1H，J＝14.2，7.5)，2.33(qn，2H，J＝6.2)。
C23H24O5的MS(ES)[M+H]+：381.2。
实施例339
2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C21H23NO5S的MS(ES)[M+H]+：402.1。
实施例340
2-甲氧基-3-{3-[3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-丙 氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-甲基-苯并噻唑-5-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C21H23NO5S的MS(ES)[M+H]+：402.1。
实施例341
3-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基- 丙酸(异构体1)
Figure A0281153004071
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-氯苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.35(dd，1H，J＝8.1，1.9)，7.24-7.16(m，2 H)，6.97-6.80(m，5H)，4.22(t，2H，J＝5.9)，4.20(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，3.8)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.8)，2.30(qn，2H，J＝6.2)。
C19H21ClO5的MS(ES)[M+Na]+：387.2。
实施例342
3-{3-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基- 丙酸(异构体2)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-氯苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.35(dd，1H，J＝8.1，1.9)，7.24-7.16(m，2H)，6.97-6.80(m，5H)，4.22(t，2H，J＝5.9)，4.20(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，3.8)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.8)，2.30(qn，2H，J＝6.2)。
C19H21ClO5的MS(ES)[M+Na]+：387.2。
实施例343
3-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2- 甲氧基-丙酸(异构体1)
Figure A0281153004081
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3，4-二甲基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.18(d，1H，J＝7.5)，7.02(d，1H，J＝8.3)，6.84-6.62(m，5H)，4.14(t，2H，J＝6.4)，4.12(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.23(q，1H，J＝6.2.1)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)。C21H26O5的MS(ES)[M+Na]+：381.2。
实施例344
3-{3-[3-(3，4-二甲基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2- 甲氧基-丙酸(异构体2)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和3，4-二甲基苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.18(d，1H，J＝7.5)，7.02(d，1H，J＝8.3)，6.84-6.62(m，5H)，4.14(t，2H，J＝6.4)，4.12(t，2H，J＝5.9)，4.02(dd，1H，J＝7.3，4.0)，3.39(s，3H)，3.13(dd，1H，J＝14.2，4.6)，2.97(dd，1H，J＝14.0，7.5)，2.23(q，1H，J＝6.2.1)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)。C21H26O5的MS(ES)[M+Na]+：381.2。
实施例345
2-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基} -苯甲酸(异构体1)
Figure A0281153004091
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-羟基-苯甲酸，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H22O7的MS(ES)[M+H]+：375.2。
实施例346
2-{3-[3-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基} -苯甲酸(异构体2)
Figure A0281153004092
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和2-羟基-苯甲酸，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C20H22O7的MS(ES)[M+H]+：375.2。
实施例347
3-{3-[3-(联苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和联苯基-3-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+：429.2。
实施例348
3-{3-[3-(联苯基-3-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸(异构体2)
Figure A0281153004101
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和联苯基-3-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+：429.2。
实施例349
2-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基} -丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和喹啉-6-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C22H23NO5的MS(ES)[M+H]+：382.2。
实施例350
2-甲氧基-3-{3-[3-(喹啉-6-基氧基)-丙氧基]-苯基} -丙酸(异构体2)
Figure A0281153004111
此标题化合物由3-[3-(3-溴-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例323，步骤1)和喹啉-6-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C22H23NO5的MS(ES)[M+H]+：382.2。
实施例351
3-{3-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧 基-丙酸(异构体2)
步骤1：3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153004113
此标题化合物由3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例291，步骤4)(4.76摩尔，1000毫克)，经用于制备(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步骤(实施例283，步骤2)制备。C13H17BrO4的MS(ES)[M+NH4]+：334.2。
步骤2：3-{3-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(异构体2)
此标题化合物由2-异丙基-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例351，步骤1)，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C21H26O5的MS(ES)[M-H]-：357.2。
实施例352
2-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-甲氧基-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例351，步骤1)，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C19H22O6的MS(ES)[M-H]-：345.1。
实施例353
3-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基- 丙酸(异构体1)
Figure A0281153004123
此标题化合物由3-氟-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例351，步骤1)，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C18H19FO5的MS(ES)[M-H]-：333.1。
实施例354
2-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基) -乙氧基]-苯基}-丙酸(异构体1)
Figure A0281153004131
此标题化合物由5，6，7，8-四氢-萘-2-酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例351，步骤1)，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C22H26O5的MS(ES)[M-H]-：369.2。
实施例355
2-甲氧基-3-{3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯 基}-丙酸(异构体2)
Figure A0281153004132
此标题化合物由3-甲氧基-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例351，步骤1)，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C19H22O6的MS(ES)[M-H]-：345.1。
实施例356
3-{3-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基- 丙酸(异构体2)
此标题化合物由3-氟-苯酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例351，步骤1)，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C18H19FO5的MS(ES)[M-H]-：333.1。
实施例357
2-甲氧基-3-{3-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氢基) -乙氧基]-苯基}-丙酸(异构体2)
此标题化合物由5，6，7，8-四氢-萘-2-酚和3-[3-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例351，步骤1)，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)制备。对映异构体以手性HPLC分离。C22H26O5的MS(ES)[M-H]-：369.2。
实施例358
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧 基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和4-三氟甲基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C19H19F3O5的MS(ES)[M+Na]+：407.2。
实施例359
(2S)-2-甲氧基-3-(4-{2-[4-(1-甲基-1-苯基-乙基) -苯氧基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
Figure A0281153004151
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和4-(1-甲基-1-苯基-乙基)-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C27H30O5的MS(ES)[M+Na]+：457.2。
实施例360
(2S)-3-{4-[2-(4-苄基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153004152
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和4-苄基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C25H26O5的MS(ES)[M+Na]+：429.3。
实施例361
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯 -7-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153004161
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和7-羟基-2-苯基-色烯-4-酮，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生黄色固体。
C27H24O7的MS(ES)[M+H]+：461.3。
实施例362
(2S)-3-{4-[2-(4-环戊基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153004162
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和1-环戊基-4-甲氧基-苯，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C23H28O5的MS(ES)[M+Na]+：407.3。
实施例363
(2S)-3-{4-[2-(9H-芴-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
Figure A0281153004171
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和9H-芴-2-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C25H24O5的MS(ES)[M+Na]+：427.3。
实施例364
(2S)-3-{4-[2-(4-丁基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和4-丁基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C22H28O5的MS(ES)[M+Na]+：395.3。
实施例365
(2S)-3-{4-[2-(2′-氟-联苯基-4-基氧基)-乙氧基]- 苯基}-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2′-氟-联苯基-4-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C24H23FO5的MS(ES)[M+Na]+：433.3。
实施例366
(2S)-3-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-苯氧基]-乙 氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153004181
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和1-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。C23H28O6的MS(ES)[M+H]+：401.4。
实施例367
3-(4-{2-[4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-乙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153004182
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和N-(4-羟基-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。C23H29NO6[M+H]+的MS(ES)：416.4。
实施例368
(2S)-3-(4-{2-[4-(环戊烷羰基-氨基)-苯氧基]-乙氧 基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和环戊烷羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。C24H29NO6[M+H]+的MS(ES)：428.3。
实施例369
(2S)-3-[4-(2-{4-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-苯氧基}- 乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153004192
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和呋喃-2-羧酸(4-羟基-苯基)-酰胺，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。C23H23NO7[M+H]+的MS(ES)：426.3。
实施例370
(2S)-2-甲氧基-3-[4-(2-{4-[(吡啶-3-羰基)-氨基] -苯氧基}-乙氧基)-苯基]-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和N-(4-羟基-苯基)-烟酰胺，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。C24H24N2O6[M+H]+的MS(ES)：437.3。
实施例371
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基-苯氧基) -乙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2-吡咯烷-1-基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生黄色油。
C22H27NO5[M+H]+的MS(ES)：386.3。
实施例372
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基] -苯基}-丙酸
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和吡啶-2-醇，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C17H19NO5[M+H]+的MS(ES)：318.3。
实施例373
(2S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-苯氧基)-乙 氧基]-苯基}-丙酸
Figure A0281153004212
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和2-吗啉-4-基-苯酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生无色油。
C22H27NO6[M+H]+的MS(ES)：402.3。
实施例374
(2S)-3-{4-[2-(4′-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-乙氧基] -苯基}-2-甲氧基-丙酸
Figure A0281153004221
此标题化合物由(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯(实施例283，步骤2)和4′-叔丁基-联苯基-4-酚，经用于制备(2S)-2-甲氧基-3-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-丙酸的相同步骤(实施例285，步骤1)产生白色固体。
C28H32O5[M-H]-的MS(ES)：447.2。
实施例375
(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基] -苯基}-丙酸
步骤1：3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙基酯
Figure A0281153004223
此标题化合物由4-苄氧基苯甲醛，二异丙酰胺锂和2-乙氧基乙酸乙酯，经用于制备3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基丙酸甲基酯的相同步骤(实施例291，步骤1)制备。C20H24O5[M+H2O-H]+的MS(ES)：327，[M+Na]+：367.4。
步骤2：3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯
此标题化合物由3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙基酯(实施例375，步骤1)，经用于制备3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸甲基酯的相同步骤制备。
C20H22O4[M+H]+的MS(ES)：327.2。
步骤3：3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯
此标题化合物由3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯(实施例375，步骤2)(3.3克，10.12毫摩尔)，经用于制备3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步骤(实施例291，步骤3)制备产生油，通过色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)，产生两种化合物：3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸甲基酯(1.5克，Rf大约.0.65)和所需化合物(1.5克，Rf大约.0.2)。
C19H22O4的MS(ES)[M+NH4]+：332.3。
步骤4：2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲基酯
Figure A0281153004233
此标题化合物由3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯(实施例375，步骤3)，经用于制备3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步骤(实施例291，步骤4)产生黄色油。C12H16O4[M+H]+的MS(ES)为：225.2，[M+NH4]+：242.2，[M+Na]+：247.2。
步骤5：4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基苯基
此标题化合物由4-苯氧基-苯酚，经用于制备(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步骤(实施例283，步骤2)产生白色固体。
C14H13BrO2[M-H]-的MS(ES)为：291.0。
步骤6：(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
此标题化合物由2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲基酯(实施例375，步骤4)和4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基苯基(实施例375，步骤5)，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)制备。粗产物进行手性HPLC分离，得到单一对映异构体异构体2。C25H26O6的MS(ES)[M-H]-：421.4。
实施例376
(2R)-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基] -苯基}-丙酸
此标题化合物由2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲基酯(实施例375，步骤4)和4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基苯基(实施例375，步骤5)，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)制备。粗产物进行手性HPLC分离，得到单一对映异构体异构体1。
实施例377
(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2 -丙氧基-丙酸
步骤1：4-(2-溴-乙氧基)-联苯基
此标题化合物由联苯基-4-酚，经用于制备(2S)-3-[4-(2-溴-乙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步骤(实施例283，步骤2)产生白色固体产物。C14H13BrO[M-H]-的MS(ES)为：279.1。
步骤2：(2S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯
Figure A0281153004253
此标题化合物由(2S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸，经用于制备(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸乙基酯的相同步骤(实施例283，步骤1)得到产物，其为黄色油。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.35-7.55(m，5H)，7.20(d，2H，J＝8.3)，6.79(d，2H，J＝8.3)，4.99(s，2H)，4.41(dd，1H，J＝6.5，4.4)，4.19(c，2H，J＝6.9)，2.92(2dd，2H，J＝16.1，4.4)，1.23(t，3H，J＝6.9)。
步骤3：(2S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯
在室温下将丙基碘(41.6毫摩尔)加入(2S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸乙基酯(实施例377，步骤2)(8.3毫摩尔)和氧化银(12.45毫摩尔)溶于40毫升DMF的溶液中。在50℃下加热混合物24小时。之后，混合物被冷却至室温，加入300毫升乙酸乙酯和200毫升水。分离出水层，有机层以盐水(3×100毫升)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。粗产物以色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶1)产生黄色油。
1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：7.42-7.31(m，5H)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz)，6.90(d，2H，J＝8.6Hz)，5.05(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，3.97(dd，1H，J＝7.0，6.2Hz)，3.53(dt，1H，J＝8.9，6.4Hz)，3.23(dt，1H，J＝9.1，6.7Hz)，2.97(d，2H，J＝6.7Hz)，1.66-1.48(m，2H)，1.23(t，3H，J＝7.3Hz)，0.86(t，3H，J＝7.5Hz)。
步骤4：(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯
Figure A0281153004262
此标题化合物由(2S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯(实施例377，步骤3)，由相同于制备下述化合物的步骤，3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯(实施例291，步骤4)，反应制得一黄色油。C14H20O4的MS(ES)[M+H]+：253.1。
步骤5：(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸
Figure A0281153004271
此标题化合物由4-(2-溴-乙氧基)-联苯基(实施例377，步骤1)和(2S)-3-(4-羟基-苯基)-2-丙氧基-丙酸乙基酯(实施例377，步骤4)，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)产生白色固体。C26H28O5的MS(ES)[M+H]+：421.0，[M+NH4]+：438.0，[M+Na]+：443.0，[M-H]-：3239.2。
实施例378
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧 基-丙酸(异构体1)
步骤1：3-(3-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙基酯
此标题化合物由3-苄氧基-苯甲醛和乙氧基乙酸乙酯，经用于制备3-(3-苄氧基-苯基)-3-羟基-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步骤(实施例291，步骤1)得到此标题化合物，其为无色油。
步骤2：3-(3-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯
Figure A0281153004281
此标题化合物由3-(3-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙基酯(实施例378，步骤1)，经用于制备3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲基酯的相同步骤(实施例291，步骤2)得到此标题化合物，其为无色油。
步骤3：3-(3-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯
Figure A0281153004282
此标题化合物由3-(3-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙基酯(实施例378，步骤2)，经用于制备3-(3-苄氧基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步骤(实施例291，步骤3)得到此标题化合物，其为无色油。
步骤4：2-乙氧基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲基酯
此标题化合物由3-(3-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲基酯(实施例378，步骤3)，经用于制备3-(3-羟基-苯基)-2-甲氧基-丙酸甲基酯的相同步骤(实施例291，步骤4)得到此标题化合物，其为黄色油。C12H16O4的MS(ES)[M+H]+：225.1。
步骤5：(3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(异构体1)
此标题化合物由3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(实施例291，步骤6)和2-乙氧基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲基酯(实施例378，步骤4)，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)得到白色固体。所得粗产物进行手性HPLC分离，得到单一的对映异构体1。C26H28O5的MS(ES)[M+NH4]+：438.0，[M+Na]+：443.0。
实施例379
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧 基-丙酸(异构体2)
Figure A0281153004292
此标题化合物由3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-醇(实施例291，步骤6)和2-乙氧基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲基酯(实施例378，步骤4)，经用于制备(2S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸的相同步骤(实施例283，步骤3)得到白色固体。所得粗产物进行手性HPLC分离，得到单一的对映异构体2。C26H28O5的MS(ES)[M+NH4]+：438.0，[M+Na]+：443.0。
实施例380
结合测定：
DNA依赖性结合是使用闪烁亲近测定(SPA)技术进行的。使用杆状病毒表达系统制备PPARγ及其异二聚配偶体RXRα。使用代表人类共有PPR反应元件的生物素化的互补寡核苷酸双链体将受体二聚体结合于硅酸钇链亲和素包被的SPA珠。5’-3’链具有序列：5’TAATGTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGG3’(SEQ ID NO：1)；生物素结合于互补3’-5’链3’末端的第一个A。PPARγ标记的配体为3H-(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，比活性为24Ci/毫摩尔。在96孔板上进行结合测定。室温下在含有10nM HEPES pH7.8，80nM KCl，0.5mM MgCl，1mM DTT，0.5％CHAPS和16.6μg牛血清白蛋白的结合缓冲液中以3μg的SPA珠预温育每孔100ng的寡核苷酸30分钟。然后以2000rpm旋转此混合物3分钟，沉淀珠-寡核苷酸混合物。除去上清液，将珠-寡核苷酸混合物沉淀在与上述相同，但还含有14％甘油，5μg剪切的鲑鱼精子DNA和2.5μg的每种受体，PPARγ和RXRα的结合缓冲液中重悬。在反应中使用增加量的3H-(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，以获得0.39nM至402nM的3H-(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，进行饱和结合测定。非特异性结合是在10μM未标记的(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸存在下测量的。Kd值是在饱和结合试验中，将特异性结合对标记配体的浓度进行作图后而计算的。竞争结合反应是在30,000cpm的3H-(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸和5nM至10μM的竞争性化合物存在下进行的。竞争性化合物的IC50(nM)值是在减去非特异性结合(在10μM未标记的3H-(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸存在下测量)，并将数据标准化至总结合(不存在任何未标记化合物)后计算而得。3H-(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸在5nM至10000nM范围可有效测定PPAR亚型的结合亲和性。例如，IC50值小于500nM的PPAR化合物鉴定为PPARγ的配体。
3 H-(s)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}
在反应器中将(s)-3-{4-[3-(4’-溴-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸(6.1毫克)与10％Pd/CaCO3(18.6毫克)，DMF(0.5毫升)和甲醇(0.5毫升)混合。在10Ci的氚气下搅拌混合物约4.5小时。过滤除去催化剂，重复用甲醇旋转蒸发以除去不稳定的活性。最终残留物溶于乙醇。粗产物以反相HPLC纯化，洗脱剂为水/乙腈/TFA梯度系统。收集主UV和放射活性峰，旋转蒸发至干。得到的残留物溶于乙醇(产量：102mCi)。
实施例381
结合和共转染研究
化合物调节PPARα和PPARγ受体的体外效力是由以下所述的方法测定。使用闪烁亲近测定(SPA)技术与PPAR受体进行DNA-依赖性结合(ABCD结合)。使用氚标记的PPARγ及PPARα激动剂作为产生本发明化合物的位移曲线和IC50值的放射性配体。共转染测定在CV-1细胞中进行。报导质粒含酰基辅酶A氧化酶(AOX)PPRE和萤光素酶报道cDNA上游的TK启动子。使用包含CMV启动子的质粒组成型表达适当的PPARs和RXRα。由于对PPARα及PPARβ/δ而言，CV-1细胞中的内源性PPARγ的干扰是一个问题，为了消除该干扰，使用了GAL4嵌合系统，其中转染的PPAR的DNA结合区被GAL4的该区替代，并且利用GAL4反应元件代替了AOX PPRE。相关于PPARα-同位素特异性参考化合物测定共转染效力。通过计算机拟合为浓度-反应曲线，或在某些情况下在激动剂的单一高浓度下(10μM)测定效力。IC50浓度确定的典型范围为1nM至10μM。为了以PPARs之外的受体进行结合或共转染研究，使用特定受体的适当配体、受体、报道分子构建体进行相似的测定。
进行这些研究以评估本发明化合物结合和/或激活各种核转录因子，特别是huPPARα(“hu”表示“人类”)和huPPARγ的能力。这些研究提供关于本发明化合物的效力和选择性的体外数据。此外，将本发明化合物的结合及共转染数据与作用于huPPARα或huPPARγ的市售化合物的相应数据比较。将本发明的代表性化合物的结合及共转染数据与参考化合物的相应数据比较，以确定结合。
测定实现PPARα(IC50α)和PPARγ(IC50γ)的50％最大激活需要的测试化合物的浓度。许多本发明的化合物是PPARγ的选择性激动剂或是PPARα/PPARγ的共同激动剂。
在HuapoAI转基因小鼠中评估甘油三酯和胆固醇水平
以每笼(10”X20”X8”，有白杨屑垫)5只饲养用人apoAI转基因的5-6周龄雄性小鼠[C57B1/6-tgn(apoal)lrub，杰克森实验室，BarHarbor，MEI]，随时可得到食物(Purina 5001)和水。在2周的适应期后，通过耳刻痕鉴别各个动物，称重，根据体重分组。次日早晨开始，通过使用20号1”弯曲的一次性喂食针头管饲7天对小鼠进行每日定量给药。各处理为测试化合物(30毫克/公斤)，阳性对照(菲诺贝特，100毫克/公斤)或赋形剂[1％羧甲基纤维素(w/v)/0.25％Tween 80(w/v)；0.2毫升/老鼠]。在第7天终止之前，对小鼠称重并定量给药。定量给药后3小时，通过吸入异氟烷(2-4％；Abbott实验室，芝加哥，IL)麻醉动物，并且通过心脏穿刺获得血液(0.7-1.0毫升)。将全血转移到血清分离管(Vacutainer SST)，在冰上冷冻并凝结。在4℃离心之后获得血清并冷冻直到用于通过连接至串联式检测系统的快速蛋白质液相色谱法(FPLC)分析三甘油脂，总胆固醇，化合物水平和血清脂蛋白分布图。在通过颈椎脱位处死之后，切除肝，心和附脂肪垫并秤重。
以赋形剂定量给药的动物平均甘油三酯值为约60-80毫克/分升，其由阳性对照菲诺贝特减少(33-58毫克/分升，平均减少37％)。以赋形剂定量给药的动物平均总血清胆固醇值为140-180毫克/分升，其由菲诺贝特增加(约190-280毫克/分升，平均增加41％)。当进行FPLC分析时，赋形剂治疗的hu apoAI转基因小鼠的合并血清具有47v-sec到62v-sec的高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)峰面积。菲诺贝特增加HDLc的量(68-96v-sec，具有48％的平均百分比增加)。测试化合物是用曲线下面积的百分比增加值来评估。本发明的代表性化合物是用以上方法或基本上相似的方法来测量。
评估db/db小鼠的葡萄糖含量
以每笼(10”X20”X8”，有白杨屑垫)6只饲养5周龄雄性糖尿病(db/db)小鼠[C57B1Ks/j-m+/+Lepr(db)，杰克森实验室，BarHarbor，ME]或瘦同窝动物(db+)，随时可得到食物(Purina 5001)和水。在2周的适应期后，通过耳刻痕鉴别各个动物，称重，经尾静脉取血确定起始葡萄糖水平。通过将每只小鼠包裹在毛巾中，用解剖刀切割尾尖从放松的动物收集血液(100μl)，将血液从尾部吸入在实验台边缘平衡的肝素化毛细管。将样品加入具有凝胶分离器(VWR)的肝素化microtainer内，并保持在冰上。在4℃离心之后获得血浆，并立刻测定葡萄糖。将其余血浆冷冻直到实验完成，测定所有样品中的葡萄糖和甘油三酯。根据起始葡萄糖水平和体重将动物分组。次日早晨开始，通过使用20号1”弯曲的一次性喂食针头管饲7天对小鼠进行每日定量给药。各处理为测试化合物(30毫克/公斤)，阳性对照试剂(30毫克/公斤)或赋形剂[1％羧甲基纤维(w/v)/0.25％Tween80(w/v)；0.3毫升/小鼠]。在第7天时，对小鼠称重并且在定量给药后约3小时取血(尾静脉)。第7次定量给药后24小时(即第8天)，再次从动物取血(尾静脉)。测定第0、7和8天从清醒动物获得的样品的葡萄糖。取血后24小时，最后一次对动物称重并定量给药。在第8天定量给药后3小时，通过吸入异氟烷麻醉动物，通过心脏穿刺获得血液(0.5-0.7毫升)。将全血转移至血清分离管，在冰上冷冻并凝结。在4℃离心之后获得血清并冷冻直到分析化合物水平。在通过颈椎脱位处死之后，切除肝，心和附睾脂肪垫并秤重。
以赋形剂定量给药的动物平均甘油三酯值为约170-230毫克/分升，其由阳性PPARγ减少(约70-120毫克/分升，平均减少50％)。雄性db/db小鼠是高血糖的(在治疗之第7天平均葡萄糖为约680-730毫克/分升)，而瘦动物的平均葡萄糖水平为约190-230毫克/分升。用阳性对照试剂治疗显著降低葡萄糖(约350-550毫克/分升，平均减少接近56％的标准化)。
使用商购试剂(Sigma#315-500)通过比色测量葡萄糖。根据制造商的说明，根据公开的工作对步骤进行了改进(McGowan et al.ClinChem，20：470-5(1974)and Keston，A.Specific colorimetricenzymatic analytical reagents for glucose.Abstract of papers129th Meeting ACS，31C(1956).)；并且取决于Trinder(Trinder，P.Ann Clin Biochem，6：24(1969))首先描述的颜色反应偶联的每摩尔分析物的1摩尔过氧化氢的释放。所产生的染料的吸光度与在样品中的分析物线性相关。进一步改进测定，用于96孔形式。使用200μl试剂以双份测定标准品(Sigma#339-11，Sigma#16-11，和Sigma#CC0534分别用于葡萄糖，甘油三酯和总胆固醇)，质量对照血浆(Sigma#A2034)，和样品(2或5μl/孔)。将额外的样品等分物滴加到第3个孔，以200μl水稀释，提供每种样品的空白值。在平板振荡器上于室温下温育平板(对于葡萄糖，甘油三酯和总胆固醇分别为18，15，和10分钟)，在平板读数器上500纳米(葡萄糖和总胆固醇)或540纳米(甘油三酯)处读出吸光度。与标准曲线比较样品吸光度(对于葡萄糖，甘油三酯和总胆固醇分别为100-800，10-500，和100-400毫克/分升)。质量对照样品的值在预测范围内是一致的，样品的变异系数低于10％。同时测定实验的所有样品，使测定间的变异最小。
分离血清脂蛋白并以串联式检测系统定量胆固醇。将样品施加至Superose6HR 10/30大小排阻柱(Amersham Pharmacia Biotech)，以0.5毫升/分钟的磷酸盐缓冲盐水-EDTA洗脱。胆固醇试剂(RocheDiagnostics Chol/HP 704036)经过t-接头以0.16毫升/分钟与柱流出液混合，将混合物通过15米×0.5毫米直径的浸在37℃水浴的编织管状反应器中。在胆固醇存在下所产生的有色产物在流动流中于505纳米监测，且将监视器的模拟电压转换成数字信号用以收集和分析。相当于胆固醇浓度改变的电压改变对时间作图，计算相当于VLDL，LDL和HDL洗脱的曲线下面积(Perkin Ermer Turbochrome软件)。
虽然本发明是参考其优选实施方案而特别说明和描述的，本领域技术人员应该理解，可以在其中进行各种形式和细节的改变而不离开所附权利要求所包括的本发明的范围。
                           序列表
<110>伊莱利利公司
利甘德药品公司
D.A.布洛克斯
A.M.瓦肖斯基
C.蒙特罗斯-拉菲扎德
A.雷菲尔-米勒
L.普里托
I.罗约
J.A.马丁
M.R.贡扎勒斯 加西亚
A.托拉多
R.费里托 克雷斯波
C.拉马斯-佩特拉
M.马丁-奥尔特加 芬格
R.J.阿德基
<120>过氧化物酶体增生剂激活的受体的调节剂
<130>2947.1007-002
<140>PCT/US02/16950
<141>2002-05-30
<150>US 60/297,144
<151>2001-06-07
<160>1
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>31
<212>DNA
<213>人
<400>1
 taatgtaggt aatagttcaa taggtcaaag g                      31
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.一种由以下结构式表示的化合物：
或其药学可接受的盐，水合物，立体异构体和溶剂合物，其中：
Ar是取代的或未取代的芳基；
Q是共价键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
W是取代的或未取代的长度为2至10个碳原子的亚烷基，或取代的或未取代的杂亚烷基，其中该杂亚烷基是长度为2至10个碳原子的亚烷基，其中一个或多个亚甲基被选自下组的官能团置换：-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR7-，-NR7CO-，-C(＝NOH)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-CH(NR7R8)-，其中当Ar是三氟甲基苯基(CF3C6H4)时，W不是C2-C3亚烷基；
除R1之外，苯环A任选由最多四个取代基取代；
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE；其中E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，酰基磺酰胺或四唑，且其中磺酰胺，酰基磺酰胺和四唑任选由一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和芳基-CO-4-烷基；
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，卤代烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其键合至苯环A中R1的邻位的碳原子；
R3-R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且
n和m独立地是0，1或2。
2.一种由以下结构式表示的化合物：
或其药学可接受的盐，水合物和溶剂合物，其中：
Ar是取代的或未取代的芳基；
W是取代的或未取代的亚烷基连接基，或取代的或未取代的杂亚烷基连接基，其长度为2至10个碳原子，其中当Ar是三氟甲基苯基(CF3C6H4)时，W不是C2-C3亚烷基；
除R1之外，苯环A任选由最多四个取代基取代；
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3；
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其键合至苯环A中R1的邻位的碳原子；
R3-R6独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且
n和m独立地是0，1或2。
3.权利要求1或2的化合物，其中Ar是由选自下组的结构式所表示：
Figure A0281153004382

Claims (83)

1.一种由以下结构式表示的化合物：
Figure A028115300002C1
或其药学可接受的盐，水合物，立体异构体和溶剂合物，其中：
Ar是取代的或未取代的芳基；
Q是共价键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
W是取代的或未取代的长度为2至10个碳原子的亚烷基，或取代的或未取代的杂亚烷基，其中该杂亚烷基是长度为2至10个碳原子的亚烷基，其中一个或多个亚甲基被选自下组的官能团置换：-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-CO-，-NR7-，-NR7CO-，-C(＝NOH)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-CH(NR7R8)-；
除R1之外，苯环A任选由最多四个取代基取代；
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE；其中E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，酰基磺酰胺或四唑，且其中磺酰胺，酰基磺酰胺和四唑任选由一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基和芳基-CO-4-烷基；
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，卤代烷基，芳烷基，取代的芳烷基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其键合至苯环A中R1的邻位的碳原子；
R3-R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且
n和m独立地是0，1或2。
2.一种由以下结构式表示的化合物：
或其药学可接受的盐，水合物和溶剂合物，其中：
Ar是取代的或未取代的芳基；
W是取代的或未取代的亚烷基连接基，或取代的或未取代的杂亚烷基连接基，其长度为2至10个碳原子；
除R1之外，苯环A任选由最多四个取代基取代；
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3；
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-基，其键合至苯环A中R1的邻位的碳原子；
R3-R6独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且
n和m独立地是0，1或2。
3.权利要求1或2的化合物，其中Ar是由选自下组的结构式所表示：
其中：
环B-Z独立地是取代的或未取代的；
X是-O-，-S-，-CH2-或-C(O)-；
Z是共价键，-O-，(-CH2)q-，-CH(CH3)(CH2)q-，-C(CH3)2(CH2)q-，-(CH2)qCH(CH3)-，-(CH2)qC(CH3)2-，-O(CH2)q-，-(CH2)qO-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qNH-，-(CH2)qCHR20-，-CHR20(CH2)q-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qCR20R20-，-(CH2)qNR20-，-NR20-(CH2)q-，-(CH2)qC(＝NOH)-，-C(＝NOH)(CH2)q-，-CH(OH)-(CH2)q-，-(CH2)q-CH(OH)-，-CO-(CH2)q-，-(CH2)q-CO-，-COO-(CH2)q-，-OCO-(CH2)q-，-(CH2)q-OCO-，-(CH2)q-COO-，-(CH2)qCO--NH-，-(CH2)qNH-CO-，-(CH2)qCONR20-，-CONR20(CH2)q-，-(CH2)qNR20CO-或-NR20CO(CH2)q-；
q是0，1，2或3；并且
每一个R20独立地是C1-C5烷基或卤代C1-C5烷基。
4.权利要求3的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
Figure A028115300005C1
其中：
p是1至9的整数
W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；并且
R7和R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
5.权利要求3的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
其中：
p是1至4的整数；
W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；并且
R7和R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
6.权利要求5的化合物，其中R1在W1的对位，且由以下结构式所表示：
Figure A028115300005C3
7.权利要求5的化合物，其中R1在W1的间位，且由以下结构式所表示：
Figure A028115300005C4
8.权利要求6的化合物，其中该化合物是由选自下组的结构式所表示：
9.权利要求4的化合物，其中该化合物是由选自下组的结构式所表示：
或
Figure A028115300007C3
10.权利要求8的化合物，其中R2是C1-C6烷基，苯基，苄基或苯甲酰基；并且R3是-H或C1-C6烷基。
11.权利要求10的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
Figure A028115300008C1
其中：
苯环A’和A”独立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-，且p是3或4。
12.权利要求11的化合物，其中苯环A’和A”独立地由一个或多个选自下组的基团取代：卤素，-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族杂环基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31，或-NR9C(O)R9，R9是-H，C1-C10烷基，C1-C10卤代烷基，环烷基或芳基，R30是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，R31是-H，C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，并且a和b独立地是0，1或2。
13.权利要求12的化合物，其中苯环A’和A”独立地由一个或多个选自下组的基团取代：卤素，C1-C8直链或含支链的烷基，C3-C8环烷基，C1-C8直链或含支链的烷酰基，C1-C8直链或含支链的烷氧基，-Br，-F，N-吗啉基，-CN，-COOH，-OH，-CF3或-OCF3。
14.权利要求13的化合物，其中苯环A由一个或多个选自下组的基团取代：卤素，-OR10，-R10，芳基，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，芳烯基，取代的芳烯基，烯丙基或取代的烯丙基，并且R10是C1-C10烷基或C1-C10卤代烷基。
15.权利要求14的化合物，其中苯环A由一个或多个选自下组的基团取代：-F，-Cl，-OCH3，-OCF3，-CH3，乙基，正丙基，异丙基，烯丙基，2-苯基乙烯基，2-苯基乙基，苯基，邻联苯基，间联苯基，对联苯基，邻C6H4OCH3，间C6H4OCH3，对C6H4OCH3，邻C6H4F，间C6H4F或对C6H4F。
16.权利要求11的化合物，其中R2是甲基，并且R3是氢。
17.一种由以下结构式表示的化合物：
Figure A028115300009C1
或其药学可接受的盐，水合物，立体异构体和溶剂合物，其中Z是-O-或-CO-。
18.一种由以下结构式表示的化合物：
或其药学可接受的盐，水合物，立体异构体和溶剂合物。
19.权利要求1或2的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
其中t是1至约5的整数。
20.权利要求19的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
Figure A028115300009C4
21.权利要求20的化合物，其中R2是C1-C6烷基，苯基，苄基或苯甲酰基；并且R3是-H或C1-C6烷基。
22.权利要求21的化合物，其中Ar是由以下结构式所表示：
其中苯环A’和A”独立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-。
23.权利要求22的化合物，其中苯环A’和A”独立地由一个或多个选自下组的基团取代：-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族杂环基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31或-NR9C(O)R9，R9是-H，C1-C10烷基，C1-C10卤代烷基，环烷基或芳基，R30是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，R31是-H，C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，并且a和b独立地是0，1或2。
24.权利要求23的化合物，其中R2是甲基并且R3是-H。
25.一种由以下结构式表示的化合物：
Figure A028115300010C2
或其药学可接受的盐，水合物，立体异构体和溶剂合物，其中Z是-O-，-CO-，-C(＝NOH)或键，并且t是1，2或3。
26.一种由以下结构式表示的化合物：
Figure A028115300010C3
或其药学可接受的盐，水合物和溶剂合物，其中Z是-O-，-CO-或键，并且t是1，2或3。
27.权利要求1或2的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
Figure A028115300011C1
其中：
p是0，1或2；
W2是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；
R7和R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；并且
R11和R12独立地是C1-C6烷基，或一起为取代的或未取代的亚乙基，亚丙基或亚丁基。
28.权利要求27的化合物，其中W2是-O-。
29.权利要求28的化合物，其中R1在键合于W2的碳原子的对位，并且由以下结构式所表示：
Figure A028115300011C2
其中R2是C1-C6烷基，苯基，苄基或苯甲酰基；并且R3是-H或C3-C6烷基。
30.权利要求29的化合物，其中Ar是由以下结构式所表示：
其中苯环A’和A”独立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-。
31.权利要求30的化合物，其中苯环A’和A”独立地由一个或多个选自下组的基团取代：-R9，-OR9，-COR9，-COOR9，-CN，非芳族杂环基，烯丙基，-(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31或-NR9C(O)R9，并且其中R9是-H，C1-C10烷基，C1-C10卤代烷基，环烷基或芳基，R30是C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，R31是-H，C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基，并且a和b独立地是0，1或2。
32.权利要求31的化合物，其中R1是由以下结构式所表示：
33.权利要求27的化合物，其中：1)p是1，R11和R12一起是亚乙基或亚丙基；2)p是0，R11和R12一起是亚丙基或亚丁基；或3)p是0，1或2，R11和R12独立地是甲基，乙基或丙基。
34.权利要求33的化合物，其中Ar是由以下结构式所表示：
苯环A，A’和A”是未取代的，并且Z是-O-，-C(O)-或键。
35.权利要求1或2的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
其中：
W4和W5独立地是亚甲基或亚乙基；
R2是C1-C6烷基，苯基，苄基或苯甲酰基；
R3是-H或C1-C3烷基，
R15是H并且R16是C1-C6烷基，或R15和R16一起是＝O或＝CH2。
36.权利要求35的化合物，其中R15是H，并且R16是甲基，乙基或丙基，或R15和R16一起是＝O或＝CH2。
37.一种选自下组的化合物：(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300013C1
(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300013C2
(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300013C3
(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-(4-{3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300014C2
(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[4-(联苯基-4-基氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300015C2
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300015C3
(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2-氟-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(4-丁基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300015C5
(S)-2-甲氧基-3-{4-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300016C1
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-环戊氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300016C2
(S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[5-(联苯基-4-基氧基)-戊酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300017C1
(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-环戊氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{ 4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300017C4
(S)-2-甲氧基-3-{4-[5-(4-苯氧基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300018C1
(S)-3-{4-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-戊-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-3-甲氧基-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300018C4
(S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300018C5
(S)-3-{4-[5-(4-苯甲酰基-苯氧基)-戊酰基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，是由以下结构式所表示：
Figure A028115300019C1
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300019C2
2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下结构式所表示：
3-(4-{4-[4-(羟基亚氨基-苯基-甲基)-苯氧基]-丁-1-炔基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
2-甲氧基-3-{4-[1-甲基-2-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300019C5
3-{4-[2-(4-苯甲酰基-苯氧基)-1-甲基-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300020C1
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300020C2
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-环戊氧基]-苯基}-2S-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-环戊氧基]-苯基}-2S-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300020C5
(S)-3-{4-[6-(4-苯甲酰基-苯氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[6-(联苯基-4-基氧基)-己-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-(4-{3-[4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{4-[6-(4-苯氧基-苯氧基)-己酰基]-苯基}-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300021C4
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(9-氧代-9H-芴-2-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300022C1
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-7-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(4-二苯并呋喃-2-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(4’-叔丁基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300023C1
(R)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300023C2
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯基乙酰基-苯氧基)-环戊氧基]-苯基}-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300023C3
(S)-3-(4-{3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[4-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丁-1-炔基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{6-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-2’-甲氧基-联苯基-3-基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300024C4
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙-1-炔基]-苯基}-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300025C1
(S)-3-{4-[3-(4’-羟基-联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300025C2
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙-1-炔基}-苯基)-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-4’-{3-[4-(2-羧基-2-甲氧基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-联苯基-4-羧酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300025C4
(S)-2-乙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸2-二甲基氨基-乙基酯，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-[4-(3-{4-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(萘-1-羰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-甲基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-苯基-丙酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300027C2
(S)-3-(4-{3-[4-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300027C3
(S)-3-{3-氯-4-[3-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300027C4
(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300028C1
(S)-2-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300028C2
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300028C4
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-苯乙氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-2-氯-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300029C1
(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-环己基氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(2-羧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸钠，其是由以下结构式所表示：
2-甲氧基-3-{2-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-喹啉-8-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300030C1
(S)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4’-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，其是由以下结构式所表示：
3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300030C4
(S)-2-异丙氧基-3-{4-[3-(4-苯氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300031C1
(S)-3-{4-[3-(4-苄基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300031C2
(S)-3-{4-[3-(4-苯甲酰基-苯氧基)-丙氧基]-3-氯-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(4-吗啉-4-基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300032C1
(S)-2-甲氧基-3-{4-[3-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300032C2
(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(4-苯氧基-苯氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，其是由以下结构式所表示：
3-{3-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[3-(3-二甲基氨基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-2-甲氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
(S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
及
(S)-3-{4-[2-(联苯基-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2-丙氧基-丙酸，其是由以下结构式所表示：
Figure A028115300033C3
或前述化合物的药学可接受的盐，水合物和溶剂合物。
38.一种由以下结构式表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，水合物，立体异构体和溶剂合物，其中：
Ar是取代的或未取代的芳基；
R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mE，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mE；其中E是COOR3，C1-C3-烷基腈，羧酰胺，磺酰胺，酰基磺酰胺或四唑，且其中磺酰胺，酰基磺酰胺和四唑任选由一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-C6烷基，卤代烷基和芳基-CO-4-烷基；
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基，-COR4，-COOR4，-CONR5R6，-C(S)R4，-C(S)OR4或-C(S)NR5R6；
Y是-O-，-CH2-，-CH2CH2-或-CH＝CH-，且键合于苯环A中R1的邻位的碳原子；
R3-R6独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基；
n和m独立地是0，1或2；
s是0，1或2；
Ar1是取代的或未取代的亚芳基；
W6是共价键，-W1-，-CH2W1-或-W1CH2-；
W7是共价键或CH2-；并且
W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-。
39.权利要求38的化合物，其中R1是-(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH)＝C(OR2)-(CH2)mCOOR3，-(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3或-(CH)＝C(Y)-(CH2)mCOOR3。
40.权利要求39的化合物，其中该化合物是由以下结构式所表示：
Figure A028115300034C1
其中s是0或1并且W6是共价键，-O-，-CH2O-或-OCH2-。
41.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
42.权利要求41的药物组合物，还包含第二治疗剂，其选自胰岛素增敏剂，磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，胰岛素、抗高脂血症剂，血浆HDL-升高剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制素，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗肥胖化合物，抗高胆固醇血症剂，贝特类，维生素和阿司匹林。
43.一种药物组合物，包含权利要求2-17或19-40中任意一项的化合物和药学可接受的载体。
44.一种药物组合物，包含：1)权利要求2-17或19-40中任意一项的化合物或其药学可接受的盐，溶剂合物，水合物或立体异构体；选自胰岛素增敏剂，磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，胰岛素、抗高脂血症剂，血浆HDL-升高剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制素，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗肥胖化合物，抗高胆固醇血症剂，贝特类，维生素和阿司匹林的第二治疗剂；和3)药学可接受的载体。
45.一种药物组合物，包含权利要求18的化合物，或其药学可接受的盐，溶剂合物或水合物，和药学可接受的载体。
46.权利要求45的药物组合物，还包含第二治疗剂，其选自胰岛素增敏剂，磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，胰岛素、抗高脂血症剂，血浆HDL-升高剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制素，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗肥胖化合物，抗高胆固醇血症剂，贝特类，维生素和阿司匹林。
47.一种调节过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPAR)的方法，包括使此受体与至少一种权利要求1的化合物接触的步骤。
48.权利要求47的方法，其中PPAR是α受体。
49.权利要求47的方法，其中PPAR是γ受体。
50.一种调节过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPAR)的方法，包括使此受体与至少一种权利要求2的化合物接触的步骤。
51.一种调节过氧化物酶体增生剂激活的受体(PPAR)的方法，包括使此受体与权利要求18的化合物接触的步骤。
52.一种用于治疗受试者中PPAR-γ介导的疾病或状况的方法，包括施与受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。
53.一种用于治疗受试者中PPAR-γ介导的疾病或状况的方法，包括施与受试者有效量的权利要求2的化合物的步骤。
54.一种用于治疗受试者中PPAR-γ介导的疾病或状况的方法，包括施与受试者有效量的权利要求18的化合物的步骤。
55.一种用于降低受试者血糖的方法，包括施与受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。
56.一种用于降低受试者血糖的方法，包括施与受试者有效量的权利要求2的化合物的步骤。
57.一种用于降低受试者血糖的方法，包括施与受试者有效量的权利要求18的化合物的步骤。
58.一种治疗患有高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病的受试者的方法，包括施与受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。
59.一种治疗患有高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病的受试者的方法，包括施与受试者有效量的权利要求2的化合物的步骤。
60.一种治疗患有高血糖，血脂异常，II型糖尿病，I型糖尿病，高甘油三酯血症，综合征X，胰岛素抵抗，心衰，糖尿病性血脂异常，高脂血症，高胆固醇血症，高血压，肥胖，贪食厌食症，多囊卵巢综合征，神经性厌食症，心血管疾病或胰岛素抵抗作为一种成分的其它疾病的受试者的方法，包括施与受试者有效量的权利要求18的化合物的步骤。
61.权利要求58的方法，还包括施与受试者有效量的选自胰岛素增敏剂，磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，胰岛素、抗高脂血症剂，血浆HDL-升高剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制素，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗肥胖化合物，抗高胆固醇血症剂，贝特类，维生素和阿司匹林的第二治疗剂的步骤。
62.权利要求59的方法，还包括施与受试者有效量的选自胰岛素增敏剂，磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，胰岛素、抗高脂血症剂，血浆HDL-升高剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制素，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗肥胖化合物，抗高胆固醇血症剂，贝特类，维生素和阿司匹林的第二治疗剂的步骤。
63.权利要求60的方法，还包括施与受试者有效量的选自胰岛素增敏剂，磺脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，α-葡糖苷酶抑制剂，胰岛素促分泌剂，胰岛素、抗高脂血症剂，血浆HDL-升高剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，抑制素，酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，抗肥胖化合物，抗高胆固醇血症剂，贝特类，维生素和阿司匹林的第二治疗剂的步骤。
64.一种治疗患有糖尿病的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。
65.一种治疗患有糖尿病的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求2的化合物的步骤。
66.一种治疗患有糖尿病的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求18的化合物的步骤。
67.一种治疗患有心血管病的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。
68.一种治疗患有心血管病的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求2的化合物的步骤。
69.一种治疗患有心血管病的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求18的化合物的步骤。
70.一种治疗患有综合征X的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。
71.一种治疗患有综合征X的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求2的化合物的步骤。
72.一种治疗患有综合征X的受试者的方法，所述方法包括施与受试者有效量的权利要求18的化合物的步骤。
73.一种制备以下结构式所表示的化合物的方法：
Figure A028115300038C1
此方法是由以下结构式所表示的化合物起始：
所述方法包括水解起始化合物中酯基的步骤，其中：
Ar是取代的或未取代的芳基；
Q是共价键，-CH2-或-CH2CH2-；
W是取代的或未取代的亚烷基，或杂亚烷基连接基，其长度为2至10个碳原子；
苯环A任选由除W和-CH-2CHOR2C(O)OR3之外的最多四个取代基取代；
R2是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基，取代的芳基；
R3是脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
74.权利要求73的方法，其中Q是共价键。
75.权利要求74的方法，其中该起始化合物是由以下结构式所表示：
p是1至4的整数；
W1是-O-，-C(O)-，-OCH2-，-CH2-，-NR8-，-NR8CO-，-NR8CH-，-C(＝NOH)-或-CH(NR7R8)-；
R2是C1-C6烷基，苯基，苄基或苯甲酰基；
R3是-H或C1-C3烷基；并且
R7和R8独立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芳基或取代的芳基。
76.权利要求75的方法，其中该化合物是由以下结构式所表示：
其中：
苯环A’和A”独立地是取代的或未取代的，并且Z是-O-或-CO-。
77.权利要求76的方法，其中该化合物是由以下结构式所表示：
78.一种化合物，其中该化合物是放射性标记的(S)-3-{4-[3-(联苯基-4-基氧基)-丙氧基]-苯基)-2-甲氧基-丙酸，由以下结构式所表示：
Figure A028115300039C3
79.权利要求78的化合物，其中该放射性标记是氚原子。
80.一种确定化合物是否与过氧化物酶体增生剂激活的受体直接相互作用的方法，包括特异性结合权利要求78的放射性标记的化合物与过氧化物酶体增生剂激活的受体的配体结合区。
81.权利要求80的方法，其中该过氧化物酶体增生剂激活的受体是PPARγ。
82.权利要求81的方法，还包括使该受体与测试化合物接触及评估放射性标记的化合物与受体的特异性结合量的步骤，其中放射性标记的化合物结合的减少表明测试化合物与过氧化物酶体增生剂激活的受体直接相互作用。
83.权利要求82的方法，其中放射性标记的化合物是氚化的。
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