CZ20033309A3 - Modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory }PPARB - Google Patents

Modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory }PPARB Download PDF

Info

Publication number
CZ20033309A3
CZ20033309A3 CZ20033309A CZ20033309A CZ20033309A3 CZ 20033309 A3 CZ20033309 A3 CZ 20033309A3 CZ 20033309 A CZ20033309 A CZ 20033309A CZ 20033309 A CZ20033309 A CZ 20033309A CZ 20033309 A3 CZ20033309 A3 CZ 20033309A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
phenyl
compound
structural formula
methoxy
Prior art date
Application number
CZ20033309A
Other languages
English (en)
Inventor
Brooksádawnáalisa
Warshawskyáalanám
Montrose@Refezadeháchahrzad
Reifel@Milleráanne
Prietoálourdes
Rojoáisabel
Martinájoseáalfredo
Gonzaleságarciaámariaárosario
Torradoáalicia
Ferrittoácrespoárafael
Lamas@Peteiraácarlos
Martin@Ortegaáfingerámaria
Ardeckyárobertáj
Original Assignee
Eliálillyáandácompany
Ligandápharmaceuticalsźáinc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eliálillyáandácompany, Ligandápharmaceuticalsźáinc filed Critical Eliálillyáandácompany
Publication of CZ20033309A3 publication Critical patent/CZ20033309A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/12—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

Oblast techniky
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové a-methoxycinamáty, které jsou modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory (PPAR).
Dosavadní stav techniky
PPAR (receptory aktivované peroxizomálními proliferátory peroxisome proliferator activated receptors) receptory patří do genetické rodiny jaderných receptorů, které jsou aktivovány mastnými kyselinami a metabolity mastných kyselin. PPAR receptory patří do podskupiny nukleárních receptorů, které fungují jako heterodimery k receptoru pro kyselinu
9-cis retinovou (RXR). Rozlišujeme tři podtypy PPAR receptorů: PPARa, PPARy a PPARó, které nacházíme u všech druhů od druhu Xenopus po člověka.
PPARoí je hlavní podtyp receptoru, vyskytující se v jaterní tkáni, a usnadnil analýzu mechanismu pleiotropních účinků peroxizomálních proliferátorů. PPARoí receptor je aktivován mnoha mastnými kyselinami se středním a s dlouhým řetězcem, a je zapojen do procesu stimulace β oxidace mastných kyselin. PPARoí rovněž ovlivňuje aktivitu fibroblastů a mastných kyselin u hlodavců a lidí. Fibráty jako například clofibrát, fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, beclofibrát a etofibrát, stejně tak jako gemfibrozil snižují plasmatickou hladinu triglyceridů, současně s mírným snížením hladiny LDL • · · cholesterolu (low-density lipoprotein) , a jsou proto využívány zejména k léčbě hypertriglyceridemií.
PPARy je hlavní podtyp vyskytující se v tukové tkáni, účastní se zde procesu aktivace diferenciace adipocytů. PPARy se nepodílí na stimulaci proliferace peroxyzomů v jaterní tkáni. Rozlišujeme 2 izomery receptoru PPARy: PPARyl a PPARy2, které se liší pouze tím, že PPARy2 obsahuje na N konci molekuly o 28 aminokyselin více. Přesná DNA sekvence aminokyselin pro PPARy receptory je popsána v publikaci Elbrecht a spolupracovníci, BBRC, 1996, 224; 431-437. Transkripční aktivita PPAR receptoru je aktivována proliferátory peroxizomů včetně fibrátů a mastných kyselin, avšak jako přirozené ligandy pro receptory PPARy byly identifikovány pouze deriváty prostaglandinu J2, ačkoliv rovněž váží s vysokou afinitou látky ze skupiny perorálních antidiabetik - thiazolidindiony. Fyziologické funkce PPARa a PPARy receptoru v metabolismu tuků a cukrů byly objasněny v momentě, kdy bylo objeveno, že působí jako receptory pro fibráty a glitazony.
PPARoí a PPARy receptory se podílí v procesu onemocnění jako například: diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, obezita, gastrointestinální onemocnění jako: nespecifická střevní zánětlivá onemocnění a další zánětlivá onemocnění. Mezi další onemocnění patří Alzheimerova demence, Crohnova choroba, revmatoidní artritida, psoriáza a poškození ischemické oblasti reperfuzí.
Naopak nebylo prokázáno, že by PPAR5 receptory (platí i pro PPARp a NUC1) fungovaly jako receptory pro dosud známá • ·· · • · · ··· ·· ···· ···« ·· · ··· ·
Q · ····· · · · · · · ····· o ··» ······· ·· · ·· ·· ·· · léčiva, a jejich funkce ve fyziologii savců není dosud zcela objasněna. Gen lidského nukleárního receptoru PPAR5 (hPPARó) byl nakloňován z cDNA knihovny lidských osteosarkomových buněk a je kompletně popsán v publikaci A. Schmidt a spolupracovníci, Molecular Endocrinology, 1992, 6, 1634-1641.
Diabetes mellitus je onemocnění u kterého je porušena schopnost savců regulovat hladinu glykemie v krvi, protože savci mají sníženou schopnost přeměňovat glukosu na zásobní glykogen ve svalových a jaterních buňkách. U diabetů mellitu
1. typu je snížená schopnost hromadit zásobní glukosu způsobena sníženou produkcí inzulínu. Diabetes mellitus
2. typu, neboli „Inzulín non-dependentní diabetes je forma onemocnění, která je způsobena zvýšenou rezistencí na inzulínovou stimulaci a regulaci glykemického a tukového metabolismu v hlavních inzulin-senzitivních tkáních: svalové tkáni, jaterní a tukové tkáni. Tato rezistence inzulínové odpovědi vede k nedostatečné aktivaci vstupu glukosy do buněk, její oxidaci a skladování ve svalu, a dále k nedostatečné represi lipolýzy v tuku inzulínem, a tvorbě a sekreci glukózy z jater. V přítomnosti inzulínové rezistence se organismus snaží situaci kompenzovat jeho abnormální nadměrnou produkcí, s výslednou hyperinzulinémií. Hyperinzulinémie je asociována s hypertenzí a se zvýšenou tělesnou hmotností. Vzhledem k tomu, že inzulín je zapojen do procesu buněčné absorpce glukózy, aminokyselin a triglyceridů z plasmy, inzulínová rezistence tkání pak vede ke zvýšení hladiny triglyceridů a LDL cholesterolu v plasmě, což jsou rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění. Soubor příznaků mezi něž řadíme hyperinzulinemii, hypertenzi, zvýšenou tělesnou hmotnost, vyšší hladiny triglyceridů v krvi, zvýšený LDL cholesterol označujeme jako metabolický syndrom X.
Hyperlipidemie je situace charakterizovaná abnormálním zvýšením hodnot sérových lipidů jako cholesterolu, triglyceridů a fosfolipidů. Lipidy necirkulují v plasmě volně, ale jsou vázány na proteiny a transportovány ve formě makromolekulárních komplexů zvaných lipoproteiny. Jednou z forem hyperlipidemie je hypercholesterolemie, která je charakterizována zvýšenou hladinou LDL cholesterolu. Primárním opatřením při zjištění hypercholesterolemie je nasazení nízkocholesterolové diety se sníženým obsahem tuků v kombinaci se zvýšenou fyzickou aktivitou. K farmakoterapii se přistupuje pokud režimová opatření (viz výše) nevedou k normalizaci hodnot tukového metabolismu v krvi. Cílem terapie je snížení zvýšených hodnot LDL cholesterolu a zvýšení hodnot HDL cholesterolu. Obecně byla prokázána asociace mezi zvýšenou hodnotou HDL cholesterolu a nižším rizikem vzniku ischemické choroby srdeční. Viz. publikace Gordon a spolupracovníci,
Am. J. Med., 1977, 62, 707-714; Stampfer a spolupracovníci,
N. England J. Med., 1991, 325, 373-381; Kannel a spolupracovníci, Ann. Internal Med., 1979, 90, 85-91.
Příkladem látky zvyšující hladiny HDL cholesterolu je kyselina nikotinová, ale dávky nutné k dosažení výrazného laboratorního účinku jsou provázeny výraznými vedlejšími účinky jako např. Flush.
V současné době je k dispozici několik druhů léčby diabetů mellitu, ale výsledky jsou stále ne zcela uspokojivé a mají své limity. Dobrý efekt má zvýšená fyzická aktivita a snížený ·· 9 ·· ····
9 9 · · · · · · • · · · ·· · ···· • · ···· 9 · · · · · · ···· • · · ···«···
9 99 99 99 9 energetický příjem potravy, ale kompliance pacientů je nízká vzhledem k současnému sedavému životnímu stylu, vysoké konzumaci potravin, zejména s vysokým obsahem tuků. Proto je často nutné postupně přistoupit k farmakoterapii hypoglykemizujícími léky jako jsou deriváty sulfonylmočoviny (jako je například chlorpropamid, tolbutamid, tolazamid a acetohexamid) nebo biguanidy (jako je například fenformin a metformin). Deriváty sulfonylmočoviny zvyšují exkreci inzulínu z β buněk pankreatu. Postupně je však často nutné vzhledem k nedostatečné odpovědi přistoupit k subkutánní aplikaci inzulínu.
Navíc oba způsoby terapie, jak deriváty sulfonylmočoviny, tak inzulínem mohou mít život ohrožující vedlejší účinky ve formě rozvoje hypoglykemického komatu, proto je nutné takto léčené pacienty důsledně sledovat a přesně titrovat použité dávky.
Bylo prokázáno, že dobrá kontrola glykemického profilu u diabetických pacientů (1. i 2. typu) snižuje riziko rozvoje mikrovaskulárních komplikací (DCCT a UKPDS). Vzhledem k obecně obtížné kontrole glykemického profilu u diabetiků 2. typu, zvyšuje se v současné době využití inzulínových senzitizérů. Narůstá množství důkazů, že PPARy agonisté, tzv. inzulínové senzitizéry mohou, kromě jejich efektu na zlepšení glykemického profilu, mít pozitivní vliv při léčbě diabetů mellitu 2. typu.
V posledním desetiletí byla představena nová skupina antidiabeticky působících látek nazývaných thiazolidindiony (viz. například patenty Spojených států amerických číslo US 5,089,514; US 4,342,771; US 4,367,234; US 4,340,605; a US 5,306,726), které působí efektivně antidiabeticky tak, že zvyšují senzitivitu inzulin-dependentních tkání, jako jsou β
·» · · · • · « · · • · · · · · • ······· · • · · · · • · · · · ·· · • · * · • · · · · « · · · · · · · • · · · * · · * příčně pruhované svaly, jaterní a tuková tkáň, k inzulínu. Pravděpodobnost hypoglykemického koma ovlivňuje zvyšující se citlivost k inzulínu spíše než množství inzulínu v krevním oběhu. Ačkoli bylo prokázáno, že thiazolidindiony zvyšují senzitivitu k inzulínu vazbou na PPARy receptory, má tato terapie rovněž nežádoucí vedlejší účinky, jako je zvýšení tělesné hmotnosti, a v případě troglitazonu jaterní toxicita.
Z výše uvedených skutečností proto vyplývá, že existuje klinická poptávka po nových antidiabeticky působících látkách, které by modulovaly tyto receptory tak, aby působily preventivně, terapeuticky a/nebo tlumivě na výše uvedená onemocnění a které by měly méně vedlejších nežádoucích účinků oproti současným terapeutickým činidlům.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové α-methoxycinamáty, které jsou modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory (PPAR). Mnoho z těchto nových a-methoxycinamátů má oproti dříve známým modulátorům PPAR tu výhodu, že se selektivně vážou ve vazném místě modulátorů receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory. Na základě tohoto zjištění se předmětný vynález dále týká způsobů modulace receptorů aktivovaného peroxizomálními proliferátory u jedince, který potřebuje takovouto modulaci, způsobů léčení jedince trpícího diabetem typu II, způsobů léčení jedince trpícího kardiovaskulárním onemocněním, způsobů léčení jedince trpícího metabolickým syndromem X a způsobů léčení jedince trpícího jinými nemocemi a chorobnými stavy zprostředkovanými PPAR.
• · · e · * φφ φ φφφ φφφφ φ · · # φ · φ φ φφφφφφφ φ φφφ φ φφφφ
Φφ
Jedním aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného strukturního vzorce (I)
(I)
Význam jednotlivých substituentu v obecném vzorci (I) je popsán v následujících odstavcích.
Skupina Ar představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu. Ve výhodném provedení představuje skupina Ar nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aromatickou skupinu.
Skupina Q představuje kovalentní vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2-, skupinu -CH2CH2CH2- nebo skupinu -CH2CH2CH2CH2-. Ve výhodném provedení představuje Q kovalentní vazbu.
Skupina W představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu o délce od 2 do 10 atomů nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroalkylenovou skupinu, přičemž uvedenou heteroalkylenovou skupinou je alkylenová skupina o délce od 2 do 10 atomů, ve které je alespoň jedna methylenová skupina nahrazena funkční skupinou vybranou ze skupiny zahrnující skupinu -CH=CH-, skupinu -C=C-, -0-, skupinu -CO-, skupinu -NR7~, skupinu -NR7CO-, skupinu -C(=NOH)- , »· · ··· * · · · · ···· · 4 · · · • ·····*· · 9 · · · skupinu -S-, skupinu -S(0)-, skupinu —S (0)2— a skupinu
-CH(NR7R8) Fenylový kruh A, který je substituovaný skupinami Ri a W, může být dále případně substituovaný až čtyřmi dalšími substituenty.
Skupina Ri je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu
- (CH2) n-CH (0R2) - (CH2) mE, skupinu - (CH) =C (0R2) - (CH2) mE, skupinu
- (CH2) n-CH (Y) - (CH2)mE a skupinu - (CH) =C (Y) - (CH2)mE. Skupina E je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu COOR3, alkylnitrilovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, karboxamidovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, acylsulfonamidovou skupinu a tetrazolovou skupinu, přičemž uvedená sulfonamidová skupina, acylsulfonamidová skupina a tetrazolová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku. Ve výhodném provedení je skupina Ri vybraná ze skupiny zahrnující skupinu - (CH2) nCH (0R2) (CH2) mCOOR3, skupinu - (CH) =C (0R2) (CH2)mCOOR3, skupinu - (CH2) nCH (Y) (CH2) mCOOR3 a skupinu - (CH) =C (Y) - (CH2)mCOOR3. Ještě výhodněji je skupina
Ri vázaná v poloze meta nebo para ke skupině W a představuje skupinu obecného vzorce (II), ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji obecného vzorce (V):
• · · · α» · ·· · « > to · « l to to « to » to · to · to | ·
(III) (V)
Skupina R2 představuje atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, haloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, aromatickou skupinu, substituovanou aromatickou skupinu, skupinu -COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6.
Skupina Y představuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2- nebo skupinu -CH=CH-, která je vázaná k atomu uhlíku fenylového kruhu A, který je v poloze ortho k substituentu Ri. Skupina Y tak spolu se dvěma atomy uhlíku, ke kterým je vázána a atomy uhlíku nacházejícími se mezi těmito dvěma atomy tvoří kruh, jenž je kondenzovaný k fenylovému kruhu A.
Skupiny R3 až R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu.
Indexy n a m jsou nezávisle na sobě rovny 0, 1 nebo 2 ·
• 9
9 9 • · 9 9 « · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 999 99999 · · 9 9 9 9 9 9
9 99 9· 9 9 ·
V uvedeném obecném vzorci (I) představuje výhodně skupina R2 nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu; a skupina R3 výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku (výhodněji alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku).
V jiném provedení lze sloučeninu podle předmětného vynálezu popsat obecným vzorcem (VI):
Význam jednotlivých substituentů v obecném vzorci (VI) je popsán v následujících odstavcích.
Skupina Ar představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu. Ve výhodném provedení představuje skupina Ar nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aromatickou skupinu.
Skupina W představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou spojovací skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroalkylenovou spojovací skupinu o délce od 2 do 10 atomů, výhodně o délce od 2 do 7 atomů.
• 4 • · · · « 4
4 4 4«
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4444444 4 · • · · 4 · 4
4 4 4 « 4 4
Fenylový kruh A, který je substituovaný skupinou Rx, může být dále případně substituovaný až čtyřmi dalšími substituenty .
Skupina Ri je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu - (CH2) n-CH (0R2) - (CH2)mCOOR3, skupinu - (CH) =C (0R2) - (CH2) mCOOR3, skupinu - (CH2) nCH (Y) (CH2)mCOOR3 a skupinu - (CH) =C (Y) (CH2) mCOOR3 . Ve výhodném provedení je skupina Rx vázaná v poloze meta nebo para ke skupině W a představuje skupinu obecného vzorce (II), ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (III) a ještě výhodněji obecného vzorce (IV), přičemž struktury skupin obecných vzorců (II) až (V) byly uvedeny výše.
Skupina R2 představuje atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, skupinu -COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6.
Skupina Y představuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu —CH2CH2— nebo skupinu -CH=CH-, která je vázaná k atomu uhlíku fenylového kruhu A, který je v poloze ortho k substituentu Rx.
Skupiny R3 až R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu.
Indexy n a m jsou nezávisle na sobě rovny 0, 1 nebo 2.
• · · · • » • · · • · · · I
V uvedeném obecném vzorci (VI) představuje výhodně skupina R2 nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu; a skupina R3 výhodné představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob modulace receptorů aktivovaného peroxizomálními proliferátory (PPAR). Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém dochází ke kontaktování tohoto receptorů s alespoň jednou ze sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob modulace receptorů aktivovaného peroxizomálními proliferátory γ (PPARy) u jedince, který potřebuje takovouto modulaci, tj. způsob léčení nemoci zprostředkované PPARy u daného jedince. Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob snížení hladiny krevní glukosy u jedince, který vyžaduje tento druh terapie. Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob léčby jedince s hyperglykemií, dyslipidemií, diabetem mellitem 2. typu, diabetem mellitem 1. typu, hypertriglyceridemií, metabolickým syndromem X, syndromem inzulínové rezistence, srdečním selháním, diabetickou dyslipidemií, hyperlipidemií, • ·
9*9 9 • 9
9*9 9 « · 999 • 999 9 9 9 9 9 9 9
9 *999 99 9 999 * 9**9
9* * 9*9* 99 · hypercholesterolemií, arteriální hypertenzí, obezitou, anorexií, bulimií, syndromem polycystických ovarií, mentální anorexií, ostatními kardiovaskulárními onemocněními a dalšími onemocněními, kde se spoluúčastní syndrom inzulínové rezistence. Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob terapie pacientů s diabetem mellitem. Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob terapie osob s kardiovaskulárními onemocněními. Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob terapie osob s metabolickým syndromem X. Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je užití testované sloučeniny při terapii. Jedná se například o terapii diabetů mellitu 2. typu, kardiovaskulárních onemocnění, metabolického syndromu X nebo onemocnění, která jsou modulována PPAR receptory.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití testované látky pro výrobu léčiva pro léčení hyperglykemie, • · 9 • 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 · 9 9 · ····« * · · · · · 9 9 9 9
9.9 9 9 9 9 9 9 9 9 dyslipidemie, diabetů mellitu 2. typu, diabetů mellitu
1. typu, hypertriglyceridemie, metabolického syndromu X, syndromu inzulínové rezistence, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, arteriální hypertenze, obezity, anorexie, bulimie, syndromu polycystických ovarií, mentální anorexie, kardiovaskulárních onemocnění a dalších onemocnění, kde se účastní syndrom inzulínové rezistence a dalších onemocnění, která jsou modulována PPAR receptory.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je farmaceutická kompozice, která zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VII) z výchozí sloučeniny obecného vzorce (VIII) :
(VIII).
Tento způsob zahrnuje stupeň hydrolýzy esterové skupiny v uvedené výchozí sloučenině. Fenylový kruh A a skupiny Ar, Q,
W, R2 a R3 jsou definovány stejně jako v obecném vzorci (I) nebo (VI). Skupina Q v obecných vzorcích (VII) a (VIII) výhodně představuje kovalentní vazbu.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je jedna z nových sloučenin popsaných v tomto textu, která je radioaktivně značena, tj . tato sloučenina obsahuje radioaktivní izotop (jako je například 3H nebo 14C) v určitém místě dané sloučeniny, a to v míře, která výrazně převyšuje přirozený výskyt daného izotopu. Výrazem „výrazně převyšuje přirozený výskyt se rozumí, že množství daného izotopu převyšující jeho přirozený výskyt je možné stanovit vhodnými prostředky (například scintilačním čítáním). Příkladem radioaktivně značené sloučeniny podle tohoto vynálezu je radioaktivně značená, výhodně tritiovaná, kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová. Radioaktivně označené sloučeniny je možné s výhodou používat pro stanovení vaznosti testované sloučeniny k PPARy.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je způsob stanovení, zda daná sloučenina přímo interaguje nebo neinteraguje s PPARy (např. jestli se váže nebo neváže k PPARy). Uvedený způsob zahrnuje stupeň, ve kterém dochází ke specifickému vázání radioaktivně značené sloučeniny popsané v tomto textu k ligand vázající doméně receptorů PPARy. Tento receptor se následně kontaktuje s testovanou sloučeninou a stanovuje se míra specifického navázání uvedené radioaktivně značené sloučeniny. Jakýkoli pokles v míře navázání uvedené radioaktivně značené sloučeniny je známkou toho, že daná testovaná sloučenina přímo « · · · · · • · · · · · · · ♦ ···« · · · · · · · • ··«·«·· · · · · · ···· 9 9 · ♦ ♦ · · · · · «· 9 99 99 99 · interaguje s uvedeným receptorem aktivovaným peroxizomálními proliferátory (PPAR).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty a jejich stereoizomery snižuji u savců hladinu jedné nebo více z těchto látek: glukosy, inzulínu, triglyceridů, mastných kyselin a/nebo cholesterolu. Proto se předpokládá, že jsou účinné při léčení hyperglykemie, dyslipidemie, diabetů mellitu 2. typu, diabetů mellitu 1. typu, hypertriglyceridemie, metabolického syndromu X, syndromu inzulínové rezistence, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesteroiemie, arteriální hypertenze, obezity, anorexie, bulimie, syndromu polycystických ovarií, mentální anorexie, kardiovaskulárních onemocnění a dalších onemocnění, kde se účastní syndrom inzulínové rezistence a dalších onemocnění, která jsou modulována PPAR receptory.
Na níže uvedených schématech, a v níže popsaných způsobech přípravy sloučenin podle předmětného vynálezu a v příkladech provedení tohoto vynálezu jsou použity různé symboly a zkratky, které mají následující význam:
BINAP 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1' -binaftyl
Boc terč. butoxykarbonyl
CBZ benzyloxykarbonyl
DCM dichloromethan
DEAD diethylazodikarboxylát
DIAD diisopropylazodikarboxylát
DIPEA diisopropylethylamin
DMAP 4-dimethylaminopyridin • 9 ·»·9
9 « «9« 9 9 9 9*9 • 999 99 9 999«
9 9999 99 · 9 9 9 9 9999
9 9999 99 9 • 9 9 ···· 99 9
DMF
DMSO eq.
EDC
ESI-MS
Et
EtOAc
FMOC
HATU
HOAT
HOBT
HPLC
HRMS
LRMS
Me
Ms
Pd2(dba)3 Ph
Phe
Pr
r. t.
TBAF
TBS
TFA
TEA
THF
Tic
TLC
N,N-dimethylformamid dimethylsulfoxid ekvivalent(y) hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu hmotnostní spektroskopie s ionizací elektronovým sprejem ethyl ethylacetát
9-fluorenylmethylkarbamát
O- (7-azabenzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát l-hydroxy-7-azabenzotriazol hydrát 1-hydroxybenzotriazolu vysokoúčinná kapalinová chromatografie hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením methyl methansulfonyl tris(dibenzylidenaceton)dipalladium fenyl fenylalanin propyl teplota místnosti tetrabutylamoniumfluorid terč. butyldimethylsilyl kyselina trifluoroctová triethylamin tetrahydrofuran kyselina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová chromatografie na tenké vrstvě.
9 9
Strukturu výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu vystihuje obecný vzorec (IX):
9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
(IX) kde
Ar, fenylový kruh A a skupina Ri mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) nebo (VI). Skupina Ri je výhodně vázaná v poloze para vzhledem ke skupině Wx a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji představuje skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V);
p je celé číslo od 1 do 9, výhodně od 1 do 4;
Wi je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu
-C(0)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2~, skupinu -NRg-, skupinu -NRgCO-, skupinu -NRgCH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH(NR7R8)
R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu.
Strukturu výhodnějších sloučenin podle tohoto vynálezu vystihují obecné vzorce (X) až (XVIII):
φφ φφφφ
9 9 9 9 Φ 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 999 99999
9 9 9 9 9 9 9 9 φ •Φ · ΦΦΦΦ ΦΦ ·
(XV) φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφ · φφ φφφφ • · · · • · φ · φ · φφφ
(XVI) (XVII) (XVIII) (χιχ), kde
Ar, fenylový kruh A a skupiny R2 a. R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci (IX). Ve výhodném provedení mají skupiny R2 a R3 stejný význam jako v obecném vzorci (II). Výhodněji skupina -CH2CH(OR2) COOR3 v obecných vzorcích (X) až (XIX) představuje skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
·· ····
Strukturu dalších výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu vystihuje obecný vzorec (XX) :
Ar (CH2)t ·· * • · · • · · · • · · · · • · ·
R1 • · • β « • ···· • « *» · (XX) kde
Ar a fenylový kruh A mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) nebo (VI) a index t je celé číslo od 1 do přibližné 5.
Ve výhodnějším provedení předmětného vynálezu je skupina Ri v obecném vzorci (XX) vázaná v poloze para vzhledem k atomu uhlíku, jenž je vázaný k trojné vazbě a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V). Ve výhodném provedení tohoto vynálezu má index t hodnotu 1, 2 nebo 3.
Strukturu dalších výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu vystihuje obecný vzorec (XXI):
R11 R12
(XXI) φφ φφφφ
Φ· ·
ΦΦ φ φφφ · · · φφφ φφφφ φ φ · φφφφ φ φ φφφφ * φ φ φ φ * * φφφ* φφ φ φφφφ φφ φ φφ · φφ · φ φ* φ kde
Ar a fenylový kruh A mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) nebo (VI);
p je číslo 0, 1 nebo 2;
W2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu
-C(O)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NRgCO-, skupinu -NR8CH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH(NR7R8)-. Výhodně W2 představuje skupinu -0-;
R7 a R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu;
Rn a Ri2 představují nezávisle na sobě alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku (výhodně alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku) nebo společně představují substituovanou nebo nesubstituovanou ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu.
Strukturu výhodnějších sloučenin podle vystihují obecné vzorce (XXII) až (XXVI):
tohoto vynálezu
(XXII) (XXIII) *· ···· ···· ·· 4 • · · • * » * • » ···· ♦ · « ·· ·
(XXIV)
(XXV) (XXVI) kde
Ar a fenylový kruh A v obecných vzorcích (XXII) až (XXVI) mají stejný význam jako v obecném vzorci (XXI) a skupiny R2 a R3 v obecných vzorcích (XXII) až (XXVI) mají stejný význam jako v obecném vzorci (II). V obecném vzorci (XXVI) představuje skupina W3 kovalentní vazbu, methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu a skupiny R13 a R14 představují methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, přičemž mohou být stejné nebo se mohou od sebe lišit, výhodně však obě tyto skupiny představují stejné skupiny. Ve výhodném provedení představuje skupina -CH2CH (OR2)COOR3 v obecných vzorcích (XXII) až (XXVI) skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV), výhodněji pak skupinu obecného vzorce (V).
·· ···· « · • · · • ···· • · · · • · · · · • · ···· · · • · · · ·· · • · · · • · · · • · · · · • · · · ·
Strukturu dalších výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu vystihuje obecný vzorec (XXVII):
O
OR.
'3
R15 R16 (XXVII) kde
Ar, fenylový kruh A, R2 a R3 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I) nebo (VI);
W4 a W5 představují nezávisle na sobě methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu; a
Ris je atom vodíku a
Ri6 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku (výhodně methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu), nebo
Ri5 a Ri6 dohromady představují skupinu =0 nebo skupinu =CH2.
Ve výhodném provedení představuje skupina -CH2CH(0R2)COOR3 v obecném vzorci (XXVII) skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) , výhodněji pak skupinu obecného vzorce (V) .
Výrazem „alifatická skupina se v tomto textu rozumí taková skupina, která je nearomatická, je složena pouze z atomů uhlíku a vodíku a může případně obsahovat jednu nebo
více nenasycených jednotek, například dvojných a/nebo trojných vazeb. Alifatická skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická. Pokud je alifatická skupina lineární nebo rozvětvená, obsahuje obvykle od přibližně 1 do přibližně 10 atomů uhlíku, obvykleji od přibližně 1 do přibližně 6 atomů uhlíku. Pokud je alifatická skupina cyklická, obsahuje obvykle od přibližně 3 do přibližně 10 atomů uhlíku, obvykleji od přibližně 3 do přibližně 7 atomů uhlíku. Alifatickými skupinami jsou výhodně lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku (tj. úplně nasycené alifatické skupiny), výhodněji pak lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Jako příklad takovéto alifatické skupiny je možné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek. butylovou skupinu a terč. butylovou skupinu.
Výrazem „haloalifatická skupina se v tomto textu rozumí alifatická skupina, tak jak je definována výše, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu.
Výrazem „haloalkylová skupina se rozumí alkylová skupina (tj. nasycená alifatická skupina), tak jak je definována výše, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu. Jako příklad haloalkylové skupiny je možné uvést skupinu -CF3, skupinu -CHF2, skupinu -CH2F, skupinu -CF2CF3 apod.
Výrazem „araikylová skupina se v tomto textu rozumí alkylová skupina substituovaná arylovou skupinou, výhodně pak fenylovou skupinou. Výhodnou aralkylovou skupinou je benzylová skupina. Vhodné aromatické skupiny jsou popsány v dalším textu
a vhodné alkylové skupiny byly popsány výše. Vhodné substituenty aralkylové skupiny jsou rovněž popsány níže.
Výrazem „aralkenylová skupina se v tomto textu rozumí alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou. Výrazem „alkenylová skupina se v tomto textu rozumí alifatická skupina obsahující jednu nebo více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku. Vhodné aromatické skupiny jsou popsány v dalším textu. Vhodné alifatické skupiny byly popsány výše. Vhodné substituenty aralkenylové skupiny jsou rovněž popsány níže.
Výrazem „allylová skupina se v tomto textu rozumí skupina vzorce -CH2CH=CH2. Vhodné substituenty allylové skupiny jsou popsány v dalším textu.
Výrazem „alkylenová skupina se v tomto textu rozumí polymethylenová skupina, tj. skupina -(CH2)n-, ve které jen kladné celé číslo. Ve výhodném provedení je n celé číslo od přibližně 2 do přibližně 10, výhodněji od přibližně 2 do přibližně 7. Výrazem „substituovaná alkylenová skupina se v tomto textu rozumí alkylenová skupina, ve které je jeden nebo více atomů vodíků methylenové skupiny nahrazeno substituentem. Vhodné substituenty jsou popsány v dalším textu.
Výrazem „arylen nebo „arylenová skupina se v tomto textu rozumí aromatická skupina, ve které jsou alespoň dva atomy uhlíku vázané k jiné skupině než je atom vodíku. Vhodnými arylenovými skupinami podle tohoto vynálezu jsou arylenové skupiny odpovídající aromatickým skupinám popsaným v tomto textu.
• · · · 9 ·
Výrazem „sulfonamidová skupina se v tomto textu rozumí skupina -S(O)2NH2. Výrazem „substituovaná sulfonamidová skupina se rozumí skupina -S(O)2N(R)2, kde každá ze skupin R je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku, přičemž alespoň jedna ze skupin R nepředstavuje atom vodíku.
Výrazem „acylsulfonamidová skupina se v tomto textu rozumí skupina -S (0) 2NH-C(0)-R, ve které R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Výrazem „substituovaná acylsulfonamidová skupina se v tomto textu rozumí skupina -S (0)2NR'-C(0)R, ve které R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a R' představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku.
Výrazem „heteroalkylenová skupina se v tomto textu rozumí alkylenová skupina, ve které je alespoň jedna methylenová skupina nahrazena funkční skupinou, jako je například skupina - (CH2)P-Z-(CH2) q-, ve které je p celé kladné číslo a g je 0 nebo celé kladné číslo, přičemž součet p + p je menší než 10 a Z je funkční skupina. Jako příklad vhodné funkční skupiny je možné uvést skupinu -CH=CH-, skupinu -C^C-, skupinu -0-, skupinu —CO—, skupinu -NRg-, skupinu -NRgCO-, skupinu -C(=N0H)-, skupinu -S(0)k- a skupinu -CH(NR7R8)-, ve kterých jsou všechny skupiny R7 a Re nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu a substituovanou aromatickou skupinu; a k je rovno 0, 1 nebo 2. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu se délka řetězce heteroalkylenové skupiny pohybuje od přibližně 2 do přibližně 10 atomů. Za účelem určení délky řetězce heteroalkylenové skupiny se v textu této patentové přihlášky považuje funkční skupina za jeden atom.
Tak například délka řetězce skupiny - (CH2) 3-CO-NH- (CH2) 2- činí šest atomů (pět methylenových atomů uhlíku a funkční skupina); a délka řetězce skupiny - (CH2) 3-C (=NOH) - (CH2) 2- činí rovněž šest atomů (pět methylenových atomů uhlíku a oximový atom uhlíku). Jako příklad výhodné heteroalkylenové skupiny je možné uvést skupinu -(CH2)2-O-, skupinu -(CH2)3-O-, skupinu -(CH2)4-O-, skupinu —CH2 —C=CH—, skupinu - (CH2) 2-C=CH-, skupinu - (CH2) 3CsCH-, skupinu - (CH2) 4-C=CH-, skupinu - (CH2) 5-C=CH-, skupinu -(CH2)CO-, skupinu -(CH2)2CO-, skupinu -(CH2)3CO-, skupinu -(CH2)4CO-, skupinu - (CH2) 2-C (=NOH)-, skupinu - (CH2) 3-C (=NOH) -, skupinu
- (CH2) 4-C (=NOH)-, skupinu -(CH2)2-NR8-, skupinu -(CH2)3-NR8-, skupinu - (CH2) 4-NR8-, skupinu - (CH2) 2-NR8CO-, skupinu
- (CH2) 3-NR8CO-, skupinu - (CH2) 4-NR8CO-, skupinu - (CH2) 2-OCH2-, skupinu - (CH2) 3-OCH2-, skupinu - (CH2) 4-OCH2-, skupinu
- (CH2) 2-NR8CH2-, skupinu - (CH2) 3-NR8CH2-, skupinu - (CH2) 4-NR8CH2-, skupinu - (CH2) 2CH (NR7R8)-, skupinu - (CH2) 3CH (NR7R8) - a skupinu - (CH2) 4-CH (NR7R8) -.
Výrazem „substituovaná heteroalkylenové skupina se v tomto textu rozumí heteroalkylenové skupina, ve které je jeden nebo více methylenových atomů vodíku nahrazeno substituentem.
φ φ φφφφ
ΦΦΦΦ φφ φ ΦΦΦ· • φφφφφφφ φ ΦΦΦ Φ····
ΦΦΦ ΦΦΦ· ··· ·· · φφ Φ· ·· ·
Skupina výhodných substituentů zahrnuje skupinu =0, skupinu =CH2, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a alkylenovou skupinu obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku. Pokud je heteroalkylenová skupina substituovaná alkylenovou skupinou obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, tvoří uvedená alkylenová skupina obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku spolu se dvěma atomy uhlíku heteroalkylenové skupiny, ke kterým jsou vázány konce této alkylenové skupiny obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku, a spolu s dalšími atomy uhlíku, nacházejícími se mezi uvedenými dvěma atomy uhlíku heteroalkylenové skupiny, cykloalkylový kruh. Příklad heteroalkylenové skupiny substituované alkylenovou skupinou obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku je obsažen v obecném vzorci (XXI), přičemž v tomto obecném vzorci je uvedená heteroalkylenová skupina substituovaná alkylenovou skupinou obsahující od 2 do 4 atomů uhlíku reprezentována spojením skupin Rn a R12. Konkrétně mohou skupiny Rn a Ri2 spolu se skupinou -CH(CH2)pCH- tvořit cykloalkylový kruh. Další příklady heteroalkylenových skupin substituovaných alkylenovými skupinami jsou znázorněny pomocí následujících strukturních vzorců:
O
•to ·«·· ·· to • · · · to
o o
λι
Další vhodné substituenty heteroalkylenové skupiny jsou popsány dále v textu.
Výrazem „nearomatický heterocyklický kruh (nebo také „heterocyklický kruh) se v tomto textu rozumí monocyklický, bicyklický nebo tricyklický nearomatický kruh obsahující v kruhu od 3 do 14 atomů, který je nasycený nebo částečně nasycený a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Výraz „nearomatický heterocyklický kruh v sobě zahrnuje heterocyklické kruhy obsahující dusík, které obsahují od 1 do 3 atomů dusíku a které mohou případně dále obsahovat jeden další heteroatom, kterým je atom kyslíku nebo atom síry. Jako příklad takovéhoto kruhu je možné uvést morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, azetidinylovou skupinu, azacykloheptylovou skupinu nebo N-fenylpiperazinylovou skupinu. Výraz „nearomatický heterocyklický kruh v sobě rovněž zahrnuje nearomatické heterocyklické kruhy kondenzované s aromatickou skupinou, jako je například 1,3-benzodioxol, 4-chromanon a ftalimid. Uvedený „nearomatický ·· 9 9« 9999 99 * • · · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 • · ···· 9 9 9 · · · · 9999
9 9999 · 9 · ·· 9 99 99 9« 9 heterocyklický kruh může být rovněž případně substituovaný specifikovaným počtem substituentů, jak je popsáno v dalším textu.
Výrazem „aromatická skupina (která se rovněž označuje výrazem „arylová skupina) se v tomto textu rozumí karbocyklické aromatické skupiny, heterocyklické aromatické skupiny (které se rovněž označují jako „heteroarylové skupiny) a kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy definované v tomto textu.
„Karbocyklickou aromatickou skupinou se v tomto textu rozumí aromatický kruh obsahující od 5 do 14 atomů uhlíku a tento výraz v sobě zahrnuje i karbocyklickou aromatickou skupinu kondenzovanou s 5- nebo 6člennou cykloalkylovou skupinou, jako je indan. Jako příklad karbocyklické aromatické skupiny je možné uvést fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu,
2-naftylovou skupinu, 1-anthracenylovou skupinu, 2-anthracenylovou skupinu, fenanthrenylovou skupinu, fluorenovou skupinu, 9-fluorenonovou skupinu, indanovou skupinu apod., bez omezení na uvedené příklady. Uvedená karbocyklická aromatická skupina může být případně substituovaná specifikovaným počtem substituentů, jak je uvedeno dále pro aromatické skupiny.
„Heterocyklickou aromatickou skupinou (nebo také „heteroarylovou skupinou) se v tomto textu rozumí monocyklický, bicyklický nebo tricyklický aromatický kruh obsahující v kruhu 5 až 14 atomů uhlíku a od 1 do 4 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku a atom síry. Jako příklad heteroarylové skupiny je možné uvést N-imidazolylovou skupinu, 2-imidazolovou skupinu, 2-thieny·« ···· ·· · « * · • · φ · • · φφφφ • φ φ φφ · ·· · • · 9 · • · Φ Φ · • · · ΦΦΦΦΦ
99
9 lovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furanylovou skupinu,
3- furanylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidylovou skupinu,
4- pyrimidylovou skupinu, 2-pyranylovou skupinu, 3-pyranylovou skupinu, 4-pyrazolylovou skupinu, 5-pyrazolylovou skupinu,
2- thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu a purinylovou skupinu apod., bez omezení na tyto příklady.
Shora definovaná heterocyklická aromatická skupina (neboli heteroarylová skupina) může být případně substituovaná specifikovaným počtem substituentů, jak je uvedeno dále pro aromatické skupiny.
„Kondenzovaným polycyklickým aromatickým kruhovým systémem se v tomto textu rozumí karbocyklická aromatická skupina nebo heteroarylová skupina kondenzovaná s jednou nebo více dalšími heteroarylovými nebo nearomatickými heterocyklickými kruhy. Jako příklad takovéto skupiny je možné uvést 2,3-dihydrobenzofuranovou skupinu, dibenzothiofenovou skupinu, dibenzofuranovou skupinu, 2-benzothienylovou skupinu,
3- benzothienylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu,
3-benzofuranylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu,
3-indolylovou skupinu, 2-chinolinylovou skupinu,
3-chinolinylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu,
2-benzooxazolylovou skupinu, 2-benzoimidazolylovou skupinu, 2-chinolinylovou skupinu, 3-chinolinylovou skupinu, 1-isochinolinylovou skupinu, 3-chinolinylovou skupinu, • · · • · · · · • · · • · · · · · • ·
1-isoindolylovou skupinu, 3-isoindolylovou skupinu, benzotriazolylovou skupinu apod. Uvedené kondenzované polycyklické aromatické kruhové systémy mohou být případně substituované specifikovaným počtem substituentů, jak je uvedeno dále pro aromatické skupiny.
Výrazem „halo nebo „atom halogenu se v tomto textu rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Jako příklad výhodné skupiny, kterou reprezentuje skupina Ar v obecných vzorcích (I) a (VI) až (XXVII) je možné uvést skupiny následujících obecných vzorců:
(XXVIII) (XXIX)
(XXXI)
(XXX) • ·
(XXXVI) (XXXVII)
Kruhy B až Z mohou být nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované. Dalším příkladem skupiny, kterou může vhodně reprezentovat skupina Ar, je substituovaná nebo nesubstituované benzoylnaftylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované thienylfenylová skupina a substituovaná nebo nesubstituované naftoylfenylová skupina. Další příklady • · ·
skupin, které může vhodně reprezentovat skupina Ar, jsou popsány níže v příkladech 1 až 379. Uvedené aromatické skupiny, které mohou představovat skupinu Ar, mohou být, jak je ukázáno v příkladech 1 až 379, substituované nebo nesubstituované, nebo v alternativním případě mohou obsahovat jeden nebo více substituentů aromatické skupiny, které jsou popsány v tomto textu.
Skupina X je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH2- a skupinu -C(0).
Skupina Z je vybraná ze skupiny zahrnující kovalentní vazbu, skupinu -0-, skupinu (-CH2)q-, skupinu -CH (CH3) (CH2) q-, skupinu -C (CH3) 2 (CH2) q-, skupinu - (CH2) qCH (CH3)skupinu
- (CH2) qC (CH3) 2-, skupinu -O(CH2)q-, skupinu -(CH2)qO-, skupinu -(CH2)qNH-, skupinu -(CH2)qNH-, skupinu - (CH2) qCHR20-, skupinu -CHR20 (CH2) q-, skupinu ~ (CH2) qCR20R20-, skupinu - (CH2) qCR2OR2o-f skupinu - (CH2) qNR20-, skupinu -NR20 (CH2) q-, skupinu
- (CH2) qC (=NOH)-, skupinu -C (=NOH) (CH2) q-, skupinu
-CH(OH) - (CH2)q-, skupinu - (CH2) q-CH (OH)-, skupinu -CO-(CH2)q-, skupinu — (CH2)q —CO—, skupinu -C00-(CH2) q-, skupinu -0C0- (CH2) q~, skupinu - (CH2) q-OCO-, skupinu - (CH2) q-C00-, skupinu
- (CH2) qCO-ΝΗ-, skupinu - (CH2) qNH-CO-, skupinu - (CH2) qCONR2o-, skupinu -CONR20 (CH2) q-, skupinu - (CH2) qNR20CO- a skupinu -NR20CO(CH2) q- · Výhodně skupina Z představuje kovalentní vazbu, skupinu -C(=NOH), skupinu -0- nebo skupinu -C(0)- (výhodněji pak skupinu -0- nebo skupinu -C(0)-); a index q je číslo 0, 1 2 nebo 3, výhodně 0 nebo 1.
Všechny skupiny R2o jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do • · ··· · ·· · ·*· ·· · · ·· ···· ·· · ···· • ····· · · · · · · · ···· ·· · · · · · · · · ·· · ·· ·· ·· · atomů uhlíku a halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku.
Zvlášť výhodně představuj vzorcích (I) a (VI) až (XXVII) skupina Ar v obecných skupiny následujících obecných
Fenylové kruhy A' a A'' jsou substituované nebo nesubstituované.
Vhodnými substituenty aromatické skupiny, včetně aromatické skupiny reprezentované skupinou Ar (jako jsou např. fenylové kruhy A' a A' ' a kruhy B až Z) a fenylového kruhu A, alifatické skupiny, alkylové skupiny, alkylenové skupiny, heteroalkylenové skupiny, nearomatické heterocyklické skupiny, aralkylové skupiny, aralkenylové skupiny a allylové skupiny jsou takové substituenty, které výrazně nesnižují účinek dané sloučeniny na receptory aktivované peroxizomálními proiiferátory (PPAR), tzn. že tyto substituenty například nesnižují účinek dané sloučeniny více než pětkrát (výhodně ne více než dvakrát) v porovnání s účinkem odpovídající sloučeniny, která neobsahuje substituenty. Jako příklad takovéhoto substituentu je možné uvést atom halogenu (-Br, -Cl, -I and -F), skupinu -R, skupinu -0R, skupinu'-CN, skupinu -NO2, skupinu -N(R)2, skupinu -COR, skupinu -COOR, skupinu -CON(R)2, skupinu -SOkR
4
4 · 4
4 4 4 4 • 4444444 • · 4 4
4444
4 • 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9 9 · · • 4 44 4 (kde k je O, 1 nebo 2) a skupinu -NH-C(=NH)-NH2. Dalším příkladem vhodného substituentu je sulfonamidová skupina, acylsulfonamidová skupina, skupina -NR-CO-R, skupina -OS(O)R, skupina -OS(O)2R, cykloalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované nearomatické heterocyklické skupiny, skupina -0 (CH2) rCOOH, skupina -0-0 (CH2) r-N (R) 2, skupina -O(CH2)r - (cykloalkyl) , skupina -O(CH2)rOH, skupina -O (CH2) r-OSi (R) 3 a skupina - (CH2) aCH (OR30) (CH2) bCOOR3i. Ve shora uvedených skupinách je každá skupina R nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, halogenovanou alifatickou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, aromatickou skupinu a substituovanou aromatickou skupinu, přičemž výhodně je skupina R vybraná nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu (jako je například alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku), halogenovanou alkylovou skupinu (jako je například halogenovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku), fenylovou skupinu a substituovanou fenylovou skupinu; skupina R30 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; skupina R3i představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; index r je celé číslo od 1 do 6; indexy a a b nabývají nezávisle na sobě hodnot 0, 1 nebo 2. Uvedená aromatická skupina, benzylová skupina, alifatická skupina, alkylová skupina, alkylenová skupina, heteroalkylenová skupina, nearomatická heterocyklická skupina, aralkylová skupina a aralkenylová skupina může obsahovat více než jeden substituent. Příklady dalších vhodných substituentů aromatické skupiny reprezentované t· · • · 9 · · • · · · · · * · ···♦ · · · • · · · · ·· · ·« ·& ·»·· ·· · • · « · • · · · 9
999 9 9999
9 9 9
99 C skupinou Ar jsou substituenty nacházející se v příslušných polohách sloučenin popsaných dále v příkladech provedení tohoto vynálezu.
Skupina výhodných substituentů kruhů B až Z zahrnuje atom halogenu, skupinu -R9, skupinu -0R9, skupinu -COR9, skupinu -COOR9, skupinu -CN, nearomatickou heterocyklickou skupinu, allylovou skupinu, skupinu - (CH2) aCH (OR30) (CH2) bCOOR3i a skupinu -NR9C(O)R9. Skupinou R9 je atom vodíku, alkylová skupina (jako je například alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku), cykloalkylové skupina, halogenovaná alkylová skupina (jako je například halogenovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku) nebo aromatická skupina. Význam skupin R3o, R31 a indexů a a b byl popsán výše; přičemž skupina R30 výhodně představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, skupina R3i je výhodně skupina -H3 a hodnota indexů a a b je 1.
Skupina výhodnějších substituentů kruhů B až Z zahrnuje jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atom halogenu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku (jako je například skupina -CF3) , cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku (jako je například methoxylová skupina), atom bromu, atom fluoru, N-morfolinovou skupinu, skupinu -COOH, skupinu -OH, skupinu -CN, a lineární nebo rozvětvenou halogenovanou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku (jako je například skupina -OCF3) .
• 4 4 « 4 4 9
44444
4 · • * · «« ·· ···· • 4
4 4
4 4 4 4 4 4
Vhodnými substituenty fenylových kruhů A' a A'' jsou stejné substituenty, které byly popsány výše v souvislosti s kruhy B až Z.
Skupina výhodných substituentů fenylového kruhu A zahrnuje atom halogenu, skupinu -ORio, skupinu -Rio, aromatickou skupinu, substituovanou aromatickou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, substituovanou aralkenylovou skupinu, allylovou skupinu a substituovanou allylovou skupinu, přičemž skupina Ri0 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu (jako je například alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku) a halogenovanou alkylovou skupinu (jako je například halogenovaná alkylová skupina obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku). Jako konkrétní příklad vhodného substituentu fenylového kruhu A je možné uvést atom fluoru, atom chloru, skupinu -OCH3, skupinu -OCF3, skupinu -CH3, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, allylovou skupinu, 2-fenylethenylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, fenylovou skupinu,
-o-bifenylovou skupinu, -m-bifenylovou skupinu, -p-bifenylovou skupinu, skupinu -o-C6H4OCH3, skupinu -m-C6H4OCH3, skupinu -p-C6H4OCH3, skupinu -o-CeH4F, skupinu -m-CsH4F a skupinu -p-C6H4F.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je sloučenina obecného vzorce (XLII):
Ar
/(CH2)s
Ar w6
A—R1
(XLII) kde
Ar a Ri mají stejný význam jako v obecných vzorcích (I) a (VI) ;
s je číslo 0, 1 nebo 2;
Ari je substituovaná nebo nesubstituované arylenová skupina;
W6 představuje kovalentní vazbu, skupinu -Wi~, skupinu -CH2Wi nebo skupinu -WiCH2-;
W7 je kovalentní vazba nebo skupina -CH2-; a
Wi má shora definovaný význam.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu představuje skupina Ri skupinu obecného vzorce (II); index s je roven 0 nebo 1; skupina Arx představuje fenylenovou skupinu (ortho, meta nebo para substituovanou), skupina W7 představuje kovalentní vazbu skupina Wi představuje skupinu -O-. V ještě výhodnějším provedení představuje skupina Ar kteroukoli ze skupin obecného vzorce (XXVIII) až (XXXIX) a Rx představuje skupinu obecného • · · • · · · I vzorce (III) nebo (IV). V ještě výhodnějším provedení představuje skupina Ar skupinu obecného vzorce (XL) nebo (XLI) a skupinou Rx je skupina obecného vzorce (V).
Do rozsahu tohoto vynálezu rovněž spadají shora popsané způsoby léčby, při kterých se jako terapeutické činidlo podává sloučenina obecného vzorce (XLI) a dále použití této sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení zde popsaných poruch zprostředkovaných PPAR.
Následující seznam uvádí konkrétní příklady sloučenin podle tohoto vynálezu:
kyselina (2S)—3—{4— [3-(bifenyl-4-yloxy)prop-l-inyl]fenyi}-2methoxypropionová (Sloučenina 1) ;
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 2);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)prop-linyl] fenyl }propionová (Sloučenina 3);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fluorfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 4);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-fenylbenzofuran-6-yloxy)prop-l-inyl]fenylJpropionová (Sloučenina 5);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-butylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 6);
ΦΦ · φ · φ φ φ · >
φ φ φ φ φ φ • · ···· • 9 Φ Φ Φ · • · · Φ φ Φ ΦΦΦΦ • Φ Φ
Φ * * kyselina (2S)-2-methoxy-3- (4 — {3—[4—(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)propionová (Sloučenina 7);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluoren-2-yloxy)prop-l-inyl]fenyl}propionová (Sloučenina 8);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-feny1-4H-chromen-7yloxy)prop-l-inyl]fenyl}propionová (Sloučenina 9);
kyselina (2S)-3-(4-{3-[4 - (2-fluorbenzoyl)fenoxy]prop-l-inyl} fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 10);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)-prop-linyl] fenyl }propionová (Sloučenina 11);
kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]prop-l-inyl} fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 12);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6yloxy)prop-l-inyl]fenyljpropionová (Sloučenina 13);
kyselina (2S)—3-(4-(3- [3 - (4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]prop-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 14);
kyselina (2S)-2-methoxy-3- (4—{3-[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)propionová (Sloučenina 15);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)prop-1ynyl]fenyl}propionová (Sloučenina 16);
• · • · · · • * · • φφ* • · · · · · kyselina (2S)—3—{4 — [3—(4-benzylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 17);
kyselina (2S)-3- [4- (3 — {4—[(2-fluorfenyl) hydroxyiminomethyl]fenoxy}prop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 18) kyselina (2S)-3- (4 — {3— [4-(hydroxyiminofenylmethyl)fenoxy] prop-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 19);
kyselina (2S)—3—[4—(3—{4—[(4-fluorfenyl) hydroxyiminomethyl]fenoxy}prop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 20) kyselina (2S)—3—{4— [5-(bifenyl-4-yloxy) pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 21) ;
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-linyl ] fenyl } propionová (Sloučenina 22);
kyselina (2S)—3—{4— [5-(4-benzoylfenoxy) pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 23) ;
kyselina (2S)—3—{4 — [5—(4-benzylfenoxy) pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 24);
kyselina (2S)-3-(4-{5-[4-(4-fIuorbenzoyl)fenoxy]pent-l-inyl} fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 25);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{5-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)propionová (Sloučenina 26);
• · to · · to • · • toto • · · to · kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)pent-l-inyl]fenylJpropionová (Sloučenina 27);
(2 S) -2-methoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6-yloxy)pent-l-inyl]fenylJpropionová (Sloučenina 28);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{5-[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)propionová (Sloučenina 29);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(9-oxo-9H-fluoren-2-yloxy)pent-l-inyl]fenyl}propionová (Sloučenina 30);
(2S) -2-methoxy-3-{4 - [5-(3-fenylaminofenoxy)pent-l-inyl]fenyl} propionová (Sloučenina 31);
kyselina (2S)-3 - (4 — {5—[4—(2-fluorbenzoyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 32);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(3-fenylbenzofuran-6-yloxy)pent-l-inyl]fenylJpropionová (Sloučenina 33);
kyselina (2S)—3—(4—{5—[3—(4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 34);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-fenylacetylfenoxy)pent-linyl ] fenyl } propionová (Sloučenina 35);
kyselina (2S)—3—{4—[5-(4-butylfenoxy)pent-l-inyl] fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 36) ;
• · · • · · · » · • · · kyselina (2S)-3-[4-(5-{4-[(2-fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxy}pent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 37) kyselina (2S)-3-[4-(5-{4-[(4-fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxy}pent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 38) kyselina (2S)-3-(4—{5—[4—(hydroxyiminofenylmethyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 39);
kyselina (2S)—3—{4—[4—(bifenyl-4-yloxy)but-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 40);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-linyl] fenyl ] propionová (Sloučenina 41);
kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 42);
kyselina (2S)-3-(4—{4—[4-(hydroxyiminofenylmethyl)fenoxy]but1-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 43);
kyselina (2S)-3-(4-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]but-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 44);
kyselina (2S)—3—(4—{4—[3—(4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]but-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 45);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-(4-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]but-l-inyl}fenyl)propionová (Sloučenina 46);
• 9
9 9 9 • 9 9 9 9 • · 9 9999·
99 kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7 yloxy)but-l-inyl]fenylJpropionová (Sloučenina 47);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6 yloxy)but-l-inyl]fenylJpropionová (Sloučenina 48);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-l-inyl] fenyl}propionová (Sloučenina 49);
kyselina (2S)—3—{4—[6—(4-benzoylfenoxy)hex-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 50);
kyselina (2S)—3—{4—[6—(bifenyl-4-yloxy)hex-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 51);
kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 52);
kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pentanoyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 53);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenyl}propionová (Sloučenina 54);
kyselina 3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 55);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenylJpropionová (Sloučenina 56);
·« • · · · · · kyselina ,(2S) -3- [4- (bifenyl-4-yloxy) butyrylfenyl] -2-methoxy propionová (Sloučenina 57) ;
kyselina (2S)-3-{4-[6-(bifenyl-4-yloxy)hexanoyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 58);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hexanoyl]fenylJpropionová (Sloučenina 59);
kyselina (2S)—3—{4—[6—(4-benzoylfenoxy)hexanoyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 60) ;
kyselina (2S)-3—{4 —[5-(bifenyl-4-yloxy)-1-hydroxyiminopentyl]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 61);
kyselina (2S,l,R*,2'S*)-3-(4-{2,-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy] cyklopentyloxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 62);
kyselina (2S)-(1'R,3'R)-2-methoxy-3-{4-[1',3'-dimethyl-3-(4 fenoxyfenoxy)propoxyl]fenylJpropionová (Sloučenina 63);
kyselina (2S)-(1'R,3'R)-3-{4~[3-(4-benzoylfenoxy)-l',3'~ dimethylpropoxyl]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 64) kyselina (2S)-(1'S,3'S)-2-methoxy-3-{4 -[1' , 3'-dimethyl-3-(4 fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionová (Sloučenina 65);
kyselina (2S)-(l'S,3'S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)-1',3'dimethylpropoxyl]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 66) ♦· ···· kyselina (2S)-(1'R,2'R)-2-methoxy-3-{4-[1',2'-dimethyi-(4fenoxyfenoxy)ethoxyl]fenylJpropionová (Sloučenina 67);
kyselina (2S)-(1'R,2'R)—3—{4—[1—(4-benzoylfenoxy)-1' ,2'dimethylethoxyl]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 68);
kyselina (2S)-(1'S,4'S)-2-methoxy-3-{4-[1'-methyl-4'- (4fenoxyfenoxy)pentyloxy]fenyl}propionová (Sloučenina 69);
kyselina (2S)-(1'S,4'S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1methylpentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 70);
kyselina (2S)-(1'R,4'R)-2-methoxy-3-{4-[1'-methyl-4'-(4fenoxyfenoxy)pentyloxy]fenylJpropionová (Sloučenina 71);
kyselina (2S)-(l'R,4'R)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1-methylpentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 72);
kyselina (2S) -(1' S,2'S)-2-methoxy-3-{4-[1',2'-dimethyi-(4fenoxyfenoxy)ethoxyl]fenylJpropionová (Sloučenina 73);
kyselina (2S)-2-methoxy-{4-[2-methylen-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenylJpropionová (Sloučenina 74);
kyselina (2S)-2-methoxy-{4-[2-oxo-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl] fenylJpropionová (Sloučenina 75);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxymethyl)benzyloxy]fenylJpropionová (Sloučenina 76);
Φ Φ φφφφ kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxymethyl)benzyloxy]fenyl[propionová (Sloučenina 77);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 78);
kyselina (2 S)3-[3'-(3-benzoylfenoxymethyl)bifenyl-4-yl]-2methoxypropionová (Sloučenina 79);
kyselina (2S)-3-[4'-(4-benzoylfenoxymethyl)bifenyl-4-yl]-2 methoxypropionová (Sloučenina 80);
kyselina (2S) -(1'R*,3'R*)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 81);
kyselina (2S)-(1'R*,3'S*)3-{4- [3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 82);
kyselina (2S)-(1'R*, 3'R*)-2-methoxy-3-{4-[3'-(4-fenoxyfenoxy)-1'-cyklopentyloxy]fenylJpropionová (Sloučenina 83) kyselina (2S)-(l'R*,3'R*)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 84);
kyselina (2S)-(1'R*,3'R*)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetyl fenoxy)cyklopentyloxy]fenylJpropionová (Sloučenina 85);
kyselina (2S)-(l'R,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 86);
ΦΦ ·
Φ· ···· φ φ φ φ φ φ φφφ • φ φ φφφφ φ φ φφφφ ΦΦ·· φφφφ ♦ · · φφ φ φ · · * kyselina (2S)-(l'S,3'R)-3-{4-[3'- (bifenyl-4-yloxy) -1'cyklopentyloxy]fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 87) kyselina (2S)-(1'S,3'S)3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 88) kyselina (2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 89) kyselina (2S)-(1'R,3'S)-3-{4- [3'-(bifenyl-4-yioxy)-1'cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 90);
kyselina (2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1' cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 91);
kyselina (2S)-(l'Rr3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 92);
kyselina (2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 93);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl·} -2methoxypropionová (Sloučenina 94);
kyselina (2S)—3—(4 — {3—[4—(4 — fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 95);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 96);
·· · • · 9 • 9 · 9 • · ···· • · · • 9 ·
9999 99 9
9 9 9 9 9
9 · 9 9 9 9 • · ··· 99··· • 9 · · · · · • 9 ·· ·· * kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)propoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 97);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (Sloučenina 98);
kyselina (2S)-3- (4 — {3—[4-(2—fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 99);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluoren-2yloxy)propoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 100);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(2-methylbenzothiazol-5yloxy)propoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 101);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 102);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(bifenyl-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 103) ;
kyselina (2S)—3—(4—[3-(4-cyklopentylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 104);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-kyano-3-fluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2 methoxypropionová (Sloučenina 105) ;
kyselina (2S)-3-{4-[3-(2,4-difluorfenoxy)propoxy]fenyl} -2methoxypropionová (Sloučenina 106) ;
• I» · · 4 · • 4· · · · · · · ···· ·· · <··· • · >··· · · · · · · · ···· • · · <······
9 ·· 9· ·· ♦ kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-trifluormethylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 107);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 108);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(5-oxo-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 109);
kyselina (2 S) —3-{4-[3- (3,5-difluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 110);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(isochinolin-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 111);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-trifluormethoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 112);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (Sloučenina 113);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy] fenylJpropionová (Sloučenina 114);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4—(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 115);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)propoxy]fenyljpropionová (Sloučenina 116);
·
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9999
9 9 9
99 9
9« 9
9 9
9 9 9 · ····
9 9
99·· benzylester kyseliny 4-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoové (Sloučenina 117);
kyselina (2S) -2-methoxy-3-{ 4- [3- (4-oxo-2-fenylchroman-6yloxy)propoxy]fenyljpropionová (Sloučenina 118);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-6yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 119);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-7yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 120);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(4-trifluormethylfenoxy) fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 121);
kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-benzoylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 122) ;
kyselina (2S)—3—{4—[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 123) ;
kyselina (2S)—3—{4—[2-(bifenyl-4-yloxy)acetyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 124);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)acetyl]fenyl}propionová (Sloučenina 125);
kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-benzoylfenoxy)acetyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 126);
ΦΦ » φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φ φφ φφφφ φ φ φ φφφ φφφ * φ φ φ · φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφ · kyselina (2S)—3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 127);
kyselina (2S)—3—{4—[4—(bifenyl-4-yloxy)butyl]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 128);
kyselina (2S)—3—{4—[5—(bifeny1-4-yloxy)pentyl]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 129);
kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-methoxypropionová (Sloučenina 130);
kyselina 3-(4 —{3 —[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}-3methoxyfenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 131);
kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 132);
kyselina 2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 133);
kyselina (2S)—3—(4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-chlorfenyl)2-methoxypropionová (Sloučenina 134);
kyselina 3-{3-chlor-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 135);
kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlorfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 136);
• · · · 4» · · · kyselina 3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3,5-dichlorfenyl}2- methoxypropionová (Sloučenina 137);
kyselina 3-{4-[3-(bifeny1-4-yloxy)propoxy]-3-fluorfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 138);
kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluormethylfenyl } -2-methoxypropionová (Sloučenina 139);
kyselina (2 S)—3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-methoxybifenyl-3-yl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 140);
kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-fluorbifenyl-3yl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 141);
kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-[1,1'; 4', 1' ']terfenyl-3-yl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 142);
kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2'-methoxybifenyl3- yl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 143);
kyselina 2-methoxy-3-{6-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy][1,1';4',1'']terfenyl-3-yl}propionová (Sloučenina 144);
kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-styrylfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 145);
kyselina 3-(4-{3-[4-(hydroxyfenylmethyl)fenoxy]propoxy}-3fenethylfenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 146);
kyselina 3—{4—[3—(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-fenethylfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 147);
kyselina (2S)-3-{3-allyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 148);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]-3propylfenylJpropionová (Sloučenina 149);
kyselina 3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2methoxyakrylová (Sloučenina 150) ;
kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 151) ;
kyselina 3—{3—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 152) ;
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 153);
kyselina 3-{3-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 154);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-l-inyl]fenyl} propionová (Sloučenina 155);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentyl]fenyl}propionová (Sloučenina 156);
• · 4 ·· · · · 4 4 4 • 44 44 · 4 444
4444 «4 4 4 4 4 4444 • · · 4 4 · ·· · «4 44 ·· 4 kyselina 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenyl}propionová (Sloučenina 157);
kyselina 3-{4-[3-(3-allylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 158);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-propylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 159);
kyselina (2S)—3-{4-[3-(2-allyl-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 160);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxy-2-propylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 161);
kyselina 3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methylfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 162) ;
kyselina 2-methoxy-3-{3-methyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 163);
kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-methylfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 164);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(dibenzofuran-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 165);
kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxyJpropoxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 166);
·· ··· · kyselina (2S)-3-[4—(3—{4—[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]fenoxyJpropoxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 167);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(4-piperidin-l-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 168);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(4-morfolin-4-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 169);
kyselina (2 S)-3-(4-(3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 170);
sodná sůl kyseliny 2S-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)~ propoxy]fenyl}propionové (Sloučenina 171);
kyselina (2S)-3-[4-(3-(4-[hydroxyimino-(4-hydroxyfenyl)methyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 172);
kyselina (2 S)—3-(4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 173);
kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimethoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 174);
kyselina 3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 175);
kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-isopropoxypropionová (Sloučenina 176);
··· ······ ··· • · · ·· · ··· • · » · · · · · · · · • · ···· · · · · · · 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 99 9 sodná sůl kyseliny 2S-2-isopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyljpropionové (Sloučenina 176A);
kyselina 2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 177);
kyselina 3-{4-[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 178);
kyselina 2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4Hchromen-6-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 179);
kyselina 2-methoxy-3-(3-methoxy-4-{3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 180);
kyselina 3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 181);
kyselina 3-{4-[3-(4-dibenzofuran-3-ylfenoxy)propoxy]-3methoxyfenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 182);
kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl} -2methoxypropionová (Sloučenina 183);
kyselina (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl} -2methoxypropionová (Sloučenina 184);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 185);
kyselina (2 S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2,3,6-trifluorfenoxy)ethoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 186);
kyselina (2S)-3-[4-(3-benzyloxybenzyloxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 187);
kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methoxyfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 188) ;
kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-methoxyfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 189) ;
kyselina 2-methoxy-3-{2-methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 190);
kyselina 3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 191) ;
kyselina 3-{2-chlor-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 192) ;
kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 193);
kyselina (2S)—4—{3—[4—(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy[benzoová (Sloučenina 194) ;
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-dibenzothiofen-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 195);
* · · · « · · · • · · ····· • · · · « · • · β· φ • · 4» · kyselina (2S)—3—{4—[3—(4'-hydroxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 196);
kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy] propoxy}bifenyl-4-karboxylová (Sloučenina 197);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)cyklohexyloxy]fenyl} -2methoxypropionová (Sloučenina 198);
kyselina (2S)-3-(4—{2—[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]cyklohexyloxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 199);
kyselina (2S)—3— (4—(3—[3 —(4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 200);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2yloxy)propoxy]fenyl(propionová (Sloučenina 201);
kyselina (2S)-3-(4-(3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 202) ;
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 203) ;
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-heptyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 204);
kyselina (2S)—3—(4—(3—(6-benzoylnaftalen-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 205);
9 9 9 9 • · • * · · • 9 9999
9 9
9 9 kyselina (2S)—3—{4—[3—(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 206);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(9H-fluoren-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 207);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oktylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 208);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(naftalen-l-yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 209);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(lH-indol-7-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 210) ;
kyselina (2S)—3—{4—[3—(4'-fluorbifeny1-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 211);
kyselina (2 S)—3-{4-[3-(4'-chlorbifeny1-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 212) ;
kyselina (2S)—3—{4—[3-(3ř,5'-bistrifluormethylbifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 213);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-dibenzofuran-4-yl-fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 214);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4'-fenoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 215);
·· · • φ • · • ·· kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-thiofen-2-yl-fenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 216);
kyselina (2S)-3-{4 - [3-(3'-chlorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 217) ;
kyselina (2S) -3-{ 4- [3- (2' -chlorbifenyl-4-yloxy) propoxy] fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 218);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-fluorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 219);
kyselina (2S) —3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 220);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 221);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3' -trifluormethoxybifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 222);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4' -trifluormethoxybifenyl-4yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 223);
kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-chlorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 224);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(2-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 225);
9 9999 ·· 9 • · · 9
9 9 9 9 9 • 9999 99 9 • 9 9 9 9
9 9 9 9 kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(2,2-dimethylpropionylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 226);
kyselina (2S)-3-(4—{3-[4-(3-fluorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 227);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(3-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 228);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(3-methylbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 229);
kyselina (2S)-3-(4—{3-[4-(4-fluorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 230);
kyselina (2S)-3-(4 — {3—[4—(4-chlorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 231);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(4-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy]fenyl)propionová (Sloučenina 232);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylaminofenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 233);
kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(2-chlorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 234);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(naftalen-1-karbony1)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 235);
• φ φφφ φ • φ ♦ · φφφφ φ φ φφφφφ · φ • φ φ φ • φφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφ •φφφ • φφ φ kyselina (2S)—3—(4—{3—[4—(3-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 236);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(3-methoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 237);
kyselina (2 S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(naftalen-2-karbony1)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 238);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4—(4-methylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 239);
kyselina (2S)-3-{4 — {3-[4-(2,2-dimethylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 240);
kyselina (2S)-3-{4- [3-(4-isobutyrylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 241);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 242);
kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluorfenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 243) ;
kyselina 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propionová (Sloučenina 244);
kyselina (2S,2'S)-3-(4-{3-[4-(2'-karboxy-2'-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 245);
·· 999 9
· •9999 9 9 · 9
9 9 9
meziprodukt α-methoxycinamátu, ethyl 2S-2-methoxy-3-(4hydroxyfenyl)propanoát (Sloučenina 246);
kyselina 2S-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 247);
kyselina (2S)-(2'RS)-2-methoxy-{4 - [2'-methy1-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 248);
kyselina 2(S)-3-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 249);
kyselina (2S)-3-[4-(5-benzyloxypentyloxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 250);
kyselina (2 S)-2-ethoxy-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy1]fenyl}propionová (Sloučenina 251) ;
kyselina (2S)-2-benzyloxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 252);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terč. butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 253);
kyselina (2 S)—3-[4-(3-(4-[4-(2-hydroxyethoxy)benzoyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 254);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl[-2propoxypropionová (Sloučenina 255) ;
·· 999 9 • 9 ···· 9 9 ••9 9 ·
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2ethoxypropionová (Sloučenina 256);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová (Sloučenina 257);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlorfenyl}2-ethoxypropionová (Sloučenina 258);
kyselina (2S)-4'-{3- [4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylová (Sloučenina 259);
(2S)—3-{4-[3-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]-2methoxypropionová (Sloučenina 260);
kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(4-hydroxyfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 261);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 262);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(3-methylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 263);
kyselina (2S)-3-{4- [3- (4-isobutoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 264) ;
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-isopropoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 265);
·· ··· · • ···· · · ·· * • · kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-cyklohexylmethoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 266);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenethyloxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 267);
kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 268);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-karboxymethoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 269) ;
kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(lH-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 270);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-pyridin-3-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 271);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-pyridin-4-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 272);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-chinolin-8-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 273);
kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobifeny1-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropíonová (Sloučenina 274);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4-yloxy]propoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 275);
4
9 4 · • 4 4 4 4 • 4444444 •44 4 • 4 ··· 4 ··· • 4 kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-imidazol-1-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 276);
kyselina (2S)—3-(4-{3 - [4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 277);
kyselina (2S)-3-(4 — {3—[4—(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 278);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-piperazin-l-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 279);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 280);
kyselina (2 S)—3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl}2-ethoxypropionová (Sloučenina 281);
kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2ethoxypropionová (Sloučenina 282);
kyselina (2S)—3—{4—[2—(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 283);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 284);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionová (Sloučenina 285);
φφφ • •ΦΦΦ φ φ • φ φ •φφφφ φ φ φ
kyselina (2 S) — 3- {4 - [3- (bif enyl-3-yloxy) propoxy] fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 286);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(2-methylbenzothiazol-5yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 287);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 288);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 289);
kyselina 2-methoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 290);
kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1) (Sloučenina 291) ;
kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2) (Sloučenina 292);· kyselina (2 S)—3—{4—[3—(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 293);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 294);
kyselina (2S)-2-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxyJbenzoová (Sloučenina 295);
·· ··«· ·· 9
9 9 · 9 9
9 9999
9 9
9 kyselina (2S) —3—{4—[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 296);
kyselina (2S) -3-{4-[3-(3-dimethylaminofenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 297);
kyselina (2S)-3-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (Sloučenina 298);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(indan-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 299);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(naftalen-2-yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 300);
kyselina (2S)—3—{4—[3-(lH-indol-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 301);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(chinolin-6-yloxy)propoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 302);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 303);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(3-fluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 304);
kyselina (2S)—3—{4—[3—(2-isopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 305) ;
·« · ·· · • · · · • · · · · • · »··· · · • · · · ·· · *· ··· · • · • 9 • · • · · • · • · · • ···· • * kyselina (2S)-2-methoxy-3-[4-(2-fenoxyethoxy)fenyl]propionová (Sloučenina 306);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(2-kyanofenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 307);
kyselina (2 S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-methoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 308);
kyselina (2S)—3—{4—[2—(bifenyl-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 309);
kyselina (2S)—2—{2—[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]ethoxy}benzoová (Sloučenina 310);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(2-isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 311);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-kyanofenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 312);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-dimethylaminofenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 313);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-3-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 314);
kyselina (2S)-3-{2-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]ethoxyJbenzoová (Sloučenina 315);
kyselina (2S)-3-{4- [2-(indan-5-yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (Sloučenina 316);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(naftalen-2-yloxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 317);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(chinolin-6-yloxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 318);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(3-morfolin-4-ylfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 319);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-methylbenzothiazol-5yloxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 320);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(3-methoxyfenoxy)ethoxy]fenylJpropionová (Sloučenina 321);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-fluorfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (Sloučenina 322);
kyselina 2-methoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionová (izomer 1) (Sloučenina 323);
kyselina 3-{3-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1) (Sloučenina 324);
kyselina 3—{3—[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1) (Sloučenina 325);
• · • · _ . ··· ·· ···· ···· ·· · ···· · ······· · ··· ····· o · · · · · · ·· · ·· · ·· ·· ·· φ kyselina 2-methoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionová (izomer 2) (Sloučenina 326);
kyselina 3—{3—[3—(2-kyanofenoxy)propoxy] fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2) (Sloučenina 327);
kyselina 3-{3-[3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2) (Sloučenina 328);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1) (Sloučenina 329);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2) (Sloučenina 330);
kyselina 3-{3-[3-(2-isopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (izomer 1) (Sloučenina 331);
kyselina 3-{3-[3-(2-isopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (izomer 2) (Sloučenina 332);
kyselina 3-{3-[3-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomer 1) (Sloučenina 333);
kyselina 3-{3-[3- (2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy)benzoová (izomer2) (Sloučenina 334);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1) (Sloučenina 335);
···· ···· ·· · ···· to · ···· · to · · · · · ···· ··· ······· to· · ·· ·· ·· · kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2) (Sloučenina 336);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(naftalen-2-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1) (Sloučenina 337);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(naftalen-2-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2) (Sloučenina 338);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1) (Sloučenina 339);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2) (Sloučenina 340);
kyselina 3-(3-[3-(2-chlorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1) (Sloučenina 341) ;
kyselina 3-{3-[3-(2-chlorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2) (Sloučenina 342);
kyselina 3-{3-[3-(3,4-dimethylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (izomer 1) (Sloučenina 343) ;
kyselina 3-{3-[3-(3,4-dimethylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (izomer 2) (Sloučenina 344);
kyselina 2—{3—[3-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomer 1) (Sloučenina 345) ;
• ·
kyselina 2-{3-[3-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomer 2) (Sloučenina 346) ;
kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1) (Sloučenina 347);
kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2) (Sloučenina 348);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(chinolin-6-yloxy)propoxy]fenyl] propionová (izomer 1) (Sloučenina 349);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(chinolin-6-yloxy)propoxy]fenyl} propionová (izomer 2) (Sloučenina 350) ;
kyselina 3-{3-[2-(2-isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (izomer 2) (Sloučenina 351) ;
kyselina 2-methoxy-3-{3-[2-(3-methoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (izomer 1) (Sloučenina 352) ;
kyselina 3-{3-[2-(3-fluorfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1) (Sloučenina 353) ;
kyselina 2-methoxy-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yloxy)ethoxy]fenyl[propionová (izomer 1) (Sloučenina 354);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[2-(3-methoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (izomer 2) (Sloučenina 355) ;
• ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999999 9
9 · · · · 9 9 9 9
9 99 9 9 9· · kyselina 3-{3-[2-(3-fluorfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2) (Sloučenina 356);
kyselina 2-methoxy-3-{3-[2-(5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2yloxy)ethoxy]fenyl}propionová (izomer 2) (Sloučenina 357);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-trifluormethylfenoxy)ethoxy]fenyl[propionová (Sloučenina 358);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{2—[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]ethoxy}fenyl)propionová (Sloučenina 359);
kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-benzylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxy propionová (Sloučenina 360);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 361);
kyselina (2S)—3—{4—[2—(4-cyklopentylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 362);
kyselina (2 S)-3-{4-[2-(9H-fluoren-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová (Sloučenina 363);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-butylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 364);
kyselina (2S)—3—{4—[2-(2'-fluorbifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}2-methoxypropionová (Sloučenina 365);
• · · · 9 999 9 9 *
9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 99 9 kyselina (2S)-3-(4 —{2 —[4-(2,2-dimethylpropionyl)fenoxy]ethoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 366);
kyselina 3-(4—{2—[4-(2,2-dimethylpropionylamino)fenoxy]ethoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 367);
kyselina (2S)-3-(4 — {2—[4-(cyklopentankarbonylamino)fenoxy]ethoxy}fenyl)-2-methoxypropionová (Sloučenina 368);
kyselina (2S)—3—[4—(2—{4—[(furan-2-karbony1)amino]fenoxy}ethoxy)fenyl]-2-methoxypropionová (Sloučenina 369);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-[4—(2—{4—[(pyridin-3-karbonyl)amino]fenoxy}ethoxy)fenyl]propionová (Sloučenina 370);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-pyrrolidin-l-ylfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 371);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 372);
kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-morfolin-4-ylfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 373);
kyselina (2S)—3—(4—[2-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (Sloučenina 374);
kyselina (2 S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl} propionová (Sloučenina 375);
kyselina (2R)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (Sloučenina 376);
kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2propoxypropionová (Sloučenina 377);
kyselina 3 — {3—[3—(bifeny1-4-yloxy) propoxy] fenyl}-2-ethoxypropionová (izomer 1) (Sloučenina 378);
kyselina 3—{3—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová (izomer 2) (Sloučenina 379) .
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Dále do rozsahu tohoto vynálezu spadají sloučeniny obecného vzorce (I) nebo (IV), ve kterých fenylový kruh A představuje odpovídající fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Rx vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
• · · • · · · · · • ·····♦· ·
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu -(CH2)3-O- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Rx vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wx nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu -(CH2)4-O- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Rx vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wx nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu -(CH2)5-O- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Rx vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wx nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
• · · · • · · · · « « · · • · · · · · · · · · · • ·····*· · · · · *···· ··· ··«·«»« • · · · · · · · · ·
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu -CH2-C=CH- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu - (CH2) 2-OCH- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu -(CH2) 3-C=CH- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
• · 9 · 9 • · · '99 9 9 · 9
9 9 9 · · · · 9 · 9 • · 9999 9 9 9 9 · 9 · ···· • 9 9 99 99 #9 9
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu - (CH2) 4-C=CH- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu -(CH2) 5~CsCH- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu -CH2CO- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
• ···· 9
9
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu
- (CH2)2C0- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Rx vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu
- (CH2)3CO- a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Rx vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu vzorce kupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až
379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až
379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, W2 nebo W2 a představuje skupinu φφ φ φ φ φ φφ φφφφ
Φ ΦΦΦ • φφφφ φφ φ φ φ φ
obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina W představuje skupinu vzorce a skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W, Wi nebo W2 a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Ar-O-W představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379, skupina W představuje skupinu -CH(CH3) W3CH(CH3) 0- a skupina W3 představuje kovalentní vazbu, ·· ·99· ···· · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9 methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Do rozsahu předmětného vynálezu spadají rovněž sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých skupina Ar představuje odpovídající aromatickou skupinu obsaženou v kterékoli ze sloučenin 1 až 379 nebo v kterékoli ze sloučenin popsaných v příkladech 1 až 379, skupina W představuje skupinu -W4C(=O)WsOnebo -W4C (=CH2) W50- a skupiny W4 a W5 představují nezávisle na sobě methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu. Ve výhodném provedení je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem ke skupině W a představuje skupinu obecného vzorce (II), výhodněji skupinu obecného vzorce (III) nebo (IV) a ještě výhodněji skupinu obecného vzorce (V).
Prekurzory léčiv jsou sloučeniny podle předmětného vynálezu, které obsahují chemicky nebo metabolicky odštěpitelné skupiny a ze kterých solvolýzou nebo za fyziologických podmínek vznikají sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou farmaceuticky účinné in vivo. Skupina prekurzoru léčiv podle předmětného vynálezu zahrnuje deriváty kyselin, které jsou zkušenému odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé, jako jsou například estery připravené reakcí základní kyselinové sloučeniny s vhodným alkoholem, nebo amidy připravené reakcí základní kyselinové sloučeniny s vhodným aminem. Výhodnými prekurzory léčiv podle tohoto vynálezu jsou jednoduché alifatické nebo aromatické estery odvozené od kyselinových skupin přítomných ve sloučeninách φφ · • •φ φφ φ · φ · φφφφ φφ φ · φ φ · φ ······♦ · ··· ·····
Q £ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ · ου φφ φ ·φ φφ φφ φ podle předmětného vynálezu; V některých případech je žádoucí připravit prekurzory léčiv typu dvojitého esteru, jako jsou (acyloxy)alkylestery nebo ((alkoxykarbonyl)oxy)alkylestery. Skupina zvlášť výhodných esterů, které se používají jako prekurzory léčiv, zahrnuje methylester, ethylester, propylester, isopropylester, n-butylester, isobutylester, terč. butylester, morfolinoethylester, a N,N-diethylglykolamidoester.
Methylesterové prekurzory léčiv je možné připravit reakcí kyselé formy sloučeniny podle předmětného vynálezu v médiu, jako je methanol, v přítomnosti kyselého nebo bazického katalyzátoru esterifikace (jako je např. NaOH, H2SO4) . Ethylesterové prekurzory léčiv se připravují podobným způsobem, avšak s použitím ethanolu místo methanolu.
Morfolinylethylesterové prekurzory léčiv je možné připravit reakcí sodné soli sloučeniny podle předmětného vynálezu (v médiu jako je N,N-dimethylformamid) s hydrochloridem 4-(2-chlorethyl)morfolinu (který je komerčně dostupný od společnosti Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, pod katalogovým číslem C4,220-3).
Výrazem „farmaceuticky přijatelný se v tomto textu rozumí, že daný nosič, dané ředidlo, dané excipienty a daná sůl musí být slučitelné s dalšími složkami farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu a nejsou škodlivé pro příjemce tohoto prostředku. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se připravují postupy, které jsou v dané oblasti techniky známé a s použitím všeobecně známých a snadno dostupných složek ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 999
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9999 99 9 g7 ·· · ·· ·· ·· ·
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají rovněž farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty sloučenin podle tohoto vynálezu a směsi takovýchto sloučenin, solí, hydrátů, stereoizomerů a/nebo solvátů.
Prostřednictvím kyselinové skupiny tvoří některé sloučeniny podle tohoto vynálezu soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Takovouto farmaceuticky přijatelnou sůl je možné připravit reakcí s bází, která poskytuje farmaceuticky přijatelný kation, jejichž skupina zahrnuje soli alkalických kovů (zejména sodné a draselné soli), soli kovů alkalických zemin (zejména vápenaté a horečnaté soli), soli hliníku a amonné soli a rovněž soli vytvořené z fyziologicky přijatelných organických bází, jako je trimethylamin, triethylamin, morfolin, pyridin, piperidin, pikolin, dicyklohexylamin,
N,N'-dibenzylethylendiamin, 2-hydroxyethylamin, bis(2-hydroxyethyl)amin, tri(2-hydroxyethyl)amin, prokain, dibenzylpiperidin, N-benzyl-p-fenethylamin, dehydroabietylamin, Ν,N'-bisdehydroabietylamin, glukamin, N-methylglukamin, kolidin, chinin, chinolin a bazické aminokyseliny, jako je lysin a arginin. Uvedené soli je možné připravit způsoby, které jsou odborníkovi v daném oboru dobře známé.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu, které jsou substituované bazickou skupinou, mohou existovat ve formě solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Takovéto soli rovněž náleží do rozsahu tohoto vynálezu. Jako příklad takovýchto solí je možné uvést hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, vínany [jako jsou například (+)-vínany, (-)-vínany nebo jejich • · • · · • ·· · I směsi, včetně racemických směsi], sukcináty, benzoáty a soli aminokyselin, jako je kyselina glutamová.
Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou obsahovat jedno nebo vice chirálnich center a mohou tak existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují jedno chirální centrum, mohou takovéto sloučeniny existovat ve dvou enantiomerních formách, přičemž do rozsahu předmětného vynálezu spadají oba enantiomery a směsi enantiomerů, jako jsou racemické směsi. Uvedené enantiomery je možné od sebe oddělit způsoby, které jsou odborníkovi dobře známé, jako například vytvořením diastereoizomerních solí, které je možné od sebe oddělit například krystalizací; vytvořením diastereoizomerních derivátů nebo komplexů, jež je možné od sebe oddělit například krystalizací, plynově-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií; selektivní reakcí jednoho enantiomerů s enantiomerně specifickým reakčním činidlem, jako je například enzymatická esterifikace; nebo plynověkapalinovou nebo kapalinovou chromatografií v chírálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako je například silikagel s navázaným chirálním ligandem, nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že pokud se požadovaný enantiomer převede při jednom z výše popsaných separačních postupů na jinou chemickou sloučeninu, musí daný postup zahrnovat další stupeň, ve kterém dochází k uvolnění požadované enantiomerní formy. V alternativním provedení tohoto vynálezu je možné specifické enantiomery syntetizovat asymetrickou syntézou s použitím opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo φφ ···· φφ · ·· · • · · ·· φ « φ φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φ φφ Φ· φφ φ rozpouštědel, nebo převedením jednoho enantiomeru na druhý pomoci asymetrické transformace.
Pokud sloučenina podle předmětného vynálezu obsahuje jeden nebo vice chirálnich substituentů, může existovat v diastereoizomerních formách. Diastereoizomerni páry je možné od sebe oddělit způsoby, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky známé, jako například chromatografií nebo krystalizací, a jednotlivé enantiomery obsažené v každém páru je možné od sebe oddělit shora popsanými postupy. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny diastereoizomery takovýchto sloučenin a jejich směsi.
Některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat ve formě zwitteriontu a do rozsahu předmětného vynálezu spadají všechny zwitteriontové formy sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich směsi.
Některé sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě. Polymorfy sloučenin podle předmětného vynálezu tvoří jeho část a je možné je připravit krystalizací dané sloučeniny za různých podmínek. Tak je například možné uvedené polymorfy připravit s použitím různých rozpouštědel nebo různých směsí rozpouštědel při překrystalování dané sloučeniny; krystalizací při různých teplotách; s použitím různých režimů ochlazování, a to od velmi rychlého ochlazení roztoku během krystalizace po velmi pomalé ochlazování roztoku během krystalizace. Polymorfy je rovněž možné získat zahříváním nebo tavením sloučeniny podle předmětného vynálezu s následným postupným nebo rychlým ochlazením. Přítomnost polymorfů je možné stanovit NMR
4444 « 9 9
• · ·
4 9
4 4
9 9
9 9 4
9 9
9
99 spektroskopií pevné sondy, IČ spektroskopií, diferenční skanovací kalorimetrií, práškovou rentgenovou difrakcí nebo dalšími podobnými technikami.
Výrazem „jedinec se v tomto textu rozumí savec, výhodně člověk, avšak může jím být i živočich, který potřebuje veterinární léčbu, jako jsou například společenská zvířata (např. psi, kočky apod.), hospodářská zvířata (např. krávy, ovce, prasata, koně apod.) a laboratorní zvířata (např. potkani, myši, morčata apod.).
Výrazem „léčba nebo „léčení se v tomto textu rozumí jak terapeutická, tak profylaktická léčba. Výrazem „terapeutická léčba se rozumí zabránění další progresi nebo zlepšeni symptomů spojených s danou nemocí nebo daným chorobným stavem. Výrazem „profylaktická léčba se v tomto textu rozumí inhibice, prevence nebo zpomalení nástupu symptomů nemoci nebo chorobného stavu u jedince, u něhož existuje riziko vyvinutí této nemoci nebo chorobného stavu. Výraz „profylaktická léčba rovněž zahrnuje snížení závažnosti symptomů dané nemoci nebo daného chorobného stavu u jedince, u něhož existuje riziko vyvinutí této nemoci nebo chorobného stavu, ještě před projevem uvedených symptomů.
Výrazem „účinné množství nebo „farmaceuticky účinné množství se v tomto textu rozumí takové množství, které postačuje pro léčbu daného onemocnění nebo chorobného stavu a pro zabránění jeho další progrese nebo pro zlepšení symptomů spojených s danou nemocí nebo daným chorobným stavem. Výraz „účinné množství nebo „farmaceuticky účinné množství může v sobě rovněž zahrnovat množství, které je dostatečné pro • · • · · • · ·
• · · · • · · · · · • · · • · · prevenci nebo zpomalení nástupu dané nemoci nebo chorobného stavu u pacienta, u něhož existuje riziko vyvinutí této nemoci nebo chorobného stavu, tj. tyto výrazy mohou zahrnovat i profylaktickou léčbu. Pokud se takovéto množství dané sloučeniny podává profylakticky pacientovi, může být rovněž účinné pro snížení závažnosti léčeného stavu. Takovéto množství by mělo zahrnovat množství, které je dostatečné pro modulaci PPAR receptorů, jako je PPARy receptor nebo PPARa receptor, který zprostředkovává dané onemocnění nebo daný chorobný stav. Skupina chorobných stavů zprostředkovaných PPARoí receptorem nebo PPARy receptorem zahrnuje diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění, metabolický syndrom X, obezitu a gastrointestinální onemocnění. Další takovéto nemoci jsou popsány níže.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty, stereoizomery a hydráty mají cenné farmakologické vlastnosti a je možné je použít ve farmaceutických přípravcích obsahujících uvedenou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo její deriváty, které jsou prekurzory léčiva, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou vhodné pro použití jakožto terapeutické látky při léčení (terapeutickém nebo profylaktivním) hyperglykemie, dyslipidemie, diabetů mellitu 2. typu, diabetů mellitu 1. typu, hypertriglyceridemie, metabolického syndromu X, syndromu inzulínové rezistence, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, arteriální hypertenze, obezity, anorexie, bulimie, syndromu polycystických ovarií, mentální anorexie, kardiovaskulárních onemocnění (zejména ateroskleró• · • · · • ··· • · zy) a dalších onemocnění, kde se účastní syndrom inzulínové rezistence a dalších onemocnění, která jsou modulována PPAR receptory. Skupina vhodných farmaceuticky přijatelných nosičů zahrnuje inertní pevná plniva nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Aktivní sloučenina podle předmětného vynálezu je ve výše popsaných farmaceutických kompozicích přítomná v množství, jež je dostatečné pro zajištění požadované výše dávky v rozsahu popsaném v tomto textu. Způsoby formulování a podávání sloučenin podle předmětného vynálezu je možné nalézt v publikaci Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Mack Publishing Co., Easton, PA, USA (1995) .
Za účelem orálního podávání je možné sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo její soli kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, pilulek, prášků, sirupů, roztoků, suspenzí apod.
Uvedené tablety, pilulky, kapsle apod. mohou rovněž obsahovat pojivo, jako je tragant, arabská guma, kukuřičný škrob nebo želatina; excipienty, jako je dikalciumfosfát; dezintegrační činidlo, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová; lubrikant, jako je stearát hořečnatý; a sladidlo, jako je sacharosa, laktosa nebo sacharin. Pokud má dávková jednotka formu kapsle, může kromě shora uvedených látek obsahovat kapalný nosič, jako je olej.
Dále může dávková jednotka podle předmětného vynálezu obsahovat různé další látky, a to ve formě povlaku nebo za účelem modifikace fyzikálních vlastností dané dávkové jednotky. Tak například mohou být tablety potaženy šelakem, • · · ·
· · • · · » • ····· • · · ·· · cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirup nebo elixír může kromě aktivní složky podle tohoto vynálezu obsahovat sacharosu jakožto sladidlo, methylparaben a propylparaben, jakožto konzervační činidla, barvivo a chuťovou látku, jako je třešňová příchuť nebo pomerančová příchuť. Uvedené farmaceutické kompozice a přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 procenta aktivní sloučeniny. Procentický obsah aktivní sloučeniny v uvedených farmaceutických kompozicích se může samozřejmě měnit a může se zcela běžně pohybovat v rozmezí od přibližně 2 hmotnostních procent do přibližně 60 hmotnostních procent, vztaženo na hmotnost dané jednotky. Množství aktivní sloučeniny v uvedených terapeuticky užitečných farmaceutických kompozicích je takové, aby bylo dosaženo účinné dávky této aktivní sloučeniny.
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné podávat intranasálně, například ve formě kapek nebo spreje. Za účelem orální nebo nasální inhalace se sloučeniny pro použití podle tohoto vynálezu vhodně dodávají do organismu pomocí inhalátoru suchého prášku nebo ve formě aerosolu uvolňovaného z tlakových nádob nebo nebulizéru, a to pomocí vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě stlačeného aerosolu je možné dávkovou jednotku určit pomocí ventilu, pomocí něhož je možné do organismu dodat odměřené množství aerosolu. Želatinové kapsle a patrony pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle tohoto vynálezu a vhodný práškový základ, jako je laktosa nebo škrob.
• · • · · *· ·
Za účelem parenterálního podávání je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo jejich soli kombinovat se sterilními vodnými nebo organickými médii za vzniku injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Tak je například možné používat roztoky v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu apod., jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných, farmaceuticky přijatelných solí sloučenin podle tohoto vynálezu. Dále je podle tohoto vynálezu rovněž možné použít disperze připravené v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za normálních podmínek skladování a použití obsahují uvedené farmaceutické přípravky konzervační činidlo, které brání růstu mikroorganismů.
Skupina farmaceutických forem vhodných pro injekční použití zahrnuje sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky pro přípravu sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí těsně před jejich použitím. Ve všech případech musí být uvedená farmaceutická forma sterilní a musí být do té míry tekutá, aby byla za všech okolností injikovatelná. Uvedená farmaceutická forma musí být za podmínek její výroby a jejího skladování stabilní a musí být chráněna před jakoukoli kontaminací. Nosičem v tomto typu farmaceutické formy může být rozpouštědlo nebo disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (jako je například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol) , propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), vhodné směsi těchto látek a rostlinné oleje. Injikovatelné roztoky připravené tímto způsobem je možné následně podávat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulárně, přičemž u lidí se výhodně používá právě intramuskulární podávání.
ΦΦΦΦ
Sloučeniny podle předmětného vynálezu je rovněž možné formulovat do rektálních farmaceutických kompozic, jako jsou čípky nebo retenční klyzma, přičemž tyto kompozice mohou obsahovat například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Kromě výše popsaných farmaceutických prostředků je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu formulovat jako depotní přípravky. Takovéto dlouhodobě působící farmaceutické prostředky je možné podávat implantací, a to například subkutánně nebo intramuskulárně nebo pomocí intramuskulární injekce. Takto je tedy možné podávat sloučeninu podle tohoto vynálezu například ve formě emulze ve farmaceuticky přijatelném oleji, nebo ve formě iontoměničových pryskyřic, nebo ve formě těžko rozpustných derivátů, jako jsou například těžko rozpustné soli.
Účinná dávka použité aktivní složky se může měnit v závislosti na povaze konkrétně použité sloučeniny, režimu jejího podávání, chorobného stavu, jenž má být léčen a závažnosti chorobného stavu, jenž má být léčen.
Zde použitý výraz metabolický syndrom X v sobě zahrnuje prediabetický syndrom inzulínové rezistence a komplikace z něj plynoucí, syndrom inzulínové rezistence, inzulín non-dependentní diabetes, dyslipidemii, hyperglykemickou obezitu, koagulopatii, arteriální hypertenzi a další komplikace spojené s diabetem. Shora popsané způsoby a léčby jsou aplikovatelné na výše uvedené příznaky a dále zahrnují terapeutickou a/nebo profylaktickou léčbu kteréhokoli z následujících chorobných • · · · · • · · ·
9 99 99 stavů: hyperglykemie, dyslipidemie, diabetů mellitu 2. typu, diabetů mellitu 1. typu, hypertriglyceridemie, metabolického syndromu X, syndromu inzulínové rezistence, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, arteriální hypertenze, obezity, anorexie, bulimie, syndromu polycystických ovarií, mentální anorexie, kardiovaskulárních onemocnění (zejména aterosklerózy) a dalších onemocnění, kde se spoluúčastní syndrom inzulínové rezistence nebo dalších poruch zprostředkovaných PPAR receptorem a jakékoli kombinace těchto chorobných stavů.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu se formulují a podávají pacientovi vždy stejným obecným způsobem, jenž je popsán v tomto textu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možné účinně použít samostatně nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmaceuticky aktivními činidly, a to podle cíle dané terapie. Kombinovaná terapie ve smyslu tohoto vynálezu zahrnuje jak podávání jediné farmaceutické dávkové jednotky, která obsahuje sloučeninu podle předmětného vynálezu a jedno nebo více dalších farmaceuticky aktivních činidel, tak podávání sloučeniny podle předmětného vynálezu a každého dalšího farmaceuticky aktivního činidla v oddělených farmaceutických dávkových jednotkách. Tak například sloučenina stimulující sekreci inzulinu, jako jsou biguanidy, thiazolidindiony, deriváty sulfonylmočoviny, inzulín a inhibitory α-glukosidasy je možné podávat pacientovi společně v jediné orální farmaceutické kompozici, jako je tableta nebo kapsle, nebo je možné každé činidlo podávat zvlášť v individuálních orálních dávkových farmaceutických prostředcích. Pokud se při léčbě používají oddělené dávkové farmaceutické prostředky, je sloučeninu podle předmětného vynálezu a jedno nebo více
9Ί dalších farmaceuticky aktivních činidel možné podávat v podstatě ve stejném okamžiku, tj. souběžně, nebo v určitých časových odstupech, tj. postupně. Výraz kombinovaná terapie ve smyslu tohoto vynálezu zahrnuje všechny tyto režimy podávání jednotlivých farmaceuticky aktivních činidel.
Příkladem kombinované terapeutické nebo profylaktické léčby aterosklerózy může být případ, kdy se sloučenina podle předmětného vynálezu nebo její sůl podává v kombinaci s jedním nebo více činidly, jež jsou vybraná ze skupiny zahrnující antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvýšení hladiny plasmatického HDL, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy, aspirin apod. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeninu podle tohoto vynálezu je možné podávat v kombinaci s více než jedním dalším farmaceuticky aktivním činidlem.
Dalším příkladem kombinované terapie může být léčba (terapeutická nebo profylaktická) diabetů a příbuzných poruch, při které se sloučeniny podle předmětného vynálezu a jejich soli mohou účinně používat v kombinaci například s deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory oí-glukosidasy, dalšími činidly, která podporují sekreci inzulínu, inzulínem a farmaceuticky aktivními činidly zmíněnými výše v souvislosti s léčbou aterosklerózy.
Jako příklad dalších terapeutických činidel, která je možné použít v kombinaci se sloučeninami podle předmětného vynálezu, je možné uvést inzulínové senzitizéry, agonisty PPARy, glitazony, troglitazony, pioglitazony, englitazony, MCC-555, BRL 49653, biguanidy, metformin, fenformin, inzulin, inzulínová minetika, deriváty sufonylmočoviny, tolbutamid, ···· · * · · · I .
·· · ·· «« ·· « glipizid, inhibitory α-glukosidasy, akarbosu, činidla snižující hladinu cholesterolu, inhibitory HMG-CoA reduktasy, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, další statiny, komplexotvorná činidla (sekvestranty), cholestyramin, colestipol, dialkylaminoalkylové deriváty síťovaného dextranu, nikotinylalkohol, kyselinu nikotinovou, sůl kyseliny nikotinové, agonisty PPARoí, deriváty kyseliny fenofibrové, gemfibrozil, clofibrát, fenofibrát, benzafibrát, inhibitory absorpce cholesterolu, β-sitosterol, inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferasy, melinamid, probucol, agonisty PPAR5, antiobezitní sloučeniny, fenfluramin, dexfenfluramin, fentiramin, sulbitramin, orlistat, inhibitory neuropeptidu Y5, agonisty β3 adrenergního receptoru a inhibitory přenašeče ileální kyseliny žlučové.
Účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu je možné použít pro výrobu léčiva pro terapeutickou a/nebo profylaktickou léčbu kteréhokoli z následujících chorobných stavů: hyperglykemie, dyslipidemie, diabetů mellitu 2. typu, diabetů mellitu 1. typu, hypertriglyceridemie, metabolického syndromu X, syndromu inzulinové rezistence, srdečního selhání, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypercholesterolemie, arteriální hypertenze, obezity, anorexie, bulimie, syndromu polycystických ovarií, mentální anorexie, kardiovaskulárních onemocnění (zejména aterosklerózy), snížení hladiny triglyceridů, zvýšení plasmatické hladiny vysokohustotního lipoproteinu (HDL) a dalších onemocnění, kde se spoluúčastní syndrom inzulinové rezistence nebo dalších poruch zprostředkovaných PPAR řeceptorem a jakékoli kombinace těchto chorobných stavů. Tento aspekt předmětného vynálezu zahrnuje léčbu, prevenci nebo snížení rizika vyvinutí aterosklerózy a prevenci ·· · • · · • ···· • · nebo snížení rizika výskytu první nebo následující události související s aterosklerotickým onemocněním u savců, zejména u lidí. Obecně účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu (1) snižuje hladinu glukosy v séru daného pacienta, konkrétněji HbAlc, a to obvykle o přibližně 0,7 hmotnostního procenta; (2) snižuje hladinu triglyceridů v séru daného pacienta, a to obvykle o přibližně 20 procent; a/nebo (3) zvyšuje hladinu HDL v séru u daného pacienta, a to výhodně o přibližně 30 procent.
Kromě toho je možné účinné množství sloučeniny podle předmětného vynálezu a účinné množství jednoho nebo více z výše uvedených farmaceuticky aktivních činidel použít společně pro přípravu léčiva pro použití při výše uvedených léčbách.
Ve výhodném provedení mají sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny formu dávkové jednotky vhodné pro podávání savci. Uvedenou dávkovou jednotkou může být jakákoli dávková jednotka, která je v dané oblasti techniky známá, jako je například kapsle, intravenózní (iv) vak, tableta nebo ampule. Množství aktivní složky (tj. sloučeniny podle předmětného vynálezu nebo její soli) v dávkové jednotce dané farmaceutické kompozice odpovídá terapeuticky účinnému množství a může se měnit v souladu s povahou konkrétní léčby. Je zřejmé, že může být nezbytné provést rutinní změny ve velikosti dávky v závislosti na věku a celkovém stavu pacienta. Velikost dávky je rovněž závislá na způsobu podávání, které se může provádět různými cestami, včetně orálního podávání, podávání prostřednictvím aerosolu, rektálního podávání, transdermálního podávání, subkutánního podávání, intravenózního podávání, intra* · • · · • ·· *
100 to · • to muskulárního podávání, intraperitoneálního podávání a intranasálního podávání.
Farmaceutické prostředky podle předmětného vynálezu se připravují kombinací (například smícháním) účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se připravují známými postupy s použitím všeobecně známých a snadno dostupných složek.
Při přípravě farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu se uvedená aktivní složka obvykle smísí s nosičem, nebo se ředí nosičem, nebo se uzavírá do nosiče, který může mít podobu .kapsle, sáčku, papíru nebo jiného zásobníku. Pokud uvedený nosič slouží zároveň jako ředidlo, může být tímto nosičem pevná látka, lyofilizovaná pevná látka nebo pasta, polopevná látka nebo kapalná látka, která slouží jako vehikulum, nebo může mít tento nosič podobu tablet, pilulek, prášků, pastilek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (pevných nebo kapalných částic v plynném médiu) nebo masti obsahující například až 10 hmotnostních procent aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu. Sloučeniny podle předmětného vynálezu se výhodně formulují do podoby farmaceutického prostředku před jejich podáním.
Pro přípravu farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu je možné použít jakýkoli vhodný nosič, jenž je známý v dané oblasti techniky. V takovýchto farmaceutických prostředcích může být uvedený nosič pevný, kapalný nebo může být tvořen směsí pevné a kapalné látky. Tak například pro podávání pomocí intravenózní injekce je možné sloučeniny podle •Φ MM
101 ♦ · φ • · · · * φφφφ « · • φ φ φφφ • φ φ • φφφ • φ φφφ • » φ tohoto vynálezu rozpouštět v koncentraci od přibližně
0,05 miligramu/mililitr do přibližně 5,0 miligramů/mililitr ve vodném roztoku obsahujícím 4 procenta dextrosy a 0,5 procenta citrátu sodného.
Skupina pevných farmaceutických prostředků zahrnuje prášky, tablety a kapsle. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit rovněž jako chuťová činidla, lubrikanty, činidla pro zvýšení rozpustnosti, suspendační činidla, pojivá, činidla pro dezintegraci tablet a enkapsulační materiál.
Tablety pro orální podávání mohou obsahovat vhodné excipienty, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý, spolu s dezintegračními činidly, jako je kukuřičný škrob, nebo kyselina alginová a/nebo pojivý, jako je například želatina nebo arabská guma, a lubrikačními činidly, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek.
V práškových farmaceutických prostředcích je uvedeným nosičem jemně rozmělněná pevná látka, která je smíchaná s jemně rozmělněnou aktivní složkou. V tabletách je uvedená aktivní složka smíchaná ve vhodném poměru s nosičem, jenž má nezbytné pojivové vlastnosti, a tato směs je zhutněna (kompaktována) do požadovaného tvaru a velikosti.
Ve výhodném provedení mohou mít farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předmětného vynálezu nebo její sůl formu dávkové jednotky, přičemž výhodně každá takováto dávková jednotka obsahuje od přibližně 1 miligramu do přibližně ·· φφφφ *· φ • φ φ
102 • Φ φ • * · φ • · · φ φ • · φφφφ φ φ • · φ φ «·
500 miligramů aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu, jež má být podána danému pacientovi, ačkoli je pro odborníka samozřejmě snadno pochopitelné, že množství sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, které má být skutečně podáno pacientovi, může být stanoveno lékařem podle všech relevantních okolností.
Farmaceutické prostředky ve formě prášků a tablet výhodně obsahují od přibližně 1 hmotnostního procenta do přibližně 99 hmotnostních procent aktivní složky, kterou je nová sloučenina podle tohoto vynálezu. Skupina vhodných pevných nosičů zahrnuje uhličitan hořečnatý, stearát horečnatý, mastek, cukr, laktosu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulosu, sodnou sůl karboxymethylcelulosy, vosky s nízkou teplotu tání a kakaové máslo.
Níže popsané farmaceutické prostředky 1 až 8 slouží jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. Výraz „aktivní složka označuje sloučeninu podle tohoto vynálezu nebo jejich soli.
Farmaceutický prostředek 1
Pevné želatinové kapsle se připravují s použitím následujících složek:
9
103 • 9 • 9 9 • 9999
Množství (miligram/kapsle)
250
200
460
Aktivní složka Škrob, sušený Stearát hořečnatý Celkem (miligram)
Farmaceutický prostředek 2
Tableta se připravuje s použitím následujících složek:
Množství (miligram/tableta)
Aktivní složka 250 Mikrokrystalická celulosa 400 Mikronizovaný oxid křemičitý 10 Kyselina stearová 5_ Celkem (miligram) 665
Uvedené složky se spolu smísí a lisují za vzniku tablet, z nichž každá má hmotnost 665 miligramů.
Farmaceutický prostředek 3
Aerosolový roztok byl připraven tak, že obsahoval následující složky:
9 * 4 4
104 • · · •···· ·
• · • ♦ · 4 · 99 9 9
Množství
Aktivní složka 0,25
Ethanol 25,75
Hnací plyn 22 (chlordifluormethan) 74,00
Celkem 100,00
Aktivní složka se smíchá s ethanolem a tato směs se přidá k části z celkového použitého množství hnacího plynu 22. Vzniklá směs se ochladí na teplotu 30 °C a převede do plnicího zařízení. Požadované množství směsi se následně plní do ocelového zásobníku a ředí se zbývajícím podílem hnacího plynu. Poté se na jednotlivé ocelové zásobníky připevní ventilové jednotky.
Farmaceutický prostředek 4
Tablety, z nichž každá obsahovala 60 miligramů aktivní složky, byly připraveny s použitím následujících složek:
Aktivní složka 60,0 mg
Škrob 45,0 mg
Mikrokrystalická celulosa 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) 4,0 mg
Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu 4,5 mg
Stearát hořečnatý 0,5 mg
Mastek 1,0 mg
Celkem 150,0 mg
Aktivní složka, škrob a celulosa se prosejí sítem US No. 45 mesh a důkladně se spolu promíchají. Vodný roztok
105
• 9 • · · • ·· · 9 • 9 obsahující polyvinylpyrrolidon se smísí se získaným práškem a výsledná směs se protlačí skrz síto US No. 14 mesh. Takto připravené granule se usuší při teplotě 50 °C a prosejí skrz síto US No. 18 mesh. Směs sodné soli karboxymethylovaného škrobu, stearátu hořečnatého a mastku, která byla předem proseta skrz síto US No. 60 mesh, se smíchá s granulemi, které se po důkladném promíchání lisují na tabletovací lince za vzniku tablet, z nichž každá má hmotnost 150 miligramů.
Farmaceutický prostředek 5
Kapsle, z nichž každá obsahovala 80 miligramů aktivní složky, byly připraveny s použitím následujících složek:
Aktivní složka 80 mg
Škrob 59 mg
Mikrokrystalická celulosa 59 mg
Stearát hořečnatý 2 mg
Celkem 200 mg
Aktivní složka, celulosa, škrob a stearát hořečnatý se spolu smísí, prosejí sítem US No. 45 mesh a vzniklá směs se plní po 200 miligramech do pevných želatinových kapslí.
Farmaceutický prostředek 6
Čípky, z nichž každý obsahoval 225 miligramů aktivní složky, byly připraveny s použitím následujících složek:
9 9 • 999
106
• 9 9 9 • 99 ··
9 »♦ 9999 ··
Aktivní složka
Glyceridy nasycených mastných kyselin Celkem
225 mg 2000 mg
2225 mg
Aktivní složka se proseje skrz síto US No. 60 mesh a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, které byly předem roztaveny s použitím jen nezbytně nutného ohřevu. Vzniklá směs se následně nalívá do formy pro výrobu čípků o nominální kapacitě 2 gramy a ponechá se zchladnout.
Farmaceutický prostředek 7
Suspenze, z nichž každá obsahovala 50 miligramů aktivní složky, byly připraveny s použitím následujících složek:
Aktivní složka 50,0 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulosy 50,0 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Příchuť q.v.
Barvivo q.v.
Přečištěná voda do celkového objemu 5,0 ml
Aktivní složka se proseje skrz síto US No. 45 mesh a smíchá se sodnou solí karboxymethylcelulosy a sirupem za vzniku jemné pasty. K této pastě se za neustálého míchání přidá směs roztoku kyseliny benzoové, příchuti a barviva, která byla předem naředěna částí z celkově použitého množství vody. Poté je směs naředěna vodou na požadovaný objem.
• · ♦ · · • · · · · • ·
107 • · · • · · · · ·
Farmaceutický prostředek 8
Intravenózní farmaceutický prostředek je možné připravit s použitím následujících složek:
Aktivní složka
Izotonický fyziologický roztok
100 mg 1000 ml
Roztok výše uvedených látek se obvykle intravenózně podává danému jedinci rychlostí 1 mililitr za minutu.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se obecně mohou připravit podle níže uvedených reakčních schémat. Při popisu různých aspektů sloučenin podle tohoto vynálezu se výrazy „tail, „linker a „head používají ve smyslu, jenž je naznačen na níže uvedeném obecném schématu.
108 • ···· · ► · • · • · · • · · · , ·· ···»
Obecné schéma
A) Tail—OH + Y3—Linker'—Head -Tail—Linker—Head
B) Yj—Linker'—Y2 + Y3—Head -*- Y3—Linker'—Head
C) Tail—Linker'—Y2 + Y3—Head -» Tail—Linker—Head
D) Tail—OH + Yj—Linker'—Y2 -* Tail—Linker'—Y2
Y, = OH nebo LG (odstupující skupina)
Y2 = Yj nebo H
Y3 - OH, OTf, nebo I
Linker' = Linker modifikovaný tak, aby mohl být substituovaný skupinou Y
Jak je znázorněno na obecném schématu, je možné strukturu sloučenin podle předmětného vynálezu rozdělit na tři oblasti označené jako „tail, „linker a „head. Podle retrosyntézní analýzy se klíčová rozpojení vyskytují právě mezi těmito 3 oblastmi. Podle syntézní cesty A se nukleofilní část sloučeniny obsahující oblast tail aduje na elektofilní část sloučeniny obsahující spojení oblastí linker-head, přičemž samotná tato sloučenina se připravuje adicí sloučeniny obsahující oblast linker na sloučeninu obsahující oblast head, a to syntézní cestou Β. V alternativním případě, jenž vystihuje syntézní cesta C, je možné sloučeninu obsahující
109 ·· 9999 ·· 9
9 • 9 « · • * · ·· 9 9 9 9 9 • ···· · · · 9 9 9 9 999 .· · 9 9 9 9 9 9 9 oblast head adovat na sloučeninu obsahující spojení oblastí tail-linker, která se připravuje adicí nukleofilní části sloučeniny obsahující oblast tail na elektorofilní část sloučeniny obsahující oblast linker, jak je znázorněno na syntézní cestě D. Následující reakční schémata detailněji ilustrují syntézní cesty pro přípravu sloučenin podle předmětného vynálezu.
Reakční schéma A syntéza sloučeniny obsahující oblast head
Zj = H, alifatická skupina, aralkyl, heteroalkylen, alkoxy, halogen, haloalkyl Pg = chránící skupina, jako je CH3 nebo PhCH2 ·· 4444
110 ·
• « · • 4 4 4 · *··· • 44 ·* ·
4 4
4 4 • · 4 4 • 4 · 4 • 4 ·· *
• 4 4 • 4 4 4 • · 4444 ···
4
Na reakčním schématu A je znázorněn postup přípravy sloučeniny představující obecně oblast head sloučenin podle tohoto vynálezu. Kondenzací aromatického aldehydu (1) s esterem kyseliny a-alkoxyoctové (2) v přítomnosti vhodné báze, jako je lithiumbis(trimethylsilyl)amid vzniká hydroxyester (3). Volná hydroxylová skupina obsažená v této sloučenině je převedena na odstupující skupinu, a to buď reakcí s methansulfonylchloridem nebo anhydridem kyseliny trifluoroctové. Pokud je uvedený aromatický alkohol chráněn ve formě benzyletheru (tj. Pg představuje skupinu PhCH2) , vzniká důkladnou hydrogenolýzou pomocí vodíku a palladia na uhlí (Pd/C) sloučenina (5). Hydrolýzou esteru (5) vodným roztokem hydroxidu vzniká volná kyselina (6), kterou je možné rozštěpit na jednotlivé enantiomery, a to pomocí vhodného chirálního aminu, jako je (-)-cinchonidin. Kyselinu (7) je možné esterifikovat reakcí s vhodným alkoholem v kyselém prostředí, jako je například reakce s ethanolem a kyselinou sírovou, nebo reakcí s alkylhalogenidem v bazickém prostředí, jako je reakce v N,N-dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti uhličitanu česného, za vzniku sloučeniny (8).
111 • · ·
Reakční schéma B: syntéza sloučeniny obsahující oblast head
OH [H]
HO
O
OH
Zj OH báze
PgX
PgO
OH !· RXR' MeO OMe
2. [H]
3. LA/[H]
4. esterifikace
OR,
PgO
odchránění
R2X
PgO
OR,
R, R' = H nebo alkyl
Alternativní způsob přípravy sloučeniny obsahující oblast head je znázorněn na reakčnim schématu B. Ketoskupina ketokyseliny (9) je vystavena působení reakčního činidla, jako je B-chlordiisopinokamfenylboran, za vzniku hydroxykyseliny (10). Fenolická hydroxylová skupina se následně chrání vhodnou chránící skupinou za vzniku sloučeniny (11). Sloučenina (11) reaguje s dimethylketalem a následným uvolněním fenolové skupiny vzniká dioxolanonový meziprodukt, ze kterého reakcí s vhodnou Lewisovou kyselinou (LA), jako je TiCl4, a redukčním • ·
112 • · · · · • · · · · · • · · · · · · · ·
činidlem, jako je trialkylsilan, vzniká 2-alkoxykyselina. Esterifikací této 2-alkoxykyseliny vzniká 2-alkoxyester (12) V alternativním případě je možné kyselinu (11) esterifikovat za vzniku esteru (13), který může reagovat s elektrofilem, jako je alkylhalogenid, a aditivem, jako je NaH nebo oxid stříbrný, za vzniku etheru (14).
Reakční schéma C: syntéza sloučeniny obsahující oblast head
Jak je znázorněno na reakčním schématu C, je možné pro alkylaci oblasti head využít Claisenova přesmyku. Arylalkohol (15) reaguje s allylbromidem v přítomnosti vhodné báze, jako je NaH, za vzniku allyletheru (16). Zahříváním etheru (16) v dimethylanilinu vzniká sloučenina obsahující allylovanou oblast (17).
113
Reakční schéma
D: syntéza sloučeniny obsahující oblast head
9 9 ·
99999 9 9
OR3
Pd(0)
ArB(OH)2 nebo ArCH=CHB(OH)2
OR, pro Z2 = I
Z2 = Cl, Br, I Z3 = Ar, -CH-CHAr
Jak znázorňuje reakční schéma D, je možné do sloučenin obsahujících oblast head zavést halogenový substituent reakcí arylalkoholu (18) s N-halogensukcinimidem v organickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny (19). Sloučenina (19) je následně podrobena adiční reakci v přítomnosti palladiového katalyzátoru za vzniku odpovídajících arylových a styrenylových sloučenin (20).
Reakční schéma E: syntéza sloučeniny obsahující spojení oblastí head-linker
114 ·· · ·
or3
PgO—L—OH
PPh3/DEAD (Mitsunobu)
O
ArO—L-O' I °Rs
Zj
ArOH
Mitsunobu
L = Linker: alifatická skupina, aralkyl, heteroalkylen X = Cl, Br, I
Na reakčním schématu E je znázorněn postup syntézy sloučenin podle předmětného vynálezu obecným postupem zahrnujícím syntézu sloučenin obsahujících oblast linker-head (viz. obecné schéma, syntézní cesty A a B). Sloučenina obsahující oblast head (21) se aduje na vhodně monochráněný diol, a to v přítomnosti trialkylfosfinu nebo triarylfosfinu a derivátu azodikarboxylátu (tj. za podmínek Mitsunobovy reakce) • · • · · • · · · ·
115 za vzniku aryletheru (22). Odchráněním alkoholové funkční skupiny v uvedené sloučenině obsahující oblast linker vzniká sloučenina (23), která je následně podrobena adici za podmínek Mitsunobovy reakce na arylalkohol (ArOH) obsahující oblast tail, čímž vzniká sloučenina (24). Další hydrolýzou esteru vzniká kyselina (25). V alternativním případě je možné alkohol. (23) převést pomocí tetrahaiogenmethanu a trifenylfosfinu na odpovídající halogenid (26). Reakcí sloučeniny (26) s arylalkoholem (ArOH) obsahujícím oblast tail v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan česný, vzniká sloučenina (24), jejíž následnou hydrolýzou vzniká kyselina (25).
Reakční schéma F: syntéza sloučeniny obsahující spojení oblastí head-linker
OR,
ArO—L-X báze
OR,
OH
Jak znázorňuje schéma F, je možné sloučeniny podle předmětného vynálezu připravit obecným postupem zahrnujícím reakci sloučenin obsahujících oblast linker se sloučeninami obsahujícími oblast head (viz. obecné schéma, syntézní cesty C). Alkohol obsahující oblast head (27) reaguje s halogenidem obsahujícím oblast tail-linker (ArO-L-X) v • · · · · ·
116 přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný nebo uhličitan česný, za vzniku sloučeniny (28), která je následně podrobena hydrolýze esterové funkce za vzniku kyseliny (29).
Reakční schéma G: syntéza na pevné fázi
Jak znázorňuje schéma G, je možné oblast head navázat na pryskyřici, což umožňuje syntézu cílových sloučenin na pevné fázi. Karboxylové kyselina (30) se váže na vhodnou pryskyřici jako je například pryskyřice Wang, s použitím vhodného adičního činidla, jako je diísopropylkarbodiimid (DIPC). Odštěpením skupiny chránící arylalkohol, jako je terč. butyldimethyl silyletherová skupina (terč. BuMe2Si) , pomocí vhodného reakčního činidla, jako je tetra-n-butylamoniumfluorid, vzniká alkohol (32). Oblasti tail a linker se do molekuly zavádějí postupy popsanými v souvislosti s reakčními schématy E a F, a » · · · · ·
117 to za vzniku sloučeniny (33). Karboxylovou kyselinu (34) je možné za vhodných podmínek, například působením kyseliny trifluoroctové, uvolnit z pryskyřice.
Reakční schéma H: syntéza sloučeniny obsahující oblast head-linker
O Tf2NPh báze
TfO
HO~
Pd(0) (CH2)n
Na reakčním schématu H je znázorněna syntézní cesta pro přípravu sloučenin podle předmětného vynálezu, které obsahuj linker, jímž je alkinylová skupina. Sloučeninu obsahující oblast head (35) je možné převést na odpovídající aryltriflát (36) (nebo aryljodid), a to pomocí fenyltriflamidu a vhodné báze, jako je NaH. Palladiem katalyzovanou adiční reakcí sloučeniny (36) s alkinylalkoholem vzniká meziprodukt • · · · · ·
118 obsahující oblast linker-head (37). Adiční reakci sloučeniny (37) s různými alkoholy obsahujícími oblast tail je možné provést postupem popsaným v souvislosti se schématem Ez čímž vzniká sloučenina (38), která se podrobuje hydrolýze za vzniku kyseliny (40).
Reakční schéma I: syntéza sloučeniny obsahující oblast head-linker
TfO
OR,
O ArO
Pd(0) 3 '(CHAn
ArO'(CHAn
ArO-
'(CHAn
Oproti syntézní cestě popsané na schématu H je v alternativním případě možné triflát obsahující oblast head (41) kombinovat se sloučeninou obsahující oblast tail-linker za vzniku produktu adice (42) v jednom stupni, jak je znázorněno na schématu I. Sloučenina (42) je následně podrobena hydrolýze za vzniku kyseliny (43).
• ·
119 • · ·
Reakční schéma J: syntéza sloučeniny obsahující oblast head-linker
or3
1. Pd(O) / =H-Si\
2. TBAF
OH
1. ArOH báze
2. hydrolýza
Jak vyplývá ze schématu J, je možné triflát obsahující oblast head (44) podrobit adiční reakci s trimethylsilylacetylenem v přítomnosti palladiového katalyzátoru za vzniku acetylenické sloučeniny obsahující oblast head (45), jejímuž vzniku však ještě předchází fluoridovým aniontem zprostředkované odštěpení silylové skupiny. Alkin (45) se hydrolyzuje v kyselém vodném prostředí na methylketon, který se následně brómuje pomocí vhodného činidla, jako je bromid měďný, za vzniku bromketonu (46). Reakcí sloučeniny (46) s arylalkoholem obsahujícím oblast tail v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, a následnou hydrolýzou v bazickém vodném prostředí vzniká kyselina (47) .
·· ····
120
Reakční schéma K: modifikace alkinové oblasti linker
Jak znázorňuje schéma K, je možné modifikovat alkinovou skupinu v oblasti linker sloučenin podle tohoto vynálezu. Alkinovou skupinu je možné oxidovat na keton za vzniku sloučeniny (49) , a to pomocí vhodného oxidačního činidla, jako je oxid rtuťnatý. Vzniklý keton je možné reakcí s alkoxyaminem a následnou hydrolýzou dále modifikovat na odpovídající oxim (51). V alternativním případě je možné alkinylovou skupinu redukovat na alkylenovou skupinu, jako je tomu při přípravě sloučeniny (50), přičemž při této reakci se používá vhodné redukční činidlo, jako je vodík v kombinaci s palladiem na uhlí.
121 ·· · ·· ···· ·· · ··· ·· · ♦ ♦♦ ···· · · * ···· • ····· · · · · · · · *··♦ ··· ······*
Reakční schéma L: syntéza oblasti linker a) HO'
ΌΗ
1. SOC12
2. RuC13, NaIO4
ox o 53
1. ArOH, báze v 2. HCl
ArO' 'X
b) Br—L—Br
c) HO—L—OH
CX4, PPh3
ArO' 'OH
ArOH, báze
ArOH
Mitsunobu
ArO—L—Br 57
ArO—L—OH 59 d) HO' ΌΗ
HBr 48% _________ Brx ΌΗ benzen 61
ArOH
Br OAr
Mitsunobu 62
Reakční schéma L ilustruje různé syntetické cesty pro přípravu oblasti linker. Při syntézní cestě a) se 1,3-propandiol (52) převádí po reakci s thionylchloridem, po které následuje reakce vzniklého produktu s vhodnými oxidačními činidly, jako je chlorid ruthenitý a jodistan sodný, na cyklický sulfonátester (53). Otevření kruhu v meziproduktu (53) se provádí po reakci s alkoholem obsahujícím oblast ···· • ·
9 9 • ····
122 tail, která probíhá v přítomnosti vhodné báze, jako je terč. butoxid draselný, po níž následuje kyselé zpracování reakční směsi za vzniku alkoholu (54). Tento alkohol se následně převádí pomocí vhodného reakčního činidla, jako je tetrahalogenmethan, a triřenylfosfinu na halogenid (55).
Při syntézní cestě b) reaguje dibromovaný linker (56) s přibližně jedním molárním ekvivalentem arylalkoholu, jenž obsahuje oblast tail, a to v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný, za vzniku brometheru (57)..
Při syntézní cestě c) reaguje diolový linker (58) za podmínek Misunobovy reakce s přibližně jedním molárním ekvivalentem arylalkoholu obsahujícím oblast tail, čímž vzniká hydroxyether (59).
Při syntézní cestě d) se 1,3-propandiol (60) převádí na halogenid (61), který poté reaguje za podmínek Mitsunobovy reakce s arylalkoholem obsahujícím oblast head za vzniku brometheru (62).
*
4 4
4 4 4 • 4 4444
4 4
4
4« 4444
123
Reakční schéma M: syntéza modifikované oblasti linker
4 4
4 4 4
4 <444
4 4
4
4
4 4
4 * • 44 4
4 4 4
4·
1,3-diBrPh
Pd(0)
-* Br
1. ArOH/Pd(0)
2. hydrolýza ^rO
Ό'-λ ' '0R3 \ θ*2 64 1
Reakční schéma M ilustruje syntézní cesty ke sloučeninám obsahujícím oblast linker, jež obsahuje arylovou skupinu. Při syntézní cestě a) se triflát obsahující oblast head (60) aduje v přítomnosti palladiového katalyzátoru na arylboronovou kyselinu. Redukcí vzniklého aldehydového meziproduktu pomocí vhodného reakčního činidla, jako je borohydrid sodný, vzniká arylalkohol (61). Sloučeninu (61) je možné za podmínek Mitsunobovy reakce adovat na arylalkohol (ArOH) obsahující oblast tail, přičemž následnou hydrolýzou esterové skupiny vzniká kyselina (62).
• · · · • 9
124
9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ······· · · · · Φ φ · · ·
ΦΦ · ΦΦΦΦ φφ φ
ΦΦ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ·
Při syntézní cestě b) se alkohol obsahující oblast head (63) aduje v přítomnosti palladiového katalyzátoru na přibližně jeden molární ekvivalent aryldibromidu za vzniku arylbromidu (64). Sloučenina (64) se následně podobně jako při syntézní cestě a) aduje na arylalkohol (ArOH) obsahující oblast tail, přičemž následnou hydrolýzou esterové skupiny vzniká kyselina (65).
·· ·
125
Reakční schéma N: modifikace oblasti tail • · ♦ · * · 1 • ······· · • · · · · · • · · ·· · 4 • · · • · · · • · ·· · • · ·
OH
O '0
O
OH z, 0R2
Nu: = nukleofil
Z4 = vhodný substituent skupiny Ar « · · ·
126 • « · * · · ··· • · · « · · · ···· • · ···· · · · · · · · ··« » · » · * · · · · · • · · · · · · · · «
Na reakčním schématu N je znázorněna syntézní cesta pro modifikaci oblasti tail ve sloučeninách podle předmětného vynálezu. Derivát p-fluorbenzofenonu (66) reaguje s vhodným nukleofilem, jako jsou sekundární aminy a alkoxidy, a poté je podroben hydrolýze esterové skupiny, čímž vzniká kyselina (67).
Karbonylovou skupinu v benzofenonu (68) je možné redukovat pomocí vhodného reakčního činidla, jako je vodík spolu s palladiem na uhlí, za vzniku meziproduktu, ze kterého po hydrolýze esterové skupiny vzniká odpovídající alkohol (69). Ketoskupinu ve sloučenině (68) je rovněž možné převést na odpovídající oximy (70), a to reakcí s alkoxyaminem a následnou hydrolýzou vzniklého meziproduktu.
127 ♦ *9· 9 9 9 • 9 · 99 9 999
9999 99 9 9999
9999999 9 999 9999
9 9999 *9 9
9 99 <9 <9 9
Reakční schéma O: syntéza modifikované oblasti tail
Ar
XX báze
OH
Na reakčním schématu O je znázorněna syntézní cesta pro přípravu oblasti tail sloučenin podle tohoto vynálezu. Jak je znázorněno na syntézní cestě a), využívá se pro alkylaci arylového kruhu obsaženého v oblasti tail Claisenův přesmyk.
• · • to · to
128 • · * · · « · · · • · · · · · « · to to · • ·«····· · · · · ···· ·· · ·»·· ·· · ·· « ·· toto ·· ·
Arylalkohol (71) reaguje s allylbromidem v přítomnosti vhodné báze, jako je NaH, za vzniku allyletheru (72). Zahříváním tohoto etheru v dimethylanilinu vzniká allylovaná sloučenina (73) obsahující oblast head sloučenin podle tohoto vynálezu.
Metody syntézy oblasti tail na pevné fázi jsou popsány v syntézní cestě b). Arylalkohol se za podmínek Mitsunobovy reakce aduje na vhodnou pryskyřici, jako je pryskyřice Wang. Reakcí uvedené pryskyřice s nitroarylalkoholem vzniká meziprodukt, jehož redukcí za vhodných podmínek, jako je redukce chloridem cínatým v N,N-dimethylformamidu (DMF), vzniká anilin (74). Skupina obsahující dusík dále reaguje s vhodnými reakčními činidly, jako jsou isokyanáty, acylchloridy nebo chlorformiáty, za vzniku odpovídajících derivátů močoviny, karbamátů, respektive amidů. Odštěpením produktu od pryskyřice za kyselých podmínek, jako je například reakce s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu, vzniká arylalkohol (75) obsahující aminosubstituovanou oblast tail sloučenin podle tohoto vynálezu.
V alternativním případě vzniká adicí uvedené pryskyřice a jodarylalkoholu jodovaný meziprodukt (76). Tento aryljodid (76) může být následně přímo adován v přítomnosti palladiového katalyzátoru na boronové kyseliny, ze kterých po odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek vznikají arylalkoholy (77) obsahující biarylovou oblast tail sloučenin podle tohoto vynálezu. Jodidový meziprodukt (76) je rovněž možné převést v přítomnosti palladiového katalyzátoru na trialkylstannan (78). Následnou palladiem katalyzovanou adiční reakcí s vhodnými reakčními činidly, jako jsou chloridy kyselin, a po
129 •» <· « * 4 · · · ··· » · » » 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 · ···· • 9 · · · · * · · · • · « · * · * 9*9 · odštěpení pryskyřice v kyselém prostředí vznikají arylalkoholy (79) obsahující karbonylovou skupinou substituovanou oblast tail sloučenin podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Instrumentální analýza 1H NMR spektra byla měřena při teplotě místnosti na spektrometrech Varian 400 MHz a Bruker 200, 300 nebo 500 MHz. Zjištěná data jsou uvedena následujícím způsobem: chemický posun (který je uváděn v ppm na stupnici δ a je vztažen k signálu tetramethylsilanu, který sloužil jako vnitřní standard) , multiplicita (b = široký signál, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet a m = multiplet), integrace a interakční konstanta (Hz). 13C NMR spektra byla měřena při teplotě místnosti na spektrometru Bruker 200, 300 nebo 500 MHz. Chemické posuny jsou uváděny v ppm na stupnicu δ a jsou vztaženy k signálu tetramethylsilanu, přičemž signál rozpouštědla byl použit jako vnitřní standard (CDCI3 = 77,0 ppm a DMSO-d6 = 39,5 ppm). Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla získána na spektrometru VG ZAB 3F nebo VG 70 SE. Analytická chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na platech EM Reagent 0,25 mm silica gel 60-F. Vizualizace byla prováděna pomocí ultrafialového záření.
Standardní syntézní postupy
Při přípravě mnoha z níže uvedených příkladů sloučenin podle tohoto vynálezu byly použity některé standardní syntézní postupy. Těmito standarními postupy byly:
»» φ • φ
130 • ΦΦΦ φ φ φ φφφφ • φ φφφφ · φ I φφφφ φφφ φφφ φφφφ Φφφ
?. - - - » Λ
Standardní postup při Mitsunobově adičně-hydrolytické reakci (A)
K roztoku 1,42 milimolu trifenylfosfinu v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,42 milimolu diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. K roztoku byl přidán roztok 1,19 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové a 1,42 milimolu 4-fenylfenolu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla směs zahuštěna ve vakuu do sucha a přečištěna chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (10:1 až 3:1)). Frakce s retenčním faktorem Rf 0,5 a 0,42 (při elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny do sucha. Tato směs byla rozpuštěna ve 4 mililitrech lmolárního hydroxidu sodného a 12 mililitrech methanolu a získaný roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) prokázáno, že došlo k vymizení výchozích sloučenin. Ze směsi byl ve vakuu odstraněn methanol a získaný vodný roztok byl naředěn 20 mililitry solanky a promyt 3 x 15 mililitry diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu.
131 ·» · • · · · · · · · · w · · φ · * · φφφφ • ·····»* φ · · · φ φ · · ·«· ··«···· «· · · · ·» ♦* *
Standardní postup při Mitsunobově adičně-hydrolytické reakci (B)
K roztoku 1,42 milimolu trifenylfosfinu v 10 mililitrech toluenu nebo tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,42 milimolu DEADu nebo DIADu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. K roztoku byl přidán roztok 1,19 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové a 1,42 milimolu odpovídajícího alkoholu v 5 mililitrech toluenu nebo tetrahydrofuranu (THF) a výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu do sucha a přečištěna chromatografií na silikagelu.
Standardní postup hydrolýzy (C)
0,5 gramu (1,17 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4[4-(bifenyl-4-yloxy)-but-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionové bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech lmolárního hydroxidu sodného (nebo hydroxidu lithného) a 60 mililitrech methanolu a tento roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) prokázáno, že došlo k vymizení výchozích sloučenin (tj. přibližně 3 hodiny). Ze směsi byl ve vakuu odstraněn methanol a získaný vodný roztok byl naředěn 20 mililitry solanky a promyt 3 x 60 mililitry diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahována 3 x 60 mililitry ethylacetátu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu.
• · • Φ ►· · » · • · · φ · φ φ «
132 φ
Standardní postup chránění jedné hydroxylové skupiny v diolech (D)
Roztok 1 ekvivalentu odpovídajícího diolu v suchém tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen na teplotu 0 °C. K roztoku byl přidán 1 ekvivalent hydridu sodného a reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti. Poté bylo k reakční směsi přidáno 0,95 ekvivalentu terč. butyldimethylsilylchloridu a výsledná směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla směs naředěna lOprocentním roztokem uhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu.
Standardní postup uvolnění chráněných alkoholů (E)
K roztoku odpovídajícího chráněného alkoholu v tetrahydrofuranu (THF) byly přidány 2 ekvivalenty tetrabutylamoniumfluoridu ve formě lmolárního roztoku v tetrahydrofuranu (THF). Roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) potvrzeno skončení reakce a následně byla reakční směs rozložena vodou a extrahována ethylacetátem za vzniku surového produkt, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu.
Standardní postup (F)
Reakce byla prováděna v polypropylenové injekční stříkačce, která byla opatřena polypropylenovou fritou.
ekvivalent suspenze fenolu navázaného na pryskyřici byl « « «·· · • «
133 « · · 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 · *· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 · suspendován v tetrahydrofuranu (THF) (výsledná koncentrace fenolu činila 0,02 molu/litr). K suspenzi byl přidán nejprve roztok 5 ekvivalentů 1,3-propandiolu v tetrahydrofuranu (THF) a dále směs 5 ekvivalentů trifenylfosfinu a 5 ekvivalentů diisopropylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu (THF). Směs byla třepána přes noc při teplotě místnosti. Poté bylo z reakční směsi odstraněno rozpouštědlo a pryskyřice byla postupně promyta dvakrát tetrahydrofuranem (THF), dvakrát dichlormethanem, dvakrát N,N-dimethylformamidem (DMF), dvakrát dichlormethanem, methanolem a třikrát dichlormethanem. Takto promytý polymer byl přes noc sušen ve vakuu, čímž byl získán požadovaný imobilizovaný alkohol.
Standardní postup (G)
Reakce byla prováděna v polypropylenové injekční stříkačce, která byla opatřena polypropylenovou fritou.
ekvivalent suspenze fenolu navázaného na pryskyřici byl suspendován ve směsi tetrahydrofuran (THF)/dichlormethan (1:1) (výsledná koncentrace fenolu činila 0,015 molu/litr).
K suspenzi byl přidán nejprve roztok 10 ekvivalentů 1,3-propandiolu ve směsi tetrahydrofuran (THF)/dichlormethan (1:1) a dále směs 5 ekvivalentů trifenylfosfinu a 5 ekvivalentů diisopropylazodikarboxylátu ve směsi tetrahydrofuran (THF)/dichlormethan (1:1). Směs byla třepána přes noc při teplotě místnosti. Poté bylo z reakční směsi odstraněno rozpouštědlo a pryskyřice byla postupně promyta dvakrát směsí tetrahydrofuran (THF)/dichlormethan (1:1), dvakrát tetrahydrofuranem (THF), dvakrát dichlormethanem, dvakrát N,N-dimethylformamidem (DMF), dvakrát dichlormethanem, methanolem a dvakrát dichlormethanem. Takto promytý polymer byl 5 hodin
134 • · * ····»· «φ · « · · ♦ · φ · · · • ΦΦΦ · · φ » · φ · * * ·»·» » · » · · · · φφφφ «φ φ ·» «φ φφ φ sušen ve vakuu a smíchán s 50procentní kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu. Směs byla přefiltrována, filtrát byl zahuštěn a získaný zbytek byl přečištěn HPLC-MS chromatograf ii, čímž byl získán požadovaný produkt.
Standardní postup (H)
0,245 mililitru lmolárního roztoku hydroxidu lithného ve vodě bylo přidáno při teplotě místnosti k roztoku 0,073 milimolu daného esteru v 1 mililitru tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1,5 hodiny míchána při teplotě místnosti, zředěna 10 mililitry vody a extrahována 3 x 10 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahována 5 x 15 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu za vzniku odpovídající kyseliny.
Standardní postup (I)
Směs 1 ekvivalentu odpovídajícího fenolu a 1 ekvivalentu bromalkylového derivátu se 3 ekvivalenty uhličitanu draselného byla zahřívána přes noc v acetonitrilu na teplotu. Poté byla reakční směs ochlazena a zahuštěna do sucha, čímž byl získán surový produkt, jenž byl přečištěn chromatografii na silikagelu za vzniku odpovídajícího produktu.
Standardní postup (J)
Ke směsi 1,5 ekvivalentu odpovídajícího fenolu a 1 ekvivalentu bromalkylového derivátu v N,N-dimethylformamidu (DMF)
4« ·
4. 4 • 4 4 4
135 * · « · 4 4
4 4 4 4 · 4 4·4·
44444444 4 444 44444
4 4 4 4 ·* 4 4 4 byly přidány 3 ekvivalenty uhličitanu česného. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté přefiltrována. Ze směsi byl ve vakuu odstraněn N,N-dimethylformamid (DMF), získaný zbytek byl rozpuštěn v methanolu a k získanému roztoku bylo přidáno 10 ekvivalentů hydroxidu sodného ve formě lmolárního roztoku. Výsledná směs byla míchána 3 hodiny. Následně bylo z reakční směsi odpařeno rozpouštědlo a získané soli byly rozpuštěny ve vodě. Vodná fáze byla okyselena na pH 2 a extrahována dichlormethanem, přefiltrována přes hydrofobní injekční stříkačku a organická vrstva byla přečištěna HPLC-MS chromatografií.
Příklad 1
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové
• φ ♦ φ
136 • φ φ φ · φ φ · φ φφφφ φ» * φφφφ φ φφφφφφφ φ ΦΦΦ φ φφφφ
Κ roztoku 0,388 gramu (1,73 milimolu) ethylesteru kyseliny (S)-2-methoxy-3-hydroxyfenylpropionové ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), jenž byl ochlazen na teplotu -20 °C, bylo přidáno 0,073 gramu (1,82 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji. Reakční směs byla 30 minut míchána při teplotě -20 °C. Poté bylo k reakční směsi najednou přidáno 0,68 gramu (1,90 milimolu) fenyltriflimidu a výsledný roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti a následně zahuštěn ve vakuu do sucha. Získaný zbytek byl rozdělen mezi 20 mililitrů vody a 20 mililitrů diethyletheru. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodný roztok byl extrahován 2 x 20 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 6 x 20 mililitry lOprocentního roztoku uhličitanu sodného a 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěny, čímž bylo získáno 574 miligramů (97 procent) produktu ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,34-7,16 (m, 4H), 4,18 (q, 2H, J=7,0), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 3,02 (d, 1H, J=2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,25).
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové
,CH,
O
137 • · ♦ «* w > · ♦ « ♦ · » · « · « ·····»· » • ·· ·
Roztok 0,861 gramu (2,53 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové, 0,88 mililitru (15,18 milimolu) propargylalkoholu, 1,41 mililitru (10,12 milimolu) triethylaminu a dichlorbis(trifenylfosfin)palladia v 10 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) byl 2 hodiny zahříván na teplotu 90 °C. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna 50 mililitry vody a extrahována 3 x 30 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 2 x 20 mililitry 0,5molární kyseliny chlorovodíkové a 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografíi na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2: 1), Rf 0,17), čímž bylo získáno 0,211 gramu (32 procent) produktu ve formě žlutohnědého oleje.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,35 (d, 2H, J=8,l), 7,18 (d, 2H, J=8,l), 4,48 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J=7,3), 3,93 (dd, 1H,
J=7,3, 5,7), 3,34 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,99 (d, 1H, J=2,2), 1,8 (s, 1H), 1,22 (t, 3H, J=7,3).
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A). Produkt měl podobu pevné bílé látky.
Teplota tání 111 - 112 °C.
• ·
138 φφφφ · • · · φ · · β φ • · φ
MS (ES) pro C25H22O4 [Μ+ΝΗ4]+: 404, [M+Na] + : 409.
Příklad 2
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni B příkladu 1) za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A). Produkt měl podobu olejovité pevné bílé látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,84-7,71 (m, 4H) , 7,55-7,33 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J=8,0), 7,07 (d, 2 H, J=8,8), 4,96 (s, 2H),
3,96 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,35 (s, 3H) , 3,11 (dd, 1H, J=14,3
4,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,3, 7,3).
9
9 9
9 9 9·
139
9 9
9 9 • * 9 9
9 9 9 9» 9
Příklad 3
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}propionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni B příkladu 1) za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A) . Produkt měl podobu olej ovité pevné bílé látky a byl získán ve výtěžku 41 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,38-7,15 (m, 5H) , 7,02-6,76 (m, 8H), 4,86 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,4), 3,36 (s, 3H) , 3,12 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J=14,3, 7,3).
MS (ES) pro C25H22O5 [M+NH4] + : 420,2, [M+Na]+: 425,2.
Příklad 4
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-fluorfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
OH • ·
140 ·»·· ·· 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 · ·»·· * 9 « ·····»· • 9 9 9 9 · 9 9 9 ·
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni B příkladu 1) za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A). Produkt měl podobu pevné bílé látky.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) ; 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6, 98-6, 86 (m, 4 H) ; 4,84 (s, 2 H) ; 3,97 (dd, J = 7,7, 4,4 Hz, 1 H); 3,36 (s, 3 H); 3,12 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1 H); 2,98 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 1 H).
MS (ES) pro C19H17FO4 [M+NH4]+: 346, [M+Na]+: 351.
Příklad 5
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-fenylbenzofuran-6-yloxy)prop-l-inyl]fenyl}propionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové
Cl
141
9 9 9 9 • 9 9 9 · 9 9 • 9999999 9
9 ·· *·
9 9
9 · 9
9 999
9 9
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí 0,060 gramu (0,23 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop1-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 1) s 0,69 milimolu triethylaminu a 0,46 milimolu mesylchloridu v 5 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF). Reakční směs byla míchána přes noc a surový produkt byl extrahován směsí voda/ether. Organická vrstva byla vysušena a zahuštěna, čímž byl získán produkt, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí hexan/ethylacetát (5: 1)). Bylo získáno 0,020 gramu (30 procent) požadovaného produktu ve formě oleje.
MS (ES) pro C15H17C1O3 [M+H] + : 281,2.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-fenylbenzofuran-6-yloxy)prop-l-inyl]fenylJpropionová
K roztoku 0,071 milimolu (1 ekvivalent) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně A v 0,7 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF), který byl obsažen ve zkumavce o rozměrech 16 x 100 mm, bylo přidáno 0,078 milimolu (1,1 ekvivalentu) 3-fenyl-6hydroxybenzofuranu, 0,213 milimolu (3 ekvivalenty) uhličitanu česného a 0,071 milimolu (1 ekvivalent) jodidu sodného a tato směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční činidla byla izolována filtrací a několikrát promyta N,N-dimethylformamidem (DMF). Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 2 mililitrů ethanolu a 1 mililitru lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo HPLC-MS ·««·
142 » « · 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 • ·9999 99 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 99 9 chromatografií potvrzeno skončení reakce. Poté bylo pH reakční směsi upraveno lmolární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan/voda a tento roztok byl přefiltrován přes hydrofobní injekční stříkačku. Organická vrstva byla oddělena, zahuštěna a přečištěna HPLC-MS chromatografií, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C27H22O5 [M+H]+: 427,2.
Příklad 6
Kyselina (2S)-3-{4-[3- (4-butylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová h3c
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a n-butylfenolu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C23H26O4 [M-H]': 365,2.
143
4 444444 44 4 • · · 44 4 4 4 4 • ••4 4 4 4 4 · · 4
4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4444
4 4444 44 4
4 44 44 44 4
Příklad 7
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenolu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C26H2iF3O5 [M-H]: 469,2.
Příklad 8
Kyselina (2 S)-2-methoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluoren-2-yloxy)prop-l-inyl]fenyl}propionová
O
Chirální
144
4
444 44 4 444
4444 44 4 4444
4444444 4 444 44444
4 4444 44 4
4 44 44 44 4
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesterů kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a
2-hydroxy-9-fluorenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C26H20O5 [M-H]: 411,2.
Příklad 9
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)prop-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesterů kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a
7-hydroxyflavonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C28H22O6 [M+H] +: 455,2.
• « • · · ·
145 ♦ · • · ·
999 9
9
9 9 9 9 • · · · · ·
999 9 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9
Příklad 10
Kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(2-fIuorbenzoyl)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a 2-fluor-4-hydroxybenzofenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C26H2iFO [M+H] +: 433,2.
Příklad 11
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)prop-linyl] fenyl}propionová
Chirální ·
146 ·· 9 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 ·«·· 9 · ♦ 9 9 9 9
9 9999 999 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a
3-hydroxydifenylaminu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C25H23NO [M+H]+: 402,2.
Příklad 12
Kyselina (2S)—3—(4 — {3—[4—(4-fluorbenzoyl)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a
4-fluor-4' -hydroxybenzofenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS(ES) pro C26H2iFO[M+H]+: 433,2.
9
9 9
9 9 9
9 99 99
9 9
9 ·· ····
4· · • · · • · » · • ·9999
9 9
9 9
147
Příklad 13 «
• 9
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6yloxy)prop-l-inyl]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a 6-hydroxyflavonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C28H22O6 [M+H]+ : 455,2.
Příklad 14
Kyselina (2S)—3— (4 — {3—[3—(4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]prop-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Chirální ·· ···· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
148 • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· · • · * • · · · • · ···· • · · ·* ·
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a 6-hydroxy-3-(4-fluorfenyl)benzofuranu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C27H21FO5 [M-H]~: 443,2.
Příklad 15
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a
4-kumylfenolu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS(ES) pro C28H28O4 [M+NH4 ] +: 446, 2.
149
Příklad 16
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)-prop-1inyl]fenyl}propionová
Chirální
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a benzyl-4-hydroxyfenylketonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C27H24O5 [M-H]: 427,2.
Příklad 17
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-chlorprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxy• · • ·
150 • · φ · · · · · · • · » · · · · · · · · * · ···· · · · · · · · ··· propionové, který byl připraven ve stupni A příkladu 5, a 4-hydroxydifenylmethanu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 5.
MS (ES) pro C26H24O4 [M-H]”: 399.
Příklad 18
Kyselina (2S)-3-[4-(3-{4-[(2-fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxy}prop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová
0,01 milimolu (1 ekvivalent) kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(2 fluorbenzoyl)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionové (získané v příkladu 10) bylo smícháno se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, 10 ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS (ES) pro C26H22FNO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]': 446, 2.
• · • ·
151 φφφ ·· φ φφφ • ΦΦΦ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφ
Příklad 19
Kyselina (2S)-3-(4—{3—[4—(hydroxyiminofenylmethyl)fenoxy]propl-inyl }fenyl)-2-methoxypropionová
0,01 milimolu (1 ekvivalent) kyseliny (2S)—3—{4—[3—(4— benzoylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionové (získané v příkladu 2) bylo smícháno se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, 10 ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS(ES) pro C26H23NO5 [M+H] + : 430,2, [M-H]': 428,2.
• · « · ·»
152 » · * · 9 9 9 9 ···· 9 9 4 · · · · « 9999999 9 999 9 99 9
9 9 99 99 9 9 9
Příklad 20
Kyselina (2S)-3-[4—(3—{4—[(4-fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxy}prop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová
0,01 milimolu (1 ekvivalent) kyseliny (2S)-3-(4 —{3-[4-(4 fluorbenzoyl)fenoxy]prop-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionové (získané v příkladu 12) bylo smícháno se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, 10 ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS(ES) pro C26H22FNO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]': .446,2.
Příklad 21
Kyselina (2S)—3—{4—[5-(bifenyl-4-yloxy)pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Chirálnt
O
153
4 4 » · 4 4 4 4 • 444 44 4 4 444
4444444 4 444 44444
4 4444 44 ·
4 44 44 4« 4
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové
O CH,
Uvedená sloučenina byla připravena ze 4-pentin-l-olu postupem popsaným ve stupni B příkladu 1. Byl získán produkt ve formě žlutohnědého oleje.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,33 (d, 2H, J=8,l), 7,16 (d, 2H
J=8,l), 4,17 (q, 2H, J=7,3), 3,92 (dd, 1H, J=7,3, 5,7) , 3,80
(t, 2H, J=6,5), 3,34 (s, 3H), 3,01 (s, 1H) , 2,98 (d, 1H Z
J=2,4), 2,68 (t, 2H, J=6,2), 1,86 (br, 1H) , 1,23 (t, 3H f
J=7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S) —3—{4—[5-(bifenyl-4-yloxy)pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové a 4-fenylfenolu za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A). Produkt měl podobu pevné bílé látky.
154 1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,56-7,28 (m, 9H) , 7,15 (d, 2H, J=8,4), 6,98 (d, 2H, J=8,8), 4,15 (t, 2H, J=6,2), 3,97 (dd,
1H, J=7,7, 4,4), 3,36 (s, 3H) , 3,11 (dd, 1H, J=14,3, '4,4),
2,97 (dd, 1H, J=14,3, 7,7), 2,62 (t, 2H, J=7,0), 2,08 (qn, 2H, J=6,6).
Příklad 22
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 21) a 4-fenoxyfenolu za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A) . Produkt měl podobu olej ovité pevné bílé látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,26-7,19 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J=8,3), 6,98-6,78 (m, 7H), 4,01 (t, 2H, J=5,9), 3,91 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,30 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,90 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,54 (t, 2H, J=6,7), 1,98 (qn, 2H, J=6,4) .
MS (ES pro C27H26O5 [M+NH4]+: 448, [M+Na] + :
453.
155
9 9 9 9 9 · · ·
9*99 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9999 ** 9 9 9 9 99 9
Příklad 23
Kyselina (2S)—3—{4—[5—(4-benzoylfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 21) a 4-hydroxybenzofenonu za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A). Produkt měl podobu olej ovité pevné bílé látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,82-7,70 (m, 3H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J=8,l), 6,95 (d, 2H, J=8,8), 4,19 (d, 2H, J=5,9), 3,96 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,34 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,3, 7,7), 2,61 (t, 2H, J=7,0), 2,08 (qn, 2H, J=6,6).
156 • 44 « · 4 4 4 · • 4 4 4 4 4 4 4···
4444444 · 444 4*444 · 4 4 4 4 4 ' 4 4
4» 4 44 4 4 4« 4
Příklad 24
Kyselina (2S)—3—{4—[5-(4-benzylfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové
K roztoku 0,17 milimolu (1 ekvivalent) ethylesterů kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 21) a 0,34 milimolu (2 ekvivalenty) tetrabrommethanu (CBr4) bylo při teplotě 0 °C postupně přidáno 0,34 milimolu (2 ekvivalenty) trifenylfosfinu (Ph3P) a reakční směs byla míchána 1 hodinu. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (s elucí směsí hexan/ethylacetát (6: 1)), čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 85 procent.
157
ΦΦ φ • φφ φφ φ φφφ
Φφφφ φφ φ φφφφ φ ···«««· φ φφφ φφφφφ
Stupeň Β
Kyselina (2S)—3—{4—[5-(4-benzylfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
K roztoku 0,1 milimolu (1 ekvivalent) ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně A v 0,7 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF), který byl obsažen ve zkumavce o rozměrech 16 x 100 mm, bylo přidáno 0,11 milimolu (1,1 ekvivalentu) 4-hydroxydifenylmethanu a 0,3 milimolu (3 ekvivalenty) uhličitanu česného. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční činidla byla izolována filtrací a několikrát promyta N,N-dimethylformamidem (DMF).
Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 2 mililitrů ethanolu a 1 mililitru lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo HPLC-MS chromatografií potvrzeno skončení reakce. Poté bylo pH reakční směsi upraveno lmolární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3 a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan/voda a tento roztok byl přefiltrován přes hydrofobní injekční stříkačku. Organická vrstva byla oddělena, zahuštěna a přečištěna HPLC-MS chromatografií, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C28H28O4 [M+NH4]+: 446,2.
158 ·· · · * · φ «« 9 9 ♦ 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 · 9 9 9 9 9 9999
Příklad 25
Kyselina (2S)-3-(4—{5—[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 4-fluor-4-hydroxybenzofenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24 .
MS (ES) pro C28H25F3O5 [M+H] +: 461,2.
Příklad 26
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{5—[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)propionová
Chirální
159 · 4 4 4 4 4 • 444 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 * 4 * ··· *4 4 4 4 « 4 4 4 4
4 44 «* ·· 4 « · • 44 • 4 4 4 4
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenolu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C28H25F3O5[M+NH4]+: 516,2.
Příklad 27
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)pent-l-inyl]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 7-hydroxyflavonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C30H26O6 [M+H] +: 483,2.
• ·
160 • •99 • Φ Φ ·· • « φ 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
999999· · 9
9 9 9 9 9 9 • 9 Φ »* ΦΦ
Φ Φ Φ
Φ «ΦΦ
Φ Φ φ Φ · Φ
ΦΦΦ
Φ Φ Φ
Příklad 28
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6yloxy)pent-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 6-hydroxyflavonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C3qH26O6 [M+H]+ : 483,2.
Příklad 29
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{5—[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny
3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného
161 « · • 99 9· ve stupni A příkladu 24) a 4-kumenylfenolu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C30H32O4 [M+NH4] + : 474,3.
Příklad 30
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(9-oxo-9H-fluoren-2-yloxy)pent-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3 —[4 —(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 2-hydroxy-9-fluorenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C28H24O5 [M+H]+: 441.2.
162
9 ·· ··*· ·· · • 9 9 9 9 9 *99
9··· · · · 9 · · 9 · 99*· 9 * · 99*9 9999
9 · · · · 9* 9
9 *· ♦· ♦· ·
Příklad 31
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(3-fenylaminofenoxy)pent-linyl] fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 3-hydroxydifenylaminu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C27H27NO4 [M+H] + : 430,2.
Příklad 32
Kyselina (2S)-3-(4-{5-[4 - (2-fluorbenzoyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny
3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného toto · ·· ··«·
163 • · to · · • · to « « • · to to· ·» • ••to ·· to · • · ···· · · to to·· «· · · · · · ·· · ·· · ·· ·· ·· · ve stupni A příkladu 24) a 2-fluor-4'-hydroxybenzofenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C28H25FO5 [M+H]+: 461,2.
Příklad 33
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(3-fenylbenzofuran-6-yloxy)pent-l-inyl]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 6-hydroxy-4-fenylbenzofenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C29H26O5 [M+H]+ : 455,2.
164 φφ φ φ φ φ · · φ φ φ φ φ φ · Φ Φ 9 9 9 9 9 9 9 φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ Φ Φ Φ · Φ ΦΦ Φ
ΦΦ Φ φφΦΦ · Φ Φ
Příklad 34
Kyselina (2S) —3-(4-{5-[3-(4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 3-(4'-fluorfenyl)-6-hydroxybenzofenonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C29H25FO5 [M+H] +: 473,2.
Příklad 35
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-fenylacetylfenoxy)pent-linyl] fenylJpropionová
Chirální
165
99 • 9 9 «9
9 9 9
99999
9 9
9 9 9 9 9
9 « 9 9 9 9
9 999 99999
9 9 9 9 9 9
99 99 9
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a benzyl-4-hydroxyfenylketonu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C29H28O5[M-H]·: 455,2.
Příklad 36
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(4-butylfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
H3C
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (získaného ve stupni A příkladu 24) a 4-n-butylfenolu, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni B příkladu 24.
MS (ES) pro C25H30O4 [M-H]: 393,2.
4 ·
4·
166
44
4 4 4
4444·
4 4 ·· ·
Příklad 37
Kyselina (2S)-3-[4-(5—{4—[(2—fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxy}pent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová
ekvivalent kyseliny . (2S)-3-(4-{5-[4-(2-fluorbenzoyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionové (získané v příkladu 32) bylo smícháno se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, 10 ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS(ES) pro C28H26FNO5 [M+H]+: 476,2, [M-H]': 474,2.
• ·
9
9 9
167 ·· · ·
9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9
9 9999 999 9
9 9 9 9 9 9
9 99 99
Příklad 38
Kyselina (2S)-3-[4—(5—{4—[(4-fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxy}pent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionová
ekvivalent kyseliny (2S)-3-(4-{5-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]pent-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionové (získané v příkladu 25) bylo smícháno se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, 10 ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS(ES) pro C28H26FNO5 [M+H]+: 476,2, [M-H]-: 474,2.
168 ·· ···· ···· ♦ · * · · · · • · ··«· 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9
Příklad 39
Kyselina (2S)-3-(4—{5—[4-(hydroxyiminofenylmethyl)fenoxy]pent 1-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
ekvivalent kyseliny (2S)-3-{4-[5-(4-benzoylfenoxy)pent 1-inyl]fenyl)-2-methoxypropionové (získané v příkladu 23) byl smícháno se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS (ES) pro C28H27NO5 [M+H]+: 458,2.
Příklad 40
Kyselina (2S)—3—{4—[4—(bifeny1-4-yloxy)but-1-inyl]fenyl]-2methoxypropionová
··> · ·· ··«· ·« · «·· ·· · * * ·
--n ··** ··· · · · ·
159 · · ···· · · · · · · · >··* '-ř ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ·
Stupeň A
But-3-inylester kyseliny toluene-4-sulfonové
Roztok 1 mililitru (13,31 milimolu) 3-butin-l-olu,
2,519 gramu (13,21 milimolu) p-toluensulfonylchloridu,
2,03 mililitru (14,53 milimolu) triethylaminu a 0,081 gramu (0,66 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu ve 20 mililitrech dichlormethanu byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn 20 mililitry dichlormethanu, promyt 40 mililitry 0,5molární kyseliny chlorovodíkové a 40 mililitry solanky, vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn, čímž bylo získáno 2,82 gramu (95 procent) produktu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 2H, J=8,3), 7,35 (d, 2H, J=8,l), 4,10 (t, 2H, J=7,0), 2,55 (dt, 2H, J=2,7, 7,0), 2,45 (s, 3H) , 1, 97 (t, 1H, J=2,7) .
Stupeň B
4-But-3-inyloxybifenyl
9999
170
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99
9
9 9
9 9 9 · 9999
9 9
9
Roztok 0,774 gramu (4,55 milimolu) 4-fenylfenolu a 0,51 gramu (4,55 milimolu) terč. butoxidu draselného ve 20 mililitrech toluenu byl míchán 1 hodinu při teplotě místnosti. K roztoku bylo přidáno 0,068 gramu (0,45 milimolu) jodidu sodného a 1,02 gramu (4,55 milimolu) but-3-inylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové a výsledná směs byla 24 hodin zahřívána na teplotu varu. Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna 20 mililitry diethyletheru a promyta 2 x 20 mililitry vody. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1),
Rf 0,57), čímž bylo získáno 140 miligramů (14 procent) produktu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,50 (m, 4H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J=7,3), 7,02-6,95 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J=7,0), 2,71 (dt, 2H, J=2,7, 7,3), 2,06 (t, 1H, J=2,7).
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)but-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionové
K roztoku 1,157 gramu (3,4 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1) ve 30 mililitrech
171
odplyněného piperidinu bylo přidáno 0,9 gramu (4,85 milimolu) 4-but-3-inyloxybifenylu, 0,196 gramu (0,17 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,09 gramu (0,34 milimolu) trifenylfosfinu a 0,065 gramu (0,34 milimolu) jodidu mšďného. Výsledný roztok byl míchán 3 hodiny při teplotě 80 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografíi na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (9:1),
Rf 0,27), čímž bylo získáno 0,7 gramu (48 procent) produktu ve formě hnědého oleje.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,58-7,30 (m, 9H) , 7,17 (d, 2H,
J=8,0), 7,02 (d, 2H, J=8,9) , 4,22 (t, 2H, J=7,3 ), 4,18 (q, 2H,
J=7,0), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,6) , 3, 35 (s, 3H) , 3,02 (s, 1H) ,
2,99 (d, 1H, J=2,4), 2,92 (t, 2H, J=7 ,3), 1,24 (t, 3H, J=7 ,3) .
Stupeň D
Kyselina (2S)—3—{4—[4-(bifenyl-4-yloxy)but-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[4—(bifenyl-4-yloxy)but-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionové standardním postupem hydrolýzy C. Zbytek získaný po odpaření reakční směsi byl přečištěn chromatografíi na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát/kyselina octová (50:50:1), Rf 0,25), čímž byl získán produkt ve výtěžku 86 procent, jenž měl podobu pevné bílé látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,51 (m, 4H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J=8,0), 7,01 (d, 2H, J=8,8), 4,20 (t, 2H, J=6,9), 3,98 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,37 (s, 3 H) , 3,11 (dd,
172 • 44 44 · 4 · 4 • 444 44 4 ···· • 44444444 ··· 44444
4 44 44 44 ·
1H, J=14,3, 4,4), 3,00 (dd, 1H, J=14,3, 7,7), 2,91 (t, 2H, J=7,0).
Příklad 41
Kyselina (2 S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-l-inyl]fenylJpropionová
Stupeň A l-But-3-inyloxy-4-fenyloxybenzen
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-fenoxyfenolu a but 3-inylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (jenž byl připraven ve stupni A příkladu 40), a to postupem popsaným ve stupni B příkladu 40.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 77,35-7,26 (m, 2H) , 7,05-6, 87 (m, 5H), 4,09 (t, 2H, J=7,0), 2,69 (dt, 2H, J=2,4, 7,0), 2,05 (t, 1H, J=2,1).
173 • 99 9 · · 9
9*99 99 9 999*
9999999 9 999 99999
9 9999 99 9
9 99 99 99 9
Stupeň Β
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z l-but-3-inyloxy-4fenyloxybenzenu a ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1) a získaný produkt byl hydrolyzován postupem popsaným ve stupni C příkladu 40. Uvedený ethylesterový derivát byl kontaminován výchozím triflátem. Tato směs byla hydrolyzována za standardních podmínek hydrolýzy C. Zbytek získaný po odpaření reakční směsi byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát/kyselina octová (50:50:1), Rf 0,25), čímž byl získán produkt ve výtěžku 7 procent, jenž měl podobu pevné bílé látky.
1H-NMR (200,15 MHz, Cl DC13) : δ 7, 35-7,28 (m, 4H) , 7,16 (d, 2H,
J=8,0), 7,02-6,87 (m, 7H) , 4,13 (t, 2H, J=7 ,0) , 3,97 (dd, 1H,
J=7,7, 4,4), 3,36 (s, 3H) , 3,11 (dd, 1H , J= 14,3, 4,4) , 2, 97
(dd, 1H , J=14,3, 7,7) , 2, 87 (t, 2H, J=7 ,0) .
MS (ES) pro C26H24O5 [M+NH4]+: 434,2, [M+Na] + : 439,2.
Příklad 42
Kyselina (2S)—3—(4—[4—(4-benzoylfenoxy)but-l-inyl]fenyl} -2methoxypropionová
//
174 • · · ··· · · · · · · • · · · · · · ···» • ······· « · · · ····· • *» · · « · · « · · ·» · ·» Λ· ·· ·
Stupeň A (4-But-3-inyloxyfenyl)fenylmethanon
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-hydroxybenzofenonu a but-3-inylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (jenž byl připraven ve stupni A příkladu 40), a to postupem popsaným ve stupni B příkladu 40. Požadovaný produkt byl získán ve výtěžku 8 procent.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,84-7,73 (m, 4 H) , 7,57-7,43 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J=8,6), 4,18 (t, 2H, J=7,0), 2,73 (dt, 2H, J=2,7, 7,0), 2,06 (t, 1H, J=2,7).
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z (4-but-3-inyloxyfenyl)fenylmethanonu a ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1) a získaný produkt byl
175 φ · φ » φφφ φ φφφφ φφφ φ φ φ φφφφ ·· · • φ φφφ φ φ φφφφ φ φφφ φφφφ» φ φ φ « φ φ φ φ φφ φ φ · hydrolyzován postupem popsaným ve stupni C příkladu 40. Požadovaný produkt byl získán ve výtěžku 66 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,85-7,73 (m, 4H.) , 7,57-7,43 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J=8,l), 7,16 (d, 2H, J=8,3), 7,00 (d, 2H, J=8,6), 4,25 (t, 2H, J=7,0), 4,18 (q, 2H, J=7,0), 3,92 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,34 (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, 1H, J=3,5), 2,93 (t, 2H, J=7,0), 1,23 (t, 3H, J=7,3).
Stupeň C
Kyselina (2S)—3—{4—[4-(4-benzoylfenoxy)but-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[4-(4-benzoylfenoxy)but-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionové standardním postupem hydrolýzy C za vzniku produktu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,83-7,71 (m, 4H) , 7,55-7,44 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J=8,0), 7,16 (d, 2H, J=8,4), 6,97 (d, 2H, J=9,l), 4,22 (t, 2H, J=7,0), 3,96 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,35 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=13,9, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J=13,9,
7,7), 2,91 (t, 2H, J=7,0).
176
999999 999 • · ·· · · · * • · · 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 999 99999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · 9.9 9 9 9 9 9
Příklad 43
Kyselina (2S)-3-(4—{4-[4-(hydroxyiminofenylmethyl)fenoxy]but1-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
ekvivalent kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)but-1 inyl]fenyl}-2-methoxypropionové (získané v přikladu 42) bylo smícháno se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS (ES) pro C27H25NO5 [M+H] + : 444,2.
Příklad 44
Kyselina (2S)-3- (4 — {4—[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]but-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Chirální
177 • ·
• « · ♦ ♦ · · « ·····
Stupeň A (4-But-3-inyloxyfenyl)-(4-fluorfenyl)methanon
O
O
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-fluorhydroxybenzofenonu a but-3-inylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové (jenž byl připraven ve stupni A příkladu 40), a to postupem popsaným ve stupni B příkladu 40.
Stupeň B
Kyselina (2 S)—3-(4-{4-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]but-l-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z (4-but-3-inyloxyfenyl)-(4-fluorfenyl)methanonu a ethylesteru kyseliny (2S)-2methoxy-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1) a získaný produkt byl hydrolyzován postupem popsaným ve stupni C příkladu 40.
Uvedený ethylesterový derivát byl kontaminován výchozím triflátem. Tato směs byla hydrolyzována za standardních podmínek hydrolýzy C. Zbytek získaný po odpaření reakční směsi byl přečištěn chromatografií.
MS (ES) pro C27H23FO [M+H] + : 447,2.
• · « · · · • ·
178 • · • · · • · · · I
Příklad 45
Kyselina (2S)—3-(4-{4-[3-(4-fluorfenyl)benzofuran-β-yloxy]but1-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Stupeň A
6-But-3-inyloxy-3-(4-fluorfenyl)benzofuran
Uvedená sloučenina byla připravena z 6-hydroxy-3-(4fluorfenyl)benzofuranu a but-3-inylesteru kyseliny toluen-4sulfonové (jenž byl připraven ve stupni A příkladu 40), a to postupem popsaným ve stupni B příkladu 40.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{4-[3-(4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]but1-inyl}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z 6-but-3-inyloxy-3-(4 fluorfenyl)benzofuranu a ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy179
3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1) a získaný produkt byl hydrolyzován postupem popsaným ve stupni C příkladu 40.
Uvedený ethylesterový derivát byl kontaminován výchozím triflátem. Tato směs byla hydrolyzována za standardních podmínek hydrolýzy C. Zbytek získaný po odpaření reakční směsi byl přečištěn chromatografií.
MS (ES) pro C28H23FO5 [M-H]': 457,2.
Příklad 46
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{4—[4—(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]but-l-inyl}fenyl)propionová
OH
CH ‘3
Stupeň A
4-(3-Butinyloxy)-4'-trifluormethylfenyloxyfenyl
CH
Uvedená sloučenina byla připravena z trifluormethylfenoxyfenolu a but-3-inylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové «
• *to
180
(jenž byl připraven ve stupni A příkladu 40), a to postupem popsaným ve stupni B příkladu 40.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{4-[4-(4-trifluormethylfenoxy) fenoxy]but-l-inyl}fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-(3-butinyloxy)-4'trifluormethylfenyloxyfenylu a ethylesteru kyseliny (2S)-2methoxy-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1) a získaný produkt byl hydrolyzován postupem popsaným ve stupni C příkladu 40.
Uvedený ethylesterový derivát byl kontaminován výchozím triflátem. Tato směs byla hydrolyzována za standardních podmínek hydrolýzy C. Zbytek získaný po odpaření reakční směsi byl přečištěn chromatografií.
MS (ES) pro C27H23F3O5 [M-H]-: 483,2.
Příklad 47
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)but-l-inyl]fenylJpropionová
OH
Chirální
O
·· · · ♦ · « ·
181
Stupeň A
Ethylester kyseliny 3-[4-(4-hydroxybut-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové
HO
O
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-butin-l-olu postupem popsaným ve stupni B příkladu 1.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)but-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena ze 7-hydroxyflavonu standardním postupem A s tím, že při této Mitsunobovš reakci byl jako rozpouštědlo použit toluen a místo DEAD byl použit DIAD.
MS (ES) pro C29H24O6 [M+H] + : 429,2.
·· ····
182 • · • · · • ··♦·
Příklad 48
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6yloxy)but-l-inyl]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(4-hydroxybut-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně Ά příkladu 47 a 6-hydroxyflavonu standardním postupem A s tím, že při této Mitsunobově reakci byl jako rozpouštědlo použit toluen a místo DEAD byl použit DIAD.
MS (ES) pro C29H24O6 [M+H] + : 469,2.
Příklad 49
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-l-inyl]fenyl}propionová
Chirální
O.
OH
OCH • 4 ·
183 • · 4 • ···· • 4
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(6-hydroxyhex-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové
Ί
CH,
K roztoku 1,6 gramu (4,81 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S) -(3-(4-jodfenyl)-2-methoxypropionové ve 100 mililitrech odplyněného piperidinu bylo přidáno 0,709 gramu (7,24 milimolu) 5-hexin-l-olu, 0,278 gramu (0,24 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,125 gramu (0,48 milimolu) trifenylfosfinu a 0,091 gramu (0,48 milimolu) jodidu měďného. Výsledný roztok byl míchán 3 hodiny při teplotě 80 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), čímž bylo získáno 1,18 gramu (74 procent) produktu ve formě hnědého oleje.
MS (ES) pro C18H24O4 [M+NHd+: 322,2.
Stupeň B
Kyselina (2S) -2-methoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(β-hydroxyhex-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové a
184 • φ • φ φ • φφφφ • φ φφφ Φ ΦΦ · 4
4-hydroxyfenolu za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A).
MS (ES) pro C28H28O5 [M+H] +: 445,2.
Příklad 50
Kyselina (2 S)—3-{4-[6-(4-benzoylfenoxy)hex-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
OH
OCH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(β-hydroxyhex-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 49)a 4-hydroxybenzofenonu za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A).
MS(ES) pro C29H28O5 [M+H] +: 457,2.
Příklad 51
Kyselina (2S)—3—{4—[6-(bifenyl-4-yloxy)hex-l-inyl]fenyl}-2methoxypropionová
185
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-[4-(6-hydroxyhex-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 49)a 4-fenylfenolu za podmínek Mitsunobovy adičně-hydrolytické reakce (standardního postupu A).
MS (ES) pro C28H28O4 [M+NH4] + : 446,2.
Příklad 52
Kyselina (2S)—3—{4—[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyl]fenyl}-2methoxypropionová
K roztoku 0,24 gramu (0,915 milimolu) trifenylfosfinu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,159 gramu (0,915 milimolu) diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. Následně byl k uvedené směsi přidán roztok 0,18 gramu (0,61 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 21) a 0,156 gramu (0,915 milimolu) 4-fenylfenolu ve 2 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylacetát
186 • · • · 4 • ·«·· (10:1) až (3:1)). Frakce s Rf 0,48 a 0,45 (při eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny. Směs byla rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a byla k ní přidána směs 75 miligramů oxidu rtuťnatého a 4procentní kyseliny sírové ve vodě. Získaný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 55 °C, ponechán zchladnout na teplotu místnosti, zředěn 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahován 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 6 mililitrů methanolu a 2 mililitrů lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl hodiny míchán. Ze směsi byl ve vakuu odpařen methanol, zbývající vodný roztok byl zředěn 6 mililitry solanky a promyt x 15 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahována x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě pevné bílé látky, jehož množství odpovídalo výtěžku 19 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,89 (d, 2H, J=8,4), 7,55-7,23 (m, 9H), 6,93 (d, 2H, J=8,8), 4,06-3, 99 (m, 3H) , 3,38 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J=4,3, 4,4), 3,03 (t+m, 3 H, J=6,9), 1,96-1,86 (m, 4H).
• · • · • · · * ····
187 • « • · · • ····
Příklad 53 kyselina (2S)—3—{4 — [5—(4-benzoylfenoxy)pentanoyl]fenyl}-2methoxypropionová
Chirální
K roztoku 0,915 milimolu trífenylfosfinu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,915 milimolu diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. Následně byl k uvedené směsi přidán roztok 0,61 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-l inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 21) a 0,915 milimolu 4-benzoylfenolu ve 2 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu (s gradientovou eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (10:1) až (3:1)). Frakce s Rf 0,48 a 0,45 (při eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny. Směs byla rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a byla k ní přidána směs 75 miligramů oxidu rtuťnatého a 4procentní kyseliny sírové ve vodě. Získaný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 55 °C, ponechán zchladnout na teplotu místnosti, zředěn 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a
188
extrahován 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 6 mililitrů methanolu a 2 mililitrů lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl hodiny míchán. Ze směsi byl ve vakuu odpařen methanol, zbývající vodný roztok byl zředěn 6 mililitry solanky a promyt x 15 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt.
3,19-3,05 (m, 4H), 1,95-1, 92 (m, 4H) .
Příklad 54
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenylJpropionová
OH
Chirální
K roztoku 0,915 milimolu trifenylfosfinu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,915 milimolu diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla
4444
189
4 4 4 • 4 4444 4 •44 • · 4 4 4 • · 4 4 4 « • · · 4 4 4444 • 4 4 4 4 4 minut míchána. Následně byl k uvedené směsi přidán roztok 0,61 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(5-hydroxypent-linyl) fenyl] -2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 21) a 0,915 milimolu 4-fenoxyfenolu ve 2 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (10:1) až (3:1)). Frakce s Rf 0,48 a 0,45 (při eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny. Směs byla rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a byla k ní přidána směs 75 miligramů oxidu rtuťnatého a 4procentní kyseliny sírové ve vodě. Získaný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 55 °C, ponechán zchladnout na teplotu místnosti, zředěn 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahován 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 6 mililitrů methanolu a 2 mililitrů lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl hodiny míchán. Ze směsi byl ve vakuu odpařen methanol, zbývající vodný roztok byl zředěn 6 mililitry solanky a promyt x 15 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahována x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt.
·*
9999
190 • · • · « • ··« • 9
·· · • 9 9 • · 9 · • · 9999 •99
9 1H-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): 7,91 (d, 2H, J=8,3), 7,36-7,27 (m, 4H), 7,07-6,83 (m, 7H), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 3,14-3,01 (m, 4H), 1,26 (s, 1H).
Příklad 55
Kyselina 3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionové
0,08 gramu (0,17 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4[4-(4-benzoylfenoxy)but-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 42) bylo rozpuštěno ve 4 mililitrech methanolu. K roztoku byly přidány 3 mililitry roztoku 0,075 gramu oxidu rtuťnatého ve 12 mililitrech 4procentní kyseliny sírové. Směs byla míchána 3 hodiny při teplotě 55 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována 4 x 20 mililitry ·· ···· • · ··
191 ·· · ·· • · • · 9 • ···· • * • · • · • · • » ·
9· · * · · · · · • · · ···· • · · dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje, jehož množství odpovídalo výtěžku 72 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,92 (d, 2H, J=8,6), 7,83-7,72 (m, 4H), 7,60-7,42 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J=8,6), 6,95 (d, 2 H, J=8,9), 4,19 (q, 2H, J=7,3), 4,15 (t, 2H, J=6,2), 3,97 (dd,
1H, J=7,3, 5,4), 3,35 (s, 3H), 3,19 (t, 2H, J=7,0), 3,08 (d, 1H, J=5,l), 3,07 (d, 1H, J=7,5), 2,27 (qn, 2H, J=6,2), 1,24 (t, 3H, J=7,3) .
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionové standardním postupem hydrolýzy C. Byl získán produkt ve formě pevné bílé látky a jeho množství odpovídalo výtěžku 71 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,90 (d, 2H, J=8,0), 7,80-7,70 (m, 4H) , 7,58-7,39 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J=8,4), 6,92 (d, 3H, J=9,l), 4,13 (t, 2H, J=6,2), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,4), 3,38 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,25 (qn, 2H, J=6,2).
192 ··· ·· · · · · ···· ·· · · · · · • · ···· · · · · · · · ···· • > · · · ·· · · ·
Příklad 55
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenylJpropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionové
0,17 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[4 (4-fenoxyfenoxy)but-l-inyl]fenyl}propionové (jenž byl získán v příkladu 41) bylo rozpuštěno ve 4 mililitrech methanolu. K roztoku byly přidány 3 mililitry roztoku 0,075 gramu oxidu rtuťnatého ve 12 mililitrech 4procentní kyseliny sírové. Směs byla míchána 3 hodiny při teplotě 55 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek • · • ·
193 byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S) -3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionové standardním postupem hydrolýzy C.
(ES) pro C26H26O6 [M+H]+: 435,2.
Příklad 57
Kyselina (2S)-3-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyrylfenyl]-2-methoxypropionová
OH
Chirální
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(4-fenylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionové
Chirální
CH,
194
9 ·* • · · · ·
Φ * · · · · · • ······· · • · 9 · · · ·· ♦ ·· *· • · · · • 99999
9 9 ·
0,17 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[4-(bifenyl4-yloxy)but-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionové (jenž byl získán v příkladu 40) bylo rozpuštěno ve 4 mililitrech methanolu. K roztoku byly přidány 3 mililitry roztoku 0,075 gramu oxidu rtuťnatého ve 12 mililitrech 4procentní kyseliny sírové. Směs byla míchána 3 hodiny při teplotě 55 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahována 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyrylfenyl]-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[4-(4-fenylfenoxy)butyryl]fenyl}-2-methoxypropionové standardním postupem hydrolýzy C.
(ES) pro C26H26O5 [M+H] + : 419,2.
· · · ·
195 • · · · · · · · · • to·· to· · · · · · • to······ · ··· to···· ··· ······· <· · ·· ·· «· ·
Příklad 58
Kyselina (2S)—3-{4-[6-(bifenyl-4-yloxy)hexanoyl]fenyl}-2methoxypropionová
K roztoku 0,474 gramu (1,8 milimolu) trifenylfosfinu v 50 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,8 milimolu diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. Následně byl k uvedené směsi přidán roztok 0,365 gramu (1,2 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(6-hydroxyhex-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 49) a 0,307 gramu (1,8 milimolu) 4-fenylfenolu v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (10:1) až (3:1)). Frakce s Rf 0,48 a 0,45 (při eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny. Směs byla rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a byla k ní přidána směs 0,712 miligramů oxidu rtuťnatého a 4procentní kyseliny sírové ve vodě. Získaný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 55 °C, ponechán zchladnout na teplotu místnosti, zředěn 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahován 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené • · · ·
196 fl · · · · · · · · « · · · · · · · · · · fl ····· · « · · « · · fl··· • · · ··«· ·· · • fl * ·· ·» «fl · organické vrstvy byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 6 mililitrů methanolu a 2 mililitrů Imolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl hodiny míchán. Ze směsi byl ve vakuu odpařen methanol, zbývající vodný roztok byl zředěn 6 mililitry solanky a promyt x 15 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C28H30O5 [M+H] +: 447,2.
Příklad 59
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hexanoyl]fenyl}propionová
Chirální
K roztoku 1,8 milimolu trifenylfosfinu v 50 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,8 milimolu diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. Následně byl k uvedené směsi přidán roztok 1,2 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(6-hydroxyhex-linyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 49) a 1,8 milimolu 4-fenoxyfenolu v 10 milí9 9 9 9 • ·
197
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 «··· ·» 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 · · » « · ···· ·· 9 9 9 9 9 9 9 · • · ♦ ·· · 9 9 9 9 litrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s gradientovou eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (10:1) až (3:1)). Frakce s Rf 0,48 a 0,45 (při eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny. Směs byla rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a byla k ní přidána směs 0,712 miligramů oxidu rtuťnatého a,4procentní kyseliny sírové ve vodě. Získaný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 55 °C, ponechán zchladnout na teplotu místnosti, zředěn 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahován 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 6 mililitrů methanolu a 2 mililitrů lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl hodiny míchán. Ze směsi byl ve vakuu odpařen methanol, zbývající vodný roztok byl zředěn 6 mililitry solanky a promyt x 15 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahována x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C28H3o06 [M+H] +: 463,2.
9 ··· · • 9 9 9
198
9999 9 9 • · · · · · 9 9 9999
Příklad 60
Kyselina (2S)—3—{4—[6—(4-benzoylfenoxy)hexanoyl]fenyl}-2methoxypropionová
O
O
Chirální
K roztoku 1,8 milimolu trifenylfosfinu v 50 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,8 milimolu diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. Následně byl k uvedené směsi přidán roztok 1,2 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(6-hydroxyhex-linyl)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 49) a 1,8 milimolu 4-hydroxybenzofenonu v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (10:1) až (3:1)). Frakce s Rf 0,48 a 0,45 (při eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny. Směs byla rozpuštěna v 5 mililitrech methanolu a byla k ní přidána směs 0,712 miligramů oxidu rtuťnatého a 4procentní kyseliny sírové ve vodě. Získaný roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 55 °C, ponechán zchladnout na teplotu místnosti, zředěn 20 mililitry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličítanu sodného a extrahován 4 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené
199 • Φ i Φ · Φ Φ «ΦΦΦ φφ φ φ φ φφφφφφφ φ φ φ φ • φ φ • ΙΦΦΦ φ'φ Φ ΦΦΦΦ Φ» Φ organické vrstvy byly promyty 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 6 mililitrů methanolu a 2 mililitrů lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tento roztok byl hodiny míchán. Ze směsi byl ve vakuu odpařen methanol, zbývající vodný roztok byl zředěn 6 mililitry solanky a promyt x 15 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 - 2 a extrahována x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C29H30O6 [M+H] + : 475,2.
Příklad 61
Kyselina (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)-1-hydroxyiminopentyl]fenyl}-2-methoxypropionová
ekvivalent kyseliny (2S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyl]fenyl}-2-methoxypropionové (získané v příkladu 52) byl smíchán se 4 ekvivalenty hydrochloridu hydroxylaminu, ekvivalenty pyridinu a 2 mililitry ethanolu a tato reakční směs byla míchána přes noc. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbytek byl okyselen 0,5procentní kyselinou chlorovodíkovou na • ·
200 φφ φ φφ ΦΦ·· φφφ φφ φ φφφ • •Φ* « ♦ · φφφφ φ · ΦΦ·· φ · · φ · φ · φφφφ ·· · · · ·· φ φ · ρΗ 3. Směs byla extrahována ethylacetátem a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi dvou oximů.
MS (ES) pro C27H29NO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]“: 446,2.
Příklad 62
Kyselina (2S,l'R*,2'S*)-3-(4-{2'-[4-(4-fIuorbenzoyl)fenoxy]cyklopentyloxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Stupeň A
Cis-2-(terč. Butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanol
Uvedená sloučenina byla připravena z meso-1,2-cyklopentandiolu standardním postupem D. Zbytek získaný odpařením reakční směsi byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1) Rf 0,55). Množství získaného produktu odpovídalo výtěžku 50 procent.
201 • · « · · · 4 « 4 • 444 «4 4 «444 • 4 «444 <4 4 444 44*44 1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 4,04 (dt, 1H, J=4,6, 6,2), 3,953,89 (m, 1H), 2,59 (d, 1H, J=3,8), 1,88-1,49 (m, 6H), 0,91 (s, 9H) , 0,09 (s, 6H) .
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S,1'R,2'R)-3-[4-(2'-hydroxycyklopentyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové
O
HÓ
K roztoku 0,634 gramu (2,23 milimolu) trifenylfosfinu v 15 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,368 mililitru (0,245 milimolu diethylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla 20 minut míchána. Následně byl k uvedené směsi přidán roztok 0,5 gramu (2,23 milimolu) ethylesterů kyseliny (2S)-2-methoxy-3-hydroxyfenylpropionové a 0,531 gramu (0,245 milimolu) cis-2-(terc. butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanolu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zahuštěna ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (6:1) až (3:1)). Frakce s Rf 0,55 (při eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), které odpovídaly produktu adice, respektive výchozímu fenolu, byly spojeny a zahuštěny. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 4 mililitrech methanolu a k roztoku bylo přidáno 2,23 mililitru lmolárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (THF). Výsledný roztok byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti,
202 • » φ · · φφφφ· ♦ «· · • φ φ φ · φ φ φ · φφφφ « φ φφφ · φφφφ • ΦΦΦ · · · φφ ···φ zředěn 30 mililitry diethyletheru a promyt 2 x 20 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1), Rf 0,9), čímž byl získán produkt ve výtěžku 60 procent.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDCI3) : δ 7,11 (d, 2H, J=8,6), 6,80 (d, 2H
J=8,9), 4,43-4,40 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 4H); 3,90 (dd, 1H, J=7,0, 5,9); 3,35 (s, 3H) ; 2,95 (d, 2H, J=6,7), 2,16-1,60 (m, 6H), 1,22 (t, 3H, J=7,0), 0,88 (s, 9H), 0,05 (d, 3H, J=2,2).
Stupeň C
Kyselina (2S,l'R*,2'S*)-3-(4-{2'-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]cyklopentyloxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla získána standardním postupem A z ethylesteru kyseliny (2S,1'R,2'R)-3-[4-(2'-hydroxycyklopentyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové a 4-fluor-4-hydroxybenzofenonu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,82-7,67 (m, 4H) , 7,18-7,06 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J=8,9), 6,76 (d, 2H, J=8,6), 4,88-4,74 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,39 (s, 3H); 3,09-2,89 (m, 2H); 2,23
1,98 (m, 6H).
MS (ES) pro C28H27FO6 [M+H] + : 479,2, [M+Na]+: 501,2.
• * ····
203 • 94 4 4 * 4 · · • · 4 4 9 4 9 9994 • 9 4999 4 4 9 4 9 4 9 «494 ·· 4 4 4 · 4 · · 4 » 4 44 44 49 4
Příklad 63
Kyselina (2S)-(1'R,3'R)-2-methoxy-3-{4-[1' ,3'-dimethyl-3-(4fenoxyfenoxy)propoxyl]fenylJpropionová
Stupeň A (2S,4S)-4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)pentan-2-ol
Uvedená sloučenina byla připravena z (2S,4S)-pentandiolu standardním postupem D.
MS (ES) pro CnH26O2Si [M+H] + : 219,2.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-(1'R,3'S)-3-{4-[3'-(terč. butyldimethylsilanyloxy) -1'-methylbutoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
204
9 9999
9
999 99 9 999
999· 99 9 9 999 ·9999 999 9999 9999
9 9 9 9 9 99 9 » 9 99 99 99 9
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem pro Mitsunobovu reakci B.
Stupeň C
Methylester kyseliny (2S)-(1'R, 3'S)-3-[4-(3'-hydroxy-1'methylbutoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem E
MS (ES) pro C17H26O5 [M+H] + : 328,2.
Stupeň D
Ethylester kyseliny (2S)-(1'R,2'R)-2-methoxy-3-{4-[1'-methyl3'-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propionové
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem pro Mitsunobovu reakci B.
MS (ES) pro C29H34O6 [M+NH4]+: 496,2.
»· ···· • · • φ φ φ φφφφ
205
Stupeň Ε
Kyselina (2S)—(1' R, 3' R)-2-methoxy-3-{4-[1',3'-dimethyl-3-(4fenoxyfenoxy)propoxyl]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem hydrolýzy C ze sloučeniny získané ve stupni D. Získaný produkt měl podobu gumovité pevné látky.
XH-NMR (CDC13, 200,15MHz): 7,32-7,24 (m, 2H), 7,10-6,75 (m, 11H), 4,70-4,50 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,36 (s, 3H) , 3,06 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,92 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,96 (dd, 2H, J=6,7, 5,4), 1,31 (d, 6H, J=6,2),ppm.
MS (ES) pro C27H30O6 [M+NH4]+: 468,2, [M-H]-: 449, 2.
Příklad 64
Kyselina (2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)-1',3'dimethylpropoxyl]fenyl}-2-methoxypropionová
OH
CH, '3 ch3
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2S,4S)-pentandiol.
• 4 ·
206 • 44 4 » 4 · · ·
9 9 9 9 9 4 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 9 9 4
3H), 7,04 (d, 2H, J=8, 6) ,
J=8,9), 4,87-4,72 (m, 1H)
J=7,0, 5,6), 3,37 (s, 3H)
J=6,7, 5,4), 1,36 (d, 3H,
6,85 (d, 2H, J=9,l), 4,62-4,47 (m, 1H) , 3,05-2,86 (m, 2H),
J=6,2), 1,30 (d, 3H,
6,69 (d, 2H, 3,94 (dd, 1H, 1,99 (dd, 2H,
J=6,2).
Příklad 65
Kyselina (2S)-(1'S,3'S)-2-methoxy-3-{4-[1',3'-dimethyl-3-(4fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2R,4R)-pentandiol.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): 7,33-7,25 (m, 2H) , 7,12-6,76 (m, 11H), 4,71-4,49 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,93 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,96 (dd, 2H, J=7,0, 5,7), 1,31 (d, 6H, J=6,2).
MS(ES) pro C27H30O6 [M+NH4]+: 468,2, [M-H]: 449, 2.
207 • φ • · · • φφφφ • φ φφφφ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφφφφ φφφφ φ «φ φ
Příklad 66
Kyselina (2S)—(l'S,3'S)—3—{4—[3—(4-benzoylfenoxy)-1',3'dimethylpropoxyl]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2R,4R)-pentandiol.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): 7,76-7,41 (m, 7H), 7,02 (d, 2H, J=8,6), 6,83 (d, 2H, J=8,9), 6,67 (d, 2H, J=8,6), 4,78 (dd,
1H, J=12,l, 6,2), 4,63-4,47 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H, J=6,2,
4,8), 3,41 (s, 3H), 3,08-2,87 (m, 2H), 2,00 (dd, 2H, J=5,6,
12,4), 1,33 (dd, 6H, J=ll,6, 6,2).
MS (ES) pro CzsHsoOg [M+H] + : 463,2, [M-H]': 461,3.
Příklad 67
Kyselina (2S)-(1'R,2'R)-2-methoxy-3-{4-[1' ,2' -dimethyi-(4fenoxyfenoxy)ethoxyl]fenylJpropionová
o.
o Chirální A-ch éi
• · • · ·
208 ·· ···· ·· · • 9 9 9 9 9 • 9 9 · · · · • · ···· 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2S,3S)-butan-2,3-diol.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,94 (m, 1H) , 7,34-7,26 (m, 3H) , 7,17-6,83 (m, 10H), 4,59-4,38 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5,
4,6), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,36 (d, 6H, J=6,2).
MS(ES) pro C26H28O6 [M+NH4] + : 454,2, [M-H]': 435,2.
Příklad 68
Kyselina (2S)-(1'R,2'R)-3-{4-[1-(4-benzoylfenoxy)-1' ,2'dimethylethoxyl]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2S,3S)-butan-2,3-diol.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,77 (t, 3H, J=8,9), 7,74 (s, 1H), 7,60-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,6), 6,96 (d, 2H, J=8,9), 6,84 (d, 2H, J=8,9), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,59-4,47 (m, 1H) ,
3,98 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,39 (s, 3H) , 3,08 (dd, 1H, J=14,5,
209
ΦΦΦ ·♦···· φφφ φφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ φ φφ φφ Φ· φ
4,6), 2,95 (dd, 1Η, J=14,2, 7,3), 1,42 (d, 3Η, J=6,2), 1,37 (d, 3H, J=6,2).
MS(ES) pro C27H28O6 [M+H]+: 449,2, [M-H]: 447,2.
Příklad 69
Kyselina (2S)-(1'S,4'S)-2-methoxy-3-{4-[1' -methyl-4' -(4fenoxyfenoxy)pentyloxy]fenyl[propionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2R,5R)-hexan-2,5-diol.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,3-7,2 (m, 2H) , 7,14 (d, 2H, J=
8,6), 7,1-6,8 (m, 9H) , 4,4-4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H, J=7,6,
4,4), 3,39 (s, 3H) , 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,4, 7,6), 2,0-1,7 (m, 4H), 1,31 (d, 6H, J=6,2) ppm.
• «
210 « »*··«· »· · • · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 99 · 9 9 · · «··· • « 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 9 9 9
Příklad 70
Kyselina (2S)-(1'S,4'S)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1-methylpentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2R,5R)-hexan-2,5-diol.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,8-7,7 (m, 4H) , 7,6-7,5 (m, 3H) , 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,90 (dd, 2H, J=7,0, 2,0), 6,79 (d, 2H, J=8,6), 4,51 (c, 1H, J=6,0), 4,35 (c, 1H, J= 6,0), 3,98 (dd, 1H, J=7,2, 4,8), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,4, 4,8),
2,95 (dd, 1H, J=14,4, 7,2), 2,0-1,7 (m, 4H) , 1,35 (d, 3H, J=6,0), 1,30 (d, 3H, J=6,0) ppm.
Příklad 71
Kyselina (2S) — (l'R,4'R)-2-methoxy-3-{4-[1' -methyl-4' fenoxyfenoxy)pentyloxy]fenyl}propionová
Chirální (444 ····
211 ·· 4 • · · • 4 4 4 • 4 4444 • · 4 • 4 ·
4
4 4 4
4 4 4 4
4 4 44444
4 4 4
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2S,5S)-hexan-2,5-diol.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,3-7,2 (m, 2H) , 7,14 (d, 2H, J=
8.4) , 7,1-6,7 (m, 9H), 4,4-4,2 (m, 2H) , 3,96 (dd, 1H, J=7,4,
4.4) , 3,37 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J=14,4, 4,4), 2,93 (dd, 1H, J=14,4, 7,4), 2,0-1,6 (m, 4H), 1,30 (d, 6H, J=6,0) ppm.
Příklad 72
Kyselina (2S)-(1'R,4'R)-3-{4-[4-(4-benzoylfenoxy)-1-methylpentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem analogickým k postupu podle příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2S,5S)-hexan-2,5-diol.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,8-7,5 (m, 3H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J= 5,6), 6,82 (d, 2H, J=6,0), 6,71 (d, 2H,
J=5,8), 4,44 (c, 1H, J=3,6), 4,28 (c, 1H, J= 3,6), 3,88 (dd, 1H, J=9,6, 2,8), 3,29 (s, 3H) , 2,98 (dd, 1H, J=9,6, 2,8), 2,86 ·♦ ····
212 ·· ·
9 9 9 · · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ···· 9 9 9 9 9 9 9 9·99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9 (dd, 1Η, J=9,6, 5,0), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=4,0), 1,21 (d, 3H, J=4,0) ppm.
Příklad 73
Kyselina (2S) - (1'S, 2'S)-2-methoxy-3-{4-[1',2'-dimethyl-(4fenoxyfenoxy)ethoxyl]fenyl}propionová
Stupeň A (2R,3S)-3-(4-Fenoxyfenoxy)butan-2-ol
(2R,3R)-Butan-2,3-diol ve formě roztoku byl pomocí terč. butyldimethylsilylchloridu ochráněn na jedné hydroxylové skupině, a to za podmínek standardního postupu D. Po přečištění chromatografií byla získaná sloučenina adována za podmínek standardního postupu B na 4-fenoxyfenol (tato reakce probíhala v tetrahydrofuranu (THF)) a ze získaného produktu byla pomocí tetrabutylamoniumfluoridu za standardních podmínek E odštěpena chránící skupina, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě oleje.
213 • to to toto toto·· • toto toto to • · to · · · * • · ···· · · · · ·· · · · · · ·· to ·· ·<
• · to to • · · · • toto to ···· • to · to ·· to
MS (ES) pro Ci6Hi8O3 [M+NH4] + : 276,2.
Stupeň B l-Methyl-2-(4-fenoxyfenoxy)propylester kyseliny (IR,2S)-toluen-4-sulfonové
H3C OTs
K roztoku 1 ekvivalentu sloučeniny ze stupně A v čistém pyridinu bylo přidáno 1,5 ekvivalentu p-toluensulfonylchloridu a reakční směs byla míchána dva dny při teplotě místnosti.
Poté byla reakční směs rozložena lmolární kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny a třikrát promyty solankou, vysušeny a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C23H24O5S [M+NH4]+: 430,1.
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-(1'S,2'S)-2-methoxy-3-{4-[1', 2'dimethyl-(4-fenoxyfenoxy)ethoxyl]fenylJpropionová
O
H3C CH, • · • ·
214 • · · · · · · • · · · ·· · · · · · • · ···· · · · · · · · ····
Roztok 1 ekvivalentu l-methyl-2-(4-fenoxyfenoxy)propylesteru kyseliny (IR,2S)-toluen-4-sulfonové z předcházejícího stupně, 3 ekvivalentů uhličitanu draselného a 1 ekvivalentu ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové v acetonitrilu byl zahříván přes noc na teplotu varu. Roztok byl odpařen do sucha a získaný zbytek byl chromatografován, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C27H30O7 [M+ NH4]+: 482,4.
Stupeň D
Kyselina (2S)-(1'S,2'S)-2-methoxy-3-{4-[1',2'-dimethyl- (4fenoxyfenoxy)ethoxyl]fenyl[propionová
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem hydrolýzy C. Získaný produkt měl podobu oleje.
1H-NMR (CDCI3, 200, 15 MHz): 7,34-7,26 (m, 3H) , 7,16-6,83 (m, 10H), 4,58-4,41 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,14-2,89 (m, 2H), 1,35 (d, 6H, J=6,2).
MS(ES) pro C26H28O6 [M+NH4]+: 454,3, [M-H]_: 435, 1.
Příklad 74
Kyselina (2S)-2-methoxy-{4-[2-methylen-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionová
CH.
Chirální • ·
215 • · ·
Stupeň A
2-(4-Fenoxyfenoxymethyl)prop-2-en-l-ol
+'0H
CH,
K roztoku 1 ekvivalentu trifenylfosfinu v toluenu byl při teplotě 0 °C přidán 1 ekvivalent diethylazodikarboxylátu a získaná směs byla 20 minut míchána. Poté byl k tomuto roztok přidán roztok 4-fenoxyfenolu a 2-methylenpropan-l,3-diolu v toluenu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Směs byla zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl chromatografován, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-{4-[2-methylen-3~(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl[propionové
Uvedená sloučenina byla připravena za standardních podmínek Mitsunobovy reakce B.
• · · ·
216
Stupeň C
Kyselina (2S)-2-methoxy-{4-[2-methylen-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena za standardních podmínek hydrolýzy C. Byl získán produkt ve formě oleje.
1H-NMR (CDCls, 200, 15 MHz): 8,09 (s, 1H) , 7,34-6, 86 (m, 13H) ,
5,41 (s, 2H), 4,62 (s, 4H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,5,
7,5) .
Příklad 75
Kyselina (2S)-2-methoxy-{4-[2-oxo-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl] fenyl}propionová
Roztok kyseliny (2S)-2-methoxy-{4-[2-methylen-3-(4fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionové (která byla připravena v příkladu 74) v díchlormethanu byl při teplotě -78 °C ozonizován až do jeho zmodrání. Roztok byl promyt solankou, vysušen a zahuštěn do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt.
• ·
217
XH-NMR (CDCI3, 200,15MHz): 7,35-6,83 (m, 13H), 4,86 (d, 4H, J=3,0), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,0),' 2,97 (dd, 1H, J=14,5, 7,3).
MS(ES) pro C25H24O7 [M+NH4] + : 454,2, [M-H]': 435,2.
Příklad 76
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxymethyl)benzyloxy]fenyl}propionová
Chirální
Uvedená sloučenina byla připravena analogicky k postupu popsanému v příkladu 74, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (3-hydroxymethylfenyl)methanol.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,50 (s, 1H) , 7,40 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,6), 7,17 (d, 2H, J=8,6), 7,1-6,9 (m, 10H) , 5,06 (s, 4H), 3,99 (dd, 1H, J=7,2, 4,4), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,4, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,2, 7,4) ppm.
• · · · · · • ·
218
Příklad 77
Kyselina (2 S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxymethyl)benzyloxy]fenyl[propionová
Uvedená sloučenina byla připravena analogicky k postupu popsanému v příkladu 63, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (2-hydroxymethylfenyl)methanol.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : 7,5-7,4 (m, 2H) , 7,4-7,3 (m, 2H) ,
7,28 (d, 2H, J=8,0), 7,16 (d, 2H, J=8,6), 7,1-6,9 (m, 9H) ,
5,14 (s, 4H), 3,95 (dd, 1H, J=7,4, 4,6), 3,37 (s, 3H) , 3,07
(dd, 1H, J=14,2, 4,4), 2,94 (dd, 1H, J=14,2, 7,6) ppm.
Příklad 78
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenyl}propionová
Chirální ·· 9
219 •9 9 99 9 9 99 9
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-bromfenoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
/^CH3
Těsně uzavíratelná Schlenkova nádobka, která byla sušena v sušárně, byla opatřena gumovým šeptem a ochlazena v proudu dusíku na teplotu místnosti. Do nádobky byly přidány 2,0 molární procenta octanu palladnatého (Pd(OAc)2), 0,03 ekvivalentu 2-(diterc. butylfosfino)bifenylu, 2 ekvivalenty fosforečnanu draselného, 1 ekvivalent 1,3-dibrombenzenu a 1,2 ekvivalentu ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové. Nádobka byla uzavřena šeptem, propláchnuta dusíkem a poté byl do nádobky skrz septum přidán toluen. Nádobka byla těsně uzavřena teflonovým šroubovým uzávěrem a reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě 100 °C. Zbytek získaný po odstranění rozpouštědla byl přečištěn chromatografií, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenylJpropionové
O
O
220 • 44 44 4 444
4444 9 9 4 4 44»
9 4444 49 4 994 4 4444
4 44 44 44 4
Uvedená sloučenina byla připravena za stejných podmínek jako sloučenina ve stupni A, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity 4-fenoxyfenol a ethylester kyseliny (2S)—3—[4—(3 bromfenoxy)fenyl]-2-methoxypropionové.
Stupeň C
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)fenoxy]fenyl} propionová
Uvedená sloučenina byla připravena ze sloučeniny připravené ve stupni B, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C.
MS (ES) pro C28H24O6 [M+Na]+: 479.
Příklad 79
Kyselina (2S)3-[3'-(3-benzoylfenoxymethyl)bifenyl-4-yl]-2methoxypropionová
221
9 ····
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-(3,-hydroxymethylbifenyl-4-yl)-2methoxypropionové
Roztok 150 miligramů (0,42 milimolu) ethylesteru kyseliny {2S)-2-methoxy-3-(4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1), 126 miligramů (0,842 milimolu) 3-formyfenylboronové kyseliny a 15 miligramů (0,013 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 11 mililitrech směsi toluen/ethanol (20:1) byl spolu se 2 mililitry 2normálního roztoku uhličitanu sodného zahříván 6 hodin v dusíkové atmosféře na teplotu 120 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zředěna 20 mililitry ethylacetátu. Směs byla promyta 3x5 mililitry vody a 3x5 mililitry roztoku vínanu sodného. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)). Frakce odpovídající požadovanému produktu (Rf 0,27) byly spojeny a zahuštěny do sucha. Získaný produkt byl rozpuštěn v methanolu, ochlazen na teplotu 0 °C a byly k němu přidány 3 ekvivalenty borohydridu sodného. Směs byla 1 hodinu míchána a následně zředěna 20 mililitry ethylacetátu. Roztok byl promyt 3x5 mililitry
222 ·· · • · · • · · · • ···· · · · • · · · · ·· ·♦··
vody a 3 x 5 mililitry roztoku hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3) . Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny do sucha. Získaný surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)). Bylo získáno 60 miligramů (45 procent) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,55-7,23 (m, 8H), 4,71 (s, 2H) , 4,18 (q, 2H, J= 7,0), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,35 (s, 3H) 3,05 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 1,25 (t, 3H, J=7,25).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[3'-(3-benzoylfenoxymethyl)bifenyl-4-yl]-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za podmínek standardního postupu při Mitsunobově adičně-hydrolytické reakci (A), přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity ethylester kyseliny (2S)-3-(3'-hydroxymethylbifenyl-4-yl)-2-methoxypropionové (jenž byl připraven ve stupni A) a 4-hydroxybenzofenon. Získaný produkt měl podobu bílé olej ovité pevné látky.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,83-7,33 (m, 15H), 7,03 (d, 2H,
223 ·· · • · · · · • · · · * · • · ···· t · · ♦ · · · · ·· · ·· ·· · • · » · • 9 9 9 9
999 ··*·· • 9 9 9 9
99 9 ·· ····
Příklad 80
Kyselina (2S)-3- [4'-(4-benzoylfenoxymethyl)bifenyl-4-yl]-2methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4'-hydroxymethylbifenyl-4-yl)-2methoxypropionové
Směs 1 ekvivalentu ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3 (4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 1), 0,03 ekvivalentu tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 1,5 ekvivalentu uhličitanu sodného 2 ekvivalentů 4-hydroxymethylfenylboronové kyseliny ve směsi toluen/ethanol (20:1) byla zahřívána na teplotu varu až do okamžiku, kdy bylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) zjištěno, že je reakce skončena. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, extrahována a postupně promyta vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem vínanu sodného a solankou. Organická vrstva byla zahuštěna do sucha a získaný • ·
224
zbytek byl chromatografován, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-[4' -(4-benzoylfenoxymethyl)bifenyl-4-yl]-2methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4'-hydroxymethylbifenyl-4-yl) 2-methoxypropionové ze stupně A reagoval za standardních podmínek Mitsunobovy reakce B s 4-hydroxybenzofenonem, přičemž uvedená reakce probíhala v tetrahydrofuranu (THF). Produkt získaný po chromatografii byl hydrolyzován za podmínek standardního postupu C za vzniku požadované sloučeniny.
1H-NMR (CDC13, 200,15MHz): 7,86-7,73 (m, 4H), 7,63-7,43 (m,
4,0), 3,06 (dd, 1H, J=14,5, 7,3).
MS (ES) pro C3oH2605 [M+H]+: 467,2, [M+Na]+: 489,2.
Příklad 81
Kyselina (2S)-(1'R*,3'R*)3-{4-[3ř-(bifenyl-4-yioxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
OH
CH, φ φ φφφ φ φ φ φ φ
225
• · φ · φ ·
φ φ
Stupeň Α (1RS,3RS)-3-(terč. Butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanol
Κ roztoku 0,46 gramu (4,5 milimolu) racemického 1,3-pentandiolu ve 23 mililitrech tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,18 gramu (4,5 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě 0 °C. Ke směsi bylo přidáno 0,678 gramu (4,5 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Směs obsahující produkty reakce byla zahuštěna a získaný zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), čímž bylo získáno 0,682 gramu trans-izomeru sloučeniny uvedené v názvu a 0,157 gramu (6 procent) druhého cis-izomeru (lR*,3S*)-3(terc. butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanolu.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 4,48-4,36 (m, 2H), 2,19-1,89 (m,
2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1-58-1,46 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H) .
• *
226 • · · ·· · · · · · · • · · · to ® · to··· ·· · · • to······ · ··· ····· ·· · ···· ·· · ·· · ·· ·· ·· ·
Stupeň B (IR*,3S*)-[3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]terč. butyldimethylsilan
K roztoku 0,195 gramu (0,742 milimolu) trifenylfosfinu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,117 mililitru (0,742 milimolu) diethylazodikarboxylátu a tato směs byla míchána 20 minut. K roztoku byl přidán roztok 0,146 gramu (0,675 milimolu) (IR*, 3R*)-3(terc. butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanolu a 0,126 gramu (0,724 milimolu) 4-fenylfenolu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Následně byl roztok zahuštěn ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (6:1), Rf 0,66).
Stupeň C (IR*,3S*)-3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklopentanol
0,25 gramu (0,67 milimolu) (IR*,3S*)-[3-(bifenyl-4-yloxy) cyklopentyloxy]terč. butyldimethylsilanu bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu, k roztoku bylo přidáno 0,67 mililitru lmolárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v • · • ·
227 • φφφ φ φφφφ» φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φφφ φφφφφ tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn 15 mililitry diethyletheru a promyt 2 x 15 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ ethylacetát (3:1), Rf 0,09) čímž byl získán požadovaný produkt ve výtěžku 100 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,58-7,26 (m, 7H), 6,95 (d, 2H, J=8,9), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 2,18-1,92 (m,
7H) .
Stupeň D
Kyselina (2S)-(1'R*,2'R*)3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z (IR*,3S*)3-(bifenyl4-yloxy)cyklopentanolu a ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy3-hydroxyfenylpropionové standardním postupem A. Získaný produkt měl podobu olejovité pevné látky.
^-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,57-7,29 (m, 7H) , 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,94 (d, 2H, J=8,9), 6,81 (d, 2H, J=8,6), 4,99-4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,41 (s, 3H) , 3,10 (dd,
1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J=4,8), 2,26-1,97 (m, 4H).
228 ·· ···· · · · • · 4 · · · · 4 4 4 4 4
4 444 44444 • 4 4 · 4 4 >
• 4 4 4 4 4 ·
Příklad 82
Kyselina (2S)-(l'R*,3'S*)3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1' cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
O
Stupeň A (IR*,3S*)-3-(terč. Butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanol
Uvedená sloučenina byla izolována ve stupni A příkladu 81 ve výtěžku 6 procent.
Stupeň B
Kyselina (2S)-(1'R*,3'S*) 3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-Γcyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 81, přičemž jako výchozí látka byla použita sloučenina z části A.
MS (ES) pro C27H28O5 [M+NH4] + : 450,2, [M+Na]+: 455,23.
• · • · · • · · · (
229
Příklad 83
Kyselina (2S)-(lř R*,3'R*)-2-methoxy-3-{4- [3' -(4-fenoxyfenoxy)1'-cyklopentyloxy]fenylJpropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-(IR*,3S*)-3-{4-[3'-(terč. butyldimethylsilanyloxy)-1'-cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionové
K roztoku 0,634 gramu (2,23 milimolu) trifenylfosfinu v 15 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo pří teplotě 0 °C přidáno 0,245 milimolu) diethylazodikarboxylátu a tato směs byla míchána 20 minut. K roztoku byl přidán roztok 2,23 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3hydroxyfenylpropionové a 0,245 milimolu (IR*, 3R*)-3(terc. butyidimethylsilanyloxy)cyklopentanolu v 5 mililitrech suchého tetrahydrofuranu a vzniklá směs byla míchána přes noc • · · • · « · · φ
230 při teplotě místnosti. Následně byl roztok zahuštěn ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-(IR*,3S*)-3-[4-(3'-hydroxy-1'cyklopentyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové
• · • φ
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem E
Stupeň C
Kyselina (2S) -(1' R*,3'R*)-2-methoxy-3-{4-[3'-(4-fenoxyfenoxy)1'-cyklopentyloxy]fenylJpropionová
Ethylester kyseliny (2S)-(lR*,3S*)-3-[4-(3'-hydroxy-l'~ cyklopentyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové získaný ve stupni B reagoval v tetrahydrofuranu (THF) s 4-fenoxyfenolem, a to za standardních podmínek Mitsunobovy reakce B. Produkt získaný chromatografií byl hydrolyzován za standardních podmínek hydrolýzy C, čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (CDC13, 200,15MHz): 7,34-7,26 (m, 2H), 7,17-7,04 (m, 3H), 7,00-6, 92 (m, 4H) , 6, 88-6,78 (m, 4H), 4,94-4,89 (m, 2H) ,
3,99 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H,
• ·
231
MS (ES) pro C27H26O6 [M+NH4] + : 466,2, [M+Na]+: 471,2.
Příklad 84
Kyselina (2S)-(l,R*,3,'R*)-3-{4-[3- (4-benzoylf enoxy) cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla popsána analogicky k postupu popsanému v příkladu 83, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit (IR*,3R*)-3-(terč. butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanol a 4-hydroxybenzofenon.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,83-7,73 (m, 4H) , 7,56-7,42 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J=8,3), 6,92 (dd, 2H, J=7,0, 1,9), 6,80 (d, 2H, J=8,6), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,96-4,92 (m, 1H), 3,98 (dd,
1H, J=7,3, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,6),
2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,40-1,91 (m, 6H).
MS (ES) pro CaeHseOg [M+H] + : 461,2, [M+Na] + : 483,2.
4
4 4
4444
232
4 «
44
Příklad 85
Kyselina (2S)-(1' R*,3'R*)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy) cyklopentyloxy]fenylJpropionová
Chirální
Uvedená sloučenina byla popsána analogicky k postupu popsanému v příkladu 83, přičemž jako výchozí sloučeniny byly použity (IR*,3R*)-3-(terč. butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanol a 1-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylethanon.
MS ( ES) pro Cz ;9H3o06 (M+H]+: 475,2, , [M+Na] + : 497,2.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,97 (d, 2H, J=8,9), 7,32-7,23 (m,
5H) , 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,91-6, .77 (m, 4H), 5,01-4,91 (m,
2H) , 4,22 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,40 (s, 3H),
3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H , J=14,5, 7,3), 2,33-
1,92 (m, 6H) .
233
• · • · · · · fl fl
Příklad 86
Kyselina (2S) - (1'R, 3' S) 3-{ 4-[3' -(bifenyl-4-yloxy)-1'-cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
OH
Stupeň A (1S*, 3S*)-3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklopentanol
Uvedená sloučenina byla připravena z (lR*,3S*)-3(terc. butyldimethylsilanyloxy)cyklopentanolu, který byl připraven ve stupni A příkladu 82, a reakcí se 4-fenylfenolem v toluenu za standardních podmínek Mitsunobovy reakce B. Získaný produkt byl následně odchráněn standardním postupem E, čímž byla po přečištění chromatografíi získána požadovaná sloučenina.
·· · • · · • ···«
234
Stupeň B
3' -(Bifenyl-4-yloxy)-1'-cyklopentylester kyseliny (1' S, 2S,3'S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové
O
Směs 1 ekvivalentu (1S*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentanolu ze stupně A, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-amethoxy-α-(trifluormethyl)fenyloctové, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě 36 °C. Reakční směs byla ochlazena a zahuštěna do sucha. Zbytek byl rekonstituován v etheru a tato směs byla promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu. Získaná směs diastereoizomerů byla rozdělena pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
Stupeň C (1S,3S)-3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklopentanol
O
4444
235 · ♦
4 4 · ···· · ·
K roztoku sloučeniny ze stupně B v ethanolu byl přidán přebytek lmolárního roztoku hydroxidu sodného a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Roztok byl zahuštěn ve vakuu a zředěn solankou. Směs byla extrahována etherem a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Stupeň D
Kyselina (2S) -(1' R,3'S)3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za standardních podmínek Mitsunobovy hydrolýzy A, při které byl jako rozpouštědlo použit toluen.
MS (ES) pro C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,2.
Příklad 87
Kyselina (2S)-(l'S,3'R)3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1' cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
O
OH
• · • · · • · · · ·
236
Stupeň A
3'-(Bifenyl-4-yloxy)-1'-cyklopentylester kyseliny (l'R,2S,3'R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové
O
Směs 1 ekvivalentu (1S*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentanolu ze stupně A příkladu 86, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-methoxy-a-(trifluormethyl)fenyloctové, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě 36 °C. Reakční směs byla ochlazena a zahuštěna do sucha. Zbytek byl rekonstituován v etheru a tato směs byla promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu. Získaná směs diastereoizomerů byla rozdělena pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
Stupeň B
Kyselina (2S)-(l'S,3'R)3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupy popsanými ve stupních C a D příkladu 86.
• 9 9 · » ·
237 · ···:· ·: : ·: í· «· · ·· ·· ·· • 99 • 9
MS (ES) pro C2 7H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,2.
1H-NMR (CDCI3, 200, 15 MHz): 7,56-7,28 (m, 6H) , 7,15-7,08 (m,
3H), 6, 95 (d, 2H, J=8,9), 6,84-6,73 (m, 2H), 4,81-4,79 (m,
2H), 3, 98 (dd, 1H, J=7,0, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H,
J=14,2, 4,0) , 2, 95 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,58-2,44 (m, 1H),
2,19-2, 02 (m, 5H) .
Příklad 88
Kyselina (2S)-(1'S,3'S)3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)- (1' R*, 2' R*)3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl}-2-methoxypropionové ze stupně D příkladu 81, která byla přečištěna chirální vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií, jíž byl získán odpovídající enantiomer.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,57-7,29 (m, 7H) , 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,94 (d, 2H, J=8,9), 6,81 (d, 2H, J=8,6), 4,99-4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,41 (s, 3H) , 3,10 (dd,
1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J=4,8), 2,26-1, 97 (m, 4H) .
MS (ES) for C27H28O5 [M+Na]+: 455.
238
9
9 9
9 999 • 9 • 9 9999 ·
9 9 9 9
9999
Příklad 90
Kyselina (2S)-(l'R,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1' cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
HjC
Stupeň A
3-(terč. Butyldimethylsilanyloxy)cyklohexanol
HO <?h>ch3 O~Si—(~CH,
CH3CH3
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem D který slouží pro ochránění jedné hydroxylové skupiny v diolech, přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň B [3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklohexyloxy]terč. butyldimethylsilan
ch,ch3 O~Si—r-CH,
ΟΗ,ΟΗ, • 4 4444
239 • 4 4 · ·
4 4 ♦ 4 ·
4 4444 4 · · • 4 4 · * *
4 ··
4 4 • 4 4 4 ·4·4· • · 4 • 4 4
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí v toluenu za podmínek standardního postupu Mitsunobovy reakce B. Získaný produkt měl podobu bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C24H34O2SÍ: [M+H]+: 383,3.
Stupeň C
3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
OH
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem E pro odchránění chráněných alkoholů, přičemž tímto postupem byla získána směs 4 izomerů požadovaného produktu. Tato směs byla přečištěna chromatografií na silikagelu, kterou byly získány odpovídající dva trans-izomery (IS*,3S*)-3-(bifenyl-4yloxy)cyklohexanolu 1H-NMR (CDC13, 500, 00 MHz): 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H) ; 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 4,74-4,72 (m, 1H); 4,204,15 (m, 1H); 2,09-2, 04 (m, 1H); 1, 86-1,70 (m, 6H) ; 1,53-1,27 (m, 3H)ppm a cis-izomery (IR*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu 1H-NMR (CDC13, 500,00 MHz): 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 7,3
240 • ·
Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 4,39-4,36 (m, 1H); 3,833,80 (m, 1H); 2,31 (d, J= 12,3 Hz, 1H); 2,04-1,85 (m, 4H) ; 1,72-1,34 (m, 10H)ppm.
Stupeň D
3-(Bifenyl-4-yloxy)-1-cyklohexylester kyseliny (IR,3S)-(2S)3, 3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionová
Směs 1 ekvivalentu (IR*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu ze stupně C, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-amethoxy-α-(trifluormethyl)fenyloctové, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě 36 °C. Reakční směs byla ochlazena a zahuštěna do sucha. Zbytek byl rekonstituován v etheru a tato směs byla promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu. Získaná směs diastereoizomerů byla rozdělena pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC)
241 φ · ·
ΦΦΦ··
φ · φ ·
Stupeň Ε (IR,3S)-3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu
OH
Κ roztoku sloučeniny ze stupně D v ethanolu byl přidán přebytek lmolárního roztoku hydroxidu sodného a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti. Roztok byl zahuštěn ve vakuu a zředěn solankou. Směs byla extrahována etherem a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Stupeň F
Kyselina (2S) - (1'S, 3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za standardních podmínek Mitsunobovy hydrolýzy A, při které byl jako rozpouštědlo použit toluen.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,73-7,28 (m, 7H) , 7,12 (dd, 2H,
• ·
242
Příklad 91
Kyselina (2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1' cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
3-(Bifenyl-4-yloxy)-1-cyklohexylester kyseliny (1S,3R)-(2S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové
Směs 1 ekvivalentu (IR*,3S*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu ze stupně C příkladu 90, 1 ekvivalentu kyseliny (S) - (-) -oí-methoxy-α- (trifluormethyl) fenyloctové, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě 36 °C. Reakční směs byla ochlazena a zahuštěna do sucha. Zbytek byl rekonstituován v etheru a tato směs byla promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn • ·
243
·· · * ·· • · · · • to chromatografií na silikagelu. Získaná směs diastereoizomerů byla rozdělena pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
Stupeň B (1S,3R)-3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni E příkladu 90.
Stupeň C
Kyselina (2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1' cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za standardních podmínek Mitsunobovy reakce A, přičemž tato reakce probíhala v toluenu.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,73-7,28 (m, 7H), 7,12 (dd, 2H,
• · ·
244
Příklad 92
Kyselina (2S) - (1' R, 3' R) -3-{ 4- [3' -(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
3-(Bifenyl-4-yloxy)-1-cyklohexylester kyseliny (IR,3R)-(2S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenyipropionové
Směs 1 ekvivalentu trans-(IR*,3R*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu ze stupně C příkladu 90, 1 ekvivalentu kyseliny (S)-(-)-a-methoxy-oí-(trifluormethyl) fenyloctové, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě 36 °C. Reakční směs byla ochlazena a zahuštěna do sucha. Zbytek byl rekonstituován v etheru a tato směs byla promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn • · * • *
245 «
φ φ ·· chromatografií na silikagelu. Získaná směs diastereoizomerů byla rozdělena pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
Stupeň B (1S,3R)-3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni E příkladu 90.
Stupeň C
Kyselina (2S)-(1'R,3'R)-3-{4- [3'-(bifenyl-4-yloxy)-1' cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za standardních podmínek Mitsunobovy reakce A, přičemž tato reakce probíhala v toluenu.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): 7,57-7,27 (m, 7H) , 7,13 (d, 2H,
• ·
246
Příklad 93
Kyselina (2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3'- (bifenyl-4-yloxy)-1'cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
3-(Bifenyl-4-yloxy)-1-cyklohexylester kyseliny (lS,3S)-(2S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové
Směs 1 ekvivalentu trans-(IR*,3R*)-3-(bifenyl-4-yloxy)cyklohexanolu ze stupně C příkladu 90, 1 ekvivalentu kyseliny (S) -(-) -oč-methoxy-α- (trifluormethyl) fenyloctové, 0,1 ekvivalentu DMAP a 1,2 ekvivalentu EDCI v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě 36 °C. Reakční směs byla ochlazena a zahuštěna do sucha. Zbytek byl rekonstituován v etheru a tato směs byla promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn • ·
247 chromatografií na silikagelu. Získaná směs diastereoizomerů byla rozdělena pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
Stupeň B (1S,3S)-3-(Bifenyl-4-yloxy)cyklohexanol
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni E příkladu 90.
Stupeň C
Kyselina (2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3'-(bifenyl-4-yloxy)-1'cyklohexyloxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za standardních podmínek Mitsunobovy reakce A, přičemž tato reakce probíhala v toluenu.
1H-NMR (CDC13, 200,15MHz): 7,57-7,27 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, J=8,6), 6,96 (dd, 2H, J=6,7, 2,1), 6,83 (d, 2H, J=8,9), 4,754,72 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H) , 3,09 (dd, 1H, J=14,8, 4,3), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,5), 2,12-2,05 (m, 3H) , 1,80-1,78 (m, 5H).
248
Příklad 94
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Kyselina (2S)-3-[4-(terč. butyidimethylsilanyloxy)feny1)-2methoxypropionová
H3cíHeH3
Vo
K roztoku 7,30 gramu (37,2 milimolu) kyseliny (2S)-3-hydroxyfenyl-2-methoxypropionové ve 40 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 11,80 gramu (78,2 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 5,32 gramu (78,2 milimolu) imidazolu. Roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi bylo přidáno 40 mililitrů vody a vodná fáze byla extrahována 40 mililitry směsi hexanů. Organická fáze byla promyta 50 mililitry vody, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, surový materiál byl rozpuštěn ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a k tomuto roztoku bylo přidáno 20 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitaňu sodného. Výsledná směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Vodná vrstva byla extrahována 40 mililitry • · · · · ·
ethylacetátu, okyselena na pH 3 a znovu extrahována 3 x 40 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 60 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž bylo získáno 11,5 gramu (99 procent) produktu ve formě žlutého oleje.
^-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,09 (d, 2H, J=8,3), 6,76 (d, 2H, J=8,6), 3,97 (dd, 1H, J=7,5, 4,3), 3,38 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,3), 2,93 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 0,97 (s, 9H), 0,18 (6H, s).
Stupeň B
Příprava kyseliny (2S)-3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici
Reakce byla provedena v polypropylenové stříkačce vybavené polypropylenovou fritou. 1 ekvivalent (asi 1,2 milimolu/gram) Wangovy pryskyřice byl suspendován v dichlormethanu (výsledná koncentrace směsi byla 0,5 molu/litr) a k této suspenzi bylo přidáno 1,5 ekvivalentu kyseliny (2S)-3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy) fenyl] -2-methoxypropionové, 2,0 ekvivalenty diisopropylkarbodiimidu a katalytické množství dimethylaminopyridinu. Směs byla třepána přes noc při teplotě místnosti. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno a pryskyřice byla postupně promyta dvakrát dichlormethanem, dvakrát N,N-dimethylformamidem (DMF), dvakrát dichlormethanem, methanolem a dvakrát
250 φ φ · « φφφ φ φφφφφ dichlormethanem. Pryskyřice byla 5 hodin sušena ve vakuu. Poté byla pryskyřice suspendována v dichlormethanu (výsledná koncentrace směsi byla 0,05 molu/litr) a tato suspenze byla ponechána reagovat 2 hodiny s 5 ekvivalenty acetanhydridu a katalytickým množstvím dimethyiaminu. Ze směsi bylo odstraněno rozpouštědlo, pryskyřice byla postupně promyta třikrát směsí kyselina octová/dichlormethan (1:1), dvakrát dichlormethanem, methanolem, dvakrát dichlormethanem a sušena přes noc ve vakuu, čímž byla získána kyselina (2S)-3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy) fenyl] -2-methoxypropionová navázaná k Wangově pryskyřici.
Stupeň C
Příprava kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici
Reakce byla provedena v polypropylenové stříkačce vybavené polypropylenovou fritou. K suspenzi 1 ekvivalentu kyseliny (2S)-3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici v dichlormethanu (o koncentraci 0,05 molu/litr) bylo přidáno přibližně 5 ekvivalentů tetrabutylamoniumfluoridu. Směs byla třepána 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční rozpouštědlo bylo odstraněno a pryskyřice byla postupně promyta dvakrát dichlormethanem, dvakrát N,N-dimethylformamidem (DMF), dvakrát dichlormethanem, methanolem a dvakrát dichlormethanem. Pryskyřice byla přes
251 «· · ·♦···· • φ · φ » « • · · · 9 9 9
9 9999 999 ♦ ·
9 9 9 9 9 9
9 · · « · 9 9 · 9999
9 9 • 9 * sušena ve vakuu, čímž byla získána kyselina (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-methoxypropionová navázaná k Wangově pryskyřici. Odštěpením 20 miligramů pryskyřice ve směsi kyselina trifluoroctová (TFA)/dichlormethan (1:1) a následným odpařením rozpouštědla byla získána kyselina (S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-methoxypropionová ve formě oleje.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,10 (d, 2H, J=8,6), 6,76 (d, 2H, J=8,6), 3,99 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J=14,5, 7,5).
Stupeň D
Příprava kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici
O
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici za podmínek Mitsunobovy reakce (standardním postupem F), jejímž produktem byla kyselina (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionová navázaná k Wangově pryskyřici. Odštěpením 20 miligramů pryskyřice ve směsi kyselina trifluoroctová (TFA)/dichlormethan (1:1) a následným odpařením rozpouštědla byla získána kyselina (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy) fenyl]-2-methoxypropionová ve formě oleje.
252
1H, J=5,9), 2,05 (qn, 1H, J=5,9).
Stupeň E
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-Benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici za podmínek Mitsunobovy reakce spojené s odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž bylo získáno 1,6 miligramu (6 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,82-7,72 (m, 4H) , 7,57-7,43 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,8), 6,96 (d, 2H, J=8,8), 6,84 (d, 2H, J=8,8), 4,25 (t, 2H, J=6,0), 4,14 (t, 2H, J=6,0), 4,00 (dd,
1H, J=6,8, 4,6 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,l, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,l, 6,8), 2,28 (qn, 2H, J=6,0).
253
Příklad 95
Kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
O
O
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 4-hydroxybenzofenonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě oleje, jehož množství odpovídalo výtěžku 7 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,82-7,73 (m, 4H) , 7,19-7,10 (m, 4H), 6,96 (d, 2H, J=8,9), 6,84 (d, 2H, J=8,9), 4,25 (t, 2H, J=6,0), 4,15 (t, 2H, J=6,0), 4,00 (dd, 1H, J=6,7, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,l, 4,6), 2,97 (dd, dd, J=14,l,
6,8), 2,28 (qn, 2H, J=6,0).
MS (ES) pro C26H25FO6 [M+H]+: 453,2, [M+Na]+:
475,2.
• · ··· • ···<
254 «· to • «to to · · to • · ·« ·· < to · ·· · to · · · « · ·· « • to · • to ·· • ·· to
Příklad 96
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-Benzylfenoxy)propoxy] fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4 (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 4-hydroxydifenylmethanem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky, jehož množství odpovídalo výtěžku 5 procent.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,29-7,13 (m, 6H), 7,08 (d, 2H, J=8,9), 6,82 (d, 2H, J=8,6), 4,12 (t, 4H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=6,6, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 6,6), 2,22 (qn, 2H, J=6,2).
Příklad 97
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-fenylaminofenoxy)propoxy] fenyl}propionová
ΦΦ ΦΦΦ
Φ ΦΦΦ
Φ φΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦΦ·· 9 9 9 9
255 • φ · · • φφφφ
9 9
ΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 3-hydroxydifenylaminem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě pevné olejovité látky, jehož množství odpovídalo výtěžku 4 procent.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,31-6,81 (m, 8H) , 6,83 (d, 2H, J=8,6), 6,65-6,62 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, J=8,2, 2,1), 4,12 (t 4H, J=6,2), 3,99 (dd, 1H, J=7,0, 4,4), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd 1H, J=14,2, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,0), 2,22 (qn, 2H, J=6,2) .
Příklad 98
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-butylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová
H,
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 4-n-butanolu za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě pevné olejovité látky, jehož množství odpovídalo výtěžku 7 procent.
256 ·· ·
J=7,2).
Příklad 99
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
OH
CH '3
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 2-fluor-4'-hydroxybenzofenonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě pevné olejovité látky, jehož množství odpovídalo výtěžku 7 procent.
«· ·99 ·
257
9 9 9 9
9
9 9
9 9
99999 9 9
9 · • 99 • · 9
Příklad 100
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluoren-2-yloxy)propoxy]fenyl}propionová
O '3
OH
O
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4 — (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 2-hydroxy-9-fluorenonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě pevné olejovité látky.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : 7,59 (d, 1H, J= 7,0); 7,43-7,37 (m 3H); 7,26-7,13 (m, 4H); 6,98 (dd, 1H, J= 8,1, 2,4); 6,85 (d, 2H, J= 8,6); 4,17 (qui, 4H, J= 5,6); 3,99 (dd, 1H, J= 7,0,
4,6); 3,40 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J= 14,2, 4,6); 2,96 (dd, 1H, J= 14,2, 7,0); 2,32-2,23 (m, 4H) ppm.
• 4
258
4«
4 4 4« • 44*4 4 4 «4*4 ·
4 4 • 4 4 4
4 44444 • 4 4
Příklad 101
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(2-methylbenzothiazol-5yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 2-methyl-5-benzothiazololem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě pevné olejovité látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,65 (d, 1 H, J=8,9), 7,36-7,35 (m, 1 H), 7,16 (d, 2 H, J=8,9), 7,03 (dd, 1 H, J=8,9, 2,4), 6,86 (dd, 2 H, J=6,5, 1,9), 4,22 (t, 2 H, J=5,9), 4,18 (t, 2 H, J=6,2), 4,01 (dd, 2 H, J=6,4, 5,4), 3,43 (s, 3 H), 3,14-2,94 (m, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,27 (qn, 2 H, J=6,2) ppm.
259
ΦΦ · • · · · • · · · · • · φφφφ φ · • · · · φφ · φφ ···· ·· · φ φ φ · · · · · • Φ Φ Φ · 99·· φ Φ Φ · · ·
ΦΦ ·· ·
Příklad 102
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4— (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 3-(4-morfolino)fenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G), přičemž byl získán produkt ve formě pevné olejovité látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,32-7,23 (m, 1 Η) , 7,14-7,10 (m, 2 Η) , 6,84-6, 69 (m, 5 Η) , 4,14 (q, 4 H, J=5, 6), 4,02-3, 94 (m, 5 H), 3,40 (s, 3 H), 3,33-3,28 (m, 4 Η), 3,13-2,91 (m, 2 Η),
2,23 (qn, 2 H, J=5,9) ppm.
• ·
260 • · · · · · · · ··· 4 4 4 4 · 4 4
4444444 4 444 44444
4 44 44 44
Příklad 103
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 2-fenylfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G).
^-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : 7,51-7,43 (m, 2 H) , 7,38-7,29 (m, 5 H) , 7,15-6,98 (m, 4 H), 6,79-6,72 (m, 2 H), 4,15 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 4,04-3,96 (m, 3 H), 3,39 (s, 3 H) , 3,15-2,90 (m, 2 H) , 2,15 (qn, 2 H, J = 5,9 Hz) ppm.
Příklad 104
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-cyklopentylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Chirální
O • ·
261
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí se 4-cyklopentylfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky.
Příklad 105
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-kyano-3-fluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky.
• · ·
262 • · ·
Příklad 106
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2,4-difluorfenoxy)propoxy]fenyl} -2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 2, 4-difluorfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olej ovité látky
Příklad 107
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-trifluormethylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D
263 • · · · · · · • · » » » · · · • ·····«· · · · · ··· ···· · ·· · ·· ·· příkladu 94) reakcí s 4-trifluormethylfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olej ovité látky
Příklad 108
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 3-trifluormethylfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky
Příklad 109
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Chirální
264 • · · · • · · · · • ·····♦· • · · · • · · · • · · ·
9 · · · · · · • 999
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4— (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 6-hydroxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky.
Příklad 110
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(3,5-difluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 3,5-difluorfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky.
·· ····
265 • · · ·
9 9 9 9
99999 9 · • · · 9
9 9 9
999 99999
9 9 9
Příklad 111
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(isochinolin-5-yloxy)propoxy]fenyl} -2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 5-hydroxyisochinolinem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G) . Získaný produkt měl podobu pevné olej ovité látky
Příklad 112
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-trifluormethoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4— (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k • · 9 9 9 9
266 • · 9
9 9 9 9
Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 4-trifluormethoxyfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olej ovité látky
Příklad 113
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-fluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy propionová
Chirální
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4— (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí se 4-fluorfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky.
267
Příklad 114
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s benzyl-4-hydroxyfenylketonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky.
Příklad 115
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]propoxy]fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4— (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D • ·
268
9 9
9999 • · « · · • ···· příkladu 94) reakcí s 4-kumylfenolem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky.
Příklad 116
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4— (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí se 7-hydroxyflavonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky
Příklad 117
Benzylester kyseliny 4-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxyJbenzoové
O Chirální
O
4 4
4 4 4
4 4444
269 • 44 44
4 4 4 · ·
4444444 4
4 4 · ·
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s benzyl-4-hydroxybenzoátem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olej ovité látky
Příklad 118
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-6yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 6-hydroxyflavonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olej ovité látky • · • φ
270 • φ φ • · · · • φ ΦΦΦ·
I·· ·· · • φ · · • · · · · φφφ φ φφφφ
Příklad 119
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-6yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 6-hydroxyflavanonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky
Příklad 120
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenylchroman-7yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k
271 ·· φ φ · · • · · · • · ···· φφφ
Φ· φ • φ · • · · · • φ φφφφ φφφ
Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí se 7-hydroxyflavanonem za podmínek Mitsunobovy reakce a odštěpením pryskyřice (standardním postupem G). Získaný produkt měl podobu pevné olejovité látky
Příklad 121
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4—(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Příklad 122
Kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-benzoylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
O ···«
272 • · · • 4444 4 9
9 4
4 4
4 4
4 9 4
94
4
4 4 « 4 4 4
4 4 «449
4 4 ·
Stupeň A
2-(terč. butyldimethylsilanyloxy)ethanol
H3CP/CH3 H3CA /^OH h3c o
K roztoku 1,00 gramu (16,1 milimolu) ethylenglykolu v 80 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,65 miligramu (16,1 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji. Reakční směs byla míchána 1 hodinu, bylo k ní přidáno 2,35 gramu (16,1 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a následně byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti bylo do reakční směsi přidáno 80 mililitrů nasyceného roztoku uhličitanu sodného a vodná vrstva byla extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 80 mililitry vody a 80 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (2:3)), čímž bylo získáno 1,93 gramu (85 procent) produktu ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 3, 74-3,59 (m, 4H) , 0,91 (s, 9H) , 0,08 (s, 6H).
273
Stupeň Β
Příprava kyseliny (S)-3-{4-[2-(terč. butyldimethylsilanyloxy) ethoxy] fenyl } -2-methoxypropanové navázané k Wangově pryskyřici
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3— [4 — (3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni D příkladu 94) reakcí s 2-(terč. butyldimethylsilanyloxy) ethanolem (standardním postupem B).
Stupeň C
Příprava kyseliny (2S)-3-[4-[2-hydroxyethoxy]fenyl}-2-methoxypropanové navázané k Wangově pryskyřici
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (S)—3—{4—[2 (terč. butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropanové navázané k Wangově pryskyřici reakcí s tetrabutylamoniumf luoridem v tetrahydrofuranu (THF), jak je popsáno ve standardním postupu E. Odštěpením 20 miligramů pryskyřice ve směsi kyselina trifluoroctová (TFA)/dichlormethan (1:1) a
274 • 9
9 9
9 9 9 • 9 9 9 9
9 · « ·
9 9
9999 následným odpařením rozpouštědla byla získána kyselina (2S)-3-[4-[2-hydroxyethoxy]fenyl}-2-methoxypropanová ve formě olej e.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,16 (d, 2H, J=8,6), 6,85 (d, 2H, J=8,9), 4,09-3,93 (m, 5H) , 3,41 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,5, 4,0), 2,97 (dd, 1H, J=14,5, 7,2).
Stupeň D
Kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-benzoylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4[2-hydroxyethoxy]fenyl}-2-methoxypropanové navázané k Wangově pryskyřici Mitsunobovou reakcí za podmínek standardního postupu G. Odštěpením pryskyřice byl získán produkt ve formě olejovité pevné látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,84-7,72 (m, 4H), 7,60-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J=8,6), 6,99 (d, 2H, J=8,9), 6,87 (d, 2H, J=8,7), 4,43-4,32 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,65 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,2), 2,95 (dd, 1H, J=14,2,
7,8)ppm.
275: :: .
• · • · · • ·· ·«
Příklad 123
Kyselina (2S)—3—{4—[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (bifenyl-4-yloxy)octové
o k
ch3
K roztoku 1,02 gramu (5,99 milimolu) 4-fenylfenolu v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo při teplotě -20 °C přidáno 0,24 gramu (5,99 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji a vzniklá směs byla 30 minut míchána při teplotě 0 °C. Poté bylo do reakční směsi přidáno 0,66 mililitru (5,99 milimolu) 2-bromethylacetátu a směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Vzniklý roztok byl zředěn 50 mililitry vody a extrahován 3 x 20 mililitry diethyletheru. Spojené organické extrakty byly promyty 4 x 20 mililitry vody, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 0,63 gramu (41 procent) požadovaného produktu.
276 • · · ···· • · · • · · • · · • · · · • · · · · · • · · XH-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): 7,57-7,50 (m, 4H) , 7,45-7,26 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J=6,4, 2,1), 4,66 (s, 2H); 4,29 (q, 2H, J=7,3), 1,31 (t, 5H, J=7,3) ppm.
Stupeň B
2-(Bifenyl-4-yloxy)ethanol
OH
K roztoku 0,63 gramu (2,46 milimolu) ethylesteru kyseliny (bifenyl-4-yloxy)octové v 15 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě -78 °C přidáno 4,92 mililitru (4,92 milimolu) lmolárního roztoku DIBAL-H v toluenu. Roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě -78 °C, ponechán ohřát na teplotu místnosti a rozložen tak, že byl 1 hodinu míchán se směsí vodného roztoku vínanu sodného a ethylacetátu. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná fáze byla dále extrahována ethylacetátem. spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěny ve vakuu a získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (4:1), Rf 0,1). Množství získaného produktu odpovídalo výtěžku 48 procent.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,58-7,26 (m, 8H); 7,00 (d, 2H, J=8,6), 4,14 (t, 2H, J=4,6), 4,02-3,98 (m, 2H)? 2,04 (t, 1H, J=5,4).
φφφ φφφφφ
Stupeň C
Kyselina (2Š)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z 2-(bifenyl-4yloxy)ethanolu a ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3hydroxyfenylpropionové standardním postupem A. Množství získaného produktu odpovídalo výtěžku 34 procent.
^-NMR (CDCls, 200, 15 MHz): δ 7,55-7,49 (m, 4H) ; 7,43-7,35 (m, 2H); 7,29 (d, 1H, J=7,3); 7,15 (d, 2H, J=8,8); 7,00 (d, 2H, J=8,8); 6,88 (d, 2H, J=8,8); 4,36-4,29 (m, 4H) ; 3,98 (dd, 1H, J=7,0, 4,4); 3,39 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J=14,3, 4,4); 2,95 (dd, 1H, J=14,3, 7,3)ppm.
MS (ES) pro C24H24O5 [M+NH4]+: 410.
Příklady 124
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)acetyl]fenyl}-2methoxypropionová
OH
278
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S) 3-(4-ethinylfenyl)-2-methoxypropionové
K roztoku 0,100 gramu (0,29 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S) -(3-(4-jodfenyl)-2-methoxypropionové v 10 mililitrech odplyněného piperidinu bylo přidáno 99,6 miligramu (1,05 milimolu) (trimethylsilyl)acetylenu, 0,017 gramu (0,015 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 7,7 miligramu (0,029 milimolu) trifenylfosfinu a 5,5 miligramu (0,029 milimolu) jodidu měďného. Výsledný roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě 120 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (THF) a k roztoku byly přidány 0,4 mililitru 1,Omolárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a 0,02 mililitru vody. Směs byla 5 minut míchána při teplotě místnosti. Z reakční směsi bylo ve vakuu odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl rozdělen mezi 20 mililitrů vody a 20 mililitrů diethyletheru. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodný roztok byl extrahován 2 x 20 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 6 x 20 mililitry lOprocentního roztoku uhličitanu sodného a 20 mililitry solanky a vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním bylo získáno 38 miligramů (56 procent) produktu ve formě žlutého oleje.
279 • · ·
3H, J=7,25).
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-acetylfenyl)-2-methoxypropionové
O
H
O
K 36 miligramům (0,15 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-ethinylfenyl)-2-methoxypropionové ze stupně A byly přidány 4 mililitry kyseliny mravenčí. Roztok byl míchán 1 hodinu při teplotě 100 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Reakční směs byla rozpuštěna v dichlormethanu a vzniklý roztok byl postupně promyt vodou, roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a ve vakuu zbavena rozpouštědel. Bylo získáno 0,035 gramu (95 procent) produktu ve formě hnědé kapaliny.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,43 (d, 1H, J=7,3), 7,12 (d, 1H,
280 •··»» ·
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromoacetyl)fenyl]-2~ methoxypropionové
miligramů (0,28 milimolu) bromidu měďnatého bylo postupně přidáno k roztoku 35 miligramů (0,14 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-acetylfenyl)-2-methoxypropionové v 5 mililitrech chloroformu a 5 mililitrech ethylacetátu. Roztok byl míchán 1 hodinu při teplotě 65 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Reakční směs byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylether (8:2), Rf 0,20), čímž bylo získáno 25 miligramů (54 procent) produktu ve formě bezbarvého olej e.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,935 (d, 1H, J=7,3), 7,38 (d,
1H, J=7,3), 4,50 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J=7,0), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,38 (s, 3H), 3,10 (s, 1H), 3,06 (d, 1H, J=2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,25).
• ·
• · ·« ····
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)acetyl]fenyl}-2methoxypropionová
K roztoku 25 miligramů (0,076 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromoacetyl)fenyl]-2-methoxypropionové v 5 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 29 miligramů (0,152 milimolu) 4-fenylfenolu a 31,5 miligramu (0,23 milimolu) uhličitanu draselného. Roztok byl 30 minut míchán při teplotě 80 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Směs byla ve vakuu zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylether (8:2 až 7:3)). Frakce odpovídající produktu adice (Rf 0,27) byly spojeny a zahuštěny do sucha. Takto získaná směs byla rozpuštěna ve 4 mililitrech lmolárního roztoku hydroxidu sodného a 12 mililitrech methanolu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) zjištěno vymizení výchozích sloučenin. Methanol byl odstraněn ve vakuu a zbylý vodný roztok byl zředěn 20 mililitry solanky a promyt 3 x 15 mililitry diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu a organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 9,6 miligramu (32 procent) produktu ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,96 (d, 2H, J=8,4), 7,55-7,23 (m, 9H), 6,99 (d, 2H, J=8,8), 5,26 (s, 2H), 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,39 (s, 3H) 3,22 (dd, 1H, J=14,3, 5,5), 3,03 (dd, 1H, J=14,3, 7,2).
282 ·· · »» ···· ♦ · · • · · · • · »··· • · · • · ·
Příklad 125
Kyselina (2 S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)acetyl]fenyl}propionová
K roztoku 25 miligramů (0,076 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromoacetyl)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně C příkladu 124 v 5 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 0,152 milimolu 4-fenoxyfenolu a 0,23 milimolu uhličitanu draselného. Roztok byl 30 minut míchán při teplotě 80 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti.
Směs byla ve vakuu zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylether (8:2 až 7:3)). Frakce odpovídající produktu adice (Rf 0,27) byly spojeny a zahuštěny do sucha. Takto získaná směs byla rozpuštěna ve 4 mililitrech lmolárního roztoku hydroxidu sodného a 12 mililitrech methanolu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo chromatograf ií na tenké vrstvě (TLC) zjištěno vymizení výchozích sloučenin. Methanol byl odstraněn ve vakuu a zbylý vodný roztok byl zředěn 20 mililitry solanky a promyt 3 x 15 mililitry diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena lmolární kyselinou
283 φφ · φφ ····
Φ φ φ ΦΦΦ φ φφφφ φ φ φ
φ φ φ • ΦΦΦ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφ · chlorovodíkovou na pH 3, extrahována 3 χ 15 mililitry ethylacetátu a organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,96 (d, 2H, J=8,4), 7,55-7,33 (m, 5H), 7,04-6, 83 (m, 6H), 5,24 (s, 2H) , 4,08 (dd, 1H, J=7,4, 4,4), 3,40 (s, 3H) 3,22 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 3,15 (dd, 1H, J=14,3, 7,2).
Příklad 126
Kyselina (2S)—3 — {4—[2- (4-benzoylfenoxy)acetyl]fenyl}-2methoxypropionová
K roztoku 0,076 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4(2-bromoacetyl)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně C příkladu 124 v 5 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 0,152 milimolu 4-hydroxybenzofenonu a 0,23 milimolu uhličitanu draselného. Roztok byl 30 minut míchán při teplotě 80 °C a následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Směs byla ve vakuu zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s gradientovou elucí směsí směs hexanů/ethylether (8:2 až 7:3)). Frakce odpovídající produktu adice (Rf 0,27)
284 ·
9 ·
9 9 9 9
9 9 byly spojeny a zahuštěny do sucha. Takto získaná směs byla rozpuštěna ve 4 mililitrech lmolárního roztoku hydroxidu sodného a 12 mililitrech methanolu a vzniklý roztok byl míchán při teplotě místnosti dokud nebylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) zjištěno vymizení výchozích sloučenin. Methanol byl odstraněn ve vakuu a zbylý vodný roztok byl zředěn 20 mililitry solanky a promyt 3 x 15 mililitry diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 3, extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu a organická fáze byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,96-7,71 (m, 6H) , 7,57-7,46 (m,
5H) , 6,97 (d, 2H, J=8,l), 5,35 (s, 2H) , 4,08 (dd, 1H, J=7,4, 4,2), 3,26 (s, 3H) 3,20 (dd, 1H, J=14,l, 4,1), 3,09 (dd, 1H, J=14,1, 7,2) .
Příklad 127
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem: 0,0325 gramu (0,08 milimolu) kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)prop-l-inyl]fenyl]-2-methoxypropionové bylo rozpuštěno v
285 • 44 * 4 4
44444 4 4 • 4
4 4 • 4444
44 44 mililitrech methanolu. K roztoku vylo přidáno 0,004 gramu (0,004 milimolu) lOprocentního palladia na uhlí a vzniklá suspenze byla nasycena vodíkem (pod tlakem 101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra)) a ponechána 5 hodin míchat. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát/kyselina octová (50:50:1), Rf 0,23). Byl získán produkt, jehož množství odpovídalo výtěžku 85 procent.
XH-NMR (CDCls, 200,15 MHz): δ 7,56-7,24 (m, 11H), 6,94 (d, 2H,
J=8,8), 4,02-3,95 (m, 3H), 3,38 (s, 3H) , 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J=14,3, 7,3), 2,79 (t, 2H, J=8,l), 2,162,03 (m, 3H).
MS (ES) pro C25H26O4 [M+NH4] + : 408,2, [M+Na] + : 413,2.
Příklad 128
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyl]fenyl·}-2-methoxypropionová
Q-O-o > o
286
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(4-hydroxybutyl)fenyl]-2methoxypropionové
O
HO
CH,
0,294 gramu (1,06 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxyprop-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové bylo rozpuštěno v 50 mililitrech ethylacetátu. K roztoku vylo přidáno 0,057 gramu (0,05 milimolu) lOprocentního palladia na uhlí a vzniklá suspenze byla nasycena vodíkem (pod tlakem 101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra)) a ponechána 2 hodiny míchat. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna ve vakuu. Byl získán produkt, jehož množství odpovídalo výtěžku 100 procent.
J=7,3), 1,73-1,60 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J=7,0).
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butyl]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(4-hydroxybutyl)fenyl]-2-methoxypropionové a 4-fenylfenolu za podmínek uvedené adice spojené s hydrolýzou, tj. obecným postupem A.
287 • · to • toto · · · ··· • · · · · · · · to to · • to ···· toto to to · to · toto·· • · to toto toto toto · XH-NMR (CDC13, 200,15MHz): δ 7,55-7,23 (m, 7H); 7,14 (d, 4H, J=l,l); 6,93 (d, 2H, J=8,4); 4,02-3,96 (m, 3H); 3,37 (s, 3H) ; 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4); 2,97 (dd, 1H, J=14,3, 7,3); 2,66 (t, 2H, J=7,0); 1,83-1,80 (m, 4H).
MS (ES) pro C26H28O4 [M+NH4] + : 422,2, [M+Na]+: 427,2.
Příklad 129
Kyselina (2S)—3—{4—[5-(bifenyl-4-yloxy)pentyl]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem: 0,08 milimolu kyseliny (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)pent-linyl] fenyl } -2-methoxypropionové z příkladu 21 bylo rozpuštěno v 10 mililitrech methanolu. K roztoku vylo přidáno 0,004 gramu (0,004 milimolu) lOprocentního palladia na uhlí a vzniklá suspenze byla nasycena vodíkem (pod tlakem 101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra)) a ponechána 5 hodin míchat. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií.
MS (ES) pro C27H30O4 [M-H]: 417,3.
288 • · φ φφφ φ • · · · · · · φφ φφ φ φ · φ · φ φ φ φφφφ φ φφφ φφφφφ φφ φ· φ φ ·
Příklad 130
Kyselina 3-{4 - [3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-methoxypropionová
Stupeň Ά
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)-3-hydroxy2-methoxypropionové
Roztok 0,44 gramu (1,92 milimolu) 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehydu a 0,19 mililitru (1,92 milimolu) methylmethoxyacetátu v tetrahydrofuranu (THF) byl při teplotě -78 °C přikapán k 20 mililitrům (2,11 milimolu) lmolárního roztoku bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla míchána 3 hodiny a rozložena 5 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, zředěna 15 mililitry vody a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (1:1)), čímž bylo získáno
289 ·· · ·····» 99 9 • · ·· 9 9 9 9 • · · · · · * » 9 · ······· · 999 99999
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 ·· ·
350 miligramů (52 procent) methylester kyseliny 3—(4— benzyloxy-3-methoxyfenyl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové ve formě oleje.
^-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,45-7,20 (m, 5H) , 6,9 (s, 1H) , 6,8 (b, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,10-2,90 (m, 1H) .
Stupeň B
Methylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové
0,62 mililitru (4,36 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové a 0,62 mililitru (4,36 milimolu) triethylaminu bylo přidáno při teplotě 0 °C k roztoku 1,01 gramu (2,91 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)3-hydroxy-2-methoxypropionové ve 30 mililitrech dichlormethanu. Výsledná směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti a následně zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 30 mililitrech ethylacetátu a k získanému roztoku bylo přidáno 0,3 gramu lOprocentního palladia na uhlí. Reakční směs byla 16 hodin míchána při tlaku vodíku 405,3 kilopascalu (tj.
atmosféry). Poté byla směs přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ ·· · ··
290 • · · 4 4 4 4 4 4
4 4 4 44 4 4444
4444444 4 «44 44444 ethylacetát (7:3)), čímž bylo získáno 598 miligramů (86 procent) methylesteru kyseliny 3-H-hydroxy-S-methoxyfenyl) -2-methoxypropionové ve formě oleje.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 6,80 (d, 1H, J=7,8), 6,7 (s, 1H) ,
6, 62 (d, 1H, J=7,8), 3,96 (dd, 1H, J=7,8, 4,0), 3,80 (s, 3H),
3, 68 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,91
(dd, 1H, J=14,2, 7,8).
Stupeň C
Kyselina 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionová
lmolární vodný roztok hydroxidu lithného byl přidán při teplotě místnosti k roztoku 280 miligramů (1,17 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové v tetrahydrofuranu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Vodná fáze byla extrahována 20 mililitry ethylacetátu, okyselena na pH 2 a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Tyto tři organické vrstvy byly spojeny a promyty 15 mililitry vody a 10 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 183 miligramů (74 procent) kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové ve formě oleje.
291
9999 • · · · · · · φ · • 999 9 · · 9 9 9 9 • 99999 99 9 999 9 9999
9 9999 99 9
9 99 ·9 99 9 XH-NMR (250, 13 MHz, CDC13) : δ 6,83 (1H, d, J=7,8), 6,74 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,8), 3,99 (1H, dd, J=7,8, 4,0), 3,85 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (1H, dd, J=14,2, 4,0), 2,91 (1H, dd, J=14,2, 7,8).
Stupeň D
Kyselina 3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionová
K roztoku 1,02 gramu (4,87 milimolu) kyseliny 3—(4— hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové ve 20 mililitrech směsi dichlormethan/N,N-dimethylformamid (DMF) (10:1) bylo přidáno 1,75 gamu (11,68 milimolu) terč. butyldimethylsilylchloridu a 0,70 gramu (10,24 milimolu) imidazolu. Vzniklý roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 15 mililitrů vody a vodná fáze byla extrahována 30 mililitry směsi hexanů. Hexanová vrstva byla promyta 10 mililitry vody, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Surový produkt byl rozpuštěn v 10 mililitrech ethylacetátu a k tomuto roztoku bylo přidáno 5 mililitrů nasyceného roztoku uhličitanu draselného. Výsledná směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla vodná vrstva extrahována 10 mililitry ethylacetátu, okyselena na pH 3 a znovu extrahována 3 x 10 mililitry ethylacetátu.
Tyto tři organické vrstvy byly spojeny a promyty 20 mililitry
292 ♦ · 4 99 999
9 9 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4449444 4
4 94 « 9 99 · solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž bylo získáno 1,2 gramu (77 procent) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 6,78-6, 67 (m, 3H) , 3,96 (dd, 1H, J=7,8, 4,0), 3,78 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,91 (dd, 1H, J=14,2, 7,8), 0,98 (s, 9H), 0,13 (6H, s).
Stupeň E
Příprava kyseliny 3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)-3methoxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 95.
Stupeň F
Příprava kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici
293 • · · · · · · · · • · · » · · · · * · · • ··♦···» « ··· ····· • · · · · · « ·» · • · « ·« 9 9 9 9 ·
Uvedená sloučenina byla připravena postupem opsaným ve stupni C příkladu 95.
Stupeň G
Příprava kyseliny 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl]-2methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici
H.
O'
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3- (4hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. standardním postupem F).
Stupeň H
Kyselina 3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3-(4-(3hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici za podmínek Mitsunobovy reakce spojené s odštěpením pryskyřice (tj. standardním postupem G). Byl získán
294 φφ φ φφ φ φφ φφφφ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φ φφ φ φφφφ φφ φ produkt ve formě olejovité pevné látky a jeho množství odpovídalo výtěžku 4 procenta.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,81-7,72 (m, 4H) , 7,57-7,43 (m, 3H), 6,96 (d, 2H, J=8,9), 6,81-6,73 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J=6,2), 4,20 (t, 2H, J=6,2), 4,01 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,83 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,0), 2,97 (dd, 1H, J=14,5, 7,0), 2,33 (qn, 2H, J=6,2).
Příklad 131
Kyselina 3-(4-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3-(4-(3hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici za podmínek Mitsunobovy reakce spojené s odštěpením pryskyřice (tj. standardním postupem G). Byl získán produkt ve formě olejovité pevné látky a jeho množství odpovídalo výtěžku 4 procenta.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,83-7,74 (m, 4H) , 715 (t, 2H, J=8,6Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,6), 6, 85-6, 74 (m, 3H) , 4,28 (t,
2H, J=6,2), 4,20 (t, 2H, J=6,2), 4,01 (dd, 1H, J=7,0, 4,6),
295
4 • 4 4 • · 4 4 • 4 4 4 4 4
4444
4 • 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 44444
4 4 4 ·· 4
3,84 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 7,0), 2,33 (qn, (dd, 1H, J=14,2,
2H, J=6,2).
4,6), 2,97
Příklad 132
Kyselina 3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy] -3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové
CH3
K roztoku 356 miligramů (1,05 milimolu) kyseliny 3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)-3-methoxyfenyl]-2methoxypropionové v 8 mililitrech absolutního ethanolu bylo přidáno 0,033 mililitru (0,63 milimolu) koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs byla ponechána 17 hodin míchat při teplotě místnosti. Roztok byl zahuštěn ve vakuu a získaný zbytek byl zneutralizován přidáním 10 mililitrů vody a pevného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze byla extrahována
296 ·· 99 9·
x 10 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 20 mililitry vody a 20 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 260 miligramů (98 procent) ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 6,83 (d, 1H, J=8,l Hz), 6,76-6,69
Stupeň B [1,3,2]Dioxathian-2,2-dioxid
O. .O
K roztoku 30 gramů (394 milimolů) 1,3-propandiolu ve 278 mililitrech tetrachlormethanu bylo injekční stříkačkou přidáno 36 mililitrů (491 milimolů) thionylchloridu. Výsledná směs byla zahřívána 1,5 hodiny na teplotu varu a následně ochlazena na teplotu 0 °C za účelem odpaření rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 500 mililitrech směsi CCI4/CH3CN/ H2O (2:2:3) a vzniklý roztok byl ochlazena na teplotu 0 °C. K roztoku bylo postupně přidáno 0,566 gramu (2,68 milimolu) trihydrátu chloridu ruthenitého a 14,35 gramu (197 milimolů) pevného jodistanu sodného. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, byl k ní přidán 1 litr vody a vodná fáze byla extrahována 4 x 300 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 2 x 100 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrovány přes
297 ·· ···· ·· φ • φ · · · φφφφ • φφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφφ
ΦΦΦ Φ9ΦΦΦΦΦ • Φ Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ vrstvu silikagelu za účelem odstranění solí ruthenia. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k získanému oleji bylo přidáno 200 mililitrů směsi hexanů. Po ochlazení došlo k vysrážení šedé pevné látky. Tato pevná látka byla izolována filtrací a promyta směsí hexanů. Překrystalováním ze směsi směs hexanů/ ether bylo získáno 18,15 gramu (33 procent) požadovaného produktu ve formě bílé krystalické látky.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 4,73 (t, 4H, J=5,6), 2,13 (qn, 2H, J=5,6).
Stupeň C
3-(Bifenyl-4-yloxy)propan-l-ol
Roztok 4,9 gramu (29,0 milimolů) 4-fenylfenolu a 3,64 gramu (30,3 milimolu) terč. butoxidu draselného ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a byl k němu přidán roztok 3,6 gramu (26,34 milimolu) [1,3, 2] dioxathian-2,2-dioxidu ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Výsledná směs byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti a poté z ní bylo ve vakuu odpařeno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 15 mililitrech 6molární kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl 16 hodin zahříván na teplotu 100 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a vodná fáze byla extrahována 3 x 30 mililitry ethylacetátu.
298 • · φ • φ · φ • · φφφφ
ΦΦ · • φ φ · φ · φ φ φ φφφφ φ φ φφφ φφφφφ ·· φ
Spojené organické vrstvy byly promyty 3 x 25 mililitry vody a 25 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 4,16 gramu (63 procent) 3-(bifenyl-4-yloxy)propan-l-olu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,49 (m, 4H) , 7,45-7,37 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J=6,72, 2,14), 4,17 (t, 2H, J=5,9), 3,88 (q, 2H, J=5,9), 2,07 (qn, 2H, J=5,9).
Stupeň D
4- (3-Brompropoxy)bifenyl
K roztoku 1,00 gramu (4,38 milimolu) 3-(bifenyl-4yloxy)propan-l-olu ve 20 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,61 gramu (6,14 milimolu) trifenylfosfinu a 1,81 gramu (5,47 milimolu) tetrabrommethanu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchána 1 hodinu a extrahována 50 mililitry ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 3 x 50 mililitry vody a 3 x 25 mililitry solanky, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (9:1)), čímž bylo získáno 1,22 gramu (95 procent) 4-(3-brompropoxy)bifenylu.
• φ
ΦΦΦ φ φφφφ
299 • φ φφ φ Φ· ΦΦΦ
ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφφφφφ φ φφ φ ΦΦΦ· ·· · φφ φ φφ φφ φφ · XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,29 (m, 7Η) , 6,98 (dd, 2Η, J=6,72, 1,88), 4,15 (t, 2H, J=5,92), 3,62 (t, 2H, J=6,44), 2,34 (qn, 2H, J=5,92).
Stupeň E
Ethylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3methoxyfenyl}-2-methoxypropionové
K roztoku 0,080 gramu (0,31 milimolu) ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-methoxypropionové (ze stupně A příkladu 132) v 10 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 0,101 gramu (0,35 milimolu) 4-(3-brompropoxy)bifenylu (ze stupně D příkladu 132) a 0,115 gramu (0,945 milimolu) uhličitanu draselného. Vzniklá suspenze byla míchána přes noc při teplotě 85 °C. Po ochlazení byla reakční směs zředěna 10 mililitry ethylacetátu a bylo k ní přidáno 10 mililitrů vody. Organická vrstva byla promyta 10 mililitry vody a 10 mililitry solanky, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (7:3)), čímž bylo získáno 0,086 gramu (59 procent) ethylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionové.
300 • ·
9 9
9
9 9 9
9 • · • 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
9999 9 9 9
99 9 9 1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,26 (m, 7H) , 6,98 (d, 2H J=8,6), 6, 87-6,73 (m, 3H) , 4,25-4,17 (m, 6H) , 3,91 (dd, 1H, J=7,0, 5,6), 3,83 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H) , 2,31 (qn, 2H, J=5,9), 1,24 (t, 3H, J=7,3).
Stupeň F
Kyselina 3—{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2-methoxypropionové postupem pro hydrolýzu, jenž byl popsán ve stupni C příkladu 130.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,56-7,25 (m, 7H) , 6,97 (d, 2H,
J=8,9), 6,89-6,79 (m, 3H), 3,95 (dd, 1H, J=7,5, 3,5),
5,07 (b, 1H), 4,17 (q, 4H, J=5,6), 3,82 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,112,86 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J=6,2).
Příklad 133
Kyselina 2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyljpropionová
OH
301
ΦΦ · • φ · • φ φ φ • · φφφφ • · · φφ φ φφ φφφφ φ > · φ φ φ φφφ Φ • φ φ « φφ φφ • Φ Λ • · Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ Φ
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupních A až E příkladu 132.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,32-7,24 (m, 2H) , 7,06-6, 75 (m, 10H), 4,16 (q, 4H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=7,8, 4,3), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,8); 2,27 (qn, 2H, J=6,2).
Příklad 134
Kyselina (2S) -3- (4—[3— (bifenyl-4-yloxy) propoxy]-3-chlorfenyl) 2-methoxypropionová //
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
K roztoku 0,113 gramu (0,5 milimolu) ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ve 3 mililitrech acetonitrilu bylo při teplotě 0 °C přidáno v různých podílech celkem 0,067 gramu (0,5 milimolu) N-chlorsukcinimidu. Směs
4 4
4
302 byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 8 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a získaný olej byl promyt 4 mililitry tetrachlormethanu. Sraženina, která se vyloučila byla odfiltrována a získaný filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána směs ethylesteru kyseliny 3—(3— chlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové a ethylesteru kyseliny 3-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ve formě hnědého oleje, který byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s detekcí ultrafialovým zářením. Takto bylo získáno 0,020 gramu (14 procent) produktu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,18 (d, 1H, J=2,15), 7,02 (dd, 1H, J=8,32, 2,15), 6,91 (d, 1H, J=8,32), 4,18 (q, 2H, J=7,25), 3,88 (dd, 1H, J=7,24, 5,62), 3,35 (s, 3H), 2,92 (dd, 2H, J=6,31, 2,42), 1,24 (t, 3H, J=7,2).
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-{ 4—[3— (bif enyl-4-yloxy) propoxy]-3chlorfenyl}-2-methoxypropionové
0,020 gramu (0,077 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)—3— (3-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové bylo rozpuštěno ve 3 mililitrech acetonitrilu a k získanému roztoku bylo přidáno 0,025 gramu (0,085 milimolu) 4-(3-brompropoxy)bifenylu (ze stupně D příkladu 132) a 0,032 gramu (0,23 milimolu)
303 uhličitanu draselného. Směs byla 5 hodin zahřívána na teplotu 85 °C. Po ochlazení byly k reakční směsi přidány 2 mililitry vody. Směs byla extrahována 3 x 10 mililitry ethylacetátu, promyta 2x5 mililitry vody a 2 x 5 mililitry solanky. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (9:1)), čímž bylo získáno 0,017 gramu (48 procent) ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4—[3 — (bifenyl-4-yloxy) propoxy]-3-chlorfenyl} -2-methoxypropionové.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,24 (m, 9H) , 7,02-6, 89 (m, 3H), 4,28-4,12 (m, 5H), 3,89 (dd, 1H, J=7,24, 5,62), 3,62 (t, 1H, J=6,44), 3,36 (s, 3H), 2,93 (dd, 2H, J=6,31, 2,42), 2,32 (qn, 2H, J=5,10), 1,25 (t, 3H, J=7,2).
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy) propoxy]-3-chlorfenyl} 2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím způsobem: 0,017 gramu (0,037 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3 (bifenyl-4-yloxy) propoxy]-3-chlorfenyl} -2-methoxypropionové bylo rozpuštěno v 0,3 mililitru (0,075 milimolu) 0,3molárního ethanolického roztoku hydroxidu sodného. Směs byla 16 hodin míchána při teplotě místnosti a následně k ní byla přidána voda. Vodná vrstva byla extrahována 3x5 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a znovu extrahována 5 x 10 mililitry diethyletheru. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým
304 síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čím bylo získáno 0,006 gramu (38 procent) požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
^-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,25 (m, 9H) , 7,0-6,86 (m, 3H), 4,23 (q, 4H, J=6,18), 3,96 (dd, 1H, J=7,24, 4,28), 3,40 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J=14,5, 4,28), 2,92 (dd, 1H, J=14,5, 7,24), 2,32 (qn, 2H, J=5,92).
Příklad 135
Kyselina 3-{3-chior-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena stejným způsobem jako produkt v příkladu 134 s tím rozdílem, že při adiční reakci byl použit 4-(3-brompropoxy)-1-fenoxybenzen.
• · • · · • · · · 4
305
Příklad 136
Kyselina 3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlorfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena stejným způsobem jako produkt v příkladu 134 s tím rozdílem, že při adiční reakci byl použit [4-(3-brompropoxy)fenyl]fenylmethanon.
Příklad 137
Kyselina 3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3,5-dichlorfenyl}2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny 3-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
K roztoku 0,113 gramu (0,5 milimolu) ethylesteru kyseliny
3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ve 3 mililitrech • · · · • ·
9 9 99994
9 9 9 > 9 9 9
306
9 999 9 9 acetonitrilu bylo při teplotě 0 °C přidáno v různých podílech celkem 0,067 gramu (0,5 milimolu) N-chlorsukcinimidu. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dalších 8 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a získaný olej byl promyt 4 mililitry tetrachlormethanu. Sraženina, která se vyloučila byla odfiltrována a získaný filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána směs ethylesteru kyseliny 3—{3— chlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové a ethylesteru kyseliny 3-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ve formě hnědého oleje, který byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií s detekcí ultrafialovým zářením.
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3,5-dichlorfenyl}2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni A a s použitím stejného postupu jako v příkladu 0.
Příklad 138
Kyselina 3-{4-[3-(bifeny1-4-yloxy)propoxy]-3-fluorfenyl}-2methoxypropionová
F
OH
307 ··· ······ · · · ··· ·· · · · · ···· · · · · · · · • · ···· « φ · · · · · ····
Stupeň A
2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-[1,3]-dioxolan h3c-o
Roztok 463 miligramů (3 milimoly) 3-fluor-4-methoxybenzaldehydu, 0,86 mililitru (15 milimolů) ethylenglykolu a 75 miligramů (0,3 milimolu) PPTs v 15 mililitrech toluenu byl 6 hodin zahříván na teplotu varu, přičemž z něj byla azeotropicky odstraňována voda. Z roztoku byla odstraněna rozpouštědla a získaný zbytek byl zředěn 20 mililitry dichlormethanu, promyt 2 x 10 mililitry vody a vysušen na d bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním při sníženém tlaku bylo získáno 550 miligramů (92 procent) 2-(3-fluor-4methoxyfenyl)-[1,3]-dioxolanu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDCI3, 200, 15 MHz): δ 7,24-7,15 (m, 2H) , 6,92 (t, 1H, J=8,5), 5,71 (s, 1H), 4,10-3,98 (m, 4H) , 3,86 (s, 3H).
Stupeň B
4-[1,3]Dioxolan-2-yl-2-fluorfenol
HO-ý
F
Roztok 250 miligramů (1,26 milimolu) 2-(3-fluor-4methoxyfenyl)-[1,3]-dioxolanu a 106 miligramů (1,51 milimolu) thiomethoxidu ve 3,5 mililitru suchého N,N-dimethylformamidu toto·· • ·
308 ···· ·· · * · · · • · · ·«· to · · ·>· ····· byl 4 hodiny zahříván v dusíkové atmosféře na teplotu 100 °C. Poté bylo do reakční směsi přidáno 15 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného a vodná vrstva byla extrahována 4 x 10 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (7:3)), čímž bylo získáno 120 miligramů (52 procent) 4-[1,3]dioxolan-2-yl2- fluorfenolu ve formě světle hnědého oleje.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,24-7,01 (m, 2H), 6,88 (t, 1H,
J= 8,4), 6,07 (sa, 1H), 5,71 (s, 1H) , 4,13-3,95 (m, 4H) .
Stupeň C
3- Fluor-4-hydroxybenzaldehyd
HO—v y—CHO
Roztok 1 mililitru lmolární kyseliny chlorovodíkové a 250 miligramů (1,35 milimolu) 4-[1,3]dioxolan-2-yl-2fluorfenolu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Směs byla zředěna vodou a extrahována 4 x 10 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ ethylacetát (1:1)), čímž bylo získáno 180 miligramů (95 procent) 3-fluor-4-hydroxybenzaldehydu ve formě pevné bílé látky.
309 XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 9,84 (d, 1H, J=2,4), 7, 68-7,59 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J=8,5), 6,5 (sa, 1H) .
Stupeň D
4-[3-(Bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluorbenzaldehyd
198 miligramů (1,76 milimolu) terč. butoxidu draselného bylo přidáno při teplotě 0 °C k roztoku 235 miligramů (1,68 milimolu) 3-fluor-4-hydroxybenzaldehydu ve 2 mililitrech N,N-dimethylformamidu. Směs byla ponechána 10 minut míchat, bylo k ní přidáno 539 miligramů (1,84 milimolu) 4-(3-brompropoxy)bifenylu (který byl získán ve stupni D příkladu 23) a reakční směs byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Následně byla směs zředěna 15 mililitry vody a extrahována 4 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu za vzniku pevné látky, která byla promyta směsí hexanů, čímž bylo získáno 490 miligramů (83 procent)
4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluorbenzaldehydu ve formě světle hnědé pevné látky.
310
4 • 4··· 4
4 • · ·
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 9,83 (d, 1H, J=2,2), 7,64-7,23 (m, 9H), 7,09 (t, 1H, J=8,2), 6,96 (d, 2H, J=8,8), 4,32 (t, 2H, J=5,9), 4,21 (t, 2H, J=5,9), 2,35 (qn, 2H, J=5,9).
Stupeň E
Methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3fluorfenyl}-3-hydroxy-2-methoxypropionové
K 0,71 mililitru (0,71 milimolu) lmolárního roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v 5 mililitrech tetrahydrofuranu bylo při teplotě -78 °C přikapáno 57 mikrolitrů (0,57 milimolu) methylmethoxyacetátu. Roztok byl míchán hodinu. Poté bylo k roztoku přidáno 220 miligramů (0,626 milimolu) 4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluorbenzaldehydu a reakční směs byla ohřátá na teplotu 0 °C a míchána další 3 hodiny. Následně byla reakční směs rozložena mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové, zředěna 20 mililitry vody a extrahována 4 x 15 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ ethylacetát (7:3)), čímž bylo získáno 62 miligramů (24 procent) methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-3-fluorfenyl}-3-hydroxy-2-methoxypropionové ve formě bezbarvého oleje.
311 ·· ···· ·· · • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · · • · · · ·· · XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,55-7,25 (m, 8H), 7,15-6,89 (m, 5H), 4,91-4,79 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 4H), 3,92 a 3,81 (2d, 1H, J=5,86 a 5,48), 3,67 a 3,64 (2s, 3H), 3,40 a 3,36 (2s, 3H), 3,01 a 2,94 (2d, 1H, J=5,12 a 5,12), 2,29 (qn, 2H,
J=5,9) .
Stupeň F
Methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3fluorfenyl}-2-methoxypropionové
0,056 mililitru (0,395 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové a 0,048 mililitru (18,9 milimolu) pyridinu bylo přidáno při teplotě 0 °C k roztoku 90 miligramů (0,197 milimolu) methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-3-fluorfenyl}-3-hydroxy-2-methoxypropionové ve 2 mililitrech dichlormethanu. Směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti a rozložena 10 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla extrahována 3 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly odpařeny a získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 90 miligramů lOprocentního palladia na uhlí a reakční směs byla 16 hodin míchána při tlaku vodíku 506,625 kilopascalu (tj. 5 atmosfér), přefiltrována přes vrstvu celitu a
312 ·· ···· ·«<··· · · • · ·
·· · • · • · · • · 9 99 • ♦ <·· 9 zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát ¢4:1)), čímž bylo získáno 40 miligramů (46 procent) methylesteru kyseliny
3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluorfenyl}-2methoxypropionové ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,58-7,49 (m, 4H), 7,46-7,37 (m, 2H) , 7,34-7,24 (m, 1H) , 7,01-6,90 (m, 5H), 4,22 (t, 4H,
J=5,9), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,3), 3,73 (s, 3H) , 3,37 (s, 3H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J=5,9).
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluorfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-fluorfenyl}-2-methoxypropionové standardním postupem E. Bylo získáno 38 miligramů (98 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,58-7,49 (m, 4H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,34-7,24 (m,lH), 7,01-6,90 (m, 5H) , 4,23 (t, 2H, J=5,9), 4,22 (t, 2H, J=5,9), 3,97 (dd, 1H, J=7,4, 4,4), 3,4 (s, 3H), 3,12-2,89 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J=5,9).
·· 9 « · 9
0 9 9
9 9 9999 ¢99
9
313 ·· · • 9 9 • · 9 · • · ···· • · · *
9999 • 9 • 9 99
Příklad 139
Kyselina 3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluormethylfenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
3-Brom-4-hydroxybenzaldehyd <λ^Η ψ Br H'°
Roztok 0,88 mililitru (17,18 milimolu) bromu ve 20 mililitrech chloroformu byl přikapán při teplotě místnosti k roztoku 2 gramů (16,36 milimolu) 4-hydroxybenzaldehydu ve 40 mililitrech chloroformu a tato směs byla 0,5 hodiny míchána při teplotě místnosti a další jednu hodinu při teplotě 40 °C.
K reakční směsi bylo přidáno 30 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a byla oddělena organická vrstva. Vodná vrstva byla extrahována 3 x 20 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (s eluci směsí dichlormethan/ methanol (98:2)), čímž bylo získáno 1,1 gramu (34 procent) 3-brom-4-hydroxybenzaldehydu ve formě pevné bílé látky.
314
^-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 9,80 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H, J=l,8), 7,75 (dd, 1H, J=8,4, 1,8), 7,12 (d, 1H, J=8,4), 6,19 (s, 1H).
Stupeň B
4-Benzyloxy-3-brombenzaldehyd
.0
H
Br
1,9 gramu (9,45 milimolu) 3-brom-4-hydroxybenzaldehydu bylo pomalu přidáno při teplotě 0 °C k suspenzi 290 miligramů (11,34 milimolu) 95procentního hydridu sodného ve 45 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu. Směs byla ponechána 0,5 hodiny míchat, bylo k ní přidáno 1,3 mililitru (11,34 milimolu) benzylchloridu a výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Do reakční směsi bylo přidáno 40 mililitrů lmolární kyseliny chlorovodíkové a jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny. Vodná vrstva byla extrahována 5 x 50 mililitry diethyletheru a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (9:1)), čímž bylo získáno 2,47 gramu (90 procent) 4-benzyloxy-3-brombenzaldehydu ve formě pevné bílé látky.
^-NMR (CDCI3, 200, 15 MHz): δ 9,82 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H,
313 :
• · ·· ·
Stupeň C
4-Benzyloxy-3-trifluormethylbenzaldehyd
,0
H
F,C
1,25 mililitru (9,78 milimolu) methyl-2,2-difluor-2(fluorsulfonyl)acetátu bylo přidáno k suspenzi 745 miligramů (3,91 milimolu) suchého jodidu měďného a 570 miligramů (1,96 milimolu) 4-benzyloxy-3-brombenzaldehydu v 10 mililitrech suchého N,N-dimethylformamidu. Směs byla míchána v těsně uzavřené zkumavce 6 hodin v dusíkové atmosféře při teplotě 120 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zředěna 20 mililitry vody. Vodná vrstva byla extrahována 4 x 20 mililitry diethyletheru a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (9:1)), čímž bylo získáno 120 miligramů (22 procent) 4-benzyloxy-3trifluormethylbenzaldehydu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): δ 9,88 (s, 1H) , 8,11 (d, 1H,
• · · φ φφφ
316?
φφ φ ·· ·
Stupeň D
Methylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-2methoxyakrylové
K 0,8 mililitru (0,8 milimolu) lmolárního roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného ve 4 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě -78 °C přikapáno 0,66 mililitru (0,66 milimolu) methylmethoxyacetátu. Směs byla 1 hodinu míchána a poté k ní bylo přikapáno 185 mililitrů (0,66 milimolu) 4-benzyloxy-3-trifluormethylbenzaldehydu. Po skončení přikapávání byla směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána další 3 hodiny. K reakční směsi bylo přidáno 0,28 mililitru (1,98 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs byla 4 hodiny míchána při teplotě místnosti. Ze směsi bylo odpařena rozpouštědlo a získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech ethylacetátu. K roztoku bylo přidáno 200 miligramů lOprocentního palladia na uhlí a tato směs byla 16 hodin míchána při tlaku vodíku 506,625 kilopascalu (tj. 5 atmosfér), přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (4:1)), čímž bylo získáno 72 miligramů (40 procent) methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-2-methoxyakrylové ve formě pevné bílé látky.
317:
1H-NMR ((CD3)2CO, 200, 15 MHz): δ 9,65 (b, 1H) , 8,02 (d, 1H, J=l,8), 7,87 (dd, 1H, J=8,4, 1,8), 7,08 (d, 1H, J=8,4), 6,90 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Stupeň E
Methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3trifluormethylfenyl}-2-methoxyakrylové
miligramů (0,13 milimolu) terč. butoxidu draselného bylo přidáno při teplotě 0 °C k roztoku 35 miligramů (0,126 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-trifluormethylfenyl)-2-methoxyakrylové v 0,6 mililitru suchého Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs byla 0,5 hodiny míchána a následně k ní bylo přidáno 45 miligramů (0,15 milimolu) 4-(3-brompropoxy)bifenylu (který byl připraven ve stupni D příkladu 23). Reakční směs byla míchána 6 hodin při teplotě místnosti a rozložena 10 mililitry nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva byla oddělena a extrahována 5 x 10 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (8:2)), čímž bylo získáno 35 miligramů (57 procent) methylesteru kyseliny 3—{4—[3— (bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluormethylfenyl}-2methoxyakrylové ve formě bezbarvého oleje.
9999
318 1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 8,00 (d, 1H, J=l,6), 7,89 (dd, 1H, J=8,6, 1,6), 7,46-7,26 (m, 7H) , 7,05-6, 93 (m, 4H) , 4,334,20 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,33 (qn, 2H, J=5,9).
Stupeň F
Kyselina 3-{4- [3- (bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluormethylfenyl}-2-methoxyakrylová
Uvedená sloučenina byla připravena z 35 miligramů (0,072 milimolu) methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-3-trifluormethyifenyl}-2-methoxyakrylové standardním postupem E. Bylo získáno 31 miligramů (92 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,02 (d, 1H, J=l,8), 7,88 (dd,
1H, J=8,6, 1,8), 7,57-7,28 (m, 7H), 7,08-6,96 (m, 4H) , 4,354,21 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,34 (qn, 2H, J=5,8).
φφ « • · • Φ ·
• φ • φ · φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluormethoxyfenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena následujícím postupem: Směs 20 miligramů (0,041 milimolu) kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl4-yloxy)propoxy]-3-trifluormethylfenyl}-2-methoxyakrylové a 20 miligramů (0,82 milimolu) hořčíku v 1 mililitru methanolu byla 80 hodin míchána při teplotě místnosti. Reakční směs byla rozložena 10 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva extrahována 5 x 10 mililitry dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 7 miligramů (35 procent) kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-trifluormethoxyfenyl}-2-methoxypropionové ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): δ 7,57-7,32 (m, 9H) , 7,00-6, 95 (m,
Příklad 140
Kyselina (2S)-3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4' -methoxybifenyl-3-yl}-2-methoxypropionová
O
OH ‘3
OMe
320 • · • 99 9 9 999
Stupeň A
Kyselina (4-hydroxy-3-jod)-2-methoxydihydroskořicová
O
HO
CH.
'3 gram (4,4 milimolu) kyseliny (4-hydroxy)-2-methoxydihydroskořicové byl rozpuštěn ve 30 mililitrech acetonitrilu a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu -20 °C. K roztoku bylo přidáno 0,99 gramu (4,43 milimolu) N-jodsukcinimidu (NIS) a reakční směs byla ponechána 8 hodin míchat. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a surový olej byl promyt tetrachlormethanem za vzniku pevné bílé látky. Tato pevná látka byla izolována filtrací, získaný filtrát byl zahuštěn a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí 0,5 procenta methanolu v díchlormethanu). Bylo získáno 924 miligramů (60 procent) produktu ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,49 (d, 1H, J=2), 7,04 (dd, 1H J=2, 8,2), 6,80 (d, 1H, J=8,2), 6,03 (bs, 1H), 4,17 (q, 2H, J=7,2), 3,88 (dd,lH, J=5,6, 7), 3,33 (s, 3H), 2,88 (dd, 2H, J=2,4, 5,0), 1,21 (t, 3H, J=7,2).
321
Stupeň Β
Kyselina (2S)-3-(6-hydroxy-4'-methoxybifenyl-3-yl)-2-methoxypropionová
Roztok 197 miligramů (0,56 milimolu) kyseliny (4-hydroxy3-jod)-2-methoxydihydroskořicové, 170,7 miligramu (1,12 milimolu) kyseliny 4-methoxyfenylboronové a 8,7 miligramu (0,5 milimolu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia' v 11 mililitrech směsi toluen/ethanol (20:1) byl zahříván spolu se 2 mililitry 2molárního roztoku uhličitanu sodného 16 hodin v dusíkové atmosféře na teplotu 120 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zředěna 20 mililitry ethylacetátu. Reakční směs byla promyta 3x5 mililitry vody a 3 x 5 mililitry solanky. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný surový produkt byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (8:2)). Bylo získáno 123 miligramů (67 pro cent) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,39 (dd, 2H, J=2,l, 6,4), 7,087,03 (m, 2H), 6,97 (dd, 2H, J=2,l, 6,7), 6,85 (dd, 1H, J=l,3, 7,5), 5,60 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J=7,0), 3,95 (dd, 1H, J=5,9, • · · · • ·
322
9 9
9 9 9
9 99 9
9 9 ·
6,4), 3,82 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=6,4), 1,22 (t, 3H, J=7,2).
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-3~{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4' methoxybifenyl-3-yl}-2-methoxypropionové
Ethylester kyseliny 3—{6—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4' methoxybifenyl-3-yl}-2-methoxypropionové byl připraven standardním postupem B, přičemž jako rozpouštědlo byl použit tetrahydrofuran (THF). Reakční zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethyl acetát (8:2)), čímž bylo získáno 13 miligramů (17 procent) produktu ve formě pevné bílé látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57 (m, 10H) , 7,14 (dd, 2H, J=2,l, 7,8), 6,94-6,87 (m, 4H), 4,24-4,04 (m, 6H), 3,94 (dd,1H, J=5,9, 6,9), 3,81 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,99 (d, 2H, J=6,9), 2,18 (qn, 2H, J=5,9), 1,22 (t, 3H, J=7,2).
• · · · • ·
323
Stupeň D
Kyselina (2S)-3—{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-methoxybifenyl-3-yl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve
stupni C příkladu 25.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,57-6,87 (m, 16 H) , 4,15 (t, 2
J=6,l) , 4,07 (t, 2H, J=6,l), 4,01 (dd, 1H, J=7,2, 4,5) , 3,80
(s, 3H) , 3,41 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J= :4,5, 14,4) , 2,99 (dd,
1H, J=7 ,1, 14,4), 2,21 (qn, 2H, J=5,9).
Příklad 141
Kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-4'-fluorbifenyl-3yl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 140, přičemž při uvedené reakci byla použita kyselina 4-fluorfenylboronová.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,57-6, 87 (m, 16 H) , 4,15 (t, 2H, J=5,9), 4,04 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,2, 4,5), 3,41
324 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=4,5, 14,2), 3,00 (dd, 1H, J=7,5, 14,2), 2,17 (qn, 2H, J=5,9).
Příklad 142
Kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]—[1,1<;4',1Z']— terfenyl-3-yl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 140, přičemž při uvedené reakci byla použita kyselina 4-fenylfenylboronová.
Příklad 143
Kyselina 3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2'-methoxybifenyl 3-yl}-2-methoxypropionová
O
Chirální • · • · · 4
325 • · 4 • · · · • · 4 4 4
9 4 9 4 9 4 4
4 4
9*444
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 140, přičemž při uvedené reakci byla použita kyselina 2-methoxyfenylboronová.
Příklad 144
Kyselina 2-methoxy-3-{6-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy][1,1';4',1'']terfenyl-3-ylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 140, přičemž při uvedené reakci byla použita kyselina 4-difenylboronová.
326
9 9 9 9 9 9 9 ·
9999 99 9 9999
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9999 • · 9 9999 99 9
9 9 9 9 99 9 9 9
Příklad 145
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-styrylfenyl} -2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 140, přičemž při uvedené reakci byla použita kyselina trans-2-fenylvinylboronová.
Příklad 146
Kyselina 3-(4-{3-[4-(hydroxyfenylmethyl)fenoxy]propoxy}-3fenethylfenyl)-2-methoxypropionová
Roztok ethylesteru kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-styrylfenyl}-2-methoxypropionové z příkladu 145 byl
9
327
9 9 9 9 9 · 9 9
9999 9« 9 9999
9999999 9 · » 9 99999
9 99 «9 99 « rozpuštěn v ethanolu, k reakční nádobě byl připojen balónek naplněný vodíkem a reakční směs byla ponechána reagovat v takto vytvořené vodíkové atmosféře. Následně byla směs přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna do sucha. Takto získaná sloučenina reagovala za standardních podmínek hydrolýzy C, čímž byl získán požadovaný produkt.
Příklad 147
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-fenethylfenyl}-2 methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena jakožto sekundární produkt redukce ethylesteru kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-styrylfenyl}-2-methoxypropionové z příkladu 145, a to postupem podle příkladu 145. Produkt byl získán hydrolýzou produktu uvedené reakce za standardních podmínek hydrolýzy C.
328 to · • to · ··· toto · · · · ♦ · · to · · · · · · • ······· · ♦ to · ·····
Příklad 148
Kyselina (2 S)-3-{3-allyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-(3-allyl-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
K roztoku 1 ekvivalentu ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy fenyl)-2-methoxypropionové v acetonu byly přidány 2 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,2 ekvivalentu allylbromidu a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 55 °C. Směs byla rozložena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěna, čímž byl získán ethylester kyseliny 3-(4-allyloxyfenyl)-2-methoxypropionové. Tento surový produkt byl rozpuštěn v N,N-dimethylanilinu (MejNPh), vzniklá směs byla zahřívána 6 hodin na teplotu místnosti a následně míchána 3 dny při
329
9 9 9 9
9
9 9 9 9 · 9 9 9 ♦ 999 · 9 9 9 9 · 9 • 9 9999 9 9 · 9 9 9 9 9999
9 9999 99 9 · 9« 99 9* 9 teplotě místnosti. Směs byla znovu zahřívána 8 hodin na teplotu varu a poté vylita do ledově studené lmolární kyseliny chlorovodíkové, extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta vodou. Po vysušení a odpaření organické vrstvy byl získán surový produkt, jehož chromatografickým přečištěním byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-{3-allyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
Ethylester kyseliny (2S)-3-(3-allyl-4-hydroxyfenyl)-2methoxypropionové ze stupně A byl ponechán reagovat s 4-(3-brompropoxy)-1-fenoxybenzenem za podmínek standardního postupu I za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{3-allyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-{3-allyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy) propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové ze stupně B byl hydrolyzován za standardních podmínek hydrolýzy C za vzniku požadovaného produktu.
• · ♦
330 ··· · · · e · · ···* « · · «··· * ······· · ««· ····« ·· · · · · · · · · • · · ·· · · · · «
Příklad 149
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]-3propylfenylJpropionová
O
Chirální CH3
Roztok ethylesteru kyseliny (2S)-3-{3-allyl-4-[3-(4fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové ze stupně B příkladu 148 byl rozpuštěn v ethanolu, k reakční nádobě byl připojen balónek naplněný vodíkem a reakční směs byla ponechána reagovat v takto vytvořené vodíkové atmosféře. Následně byla směs přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna do sucha. Takto získaná sloučenina reagovala za standardních podmínek hydrolýzy C, čímž byl získán požadovaný produkt.
Příklad 150
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2methoxyakrylová
O
OH
331
4 4 4*444
9· ···· ··
Stupeň A
4-Triisopropylsilanyloxybenzaldehyd
O
H gramy (24,57 milimolu) 4-hydroxybenzaldehydu, 5,52 mililitru (25,79 milimolu) triisopropylsilylchloridu a 2 gramy (29,48 milimolu) imidazolu bylo rozpuštěno v 60 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) a vzniklý roztok byl ponechán míchat přes noc při teplotě místnosti. K roztoku bylo přidáno 120 mililitrů vody a reakční směs byla extrahována 3 x 50 mililitry diethyletheru. Spojené extrakty byly promyty 5 x 30 mililitry vody, 2 x 30 mililitry chloridu amonného a 20 mililitry solanky a vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním roztoku byl získán olej, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (20:1), Rf 0,4). Takto byl získán požadovaný produkt v množství, které odpovídalo výtěžku 75 procent.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 9,85 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H, J=8,8), 6,95 (d, 2H, J=8,4), 1,31-1,20 (m, 3H), 1,10 (s, 18H).
9
9999
332
Stupeň Β
2-Methyl-4-triisopropylsilanyloxybenzaldehyd
O
H '3
K roztoku 0,45 mililitru (3,48 milimolu) trimethylethylen diaminu v 9 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě -20 °C přidáno 2,11 mililitru (3,38 milimolu) l,6molárního roztoku butyllithia ve směsi hexanů. Roztok byl 15 minut míchán při teplotě -20 °C, byl k němu přikapán roztok 0,922 gramu (3,31 milimolu) 4-triisopropylsilanyloxybenzaldehydu a výsledný roztok byl míchán dalších 15 minut při teplotě -20 °C. K reakční směsi bylo přidáno dalších 6,21 mililitru (9,93 milimolu) l,6molárního roztoku butyllithia ve směsi hexanů a výsledná směs byla na 26 hodin uložena v mrazáku při teplotě -20 °C. Poté byl roztok ochlazen na teplotu -40 °C a bylo k němu přidáno 3,71 mililitru (59,60 milimolu) jodmethanu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána při této teplotě dalších 30 minut. Směs byla rozložena 20 mililitry nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahována 3 x 30 mililitry ethylacetátu. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zahuštěny ve vakuu a přečištěny chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (20:1), Rf 0,085). Takto byl získán požadovaný produkt v množství, které odpovídalo výtěžku 49 procent.
·· ···· • · · · • · · 9
9 9 9 999·
1H-NMR (CDCls, 200, 15 MHz): δ 10,1 (s, 1H) , 7,69 (d, 1H,
1,33-1,19 (m, 3H), 1,12 (s,18H).
Stupeň C
Methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2methylfenyl}-2-methoxyakrylové
CH.
0,450 mililitru (4,53 milimolu) methyl-2-methoxyacetátu bylo přidán k roztoku 4,74 milimolu NaHDMS ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu (THF), který byl ochlazený na teplotu -78 °C. Směs byla míchána 30 minut při teplotě -78 °C a poté k ní byl přikapán roztok 1,26 gramu (4,3 milimolu) 2-methyl-4-triisopropylsilanyloxybenzaldehydu ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Roztok byl ponechán ohřát na teplotu 0 °C a míchán při této teplotě 2,5 hodiny. Reakční směs byla rozložena při teplotě 0 °C 50 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové, extrahována 3 x 40 mililitry dichlormethanu, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech dichlormethanu a vzniklý roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. K roztoku bylo postupně přidáno 0,82 mililitru (5,84 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové, 0,025 gramu (0,21 milimolu)
N,N-dimethylaminopyridinu a 0,379 mililitru (4,59 milimolu) pyridinu a vzniklá směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Ze směsi byly ve vakuu odpařeny těkavé složky a
334
4
4 4
4 4 4
44444
4 4 •4 4444
4
4 4
4 4 4
44444
4 4 zbytek byl rozpuštěn ve 100 mililitrech ethylacetátu. K roztoku bylo přidáno 0,9 gramu lOprocentniho palladia na uhlí a reakční směs byla 14 hodin hydrogenována při teplotě místnosti a tlaku vodíku 506,625 kilopascalu (tj. 5 atmosfér). Poté byl roztok přefiltrován přes vrstvu celitu a zahuštěn ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), frakce s Rf 0,08 byly spojeny a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 0,249 produktu obsahujícího kyselinu 3-(4-hydroxy-2methylfenyl)-2-methoxyakrylovou (jejíž čistota podle NMR byla přibližně 85procentní). Získaný zbytek byl přidán k roztoku 0,359 gramu (1,23 milimolu) 4-(3-brompropoxy)bifenylu (který byl získán ve stupni D příkladu 23), 0,05 gramu jodidu sodného a 126 miligramů (1,12 milimolu) terč. butoxidu draselného v 5 mililitrech N,N-dimethylformamidu. Získaný roztok byl míchán 24 hodin při teplotě místnosti, zředěn vodou a extrahován 3 x 30 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 5 x 30 mililitry vody, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s eluci směsí hexan/ethylacetát (6:1), Rf 0,22). Takto bylo získáno 0,18 miligramu (10 procent) požadovaného produktu.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,98 (d, 1H, J=8,6), 7,57-7,25 (m, 7H), 7,16 (s, 1H); 6,98 (dd, J=6,7, 2,1), 6,80-6,76 (m,
2H) , 4,20 (t, 4H, J=5,9), 3,85 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 2,29 (t, 2H, J=6,2).
335
Stupeň D
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2methoxyakrylová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2-methoxyakrylové standardním postupem B.
(t, 2H, J=6,2) .
Příklad 151
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2methoxypropionová
OH
Stupeň A
Methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2methylfenyl}-2-methoxypropionové '3 φ φ φφφ • φ··· φφφ · φφφ •Φ φφφφ φφ φ φ φ
Ο,101 gramu (4,17 milimolu) hořčíkových hoblin bylo přidáno k roztoku 0,09 gramu (0,21 milimolu) methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2methoxyakrylové (který byl získán ve stupni C příkladu 37) ve 2 mililitrech methanolu a 2 mililitrech diethyletheru. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a rozložena 3molární kyselinou chlorovodíkovou, jejíž množství postačovalo k úpravě pH směsi na hodnotu 7. K reakční směsi bylo přidáno 10 mililitrů nasyceného roztoku chloridu amonného a výsledná směs byla extrahována 3 x 10 mililitry ethyletheru. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ ethylacetát (4,5:1), Rf 0,31). Byl získán produkt, jehož množství odpovídalo výtěžku 48 procent.
1H-NMR (CDCls, 200, 15 MHz): 7,57-7,29 (m, 7H) , 7,07 (d, 1H, J=8,l); 6,98 (dd, 2H, J=6,7, 2,1), 6,73 (s, 1H); 6,71 (d, 1H,
2,27 (t, 2H, J=6,2).
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny
3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methylfenyl}-2-methoxypropionové obecným postupem B. Byl získán produkt, jehož množství odpovídalo výtěžku 71 procent.
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
337
9 ·· 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 * 99 99
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz) : δ 7,55-7, .27 (m, 7H); 7,09 (d, 1H,
J=8,l); 6,96 (d, 2H, J=9,2) ; 6,71-6, 67 (m, 2H); 4,15 (dt , 4H,
J=9,l, 6,2); 3,92 (dd, 1H, 1=8,4, 4, 4) ; 3, 31 (s, 3H); 3, 08
(dd, 1H , J=14,6, 4,4); 2,93 (dd, 1H, J= 14, 3, 8,4); 2,30 (s,
3H); 2, 25 (qn, 2H, J=6,2).
Příklad 152
Kyselina 3-(3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl)-2-methoxypropionová
Stupeň A
Methylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové
K roztoku 1,1 ekvivalentu NaHMDS v suchém tetrahydrofuranu (THF) byla při teplotě -78 °C přikapána směs 1 ekvivalentu 3-benzyloxybenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu methylesteru kyseliny methoxyoctové v tetrahydrofuranu a reakční směs byla 1,5 hodiny míchána při této teplotě. Následně byla reakční
338 • Φ ····
ΦΦ · • · · · · • · · · · · • · ·*·· · · · • φ · φφφ • Φ · • · φ • · φ · • φφφφφ směs rozložena 3molární kyselinou chlorovodíkovou a ponechána ohřát na teplotu místnosti. Směs byla promyta solankou a extrahována etherem. Organická vrstva byla vysušena a zahuštěna do sucha a chromatografickým přečištěním zbytku byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Methylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methoxyakrylové
Směs 1 ekvivalentu methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl) -3-hydroxy-2-methoxypropionové, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentů triethylaminu a katalytického množství (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zředěna etherem a promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a odpaření byl získán zbytek, jenž byl chromatografován na silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň C
Methylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methoxypropionové
OMe φφ · φ · φ φ φ φφφ
339 φφ φ φ φ φ φ« φφφφ φφφ • φφφ • φ φφφ φφφ φ φφφφ · φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφφφ
Sloučenina ze stupně Β byla rozpuštěna v methanolu a k roztoku byl přidán hořčík. Reakční nádoba byla umístěna na 5 minut do ledové lázně a poté byla reakční směs míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs byla promyta 3molární kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem. Organická vrstva byla vysušena a odpařena do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň D
Methylester kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
CH. \\ /
HO
K roztoku methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2methoxypropionové v methanolu bylo přidáno katalytické množství (0,1 ekvivalentu) palladia na uhlí a směsí byl přes noc.za neustálého míchání probubláván vodík. Reakční směs byla zahuštěna a rekonstituována v ethylacetátu. Vzniklá suspenze byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl izolován požadovaný produkt.
Stupeň E
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Směs 1 ekvivalentu methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ze stupně D, 3 ekvivalentů uhličitanu česného a 1 ekvivalentu 4-(3-brompropoxy)bifenylu v • · · · • ·
340
Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), která byla obsažena ve zkumavce o objemu 10 mililitrů, byla přes víkend třepána v otáčivé třepačce. Reakční směs byla přefiltrována přes hydrofobní injekční stříkačku a odpařena v aparatuře pro rychlé odpařování ve vakuu. Získaný zbytek byl rozředěn lmolárním roztokem hydroxidu sodného v ethanolu a tento roztok byl ponechán míchat přes noc. Poté byla ke směsi předána 3molární kyselina chlorovodíková a ve vakuu z ní byl odstraněn ethanol. Zbytek byl rekonstituován v díchlormethanu a přefiltrován přes hydrofobní injekční stříkačku. Organická vrstva byla odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C25H26O5 [M+NH4] + : 424,2, [M+Na]+: 429, 2.
1H-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): 7,57-7,17 (m, 9H) , 6,98 (dd, 2H,
Příklad 153
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
OH
CH.
'3
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ze stupně D
341 • · · • · · • · · příkladu 152 s 4-(3-brompropoxy)1-fenoxybenzenem, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni E příkladu 152.
MS (ES) pro C25H26O6 [M+NH4] + : 440,2, [M+Na]+: 445,2.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,33-7,17 (m, 3H), 7,07-6,78 (m, 10H), 4,15 (dt, 4H, J=l,9, 6,2), 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,98 (dd, 1ΗΓ J=14,0, 7,5), 2,25 (qui, 2H, J=5,9)ppm.
Příklad 154
Kyselina 3-{3-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ze stupně D příkladu 152 s [4-(3-brompropoxy)fenyl]fenylmethanonem, a to analogicky k postupu popsanému ve stupni E příkladu 152.
MS (ES) pro C26H26O6 [M+H] + : 435,2, [M+Na]+: 457,2.
1H-NMR (CDCI3, 200,15MHz): 7,83-7,72 (m, 4H), 7,56-7,42 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J=9,l, 7,0), 6,97 (d, 2H, J=8,9), 6,82 (d, 1H, J=14,2), 6,82 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=6,2), 4,16 (t, 2H,
J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,12 (dd,
1H, J=14,0, 4,3), 2,98 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,29 (qui, 2H, J=5,9).
342 • · · 9 •·»»· · ·
Příklad 155
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-l-inyl]fenyl) propionová
Stupeň A
Methylester kyseliny 2-methoxy-3-(3-trifluormethansulfonyloxy fenyl)propionové
TfO
Uvedená sloučenina byla připravena s použitím stejného postupu jako ve stupni A příkladu 1, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit methylester kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl) 2-methoxypropionové.
• · · · · · • ·
343 • · · toto · to to · toto·· to · · · · · · • to to··to to to · · to · ····· ·· · ·· ·· ·· ·
Stupeň B
Methylester kyseliny 3-[3-(5-hydroxypent-l-inyl)fenyl]-2methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 1, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-butin-l-ol.
Stupeň C
Methylester kyseliny 3-[3-(5-brompent-l-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové
K roztoku methylesteru kyseliny 3-[3-(5-hydroxypent-linyl) fenyl] -2-methoxypropionové a tetrabrommethanu v dichlormethanu byl při teplotě 0 °C přidán trifenylfosfin a tato směs byla míchána 5 hodin při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna vodou a extrahována etherem. Chromatografií surového produktu byla získána požadovaná sloučenina.
344
Stupeň D
Methylester kyseliny 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-linyl] fenylJpropionové
Směs 1 ekvivalentu methylesteru kyseliny 3-[3-(5-brompent
1-inyl)fenyl]-2-methoxypropionové, 1 ekvivalentu 4-fenoxyfenolu a 3 ekvivalentů uhličitanu česného v N,N-dimethylformamidu (DMF) byla míchána přes noc. Následně byla reakční směs zředěna vodou a extrahována etherem, čímž byl po odpaření organické vrstvy ve vakuu získán požadovaný produkt.
Stupeň E
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena standardním postupem hydrolýzy C, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit methylester kyseliny 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-linyl]fenyljpropionové ze stupně D.
MS (ES) pro C27H26O5 [M+NH4]+: 448,2, [M+Na]+: 453,2.
^-NMR (CDCls, 200,15 MHz): 7,33-7,17 (m, 7H) , 7,07-6, 88 (m, 7H), 4,11 (t, 2H, J=6,2), 4,00 (dd, 1H, J=7,5, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,8),
2,63 (t, 2H, J=7,0), 2,08 (qui, 2H, J=6,7).
• · · · 4 ·
345 • · 4 ·· 4 4 · 4
4444 44 4 4444
4444444 4 444 44444
4 4444 44 4
Příklad 156
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 2-methoxy-3 {3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}-propionové, jež byla získána ve stupni E příkladu 155, a to tak, že tato kyselina reagovala v ethylacetátu s vodíkem v přítomnosti 0,1 ekvivalentu palladia na uhlí. Reakční směs byla přefiltrována přes celit a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C27H3o05 [M+H] + : 435,2, [M+NHJ+ : 452,2.
1H-NMR (CDC13, 200,15MHz): 7,34-7,19 (m, 3H), 7,09-6,84 (m, 10H) , 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,94 (t, 2H, J=6,5), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 3,00 (dd, 1H, J=14,0, 7,5), 2,63 (t, 2H, J-7,8), 1,88-1,45 (m, 6H)ppm.
346 ·· ·
Příklad 157
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pentanoyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny
2-methoxy-3-{3-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}propionové (který byl připraven ve stupni D příkladu 155), a to s použitím postupu podle příkladu 57 s následnou hydrolýzou za podmínek standardního postupu C.
Příklad 158
Kyselina 3-{4-[3-(3-allylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Chirální
347 •9 9999
Stupeň A
2-Ally1-4-fenoxyfenol νχ ch2
K roztoku 1 ekvivalentu 4-fenylfenolu v acetonu, byly přidány 2 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,2 ekvivalentu allylbromidu a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě 55 °C. Směs byla rozložena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž byl získán 4-allyloxybifenyl. Tento surový produkt byla rozpuštěn v N,N-dimethylanilinu (Me2NPh) a vzniklý roztok byl zahřívána 6 hodin na teplotu varu a následně míchán 3 dny při teplotě místnosti. Roztok byl znovu 8 hodin zahříván na teplotu varu a následně vylit do ledově studené lmolární kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla vysušena, zahuštěna a chromatografickým přečištěním zbytku byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
3-(3-Allylbifenyl-4-yloxy)propan-l-ol
·· 9
9999 • 9
348
99999 9 9
1,1 ekvivalentu produktu získaného ve stupni A bylo rozpuštěno v tetrahydrofuranu (THF), k získanému roztoku bylo přidáno 1,15 ekvivalentu terč. butoxidu draselného a tato směs byla ponechána 2 hodiny reagovat. Poté byl ke směsi přidán 1 ekvivalent [1,3,2]dioxathiolan-2,2-dioxidu a reakční směs byla míchána přes noc, rozložena 6molární kyselinou chlorovodíkovou a zahřívána přes noc na teplotu varu. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta solankou a zahuštěna, čímž byla získáno požadovaná sloučenina.
Stupeň C
Ethylester kyseliny 3-{4-[3-(3-allylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
'3
K roztoku sloučeniny ze stupně B v dichlormethanu bylo přidáno 1,12 ekvivalentu tetrabrommethanu a 1,4 ekvivalentu trifenylfosfinu a tato směs byla ponechána 1,5 hodiny reagovat. Produkt byl izolován po chromatografií této směsi a reagoval dále za podmínek standardního postupu I s ethylesterem kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové za vzniku požadované sloučeniny.
349 ·· ··· · ·· ·
Stupeň D
Kyselina 3-{4-[3-(3-allylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu sodného.
Příklad 159
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-propylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl[propionová
OH ‘3
Chirální
Kyselina 3-{4-[3-(3-allylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová ze stupně D příkladu 158 byla rozpuštěna v ethylacetátu a k roztoku bylo přidáno lOprocentní palladium na uhlí. K reakční nádobě byl připevněn balónek naplněný vodíkem a směs byla ponechána 6 hodin reagovat v takto vytvořené vodíkové atmosféře. Poté byla směs přefiltrována přes celit a zahuštěna do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt.
350 • φ φ φφ ···· φφ φ • · · φφ φ φφφ ···· · · φ φφφφ • ····· · · · φ φ φ φ φφφφ • · · · · · · · φ φ * φ · φφ φφ φφ β
Příklad 160
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-ally1-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová
Stupeň A
2-AIlyl-4-fenoxyfenol //
OH
CH,
Uvedená sloučenina byla připravena stejným postupem jako sloučenina ve stupni A příkladu 158, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 4-fenoxyfenol.
··· ·· ·
351
• · · • · · · • · ·*··· • · <
•« ·
Stupeň Β
Ethylester kyseliny 2-{4-[3-(2-allyl-4-fenoxyfenoxy)propoxy] fenyl}-3-methoxypropionové
Směs ethylesteru kyseliny 3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové a 2-allyl-4-fenoxyfenolu ze stupně Ά byla ponechána reagovat za podmínek standardního postupu I za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň C
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(2-ally1-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl} 2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za podmínek standard ního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu sodného.
352 • fl ···· • fl · fl fl · • « · ·· · «9· ···· ·· * ···· • ·flflflfl « · fl · · fl fl·«·· • •fl «······ ·· · ·· ·· ·· fl
Příklad 161
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxy-2-propylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena tak, že kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-allyl-4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová ze stupně B příkladu 160 byla rozpuštěna v ethylacetátu a k roztoku bylo přidáno lOprocentní palladium na uhlí. K reakční nádobě byl připevněn balónek naplněný vodíkem a směs byla ponechána reagovat v takto vytvořené vodíkové atmosféře. Odpovídající produkt redukce byl hydrolyzován za podmínek standardního postupu C za vzniku požadovaného produktu.
Příklad 162
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methylfenyl}-2methoxypropionová
353
Stupeň A
4-Benzyloxy-3-methylbenzaldehyd
OBn
CH,
Směs benzylbromidu a 4-hydroxy-3-methylbenzaldehydu byla ponechána reagovat za podmínek standardního postupu I za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-3-hydroxy-2methoxypropionové
K roztoku 1,1 ekvivalentu NaHMDS v suchém tetrahydrofuranu (THF) byla při teplotě -78 °C přikapána směs 1 ekvivalentu 4-benzyloxy-3-methylbenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu methylesteru kyseliny methoxyoctové v tetrahydrofuranu a reakční směs byla 1,5 hodiny.míchána při této teplotě.
Následně byla reakční směs rozložena 3molární kyselinou chlorovodíkovou a ponechána ohřát na teplotu místnosti. Směs byla promyta solankou a extrahována etherem. Organická vrstva byla vysušena a zahuštěna do sucha a chromatografickým přečištěním zbytku byl získán požadovaný produkt.
354:
Stupeň C
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-2-methoxyakrylové
Směs 1 ekvivalentu ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-3 methylfenyl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentů triethylaminu a katalytického množství (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlormethanu byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla zředěna etherem a promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a odpaření byl získán zbytek, jenž byl chromatografován na silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň D
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-3-methylfenyl)-2-methoxypropionové
Sloučenina ze stupně roztoku byl přidán hořčík
C byla rozpuštěna v methanolu a k Reakční nádoba byla umístěna na • · • · · • · · · ·
355:
minut do ledové lázně a poté byla reakční směs míchána 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs byla promyta 3molární kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem. Organická vrstva byla vysušena a odpařena do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň E
Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-methoxypropionové
K roztoku ethylesterů kyseliny 3-(4-benzyloxy-3methylfenyl)-2-methoxypropionové v methanolu bylo přidáno katalytické množství (0,1 ekvivalentu) palladia na uhlí a směsí byl 2 hodiny za neustálého míchání probubláván vodík. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl izolován požadovaný produkt.
Stupeň F
Ethylester kyseliny (2S)—3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3methylfenyl}-2-methoxypropionové
Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-methoxy propionové ze stupně E a 4-(3-brompropoxy)bifenyl spolu reagovaly za podmínek standardního postupu I, čímž byl získán požadovaný produkt.
356:
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methylfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu sodného.
Příklad 163
Kyselina 2-methoxy-3-{3-methyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny 2-methoxy-3-{3-methyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionové
Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-methoxy propionové ze stupně E příkladu 162 a 4-(3-brompropoxy)fenoxy• φ · · φ ·
fenyl spolu reagovaly za podmínek standardního postupu I, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina 2-methoxy-3-{3-methyl-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni A, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu sodného.
Příklad 164
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-methylfenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3methylfenyl}-2-methoxypropionové
O
358 :
9 9 >9999 9
Ethylester kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methylfenyl)-2-methoxy propionové ze stupně E příkladu 162 a [4-(3-brompropoxy)fenyl]fenylmethanon spolu reagovaly za podmínek standardního postupu I, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-methylfenyl}-2methoxypropionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni A, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu sodného.
Příklad 165
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(dibenzofuran-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
3-(Dibenzofuran-2-yloxy)propan-l-ol o
OH
4 · • «··<
Roztok 2-hydroxydibenzofuranu, terč. butoxidu draselného a [1,2,3]dioxathian-2,2-dioxidu byl ponechán reagovat za podmínek popsaných ve stupni C příkladu 132, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
2-(3-Brompropoxy)dibenzofuran
359 :
44444 · •4 4444
Uvedená sloučenina byla připravena s použitím sloučeniny ze stupně A a postupu popsaného ve stupni D příkladu 132.
Stupeň C
Ethylester kyseliny 3-{4-[3-(dibenzofuran-2-yloxy)propoxy]fenyl]-2-methoxypropionové
2-(3-Brompropoxy)dibenzofuran a ethylester kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové spolu reagovaly za podmínek standardního postupu I, čímž byl získán požadovaný produkt.
·· · ·· ···· ·Φ · • · · ·· ···· r r\ · ··· · · · · ···
360 · · ···· · · · · · · ··*·· ·· · · · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(dibenzofuran-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni C, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu sodného.
Příklad 166
Kyselina (2S)-3-[4—(3—{4 —[(4-fluorfenyl)hydroxyiminomethyl]fenoxyJpropoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-(4{3-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové (která byla připravena v příkladu 95), a to reakcí za podmínek popsaných v příkladu 61.
Příklad 167
Kyselina (2S)-3- [4- (3—{4- [ (4-fluorfenyl)hydroxymethyl]fenoxy) propoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
φφ ···· • Φ ·
36i:
• · · ·· · • · « φ φ · • · · * • φ · · ·· ·· φ* · • « · • φ · · • · φ· ·· φφφ ·· ·
Stupeň Α
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3—{4—[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl] fenoxy}propoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-(4(3-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové (která byla připravena v příkladu 95), jež byla rozpuštěna v methanolu. K roztoku byly při teplotě 0 °C přidány 2 ekvivalenty borohydridu sodného a směs byla míchána 6 hodin při teplotě 0 °C. Následně byla reakční směs promyta vodou a extrahována dichlormethanem. Přečištěním surového produktu byla získána shora jmenovaná sloučenina.
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—[4—(3—(4—[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]fenoxy} propoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni A, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu sodného.
362 ···· • toto · · · · · · t · · · ·· * · · · · * · ···· ·· · · · · to ···· ·· · ···· ·· · ·· · toto ·· ·· ·
Příklad 168
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(4-piperidin-l-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Chirální
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(4-piperidin-lylbenzoyl) fenoxy]propoxy}fenyl)propionové
K roztoku kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy]fenyl)-2-methoxypropionové (která byla připravena v příkladu 95) v dimethylsulfoxidu (DMSO) byly přidány 3 ekvivalenty piperidinu a vzniklá reakční směs byla 2 dny zahřívána na teplotu 140 °C. Poté byla reakční směs extrahována ethylacetátem a několikrát promyta vodou. Organická vrstva byla zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl chromatografován, čímž byl získán požadovaný produkt.
363 • 99 9 9 · ···
O··· · · · 9 999 • 9 9999 9 9 9 999 9 9999
9 9999 99 9
9 99 99 99 «
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(4-piperidin-l-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni A, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu lithného.
MS (ES) pro C3iH35NO6 [M+H] + : 518.
Příklad 169
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(4-morfolin-4-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4—(3—[4-(4-morfolin-4ylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
364 • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4444444 4 4
4 4 4 4 4 4
4 44 44
K roztoku kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové (která byla připravena v příkladu 95) v dimethylsulfoxidu (DMSO) byly přidány 3 ekvivalenty morfolinu a vzniklá reakční směs byla 2 dny zahřívána na teplotu 140 °C. Poté byla reakční směs extrahována ethylacetátem a několikrát promyta vodou. Organická vrstva byla zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl chromatografován, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4 — {3-[4-(4-morfolin-l-ylbenzoyl)fenoxy]propoxy]fenyl)propionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni A, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu lithného.
MS (ES) pro C30H33NO7 [M+H] + : 520.
Příklad 170
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Roztok 85 miligramů kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(4fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové (která • ·
365 • «φ φφ φ φφφ φφφφ φφ · * · · · φ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φφφφφ φφ φ φφφφ · φ φ φφ φ φφφφ φφ φ byla připravena v příkladu 95) a 100 miligramů hydroxidu draselného ve směsi 0,3 mililitru chlorbenzenu a 1 mililitru vody byl 3 dny zahříván v těsně uzavřené zkumavce na teplotu 200 °C. Poté byla reakční směs extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla vysušena a zahuštěna do sucha, čímž byl získán surový produkt, jehož chromatografickým přečištěním byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C26H26O7 [M+H]+: 451.
Příklad 171
Sodná sůl kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionové
OMe
ONa
Stupeň A l-Chlor-3-(4-fenoxyfenyl)propan (a)
81,03 gramu (435,15 milimolu) 4-fenoxyfenolu bylo rozpuštěno v dusíkové atmosféře a při teplotě místnosti v 810 mililitrech methylethylketonu (MEK). K roztoku bylo • ·
366 • · · · · · · • * · · · · · · · · · • · ···· · · · · · · · ···· postupně přidáno 577,16 gramu (4176,27 milimolu) práškového uhličitanu draselného a 300,00 gramů (2655,1 milimolu) 1,3dichlorpropanu a výsledný roztok byl zahříván 15,5 hodiny na teplotu varu. Roztok byl ponechán zchladnout na teplotu místnosti, přefiltrován a filtrační koláč byl promyt 750 mililitry methylethylketonu (MEK). Filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt ve formě oranžové kapaliny.
Tato surová kapalina byla rozpuštěna při teplotě místnosti v 260 mililitrech absolutního methanolu, míchána 5 minut při této teplotě a následně byl tento roztok 1,5 hodiny chlazen v lázni obsahující směs led/aceton/voda. Vyloučená bílá sraženina byla odfiltrována a promyta 480 mililitry studeného absolutního methanolu. Získaná bílá pevná látka byla izolována a sušena 16 hodin ve vakuu při teplotě 30 °C, čímž bylo získáno 81,87 gramu sloučeniny (a).
Stupeň B
Sodná sůl kyseliny 2S-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propanové
DMF/DMSO
10,9 gramu (50 milimolů) sloučeniny (b) bylo rozpuštěno při teplotě místnosti v 50 mililitrech absolutního ethanolu. K roztoku bylo najednou přidáno 4,05 gramu (75 milimolů) methoxidu sodného a výsledný roztok byl zahříván 30 minut na teplotu varu. Poté byl roztok ponechán zchladnout na teplotu
9 9 9
367
9 9 9« 9 9 · 9
999 99 9 · 9 · · • »999999 « 999 9 9 9 9 9 · 999· · 9 ·
9» 9 99 ·9 ·· · °C a v jedné porci k němu bylo přidáno 15,72 gramu (75 milimolů) sloučeniny (a) a následně 50 mililitrů N,N-dimethylformamidu (DMF) a 50 mililitrů dimethylsulfoxidu (DMSO). Vzniklý čirý červený roztok byl 30 minut zahříván na teplotu varu a ponechán zchladnout na teplotu místnosti. Ze směsi byl ve vakuu při teplotě 60 °C odstraněn methanol a ke zbytku byla přidána směs 100 mililitrů vody a 100 mililitrů methyl-terc. butyletheru (MTBE). Vrchní organická vrstva byla oddělena a dána stranou. K vodné vrstvě bylo přidáno 100 mili litrů čerstvého methyl-terc. butyletheru (MTBE), čímž byla vyvolána krystalizace. Vzniklá dvoufázová suspenze byla 30 minut míchána při teplotě místnosti, přefiltrována a filtrační koláč byl promyt 250 mililitry čerstvého methylterc. butyletheru (MTBE). Získaná pevná bílá látka byla 16 hodin sušena ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž bylo získáno 15,34 gramu požadovaného produktu.
Příklad 172
Kyselina (2S)-3-[4-(3—{4-[hydroxyimino(4-hydroxyfenyl)methyl] fenoxyJpropoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
O'
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—(4{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy]fenyl)-2-methoxy• · · • · • · · • · · · ·
368 • · · · · · · • · * · · · · · • ······· · ··« · · · · 9 9 9 9 9
9 99 99 99 · propionové (která byla získána v příkladu 170), a to reakcí za podmínek popsaných v příkladu 61.
MS (ES) pro C26H27NO7 [M-H]~: 464.
Příklad 173
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Chirální
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové z příkladu 171, a to postupem popsaným ve stupni D příkladu 132.
• * • · · · fl · · • · · · • · · · · · fl · ·
369 • · « · · · • · « · · fl fl • ······· · · • · · · · « · • · · · · · ·
Stupeň B
Ethylester kyseliny 3-{4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
O
Směs ethylesteru kyseliny (2S) -3- [4-(3-brompropoxy) fenyl] 2-methoxypropionové ze stupně A a 2,4-dihydroxybenzofenonu byla ponechána reagovat za podmínek standardního postupu I, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzoyl-3-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni B, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu lithného.
MS (ES) pro C26H26O7 [M-H]~: 449.
• · 9 • · » ·
370 • · · • · · 9 9 · 9 · · • ·· · · · · · · · · • 9999999 9 999 99999
Příklad 174
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimethoxybenzoyl)fenoxy] propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny 3-(4 —{3-[4-(2,4-dimethoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové
Směs ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl] 2-methoxypropionové ze stupně A příkladu 173 a 2,4-dimethoxy4'-hydroxybenzofenonu byla ponechána reagovat za podmínek standardního postupu I, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
371
Φ · ···· φ · · • * φ φφφ φ φ · φφφφ φ φ φφφ φφφφφ φφφφ φ φ · φ · · · φ · ·
Stupeň Β
Kyselina (2S)-3-(4 — {3-[4-(2,4-dimethoxybenzoyl)fenoxy]propoxy]fenyl)-2-methoxypropionová
Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny získané ve stupni A, a to za podmínek standardního postupu hydrolýzy C, která byla provedena pomocí hydroxidu lithného.
Příklad 175
Kyselina 3 -{ 4-[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Kyselina 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionová
HO
Směs ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2methoxypropionové (který byl získán ve stupni A příkladu 130) a 3-(terč. butyldimethylsilanyloxy)propan-l-olu byla ponechána φφφ φφφφφφ φφφ φφφ φφ φ φφφ
372 φφφφ φφφ φφφφ **' > φφφφφφφ φ φ·· φφφφφ φφ < «Φ#® φφ φ φφ φ ο #· φφ φ reagovat za podmínek Mitsunobovy reakce podle standardního postupu B, přičemž při této reakci byl dále použit DIAD a toluen. Produkt získaný touto reakcí byl ponechán reagovat za podmínek standardního postupu E, čímž došlo k odštěpeni skupiny chránící alkoholovou funkční skupinu za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Kyselina 3-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3—[4—(3— hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové postupem popsaným ve stupni D příkladu 132.
Stupeň C
Kyselina 3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3—[4—(3— brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové a 4-benzylfenolu, a to reakcí podle standardního postupu J.
MS (ES) pro C27H30O6 [M+NH4]+: 468, [M+Na] + : 473.
373
9
9 9 ·· · • · ·
9 9 9
9 9999
9 9
9 9
Příklad 176
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-isopropoxypropionová
Stupeň 1
Roztok obsahující (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2-dimethyl [1, 3]dioxolan-4-on, 2,0 gramy (7,34 milimolu) kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropionové, 18,63 gramu (0,179 molu) 2,2-dimethoxypropanu a 0,92 gramu pyridinium-ptoluensulfonátu v 80 mililitrech chloroformu byla zahřívána 40 minut v dusíkové atmosféře na teplotu varu. Reakční směs byla ochlazena, zředěna vodou a extrahována dichlormethanern. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromatografií (s eluci směsí směs hexanů/aceton (10:1)). Tímto postupem bylo získáno přibližně 2,01 gramu (88 procent) (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-onu.
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,43-7,29 (m, 5H) , 7,17 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H) , 4,61 (dd,
1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J =
4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 6,36 Hz), 1,49 (s,
3H), 1,36 (s, 3H).
MS (ES+) m/z přesná hmotnost vypočtená pro Ci9H20O4 (M +NH4) 330.
Nalezeno m/z 330.
Stupeň 2
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-isopropoxypropionová
K roztoku 0,20 gramu (0,64 milimolu) (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-onu a 0,223 gramu (1,92 milimolu) triethylsilanu v 8 mililitrech dichlormethanu, ochlazenému na teplotu -78 °C, bylo v dusíkové atmosféře přikapáno 0,64 mililitru (0,64 milimolu) lmolárního roztoku chloridu titaničitého v dichlormethanu. Roztok byll5 minut míchán při teplotě -78 °C a následně rozložen vodou. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným. Organická vrstva byla přefiltrována a po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromatografií (s eluci směsí směs hexanů/aceton (5:1)). Tímto postupem bylo získáno 0,171 gramu (85 procent) kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-isopropoxypropionové.
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (bs, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H) , 7,12 (d, 2H, J - 8,80 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 7,83 Hz, J = 4,89 Hz), 3,47 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 13,69 Hz, J = 4,89 Hz), 2,71 (dd, 1H, J = 13,69 Hz, J = 8,31 Hz), 1,02 (d, 2H, J = 5,87 Hz) , 0,86 (d, 2H, J = 5,87 Hz) .
375
4« ····
·· · • · · • · ·
IR (KBr) 3012, 2977, 2931, 1767, 1722, 1610, 1511, 1380, 1240, 1116, 1020.
HRMS (TOF ES) m/z přesná hmotnost vypočtená pro C19H21O4 (M-l) 313,1440. Nalezeno m/z 313,1434.
Příklad 176A
Sodná sůl kyseliny (2S)-2-isopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl]propionové
Reakční schéma
Ethylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
O
HO
4444
4 4
4 4
4 4
4 4 4
44 • 4
4 4
4444
376 ·· · «4 • 4 4 4
4 4444 4
4 4
4
K roztoku 20 gramů (100 milimolů) kyseliny (S)—3—(4— hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ve 140 mililitrech ethanolu 3A bylo přikapáno 5,7 mililitru koncentrované kyseliny sírové a výsledná směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Roztok byl zahuštěn a ke zbytku bylo přidáno 110 mililitrů vody. Ke směsi byl přidán hydrogenuhličitan sodný za účelem upravení pH na hodnotu 7 až 8. Tato směs byla extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 mililitry 20procentního roztoku chloridu sodného, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 18 gramů (80 procent) produktu ve formě zlatavě zbarveného oleje.
1H-NMR (CDC13) : 7,l(d, 2H) ; 6,7(d, 2H) ; 4,2 (m, 2H) ; 3,9(m, 1H) ; 3,6(s, 3H) ; 2,95(m, 2H) ; l,25(t, 3H) .
MS (ES): 223,2 (M-l).
Kyselina (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropionová
K roztoku 121 gramů (0,664 molu) kyseliny (S)-2-hydroxy-3 (4-hydroxyfenyl)propionové (jejíž příprava je popsána v publikaci Wang a spolupracovníci, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5501) ve 2 litrech absolutního ethanolu bylo přidáno 184 gramů (1,33 molu) uhličitanu draselného a 169 gramů (1,34 molu) benzylchloridu. Vzniklá směs byla zahřívána přes noc na ·· ····
377 • · · • · · • · · · • · ···· • · · • · · · · · · • · · · · ····· teplotu varu a zahuštěna ve vakuu na přibližně 1 polovinu původního objemu, ke zbytku bylo přidáno 100 mililitrů 5molárního roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti a následně zahuštěna. Zbytek byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená pevná žlutá látka byla izolována filtrací a vysušena přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C.
Roztok takto získaného surového produktu v 1,8 litru isopropylalkoholu byl přibližně 30 minut zahříván na teplotu varu, ponechán zchladnout na teplotu místnosti a míchán dalších přibližně 16 hodin. Vzniklá suspenze byla přefiltrována a filtrační koláč byl přes noc sušen ve vakuu při teplotě 70 °C, čímž bylo získáno 137 gramů (76 procent) požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
Stupeň A (S)-5-(4-Benzyloxybenzyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-on
Směs 2,0 gramů (7,34 milimolu) kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropionové, 18,63 gramu (0,179 molu)
2,2-dimethoxypropanu a 0,92 gramu (3,66 milimolu) pyridiniump-toluensulfonátu v 80 mililitrech chloroformu byla zahřívána 40 minut v dusíkové atmosféře na teplotu varu. Reakční směs byla ochlazena, zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromatografií (s eluci směsí směs hexanů/aceton (10:1)). Tímto postupem bylo získáno 2,01 gramu (88 procent) požadovaného produktu.
to to to toto···
378 to to · ·· • to · · · · • · · to· · · · · • · · ·· • to to XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,43-7,29 (m, 5H) , 7,17 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J 4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 6,36 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
MS (ES+) m/z vypočteno pro C19H20O4 (M+NH4) 330. Nalezeno m/z 330.
Stupeň B (S)-5-(4-Hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-on
1,0 gram (3,2 milimolu) (S)-5-(4-benzyloxybenzyl)-2,2dimethyl[1,3]dioxolan-4-onu bylo smícháno ve 40 mililitrech ethylacetátu s ,75 gramu lOprocentního palladia na uhlí a vzniklá suspenze byla postupně propláchnuta dusíkem a vodíkem a nakonec míchána 3 hodiny ve vodíkové atmosféře vytvořené tak, že k reakční nádobě byl připojen balónek naplněný vodíkem. K reakční směsi byl přidán síran sodný a tato byla následně přefiltrována přes celit. Odpařením rozpouštědla ve vakuu bylo získáno 0,747 gramu (100 procent) požadovaného produktu.
3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,93 (bs, 1H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 5,86 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s,
3H) .
MS (ES-) m/z vypočteno pro C12H14O4 (M-l) 221. Nalezeno m/z 221 ····
379
ΦΦ · φφφ · · • · · · · · • φ φφφφ · · · φφφ · * φφ · ·· φφ * φ φφφ φ · · φ · φφφ ·φ*·· φ · · ·
Stupeň C
Ethylester kyseliny (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-isopropoxypropionové
K roztoku 0,20 gramu (0,90 milimolu) (S)-5-(4-hydroxybenzyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-onu a 1,05 gramu (9,02 milimolu) triethylsilanu v 10 mililitrech dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0°C, bylo v dusíkové atmosféře přikapáno 0,90 mililitru (0,90 milimolu) lmolárního roztoku chloridu titaničitého v dichlormethanu. Roztok byl 15 minut míchán při teplotě 0 °C a následně ponechán ohřát na teplotu místnosti. Po uplynutí přibližně 45 minut byla reakční směs rozložena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena ve vakuu, čímž bylo získáno 0,32 gramu surového produktu. Uvedený surový produkt byl smíchán a 25 mililitry ethanolu a 1 mililitrem koncentrované kyseliny sírové a vzniká směs byla míchána v dusíkové atmosféře 17 hodin při teplotě místnosti. Poté byla směs zahuštěna a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií (s elucí směsí směs hexanů/aceton (5:1)), čímž bylo získáno 0,158 gramu (70 procent) požadovaného produktu.
3H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,79 (bs, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 8,56 Hz, J = 4,89 Hz), 3,49 (hp, 1H, J = 6,36 Hz), 2,94-2,83 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,36 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,36 Hz).
MS (ES) m/z vypočteno pro C14H20O4 (M-l) 251. Nalezeno m/z 251.
ΦΦ φφφφ
380 φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φφφ · φφ φ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φφφφ
Stupeň D
Kyselina (S) -2-isopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy] fenylJpropionová
Syntéza sodné soli kyseliny (S)-2-isopropoxy-3-{4-[3-(4fenoxyfenoxy)propoxy]fenyljpropionové byla provedena postupy popsanými v příkladu 171.
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,96 (d, 3 H, J= 5,9 Hz), 1,09 (d, 3H, J= 6,3 Hz), 2,22 (quartet, 2H, J = 5,9 Hz), 2,82 (dd, 1H,
J = 9,3 Hz, 13,7 Hz), 3,01 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 13,7 Hz), 3,43 (q, 1H, J = 5,9 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz), 4,11 (q, 4H, J = 6,4 Hz), 6,80 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,88 (d, 2H, J=
8,8 Hz), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,17 (d, 2H, J=
8,3 Hz), 7,28 (d, 2H, J= 8,8 Hz).
MS: 451,2 (MH+) .
Příklad 177
Kyselina 2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
OH
CH.
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3—[4—(3— brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové (která byla
3Q1 · · ···· · · · · · · ·····
V» -L. ··· ···· ··· • · · ·· · » · « · připravena ve stupni B příkladu 175) a 1-(4-hydroxyfenyl)-2fenylethanonu, a to za podmínek standardního postupu J.
MS (ES) pro C28H3o07 [M+H]+: 479.
Příklad 178
Kyselina 3-{4-[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3—[4—(3— brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové (která byla připravena ve stupni B příkladu 175) a 4-butoxyfenolu, a to za podmínek standardního postupu J.
MS (ES) pro C24H32O7 [M+Na] + : 455.
Příklad 179
Kyselina 2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4Hchromen-6-yloxy)propoxy]fenyljpropionová
O • · · 9 • 9
382
9 9 *9 9 999
9999 99 9 9999
9 9999 99 9 999 9 9999
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3—[4—(3— brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové (která byla připravena ve stupni B příkladu 175) a 6-hydroxy-2-fenylchromen-4-onu, a to za podmínek standardního postupu J.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 8,0-7,9 (m, 2H) , 7,6-7,5 (m, 5H) , 7,30 (dd, 1H, J=9,0, 3,0), 6,9-6,8 (m, 4H), 4,3-4,2 (m, 4H), 4,00 (dd, 1H, J=7,2, 4,6), 3,83 (s, 3H) , 3,41 (s, 3H) , 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,2, 7,2), 2,33 (qn, 2H, J=6,2) ppm.
Příklad 180
Kyselina 2-methoxy-3-(3-methoxy-4-{3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3—[4—(3— brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové (která byla připravena ve stupni B příkladu 175) a 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenolu, a to za podmínek standardního postupu J.
MS (ES) pro C27H27F3O7 [M+Na] + : 543.
383 ·»»» * · » · · · · • ······· · · · · ·····
Příklad 181
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]-3-methoxyfenyl}2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí kyseliny 3-[4(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové (která byla získána ve stupni B příkladu 175) a 4-benzyloxyfenolu za podmínek standardního postupu J.
MS (ES) pro C27H30O7 [M+Na] + : 489.
Příklad 183
Kyselina 3-(4-(3-(4-dibenzofuran-3-yl-fenoxy)propoxy]-3methoxyfenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí kyseliny 3—[4— (3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové (která
9 9 99 9 9 9 ·
9999 9 · · <999
O O /1 9 99999 ¢ 9 9 9 9 9 9 9999
384 ·<#· * ·φβ· ·β#· ·β>· J byla získána ve stupni B příkladu 175) a 4-dibenzofuran-3ylfenolu za podmínek standardního postupu J.
MS (ES) pro C32H30O7 [M+NH4]+ : 544, [M+Na]+: 549.
Příklad 183
Kyselina (2 S)—3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl} -2methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(4-hydroxybutoxy)fenyl]-2methoxypropionové ’’
O
Směs ethylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxy propionové a 3-(terč. butyldimethylsilanyloxy)butan-l-olu reagovala za podmínek Mitsunobovy reakce,a to standardním postupem B, přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti DIADu a tetrahydrofuranu (THF). Takto získaný produkt dále reagoval za podmínek standardního postupu E, čímž došlo uvolnění chráněné alkoholové funkční skupiny za vzniku požadované sloučeniny.
• · » • · · · ·
385 • · ·*·
Stupeň Β
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(4-brombutoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(4-hydroxybutoxy)fenyl]-2-methoxypropionové postupem popsaným ve stupni D příkladu 132.
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(4-brombutoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (ze stupně B) a 4-fenylfenolu za podmínek standardního postupu I.
• 9
386 • · « 9
9 <Λ 9
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravená z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[4-(bifenyl-4-yloxy)butoxy]fenyl}-2-methoxypropionové ze stupně C za standardních podmínek hydrolýzy C (tj. s použitím hydroxidu líthného).
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,57-7,49 (m, 4H); 7,45-7,37 (m,
2H) ; 7,32-7,11 (m, 3H); 6,97 (d, 2H, J= 8,9); 6,84 (d, 2H, J= 8,9); 4,11-3,93 (m, 5H); 3,40 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J= 14,0, 4,3); 2,96 (dd, 1H, J= 14,5, 7,0); 1,99-1,97 (m, 4H) ppm.
Příklad 184
Kyselina (2S)—3—(4—[4—(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2methoxypropionová
O • · · · ·
• « · • «« · ·
387
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)—3—{4—[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
O CH
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(4-brombutoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (ze stupně B příkladu 183) a 4-hydroxybenzofenonu za podmínek standardního postupu I.
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—(4—[4—(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl} -2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravená z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[4—(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2-methoxypropionové ze stupně A za standardních podmínek hydrolýzy C (tj. s použitím hydroxidu lithného).
• « • · · • · · · ·
388 • · · · • « ♦ · · • ····· · *
Příklad 185
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl} propionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propionové
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(4-brombutoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (ze stupně B příkladu 183) a 4-fenoxyfenolu za podmínek standardního postupu I.
389 ·· · • · · · • · φ φ · · * · · · · • · · · * · · · * · · • ····»·· · φ · φ · ····
Stupeň Β
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravená z ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)butoxy]fenylJpropionové ze stupně A za standardních podmínek hydrolýzy C (tj. s použitím hydroxidu lithného).
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : 7,4-7,2 (m, 2H) , 7,15 (d, 2H, J=8,6), 7,1-6,7 (m, 9H), 4,0-3,9 (m, 5H), 3,34 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,0, 4,0), 2,93 (dd, 1H, J=14,0, 7,8), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm.
Příklad 186
Kyselina (2 S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2,3,β-trífluorfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí kyseliny (2S)-3 [4-(3-hydroxyfenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla získána ve stupni C příkladu 94) s 2-(2,3,β-trifluorfenoxy)ethanolem, a to za podmínek Mitsunobovy reakce spojené s odštěpením pryskyřice (tj. standardním postupem G).
390 • · · ·
(dd, 1H, J=14,5, 7,5) ppm.
Příklad 187
Kyselina (2S)-3-[4-(3-benzyloxybenzyloxy)fenyl]-2-methoxypropionová
Chirální q
OH
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí kyseliny (2S)-3 [4-(3-hydroxyfenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla získána ve stupni C příkladu 94) s (3-benzyloxyfenyl)methanolem, a to za podmínek Mitsunobovy reakce spojené s odštěpením pryskyřice (tj. standardním postupem G).
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,5-7,2 (m, 5H), 7,2-6,8 (m, 8H) , 5,07 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,96 (dd, 1H, J=14,5,
7,2) ppm.
391 • fl · fl · · fl · fl • · fl · · • · fl » • · ·· · · • fl · «· · »· ·
Příklad 188
Kyselina 3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
Methylester kyseliny 3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)-2methoxyfenyl]-3-hydroxy-2-methoxypropionové
Roztok 1 ekvivalentu 4-terc. butyldimethylsilanyloxy-2methoxybenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu methylmethoxyacetátu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl při teplotě -78 °C přikapán k 1,25 ekvivalentu Imolárního roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla míchána 3 hodiny a následně rozložena 5 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, zředěna 15 mililitry vody a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt.
9 9
99 9 9
392 «· · • 9 · • · 9 · • · ·· · · »
9 9
9
Stupeň B
Methylester kyseliny 3-[4-(terč. butyidimethylsilanyloxy)-2methoxyfenyl]-2-methoxypropionové
Směs 1 ekvivalentu methylesteru kyseliny 3—[4— (terč. butyidimethylsilanyloxy)-2-methoxyfenyl]-3-hydroxy-2methoxypropionové, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentů triethylaminu a katalytického množství (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlormethanu byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna etherem a promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a zahuštění ve vakuu byl získán zbytek, který byl chromatografován na silikagelu, čímž byla získána sloučenina, jež byla rozpuštěna v methanolu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 20 ekvivalentů hořčíku a vzniklá směs byla míchána dokud neustalo uvolňování plynu.
Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a míchána při této teplotě 4 hodiny. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl po rekonstituci v etheru promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou a solankou a zahuštěn, čímž byl získán požadovaný produkt.
• φ· ♦ ·
393
Stupeň C
Methylester kyseliny 2-(4-hydroxy-2-methoxybenzyl)máselné
HO
OMe
Z methylesteru kyseliny 3-[4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)-2-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové ze stupně B byla za podmínek standardního postupu E odštěpena chránící silylová skupina za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň D
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Směsný roztok methylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-2methoxybenzyl)máselné ze stupně C a 3-(bifenyl-4-yloxy)propanl-olu reagoval za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti DIADu a toluenu, za vzniku produktu adice, ze kterého za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C26H28O6 [M+NH4] + : 454.
394 ♦ · · • · • * · · ·
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-methoxyfenyl}-2methoxypropionová
Příklad 189
Směsný roztok methylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-2methoxybenzyl)máselné ze stupně C příkladu 188 a [4-(3hydroxypropoxy)fenyl]fenylmethanonu reagoval za podmínek Mitsunobovy reakce (t j. za podmínek standardního postupu B), přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti DIADu a toluenu, za vzniku produktu adice, ze kterého za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C27H28O7 [M+H] + : 465.
Příklad 190
Kyselina 2-methoxy-3-{2-methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy] fenylJpropionová
395 • Φ φ φφφ φ • ΦΦΦ · • · φφφφ φ ♦
Směsný roztok methylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-2methoxybenzyl)máselné ze stupně C příkladu 188 a 3-(4-fenoxy fenoxy)propan-l-olu reagoval za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti DIADu a toluenu, za vzniku produktu adice, ze kterého za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C26H28O7 [M+Na]+: 475.
Příklad 191
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl} -2methoxypropionová
Stupeň A
Benzylester kyseliny 4-benzyloxy-2-chlorbenzoové
Směsný roztok 1 ekvivalentu kyseliny 2-chlor-4-hydroxybenzoové, 2 ekvivalentů benzylbromidu a 3 ekvivalentů uhličitanu draselného byl zahříván na teplotu 85 °C. Poté byla
396
reakční směs přefiltrována a zahuštěna do sucha. Chromatograf ií zbytku na silikagelu byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B (4-Benzyloxy-2-chlorfenyl)methanol
Cl
OH
Směs benzylesteru kyseliny 4-benzyloxy-2-chlorbenzoové ze stupně A a 2,2 ekvivalentů lmolárního roztoku DIBAL-H v tetrahydrofuranu (THF) byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs rozložena nasyceným roztokem vínanu a extrahována ethylacetátem. Po zahuštění do sucha a chromatografickém přečištění získaného zbytku byl izolován požadovaný produkt.
Stupeň C
4-Benzyloxy-2-chlorbenzaldehyd
Cl H
K roztoku (4-benzyloxy-2-chlorfenyl)methanolu v dichlormethanu bylo přidáno 10 ekvivalentů oxidu manganičitého (MnO2) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Poté byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu celitu a přečištěna
397
•9 9449 *4 4 • 4 4 4 ♦ 4 4 4
444 49444 chromatografií na silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň D
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-chlorfenyl)-3-hydroxy-2methoxypropionové
Cl OH θ
CH.
'3
Roztok 1 ekvivalentu 4-benzyloxy-2-chlorbenzaldehydu a 1,25 ekvivalentu methylmethoxyacetátu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) byl při teplotě -78 °C přikapán k 1,25 ekvivalentu lmolárního roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla míchána 3 hodiny a následně rozložena 5 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, zředěna 15 mililitry vody a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu, čímž byl získán požadovaný produkt.
Φ · φ • φφφφ
398 φφ · ·* ·♦·♦
Stupeň Ε
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxy-2-chlorfenyl)-2-methoxypropionové
O π
Směs 1 ekvivalentu ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxy-2chlorfenyl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové, 1 ekvivalentu mesylchloridu, 4 ekvivalentů triethylaminu a katalytického množství (0,1 ekvivalentu) DMAP v dichlormethanu byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna etherem a promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení a zahuštění ve vakuu byl získán zbytek, který byl chromatografován na silikagelu, čímž byla získána sloučenina, jež byla rozpuštěna v methanolu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 20 ekvivalentů hořčíku a vzniklá směs byla míchána dokud neustalo uvolňování plynu. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a míchána při této teplotě 4 hodiny. Ze směsi bylo ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a získaný zbytek byl po rekonstituci v etheru promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou a solankou a zahuštěn, čímž byl získán požadovaný produkt.
• · 4 • · · ·
399 • 4 I 4 44 4
Stupeň F
Ethylester kyseliny 3-(2-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
O-CH,
K roztoku ethylesterů kyseliny 3-(4-benzyloxy-2chlorfenyl)-2-methoxypropionové v ethylacetátu bylo přidáno palladium na uhlí a tato směs byla míchána ve vodíkové atmosféře (tlak vodíku odpovídal tlaku vytvořenému nafouknutím balónku vodíkem). Následně byla reakční směs přefiltrována přes celit a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň G
Kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl} -2methoxypropionová
Směsný roztok ethylesterů kyseliny 3-(2-chlor-4hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ze stupně F a 3-(bifenyl-4yloxy)propan-l-olu reagoval za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti DIADu a toluenu, za vzniku produktu adice, ze kterého za standardních podmínek
400 hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C25H25CIO5 [M+NH4]+: 458.
Příklad 192
Kyselina 3-{2-chlor-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Směsný roztok ethylesteru kyseliny 3-(2-chlor-4hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ze stupně F příkladu 191 a 3-(4-fenoxyfenoxy)propan-l-olu reagoval za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti DIADu a toluenu, za vzniku produktu adice, ze kterého za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C25H25C1O6 [M+NH4] + : 474.
9 9
99 9· ♦ * ·
401 • · · ····
Příklad 193
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2methoxypropionová
Cl
OH
Směsný roztok ethylesteru kyseliny 3-(2-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové ze stupně F příkladu 191 a [4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]fenylmethanonu reagoval za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti DIADu a toluenu, za vzniku produktu adice, ze kterého za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro C26H25C1O6 [M+H] + : 469.
Příklad 194
Kyselina (2S)-4-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová
Chirální
HO
OH
9»
402
9
9
9 9
9 9 9
9 99«
9 «
Stupeň A
Benzylester kyseliny (2S)-4-{3-[4-(2-ethoxykarbonyl-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy[benzoové
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2methoxypropionové ze stupně B příkladu 171 a benzylester kyseliny 4-hydroxybenzoové spolu reagovaly za podmínek Mitsunobovy reakce, tj. standardním postupem B, za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Kyselina (2S)—4—{3—[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy[benzoová
Uvedená sloučenina byla připravena z benzylesteru kyseliny (2S)—4 — {3—[4—(2-ethoxykarbony1-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoové (jenž byl připraven ve stupni A) reakcí za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pro C20H22O7 [M+Na]+: 397.
403 ···· »· · • · · • · « · ♦ · · · · · · • «··««·· · ♦·· ····· « * 4 <♦♦·«·<
*· · ·· ·· 9· ·
Příklad 195
Kyselina (2S)-3—{4—[3-(4-dibenzothiofen-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzothiofen-4-yifenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2methoxypropionové ze stupně B příkladu 171 a 4-dibenzothiofen4-ylfenol spolu reagovaly za podmínek Mitsunobovy reakce, tj. standardním postupem B, za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzothiofen-4-yl-fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3—(4-dibenzothiofen-4-yl-fenoxy)propoxy]fenyl]-2methoxypropionové (jenž byl připraven ve stupni A) reakcí za
404 • 4 · • 4 · 4
4·· · ·4444 · · « · 4 <
··»· ·« · • 4 4 4 4 • 4 4 β · 4 • 4·· 4 44 4*
4 4 4 · 4
44 4 standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pro C31H28O5S [M+NH4]+: 530.
Příklad 196
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4ř-hydroxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4'-(terč. butyldimethylsilanyloxy) bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové
TBDMSO
Ke směsi ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně A příkladu 173 a 4-(terč. butyldimethylsilanyloxy)bifenyl-4-olu byly přidány 3 ekvivalenty uhličitanu česného v N,N-dimethylformamidu (DMF) a vzniklá směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Směs byla přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
·« to • ·· • · · · • to ···· ··· ·· ·
405 ·· · • · · • to to to • ·toto·· · • · to • to * • · to • · · • · · · to ·· · ·· ·· ·· toto··
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4'-hydroxybifeny1-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4 — {3 —[4'-(terč. butyldimethylsilanyloxy)bifenyl-4yloxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové (jenž byl připraven ve stupni A) reakcí za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pro C25H26O6 [M+Na] + : 445.
Příklad 197
Kyselina (2S)—4'—{3—[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylové
Chirální
HO
O γ OH °'CH3
406 • · ·· ··· · • · • · • ·
• ·
Stupeň A
Methylester kyseliny (2S)-4'-{3-[4-(2-ethoxykarbonyl-2methoxyethyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylové
O
O
CH.
'3 '3
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2methoxypropionové ze stupně B příkladu 171 a methylester kyseliny 4'-hydroxybifenyl-4-karboxylové spolu reagovaly za podmínek Mitsunobovy reakce, tj. standardním postupem B, za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny (2S)-4'-{3-[4 -(2-ethoxykarbonyl-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylové (jenž byl připraven ve stupni A) reakcí za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
MS (ES) pro C26H26O7 [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
Příklad 198
407
Kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-benzoylfenoxy)cyklohexyloxy]fenyl}-2 methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni C příkladu 94), a to Mitsunobovou reakcí (tj. reakcí podle standardního postupu F) za vzniku kyseliny 3-[4-(2-hydroxycyklohexyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici. Druhou Mitsunobovou reakcí takto připraveného produktu s 4-hydroxybenzofenonem za podmínek standardního postupu G pak vznikl požadovaný produkt.
1H-NMR (CDC13, 200MHz): 7,75 (d, 4H, J= 8,6); 7,57-7,43 (m,
3H) ; 7,13 (d, 2H, J= 8,9); 6,89 (d, 2H, J= 9,1); 6,79 (d, 2H, J= 8,6); 4,53-4,36 (m, 2H); 4,04-3,99 (m, 1H); 3,43 (s, 3H); 3,08-2,94 (m, 2H); 1,38-1,29 (m, 8H) ppm.
408 : • · · · · · φ
Příklad 199
Kyselina (2S)—3—(4—{2—[4—(4-fIuorbenzoyl)fenoxy]cyklohexyloxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-(4 hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni C příkladu 94), to Mitsunobovou reakcí (tj. reakcí podle standardního postupu F) za vzniku kyseliny 3-[4-(2-hydroxycyklohexyloxy)fenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici. Druhou Mitsunobovou reakcí takto připraveného produktu s 4-fluor-4'-hydroxybenzofenonem za podmínek standardního postupu G pak vznikl požadovaný produkt.
1H-NMR (CDC13, 200MHz): 7,83-7,69 (m, 4H); 7,19-7,11 (m, 4H); 6,89 (d, 2H, J= 8,9); 6,79 (d, 2H, J= 8,6); 4,53-4,33 (m, 2H 4,02 (dd, 1H, J= 6,5, 4,8); 3,43 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J= 14,4, 4,8), 2,98 (dd, 1H, J= 14,4, 6,5); 1,38-1,29 (m, 8H) ppm.
• · · · · · ·
409
Příklad 200
Kyselina (2S)—3—(4—{3—[3—(4-fluorfenyl)benzofuran-6-yloxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni Δ příkladu 173) reagoval s 3-(4-fluorfenyl)benzofuran-6-olem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H25FO6 [M+NH4] + : 482, [M+Na] + : 487, [M+H]+: 464.
Příklad 201
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yloxy)propoxy]fenyl}propionová
O
410
• · · ····· • · · ·
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C23H28O5 [M+Na]+: 407, [M+H]+: 385.
Příklad 202
Kyselina (2 S) —3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propoxy]fenyl} -2methoxypropionová
OH
CH '3
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-benzyloxyfenolem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS(ES) pro C26H28O6 [M-H]: 435.
• · · ·
411
Příklad 203
Kyselina (2 S)—3-{4-[3-(4-butoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-butoxyfenolem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C23H3o06 [M+NH4]+: 420, [M+Na] + : 425, [M+H] + : 403.
Příklad 204
Kyselina {2 S)—3-{4-[3-(4-heptyloxyfenoxy)propoxy]fenyl} -2methoxypropionová
O
412
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-heptylfenolem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C36H36O6 [M+Na] + : 467, [M+H]+: 445.
Příklad 205
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(6-benzoylnaftalen-2-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s (6-hydroxynaftalen-2-yl)fenylmethanonem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C3oH2806 [M+Na]+: 507, [M+H] + : 485.
413
Příklad 206
Kyselina (2S)—3-{4-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová • 444· 4 4 • 44 4 4
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s benzo[1,3]dioxol-5-olem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C20H22O7 [M+Na]+: 397, [M+H] + : 375.
Příklad 207
Kyselina (2S)—3—(4—[3—(9H-fluoren-2-yloxy)propoxy]fenyl} -2methoxypropionová
Chirální
414 ·· · · · · 9 9 9
9 · · · · « · « » · * » • · · · 9 · 9 9 · · • · · · 9 9 9
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 9H-fluoren-2-olem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C26H25O5 [M+Na]+: 441.
Příklad 208
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oktylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-oktylfenolem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H38O5 [M+Na] + : 466.
415
Příklad 209
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(naftalen-l-yloxy)propoxy]fenyl}propionová ·· • φφφφ
Chirální
OH
CH '3
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s naftalen-l-olem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C23H24O5 [M+Na] + : 403, [M+H] + : 381.
Příklad 210
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(lH-indol-7-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Chirální
OH
CH
NH
416 * · · · · • · · · · · • · ···· · fl fl • · · · · • · fl «· • fl ···· • fl
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s lH-indol-7-olem za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C21H23NO5 [M+Na]+: 392, [M+H]+: 370.
Příklad 211
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4'-fluorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová
Stupeň A
Příprava p-jodfenolu vázaného k Wangově pryskyřici
-01 ekvivalent Wangovy pryskyřice, 4,5 ekvivalentu p-jodfenolu a 5 až 8 ekvivalentů trifenylfosfinu bylo suspendováno v lékovce. Suspenze byla ochlazena na teplotu • · ·
417 • · ····
O °C a bylo k ní přidáno 5 ekvivalentů DIADu. Reakční směs byla ponechán ohřát na teplotu místnosti a byla dále míchána přes noc při této teplotě. Poté byla směs přefiltrována a filtrační koláč byl postupně promyt methanolem, dichlormethanem, tetrahydrofuranem, kyselinou chlorovodíkovou a dichlormethanem, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
4'-Fluorbifenyl-4-ol
Směs 1 ekvivalentu p-jodfenolu vázaného k Wangově pryskyřici ze stupně A, 6 ekvivalentů 4-fluorbenzenboronové kyseliny, 12 ekvivalentů uhličitanu draselného a 0,5 ekvivalentu palladiumacetátu byla suspendována ve směsi dioxan/voda (6:1) a vzniklá směs byla zahřívána 36 hodin za neustálého míchání na teplotu 100 °C. Pryskyřice byla promyta směsí N,N-dimethylformamid (DMF)/voda, methanol/tetrahydrofuran (THF)/zředěná HC1 a směsí methanol/dichlormethan. Poté byla pryskyřice vysušena a suspendována v dichlormethanu a ke vzniklé suspenzi byla přidána 95procentní kyselina trifluoroctová (TFA). Reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti, přefiltrována a filtrační koláč byl promyt methanolem a dichlormethanem. Filtrát byl zahuštěn do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt.
418 ·· · ·· ···· • · · · • ···· · 9
Stupeň C
Kyselina (2 S)—3-{4-[3-(4'-fluorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} 2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4'-fluorbifenyl-4-olem ze stupně B za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byl ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C25H25FO5 [M+NH4]+: 442, [M+Na] + : 447.
Příklad 212
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-chlorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} 2-methoxypropionová
Cl
O
O
ý—OH O-CH.
419 • · • φ φ • φφφφ φφ φφφφ φφ φ • · · · φ · • · φ φ φ φ φ •Φ φ φφφ φφφφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φ φφφφ φφ φ
Stupeň Α
4-Chlorbífenyl-4-οΐ
CI//
-ΟΗ
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 4-chlorfenylboronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-chlorbífenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} 2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-chlorbifenyl-4-olem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byl ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C25H25C1O5 [M+Na]+: 463, [M+H]+: 441.
420 • 4 4 4
9 9 4 · • 4··· 44 4
4 4 4 • 4 4 φφ
Příklad 213
Kyselina (2S)—3—{4 — [3 — (3',5'-bis(trifluormethyl)bifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
3',5'-Bis(trifluormethyl)bifenyl-4-ol
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 3,5-bis(trifluormethyl)fenylboronová.
• 4 4 • 4 4444
4
4
421
Stupeň Β
Kyselina (2 S) —3-{4-[3-(3',5'-bis(trifluormethyl)bifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 3',5'-bis(trifluormethyl)bifenyl-4-olem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H24F6O5 [M+Na]+: 565, [M+H]+: 543.
Příklad 214
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-dibenzofuran-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
O
422 ·· · • « · ·
9 9 9 · • · ···· · · · » · »» ····
Stupeň A
4-Dibenzofuran-4-ylfenol
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 4-dibenzofuranboronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-dibenzofuran-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-dibenzofuran-4-ylfenolem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C31H30O6 [M+Na] + : 519.
423 toto to • · · toto • · · to ·· • · ···· ·· · ·· · · · · ·· · ·· • to ···· toto · « ·· • · · to • · ···· ··· • to 4»
Příklad 215
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4'-fenoxybifenyl-4-yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Stupeň A
4'-Fenoxybifenyl-4-ol
O// '/ W
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 4-fenoxyfenylboronová.
• · · • · · · ·
424 • · ··· ·
Stupeň B
Kyselina (2S) -2-methoxy-3-{4 - [3-(4' -fenoxybifeny 1-4-yloxy) propoxy]fenyl}propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4'-fenoxybifenyl-4-olem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C3iH30O6 [M+NH4] + : 516, [M+Na] + : 521.
Příklad 216
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-thiofen-2-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Chirální O
VoH λ—/ O~CH, • · » · • ····· ·
425
Stupeň A
4-Thiofen-2-ylfenol
S
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tim, že při uvedené reakci byla použita kyselina thiofen-2-boronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-thiofen-2-ylfenoxy) propoxy]fenylJpropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl·]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A přikladu 173) reagoval s 4-thiofen-2-ylfenololem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C23H24O5S [M+NH4] + : 430, [M+Na]+: 435.
• · • · · ·
426
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(3'-chlorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}
2-methoxypropionová
Příklad 217
Stupeň A
3'-Chlorbifenyl-4-ol
Cl
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 3-chlorfenylboronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3 — (3'-chlorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} 2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 3'-chlorbifenyl-4-olem ze stupně A za
427 • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · • · • ·
podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byl ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C25H25C1O5 [M+NH4] + : 458, [M+Na]+: 463.
Příklad 218
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(2'-chlorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl] 2-methoxypropionová
Stupeň A
2'-Chlorbifenyl-4-ol
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 2-chlorfenylboronová.
428
Stupeň Β
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(2'-chlorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}
2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 2’-chlorbifenyl-4-olem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byl ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C25H25CIO5 [M+NH4]+: 458, [M+Na]+: 463.
Příklad 219
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2'-fluorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} 2-methoxypropionová
F
429 ··
Stupeň A
2'-Fluorbifenyl-4-ol
OH
F
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 2-fluorfenylboronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4 - [3-(2'-fluorbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} 2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 2’-fluorbifenyl-4-olem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byl ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C25H25FO5 [M+NH4]+: 442, [M+Na]+: 447.
430
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ylfenoxy)propoxy] fenyl}-2-methoxypropionová ·· ····
Příklad 220
Stupeň A
4-Benzo[1,3]dioxol-5-ylfenol
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 3,4-methylendioxofenylboronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-benzo[1,3]dioxol-5-yl-fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-benzo[1,3]dioxol-5-ylfenolem ze stupně A
431 •4 4444
4 4 • 4444 4
4 za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C26H26O7 [M+NH4] + : 468, [M+Na]+: 473.
Příklad 221
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)propoxy] fenyl}-2-methoxypropionová
Stupeň A
4'-terč. Butylbifenyl-4-ol
H.C h3c-t>
h3c //
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 4-terc. butylfenylboronová.
432 • fl · • « • fl ····
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4'-terč. butylbifenyl-4-olem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS(ES) pro C29H34O5 [M+NH4] + : 480, [M+Na]+: 485.
Příklad 222
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3'-trifluormethoxybifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}propionová
O
433 ···· φφ · φ ·
Stupeň A
3'-Trifluormethoxybifenyl-4-ol '/ V-OH
F
F>-0
F
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 3-trifluormethoxybenzenboronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3'-trifluormethoxybifenyl-4yloxy)propoxy]fenylIpropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 3'-trifluormethoxybiphenyl-4-olem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C26H25F3O6 [M+Na]+: 513, [M+H]+: 491.
• · · ·
434
Příklad 223
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4'-trifluormethoxybifenyl-4 yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Stupeň A
4'-Trifluormethoxybifenyl-4-ol
O
F-/
F F // // %
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 211 s tím, že při uvedené reakci byla použita kyselina 4-trifluormethoxybenzenboronová.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4 - [3- (4'-trifluormethoxybifenyl-4 yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4'-trifluormethoxybiphenyl-4-olem ze • · · ·
435 ·· 9
9 9
9 9 9
9 99999 stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro CssHssFaOs [M+NH4] + : 508, [M+Na] + : 513.
Příklad 224
Kyselina (2S)—3—(4 — {3—[4—(2-chlorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Stupeň A p-Aminofenol vázaný k Wangově pryskyřici
K suspenzi Wangovy pryskyřice ve směsi tetrahydrofuran (THF)/dichlormethan bylo přidáno 5 ekvivalentů DIADu, ekvivalentů trifenylfosfinu a 5 ekvivalentů p-nitrofenolu. Směs byla míchána přes noc, ze směsi byla odfiltrována pryskyřice, která byla následně několikrát promyta směsí methanol/dichlormethan. Po vysušení byla pryskyřice suspendována v Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo k ní přidáno 10 ekvivalentů chloridu cínatého a tato směs byla opět ponechána míchat přes noc. Reakční směs byla přefiltrována,
436 • · · φφφ * « · φ · φ φ · φφφφ » φ • φ φ φ « φ φ φ« pryskyřice byla několikrát promyta směsí methanol/dichlormethan a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B
2-Chlor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
K suspenzi 1 ekvivalentu p-aminofenolu vázaného k Wangově pryskyřici ze stupně A v dichlormethanu byl přidán triethylamin, a to v množství 2 mililitry/milimol) a 10 ekvivalentů
2-chlorbenzoylchloridu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána a byla z ní odfiltrována pryskyřice, která byla následně několikrát promyta směsí methanol/dichlormethan. Poté byla k pryskyřici přidána směs kyselina trifluoroctová (TFA)/voda (95 %/5 %) a vzniklá suspenze byla 30 minut míchána při teplotě místnosti.Směs byla přefiltrována, pryskyřice byla promyta směsí dichlormethan/methanol a spojené filtráty byly zahuštěny do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň C
Kyselina (2S)—3—(4—{3—[4—(2-chlorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 2-chlor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamidem ze stupně B za podmínek standardního postupu J. Takto získaná • · · ·
437 sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C26H26C1NO6 [M+H]+: 484.
Příklad 225
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(2-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy]fenyl)propionová
Stupeň A
N-(4-Hydroxyfenyl)-2-methoxybenzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit
2-methoxybenzoylchlorid.
• · · · ·· ·
438 • ·
Stupeň Β
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(2-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxybenzamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H29NO7 [M+H] + : 480.
Příklad 226
Kyselina (2S)—3—(4—{3—[4—(2,2-dimethylpropionylamino)fenoxy]propoxy]fenyl)-2-methoxypropionová
HO
Stupeň A
N-(4-Hydroxyfenyl)-2,2-dimethylpropionamid
HO
• · · · • · ·
439
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 2,2-dimethylpropionylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimethylpropionylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-2,2-dimethylpropionamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C24H31NO6 [M+H] + : 430.
Příklad 227
Kyselina (2S)-3-(4—{3-[4-(3-fluorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
O • · · • · · ·
440 • · · · • · « · · • ·······
Stupeň A
3-Fluor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit
3-f1uorbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3- (4 — {3—[4-(3-fluorbenzoylamino)fenoxy]propoxy]fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 3-fluor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C26H26FNO6 [M+H] + : 468.
• · • · · ·
441
Příklad 228
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(3-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Stupeň A
N-(4-Hydroxyfenyl)-3-methoxybenzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit
3-methoxybenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S) -2-methoxy-3-(4-{3-[4-(3-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-3-methoxybenzamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná • · · · · · • ♦ · • · · · ·
442 sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H29NO7 [M+H] + : 480.
Příklad 229
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4 — {3—[4-(3-methylbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Stupeň A
N-(4-Hydroxyfenyl)-3-methylbenzamíd
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 3-methylbenzoylchlorid.
• · • 9 · ·· ·
443
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(3-methylbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-3-methylbenzamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H29NO6 [M+H] + : 464.
Příklad 230
Kyselina (2S)—3-(4-{3-[4-(4—fluorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
φφφ
444 φφ φ • φ
ΦΦΦΦ · · * φ Φφφφφφφ ·
Stupeň Α
4-Fluor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit
4-fIuorbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—(4—{3—[4—(4-fluorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-fluor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro CaeHaeFNOg [M+H]+: 468.
4
4 4
445
4 4 4 4 4
4 4 » 44 • 4 ·4 44 4
Příklad 231
Kyselina (2S)-3-(4 — {3-[4-(4-chlorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Stupeň A
4-Chlor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl· použit 4-chlorbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4 — {3—[4 —(4-chlorbenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-chlor-N-(4-hydroxyfenyl)benzamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná • · ·
999·
446
9 ··
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 • ·· ·
9 9 9 99 99 · sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C26H26C1NO6 [M+H]+: 484.
Příklad 232
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(4-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Stupeň A
N-(4-Hydroxyfenyl)-4-methoxybenzamid
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 4-methoxybenzoylchlorid.
447 •4 ··♦·
Stupeň Β
Kyselina (2S)-2-methoxy-3- (4-{3-[4-(4-methoxybenzoylamino)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl·]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 4-methoxy-N-(4-hydroxyfenyl)benzamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H29NO7 [M+H]+: 480.
Příklad 233
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Chirální
HO
Stupeň A
N-(4-Hydroxyfenyl)-2-fenylacetamid
HO ♦ · · • ·
448 ·· to · to to ·«· ·· • · · to ·· to to ···· ·· · to « · to toto*· ·· · ·*·» ·· to ·· · ·· ♦· ·· ·
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit fenylacetylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylaminofenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s N-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylacetamidem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H29NO6 [M+H]+: 484.
Příklad 234
Kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(2-chlorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropioniová
O
O φ» ·φφ·
ΦΦΦ φ φφφφ φ φ φ
ΦΦΦ
449 φ · ΦΦΦ
Stupeň Α
4-Tributylstannanylfenol vázaný k Wangově pryskyřici
SnBu3 p-Jodfenol vázaný k Wangově pryskyřici, který byl připraven ve stupni A příkladu 211, byl suspendován v toluenu a ke vzniklé suspenzi bylo přidáno 5 ekvivalentů bistributylcínu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 100 °C. Poté byla směs přefiltrována a pryskyřice byla postupně promyta dichlormethanem, methanolem, hexanem, methanolem a dichlormethanem, čímž byl získán požadovaný produkt.
Stupeň B (2-Chlorfenyl)-(4-hydroxyfenyl)methanon
HO
O Cl “ekvivalent 4-tributylstannanylfenolu vázaného k Wangově pryskyřici ze stupně A, 0,3 ekvivalentu Pd2(dba)3 a 70 miligramů uhličitanu draselného bylo suspendováno ve směsi tetrahydrofuran (THF)/diisopropylmethylamin. K této směsi byl přidán 2-chlorbenzoylchlorid a výsledná směs byla míchána 2 hodiny. Suspenze byla přefiltrována a pryskyřice byla postupně promyta směsí methanol/dichlormethan/N,N-dimethylformamid (DMF), směsí zředěná kyselina chlorovodíková/dioxan a ··· ······ »♦ · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 · · 9 9 · ····
450 ··· ······· * φ φ φ 9 9 9 9 9 9 9
5procentním roztokem uhličitanu sodného v dioxanu a konečně směsí N,N-dimethylformamid (DMF)/methanol/dichlormethan. Po usušení byla k pryskyřici přidána 95procentní kyselina trifluoroctová (TFA) a dichlormethan a vzniklá směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti. Pryskyřice byla odfiltrována a promyta směsí methanol/dichlormethan. Po odpaření spojených filtrátů do sucha byla získána požadovaná sloučenina.
Stupeň C
Kyselina (2S)—3 — (4 — {3— [4—(2-chlorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s (2-chlorfenyl)-(4-hydroxyfenyl)methanonem ze stupně B za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS(ES) pro C26H25C1O6 [M+NH4]+: 491,[M+H] + : 469.
·· ···· * · • · · • ·· · ·
451 « · • · · • ····
Příklad 235
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(naftalen-l-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Chirální
Stupeň A (4-Hydroxyfenyl)naftalen-l-ylmethanon
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit naftalen-1-karbonylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(naftalen-l-karbonyl)fenoxy]propoxy)fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s (4-hydroxyfenyl)naftalen-l-ylmethanonem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek
9999
9
452
999 9 9999
9 9 9 hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS(ES) pro CsoHasOe [M+NH4] + : 507,[M+H]+: 485.
Příklad 236
Kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(3-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Chirální
HO
H.
Stupeň A (3-Fluorfenyl)-(4-hydroxyfenyl)methanon
HO
O
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 3-fluorbenzoylchlorid.
453
ΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦ Φ Φ ·
ΦΦ φ φφφ φ φ φ * φφφφ φφ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ φ φφ φφ φφ φ
Stupeň Β
Kyselina (2S)-3-(4 — {3—[4-(3-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s (3-fluorfenyl)-(4-hydroxyfenyl)methanonem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C26H25FO6 [M+H] + : 453,5.
Příklad 237
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(3-methoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Chirální
Stupeň A (4-Hydroxyfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanon
HO
flfl ····
454 • · · · · • · ···· · « • · · · ·· · • · · · · · • · · · · · · « · · · · · ·<·· • · « · · · · ·· ·· ·· ·
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 3-methoxybenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(3-methoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s (4-hydroxyfenyl)-(3-methoxyfenyl)methanonem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C27H28O7 [M+H]+: 465.
Příklad 238
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(naftalen-2-karbony1)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
O
Chirální
HO
H.
O
O • · · · · ·
455
Stupeň A (4-Hydroxyfenyl)naftalen-2-ylmethanon
O
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit naftalen-2-karbonylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4—(naftalen-2-karbonyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s (4-hydroxyfenyl)naftalen-2-ylmethanonem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C3oH2806 [M+H]+: 485.
« · ·
456
Příklad 239
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(4-methylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Chirální
Stupeň A (4-Hydroxyfenyl)-p-tolylmethanon
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 4-methylbenzoylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4— {3-[4-(4-methylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s (4-hydroxyfenyl)-p-tolylmethanonem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek • · • ·
457
9 99 9 9 · hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS(ES) pro C27H28O6 [M+NH4]+: 471 [M+H]+: 449.
Příklad 240
Kyselina (2S)—3—(4—{3—[4—(2,2-dimethylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Chirální
Stupeň A
1-(4-Hydroxyfenyl)-2,2-dimethylpropan-l-on
HO
CH, ^CH3 ch3
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 2,2-dimethylpropionylchlorid.
·· ·
458 φφφφ • · · · · φ φ φ · • φ · φ φφ φ φ · φ φ • · φφφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ · φφ φφ φφ ·
Stupeň Β
Kyselina (2S)—3— (4 — {3 — [4—(2,2-dimethylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 1-(4-hydroxyfenyl)-2,2-dimethylpropan-lonem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C24H3o06 [M+NH4] + : 437 [M+H]+: 415.
Příklad 241
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-Isobutyrylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
1-(4-Hydroxyfenyl)-2-methylpropan-l-on
O
A J CH.
HO
459
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit isobutyrylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-isobutyrylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 1-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropan-l-onem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro CzaHssOe [M+NH4]+: 423 [M+H] + : 401.
Příklad 242
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
O
O
460 • · · · · φφφφ «φ
Stupeň A
1-(4-Hydroxyfenyl)-3-fenylpropan-l-on
O
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným ve stupni B příkladu 224 s tím rozdílem, že při reakci byl použit 3-fenylpropionylchlorid.
Stupeň B
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3-[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 173) reagoval s 1-(4-hydroxyfenyl)-3-fenylpropan-l-onem ze stupně A za podmínek standardního postupu J. Takto získaná sloučenina byla ponechána reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C, jež probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného, za vzniku požadovaného produktu.
MS(ES) pro C28H3o06 [M+NH4]+: 485 [M+H]+: 463.
461 ·· · ·
Příklad 243 }
Kyselina 3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluorfenyl}-2methoxypropionová
Stupeň A
2-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd
CHO
OH gram (6,49 milimolu) 2-fluor-4-methoxybenzaldehydu byl přidán k suspenzi 2,15 gramu (13 milimolů) bezvodého jodidu draselného a 1,04 gramu (7,8 milimolu) chloridu hlinitého v 10 mililitrech bezvodého toluenu a vzniklá směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno dalších 2,15 gramu chloridu hlinitého a 0,86 gramu (6,49 milimolu) bezvodého jodidu draselného a reakční směs byla míchána další 3 hodiny. Poté byla směs zředěna 10 mililitry vody a extrahována 5 x 20 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (4:1)), čímž bylo získáno 260 miligramů • ·
9· · 9 • 99 99 · · · ·
9999 99 9 · · · 9
9 9«99 »9 9 999 9 9999
9 9999 99 9 (29 procent) 2-fluor-4-hydroxybenzaldehydu ve formě pevné bílé látky.
NMR (200 MHz, acetone-d6) : δ 10,08 (s, 1H), 9,77 (b, 1H) , 7,69 (t, 1H, J=8,4), 6,78 (dd, 1H, J=8,8, 2,6), 6,65 (dd, 1H, J=12,5, 2,2)ppm.
Stupeň B
4-[3-(Bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluorbenzaldehyd
0,217 gramu (1,93 milimolu) terč. butoxidu draselného bylo přidáno při teplotě 0 °C k roztoku 0,246 gramu (1,76 milimolu) 2-fluor-4-hydroxybenzaldehydu v 5 mililitrech bezvodého N,N-dimethylformamidu (DMF) a vzniklá směs byla míchána 30 minut. Ke směsi bylo přidáno 0,564 gramu (1,93 milimolu)
4-(3-brompropoxy)bifenylu (který byl připraven ve stupni D příkladu 132) a výsledná směs byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována 5 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (4:1), čímž bylo získáno 540 miligramů (88 procent) 4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2fluorbenzaldehydu ve formě pevné bílé látky.
• 9
9«
463
9 • 9 · · 9 · · · • · · «9 9 9 9 9 *
9999 99 9 999 9 9999 ·· 9999 99 9
9 «9 «9 9 9 9 XH NMR (200 MHz, CDC13) : δ 10,19 (s, 1H) , 7,80 (t, 1H, J=8,4); 7,55-7,48 (m, 4H); 7,42-7,27 (m, 3H); 6,99-6,93 (m, 2H); 6,78 (dd, 1H, J=8,8, 2,6); 6,64 (dd, 1H, J=12,4, 2,2); 4,27-4,15 (m, 4H); 2,30 (qn, 2H, J=5,9)ppm.
Stupeň C
Methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2fluorfenyl}-3-hydroxy-2-methoxypropionové
Roztok 0,320 gramu (0,91 milimolu) 4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-2-fluorbenzaldehydU a 0,099 mililitru (1,00 milimol) methylmethoxyacetátu v tetrahydrofuranu (THF) byl při teplotě -78 °C přikapán k 1 mililitru (1 milimol) lmolárního roztoku bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla míchána 3 hodiny a rozložena 1 mililitrem lmolární kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, zředěna 10 mililitry vody a extrahována 3 x 30 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (2:1)), čímž bylo získáno 250 miligramů (60 procent) diastereoizomerní směsi methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]2-fluorfenyl}-3-hydroxy-2-methoxypropionové ve formě pevné bílé látky.
···· φφ φ φφφ φφ φ φφφ φφφφ φφ « φφφφ φ φ φφφφ · φ φ φφφ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ . _ . «φ φ φφ φ* φφ *
64 ΧΗ NMR (200 MHz, CDC13) : 7,55-7,47 (χη, 4Η) , 7,42-7,23 (m, 4Η) , 6,95 (d, 2Η, J=8,4), 6,73-6,66 (m, 1Η), 6,59 (dd, 1H, J=12,4,
2,6), 5,19 (dd, 1H, J=15,4, 4,8), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,93 (d, 1H, J=5,l), 3,68 and 3,63 (2 s, 3H), 3,39 and 3,37 (2 s, 3H), 3,12 (b, 1H), 2,24 (qn, 2H, J=6,2)ppm.
Stupeň D
Methylester kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2fluorfenyl}-2-methoxypropionové
0,43 mililitru (0,37 milimolu) anhydridu kyseliny trifluoroctové a 0,074 mililitru (0,93 milimolu) pyridinu bylo přidáno při teplotě 0 °C k roztoku 0,142 gramu (0,31 milimolu) methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2fluorfenyl}-3-hydroxy-2-methoxypropionové v 1 mililitru dichlormethanu. Výsledná směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 50 mililitrech ethylacetátu a k roztoku bylo přidáno 0,064 gramu lOprocentního palladia na uhlí. tato směs byla míchána 16 hodin ve vodíkové atmosféře (při tlaku vodíku 506,625 kilopascalu (tj. 5 atmosfér)). Následně byla směs přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (4:1)), čímž bylo získáno 30 miligramů (22 procent) methylesteru kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]-2-fluorfenyl}-2-methoxypropionové ve formě pevné bílé látky.
465 XH NMR (200 MHz, CDC13) : 7,60-7,50 (m, 4H); 7,46-7,27 (m, 3H) ; 7,18-7,09 (m, 1H); 7,03-6,96 (m, 2H); 6,70-6,61 (m, 2H); 4,17 (dt, 4H, J=9,l, 6,2); 4,00 (dd, 1H, J=7,3, 5,9); 3,74 (s, 3H) ; 3,37 (s, 3H); 3,13-2,93 (m, 2H); 2,28 (qn, 2H, J=6,2).
Stupeň E
Kyselina 3-(4-(3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluorfenyl}-2methoxypropionová
1,37 mililitru lmolárního vodného roztoku hydroxidu lithného bylo přidáno při teplotě místnosti k roztoku 0,075 gramu (0,17 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(4-(3(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluorfenyl}-2-methoxypropionové ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla ponechána míchat přes noc, zředěna 10 mililitry vody a extrahována 3 x 20 mililitry diethyletheru. Vodná vrstva byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahována 3 x 25 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 60 miligramů (83 procent) kyseliny 3-(4-(3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluorfenyl}-2methoxypropionové ve formě pevné bílé látky.
XH NMR (200 MHz, CDC13) : 7,56-7,29 (m, 7H), 7,18-7,09 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J=8,6), 6, 66-6, 60 (m, 2H) , 4,17 (dt, 4H, J=8,9, 5,9), 4,03 (dd, 1H, J=6,7, 4,8), 3,40 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 1H) , 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 6,7), 2,26 (q, 2H, J=5,9)ppm.
·· ····
466 • · · · · · · · · » · · · «· · ···· · 9999 99 9 999 9 9999
Příklad 244
Kyselina 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propionová
O
Stupeň A
1-(3-Brompropoxy)-4-fenoxybenzen
0 Br
Uvedená sloučenina byla připravena ze 4-fenoxyfenolu postupem popsaným ve stupni D příkladu 132.
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,35-7,25 (m, 2H) , 7,09-6, 87 (m, 7H), 4,10 (t, 2H, J=5,9), 3,62 (t, 2H, J=6,l), 2,55-2,21 (m, 2H)ppm.
Stupeň B
Methylester kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-hydroxypropionové
BnO
Roztok 0,5 gramu (2,74 milimolu) kyseliny DL-4-hydroxyfenylmléčné byl míchá přes noc ve zředěném roztoku chloro• *
467
4··· 44 4 4444
44444 444 4 · 4 4 4444 ·· · · 4 4 4 44 4 ·· · 44 44 44 4 vodíku v methanolu. Reakční směs byla zahuštěna do sucha a 0,545 gramu (2,7 milimolu) získaného surového produktu bylo smícháno ve 20 mililitrech acetonitrilu se 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 0,507 gramu (2,97 milimolu) benzylbromidu a tato směs byla zahřívána přes noc na teplotu varu. Surová reakční směs byla přefiltrována a zahuštěna, čímž byl získán surový produkt. Tento zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ ethylacetát (3:1)), čímž byl získán produkt ve formě bílého oleje, jehož množství odpovídalo výtěžku 97 procent.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,43-7,35 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J=8,59), 6, 92 (d, 2H, J=8,59), 5,04 (s, 2H) , 4,42 (dd, 1H, J=10,7, 6,1), 2,97 (ddd, 2H, J=4,5, 13,9, 31,1)2,73 (d, 1H, J=6,l) .
Stupeň C
Methylester kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-(4-chlorfenoxy)propionové
K roztoku 0,1 gramu (0,38 milimolu) trifenylfosfinu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,066 gramu (0,38 milimolu) DEADu a vzniklá směs byla míchána po dobu 30 minut. Poté byl k tomuto roztoku přidán φ φ φφφ φ ···«
468 • φ φφφ φφφφφ roztok 0,1 gramu (0,35 milimolu) methylesteru kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-hydroxypropionové a 0,048 gramu (0,38 milimolu) p-chlorfenolu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Následně byla reakční směs zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)), čímž bylo získáno 0,082 gramu (60 procent) požadovaného produktu.
XH-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,46-7,31 (m, 5H) , 7,28-7,13 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J=8,8), 6,75 (d, 2H, J=8,8), 5,04 (s, 2H) , 4,73(t, 1H, J=6,l), 3,71 s (s, 3H), 3,18 (d, 2H, J=6,4).
Stupeň D
Methylester kyseliny 4-hydroxyfenyl-2-fenoxypropionové
Roztok methylesteru kyseliny 4-benzyloxyfenyl-2-(4chlorfenoxy)propionové a 5 hmotnostních procent lOprocentího palladia na uhlí v ethanolu byl 2 hodiny míchán ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku 101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra). Ze směsi byl filtrací přes vrstvu celitu odstraněn katalyzátor a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt, jehož množství odpovídalo výtěžku 90 procent.
• to toto to · • ·
469 • ···· to· · ·· · · ·
^-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,25-7,14 (m, 4H) , 7,94-7,73 (m 4H), 4,81-4,69 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,16 (d, 2H, J=4,l).
Stupeň E
Methylester kyseliny 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propionové
O o
Směs 0,055 gramu (0,18 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenoxypropionové a 0,055 gramu (0,18 milimolu) 1-(3-brompropoxy)-4-fenoxybenzenu (ze stupně A) a 0,020 gramu (0,18 milimolu) terč. butoxidu draselného byla přes noc míchána v 5 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF). Reakční směs byla dvakrát odpařena spolu s toluenem ve vakuu, získaný zbytek byl rekonstituován v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt třikrát vodou, solankou, vysušen nad bezvodým síranem sodným a zahuštěn, čímž byl získán surový produkt, jenž byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1)). Tímto postupem bylo získáno 0,022 gramu (23 procent) požadovaného produktu.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,34-7,15 (m, 6H) , 7,07-6,71 (m, 12H), 4,80-4,68 (m, 1H), 4,13 (t, 4H, J=15,l), 3,71 (s, 3H) , 3,20-3,15 (m, 2H), 2,30-2,18 (q, 2H).
φ φ φφφφ
470 φφ φφφφ
Stupeň F
Kyselina 2-fenoxy-3-[4-(4-fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z 0,022 gramu (0,04 milimolu) methylesteru kyseliny 2-fenoxy-3-[4-(4fenoxyfenoxy)propoxyfenyl]propionové, který byl míchán přes noc s přebytkem (5 ekvivalenty) 3molárního roztoku hydroxidu lithného ve 3 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Následně byl roztok okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě olejovité pevné látky, jehož množství odpovídalo výtěžku 80 procent.
XH-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,33-7,16 (m, 6H) , 7,03-6, 70 (m, 12H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,13 (t, 4H, J= 6,1), 3,24-3,19 (m, 2H)ppm.
Příklad 245
Kyselina (2S,2'S)-3-(4-{3-[4-(2'-karboxy-2'-methoxyethyl)fenoxy]propoxy)fenyl)-2-methoxypropionová
OH «φ ΦΦΦ·
471
Φ· φ φφφ · · • · < · φ φ • · ΦΦΦ· · φ φ • φ · · · φ · φ φ φ φφ φ • · · φ φ · · · · • φ · · φφφ· φ φ φφφ • Φ φφ ·
Směs 2 ekvivalentů ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3hydroxyfenyl]-2-methoxypropionové a 1,3 ekvivalentu propylenglykolu byla ponechána reagovat v přítomnosti DIADu a toluenu za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B) a vzniklý produkt byl ponechán reagovat za standardních podmínek hydrolýzy C za vzniku požadovaného produktu.
MS (ES) pro C23H28O8 [M+NH4] + : 450, [M+H] + : 433.
Příklad 246
Syntéza α-methoxycinamátového meziproduktu, ethyl-(2S)-2methoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu (e)
Reakční schéma
O
NaHMDS
OH O
CH3
BnO'
Stupeň 1a BnO
TFAA Stupeň 1b
O
Stupeň 3 • t * '· · · • · · · • · ···· • · · ·· e «· ··»·
472 ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · • · • · • · • · * ·· »·
Stupeň la
Methyl-3-hydroxy-2-methoxy-3-[4-(fenylmethoxy)fenyl]propionát (a)
440 mililitrů (0,44 molu) lmolárního roztoku bis(trimethylsilyl)amidu sodného v tetrahydrofuranu (THF) bylo ochlazeno v dusíkové atmosféře na teplotu -70 °C. K roztoku byl během 2 hodin přikapán při teplotě -70 °C roztok 85 gramů (0,4 molu) 4-benzyloxybenzaldehydu a 52 gramů (0,5 molu) methylmethoxyacetátu v 0,5 litru tetrahydrofuranu (THF) a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Poté bylo při teplotě -70 C do reakční směsi přidáno 85 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 85 mililitrů vody. Vzniklý roztok byl ponechán ohřát na teplotu místnosti a extrahován 2 x 0,5 litru methyl-terc. butyletheru (MTBE). Spojené extrakty byly promyty 0,5 litru solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 133 gramů červeného oleje.
Stupeň lb a stupeň lc
Methyl 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionát (b)
133 gramů surového methyl-3-hydroxy-2-methoxy-3-[4(fenylmethoxy)fenyl]propionátu z předchozího stupně bylo rozpuštěno v 700 mililitrech dichlormethanu a k roztoku bylo přidáno 129 mililitrů (1,6 molu) pyridinu. Výsledný roztok byl chlazen ve vodní lázni a v dusíkové atmosféře k němu bylo přikapáno 85 mililitrů (0,6 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Poté byla lázeň odstavena a směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a byl k němu přikapán roztok 150 mililitrů koncentrované
473
9 9 9 9
99 99 kyseliny chlorovodíkové v 1 liru vody. Organická vrstva byla oddělena a zahuštěna a k získanému zbytku bylo přidáno 0,5 litru ethylacetátu. Ke vzniklému roztoku bylo přidáno 80 gramů 5procentního palladia na uhlí (které obsahovalo 50 procent vlhkosti) a tato směs byla při teplotě místnosti vystavena 16 hodin působení vodíkové atmosféry o tlaku 34 474 pascalů (tj. 5 psi). Z reakční směsi byl odfiltrován katalyzátor a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž bylo získáno 122 gramů oleje.
M-NMR (CDC13) : 7,1 (2H, d) ; 6,7 (d, 2H) ; 5,4 (s, 1H) ; 4,0 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,0 (m, 1H).
MS (ES)=209,2 (M-l).
Stupeň ld
Kyselina 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionová (c)
132 gramů (0,631 molu) methyl-3-(4-hydroxyfenyl)-2methoxypropionátu bylo rozpuštěno v 700 mililitrech methanolu a ke vzniklému roztoku bylo při teplotě místnosti přikapáno 631 mililitrů (3,16 molu) 5molárního roztoku hydroxidu sodného. Roztok byl míchán 16 hodin při teplotě místnosti. Následně byl z reakční směsi ve vakuu odstraněn methanol a ke zbytku bylo přidáno 500 mililitrů vody. Směs byla extrahována 2 x 500 mililitry methyl-terc. butyletheru (MTBE). Vodný roztok byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a následně extrahován 2 x 500 mililitry methylterc. butyletheru (MTBE). Organické extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 110 gramů racemického oleje, jenž stáním zkrystalizoval.
···· XH-NMR (DMSO): 7,0 (d, 2H); 6,6 (d, 2H); 4,0 (m, 1H); 2,8 (m, 2H), MS (ES)= 195,1 (M-l).
Stupeň 2
Kyselina (2S)-3-(4-Hydroxyfenyl)-2-methoxypropionová (d)
Cinchonidinová sůl kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2methoxypropionové
Suspenze sestávající z 21,21 gramu (0,1081 molu) kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové, 31,83 gramu (0,1081 molu) (-)-cinchonidinu a 424 mililitrů tetrahydrofuranu (THF) byla krátce ohřátá na teplotu varu za vzniku červenohnědého roztoku. Směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a míchána 3 dny. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 4 hodiny na teplotu 0 °C a přefiltrována, čímž bylo získáno přibližně 17,06 gramu shora jmenované cinchonidinové soli (72% ee podle chirální HPLC). Tato cinchonidinová sůl byla suspendována v tetrahydrofuranu a vzniklá suspenza byla 1 hodinu zahřívána na teplotu varu a poté ponechána přes noc zchladnout na teplotu místnosti. Směs byla 2 hodiny chlazena na teplotu 0 °C a přefiltrována, čímž bylo získáno přibližně 14,87 gramu shora jmenované cinchonidinové soli (83,0% ee podle chirální HPLC). Cinchonidinová sůl byla znovu suspendována v tetrahydrofuranu (THF) a vzniklá suspenza byla 1 hodinu zahřívána na teplotu vatru a ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Směs byla 2 hodiny chlazena na teplotu 0 °C a přefiltrována, čímž bylo získáno přibližně 12,87 gramu (24 procent) cinchonidinové soli kyseliny (2S)-3(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (91,4% ee podle chirální HPLC).
• · · • ·
475 ··« · • · · · •>··· · · • · · ·· ·
Kyselina (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionová
73,59 gramu (0,15 molu) cinchonidinové soli kyseliny (2S)
3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (98,1% ee podle chirální HPLC) bylo suspendováno v 750 mililitrech lmolární kyseliny chlorovodíkové a extrahováno 3 x 200 mililitry terč. butyletheru. Spojené extrakty byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny, čímž bylo získáno přibližně 24,12 gramu (82 procent) kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (96,7% ee podle chirální HPLC).
XH NMR (DMSO-d6) : δ 2,72-2,89 (m, 2H) , 3,21 (s, 3H) , 3,8-3,87
(m, 1H), 6,64-6,67 (d, 2H), 6,97-7,02 (d, 2H), 9,15 (brs, 1H),
12, 62 (brs, 1H) . MS (ES+) m/z 219,0 ( [M+Na]+) .
MS (ES”) m/z 195,1 ( [M-Η]”) .
[a]D = -2,2° (c = 1, MeOH).
Stupeň 3
Ethyl-(2S)-2-methoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionát (e)
Roztok 35 gramů kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2methoxypropionové ve 140 mililitrech ethanolu byl smíchán s 5,66 mililitru koncentrované kyseliny sírové a tato směs byla míchána při teplotě místnosti dokud nebylo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíi prokázáno, že došlo ke zreagování veškeré výchozí kyseliny. Ze směsi byl vakuovou destilací (při teplotě 55 °C a tlaku 28'' Hg sloupce) odstraněn ethanol a ke zbytku bylo přidáno 110 mililitrů vody. Pomocí hydrogenuhličitanu sodného bylo pH směsi upraveno na hodnotu přibližně 7 až 8 a poté byla směs extrahována 3 x 50 mililitry ethylacetátu. Organické vrstvy byly spojeny, promyty 50 mililitry 20procentního roztoku chloridu sodného, vysušeny nad 15 gramy bezvodého
476 • · · · · · « · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · * síranu hořečnatého a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný ethyl-(2S)-2-methoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionát ve formě oleje.
^-NMR (CDC13) : 7,l(d, 2H) ; 6,7(d, 2H) ; 4,2 (m, 2H) ; 3,9(m, 1H 3,6(s, 3H); 2,95(m, 2H) ; l,25(t, 3H) .
MS (ES): 223,2 (M-l).
Příklad 247
Syntéza kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionové
OH
Reakční schéma
o
(a)
1.3-DBP
MEK, K2CO3 Stupeň 1
nebo
O
OH
(d)
HCI
Stupeň 4
OMe '0' • · ·
477 • · • · · • φφφ ♦ · φ φ · φφφφ*
Stupeň 1 l-Brom-3-(4-fenoxyfenyl)propan (a)
Do 221itrové reakční nádoby bylo vloženo 900 gramů 4-fenoxyfenolu, 5858 gramů 1,3-dibrompropanu, 1335 gramů práškového uhličitanu draselného a 9 litrů methylethylketonu. Směs byla míchána 30 minut při teplotě 22 °C. Vzniklá bílá suspenze byla zahřáta k mírnému refluxu (tj. na teplotu přibližně 83 °C) a udržována na této teplotě po dobu 16 hodin. Bílá suspenze byla ponechána zchladnout na teplotu 25 °C, vakuově přefiltrována a anorganické soli tvořící filtrační koláč byly promyty 4 litry methylethylketonu. Získaný filtrát byl zahuštěn na rotační vakuové odparce, přičemž teplota byla postupně zvyšována až na 90 °C. Po skončení kondenzace byl zbylý olej ještě 2 hodiny udržován ve vakuu při teplotě 90 °C, čímž bylo zajištěno, že obsah zbytkového 1,3-dibrompropanu klesl dle analýzy plynovou chromatografií (GC) pod 8 procent. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve 3 litrech methylalkoholu, vzniklá bílá suspenze byla pomalu ochlazena na teplotu v rozmezí od přibližně 0 °C do 5 °C a udržována při této teplotě přes noc. Produkt byl odfiltrován, promyt 6 litry studeného methanolu a sušen přibližně 20 hodin při teplotě 30 °C, čímž bylo získáno 1234 gramů (84 procent) sloučeniny (a) (jejíž čistota podle plynové chromatografie (GC) byla 99,4 procenta).
XH-NMR (CDC13) : 7,3(2H, m) , 7,1(2H, m) , 7,0(2H, m) , 6,9(2H, m) , 4,1(2H, m) ; 3,6(2H, m) ; 2,3(2H, m) .
478
Stupeň 2
Ethyl-(2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionát
Do reakční nádoby o objemu 22 litrů bylo vloženo 1337 gramů l-brom-3-(4-fenoxyfenyl)propanu, 957 gramů ethyl(2S)-2-methoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionátu a 5 litrů N,N-dimethylformamidu. Po rozpuštění všech složek bylo ke vzniklému roztoku přidáno 1770 gramů práškového uhličitanu draselného. Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně rozložena přidání 6,5 litru vody, přičemž teplota reakční směsi byla po celou dobu udržována v rozmezí od 20 do 30 °C. Vodná vrstva byla extrahována 3x5 litry ethylacetátu. spojené organické vrstvy byly promyty 3x4 litry vody a 4 litry solanky. Organická vrstva byla vysušena nad 1000 gramy bezvodého síranu sodného, přefiltrována a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl zahuštěn, čímž bylo získáno 1974 gramů surové sloučeniny (b).
XH-NMR (CDCls): 7,3(m, 2H) ; 7,2 (d, 2H) ; 7,0(m, 1H) ; 6,95(m, 4H) ; 6,9(d, 2H); 6,85(d, 2H) ; 4,2 (m, 2H) ; 4,15(m, 4H) ; 3,9(t, 1H) ; 3,39(s, 3H); 2,99(m, 2H); 2,25(m, 2H); l,25(m, 3H).
MS (ES) = 468,2 (M+NH4) .
Stupeň 3
Sodná sůl kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionové (c)
Do reakční nádoby o objemu 22 litrů byl přidán roztok 987 gramů sloučeniny (b) v 10 litrech ethanolu a za neustálého míchání k němu byly během 60 minut přidány 4,4 litru • 4
479
5molárního roztoku hydroxidu sodného, přičemž teplota reakční směsi byla po celou dobu udržována v rozmezí od 20 °C do 30 °C. Vzniklá suspenze byla přibližně 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, ochlazena na teplotu v rozmezí od 10 °C do °C, udržována při této teplotě 1 hodinu a přefiltrována. Získaná pevná látka byla promyta 8 litry alkoholu a 50 litry methyl-terc. butyletheru (MTBE), čímž byla získána sloučenina (c), kterou je možné dále přečistit překrystalováním z ethylacetátu.
1H-NMR (DMSO): 7,35(m, 2H); 7,l(m, 3H); 1,0(m, 4H); 6,9(d, 2H) 6,8(d, 2H) ; 4,l(m, 4H) ; 3,4(t, 1H) ; 3,l(s, 3H) ; 2,8(dd, 1H) ; 2,6(m, 1H); 2,15(m, 2H).
MS (ES): 421,2 (M-l).
Stupeň 4
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (d)
12,25 gramu (12,27 milimolu) ethylesteru kyseliny 2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionové bylo rozpuštěno při teplotě místnosti v 250 mililitrech ethanolu a k získanému roztoku bylo přikapáno 54 mililitrů (270 milimolů) 5molárního roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna 250 mililitry vody a bylo k ní přikapáno 33 mililitrů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá suspenze byla přibližně 2 hodiny míchána při teplotě místnosti. Pevná bílá látka byla odfiltrována a sušena hodin ve vakuu při teplotě 70 °C, čímž bylo získáno 10,5 gramu sloučeniny (d).
480 β « ··*· • · • · · • ·· · · XH-NMR (CDC13) : 7,3 (m, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 6,9 (m, 8H), 4,19 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 3,4 (s, 3H) , 3,0 (m, 2H), 2,25 (m 2H).
MS (ES): 421,2 (M-l).
Příklad 248
Kyselina (2S)-(2'RS)-2-methoxy-{4-[2'-methyl-3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl]propionová
K roztoku kyseliny (2S)-2-methoxy-{4-[2-methylen-3-(4fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionové z příkladu 74 v ethanolu bylo přidáno palladium na uhlí a vzniklá suspenze byla ponechána 2 hodiny reagovat ve vodíkové atmosféře o tlaku 101,325 kilopascalu (tj. 1 atmosféra). Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě směsi izomerů.
MS (ES) pro C26H28O6 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]-: 435,2.
481 •9 9999 • 9 9 9«
9 9 9 9
Příklad 249
Kyselina 2(S)-3-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-[4 (3-hydroxyfenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni C příkladu 94) reakcí za podmínek Mitsunobovy reakce spojené s odštěpením pryskyřice (tj. standardním postupem G).
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,4-7,2 (m, 5H) , 7,14 (d, 2H, J=8,6), 6,82 (d, 2H, J=8,6), 4,52 (s, 2H) , 4,06 (t, 2H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=7,2, 4,6), 3,65 (t, 2H, J=6,2), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,4, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,4, 7,2), 2,07 (qn, 2H, J=6,2).
482
Příklad 250
Kyselina (2S)-3-[4-(5-benzyloxypentyloxy)fenyl]-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)—3—[4— (3-hydroxyfenyl]-2-methoxypropionové navázané k Wangově pryskyřici (která byla připravena ve stupni C příkladu 94) reakcí s 5-benzyloxypentan-l-olem za podmínek Mitsunobovy reakce spojené s odštěpením pryskyřice (tj. standardním postupem G).
XH-NMR (200,15 MHz, CDC13) : 7,4-7,3 (m, 5H) , 7,14 (d, 2H, J=8,6), 6,81 (d, 2H, J=8,6), 4,51 (s, 2H) , 4,0-3,9 (m, 3H) , 3,50 (t, 2H, J-6,2), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,9-1,5 (m, 6H).
Příklad 251
Kyselina (2S)-2-ethoxy-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionová
CH
O
483 • · • ···· · ·
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové
Roztok kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové v ethanolu, který obsahoval katalytické množství kyseliny sírové, byl míchán přes noc. Reakční směs byla zahuštěna do sucha a zbytek byl rekonstituován v ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,03 (d, 2H, J = 8,6), 7,00 (d, 2H, J= 8,7), 6, 72-6,77 (m, 1H) , 4,44-4,30 (m, 1H), 4,22 (q, 2H, J = 7,9), 3,13-2-77 (m, 2H) , 1,24 (t, 3H, J = 7,9).
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionové
K roztoku sloučeniny ze stupně A v Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) byl přidán 1,0 ekvivalent uhličitanu česného a 1,1 ekvivalentu 4-(3-brompropoxy)-1-fenoxybenzenu (který byl připraven ve stupni A příkladu 244). Reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo zahuštěno ve vakuu a ke zbytku byl přidán ethylacetát. Organická vrstva byla promyta vodou a zahuštěna. Přečištěním zbytku chromatograf ií na silikagelu byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,28 (dd, 2H, J = 8,3, 0,8), 7,17-6,84 (m, 11H) , 4,44-4,36 (m, 1H) , 4,28-4,12 (m, 6H) , • ···· · ·
484 ··
3,13-2,87 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,9) .
Stupeň C
Ethylester kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionové
Roztok ethylesteru kyseliny (2S)-2-hydroxy-3-{4-[3-(4fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionové, 1,5 ekvivalentu oxidu stříbrného a přebytku ethyljodidu v dichlormethanu byl ponechán 10 dní míchat. Surová reakční směs byla přefiltrována přes celit a zahuštěna do sucha. Chromatografickýnm přečištěním zbytku byl získán požadovaný produkt.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,34-7,26 (m, 2H) , 7,18-6,82 (m, 11H), 4,18-4,17 (m, 6H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 1H), 3,43-3,28 (m, 1H), 2,96 (d, 2H, J = 6,5), 2,25 (qn, 2H, J = 6,2), 1,20 (dt, 6H, J = 12,6, 7,3).
Stupeň D
Kyselina (2S) -2-ethoxy-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxyl]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionové ze stupně C standardním postupem hydrolýzy C, přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti hydroxidu lithného.
MS (ES) pro C26H28O6 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]: 435,2.
·· ···· • · · ··♦·· • · · ·
485 ··
Příklad 252
Kyselina (2S)-2-benzyloxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným v příkladu 251 s tím, že jako alkylační činidlo byl použit benzylbromid. Hydrolýzou standardním postupem C odpovídajícího ethylesterového derivátu byl získán požadovaný produkt.
MS(ES) pro C3iH30O6 [M+NH4]+: 516,2, [M-H]-: 497,2.
Příklad 253
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terč. butyldimethylsilanyloxy) ethoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl)-2-methoxypropionová
O
O
O
OMe
OH • ·
486 • · « φ ·· ··
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4—{3—[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové
0,05 mililitru koncentrované kyseliny sírové bylo přidáno při teplotě místnosti k roztoku 80 miligramů (0,18 milimolu) kyseliny (2S)—3—(4 — {3—[4—(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové (která byla připravena v příkladu 170) ve 20 mililitrech ethanolu. Směs byla míchána 3 dny při teplotě místnosti a následně z ní bylo ve vakuu odpařeno rozpouštědlo. Ke zbytku byla přidána voda, vzniklá směs byla zneutralizována pevným hydrogenuhličitanem sodným a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,76 (d, 2H, J=8,6), 7,71 (d, 2H, J=8,8), 7,13 (d, 2H, J=8,6), 6,97-6,80 (m, 6H), 6,37 (br s, 1H), 4,25-4,10 (m, 6H), 3,93 (dd, 1H, J=7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J=5,9), 1,23 (t, 3H, J=7,l).
9
9 9 9 9 • 9999 9
487
Stupeň Β
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terč. butyldimethylsilanyloxy) ethoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové
OEt
0,04 mililitru (0,2 milimolu) diisopropylazodikarboxylátu bylo přikapáno v dusíkové atmosféře při teplotě 0 °C k roztoku 46 miligramů (0,26 milimolu) 2-(terč. butyldimethylsilanyloxy) ethanolu (který byl připraven ve stupni A příkladu 122), miligramů (0,13 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4{3-[4-(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové a 38 miligramů (0,2 milimolu) trifenylfosfinu ve 2 mililitrech bezvodého toluenu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, rozložena vodou a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Surová směs byla chromatografována na silikagelu (s elucí směsí hexan/ethylacetát (4:1)), čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 7,76 (d, 4H, J=8,9), 7,13 (d, 2H,
J=8,6), 6,96 (d, 4H , J=8,6), 6, 83 (d, 2H, J=8,6), 4,26-4,09
(m, 8H) , 4,02-3,87 (m, 3H), 3, 35 (s, 3H) , 2,97 (m, 2H), 2,28
(qn, 2H , J=5,9), 1, 23 (t, 3H, J=7, 1), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s,
6H) .
488 ·« · • · • · · • ·· · «
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terč. butyldimethylsilanyloxy) ethoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4 — {4-[2-(terč. butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové standardním postupem hydrolýzy C, přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti hydroxidu lithného.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,76 (dd, 4H, J=8,6, 1,6), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,95 (dd, 4H, J=8,8, 1,6), 6,83 (d, 2H,
J=8,6), 4,24 (t, 2H, J=6,0), 4,17-4,09 (m, 5H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,12-2,90 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J=6,0), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Příklad 254
Kyselina (2S)— 3-[4-(3—{4—[4-(2-hydroxyethoxy)benzoyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
miligramů (0,05 milimolu) kyseliny (2S)-3-{4-[3- (4—{4[2-(terč. butyldimethylsilanyloxy)ethoxy]benzoyl}fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (která byla připravena ve
489 • ·
4444
4444 · » 4 4444 > · · ·· · stupni C příkladu 253) bylo rozpuštěno v 5 mililitrech směsi kyselina octová/tetrahydrofuran (THF)/voda (3:1:1) a vzniklý roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována 4 x 20 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro CssHaoOg [M+H]+: 495, 1.
Příklad 255
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2propoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropionové
OEt
O • 9 • 9 9
9 9 9
490
9 9 ·
9 99 99 ·
Směs 1,1 gramu (5,2 milimolu) ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové (který byl připraven ve stupni A příkladu 251), 0,62 mililitru (5,2 milimolu) benzylbromidu a 2,2 gramu (15,7 milimolu) uhličitanu draselného ve 20 mililitrech acetonitrilu byla přes noc zahřívána na teplotu varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna do sucha za vzniku zbytku, jehož přečištěním na sloupci silikagelu byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ES) pro C18H2o04 [M+NH4] + : 318,3.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-2-allyloxy-3-(4-benzyloxyfenyl)propionové
OEt
1,3 gramu (5,7 milimolu) oxidu stříbrného bylo přidáno při teplotě místnosti ke směsi 1,2 gramu (3,8 milimolu) ethylesteru kyseliny (S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2hydroxypropionové a 1,6 mililitru (19 milimolu) allylbromidu v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) a vzniklá směs byla 20 hodin zahřívána na teplotu 50 °C. Po zchladnutí na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna vodou a extrahována 5 x 25 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 4 x 20 mililitry vody a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Surová směs byla chromatografována na silikagelu (s elucí směsí hexan/ethylacetát (4:1)), čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13): δ 7,46-7,32 (m, 5H) , 7,18 (d, 2H, J=8,9), 6,91 (d, 2H, J=8,9), 5,91-5,72 (m, 1H), 5,25-5,12 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,11-4,03 (4H, m) , 3,94-3,84 (m, 1H), 2,99 (d, 2H, J=7,0), 1,23 (t, 3H, J=7,0).
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropionové
Směs 450 miligramů (1,33 milimolu) ethylesteru kyseliny (S)-2-allyloxy-3-(4-benzyloxyfenyl)propionové a 45 miligramů lOprocentního palladia na uhlí v 15 mililitrech ethanolu byla míchána 18 hodin ve vodíkové atmosféře (při tlaku vodíku 101,325 kilopascalu, tj. 1 atmosféra). Reakční směs byla přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,10 (d, 4H, J=8,6), 6,73 (d, 2H, J=8,4), 5,90 (br s, 1H), 4,16 (q, 2H, J=7,3), 3,94 (t,lH, J=6,7), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,93 (d, 2H, • · • · ·
492 • · • · · · · «
J=6,5), 1,54 (m, 2H), 1,22 (t, 3H, J=7,3), 0,84 (t, 3H J=7,5).
Stupeň D
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy] fenyl}-2-propoxypropionové
OEt
Uvedená sloučenina byla připravena reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropionové a 3- (4-fenoxyfenoxy)propylbroirtidu (z příkladu 244) za podmínek standardního postupu I. Získaný produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí hexan/ethylacetát (9:1)), čímž byla izolována požadovaná sloučenina.
MS (ES) pro C29H34O6 [M+NH4] + : 496, 3.
Stupeň E
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2propoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3—(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-propoxypropionové za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu lithného.
493
999· • 9 • · 9 • 9999
MS (ES) pro C27H3o06 [M-H]': 449,2.
Příklad 256
Kyselina (2S)-3-(4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl)-2ethoxypropionová
OH
Stupeň A
Methylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl)-2-ethoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionová a [4-(3-brompropoxy)fenyl]fenylmethanonu (který byl připraven z 4-hydroxybenzofenonu postupem popsaným ve stupních B až D příkladu 132), a to za podmínek standardního postupu I. Získaný produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s eluci směsí hexan/ethylacetát (4:1)), čímž byl získán racemický produkt.
• 4
4« 4 4
Tato racemická směs byla podrobena dělení pomocí chirální vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC), čímž byl získán požadovaný čistý enantiomer.
XH-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,83-7,72 (m, 4H) , 7,57-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,8), 6,96 (d, 2H, J=8,8), 6,83 (d, 2H, J=8,6), 4,25 (t, 2H, J=6,l), 4,15 (t, 2H, J=6,2), 3,98 (dd,
1H, J=7,l, 6,0), 3,70 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H, J=9,l, 7,0), 3,33 (dd, 1H, J=9,l, 7,0), 2,94 (m, 2H) , 2,28 (qn, 2H, J=6,2), 1,25 (t, 3H, J=7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2ethoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionové za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu lithného.
MS (ES) pro C27H28O6 [M-H]-: 447,1.
495 • ···· ♦
Příklad 257
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové a 3-(4-benzylfenoxy)propylbromidu (který byl připraven z 4-benzylfenolu postupem popsaným ve stupních B až D příkladu 132), a to za podmínek standardního postupu I. Získaný produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí hexan/ethylacetát (4:1)), čímž byla izolována požadovaná sloučenina.
MS (ES) pro C29H34O5 [M+NH4] + : 480,2.
• · · » ·
496 « · · * · · · » · • · · · · » · ···· • · ··»· · · · · * · * ♦··· • v · * · · · · · · ·· * ·* *· ** *
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)- 3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy] fenyl}-2-ethoxypropionové za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu lithného.
MS (ES) for C27H30O5 [M-H]: 433, 1.
Příklad 258
Kyselina (2S)-3-{4-[3- (4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlorfenyl}2-ethoxypropionová
Cl
497
I · · 4 • β · *
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-ethoxypropionové
OEt
2,1 milimolu N-chlorsukcinimidu bylo přidáno při teplotě místnosti k roztoku 2,1 milimolu ethylesteru kyseliny (S)—2— ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové ve 12 mililitrech acetonitrilu a vzniklá směs byla ponechána míchat 5 dní při stejné teplotě. Z reakční směsi bylo ve vakuu odpařeno rozpouštědlo a získaný zbytek byl promyt tetrachlormethanem. Získaná suspenze byla přefiltrována a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu (s eluci směsí hexan/ethylacetát (9:1)), čímž byl získán požadovaný produkt.
MS (ES) pro Ci3H17C1O4 [M-H]’: 271,0.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3chlorfenyl}-2-ethoxypropionové
Cl
498 • · φ * · · φ · « • · φ · · · φ φφφφ • φ φφφφ ♦ φ · φ * φ φ φφφφ • Φ φ «φφφ φφ φ φφ φ φφ φφ ·» *
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (S)-2-ethoxy-3-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)propionové a [4—(3— brompropoxy)fenyl]fenylmethanonu (který byl připraven v příkladu 256), a to za podmínek standardního postupu I.
Získaný produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s eluci směsí hexan/ethylacetát (4:1)), čímž byla izolována požadovaná sloučenina.
MS (ES) pro C29H3iC106 [M+H] + : 511,1.
Stupeň C
Kyselina (2S)-3-{4- [3- (4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlorfenyl}2-ethoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny (S) -3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlorfenyl}-2-ethoxypropionové za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu lithného.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,82-7,72 (m, 4H), 7,56-7,43 (m, 3H) , 7,07 (dd, 1H, J=8,8, 2,0), 6,97 (d, 2H, J=8,9), 6,86 (d, 2H, J=8,3), 4,31 (t, 2H, J=6,0), 4,21 (t, 2H, J=6,0), 4,104,02 (m, 1H), 3,66-3,44 (m, 2H), 3,10-2,87 (m, 2H), 2,33 (qn, 2H, J=6,2), 1,20 (t, 3H, J=7,0).
499 • « • · · • fl · fl · • · · · · fl fl ♦ · · · · flflflfl ·· · · • · flflflfl · « · fl fl · fl fl fl flflflfl · · fl •fl fl fl* flfl ·· ♦
Příklad 259
Kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylová
Stupeň A
Methylester kyseliny 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl]2-methoxypropionové
Směs methylesteru kyseliny 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2 methoxypropionové (který byl připraven ve stupni B příkladu 130) a 3-(terč. butyldimethylsilanyloxy)propan-l-olu reagovala v přítomnosti DIADu a toluenu za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B). Takto získaný produkt reagoval za podmínek standardního postupu E, čímž došlo k odštěpení skupiny chránící alkoholovou funkční • 4
500 ·· 4 4 · ·· « 4
4 4 * « 9 9 • 944 9 9 9 9 » 444444« * * * · • 4 9 • »444 skupinu. Požadovaný 2S izomer byl oddělen od 2R izomeru chirální HPLC.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 6,84-6,72 (m, 3H) , 4,17 (t, 2H, J= 5,9), 3,94 (dd, 2H, J= 7,0, 5,4), 3,87 (t, 2H, J= 5,4), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,35 (s, 3H) , 2, 97-2,93 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H).
Stupeň B
Methylester kyseliny (2S)-4'-{3-[2-methoxy-4-(2-methoxy-2methoxykarbonylethyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylově
Methylester kyseliny 3-[4-(3-hydroxypropoxy)-3-methoxyfenyl]-2-methoxypropionové ze stupně A a methylester kyseliny 4'-hydroxybifenyl-4-karbóxylové (který byl získán ve stupni A příkladu 197) spolu reagovaly za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B). Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (7:3)), čímž byl získán požadovaný produkt XH-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,07 (d, 2H, J= 8,6), 7,58 (dd, 4H, J= 10,8, 8,9), 7,14 (d, 2H, J= 8,9), 6,99 (d, 2H, J= 8,9) 6,84 (d, 2H, J= 8,6), 4,24-4,12 (m, 6H), 3,94-3,90 (m, 4H) , • ·
501 ♦ * ♦ · ♦
9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9
9 9 ·9
9 9 9
9 9 9
9 9 99999
9
3,35 (s, 3H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J= 5,9), (t, 3H, J= 7,0) .
1,23
Stupeň C
Kyselina (2S)-4'-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)-2-methoxyfenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 4'-{3-[2-methoxy-4-(2-methoxy-2-methoxykarbonylethyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylové za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,07 (d, 2H, J=8,5), 7,69 (d, 2H, J=8,5), 7,63 (d, 2H, J=8,7), 7,06 (d, 2H, J=8,7), 6,91-6,88
(m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J=8,l, 1,6), 4,25 (t, 2H, J=6,3), 4,18
(t, 2H, J=6,0) , 3, 94 (dd, 1H, J=7,9, 4,4) , 3,82 (s, 3H), 3,33
(s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J=14,l, , 4,4), 2,88 (dd, 1H, J=13, 9,
7,7), 2,26 (qn, 2H, J=6,0).
Příklad 260
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terč. 2-methoxypropionová butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]
O φ
• φ φ φ * φφφφφ φ ·
502 • ••Φ
Stupeň Α
3-Brompropan-l-ol
Κ roztoku 5 gramů (66 milimolů) 1,3-propandiolu a 132 mililitrů benzenu bylo přidáno 8 mililitrů 48procentní kyseliny bromovodíkové. Vzniklá směs byla zahřívána 20 hodin na teplotu varu, přičemž během tohoto zahřívání byla z reakční směsi pomocí Dean-Starkova nástavce odváděna vznikající voda. Následně byla reakční směs postupně promyta 2molárním roztokem hydroxidu sodného, 5procentí kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna při sníženém tlaku.
1H-NMR (CDCls, 300,15 MHz): δ 3,78 (2H, t, J= 6,0), 3,52 (2H, t, J= 6,0), 2,07 (2H, m).
Stupeň B
Methylester kyseliny 3-[4-(3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl]-2methoxypropionové
Methylester kyseliny 3-(4-hydroxy-2-methoxyfenyl)-2methoxypropionové (který byl připraven ve stupni C
503
4 4 4 4
4444
4
4 4 ♦ 4 4 4
4 44*4 příkladu 188) a 3-brompropan-l-ol ze stupně Ά spolu reagovaly v přítomnosti DIADu a toluenu za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B) za vzniku požadovaného produktu.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): δ 7,01 (d, 1H, J= 8,3), 6,39 (m, 2H), 4,06 (t, 2H, J= 5, 9), 4,00-3, 96 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J= 6,4), 3,31 (s, 3H), 2,99 (dd,
1H, J= 13,7, 6,2), 2,91 (dd, 1H, J= 13,7, 7,5), 2,34-2,22 (m, 2H) .
Stupeň C
Methylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4'-terč. butylbifenyl-4yloxy)propoxy]-2-methoxyfenyl}-2-methoxypropionová
Methylester kyseliny 3-[4-(3-brompropoxy)-2-methoxyfenyl] 2-methoxypropionové ze stupně ba 4'-terč. butylbifenyl-4-ol (ze stupně a příkladu 221) spolu reagovaly za podmínek standardního postupu K. Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) (Chiralpak AD, hexan 0,05% TFA/IPA (75:25), izokratický režim, 1 mililitr/minutu, retenční čas 7,70 minuty).
φφ φ • φ φ φ ΦΦΦ φ φ φφ·· φ φ · φφ · ·· φφ· ·
504 ·· · ♦ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφφ « · · • Φ φ • φ · φ φ · φ φ φ » · * φ φφ φφ XH-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 5 7,53-7,41 (m, 6Η) , 7,05-6, 95 (m, 3Η), 6,45-6,40 (m, 2Η), 4,21 (d, 2Η, J= 6,2), 4,14 (d, 2H, J= 6,2), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (dd,lH,J= 13,4, 6,2), 2,92 (dd, 1H, J= 13,4, 7,5), 2,27 (qn, 2H, J= 6,2).
Stupeň D
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]2-methoxyfenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)propoxy]-2methoxyfenyl}-2-methoxypropionová ze stupně C, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
1H-NMR (Aceton-d6, 300,15 MHz): δ 7,57 (d, 2H, J=8,7), 7,53 (d, 2H, J=8,7), 7,45 (d, 2H, J=8,5), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,55 (d,
1H, J=2,0), 6,46 (dd, 1H, J=8,3, 2,2), 4,26-4,17 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J=7,9, 5,7), 3,81 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) , 2,25 (qn,
2H, J=6,3), 1,33 (s, 9H) .
Příklad 261
Kyselina (2S)-3-(4 — {3—[4—(4-hydroxyfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová ·· · · • · • · · • 9999
505
9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(terč . butyldimethylsilanyloxy) propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
TBDMSO^^^O
Směs ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2methoxypropionové a 3-(terč. butyldimethylsilanyloxy)propan-1olu reagovala v přítomnosti DIADu a toluenu za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), za vzniku požadovaného produktu.
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl]-2methoxypropionové
Roztok ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(terč. butyldimethylsilanyloxy) propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové byl ponechán reagovat za podmínek standardního postupu E, čímž došlo k odštěpení skupiny chránící alkoholovou funkční skupinu za vzniku požadovaného produktu.
• · ···· • « • ·
506
99·· · ·
» 9 · ·9·99
9 9 9
Stupeň C
Ethylester kyseliny 3-(4-{3-[4'-(terč. butyldimethylsilanyloxy) bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové
CH.
H.
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-hydroxypropoxy)fenyl)-2methoxypropionové a 4'-(terč. butyldimethylsilanyloxy)bifenyl4-ol (který byl získán ve stupni A příkladu 196) spolu reagovaly v přítomnosti DIADu a toluenu za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), čímž vznikl požadovaný produkt.
Stupeň D
Kyselina (2S)—3-(4-(3 - [4-(4-hydroxyfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny (3-(4—{3—[4'-(terč. butyldimethylsilanyloxy)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové ze stupně C, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
·· ····
507
9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 9 · · · • · ···· ♦ 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9
Příklad 262
Kyselina (2S)-2-methoxy-3- (4—{3—[4—(2,2r3,3-tetraf luorpropoxy )fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Stupeň A
4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-1-benzyloxyfenol
K roztoku 74 miligramů (0,35 milimolu) 2,2,3,3tetrafluorpropylesteru kyseliny methansulfonové (který byl získán reakcí 2,2,3,3-tetrafluorpropanolu a methansulfonylchloridu postupem popsaným ve stupni A příkladu 268) a 35 miligramů (0,175 milimolu) 4-benzyloxyfenolu v 1 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF) byl přidán uhličitan draselný a vzniklá směs byla míchána 20 hodin při teplotě 100 °C. K reak ční směsi byla přidána voda a vodná vrstva byla extrahována dvakrát hexanem a jednou ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn chromatografií • to toto · to
508 • to • to · • ♦ · · · • toto · · to to • to to to to to to to • to······ · · · · • · · · ♦ · · · « · ·· · to* ·· ·· · na silikagelu s elucí směsí hexan/ethylacetát (4:1)), čímž byl získán požadovaný produkt.
^-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,42-7,32 (m, 5H) , 6, 96-6,84 (m, 4H), 6,06 (tt, 1H, J= 53, 0, 5,1), 5, 03 (s, 2H) , 4,29 (dt, J= 12,0, 1,6).
Stupeň B
4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)fenol
miligramů (0,09 milimolu) 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy) benzyloxyfenolu ze stupně A bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech methanolu a k tomuto roztoku bylo přidáno 10 miligramů 40procentního palladia na uhlí. Reakční směs byla míchána 90 minut ve vodíkové atmosféře (při tlaku vodíku 101,325 kilopascalu, tj. 1 atmosféra) a přefiltrována přes vrstvu celitu, která byla následně promyta ethanolem. Získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 6,85-6, 75 (m, 4H) , 6,05 (dt, J= 53,2, 4,8), 4,28 (dt, 2H, J= 12,1, 1,6).
« · ··· ·
509 » · · ·· · ··· ···· ·· · ··*· *···· ♦ · « 9 9 9 9 »»·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(2,2,3, 3tetrafluorpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionové
Ethylester kyseliny 3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl získán ve stupni A příkladu 173) a 4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenol spolu reagovaly za podmínek standardního postupu K, čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,85-6,80 (m, 6H), 6,05 (dt, 1H, J= 53,2, 5,1), 4,22-4,08 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 3,04-2,86 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J= 6,2).
Stupeň D
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4 — {3—[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy) fenoxy]propoxy]fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionové ze stupně C, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
99*9
510 ·
9*9 9 9 • 999 9 9 9
9999999 9
9 9 9 9 9
9 99 99
9 • 9 9
9 9 9
99999 • 99 *9 · 1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,6), 6,84-6,79 (m, 6H), 6,04 (tt, 1H, J= 53,0, 4,8), 4,27 (t, 2H, J= 12,0), 4,09 (t, 4H, J= 5,9), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,112,87 (m, 2H), 2,20 (qn, 2H, J= 5,9).
Příklad 263
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(3-methylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová h3c
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4-benzyloxyfenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové
Methylester kyseliny 3-[4-(3-brompropoxy)-3-methoxyfenyl] 2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 175) a 4-benzyloxyfenol spolu reagovaly za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B), čímž vznikl požadovaný produkt.
• 9 9 • ·
511 ···· ·· · • « · 9 9 · ···· ·· · · · · · • · 9999 · · · 9 · 9 9 ···· ··· · 9 9 9 9 9 9 •9 β 99 99 ·· 9 ^-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,44-7,30 (m, 5H) , 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,93-6,73 (m, 6H), 5,01 (s, 2H), 4,20-4,06 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H) , 3,00-2,93 (m, 2H) , 2,22 (qn, 2H, J= 6,2), 1,23 (t, 3H, J= 7,2).
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena hydrogenačním postupem popsaným ve stupni B příkladu 261, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit ethylester kyseliny (2 S) — 3 — {4 — [ 3 — (4 — benzyloxyfenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz) : δ 7,13 (d, 2H, J= 8,9) , 6, 84-6,71
(m , 6H) , 4,23-4,06 (m, 6H) , 3,91 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9) , 3,35
(s , 3H) , 2,97-2,93 (m, 2H), 2,21 (qn, 2H, J= 6,2) , 1,23 (t,
3H, J= '7,3).
Stupeň C
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(3-methylbutoxy)fenoxy]propoxy)fenyl)propionové h3c .0 ch3
o
• ·
512
Ethylester kyseliny ((2S)-3-{4-[3-(4-benzyloxyfenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionové ze stupně A reagoval v přítomnosti DIADu a toluenu za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B) s 3-methylbutanolem, za vzniku požadovaného produktu.
^-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,85-6,81 (m, 6H), 4,18 (q, 4H, J= 7,0), 4,08 (d, 2H, J= 5,9), 3,96-3,87 (m, 3H), 3,35 (.s, 3H) , 2,97-2,93 (m, 2H) , 2,22 (qn, 2H, J=
6,2), 1,86-1,60 (m, 3H), 1,23 (t, 5H, J= 7,0), 0,95 (d, 6H, J= 6,4) .
Stupeň D
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4 — {3-[4-(3-methylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(3-methylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionové ze stupně C, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,12 (d, 2H, J=8,4), 6,84-6,80 (m, 6H), 4,09 (q, 4H, J= 6,2), 3,99-3,88 (m, 3H), 3,37 (s,
3H), 3,07 (dd, 1H, J= 14,3, 4,4), 2,93 (dd, 1H, J= 14,3, 7,0),
2,19 (qn, 2H, J= 6,2), 1,90-1,71 (m, 1H), 1,62 (q, 2H, J= 6, 9) , 0, 93 (d, 6H, J= 6, 6) .
513 • · · · · · ··· ···· · v · ···· • · ···· · · · · · · · ···« ·· · ···« ·· · • · φ «· · · · · ·
Příklad 264
Kyselina (2S)—3 — {4—[3—(4-isobutoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2 methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-(3-{4-[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 263) reagoval za podmínek standardního postupu J s l-brom-2-methylpropanem, čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,6), 6,86-6 (m, 6H), 4,11 (q, 4H, J=6,2), 3,98 (dd, 1H, J= 7,3, 4,6) 3,66 (d, 2H, J= 6,5), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,5
4,6), 2,95 (dd, 1H, J= 14,5, 7,3), 2,21 (qn, 2H, J= 6,2), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,01 (d, 6H, J= 6,7).
Příklad 265
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-isopropoxyfenoxy)propoxy]fenyl}methoxypropionová
H,C
CH,
Ό'
O • · flflflfl fl·
514 • · flflflfl • · · · · · · flflflfl ·· · fl • ······· · ··· • fl · flflflfl · • fl · » · · ·
Uvedená sloučenina byla získána reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-(3—{4—[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 263) s
2-brompropenem, a to postupem popsaným v příkladu 264 .
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,3), 6,86-6,82 (m, 6H) , 4,40 (qn, 1H, J= 5,9), 4,11 (q, 4H, J= 5,9), 3,98 (dd, 1H, J= 7,3, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,2,
4,3), 3,01-2,90 (dd, 1H, J= 14,2, 7,2), 2,22 (qn, 2H, J= 5,9), 1,30 (d, 6H, J- 6,2).
Příklad 266
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-cyklohexylmethoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla získána reakcí ethylesteru kyseliny {2S)—(3-(4-[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 263) s (brommethyl)cyklohexanem, a to postupem popsaným v příkladu 264.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,6), 6,86-6,81 (m, 6H), 4,11 (q, 4H, J= 6,2), 3,99 (dd, 1H, J= 7,3, 4,6), • · • 4
515
3,70 (d, 2H, J= 6,2), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,5,
4,6), 2,96 (dd, 1H, J= 14,2, 7,3), 2,23 (qn, 2H, J= 6,2), 1,88-1, 67 (m, 6H) , 1,39-0,94 (m, 5H).
Příklad 267
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenetyloxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla získána reakcí ethylesterů kyseliny (2S)-(3-{4-[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 263) s (1-bromethyl)benzenem, a to postupem popsaným v příkladu 264.
1H-NMR (CDCls, 300,15 MHz): δ 7,32-7,26 (m, 5H) , 7,14 (d, 2H,
J= 8,5), 6, 86-6,82 (m, 6H), 4,15-4,08 (m, 6H) , 4,00 (dd, 1H,
J= 6,9, 4,4), 3,41 (s, 3H), 3,14-3,05 (m, 3H), 2,97 (dd, 1H,
J= 14,5, 6,9), 2,22 (qn, 2H, J= 6,1).
• 9
516
Příklad 268
Kyselina (2S)-3-(4-{3- [4-(3-dimethylaminopropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Stupeň A
3-Dimethylaminopropylester kyseliny methansulfonové
0,12 mililitru (0,98 milimolu) 3-dimethylamino-l-propanolu bylo rozpuštěno ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). K roztoku bylo přidáno 0,20 mililitru (1,47 milimolu) triethylaminu a reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Ke směsi bylo přidáno 0,8 mililitru (1,08 milimolu) methansulfonylchloridu a poté byla odstavena chladicí lázeň. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána další 2 hodiny při této teplotě. Ke směsi byla přidána směs hexanů a vyloučená sraženina byla odstraněna filtrací přes celit, jenž byl následně promyt směsí hexanů. Získaný filtrát byl zahuštěn, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
« · • · · ·
517 1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 4,29 (t, 2H, J= 6,4), 3,00 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J= 7,0), 2,22 (s, 6H), 1,90 (qn, 2H, J=
6,7) .
Stupeň B
Kyselina (2S)-3-(4—{3-[4-(3-dimethylaminopropoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla získána reakcí ethylesteru kyseliny (2S)-(3—{4—[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 263) s 3-dimethylaminopropylesterem kyseliny methansulfonové, a to postupem popsaným v příkladu 264.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 7,8), 6,83-6,77 (m, 6H), 4,10-4,04 (m, 5H), 3,95-3,89 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,16-3,13 (m, 2H), 3, 06-2,99 (m, 2H), 2,77 (s, 6H) , 2,21-2,15 (m, 4H).
Příklad 269
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-karboxymethoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová • · · · • ·
518 φ φ · • · · • · · · • · · · · · · • · φ • Φ · «φ
Stupeň A
Ethylester kyseliny methansulfonyloxyoctové h3c
Ο-s—CH. II o
Uvedená sloučenina byla připravena postupem popsaným pro přípravu 3-dimethylaminopropylesteru kyseliny methansulfonové (t j . ve stupni A příkladu 268), přičemž jako výchozí sloučenina byl použit ethylglykolát.
1H-NMR (CDCls, 200, 15 MHz): δ 4,75 (s, 2H) , 4,27 (q, 2H, J=
7,3), 3,20 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J= 7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4-karboxymethoxyfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla získána reakcí ethylesteru kyseliny (2S)—(3—{4—[3-(4-hydroxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni B příkladu 263) s ethylesterem kyseliny methansulfonyloxyoctové ze stupně A, a to postupem popsaným v příkladu 264.
• · · · · · 1H-NMR (MeOD, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,86-6,81 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 4,15-4,06 (m, 4H), 3,91 (dd, 1H, J= 7,8, 4,8), 3,31 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J= 14,2, 4,6), 2,85 (dd, 1H, J= 14,2, 7,5), 2,17 (qn, 2H, J= 6,2).
Příklad 270
Kyselina (2S)—3—(4—{3—[4—(lH-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl) 2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-jodfenoxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionové
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 173)
4-jodfenol spolu reagovaly za podmínek standardního postupu K přičemž uvedená reakce probíhala v přítomnosti uhličitanu česného a produktem této reakce byla požadovaná sloučenina.
520 1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,54 (d, 2H, J= 8,9), 7,13 (d,
2H, J= 8,6), 6,82 (d, 2H, J= 8,9), 6,68 (d, 2H, J= 9,1), 4,234,08 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9), 3,35 (s, 3H), 2,972,93 (m, 2H), 2,23 (qn, 2H, J= 6,2), 1,23 (t, 3H, J= 7,0).
Stupeň B
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-{3-[4-(lH-indol-5-yl)fenoxy]propoxy)fenyl)-2-methoxypropionové
K míchané směsi 50 miligramů (0,10 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)—3-{4-[3 - (4-jodfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové ze stupně A, 18 miligramů (0,114 milimolu) kyseliny
5-indolylboronové a 35 miligramů (0,23 milimolu) práškového uhličitanu česného v 0,5 mililitru dimethoxyethanu (DME) byly přidány 4 miligramy (0,003 milimolu) Pd(PPh3)4. Směs byla propláchnuta dusíkem a udržována v dusíkové atmosféře i během jejího zahřívání v olejové lázni na teplotu 100 °C. Reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 6 hodin, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zředěna ethylacetátem a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zahuštěna. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s eluci směsí dichlormethan/ethylacetát (96:4)), čímž byl získán požadovaný produkt.
• · • · ^-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 8,20 (brs, 1H) , 7,80 (d, 1H, J= 0,8), 7,56 (d, 3H, J= 8,9), 7,41 (d, 2H, J= 1,6), 7,23 (dd, 1H, J= 3,2, 2,4), 7,15 (d, 3H, J= 8,6), 6,99 (d, 2H, J= 8,9), 6,85 (d, 3H, J= 8,6), 6, 60-6, 58 (m, 1H), 4,24-4,11 (m, 8H) , 3,92 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9), 3,35 (s, 4H), 2,98-2,94 (m, 3H) , 2,28 (qn, 2H, J= 5,9), 1,24 (t, 4H, J= 7,3).
Stupeň C
Kyselina (2S)—3 — (4—{3— [4—(lH-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—(4—{3—[4—(lH-indol-5-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2methoxypropionové ze stupně B, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 8,17 (brs, 1H) , 7,80 (s, 1H) ,
7,56 (d, 2H, J= 8,6), 7,42 (s, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J= 8,6), 6,98 (d, 2H, J= 8,6), 6,86 (d, 2H, J= 8,6),
6, 59-6, 59 (m, 1H) , 4,23-4,13 (m, 4H), 3,98 (dd, 1H, J= 7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,5, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J= 14,5,7,3), 2,27 (qn, 2H, J= 6,2).
522 ·· ···· φφφ
Φ Φ Φ Φ a
Příklad 271
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-pyridin-3-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4-jodfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 270) a kyseliny
3-pyridylboronové, a to postupem popsaným ve stupních B a C příkladu 270.
1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 8,1), 7,60 (d, 2H, J= 8,7), 7,49 (dd, 1H, J=
7.7.4.8) , 7,19 (d, 2H, J= 8,5), 7,09 (d, 2H, J= 8,7), 6,85 (d, 2H, J= 8,5), 4,24 (t, 2H, J= 6,1), 4,17 (t, 2H, J= 6,3), 3,74 (dd, 1H, J= 8,7, 3,8), 3,27 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H, J= 14,3,
3.8) , 2,81 (dd, 1H, J= 14,1, 8,5), 2,26 (qn, 2H, J= 6,0).
523
Příklad 272 ·· 4 44 4
• 4 4 • 4 4 4 « 4 4 4 4 •44 4 4 4*4 • 4 4 4 • 44 4
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-pyridin-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl(propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4-jodfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 270) a kyseliny
4-pyridylboronové, a to postupem popsaným ve stupních B a C příkladu 270.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 8,67-8,65 (m, 2H), 8,16 (d, 2H, J= 6,6), 7,90 (d, 2H, J= 8,8), 7,16-7,09 (m, 4H) , 6,82 (d, 2H, J= 8,8), 4,26 (t, 2H, J= 6,2), 4,13 (t, 2H, J= 6,2), 3,90 (dd, 1H, J= 7,7, 4,8), 2,97 (dd, 1H, J= 14,3, 5,1), 2,83 (dd, 1H,
J= 14,3, 7,7), 2,24 (qn, 2H, J= 5,9).
524
• ·
Příklad 273
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-chinolin-8-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
OH '3
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4-jodfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 270) a kyseliny 8-chinolinboronové, a to postupem popsaným ve stupních B a C příkladu 270.
1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,82 (d, 1H, J= 2,6), 8,39 (d, 1H J= 8,1), 7,92 (d, 1H, J= 7,9), 7,74-7,63 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 7,08 (d, 2H, J= 8,7), 6,88 (d, 2H, J= 8,7), 4,28 (t, 2H, J= 6,0), 4,20 (t, 2H, J= 6,3), 3,903,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,04-2,84 (m, 2H), 2,29 (qn, 2H,
J= 6,3) •9 9999
525
Příklad 274
9 9
9 9 9
99999
9 9 ·
9··
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl] 2-methoxypropionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-3-{4-[3-(4'-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (ze stupně A příkladu 173) a 4'-hydroxy-4bifenylkarbonitril spolu reagovaly v přítomnosti DIADu a toluenu za podmínek Mitsunobovy reakce (tj. za podmínek standardního postupu B) , čímž vznikl požadovaný produkt.
1H-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): δ 7,71-7,60 (m, 4H) , 7,52 (d, 2H, J= 8,9), 7,14 (d, 2H, J= 8,9), 7,00 (d, 2H, J= 8,9), 6,83 (d, 2H, J= 8,6), 4,24-4,12 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9), ·» ···#
526 • · • · ♦ • ····
3,34 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J= 6,2), 1,23 (t, 3H, J= 7,3).
Stupeň B
Kyselina (2S)—3—{4—[3-(4'-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropíonová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4'-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové ze stupně A, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
XH-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 7,77 (s, 4H), 7,64 (d, 2H, J= 8,7), 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 7,07 (d, 2H, J= 8,7), 6,86 (d, 2H, J= 8,3), 4,24 (t, 2H, J= 6,3), 4,17 (t, 2H, J= 6,3), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,03-2,81 (m, 2H), 2,26 (qn, 2H, J= 6,0).
Příklad 275
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4-yloxy]propoxy]fenyl)propionová
O ·
527 ♦ « · • · · · • · 99 99 • · ·
9··· • ♦
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4'-(lH-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propionové
0,2 mililitru (0,72 milimolu) azidotributylcínu bylo přidáno k roztoku 0,17 gramu (0,36 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-{4 —[3—(4r-kyanobifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 274) v 1 mililitru toluenu. Reakční směs byla zahřívána 48 hodin na teplotu 60 °C. Poté byla směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a byla k ní přidána lmolární kyselina chlorovodíková. Směs byla zahřívána dalších 24 hodin na teplotu varu. Po ochlazení byla k reakční směsi přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát/kyselina octová (3:2:10 %), čímž byl získán požadovaný produkt.
1H-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): δ 8,12 (d, 2H, J= 8,3), 7,65 (d,
2H, J= 8,6), 7,51 (d, 2H, J= 8,9), 7,11 (d, 2H, J= 8,6), 6,95 (d, 2H, J= 8,6), 6,79 (d, 2H, J= 8,6), 4,25-4,06 (m, 7H) , 3,97 (dd, 1H, J= 7,0, 5,4), 3,37 (s, 3H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J= 5,9), 1,25 (t, 3H, J= 7,2).
528 • · · • 4 · • · · • · · · • · ·· ·· « · · ·
Stupeň Β
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl4-yloxy]propoxy}fenyl)propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propionové ze stupně A, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
XH-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,09 (d, 2H, J= 8,3), 7,70 (d, 2H, J= 8,3), 7,62 (d, 2H, J= 8,7), 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 7,05 (d, 2H, J= 8,7), 6,86 (d, 2H, J= 8,7), 4,23 (t, 2H, J= 6,0), 4,17 (t, 2H, J= 6,1), 3,83 (dd, 1H, J= 8,3, 4,2), 3,36 (s, 3H),
2,99 (dd, 1H, J= 14,1, 4,0), 2,84 (dd, 1H, J= 13,9, 8,1), 2,26 (qn, 2H, J= 6,3).
Příklad 276
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(4-imidazol-l-ylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 173) a •4 ···· • « ·· · • · · · • · · · · * · ♦ ··»·· • · · · • ·· ·
529 • · · · · • ·« · < · • ·····♦· · • · · · · ·· * ·*
4-(imidazol-l-yl)fenol spolu reagovaly za podmínek standardního postupu J za vzniku požadovaného produktu.
1H-NMR (CDCls, 200,15 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 7,31-7,16 (m, 7H) ,
6,99 (d, 2H, J= 8,9), 6,82 (d, 2H, J= 8,6), 4,19 (t, 2H, J= 6,2), 4,12 (t, 2H, J= 5,9), 3,95 (dd, 1H, J= 7,3, 4,8), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J= 14,4, 4,8), 2,96 (dd, 1H, J= 14,2, 7,6), 2,26 (qn, 2H, J= 5,9).
Příklad 277
Kyselina (2S)—3—(4—{3—[4—(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)fenoxy]propoxy]fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesterů kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 173) a N-(4-hydroxyfenyl)ftalimidu, a to postupem popsaným v příkladu 276.
XH-NMR (CDC13, 300,15 MHz): δ 7,97-7,92 (m, 2H) , 7,81-7,77 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J= 8,9), 7,15 (d, 2H, J= 8,5), 7,02 (d, 2H, J= 8,9), 6,85 (d, 2H, J= 8,5), 4,20 (t, 2H, J= 6,0), 4,16 (t,
2H, J= 6,0), 3,99 (dd, 1H, J= 7,3, 4,4), 3,41 (s, 3H) , 3,11
530
2,27 (qn, • Φ φφφφ φ* * • ·
ΦΦΦ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ · • φ φ · φφ φφ φ φ φ φ ΦΦΦ • φ φφ··· φ · φ φφ φ· (dd, 1Η, J= 14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1Η, J= 14,3, 7,1), 2H, J= 6,0).
Příklad 278
Kyselina (2S)-3-(4—{3—[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 173) a l-acetyl-4-(4-hydroxyfenyl)piperazinu, a to postupem popsaným v příkladu 276.
XH-NMR (CDCls, 300,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,5), 6,90-6,80
(m, 5H), 4,15-4,09 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H, J= 6,7, 4,9), 3,79-
3,76 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,40 (s, 3H) , 3,11-2,93 (m,
6H), 2,14 (s, 3H).
531 • · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·* ···· ·· * • · • · · • ··· ·· ··
Příklad 279
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-piperazin-l-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-piperazin-l-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionové
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni A příkladu 173) a 1-(4-hydroxyfenyl)piperazin spolu reagovaly za podmínek standardního postupu K za vzniku požadovaného produktu.
1H-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): δ 8,01 (s, 1H) , 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,88-6,75 (m, 6H), 4,30 (t, 2H, J= 6,4), 4,17 (q, 2H, J= 7,0), 4,02 (t, 2H, J= 5,9), 3,94-3,87 (m, 1H) , 3, 64-3, 60 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,98-2,96 (m, 4H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J= 7,3).
·· · ·
532
Stupeň Β
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-piperazin-l-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-piperazin-l-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionové ze stupně A, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 6,89-6,83 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J= 9,1), 4,30 (t, 2H, J= 6,3), 4,07 (t, 2H, J= 6, 1), 3, 86-3,82 (m, 1H) , 3, 62-3, 59 (m, 4H) , 3,36 (s, 3H), 3,07-2,83 (m, 6H), 2,12 (qn, 2H, J= 6,3).
Příklad 280
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
O
533
Stupeň A
Ethylester kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl}propionové
Směs 0,5 gramu (1,03 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)—3—{4—[3-(4-jodfenoxy)propoxy]fenyl]-2-methoxypropionové, 0,11 mililitru (1,24 milimolu) mórfolinu, 12 miligramů (0,05 milimolu) Pd(OAc)2, 48 miligramů (0,08 milimolu)
2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftylu a 471 miligramů (1,45 milimolu) ve 2 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) byla 14 hodin zahřívána na teplotu 110 °C. Směs byla přečištěna chromatografíi na sloupci silikagelu (s eluci směsí směs hexanů/ethylacetát (7:3)), čímž byla získána požadovaná sloučenina.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,11 (d, 2H, J= 8,8), 6,85 (broad s, 2H), 6,80 (d, 4H, J= 8,8), 4,21-4,04 (m, 6H), 3,91-3,80 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 3,10-2,95 (m, 4H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,20 (qn, 2H, J= 5,9), 1,23 (t, 3H, J= 7,2).
534
Stupeň Β
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenyljpropionové ze stupně A, a to reakcí za podmínek standardní hydrolýzy C, přičemž tato hydrolýza probíhala v přítomnosti hydroxidu sodného.
1H-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): δ 9,90 (s, 1H) , 7,30 (d, 2H, J= 9,1), 7,10 (d, 2H, J= 8,4), 6,91 (d, 2H, J= 9,1), 6,75 (d, 2H, J= 8,8), 4,18-3,90 (m, 9H), 3,43-3,33 (m, 7H) , 3,02 (dd, 1H,
J= 14,3, 4,8), 2,90 (dd, 1H, J= 14,3, 7,0), 2,18 (qn, 2H, J=
5,9).
Příklad 281
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(bifeny1-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl}2-ethoxypropionová
O
O • 99
9 9 9 9
535 • ·
Stupeň A
Kyselina 3—{4— f3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2hydroxypropionová
0,03 mililitry (0,03 milimolu) bromidu boritého bylo přidáno při teplotě -78 °C k roztoku 25,5 miligramu (0,06 milimolu) kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2chlorfenyl}-2-methoxypropionové (která byla získána v příkladu 191) v 0,4 mililitru dichlormethanu. Směs byla postupně ohřátá na teplotu a míchána při této teplotě po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zahuštěna do sucha, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): δ 7,56-7,18 (m, 8H) , 6, 99-6, 95 (m, 3H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 4H) , 3,34-2,92 (m, 2H) , 2,30-2,22 (m, 2H).
Stupeň B
Kyselina 3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2ethoxypropionová
0,05 mililitru (0,6 milimolu) ethyljodidu bylo přidáno k roztoku kyseliny 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2-hydroxypropionové ze stupně A a 21 miligramů (0,09 milimolu) oxidu stříbrného v 0,5 mililitru N,N-dimethyl
9
536
9999 9 9 formamidu. Reakční směs byla zahřívána 24 hodin na teplotu 50 °C. Směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a byla k ní přidána lmolární kyselina chlorovodíková, a to v takovém množství, aby pH směsi mělo hodnotu 3. Vodná fáze byl extrahována 3 x 10 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí dichlormethanem), čímž byla získána požadovaná sloučenina.
XH-NMR (CDCls, 300,15 MHz): δ 7,56-7,51 (m, 4H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J= 7,3), 7,20 (d, 1H, J= 8,5), 6,99 (d, 2H, J= 8,7), 6,95 (d, 1H, J= 2,4), 6,77 (dd, 1H, J= 8,5, 2,4), 4,21-4,13 (m, 5H) , 3,64-3,54 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, J= 14,1, 4,2), 3,01 (dd, 1H, J= 14,1, 8,7), 2,28 (qn 2H, J= 6,0), 1,12 (t, 3H, J= 6,9).
Příklad 282
Kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2ethoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny 3-{4-[3- (4 benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlorfenyl}-2-methoxypropionová • φ φφφ
Φ φ Φ Φ 4
537 (která byla získána v příkladu 193), a to postupem popsaným ve stupních A a B příkladu 281.
XH-NMR (CDC13, 300,15 MHz): δ 7,82 (d, 2H, J= 8,7), 7,76 (d,
2H, J= 8,1), 7,61-7,55 (m, 1H) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 7,18 (d,
1H, J= 8,5), 6, 99-6, 95 (m, 3H) , 6,77 (dd, 1H, J= 8,5, 2,4), 4,25 (t, 2H, J= 5,9), 4,17-4,14 (m, 3H), 3,61-3,38 (m, 2H) , 3,29 (dd, 1H, J= 14,1, 4,9), 3,02 (dd, 1H, J= 14,1, 8,1), 2,31 (qn, 2H, J= 5,9), 1,14 (t, 3H, J= 7,1).
Příklad 283
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropíonová
O 'OH
Stupeň 1
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
ch3 ch3
5,1 milimolu kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové bylo rozpuštěno v 50 mililitrech ethanolu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,3 mililitru (5,6 milimolu) ·
538
4· 4 4 4 4 ·· · • 4 · «4 4 444
4444 44 4 4444
4 4444 44 4 444 4 4444
4 4444 44 4
4 44 44 44 4 kyseliny sírové. Směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti a následně zahuštěna. Zbytek byl zředěn 55 mililitry vody a ke vzniklé směsi bylo přidáno 310 miligramů (3,7 milimolu) hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována 4 x 20 mililitry ethylacetátu a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,07 (d, 2H, J=8,6), 6,72 (d, 2H, J=8,6), 5,42 (br s, 1H), 4,18 (q, 2H, J=7,3), 3,92 (dd, 1H, J=6,7, 5,9), 3,36 (s, 3H), 2,95 (d, 2H, J=6,7), 1,23 (t, 3H, J=7,3).
Stupeň 2
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(2-Bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
Směs obsahující 50 miligramů (0,223 molu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové získaného ve stupni 1, 50 miligramů (0,446 molu) uhličitanu draselného, 50 miligramů (1 gram/gram) práškového síranu hořečnatého,
628 miligramů (3,35 molu) ethyledibromidu a 25 mililitrů ethanolu byla zahřívána 24 hodin na teplotu v rozmezí od 76 °C do 78°C a následně ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Reakční směs byla znovu zahřáta na teplotu varu (tj. na teplotu 76,5 °C až 77 °C) a byly k ní přidány 2 mililitry ethylendibromidu. Reakční směs byla zahřívána dalších 12 hodin
539 ·· · ·· ··*· ·· 9 • · · · · · ··· • » · · · · · ···· • 9 9999 99 9 9 9 9 · 9999
9 · · · 9 · · · 9
9 99 99 99 9 na teplotu 79,5 °C až 80,1 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a vakuově přefiltrována. Získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (6:1), Rf 0,27), čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro CuH19BrO4 [M+Na] + : 353,0.
Stupeň 3
Kyselina (2S) -3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
V baňce s kulatým dnem bylo k roztoku 68 miligramů (0,39 milimolu) bifenyl-4-olu v 10 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF) bylo přidáno 100 miligramů (0,33 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-Bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně 2 a 214 miligramů (0,66 milimolu) uhličitanu česného. Reakční činidla zachycena na filtru, několikrát promyta N,N-dimethylformamidem (DMF) a filtrát byl odpařen ve vakuu. Získaný zbytek byl rekonstituován ve směsi 20 mililitrů ethanolu a 8 mililitrů lmolárního roztoku hydroxidu sodného a tato směs byla míchána při teplotě místnosti až do okamžiku, kdy bylo chromatografií na tenké vrstvě (TLC) zjištěno, že reakční směs neobsahovala žádné výchozí sloučeniny. Ethanol byl odpařen ve vakuu a zbylý vodný roztok byl zředěn
540 ·· · *· ···· 44 4
4 4 4 · *
4··· 44 · 9449
4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4444 • 4 4 4444 44 4
4 44 4* 44 4 mililitry solanky a promyt 3 x 15 mililitry diethyletheru. Vodná fáze byla okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou na pH v rozmezí od 1 do 2 a extrahována 3 x 15 mililitry ethylacetátu. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
MS (ES) pro C24H24O5 [M+Na]+: 415,4.
Příklad 284
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-(3-(3-trifluormethylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová
Stupeň 1
3-Brompropan-l-ol
10,26 gramu (134,8 milimolu) 1,3-propandiolu bylo rozpuštěno ve 150 mililitrech benzenu a k roztoku bylo přidáno 16,84 mililitru 48procentní kyseliny bromovodíkové. Reakční směs byla 24 hodin zahřívána na teplotu varu, přičemž během zahřívání byla za směsi azeotropicky odstraňována vznikající voda. Ze směsi bylo při atmosférickém tlaku oddestilována rozpouštědlo a zbytek byl zředěn 150 mililitry etheru a promyt 3 x 50 mililitry vody. Organická vrstva byla vysušena nad ·· · · bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě nažloutlého oleje.
1H-NMR (CDCls , 200,15 MHz): 3,80 (t, 2H, J=6,4), 3,54 (t, 2H, J=6,5), 2,10 (qn, 2H, J=6,4).
Stupeň 2
Ethylester kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
K roztoku 1250 miligramů (4,77 milimolu) trifenylfosfinu v 50 mililitrech suchého toluenu bylo při teplotě 0 °C přidáno 964,5 miligramu (4,77 milimolu) diisopropylazodikarboxylátu a vzniklá směs byla míchána po dobu přibližně 20 minut. Poté byl k uvedené směsi přidán roztok 1000 miligramů (4,46 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (který byl získán ve stupni 1 příkladu 283) a 663 miligramů (4,77 milimolu) 3-brompropan-l-olu v 10 mililitrech suchého tetrahydrofuranu (THF) a reakční směs byla ponechána míchat přes noc při teplotě místnosti. Směs byla ve vakuu zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (6:1)). Frakce s Rf 0,4, které odpovídaly produktu adice, byly spojeny a zahuštěny do sucha, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
• ·
542
MS (ES) pro Ci5H2iBrO4 [M+Na]+: 367,2.
Stupeň 3
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-trifluormethylfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové ze stupně 2 a 3-trifluormethylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (viz stupeň 3 příkladu 283), přičemž byl získán produkt ve formě pevné žluté látky.
MS (ES) pro C2oH2iF305 [M+NH4] + : 421,4.
Příklad 285
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionová
K roztoku 32 miligramů (0,1 milimolu) ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (který byl
543 • · « • ··« získán ve stupni 2 příkladu 284) v 0,7 mililitru N,N-dimethyl formamidu (DMF), jenž se nacházel ve zkumavce o rozměrech 16 x 100 milimetrů, bylo přidáno 15 miligramů (0,15 milimolu) fenolu a 95 miligramů (0,3 milimolu) uhličitanu česného. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, přefiltrována a filtrační koláč byl několikrát promyt N,N-dimethylformamidem (DMF). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a získaný zbytek byl rekonstituován ve směs 2 mililitrů ethanolu a 1 mililitru lmolárního roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs byla míchá na při teplotě místnosti až do okamžiku, kdy bylo pomocí HPLC MS prokázáno skončení chemické reakce. Poté byla do reakční směsi přidána lmolární kyselina chlorovodíková, čímž došlo k okyselení směsi na pH 3 a tato směs byla ve vakuu zbavena rozpouštědel. Získaný zbytek byl rekonstituován ve směsi dichlormethan/voda a přefiltrován přes hydrofobní injekční stříkačku. Organická vrstva byla oddělena, zahuštěna a přečištěna pomocí HPLC-MS, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C19H22O5 [M+NH4]+: 348,4.
544 * * • · • · · •···· ♦
Příklad 286
Kyselina (2S) -3-{4-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a bifenyl-3-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-(4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C25H26O5 [M+Na] + : 429, 4.
Příklad 287
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(2-methylbenzothiazol-5yloxy)propoxy]fenylJpropionová
O
OH
CH.
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 2-methylbenzothiazol-5-olu,
a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2 S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C2iH23NO5S [M+H]+: 402,4.
Příklad 288
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenyl[propionová
OH
O.
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 3-morfolin-4-ylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje
MS (ES) pro C23H29NO6 [M+H]+: 416,4.
546
Příklad 289
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2yloxy)propoxy]fenyl}propionová ···:
• . · · · · : :·: :··:* ··..· ·· ·
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionové (viz stupeň 3 příkladu 283), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C23H28O5 [M+Na] + : 402,4.
Příklad 290
Kyselina 2-methoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl ·· · ·« ····
získán ve stupni 2 příkladu 283) a 4-fenoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2 S)—3 —{4 —[2-(bifeny1-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (viz stupeň 3 příkladu 283), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C24H24O6 [M+NH4]+: 426, 0.
Příklad 291
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1)
OH
Stupeň 1
Methylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-methoxy propionové
O
20,73 mililitru (20,73 milimolu) lmolárního roztoku trimethylsilylamidu sodného v tetrahydrofuranu (THF) bylo vpraveno v dusíkové atmosféře do dvouhrdlé baňky s kulatým dnem. Baňka byla umístěno do acetonové lázně ochlazené na teplotu -78 °C. K roztoku byl kapilárou během 10 minut ·· · • r
548 · »· ····
• ···· • · přikapán roztok 2,34 mililitru (23,55 milimolu) methyl-2methoxyacetátu a 4,0 gramů (18,85 milimolu) 3-benzyloxybenzaidehydu ve 24 mililitrech tetrahydrofuranu (THF). Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě -78 °C. Po uplynutí této doby byla ve směsi pomocí HPLC-MS zjištěna přítomnost výchozího aldehydu. K reakční směsi proto bylo přidáno dalších 10 mililitrů NaHDMS a směs byla míchána další 1 hodinu. Poté bylo při teplotě -78 °C do směsi přidáno 50 mililitrů 3molární kyseliny chlorovodíkové, chladicí lázeň byla odstavena a reakční směs byla extrahována 4 x 50 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny, čímž byl získán olej, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (3:1), Rf 0,13; dva izomery).
XH-NMR (CDC13 , 200,15 MHz): 7,45-7,22 (m, 12H), 7,05-6,89 (m, 6H), 5,07 (d, 4H, J=l,l), 4,93 (dd, 2H, J=ll,8, 5,9), 3,97 (d, 1H, J=5,6), 3,89 (d, 1H, J=5,4), 3,67 (s, 3H),.3,65 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,92 (br s, 1H), 2,83 (br s, 1H).
Stupeň 2
Methylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methoxyakrylové
O
4,06 gramu (12,84 milimolu) methylesteru kyseliny 3—(3— benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové ze stupně 1,
549 :
··
7,15 mililitru (51,33 milimolu) triethylaminu a 0,157 gramu (1,28 milimolu) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu bylo rozpuštěno v baňce s kulatým dnem ve 20 mililitrech dichlormethanu a vzniklá směs byla ochlazena v ledové lázni na teplotu 0 °C. Ke směsi bylo injekční stříkačkou přikapáno 1,093 mililitru (14,1 milimolu) mesylchloridu a tato směs byla míchána při teplot místnosti až do okamžiku, kdy směs podle HPLC-MS neobsahovala výchozí aldol (tj. 4 dny, přičemž každý den byly do reakční směsi přidány další 0,2 mililitru mesylchloridu). Následně byla reakční směs zředěna 200 mililitry diethyletheru, promyta 3 x 40 mililitry lmolární kyseliny chlorovodíkové a 40 mililitry solanky a vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním směsi bylo získáno 3,96 gramu směsi shora uvedeného akrylátů a jediného izomeru mesylátového meziproduktu (v poměru 2,5:1), která byla použita přímo v dalším stupni.
1H-NMR (CDC13 , 200,15 MHz): 7,46-7,26 (m, 8H), 6,99-6,93 (m,
Stupeň 3
Methylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methoxypropionové
O
I
Roztok 3,96 gramu methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl ) -2-methoxyakrylové ze stupně 2 v 10 mililitrech metha-
550 nolu byl vpraven do baňky s kulatým dnem vybavené zpětným chladičem. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a bylo k němu přidáno 6,45 gramu hořčíkových hoblin. Na počátku reakce byla směs intenzivně míchána a dále byla ponechána míchat přibližně 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a k získané pevné látce bylo přidáno 100 mililitrů diethyletheru. Ke této směsi bylo přidáno 100 mililitrů 3molární kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok byl ponechán 1 minutu promíchat. Organická vrstva byla oddělena od suspenze a ke zbylé suspenzi bylo přidáno 100 mililitrů diethyletheru a 100 mililitrů 3molární kyseliny chlorovodíkové. Tento postup byl opakován až do úplného rozpuštění veškeré pevné látky. Spojené etherické extrakty byly promyty solankou a vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním této směsi byl získán žlutý olej, který podle NMR obsahoval přibližně 90 procent požadovaného produktu.
^H-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): 7,45-7,17 (m, 6H) , 6,88-6,81 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,4), 3,72 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,00 (d, 1H, J=5,l), 2,99 (d, 1H, J=7,8).
Stupeň 4
Methylester kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové
3,15 gramu (10,49 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(3— benzyloxyfenyl)-2-methoxypropionové a 0,558 gramu (0,524 milí551 molu) lOprocentního palladia na uhlí bylo vpraveno do baňky s kulatým dnem o objemu 250 mililitrů, která byla vybavena magnetickým míchadlem. Ke směsi bylo přidáno 100 mililitrů methanolu a vzniklým roztokem byl 10 minut probubláván vodík. Baňky byla uzavřena šeptem a injekční jehlou k ní byl připojen balónek obsahující 250 mililitrů vodíku. Reakční směs byla míchána 5hodin při teplotě místnosti a následně zahuštěna ve vakuu do sucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a tento roztok byl přefiltrován přes vrstvu celitu a zahuštěn, čímž byl získán produkt ve formě oleje.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,15 (dt, 1H, J=l,l, 7,0), 6,796,68 (m, 3H), 5,27 (br s, 1H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5, 5,6), 3,73 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (d, 1H, J=3,8), 2,97 (d, 1H,
J=9,l).
Stupeň 5 [1,3,2]Dioxathian-2,2-dioxid
K roztoku 30 gramů (394 milimolů) 1,3-propandiolu ve 278 mililitrech tetrachlormethanu bylo injekční stříkačkou přidáno 36 mililitrů (491 milimolů) thionylchloridu. Výsledná směs byla zahřívána 1,5 hodiny na teplotu varu a následně ochlazena na teplotu 0 °C za účelem odpaření rozpouštědla ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 500 mililitrech směsi CC14/CH3CN/ Η2Ο (2:2:3) a vzniklý roztok byl ochlazena na teplotu 0 °C. K roztoku bylo postupně přidáno 0,566 gramu (2,68 milimolu)
552 • · · • · · ·
9 · · 9 · • 99
9 9
trihydrátu chloridu ruthenitého a 14,35 gramu (197 milimolů) pevného jodistanu sodného. Směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti, byl k ní přidán 1 litr vody a vodná fáze byla extrahována 4 x 300 mililitry diethyletheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 2 x 100 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrovány přes vrstvu silikagelu za účelem odstranění solí ruthenia. Rozpouštědlo bylo odpařeno a k získanému oleji bylo přidáno 200 mililitrů směsi hexanů. Po ochlazení došlo k vysrážení šedé pevné látky. Tato pevná látka byla izolována filtrací a promyta směsí hexanů. Překrystalováním ze směsi směs hexanů/ ether bylo získáno 18,15 gramu (33 procent) požadovaného produktu ve formě bílé krystalické látky.
1H-NMR (200,15 MHz, CDC13) : δ 4,73 (t, 4H, J=5,6), 2,13 (qn, 2H, J=5,6).
Stupeň 6
3-(Bifenyl-4-yloxy)propan-l-ol
Roztok 4,9 gramu (29,0 milimolů) 4-fenylfenolu a 3,64 gramu (30,3 milimolu) terč. butoxidu draselného ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu byl 30 minut míchán při teplotě místnosti. Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a byl k němu přidán roztok 3,6 gramu (26,34 milimolu) [1,3,2]dioxathian-2,2-dioxidu ve 25 mililitrech tetrahydrofuranu (THF).
·
553
Výsledná směs byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti a poté z ní bylo ve vakuu odpařeno rozpouštědlo. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 15 mililitrech 6molární kyseliny chlorovodíkové a tento roztok byl 16 hodin zahříván na teplotu 100 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a vodná fáze byla extrahována 3 x 30 mililitry ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 3 x 25 mililitry vody a 25 mililitry solanky, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno
4,16 gramu (63 procent) 3-(bifenyl-4-yloxy)propan-l-olu ve formě pevné bílé látky.
XH-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,49 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J=6,72, 2,14), 4,17 (t, 2H, J=5,9), 3,88 (q, 2H, J=5,9), 2,07 (qn, 2H, J=5,9).
Stupeň 7
4- (3-Brompropoxy)bifenyl
K roztoku 1,00 gramu (4,38 milimolu) 3-(bifenyl-4yloxy)propan-l-olu ze stupně 6 a 1,81 gramu (5,47 milimolu) tetrabommethanu ve 20 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,61 gramu (6,14 milimolu) trifenylfosfinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchána 1 hodinu a extrahována 50 mililitry ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta 3 x 50 mililitry vody a 3 x 25 mililitry solanky, vysušena nad bezvodým síranem • ·
554 • « · · ♦ ♦ · · · • ····· · · horečnatým a zahuštěna. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (9:1)), čímž bylo získáno 1,22 gramu (95 procent) 4-(3-brompropoxy)bifenylu.
1H-NMR (200, 15 MHz, CDC13) : δ 7,57-7,29 (m, 7H) , 6,98 (dd, 2H, J=6,72, 1,88), 4,15 (t, 2H, J=5,92), 3,62 (t, 2H, J=6,44), 2,34 (qn, 2H, J=5,92).
Stupeň 8
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-(3-brompropoxy)bifenylu ze stupně 7 a 0,3 gramu (1,42 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxy-fenyl)-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 4), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)—3—{4—[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}2-methoxypropionové (viz stupeň 3 příkladu 283). Získaný surový produkt byl podroben dělení pomocí chirální HPLC, čímž byl získán jediný enantiomer izomerů 1.
XH-NMR (CDCls, 200,15 MHz): J=6,7, 2,2), 6,85-6,80 (m, 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 4,3),
7,57· -7,17 (m, 7H), 6, 99 (dd, 2H,
3H) , 4,19 (dd, 4H, J=13, 4, 6,4),
3,40 (s, 3H), 0,14 (dd, 1H, J=14,0,
4,3), 2,98 (dd, 1H, J=14,8, 7,5), 2,28 (qui, 2H, J=5,9).
• · • · ·
555 φ · φ »
Příklad 292
Kyselina 3-{3- [3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-(3-brompropoxy)_ bifenylu ze stupně 7 příkladu 291 a methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxy-fenyl)-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 4 příkladu 291), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (viz stupeň 3 příkladu 283). Získaný surový produkt byl podroben dělení pomocí chirální HPLC, čímž byl získán jediný enantiomer izomeru 2.
1H-NMR (CDC13, 200, 15 MHz): 7,57-7,17 (m, 7H) , 6,99 (dd, 2H,
556 •· β ······ ·· · • « · · · « · · · • · · · » · * ···· • ·····«· · fl·· ····· • a· «··· ··· fl · · · · fl · · · ♦
Příklad 293
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 2-hydroxybenzonitrilu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C20H21NO5 [M+NH4] + : 373,4.
Příklad 294
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
ch3
• ·
557 *·»· 4* · • 44 4 4 · · 4 4
4 · 4 44 4 *444 • 4 4444 4 4 4 4 * 4 4 4444
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 2-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého olej e.
MS (ES) pro C20H24O6 [M+NH4]+: 378,4.
Příklad 295
Kyselina (2S)—2—{3—[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 2-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C2oH2207 [M+H]+: 375,2.
558 • · * «« · φ · φ ·· φ • · φ φ · φ φ ·» φ • ΦΦΦ » · φ » · · « φ φφφφφφφ · φφφ φφφφφ « φ «, «· · φ · φ φ
Příklad 296
Kyselina (2S)—3—{4—[3—(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 3-hydroxybenzonitrilu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C20H21NO5 [M+NH4] + : 373,4.
Příklad 297
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(3-dimethylaminofenoxy)propoxy]fenyl}-2-
• ·
559
9 9
9 9 9
99999 9 9
9 »
99 9 9
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 3-dimethylaminofenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C21H27NO5 [M+H] + : 374,4.
Příklad 298
Kyselina (2S)-3-{3-[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a methylesteru kyseliny 3-hydroxybenzoové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C20H22O7 [M+Na]+: 397,4.
560
Příklad 299
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(indan-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová • * «tm ·» · ♦ 9 · 9 9 9 9 9 9
9 9 ? 9 9 * · · · ·
9 9999 99 r * * 9 9 9999
9 · « · · * 9 9 · * 9 f: 9 9 9 9 9 9 9
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a indan-5-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C22H26O5 [M+Na] + : 393, 4.
Příklad 300
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(naftalen-2-yloxy)propoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a naftalen-2-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1
9
9 9 • · · · • ♦ »· · »
561 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého olej e.
MS (ES) pro C23H24O5 [M+Na]+: 403,4.
Příklad 301
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(lH-indol-5-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a lH-indol-5-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého olej e.
MS (ES) pro C21H23NO5 [M+H]+: 370,4.
• 9 « • · Φ Φ
Φ » Φ · φ r · φ
562
Příklad 302
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(chinolin-6-yloxy)propoxy]fenyl}propionová
ΦΦ · • φ φ • φφφ • · ·«·· φφφ • * φ φφφφ «· φ φ φ · « φφφ
Φ · ΦΦΦΦ ΦΦΦ • Φ ►
O
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a chinolin-6-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285) , přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C22K23NO5 [M+H]+: 382,4.
Příklad 303
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 3-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny
563 φ φ φφ·· φφ φ • Φ · φ φ · · · φφφφ •ΦΦΦ · « · φ » · · « · φφφφ φ φ · φ * φ · ΦΦΦ»
ΦΦΦ φφφφφφφ • · « φφ φφ φφ » (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C20H24O6 [M+H] + : 361,4.
Příklad 304
Kyselina (2S)—3—{4—(3—(3-fluorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 3-fluorfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C19H21FO5 [M+Na]+: 371,4.
564
Příklad 305
Kyselina (2S)-3-{4-[3-(2-isopropylfenoxy)propoxy]fenyl} -2methoxypropionová ♦ 9 · • · · · · · • 9 9 9 «9 9
9 9999 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 • 9 ··9· ·· 9 * · 9
9 9 9
99999 • 99
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(3-brompropoxy)fenyl]-2-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 284) a 2-isopropylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C22H28O5 [M+NH4] + : 390,4.
Příklad 306
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-[4-(2-fenoxyethoxy)fenyl]propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a fenolu, a to stejným
565
ΦΦΦ · φ φφ φφ · · » • · · · · · · · φ φφφφ · · · φφφφ • φ φφφφ φ « φ · φ φ · φφφφ φφ φ Φφφφ φφ φ φφ φ φφ φφ φφ φ postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro Ci8H2o05 [M+Na]+: 339,3.
Příklad 307
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(2-kyanofenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 2-hydroxybenzonitrilu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2 S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C19H19NO5 [M-H]: 340,3.
·· ·· · • to ·»· « ·· ··
566 ··· · · «· to to to · ·· · · • · ···♦ ♦· to · · to ·· · «··♦ · ·· · ·· ♦·
Příklad 308
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-methoxyfenoxy)ethoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 2-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2 S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro Ci9H22O6 [M+Na] + : 369, 4.
Příklad 309
Kyselina (2S)—3-{4-[2-(bifenyl-2-yloxy)ethoxy]fenyl} -2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl
9999
567
9 9 9 9999
9 9 9 získán ve stupni 2 příkladu 283) a bifenyl-2-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C24H24O5 [M+Na]+: 415,4.
Příklad 310
Kyselina (2S)—2—{2—[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]ethoxy}benzoová
HO
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a methylesteru kyseliny 2-hydroxybenzoové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C19H20O7 [M+Na]+: 383,3.
4 ·
568 *4 4 • 4 4
4 4 4
4 4444
4 4
4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
444 44444
4 4 4 4 4
44 44 4
Příklad 311
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(2-isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 2-isopropylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C2iH26O5 [M+Na] + : 381,4.
Příklad 312
Kyselina (2S)—3—{4— [2-(3-kyanofenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
• · ·
569 • Φ Φ * φφφφ · • φ φφφφ φ * φφφ · φφ · ·»· ·· * φ φφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φ φ · · φφ φφ ·
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 3-hydroxybenzonitrilu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2 S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro Ci9Hi9NO5 [M-H]': 340, 3.
Příklad 313
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(3-dimethylaminofenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 3-dimethylaminofenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě žlutého olej e.
MS (ES) pro C21H26O5 [M+H]+: 360,4.
Příklad 314
570 φ · φφφφ ·· φ φφφ φφ φ φφφ • φφφ ·· · φφφφ φ φ φφφφ φ φ · φφφ φ φφφφ φφ φ φφφφ φφ φ φφ φ φφφφ φφ φ
Kyselina (2S)—3—{4—[2-(bifenyl-3-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a bifenyl-3-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C24H24O5 [M-H]': 391,4.
Příklad 315
Kyselina (2S)—3—{2—[4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]ethoxy}benzoová
OH
OH
Λ
ΌΗ3
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a methylesteru kyseliny 3-hydroxybenzoové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
• · ·· 9 • 9 · « • · · ·
999 9 9999
571
9 9
9 9 9
9999 9 ·
MS (ES) pro C19H20O7 [M-H]': 359,3.
Příklad 316
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(indan-5-yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
OH
0'
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a indan-5-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C21H24O5 [M-H]': 355, 3.
572 • · · «· ···· ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 · 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9
Příklad 317
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(naftalen-2-yloxy)ethoxy]fenyl[propionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a naftalen-2-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)—2— methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C22H22O5 [M+Na] + : 389, 3.
Příklad 318
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(chinolin-6-yloxy)ethoxy]fenyl[propionová
OH
O
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl
573
získán ve stupni 2 příkladu 283) a chinolin-6-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C21H21NO5 [M+H]+: 368,3.
Příklad 319
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(3-morfolin-4-ylfenoxy)ethoxy]fenylJpropionová
OH
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 3-morfolin-4-ylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.
MS (ES) pro C22H27NO6 [M+H]+: 402,4.
φφφ φφφ · * φ φφφφ φφ φ φφφφ
574 : ; ··;· ·: :. : ·: : ··:
Φ φ φ φφ φφ φ φ ·
Příklad 320
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-methylbenzothiazol-5yloxy)ethoxy]fenylJpropionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 2-methylbenzothiazol-5-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3- [4- (3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.
MS (ES) pro C20H21NO5S [M+H]+: 388,3.
Příklad 321
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(3-methoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 3-methoxyfenolu, a to
575 • · flflflfl fl · • · · fl • e · ····· stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C19H22O6 [M-H]': 345,3.
Příklad 322
Kyselina (2S) —3— {4— [2- (3-fluorfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
OH
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 3-fluorfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro Ci8H19FO5 [M-H]: 333,3.
• 4 • · a · * « · • · 4 4 · 44444
4
576
Příklad 323
Kyselina 2-methoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionová (izomer 1)
Stupeň 1
Methylester kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z 3-brompropan-l-olu (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 284) a methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (který byl získán ve stupni 4 příkladu 291), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu ethylesteru kyseliny (2S)—3—[4—(3— brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (viz stupeň 2 příkladu 284) .
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,26-7,16 (m, 1H) , 6,80 (t, 3H, J=7,3), 4,09 (t, 2H, J=5,9), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,4), 3,73 (s, 3H) , 3,60 (t, 2H, J=6,4), 3,36 (s, 3H) , 3,00 (s, 1H), 2,97 (d, 1H, J=3,2), 2,31 (qn, 2H, J=6,2).
• · · β • ·
Stupeň 2
Kyselina 2-methoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionová (izomer-1)
CH.
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a fenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C19H22O5 [M+Na]+: 353,3.
Příklad 324
Kyselina 3-{3-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1)
CH,
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-kyanofenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkla• · β ·
578 * · · · · · · ♦ · ···· · · · · t · · • ······· · · · » ····« •· · ·· ·· ·· · du 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H21NO5 [M+Na] + : 378,3.
Příklad 325
Kyselina 3-{3- [3-(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxy-
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 3-kyanofenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H21NO5 [M+Na] + : 378,3.
Příklad 326
Kyselina 2-methoxy-3-[3-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionová (izomer 2)
HO ^0 • · 4 4 4 4
4 4 4 4
4444 44 4
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3 —[3 —(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a fenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C19H22O5 [M+Na] + : 353,3.
Příklad 327
Kyselina 3-{3-[3-(2-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-kyanofenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H21NO5 [M+Na]+: 378,3.
9 · • · · · · · • · 9
9 9 9 9
9 9 99999
9 9 9 9
580 :
9 9
99999 ·
Příklad 328
Kyselina 3—{3—[3—(3-kyanofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 3-kyanofenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H21NO5 [M+Na]+: 378,3.
Příklad 329
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl • · · · · ·
581
získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H24O6 [M+Na]+: 383, 4.
Příklad 330
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2)
CH.
'3
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H24O6 [M+Na]+: 383,4.
582 φ · φ φφφ φ φφφφφ φ φ φ · · φφ φ •φ φφφφ φφ φ φφφ φφφφφ
Příklad 331
Kyselina 3-{3-[3-(2-isopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (ízomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-isopropylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4- (3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C22H28O5 [M+Na] + : 395,4.
Příklad 332
Kyselina 3-{3-[3-(2-isopropylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-isopropylfenolu, a to
583 φφ · • · · · • · · φ φ φ φ φφφφ φ φ • φ φ φ stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C22H28O5 [M+Na]+: 395,4.
Příklad 333
Kyselina 3-{3-[3-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a methylesteru kyseliny 3hydroxybenzoové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H22O7 [M+Na]+: 397,4.
• 9 9 · • · ·
584 ·· · · ···· ··· · · · · · · · • ···· · · · · · · · ···· • · ·······
Příklad 334
Kyselina 3-{3-[3-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a methylesteru kyseliny 3-hydroxybenzoové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H22O7 [M+Na] + : 397,4.
Příklad 335
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1)
HO O
9 9 9
9 9 ·
9 9 99999
585 ·· · ·9 ·
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 3-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2 S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H24O6 [M+Na] + : 383,3.
Příklad 336
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(3-methoxyfenoxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2) .0 h3c
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 3-methoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H24O6 [M+Na] + : 383,3.
• 9 · · ·» • · · · • · · · • · · · · · · ·
586 • · • · · •···· · ··
Příklad 337
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(naftalen-2-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1)
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-naftolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
1H-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,78-7,69 (m, 3H), 7,47-7,12 (m,
5H), 6,84-6,81 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J=5,9), 4,19 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,0), 3,38 (s, 3H) , 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,97 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,33 (qn, 2H,
J=6,2) . MS (ES) pro C23H24O5 [M+H]+: 381,2.
·« 9 • · » · • · « · « ·· · ·····
9 9 9 • 9 99 9
587 · · • · • · · • ···· · ·· ····
Příklad 338
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(naftalen-2-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2)
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-naftolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
XH-NMR (CDC13, 200,15MHz): 7,78-7,69 (m, 3H), 7,47-7,12 (m,
5H), 6, 84-6, 81 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J=5,9), 4, 19 (t, 2H,
J=5,9) , 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,0) , 3,38 (s, 3H) , 3,13 (dd,
J=14,2, 4,3) , 2,97 (dd, 1H, J=14, .2, 7,5), 2,33 (qn, 2H,
J=6,2).
MS (ES) pro C23H24O5 [M+H]+: 381,2.
• · · · ·» · • ····
58§.
Příklad 339
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propoxy]fenylJpropionová (izomer 1)
N >-ch3 •s
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-methylbenzothiazol-5-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S) -2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C21H23NO5S [M+H] + : 402, 1.
Příklad 340
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propoxy]fenylJpropionová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-methylbenzothiazol-5-olu, • · · · ·
a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3- [4- (3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C21H23NO5S [M+H] + : 402,1.
Příklad 341
Kyselina 3-{3- [3- (2-chlorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1)
Cl
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-chlorfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
XH-NMR (CDCI3, 200,15 MHz): 7,35 (dd, 1H, J=8,l, 1,9), 7,247,16 (m, 2H), 6,97-6,80 (m, 5H), 4,22 (t, 2H, J=5,9), 4,20 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 3,8), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,8), 2,30 (qn, 2H, J=6,2).
MS (ES) pro C19H21CIO5 [M+Na]+: 387,2.
Příklad 342
Kyselina 3—{3—[3-(2-chlorfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
OH
Cl
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-chlorfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,35 (dd, 1H, J=8,l, 1,9), 7,247,16 (m, 2H), 6,97-6,80 (m, 5H), 4,22 (t, 2H, J=5,9), 4,20 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 3,8), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,8), 2,30 (qn, 2H, J=6,2).
MS (ES) pro C19H21CIO5 [M+Na] + : 387,2.
··.: .·····/ : :*· · £93/:.:..: ·. :·:
• · : ·* ·· «· ·
Příklad 343
Kyselina 3-{3-[3-(3,4-dimethylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-methylbenzothiazol-5-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,18 (d, 1H, J=7,5), 7,02 (d, 1H, J=8,3), 6,84-6,62 (m, 5H), 4,14 (t, 2H, J=6,4), 4,12 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,5), 2,23 (q, 1H,
J=6,2,l), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
MS (ES) pro C2iH26O5 [M+Na] + : 381,2.
·· *
592*:.;·*:
« · : ,. ·· ··
Příklad 344
Kyselina 3—{3—[3-(3,4-dimethylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
OH
CH,
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a 2-methylbenzothiazol-5-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
1H-NMR (CDCI3, 200, 15 MHz): 7,18 (d, 1H, J=7,5), 7, 02 (d, 1H,
J=8,3) , 6,84-5,62 (m, 5H), 4,14 (t, 2H, J=6,4), 4, 12 (t, 2H,
J=5,9) , 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3 r 13 (dd, 1H,
J=14,2 , 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,5) , 2,23 (q, 1H, r
J=6,2, 1), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
MS (ES) pro C21H26O5 [M+Na] + : 381,2.
II ···· £93 • · • φ φφφ·
Příklad 345
Kyselina 2—{3—[3-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a kyseliny 2-hydroxybenzoové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H22O7 [M+H] + : 375, 2.
Příklad 346
Kyselina 2-{3-[3-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}benzoová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a kyseliny 2-hydroxybenzoové,
a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C20H22O7 [M+H]+: 375,2.
Příklad 347
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1)
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a bifenyl-3-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C25H26O5 [M+Na] + : 429,2.
5©5S ··:· *: :. : ·..· :
·· ; »· ··
Příklad 348
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-3-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a bifenyl-3-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C25H26O5 [M+Na] + : 429,2.
Příklad 349
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(chinolin-6-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a chinolin-6-olu, a to • ·
6!
• ·
• 4 · · • >·4* stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C22H23NO5 [M+H]+: 382,2.
Příklad 350
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[3-(chinolin-6-yloxy)propoxy]fenyl}propionová (izomer 2)
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-[3-(3-brompropoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 323) a chinolin-6-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)—2— methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C22H23NO5 [M+H]+: 382,2.
»« ···· $97· «··· ·
Příklad 351
Kyselina 3-{3-[2-(2-isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
h3c
Stupeň 1
Methylester kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z 1000 miligramů (4,76 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 4 příkladu 291), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (viz stupeň 2 příkladu 283).
MS (ES) pro Ci3H17BrO4 [M+NH4] + : 334,2.
• ·
Stupeň 2
Kyselina 3-{3-[2-(2-isopropylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z 2-isopropylfenolu a methylesteru kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 351), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C2iH26O5 [M-H]: 357,2.
Příklad 352
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[2-(3-methoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová (izomer 1)
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z 3-methoxyfenolu a methylesteru kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 351), a to
• · · • ···· stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C19H22O6 [M-H]: 345,1.
Příklad 353
Kyselina 3-{3-[2 - (3-fluorfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 1)
H,
Uvedená sloučenina byla připravena z 3-fluorfenolu a methylesteru kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 351), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro Ci8H19FO5 [M-H]: 333, 1.
Příklad 354
Kyselina 2-methoxy-3-{3- [2- (5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yloxy)ethoxy]fenylJpropionová (izomer 1)
H,
Uvedená sloučenina byla připravena z 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a methylesteru kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 351), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C22H26O5 [M-H]': 369,2.
Příklad 355
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[2-(3-methoxyfenoxy)ethoxy]fenyl)propionová (izomer 2)
CH.
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z 3-methoxyfenolu a methylesteru kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 351), a to • ·
·· ·
• · · ···* stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro Ci9H22O6 [M-H]: 345,1.
Příklad 356
Kyselina 3—{3—[2-(3-fluorfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová (izomer 2)
0'
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z 3-fluorfenolu a methylesteru kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 351), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro Ci8H19FO5 [M-H]': 333,1.
·· ····
2 • ···♦ ·· · • ·
• « ····
Příklad 357
Kyselina 2-methoxy-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2yloxy)ethoxy]fenyl[propionová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena z 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a methylesteru kyseliny 3-[3-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 351), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285). Jednotlivé enantiomery byly od sebe odděleny chirální HPLC.
MS (ES) pro C22H26O5 [M-H]: 369,2.
Příklad 358
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-trifluormethylfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
OH
O
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 4-trifluormethylfenolu, a • · ·» ····
• · to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C19H19F3O5 [M+Na]+: 407,2.
Příklad 359
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-(4—{2—[4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenoxy]ethoxy}fenyl)propionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 4-(1-methyl-l-fenylethyl)fenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C27H30O5 [M+Na]+: 457,2.
·· ····
4 • ····
Příklad 360
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4-benzylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 4-benzylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3- [4- (3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C25H26O5 [M+Na]+: 429, 3.
• · · • ·
Příklad 361
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-7yloxy)ethoxy]fenylJpropionová
OH
.O
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 7-hydroxy-2-fenylchromen-4onu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné žluté látky.
MS (ES) pro C27H24O7 [M+H] + : 461,3.
Příklad 362
Kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-cyklopentylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropíonová
OH ·· ··*·
• · ··
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a l-cyklopentyl-4-methoxybenzenu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C23H28O5 [M+Na]+: 407,3.
Příklad 363
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(9H-fluoren-2-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová
OH
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 9H-fluoren-2-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C25H24O5 [M+Na]+: 427,3.
• ·
607 ···· · ·
Příklad 364
Kyselina (2S)—3—{4—[2-(4-butylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionová
OH
CH3
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 4-butylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C22H28O5 [M+Na]+: 395, 3.
Příklad 365
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(2'-fluorbifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 2'-fluorbifenyl-4-olu, a to • φ
608 φφφ · φφφφφ · · stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C24H23FO5 [M+Na]+: 433,3.
Příklad 366
Kyselina (2S)-3- (4-{2-[4-(2,2-dimethylpropionyl)fenoxy]ethoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
OH
H3C
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 1-(4-hydroxyfenyl)-2,2dimethylpropan-l-onu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C23H28O6 [M+H]+: 401,4.
609 • · • · · • ····
Příklad 367
Kyselina 3-(4—{2—[4—(2, 2-dimethylpropionylamino)fenoxy]ethoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a N-(4-hydroxyfenyl)-2,2dimethylpropionamidu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C23H29NO6 [M+H] + : 416,4.
Příklad 368
Kyselina (2S)-3-(4-{2-[4-(cyklopentankarbonylamino)fenoxy]ethoxy}fenyl)-2-methoxypropionová
OH
O
610 • · · ··
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny cyklopentankarboxylové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C24H29NO6 [M+H]+: 428,3.
Příklad 369
Kyselina (2S)-3- [4-(2-(4-[(furan-2-karbonyl)amino]fenoxy}ethoxy)fenyl]-2-methoxypropionová
OH
H.
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny furan-2-karboxylové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C23H23NO7 [M+H] + : 426, 3.
φ φ φ φ ···<
611 • · • · φ φ φφφ· ·
Příklad 370
Kyselina (2S)-2-methoxy~3-[4-(2-{4-[(pyridin-3-karbonyl)amino]fenoxy}ethoxy)fenyl]propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a N-(4-hydroxyfenyl)nikotinamidu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C24H24N2O6 [M+H] + : 437,3.
Příklad 371
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-pyrrolidin-l-ylfenoxy)ethoxy]fenylJpropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl
4
612 »··· · · získán ve stupni 2 příkladu 283) a 2-pyrrolidin-l-ylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4- (3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.
MS (ES) pro C22H27NO5 [M+H]+: 386, 3.
Příklad 372
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(pyridin-2-yloxy)ethoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesterů kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a pyridin-2-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C17H19NO5 [M+H]+: 318,3.
► 9
9
9 9
999«
9999
613 • 9 • 9 9 • 9999
Příklad 373
Kyselina (2S)-2-methoxy-3-{4-[2-(2-morfolin-4-ylfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl·]-2-methoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 2 příkladu 283) a 2-morfolin-4-ylfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2 S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě bezbarvého oleje.
MS (ES) pro C22H27NO6 [M+H] + : 402,3.
Příklad 374
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy)ethoxy] fenyl}-2-methoxypropionová )H
Chirální
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny :2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (jenž byl ·· · • · · • · · • · ····
614 • · · • · · · • · ···· • · ·
získán ve stupni 2 příkladu 283) a 4'-terc. butylbifenyl-4olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-2-methoxy-3-[4-(3-fenoxypropoxy)fenyl]propionové (viz stupeň 1 příkladu 285), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro C28H32O5 [M-H]“: 447,2.
Příklad 375
Kyselina (2S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Stupeň 1
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-hydroxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-benzyloxybenzaldehydu, lithiumdiisopropylamidu a ethyl-2-ethoxyacetátu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové (viz. stupeň 1 příkladu 291).
• Φ φφφ· • φ
615 • φ • · · ' • φ··· • · • · • φ · • φ··· • φ φ
MS (ES) pro C20H24O5 [Μ+Η2Ο-Η] + : 327, [M+Na]+: 367,4.
Stupeň 2
Ethylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové
O
ch3
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-hydroxypropionové (jenž byl získán ve stupni 1 příkladu 375), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové.
MS (ES) pro C20H22O4 [M+H] + : 327,2.
Stupeň 3
Methylester kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena ze 3,3 gramu (10,12 mi limolu) ethylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové (který byl získán ve stupni 2 příkladu 375), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methoxypropionové (viz. stupeň 3 příkladu 291). Získaný olej byl přečištěn chromatografií
9>· <
hexanů/ethylacetát (6:1)), 1,5 gramu (Rf přibližně 0,65)
616 na silikagelu (s eluci směsí směs čímž byly získány dvě sloučeniny:
methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)propionové a 1,5 gramu (Rf přibližně 0,2) požadovaného produktu.
MS (ES) pro C19H22O4 [M+NH4] + : 332,3.
Stupeň 4
Methylester kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 3 příkladu 375), a to stejným postupem jaký byl· popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2methoxypropionové (viz. stupeň 4 příkladu 291), přičemž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.
MS (ES) pro Ci2H16O4 [M+H]+: 225,2, [M+NH4] + : 242,2, [M+Na] + :
247,2.
4 · · · 4
617
9 <
«4 4 4
4 4' 9 4
44444 ř 9 9
9 « • 9 4 9
4 4 4 4
444 94444 • Ů €4' 4
Stupeň 5
4-(2-Bromethoxy)fenoxyfenyl
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-fenoxyfenolu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (viz. stupeň 2 příkladu 283), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro Ci4Hi3BrO2 [M-H]: 291,0.
Stupeň 6
Kyselina (2S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové (jenž byl získán ve stupni 4 příkladu 375) a 4-(2-bromethoxy)fenoxyfenylu (jenž byl získán ve stupni 5 příkladu 375), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{,4-[2-(bifenyl-4yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (viz. stupeň 3
618 • · · • · · * · · · *. · • · · · · · · 9 9 9 9
9 9 999 .* · 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · · * · · 9 9 &
příkladu 283) . Získaný surový materiál byl podroben dělení pomocí chirální HPLC, čímž byl získán jediný enantiomer, izomer 2.
MS (ES) pro C25H26O6 [M-H]: 421,4.
Příklad 376
Kyselina (2R)-2-ethoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy]fenyl}propionová
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionové (jenž byl získán ve stupni 4 příkladu 375) a 4-(2-bromethoxy)fenoxyfenylu (jenž byl získán ve stupni 5 příkladu 375), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4yloxy)ethoxy]fenyl]-2-methoxypropionové (viz. stupeň 3 příkladu 283). Získaný surový materiál byl podroben dělení pomocí chirální HPLC, čímž byl získán jediný enantiomer, izomer 1.
MS (ES) pro C25H26O6 [M-H]': 421,4.
619 • φ · φ * · · φ φ φ φ · φ φ φφφφ φ φφφ φφφφφ φφφ φφφ φ « ♦ ί» ·
Příklad 377
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifeny1-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2propoxypropionová
Stupeň 1
4- (2-Bromethoxy)bifenyl
Uvedená sloučenina byla připravena z bifenyl-4-olu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu ethylesteru kyseliny (2S)-3-[4-(2-bromethoxy)fenyl]-2-methoxypropionové (viz. stupeň 2 příkladu 283), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky.
MS (ES) pro Ci4H13BrO [M-H]': 279,1.
Φ φ · · φ φ φφφ φ φ φ φ φ
620
Stupeň 2
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropionové
O CH.
Uvedená sloučenina byla připravena z kyseliny (2S)-3-(4benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropionové, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (viz. stupeň 1 příkladu 283), přičemž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,35-7,55 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J
8.3) , 6,79 ( d, 2H, J = 8,3), 4,99 (s, 2H) , 4,41 (dd, 1H, J= 6,5, 4,4), 4,19 (c, 2H, J = 6,9), 2,92 (2dd, 2H, J= 16,1,
4.4) , 1,23 (t, 3H, J= 6,9).
Stupeň 3
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-propoxypropionové
O CH.
CH.
41,6 milimolu propyljodidu bylo při teplotě místnosti přidáno k roztoku 8,3 milimolu ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4
621 • » • · · · « · · «
benzyloxyfenyl)-2-hydroxypropionové (ze stupně 2 příkladu 377) a 12,45 milimolu oxidu stříbrného ve 40 mililitrech N,N-dimethylformamidu (DMF). Vzniklá směs byla zahřívána 24 hodin na teplotu 50 °C. Po zchladnutí na teplotu místnosti bylo k reakční směsi přidáno 300 mililitrů ethylacetátu a 200 mililitrů vody. Vodná vrstva byla oddělena a organická vrstva byla promyta 3 x 100 mililitry solanky, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (s elucí směsí směs hexanů/ethylacetát (6:1)), čímž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.
XH-NMR (CDC13, 200,15 MHz): 7,42-7,31 (m, 5 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 5,05 (s, 2 H) , 4,17 (q,
H, J = 7,0 Hz), 3,97 (dd, 1 H, J = 7,0, 6,2 Hz), 3,53 (dt, 1 H, J = 8,9, 6,4 Hz), 3,23 (dt, 1 H, J = 9,1, 6,7 Hz), 2,97 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 1,66-1,48 (m, 2 H) , 1,23 (t, 3 H, J = 7,3 Hz) , 0,86 (t, 3 H, J = 7,5 Hz) .
Stupeň 4
Ethylester kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropionové
HO
CH.
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-benzyloxyfenyl)-2-propoxypropionové (ze stupně 3 příkladu 377), a to stejným postupem jaký byl popsán pro • · · • · · ·
622 * · • » * « · · · * 9 9 999 « · 4 · 9
9 9 » · · · • · ·<· · · · · « • · * * · · ·
9 9 * * · Μ přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (viz. stupeň 4 příkladu 291), přičemž byl získán produkt ve formě žlutého oleje.
MS (ES) pro C14H20O4 [M+H]+: 253, 1.
Stupeň 5
Kyselina (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2propoxypropionová
Uvedená sloučenina byla připravena z 4-(2-bromethoxy)bifenylu (ze stupně 1 příkladu 377) a ethylesteru kyseliny (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-propoxypropionové (jenž byl získán ve stupni 4 příkladu 377), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (viz. stupeň 3 příkladu 283), přičemž byl získán produkt ve formě pevné bílé látky
MS (ES) pro C26H28O5 [M+H]+: 421,0, [M+NH4]+: 438,0, [M+Na] + : 443,0, [M-H]': 3239,2.
• · ··*♦
623 • * ♦ « φ φ · · φ · * * φ < · φ · · · φφφφ •φφφφφφφ · ·♦'· φ φ · · ·
Příklad 378
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová (izomer 1)
Stupeň 1
Ethylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-hydroxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z 3-benzyloxybenzaldehydu a ethylethoxyacetátu, a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-3-hydroxy-2-methoxypropionové (viz. stupeň 1 příkladu 291), přičemž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
624 • to to • to » • · · to • · · · · to ··· »· * toto to to · to to » » to to ♦ to· to • ·· « • to to · toto to to toto • » · to • · · · · · · • e to • · ·
Stupeň 2
Ethylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxy-3-hydroxypropionové (ze stupně 1 příkladu 378), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2methoxyakrylové (viz. stupeň 2 příkladu 291), přičemž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň 3
Methylester kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropionové
Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxyakrylové (ze stupně 2 příkladu 378), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-methoxypropionové (viz. stupeň 3 příkladu 291), přičemž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.
* « · · • · • · · ·
625
Stupeň 4
Methylester kyseliny 2-ethoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propionové
Uvedená sloučenina byla připravena z methylesteru kyseliny 3-(3-benzyloxyfenyl)-2-ethoxypropionové (ze stupně 3 příkladu 378), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu methylesteru kyseliny 3-(3-hydroxyfenyl)-2-methoxypropionové (viz. stupeň 4 příkladu 291), přičemž byl získán požadovaný produkt ve formě žlutého oleje.
MS (ES) pro Ci2H16O4 [M+H]+: 225,1.
Stupeň 5
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová (izomer 1)
Uvedená sloučenina byla připravena 3-(bifenyl-4-yloxy)propan-l-olu (ze stupně 6 příkladu 291) a methylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-(3-hydroxyfenyl)propionové (jenž byl získán ve stupni 4 příkladu 378), a to stejným postupem jaký « » • · · ·
626 byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (viz. stupeň 3 příkladu 283). Získaný surový materiál ve formě pevné bílé látky byl podroben dělení pomocí chirální HPLC, čímž byl získán jediný enantiomer, izomer 1.
MS (ES) pro CseHasOs [M+NHJ+: 438,0, [M+Na]+: 443,0.
Příklad 379
Kyselina 3-{3-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-ethoxypropionová (izomer 2)
Uvedená sloučenina byla připravena 3-(bifenyl-4-yloxy)propan-l-olu (ze stupně 6 příkladu 291) a methylesteru kyseliny 2-ethoxy-3-{3-hydroxyfenyl)propionové (jenž byl získán ve stupni 4 příkladu 378), a to stejným postupem jaký byl popsán pro přípravu kyseliny (2S)-3-{4-[2-(bifenyl-4yloxy)ethoxy]fenyl}-2-methoxypropionové (viz. stupeň 3 příkladu 283). Získaný surový materiál ve formě pevné bílé látky byl podroben dělení pomocí chirální HPLC, čímž byl získán jediný enantiomer, izomer 2.
MS (ES) pro C26H28O5 [M+NH4] + : 438,0, [M+Na]+: 443, 0.
«* ·
627 ♦ · ··· · • · · ♦ · · • · · · · · · • · «·· · · 9 9 · • · · · · · · · · · · * * » » • · · · • 9 999 9 » • · ·
Příklad 380
Test vaznosti
Test DNA-dependentní vaznosti byl prováděn s použitím technologie SPA (Scintillation Proximity Assay). PPARy jakož i jeho heterodimerní partner RXRa byly připraveny pomocí baculovirového expresního systému. Pro navázání receptorového dimeru k SPA kuličkám yttriumsilikátového typu, které byly potaženy vrstvou streptavidinu, byl použit biotinylovaný komplementární oligonukleotidový duplex představující běžný lidský PPR responzní prvek. Sekvence řetězce 5'-3' byla 5'TAATGTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGG3' (SEQ ID NO: 1); biotin byl vázán k prvnímu A na 3' konci uvedeného komplementárního 3'-5' řetězce. Jako radioaktivně značený ligand PPARy byla použita kyselina 3H-(S)—3—{4—[3-(bidenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová, jejíž měrná aktivita byla 24 Ci/milimol. Test vaznosti byl prováděn v 96jímkových platech. Pro každou jímku bylo 100 nanogramů oligonikleotidu předinkubováno se 3 mikrogramy SPA kuliček, přičemž tato předinkubace probíhala ve vazebném pufru obsahujícím 10 mM HEPES o pH 7,8, 80 mM KC1, 0,5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,5% CHAPS a 16,6 pg albuminu z telecího séra, a to při teplotě místnosti a po dobu 30 minut. Uvedená směs byla následně 3 minuty odstřeďována při
2000 otáčkách za minutu za vzniku pelety. Supernatant byl odstraněn a uvedená peleta byla resuspendována ve shora popsaném vazebném pufru, který navíc obsahoval 14 % glycerolu, 5 pg rozštěpené DNA z lososí spermie a po 2,5 pg každého z receptorů, tj. PPARy a RXRa. Byl proveden saturační test vaznosti, přičemž při uvedené reakci byla použita zvyšující se množství kyseliny 3H-(S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]628
Φ Φ Φ φ · φ · · φ φφφ • a · · · φ φφφ • φφφ φφ · φφφφ φ φφφφφφφ · φφφ φφφφφ φφφ φφφφ φφφ
Φ· φ φφ φφ φφ φ fenyl}-2-methoxypropionové, čímž byly získány směsi obsahující od 0,39 nM až 402 nM kyseliny 3H-(S)-3-{4-[3-(bifenyl-4yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové. Nespecifická vaznost byla měřena v přítomnosti 10 μΜ neznačené kyseliny (S)-3-{4[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové.
Hodnota Ka byla vypočtena z výsledků uvedených saturačních testů vaznosti, a to po sestrojení grafu závislosti hodnoty specifické vaznosti na koncentraci značeného ligandu. Kompetitivní vazné reakce byly prováděny v přítomnosti 30 000 cpm kyseliny 3H-(s) -3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionové a od 5 nM do 10 nM kompetitivních sloučenin. Hodnoty IC50 (v nM) pro kompetitivní sloučeniny byly vypočteny po odečtení vlivu nespecifické vaznosti (která byla měřena v přítomnosti 10 μΜ neznačené kyseliny 3H-(S)-3-{4-[3-(bifenyl4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové) a zjištěné údaje byly normalizovány na celkovou vaznost (tj. na vaznost bez přítomnosti jakékoli neznačené sloučeniny). Kyselina 3H-(s)-3{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová byla účinná při stanovení afinity podtypů PPAR v koncentračním rozmezí od 5 nM do 10 000 nM. Tak například PPAR sloučeniny, jejichž hodnoty IC50 byly menší než 500 nM, byly označeny jakožto ligandy PPARy.
·· ···· • · ·
629 • · · · · · ··· • « · · · 9 9 9 9 · ·
9 9 99 9 9 9 9 999 99999 •9 9 99 99 99 9
Příprava kyseliny 3H-(S)—3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové
V reakční nádobě bylo smícháno 6,1 miligramu kyseliny (S)-3—{4—[3—(4' -brombifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionové s 18,6 miligramy palladia na uhličitanu vápenatém, 0,5 mililitru N,N-dimethylformamidu (DMF) a 0,5 mililitru methanolu. Vzniklá směs byla míchána 4,5 hodiny v tritiové atmosféře (o aktivitě 10 Ci). Následně byl z reakční směsi odfiltrován katalyzátor a labilní radioaktivita byla odstraněna opakovaným odpařováním získaného zbytku spolu s methanolem pomocí rotační odparky. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzními fázemi (s gradientovou elucí směsí voda/acetonitril/TFA). Frakce odpovídající hlavnímu UV a radioaktivnímu píku byly spojeny a odpařeny na rotační odparce do sucha. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (výtěžek:102 mCi).
630 ··· ······ ··*
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 · 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 9
Příklad 381
Studie vaznosti a kotransfekce
In vitro potenciál sloučenin podle předmětného vynálezu při modulaci PPARoí a PPARy receptorů byl stanoven níže popsanými postupy. Byl proveden test DNA-dependentní vaznosti (ABCD vaznosti) s použitím technologie SPA (Scintillation Proximity Assay) s PPAR receptory. Tritiem značení agonisté PPARoí a PPARy byli použiti jakožto radioligandy pro získání vytěsňovacích křivek a hodnot IC50 při použití sloučenin podle tohoto vynálezu. Testy kotransfekce byly prováděny v buňkách CV-1. Reportérový plasmid obsahoval acylCoA-oxidasu (AOX) PPRE a TK promotér „upstream reportérové cDNA luciferasy. Příslušné receptory PPAR a RXRa byly konstitutivně exprimovány s použitím plasmidů obsahujících CMV promotér. Vzhledem k tomu, že v případě PPARoí a PPARp/δ představovala interference endogenního PPARy v buňkách CV-1 určitý problém, byl pro účely eliminace této interference použit chimérní systém GAL4, ve kterém DNA vazná doména transfektovaného PPAR byla nahrazena vaznou doménou GAL4, a místo AOX PPRE byl použit responzní prvek GAL4. Účinnost kotransfekce byla stanovena relativně ke komplexu PPAR-izotopově značená specifická referenční sloučenina. Jednotlivé účinnosti byly stanoveny počítačem provedenou aproximací do křivky závislosti odezvy na koncentraci, nebo v některých případech při jediné, vysoké koncentraci (10 μΜ) agonisty. Typickým rozmezím pro stanovení koncentrace IC50 je rozmezí od 1 nM do 10 μΜ. Pro studie vaznosti nebo kotransfekce s jinými receptory než PPAR byly provedeny podobné studie, • Φ ··· ·
631 ♦ · Φ Φ · · 9 9 9
9 9 · · · · · Φ Φ Φ • ΦΦΦΦ· · 9 9 ΦΦΦ 9 ΦΦΦ*
9 9 9 9 9 9 Φ Φ Φ φ· Φ ΦΦ 99 9 9 9 přičemž při těchto studiích byly použity příslušné ligandy, receptory a reportérové konstrukty pro konkrétní receptor.
Uvedené studie byly provedeny za účelem stanovit schopnost sloučenin podle předmětného vynálezu vázat a/nebo aktivovat různé jaderné transkripční faktory, zejména pak huPPARa a huPPARy (předpona „hu označuje, že se jedná o lidské receptory) . Pomocí těchto studií byly získány in vitro údaje týkající se účinnosti a selektivity sloučenin podle předmětného vynálezu. Kromě toho byly údaje týkající se vaznosti a kotransfekce, zjištěné pro sloučeniny podle předmětného vynálezu, srovnány s odpovídajícím údaji pro sloučeniny, jež jsou v současné době dostupné na trhu a které mají účinek buď na huPPARa nebo huPPARy. Údaje týkající se vaznosti a kotransfekce, zjištěné pro reprezentativní zástupce sloučenin podle předmětného vynálezu, byly srovnány s odpovídajícími údaji pro referenční sloučeniny za účelem stanovení vaznosti těchto sloučenin.
Byla stanovena koncentrace testované sloučeniny potřebná k dosažení 50 procent maximální hodnoty aktivace PPARa (ΙΟ50θί) a PPARy (IC50Y) · Mnohé ze sloučenin podle tohoto vynálezu se chovají jakožto selektivní agonisté PPARa nebo jako koagonisté PPARa/PPARy.
Stanovení hladin triglyceridů a cholesterolu u huapoAI transgenních myší
Pět až šest týdnů staří samci myší transgenních pro humánní apoAI (C57Bl/6-tgn(apoal)lrub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) byli umístěni po pěti do klecí (o rozměrech ·♦··
632 • 4 4
4 4 4
4 4444 x 50 x 20 cm (10'' x 20'' x 8'') s podestýlkou z osikových hoblin) , ve kterých jim byly po celou dobu k dispozici krmivo (Purina 5001) a voda. Po 2týdenní aklimatizaci byla zvířata jednotlivě označena zářezy do ucha, zvážena a rozdělena do skupin podle tělesné hmotnosti. Od rána následujícího dne byla zvířatům po dobu 7 dní orální sondou o velikosti 20 gauge as použitím zahnuté jednorázové krmící jehly o velikosti 11/2''podávána dávka testované sloučeniny (30 miligramů/kilogram), sloučeniny sloužící jako pozitivní kontrola (fenofibrát, 100 miligramů/ kilogram) nebo vehikula (0,2 mililitru/ myš), přičemž toto vehikulum obsahovalo 1 hmotnostně objemové procento karboxymethylcelulosy a 0,25 % produktu Tween 80). Před skončením dávkování byly 7. dne myši zváženy a byla jim podána poslední dávka. Tři hodiny po skončení dávkování byly myši uspány inhalací isofluranu (2-4%) a propíchnutím srdce byl od každé myši získán vzorek krve o objemu 0,7 až 1,0 mililitr. Celá krev byla přenesena do zkumavek pro použití v separátoru séra (Vacutainer SST), ochlazena na ledě a ponechána srazit. Sérum bylo získáno po odstředění při teplotě 4 °C a zmraženo až do provedení analýzy na stanovení koncentrace triglyceridů, celkového cholesterolu, sloučeniny a sérového lipoproteinu, přičemž toto stanovení bylo provedeno pomocí FPLC spřažené s in-line detekčním systémem. Po usmrcení myši cervikální dislokací byla z těle myší vyjmuta játra, srdce a epididymální tuk a tyto byly zváženy.
U zvířat, kterým bylo podáváno jen vehikulum, byla zjištěna průměrná koncentrace triglyceridů přibližně 60 až 80 miligramů/decilitr, přičemž tato koncentrace byla snížena fenofibrátem (jenž sloužil jakožto pozitivní kontrola) na hodnotu v rozmezí od 33 do 58 miligramů/decilitr (tj. uvedená
4444
444 444444
Ο 4444 44 4 4444
V -/ * 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4444
4 4444 4 4 4
444 4444 444 koncentrace byla snížena v průměru o 37 procent). U zvířat, kterým bylo podáváno jen vehikulum, byla zjištěna průměrná koncentrace cholesterolu v séru přibližně 140 až 180 miligramů/decilitr, přičemž tato hodnota byla zvýšena fenofibrátem na přibližně 190 až 280 miligramů/decilitr, tzn. že se jedná o zvýšení v průměru o 41 procent. Při FPLC analýze spojených vzorků séra huapoAI trangenních myší, kterým bylo podáváno vehikulum, byla zjištěna velikost plochy píku odpovídajícího HDL-cholesterolu v rozmezí od 47v-sek. do 62v-sek. Ošetřování myší fenofibrátem vedlo ke zvýšení množství HDL-cholesterolu (68v-sek. až 96v-sek., tj. zvýšení v průměru o 48 procent). Testované sloučeniny byly hodnoceny ve smyslu procentického zvýšení plochy pod křivkou. Reprezentativní zástupci sloučenin podle předmětného vynálezu byli testováni s použitím shora popsané nebo v podstatě shodné metody.
Stanovení koncentrací glukosy u db/db myší
Pět až šest týdnů staří samci diabetických (db/db) myší (C57BlKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackso.n Laboratory, Bar Harbor, ME, USA) nebo hubení jedinci ze stejného vrhu (db+) byli umístěni po šesti do klecí (o rozměrech 25 x 50 x 20 cm (10'' x 20'' x 8'') s podestýlkou z osikových hoblin), ve kterých jim byly po celou dobu k dispozici krmivo (Purina 5001) a voda. Po 2týdenní aklimatizaci byla zvířata jednotlivě označena zářezy do ucha, zvážena a z ocasní žíly jim byl odebrán vzorek krve za účelem stanovení počáteční hladiny glukosy. Krev (100 mikrolitrů) byla odebírána od nevyhladovělých zvířat tak, že každé zvíře bylo otřeno, skalpelem mu byla useknuta špička ocasu a krev byla vymačkávána z ocasu do heparinizované kapilární zkumavky, jež byla udržována v rovnováze na hraně
9 ····
634 • 9 9
9 9 9
9 9 9 9
99999 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 99999
9 9 9 9 laboratorního stolu. Získané vzorky byly vylity do mikrozásobníku s gelovým separátorem (VWR) a retinovány na ledě. Plazma byla získána po odstředění při teplotě 4 °C, přičemž hladina glukosy byla stanovována bezprostředně po skončení uvedeného odstřeďování. Zbývající plazma byla zmrazená až do skončení experimentu, přičemž koncentrace glukosy a triglyceridů byly stanovovány u všech vzorků. Zvířata byla rozdělena do skupin podle počáteční hladiny glukosy a tělesné hmotnosti. Od rána následujícího dne byla zvířatům po dobu 7 dní orální sondou o velikosti 20 gauge a s použitím zahnuté jednorázové krmící jehly o velikosti 11/2''podávána dávka testované sloučeniny (30 miligramů/kilogram), činidla sloužící jako pozitivní kontrola (30 miligramů/ kilogram) nebo vehikula (0,3 mililitru/myš), přičemž toto vehikulum obsahovalo 1 hmotnostně objemové procento karboxymethylcelulosy a 0,25 % produktu Tween 80). Sedmého dne byly myši zváženy a přibližně 3 hodiny po podání poslední dávky jím byly z ocasní žíly odebrány vzorky krve. Po uplynutí 24hodin od sedmé dávky (tj.
8. den) byly jednotlivým zvířatům z ocasní žíly opět odebrány vzorky krve. Vzorky získané od bdělých zvířat 0. 7. a 8. den studie byly analyzovány na obsah glukosy. 24 hodin po odebrání vzorku krve byla zvířata zvážena a byla jim podána poslední dávka. Tři hodiny po skončení dávkování v 8. dni byly myši uspány inhalací isofluranu a propíchnutím srdce byl od každé myši získán vzorek krve o objemu 0,5 až 0,7 mililitru. Celá krev byla přenesena do zkumavek pro použití v separátoru séra, ochlazena na ledě a ponechána srazit. Sérum bylo získáno po odstředění při teplotě 4 °C a zmraženo až do provedení analýzy na stanovení koncentrace sloučeniny. Po usmrcení myši cervikální dislokací byla z těle myší vyjmuta játra, srdce a epididymální tuk a tyto byly zváženy.
ΦΦ φφφφ
635 φ φφφ φ φφφφ φφφ φ φφφφ φ φ
φ φ φ φφφφφ φφφφ φφ φ φ φ φ · φ φφφ
U zvířat, kterým bylo podáváno jen vehikulum, byla zjištěna průměrná koncentrace triglyceridů přibližně 170 až 230 miligramů/decilitr, přičemž tato koncentrace byla snížena činidlem sloužícím jako pozitivní kontrola PPARy na hodnotu v rozmezí od přibližně 70 do 120 miligramů/decilitr (tj. uvedená koncentrace byla snížena v průměru o 50 procent). Bylo zjištěno, že samci db/db myší jsou hypoglykemičtí (průměrná hladina glukosy 7. den léčby činila od přibližně 680 miligram/ decilitr do 730 miligramů/decilitr), zatímco u hubených zvířat byla zjištěna průměrná hladina glukosy v rozmezí od přibližně 190 miligramů/decilitr do 230 miligramů/ decilitr. Léčba činidlem sloužícím jako pozitivní kontrola vedla k výraznému snížení hladiny glukosy (na hodnotu v rozmezí od přibližně 350 miligramů/decilitr do 550 miligramů/decilitr, přičemž se jednalo o průměrný pokles vzhledem k normalizaci o 56 procent)
Hladina glukosy byla měřena kolorimetricky s použitím komerčně dostupných reakčních činidel (od společnosti Sigma pod katalogovým číslem 315-500). Podle informací výrobce byl použitý analytický postup založen na modifikaci postupů popsaných v publikacích McGowan a spolupracovníci, Clin.
Chem., 1974, 20, 470 a Keston, A. „Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glukose, Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956).; a byl závislý na množství uvolněného peroxidu vodíku na každý mol analytu, jež bylo doprovázeno barevnou reakcí, která byla poprvé popsána v publikaci Trinder, P. Ann. Clin. Biochem., 1969, 6, 24. Absorbance vzniklého barviva lineární závisela na koncentraci analytu ve vzorku. Uvedené testy byly dále modifikovány tak, • fl ····
636
Wfl · • « · • · · · • ·· flflflfl · • · · • fl · • ♦ · • · · • · · • · · · • fl ·· flfl fl « fl · • · · · « · · flflflfl fl · · • fl fl aby je bylo možné použít v 96jímkovém formátu. Použité standardy (Sigma kat. číslo 339-11, Sigma kat. číslo 16-11 a Sigma kat. číslo CC0534, jež sloužily pro stanovení glukosy, triglyceridů, respektive celkové koncentrace cholesterolu), činidlo pro kontrolu kvality plazmy (Sigma kat. číslo A2034) a vzorky (o objemu 2 nebo 5 mikrolitrů/jímku) byly měřeny vždy zdvojeně s použitím 200 mikrolitrů reakčního činidla. Ve všech případech byl do třetí jímky napipetován další alikvot odpovídající objemu vzorku, jenž byl zředěn 200 mikrolitry vody a který tak sloužil jakožto slepý vzorek. Plata byla inkubována při teplotě místnosti (po dobu 18, 15 nebo 10 minut v případě stanovení hladiny glukosy, triglyceridů, respektive celkové koncentrace cholesterolu) na třepačce plat a absorbance byla měřena při vlnové délce 500 nanometrů (v případě stanovení hladiny glukosy a celkové koncentrace cholesterolu) nebo při vlnové délce 540 nanometrů (v případě stanovení hladiny triglyceridů) , a to v čítači plat. Absorbance vzorků byla porovnána se standardní křivkou (sestavenou v rozmezí koncentrace 100 až 800 miligramů/decilitr (pro glukosu), 10 až 500 miligramů/decilitr (pro triglyceridy), respektive 100 až 400 miligramů/decilitr (pro celkovou koncentraci cholesterolu). Hodnoty zjištěné v případě vzorků pro kontrolu kvality se pohybovaly konzistentně v očekávaném rozsahu a relativní směrodatná odchylka pro vzorky byla nižší než 10 procent. Všechny vzorky byly při uvedeném experimentu testovány ve stejném čase aby se minimalizoval vliv proměnlivosti podmínek testování.
Sérové lipoproteiny byly odděleny a obsah cholesterolu byl kvantifikován pomocí in-line detekčního systému. Vzorek byl nanesen na kolonu pro dělení podle velikosti molekul Superose®
HR 10/30 (od společnosti Amersham Pharmacia Biotech) a uve• · · · φ ·
637 • · · · • φ · · · · · • » · • · φ děná kolona byla eluována směsí fosfátem pufrovaný fyziologický roztok-EDTA, a to při průtoku 0,5 mililitru elučního činidla/minutu. Činidlo reagující s cholesterolem (od společnosti Roche Diagnostics; Chol/HP 704036) bylo při průtoku 0,16 mililitru/minutu mícháno pomocí T-spojky s roztokem vycházejícím z kolony a vzniklá směs byla ponechána projít skrz pletený trubkový reaktor o rozměrech 15 metrů x 0,5 milimetrů, jenž byl ponořen do vodní lázně o teplotě 37 °C.
Barevný produkt vzniklý v přítomnosti cholesterolu byl monitorován v tekoucím proudu při vlnové délce 505 nanometrů a analogové napětí z tohoto monitoru bylo převedeno na digitální signál, který byl uložen a analyzován. Změna napětí odpovídající změnám v koncentraci cholesterolu byly vyneseny do grafu proti času a byla vypočtena plocha pod křivkou odpovídající eluci VLDL, LDL a HDL, přičemž tyto výpočty byly provedeny pomocí softwaru Perkin Elmer Turbochrome.
Ačkoli byl předmět tohoto vynálezu konkrétně popsán a ilustrován s odkazem na jeho výhodná provedení, je pro odborníka v dané oblasti techniky zřejmé, že ve shora uvedeném popisu je možné provést celou řadu změn ve formě a detailech jednotlivých provedení předmětného vynálezu, aniž by došlo k vybočení z rozsahu vynálezu, jenž je vymezen níže uvedenými patentovými nároky.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    1. Sloučenina obecného strukturního vzorce
    -R1 kde
    Ar představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu;
    Q představuje kovalentní vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2-, skupinu -CH2CH2CH2- nebo skupinu -CH2CH2CH2CH2-;
    W představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu o délce od 2 do 10 atomů nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroalkylenovou skupinu, přičemž uvedenou heteroalkylenovou skupinou je alkylenová skupina o délce od 2 do 10 atomů, ve které je alespoň jedna methylenová skupina nahrazena funkční skupinou vybranou ze skupiny zahrnující skupinu -CH=CH-, skupinu -OC-, -0-, skupinu -CO-, skupinu -NR7-, skupinu -NR7CO-, skupinu -C(=NOH)- , skupinu -S-, skupinu -S(O)-, skupinu “S(0)2- a skupinu -CHÍNRvRg)-;
    44 4 4' • 4 ·
    639 • · 4 .4 4 • · · ♦ 4 4 * 4 4 4 4 • ······· · 999 49999 ·· · 4944 44 « •· · ·· 94 44 4 fenylový kruh A může být kromě skupinou Ri dále případně substituovaný až čtyřmi dalšími substituenty;
    Ri je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu
    -(CH2)n-CH(OR2)- (CH2)mE, skupinu - (CH) =C (OR2) - (CH2)mE, skupinu - (CH2) n“CH (Y) - (CH2)mE a skupinu
    - (CH)=C(Y) - (CH2)mE, kde
    E je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu COOR3, alkylnitrilovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, karboxamidovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, acylsulfonamidovou skupinu a tetrazolovou skupinu, přičemž uvedená sulfonamidová skupina, acylsulfonamidová skupina a tetrazolová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
    R2 představuje atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, haloalkylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, aromatickou skupinu, substituovanou aromatickou skupinu, skupinu -COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6,. skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5Rg;
    • to • · · · · to
    640 • to
    Y představuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2- nebo skupinu -CH=CH-, která je vázaná k atomu uhlíku fenylového kruhu A, který je v poloze ortho k substituentu Ri;
    R3 až R8 představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu; a n a m jsou nezávisle na sobě rovny 0, 1 nebo 2;
    nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty této sloučeniny.
  2. 2. Sloučenina obecného strukturního vzorce
    Ar
    A—R1 kde
    Ar představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu;
    W představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heteroalkylenovou skupinu o délce od 2 do 10 atomů;
    • · · » · · fenylový kruh A může být kromě skupinou Ri dále případně substituovaný až čtyřmi dalšími substituenty;
    Rx je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3, skupinu - (CH) =C (0R2) - (CH2)mCOOR3, skupinu -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3 a skupinu - (CH) =C (Y) - (CH2) mCOOR3;
    R2 představuje atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, -COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NRsR6;
    Y představuje skupinu -0-, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2- nebo skupinu -CH=CH-, která je vázaná k atomu uhlíku fenylového kruhu A, který jev poloze ortho k substituentu Ri;
    R3 až Ré představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu; a n a m jsou nezávisle na sobě rovny 0, 1 nebo 2;
    nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty této sloučeniny.
    642
  3. 3.
    ·» φ • · · φ • · · · · « φφ φ φ φ φ · • φ φ φ • · φφφφ • φ • « • I* Φ • φ • φ ΦΦφ • φφφφ
    Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, ve které je skupina
    Ar vybraná ze skupiny zahrnující
    643 kde kruhy B až Z jsou nezávisle na sobě substituované;
    X představuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH2nebo skupinu -C(0)-;
    Z je vybraná ze skupiny zahrnující přímou vazbu, skupinu -0-, skupinu (-CH2)q-, skupinu -CH (CH3) (CH2) q-, skupinu -C(CH3) 2(CH2)q-, skupinu - (CH2) qCH (CH3)-, skupinu - (CH2) qC (CH3) 2-, skupinu -O(CH2)q~, skupinu -(CH2)qO-, skupinu -(CH2)qNH-, skupinu -(CH2)qNH-, skupinu - (CH2) qCHRžo-r skupinu -CHR20 (CH2) q- , skupinu - (CH2) qCR2oR2o-z skupinu - (CH2) qCR2oR2o-, skupinu - (CH2) qNR20-, skupinu -NR20 (CH2) q-, skupinu - (CH2) qC (=NOH)-, skupinu -C (=NOH) (CH2) q-, skupinu -CH (OH) - (CH2) q~, skupinu - (CH2) q-CH (OH)-, skupinu -CO-(CH2)q—, skupinu -(CH2)q-CO~, skupinu -C00-(CH2) q-, skupinu -0C0-(CH2) q-, skupinu - (CH2) q-0C0-, skupinu - (CH2) q-C00-, skupinu - (CH2) qCO-NH-, skupinu - (CH2) qNH-CO-,
    644
    99 9 9
    9 9 9 9 • 9 9 9 9
    9 9 9 99999 •999 skupinu - (CH2) qCONR2o-f skupinu -CONR2o (CH2) q-, skupinu - (CH2) qNR2oCO- a skupinu -NR2oCO (CH2) q-;
    q je O, 1, 2 nebo 3; a každá ze skupin R2o je nezávisle vybraná ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku a halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 5 atomů uhlíku.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kterou je sloučenina obecného strukturního vzorce kde p je celé číslo od 1 do 9;
    Wi představuje skupinu -0-, skupinu -C(0)-, skupinu -ÓCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NRg-, skupinu -NRgCO-, skupinu -NRgCH-, skupinu -C(=NOH) nebo skupinu -CH(NR7Rg)-;
    R7 a Rg jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu a substituovanou aromatickou skupinu.
    4 4
    4 4 4 • 4 · 4 *
    4 4
    645 • · • 44 • 4 · · · 4
  5. 5. Sloučenina podle nároku 3, kterou je sloučenina obecného strukturního vzorce kde p je celé číslo od 1 do 4;
    Wi představuje skupinu -0-, skupinu -C(0)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NRgCO-, skupinu -NRBCH-, skupinu -C(=NOH)nebo skupinu -CH(NR7R8)-;
    R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu a substituovanou aromatickou skupinu.
    Sloučenina podle nároku 5, ve které je substituent Ri vázaný v poloze para vzhledem k substituentu Wi a představuje skupinu obecného vzorce
    646
    4 4
    44 4 ► 4 4 ► · 4 4 • ·· · ·
    7. Sloučenina podle nároku 5, ve které je substituent Ri vázaný v poloze meta vzhledem k substituentu Wi a představuje skupinu obecného vzorce
    8. Sloučenina podle nároku 6, kterou je sloučenina obecného vzorce vybraného ze skupiny zahrnující následující obecné vzorce:
    O
    Ar
    Ar-O
    Ar-O
    Ar-O
    O
    648 • φ ΦΦΦ φ φφφφ • φ
    9. Sloučenina podle nároku 4, kterou je sloučenina obecného vzorce vybraného ze skupiny zahrnující následující obecné vzorce:
    10. Sloučenina podle nároku 8, ve které skupina R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu; a skupina R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku.
    11. Sloučenina podle nároku 10, kterou je sloučenina obecného vzorce
    649
    12.
    • φ φ • φφφ • φφφφφ • φ φ φφ φ φ φ φφφφ φφ φ • φ φ • φφφ • φφφφφ • φ φ ·· φ kde fenylové kruhy A' a A'' jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované;
    Z představuje skupinu -0- nebo skupinu -C0-; a p je číslo 3 nebo 4.
    Sloučenina podle nároku 11, ve které jsou fenylové kruhy A' a A'' nezávisle na sobě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -R9, skupinu -0R9, skupinu -CORg, skupinu -COOR9, skupinu -CN, nearomatickou heterocyklickou skupinu, allylovou skupinu, skupinu -(CH2)aCH(OR30) (CH2)bCOOR3i a skupinu -NR9C(O)R9;
    R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu a aromatickou skupinu;
    R30 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
  6. 6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R3i představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a a a b představují nezávisle na sobě číslo 0, 1 nebo 2.
    ···· ·· ·
    650 • ·
    13. Sloučenina podle nároku 12, ve které jsou fenylové kruhy A' a A'' nezávisle na sobě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkanoylovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, lineární nebo rozvětvenou alkoxylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, atom bromu, atom fluoru, N-morfolinovou skupinu, skupinu -CN, skupinu -COOH, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo skupinu -OCF3.
    14. Sloučenina podle nároku 13, ve které je fenylový kruh A substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, skupinu -OR10, skupinu -R10, aromatickou skupinu, substituovanou aromatickou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, aralkenylovou skupinu, substituovanou aralkenylovou skupinu, allylovou skupinu a substituovanou allylovou skupinu; a
    R10 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
    10 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku.
    15. Sloučenina podle nároku 14, ve které je fenylový kruh A substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu -OCH3, skupinu -OCF3, skupinu -CH3, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, allylovou
    651 • 99 *· 9999 ·· 9 • 9 9 • 9 9 9 skupinu, 2-fenylethenylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, fenylovou skupinu, -o-bifenylovou skupinu, -m-bifenylovou skupinu, -p-bifenylovou skupinu, skupinu - o-C6H4OCH3, skupinu -m-C6H4OCH3, skupinu -p-C6H4OCH3, skupinu -o-C6H4F, skupinu -m-CeH4F a skupinu.-p-CgH4F.
    16. Sloučenina podle nároku 11, ve které skupina R2 představuje methylovou skupinu a skupina R3 představuje atom vodíku.
    17. ' Sloučenina obecného strukturního vzorce ,z
    OH
    CH3O kde
    Z je skupina -0- nebo skupina -CO-;
    nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty této sloučeniny.
    999
    652
    99 9
    9 9 ·
  7. 9 9 9 9 • 9 9999 ••9 •9 «
    99 9
    9 9 • 9
    9 9 9 9 9 • 9 9 9 ·
    99 99 • 9
    9 · · • 9999
    18. Sloučenina strukturního vzorce nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty této sloučeniny.
    19. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného strukturního vzorce
    R1
    Ar-O kde t je celé číslo od 1 do 5.
    20. Sloučenina podle nároku 19, kterou je sloučenina obecného strukturního vzorce
    Ar-O
    O
    OR,
    R2O ··· ·
    653
    21.
    22.
    Sloučenina podle nároku 20, ve které skupina R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů >
    uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu; a
    R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku.
    Sloučenina podle nároku 21, ve které skupina Ar představuje skupinu obecného strukturního vzorce
    23.
    ve které jsou fenylové kruhy A' a A'' nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované; a
    Z představuje skupinu -0- nebo -C0-.
    Sloučenina podle nároku 22, ve které jsou fenylové kruhy A' a A'' nezávisle na sobě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující skupinu -Rg, skupinu -ORg, skupinu -CORg, skupinu -COORg, skupinu -CN, nearomatickou heterocyklickou skupinu, allylovou skupinu, skupinu - (CH2) aCH (OR30) (CH2) bCOOR3i a skupinu -NR9C (0) Rg;
    654 • · · • * · • · · · • · · · · ·
    24.
    R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu a aromatickou skupinu;
    R30 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
    6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R3i představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a a a b představují nezávisle na sobě číslo 0, 1 nebo 2.
    Sloučenina podle nároku 23, ve které skupina R2 představuje methylovou skupinu a skupina R3 představuje atom vodíku.
    25.
    Sloučenina obecného strukturního vzorce
    OH
    655 :
    • · · · · • · • · kde
    Z je skupina -0-, skupina -C0-, skupina -C(=N0H) nebo vazba; a t je 1, 2 nebo 3 nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty této sloučeniny.
    26. Sloučenina obecného strukturního vzorce
    OH kde
    Z je skupina -0-, skupina -CO- nebo vazba; a t je 1, 2 nebo 3 nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoízomery a solváty této sloučeniny.
    • · fl • * · • · fl ·
    556 fl • ·
    27.
    • · * • · · · • · · · · • · ♦ · · · · · • · · · • · fl • · · ·.
    Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou je sloučenina obecného strukturního vzorce
    R11 R12 kde p je 0, 1 nebo 2;
    W2 je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu —C(O)—, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NR8CO-, skupinu -NR8CH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH (NR7R8) ~;
    R7 a Rg představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu; a
    Rn a R12 představují nezávisle na sobě alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo jsou spojeny a představují substituovanou nebo nesubstituovanou ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu.
    Sloučenina podle nároku 27, ve které skupina W2 představuje skupinu -0-.
    28.
    Φ φ · • ΦΦΦ • ΦΦΦΦ· • φ φ φ φ ♦
    29.
    Sloučenina podle nároku 28, ve které je skupina Ri vázaná v poloze para vzhledem k atomu uhlíku jenž je vázaný ke skupině W2 a představuje skupinu obecného strukturního vzorce
    OR,
    30.
    kde
    R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu; a
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku.
    Sloučenina podle nároku 29, ve které skupina Ar představuje skupinu strukturního vzorce ve které jsou fenylové kruhy A' a A'' nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované; a
    658 • · 9 to • · · · · · · • · ·
    Z přestavuje skupinu -O- nebo skupinu -CO-.
    31. Sloučenina podle nároku 30, ve které ve které jsou fenylové kruhy A' a A'' nezávisle na sobě substituované jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující skupinu -R9, skupinu -ORg, skupinu -CORg, skupinu -COORg, skupinu -CN, nearomatickou heterocyklickou skupinu, allylovou skupinu, skupinu
    - (CH2) aCH (OR30) (CH2)bCOOR3i a skupinu -NR9C(O)R9;
    R9 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 10 atomů uhlíku, halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do..
  8. 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu a aromatickou skupinu;
    R3o představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
    6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku;
    R3i představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku nebo halogenovanou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; a představují nezávisle na sobě číslo 0, 1 nebo 2.
    32.
    659 :
    • · « • · · « · • ·
    Sloučenina podle nároku 31, ve které skupina Ri před stavuje skupinu strukturního vzorce
    O
    OH
    OMe
    33.
    Sloučenina podle nároku 27, ve které 1) p je 1 a Ru a R12 spolu tvoří ethylenovou skupinu nebo propylenovou skupinu; 2) p je 0 a Rn a Ri2 spolu tvoří propylenovou skupinu nebo butylenovou skupinu; nebo 3) p je 0, 1 nebo 2 a Ru a Ri2 představují nezávisle na sobě methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu.
    34. Sloučenina podle nároku 33, ve které skupina Ar představuje skupinu strukturního vzorce ve které jsou fenylové kruhy R.' a A'' nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované; a
    Z přestavuje skupinu -O- nebo skupinu -C(O)- nebo vazbu.
    660 ♦ .· ·
    35.
    Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kterou sloučenina obecného strukturního vzorce je
    f An 0 Αιχ XW4 ^W, 0 4χ 5 O R15 R16 r2o or3 kde W4 a W5 nezávisle na sobě představují skupinu nebo ethylenovou skupinu; methylenovou
    R2 je alkylová skupina obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, benzylová skupina nebo benzoylová skupina;
    R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku;
    Ri5 je atom vodíku; a
    Ri6 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku; nebo
    R15 a ŘL6 spolu tvoří skupinu =0 nebo skupinu =0¾.
    Sloučenina podle nároku 35, ve které skupina Ri5 představuje atom vodíku a skupina Ri6 představuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, nebo skupiny Ri5 a Rig spolu představují skupinu =0 nebo skupinu =0¾.
    36.
    661 :
    9999 ·· ·
    9 * 9 9
    99 99999
    37.
    Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl[propionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl} - 2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)prop-l-inyl]fenyl} 2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce • ·
    662 í • ···♦ · · kyselina (S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-3- (4—{3—[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-methoxy fenyl}-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    663 ·· φφφφ • 4
    ΦΦΦΦ • · Φ · Φ Φ • · · ΦΦΦΦ • φ Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ
    ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
    Φ Φ Φ Φ Φ Φ · kyselina (S)—3—{4—[4-(bifenyl-4-yloxy)but-l-inyl]fenyl}2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[3-(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)prop-l-inyl]fenyl) 2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)prop-linyl] fenyl Jpropionová následujícího strukturního vzorce
    H3C' o
    OH
    664
    Φ φ φ • · · φ φ φ φ φ φφφφφ φφ φφφφ φ φ • φ φ φφφφφ φφ φφ kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2-fluorfenyl } -2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S) —3—{4—[3-(4-butylfenoxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[4-(4-fenoxyfenoxy)but-linyl] fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce
    OH • · 4
    44 4444 • · ·
    665
    4 4 4 · · · · 4 ·
    4 4 4 4 4· * 4 4 44 • 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4444 • 4 4 4444 44 · ·« 4 4 4 44 44 4 kyselina (2S)-3-(4—{2—[4-(4-fluorbenzoyl)fenoxy]cyklopentyloxy]fenyl)-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-{4-[5-(bifenyl-4-yloxy)pent-l-inyl]fenyl} 2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[2-(4-benzoylfenoxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního-vzorce o
    βββ • · · · · 4 • 4 4 4 4 4 4
    4 4 444 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4
    44 44 44 4 • 4 ····
    44 · kyselina (S)—3—{4—[5-(bifenyl-4-yloxy)pentanoyl]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy] fenyl } -2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[4-(4-benzoyl-fenoxy)but-l-inyl]fenyl}2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    99 9
    99 ····
    667 ·« · • · 9 • 9 9 9 • · ···· • · · ·· · • · · • · ·
    9 · · · • · · 9
    99 99
    9 9
    9 9 9
    9 9999 9 · «
    kyselina (S)—3—{4—[4-(4-benzoylfenoxy)butyryl]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[5-(4-fenoxyfenoxy)pent-linyl] fenyl } propionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[5-(4-benzoylfenoxy)pent-l-inyl]fenyl}2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce • ·· · • ·
    668 • · · • · 9 » • 9 ···· » · · ·« * kyselina (S)-3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-3-methoxy fenyl}-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{3-methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy) propoxy] fenyl } propionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[4-(4-benzoylfenoxy)butoxy]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce o
    669 kyselina (S)—3—{4—[5-(4-benzoylfenoxy)pentanoyl]fenyl}-2 methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce kyselina 2-methoxy-3-(4-{3-[4-(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy]propoxy)fenyl)propionová následujícího strukturního vzorce
    F • 9 · ·
    670 ♦
    • · • 9 *
    9 99 99 • · • 9 ♦
    9 99 99 • ί kyselina 3—(4-{4—[4—(hydroxyiminofenylmethyl)fenoxy]but 1-inyl)fenyl)-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    OH kyselina 2-methoxy-3-{4-[l-methyl-2-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce kyselina 3-{4-[2-(4-benzoylfenoxy)-1-methylpropoxy]fenyl)-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    OH
    671
    3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce
    44 * • · ·
    4 «44
    4 ·
    4 ·
    4 4 4 ·* • ·
    4 ♦ · • 44 4 4 kyselina 3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl] 2S-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    O kyselina 3-{4-[3-(bifenyl-4-yloxy)cyklopentyloxy]fenyl} 2S-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce o
    (S)-2-methoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hex-l-inyl]fenyl] propionát sodný následujícího strukturního vzorce
    672 (S)—3—{4—[6-(4-benzoylfenoxy)hex-l-inyl]fenyl}-2-methoxy propionát sodný následujícího strukturního vzorce ·· ··· · (S)—3—{4 —[6-(bifenyl-4-yloxy)hex-l-inyl]fenyl}-2-methoxy propionát sodný následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-(4—{3—[4—(4-hydroxybenzoyl)fenoxy]propoxy]fenyl)-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    HO • « · · · * « · «>
    • ·
    673 (S)-2-methoxy-3-{4-[6-(4-fenoxyfenoxy)hexanoyl]fenyl}propionát sodný následujícího strukturního vzorce
    Na+ kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(9-oxo-9H-fluoren-2yloxy)prop-l-inyl]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen 7-yloxy)prop-l-inyl]fenylJpropionová následuj ícího strukturního vzorce
    Z
    674 .« ··· · kyselina (S)-3-{4-[3-(4-dibenzofuran-2-yl-fenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová následuj ícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-{4-[3-(4'-terč. butylbifenyl-4-yloxy) propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová následuj ícího strukturního vzorce kyselina (R)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce
    44 ··· · * · · « 4 4· « 4 4 4 4 4
    4 4« • 4 *
    675
    9 · 4 ► 4 · ► 4 * 4 • 44444 »44
    4 4 · (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenylacetylfenoxy)cyklopentyloxy]fenylJpropionát sodný následujícího strukturního vzorce
    Na (S)-3-(4—{3—[4-(2-fluorbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce
    F 0 O kyselina (S)-2-methoxy-3-{2-methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy) propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce
    99 9999
    676 « 9 9 « ·
    9 999 • 9 9 9 < 9 9 9 9 9 • 9 · • « ♦ (S)—3—{4—[4—(4-benzoylfenoxy)but-l-inyl]fenyl}-2-methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce (S)-3-{6-[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]-2'-methoxybifenyl3-yl}-2-methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce (S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlorfenyl}-2methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce o
    Cl
    Na+
    677 • · • · ·· · ·· «··· (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6-yloxy) prop-l-inyl]fenylJpropionát sodný následujícího strukturního vzorce
    Na+ kyselina (S)-3-{4-[3-(4'-hydroxybifenyl-4-yloxy)propoxy] fenyl}-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce (S)-2-methoxy-3-{4—{3—[4—(4-trifluormethylfenoxy)fenoxy] prop-l-inyl]fenyl) propionát sodný následujícího strukturního vzorce
    F· oZ
    678
    9 · ·· · • 4 ···· • · · • · 9 ·
    4 4 444 • 9 · • · «
    9 4 <
    44 ··
    9 9 9
    9 99 9 9
    9 · kyselina (S) -4' -{ 3- [4-(2-karboxy-2-methoxyethyl)fenoxy]propoxy}bifenyl-4-karboxylová následujícího strukturního vzorce (S)-2-ethoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl]propionát sodný následujícího strukturního vzorce
    2-dimethylaminoethylester kyseliny (S)-2-methoxy-3-{2methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl[propionové následujícího strukturního vzorce
    679 • · • · « • ··« • to • toto • · · · <
    (S) —3-[4-(3-{4-[(4-fluorfenyl)hydroxymethyl]fenoxy}propoxy)fenyl]-2-methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(naftalen-l-karbonyl)fenoxy] propoxy}fenyl)propionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(4-methylbenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová následuj ícího strukturního vzorce o
    680 ·· φ • φ · • · ♦ · < · φ φ · · • φ ·
    H · kyselina (S)-2-methoxy-3-(4—{3—[4-(3-fenylpropionyl)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimethoxybenzoyl)fenoxy]propoxy}fenyl)-2-methoxypropionová následuj ícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-{3-chlor-4-[3-(4-oxo-2-fenyl-4H-chromen-6 yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová následuj ícího strukturního vzorce
    OH
    O
    Cl
    681 • · • · · • *··· • 9 ·· ···· • · • · · • ·· · · kyselina (S)-3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlorfenyl } -2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-(3-methoxy-4-{3-[4-(4-trifluor methylfenoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-(4-{3-[4-(3-methylbutoxy)fenoxy]propoxy}fenyl)propionová následujícího strukturního vzorce *· · • · · • · · ·
    4 · flfl fl · fl » · fl· ·
    682 • · • · ♦ <·· ♦
    kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-pyridin-4-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová následuj ícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-fenethyloxyfenoxy)propoxy]fenyljpropionová následujícího strukturního vzorce kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-2-chlorfenyl } -2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce.
    (S)—3—{4—[3—(bifenyl-4-yloxy)cyklohexyloxy]fenyl}-2methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce o
    683 • 4 4 4 4
    4 4444 4 ·
    44 44
    4 4 4 4 4
    4 »··♦ 4 4 (S)—3—{4 —[3-(2-karboxyfenoxy)propoxy]fenyl]-2-methoxypropionát sodný následujícího strukturního vzorce kyselina 2-methoxy-3-{2-methoxy-4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-chinolin-8-yl-fenoxy) propoxy]fenyl}propionová následujícího strukturního vzorce
    44 ····
    684 • 4 • 44 • 4444 • 4 •
    4 4 4
    4 4444 4 4 kyselina (S)-2-methoxy-3-(4-{3- [4' -(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yloxy]propoxy}fenyl)propionová následuj ícího strukturního vzorce kyselina 3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenyl}-2propoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina 3-{4-[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]fenyl}-2ethoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    685 φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ·· φφφ φφ · • 9 ···· φ φ φφφ • φ· 99 • · kyselina (S)-2-isopropoxy-3-{4-[3-(4-fenoxyfenoxy)propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[3—(4-benzylfenoxy)propoxy]fenyl}-2ethoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)—3—{4—[3-(4-benzoylfenoxy)propoxy]-3-chlor fenyl}-2-ethoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    Cl
    686 φφ φφφφ
    Φ φ φφφ φ φφφ· φ φ * • φφφ • φφφφφ φ φ · • φ φ kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(4-morfolin-4-ylfenoxy)propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yloxy)propoxy]fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce
    687 ·· ···· • · ♦ · · • ···<
    kyselina (S)-2-methoxy-3-{4-[2-(4-fenoxyfenoxy)ethoxy] fenylJpropionová následujícího strukturního vzorce o
    kyselina 3—{3—[3—(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2methoxypropionová následujícího strukturního vzorce o
    kyselina (S)-3-{4-[3-(3-dimethylaminofenoxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    688 *· ·♦·· • · • · 4 • ·· « kyselina <S)—3—{4—[2—(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2ethoxypropionová následujícího strukturního vzorce kyselina (S)-3-{4-[2-(bifenyl-4-yloxy)ethoxy]fenyl}-2propoxypropionová následujícího strukturního vzorce
    38.
    a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty těchto sloučenin.
    Sloučenina obecného strukturního vzorce
    Ar
    W7 (CH2)s vv. Ar^ '
    R1
    689 ·· ···· • · · · · • · ···· · · • · · · kde
    Ar je substituovaná nebo nesubstituovaná aromatická skupina;
    Ri je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu
    - (CH2) n-CH (0R2) - (CH2)mE, skupinu - (CH) =C (0R2) - (CH2)mE, skupinu - (CH2) n-CH (Y) - (CH2) mE a skupinu
    - (CH) =C (Y) - (CH2)mE, kde
    E je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu COOR3, alkylnitrilovou skupinu obsahující v alkylové části od 1 do 3 atomů uhlíku, karboxamidovou skupinu, sulfonamidovou skupinu, acylsulfonamidovou skupinu a tetrazolovou skupinu, přičemž uvedená sulfonamidová skupina, acylsulfonamidová skupina a tetrazolová skupina může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle na sobě vybrané ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku, haloalkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku a arylalkylovou skupinu obsahující v alkylové části od 0 do 4 atomů uhlíku;
    R2 je vybraná ze skupiny zahrnující atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu, substituovanou aromatickou skupinu, skupinu -COR4, skupinu -COOR4, skupinu -CONR5R6, skupinu -C(S)R4, skupinu -C(S)OR4 a skupinu -C(S)NR5R6,·
    690
    Y je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -0-, skupinu -CH2~, skupinu -CH2CH2- a skupinu -CH=CH- a je vázaná k atomu uhlíku fenylového kruhu A, která je v poloze ortho vzhledem ke skupině Rx;
    R3 až Rg představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu;
    n a m jsou nezávisle na sobě rovny 0, 1 nebo 2;
    s je 0, 1 nebo 2;
    Ari je substituovaná nebo nesubstituovaná arylenová skupina;
    W6 je kovalentní vazba, skupina -Wi~, skupina -CH2Winebo skupina -W1CH2-;
    W7 je kovalentní vazba nebo skupina -CH2-; a
    Wi je vybraná ze skupiny zahrnující skupinu -O-r skupinu -C(0)-, skupinu -OCH2-, skupinu -CH2-, skupinu -NR8-, skupinu -NRgCO-, skupinu -NRgCH-, skupinu -C(=NOH)- a skupinu -CH (NR7R8)-;
    nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydráty, stereoizomery a solváty této sloučeniny.
    691
    39.
    40.
    • · · ·
    9 9 9 · ·
    9 · 9 9 9999 • · · · · • * * »
    Sloučenina podle nároku 38, ve které je skupina Ri vybraná ze skupiny zahrnující skupinu - (CH2)n-CH (OR2) - (CH2)mCOOR3, skupinu - (CH) =C(OR2) - (CH2)mCOOR3, skupinu - (CH2) n-CH (Y) - (CH2) mCOOR3 a skupinu - (CH) =C (Y) - (CH2)mCOOR3.
    Sloučenina podle nároku 39, kterou je sloučenina obecného strukturního vzorce
    41.
    kde s j e 0 nebo 1; a
    W6 představuje kovalentní vazbu, skupinu -0-, skupinu
    -CH2O- nebo skupinu -0CH2-.
    Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 41, vyznačující se tím, že dále zahrnuje druhé terapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulinové senzitizéry,
    42.
    692 • · · ·
    9 · · · · • · · • * ·
    43.
    44.
    deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidasy, sloučeniny stimulující sekreci inzulínu, inzulin, antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvýšení hladiny plasmatického HDL, inhibitory HMG-CoA reduktasy, statiny, inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferasy, antiobezitní činidla, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin.
    Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 2 až 17 nebo 19 až 40 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje 1) sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 2 až 17 nebo 19 až 40 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo stereoizomer této sloučeniny; 2) druhé terapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové senzitizéry, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidasy, sloučeniny stimulující sekreci inzulínu, inzulin, antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvýšení hladiny plasmatického HDL, inhibitory HMG-CoA reduktasy, statiny, inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferasy, antiobezitní činidla, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin a 3) farmaceuticky přijatelný nosič.
    Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 18 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, hydrát nebo stereoizomer této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
    45.
    • · · · · ·
    Farmaceutická kompozice podle nároku 45, vyznačující • 9
    9 9 se tím, že dále zahrnuje druhé terapeutické činidlo vybrané ze skupiny zahrnující inzulínové senzitizéry, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidasy, sloučeniny stimulující sekreci inzulínu, inzulín, antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvýšení hladiny plasmatického HDL, inhibitory HMG-CoA reduktasy, statiny, inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferasy, antiobezitní činidla, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin.
    47. Způsob modulace receptoru aktivovaného peroxizomálními proliferátory (PPAR) vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedený receptor kontaktuje s alespoň jednou sloučeninou podle nároku 1.
    48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedeným PPAR je receptor a.
    49. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že uvedeným PPAR je receptor y.
    50. Způsob modulace receptoru aktivovaného peroxizomálními proliferátory (PPAR) vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedený receptor kontaktuje s alespoň jednou sloučeninou podle nároku 2.
    51. Způsob modulace receptoru aktivovaného peroxizomálními proliferátory (PPAR) vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedený receptor kontaktuje s alespoň jednou sloučeninou podle nároku 18.
    694 • · ·
    Φ · * to φ » · • ♦ · · · · • φ φ φφ
    52. Způsob léčení PPARy-zprostředkované nemoci nebo chorobného stavu u jedince který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    53. Způsob léčení PPARy-zprostředkované nemoci nebo chorobného stavu u jedince který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
    54. Způsob léčení PPARy-zprostředkované nemoci nebo chorobného stavu u jedince který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 18.
    55. Způsob snížení hladiny krevní glukosy u jedince který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    56. Způsob snížení hladiny krevní glukosy u jedince který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
    57. Způsob snížení hladiny krevní glukosy u jedince který potřebuje takovouto léčbu, vyznačující se tím, že
    4 * ····
    695
    4 4 ·
    4 4 4 * « 4 «444 • 4 · «4 «
    58.
    59.
    zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 18.
    Způsob léčení jedince s hyperglykemií, dyslipidemií, diabetem mellitem 2. typu, diabetem mellitem 1. typu, hypertriglyceridemií, metabolickým syndromem X, syndromem inzulínové rezistence, srdečním selháním, diabetickou dyslipidemií, hyperlipidemií, hypercholesterolemií, arteriální hypertenzí, obezitou, anorexií, bulimií, syndromem polycystických ovarií, mentální anorexií, kardiovaskulárními onemocněními a dalšími onemocněními, kde se spoluúčastní syndrom inzulínové rezistence, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    Způsob léčení jedince s hyperglykemií, dyslipidemií, diabetem mellitem 2. typu, diabetem mellitem 1. typu, hypertriglyceridemií, metabolickým syndromem X, syndromem inzulínové rezistence, srdečním selháním, diabetickou dyslipidemií, hyperlipidemií, hypercholesterolemií, arteriální hypertenzí, obezitou, anorexií, bulimií, syndromem polycystických ovarií, mentální anorexií, kardiovaskulárními onemocněními a dalšími onemocněními, kde se spoluúčastní syndrom inzulínové rezistence, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
    Způsob léčení jedince s hyperglykemií, dyslipidemií, diabetem mellitem 2. typu, diabetem mellitem 1. typu,
    60.
    • · » « · * • · · ·
    696 hypertriglyceridemií, metabolickým syndromem X, syndromem inzulínové rezistence, srdečním selháním, diabetickou dyslipidemií, hyperlipidemií, hypercholesterolemií, arteriální hypertenzí, obezitou, anorexií, bulimií, syndromem polycystických ovarií, mentální anorexií, kardiovaskulárními onemocněními a dalšími onemocněními, kde se spoluúčastní syndrom inzulínové rezistence, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 18.
    61. Způsob podle nároku 58, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství druhého terapeutického činidla vybraného ze skupiny zahrnující inzulínové senzitizéry, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidasy, sloučeniny stimulující sekreci inzulínu, inzulín, antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvýšení hladiny plasmatického HDL, inhibitory HMG-CoA reduktasy, statiny, inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferasy, antiobezitní činidla, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin.
    62. Způsob podle nároku 59, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství druhého terapeutického činidla vybraného ze skupiny zahrnující inzulínové senzitizéry, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory α-glukosidasy, sloučeniny stimulující sekreci inzulínu, inzulín, antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvýšení hladiny plasmatického HDL, inhibitory HMG-CoA • ·
    697 reduktasy, statiny, inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferasy, antiobezitní činidla, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin.
    63. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství druhého terapeutického činidla vybraného ze skupiny zahrnující inzulínové senzitizéry, deriváty sulfonylmočoviny, biguanidy, thiazolidindiony, inhibitory oč-glukosidasy, sloučeniny stimulující sekreci inzulínu, inzulín, antihyperlipidemická činidla, činidla pro zvýšení hladiny plasmatického HDL, inhibitory HMG-CoA reduktasy, statiny, inhibitory acyl-CoA:cholesterol acyltransferasy, antiobezitní činidla, antihypercholesterolemická činidla, fibráty, vitaminy a aspirin.
    64. Způsob léčení jedince s diabetem mellitem, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    65. Způsob léčení jedince s diabetem mellitem, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
    66. Způsob léčení jedince s diabetem mellitem, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 18.
    67. Způsob léčení jedince s kardiovaskulárním onemocněním, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém
    698 se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    68. Způsob léčení jedince s kardiovaskulárním onemocněním, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
    69. Způsob léčení jedince s kardiovaskulárním onemocněním, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 18.
    70. Způsob léčení jedince s metabolickým syndromem X, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    71. Způsob léčení jedince s metabolickým syndromem X, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 2.
    72. Způsob léčení jedince s metabolickým syndromem X, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, ve kterém se uvedenému jedinci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 18.
    4 9 4
    4 4 4« « 4 « 4 4 ť
    4 9· • 4 ·
    699 j •4 4 4 4 4 • 4 • 44
    9 4 4 4 9 4 *
    73.
    Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce strukturního z výchozí sloučeniny obecného strukturního vzorce
    Ar kde
    Ar představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu;
    Q představuje kovalentní vazbu, skupinu -CH2-, skupinu -CH2CH2-;
    W představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylenovou skupinu nebo heteroalkylenovou skupinu o délce 2 až 10 atomů;
    700
    Φ · φ φ » φ φ « « φ • φ φ φ φ φ φ φ · φ φ ·
    74.
    75.
    φ φ · • φ φφ fenylový kruh A může být kromě skupinami W a
    -CH2CHOR2C (0) 0R3 dále případně substituovaný až čtyřmi dalšími substituenty;
    R2 představuje atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu, substituovanou aromatickou skupinu;
    R3 představuje alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň hydrolýzy esterové skupiny ve výše uvedené výchozí sloučenině.
    Způsob podle nároku 73, vyznačující se tím, že Q představuje kovalentní vazbu.
    Způsob podle nároku 74, vyznačující se tím, že uvedenou výchozí sloučeninou je sloučenina obecného strukturního vzorce kde p je celé číslo od 1 do 4;
    ♦ · · • · « » · · » • · · · · · • ► » • · · • « · · 9 ·
    701Wi představuje skupinu -0-, skupinu -C(O)-, skupinu —OCH2—, skupinu -CH2-, skupinu -NRg-, skupinu -NRgCO-, skupinu -NRgCH-, skupinu -C(=NOH)- nebo skupinu -CH(NR7R8)-;
    R2 představuje alkylovou skupinu obsahující od 1 do
    6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu;
    R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku; a
    R7 a Rg představují nezávisle na sobě atom vodíku, alifatickou skupinu, substituovanou alifatickou skupinu, aromatickou skupinu nebo substituovanou aromatickou skupinu.
    76.
    Způsob podle nároku 75, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je sloučenina obecného strukturního vzorce kde fenylové kruhy A' a A'' jsou nezávisle na sobě substituované nebo nesubstituované a
    Z je skupina -0- nebo -CO-.
    702’/*
    9 · ·♦··
    77.
    Způsob podle nároku 76, vyznačujíc! se tím, že uvedenou sloučeninou je sloučenina strukturního vzorce
    78.
    Sloučenina, kterou je radioaktivně značená kyselina (S)—3—{4—[3-(bifenyl-4-yloxy)propoxy]fenyl}-2-methoxypropionová vzorce
    79.
    Sloučenina podle nároku 78, ve které jako radioaktivní značkovač slouží atom tritia.
    80.
    Způsob stanovení zda sloučenina přímo interaguje nebo neinteraguje s receptorem aktivovaným peroxizomálními proliferátory, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň specifického vázání radioaktivně značené sloučeniny podle nároku 78 k ligand vázající doméně uvedeného receptoru aktivovaného peroxizomálními proliferátory.
    703
    81.
    82.
    83.
    Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že uvedeným receptorem aktivovaným peroxizomálními proliferátory je PPARy.
    Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň kontaktování uvedeného receptoru s testovanou sloučeninou a stanovení množství uvedené radioaktivně označené sloučeniny, které se specificky navázalo k uvedenému receptoru, přičemž snížení množství navázané radioaktivně značené sloučeniny je známkou toho, že uvedená testovaná sloučenina interaguje s uvedeným receptorem aktivovaným peroxizomálními proliferátory.
    Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že uvedená radioaktivně značená sloučenina je tritiovaná.
    Zastupuje:
CZ20033309A 2001-06-07 2002-05-30 Modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory }PPARB CZ20033309A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29714401P 2001-06-07 2001-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033309A3 true CZ20033309A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=23145037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033309A CZ20033309A3 (cs) 2001-06-07 2002-05-30 Modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory }PPARB

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7192982B2 (cs)
EP (1) EP1392637A2 (cs)
JP (1) JP2005509590A (cs)
KR (1) KR20040012905A (cs)
CN (1) CN1543451A (cs)
AR (1) AR036084A1 (cs)
BR (1) BR0210190A (cs)
CA (1) CA2449256A1 (cs)
CO (1) CO5640097A2 (cs)
CZ (1) CZ20033309A3 (cs)
EA (1) EA200400010A1 (cs)
EC (1) ECSP034877A (cs)
EE (1) EE200400001A (cs)
HR (1) HRP20031001A2 (cs)
HU (1) HUP0400280A3 (cs)
IL (1) IL158873A0 (cs)
MX (1) MXPA03011201A (cs)
NO (1) NO20035439D0 (cs)
NZ (1) NZ529351A (cs)
PE (1) PE20030099A1 (cs)
PL (1) PL368051A1 (cs)
SK (1) SK14912003A3 (cs)
WO (1) WO2002100813A2 (cs)
ZA (1) ZA200308863B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0210190A (pt) * 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
JP2005502600A (ja) 2001-06-07 2005-01-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）のモジュレーター
KR100959356B1 (ko) * 2001-06-12 2010-05-20 웰스테트 테라퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
BR0315951A (pt) * 2002-11-25 2005-09-13 Galderma Res & Dev Compostos, composição cosmética, uso cosmético de uma composição, uso de um composto e composição farmacêutica
FR2847580B1 (fr) * 2002-11-25 2006-03-03 Galderma Res & Dev NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
US7192970B2 (en) * 2002-11-26 2007-03-20 Chipscreen Biosciences, Ltd. Noncyclic 1,3-dicarbonyl compounds as dual PPAR agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
CN1751037A (zh) 2003-02-14 2006-03-22 伊莱利利公司 作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005009104A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Ligand Pharmacueticals Incorporated Benzoic and phenyl acetic acid derivatives as hnf-4 modulators
US20060257987A1 (en) * 2003-08-20 2006-11-16 Gonzalez Valcarcel Isabel Cris Ppar modulators
EA012241B1 (ru) 2003-09-19 2009-08-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги
US7608639B2 (en) * 2003-10-14 2009-10-27 Eli Lilly And Company Phenoxyether derivatives as PPAR modulators
CA2551610A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
KR20070053283A (ko) * 2004-09-13 2007-05-23 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막장해 치료제
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7635779B2 (en) * 2004-10-15 2009-12-22 Council Of Scientific & Industrial Research Oxy substituted flavones as antihyperglycemic and antidyslipidemic agents
FR2882359A1 (fr) * 2005-02-24 2006-08-25 Negma Lerads Soc Par Actions S Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
US8338480B2 (en) * 2006-03-31 2012-12-25 Wellstat Therapeutics Corporation Combination treatment of metabolic disorders
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
EP2063890A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
CN102114076B (zh) * 2006-10-25 2013-04-10 中国科学院上海生命科学研究院 肉桂提取物的制备方法、肉桂提取物、其组合物以及用途
ES2465216T3 (es) 2007-06-04 2014-06-05 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compuestos de triarilo y composiciones que comprenden los mismos
US8481595B2 (en) * 2008-01-15 2013-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20090238900A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Himalaya Global Holdings Limited Novel anti-diabetic herbal composition, method for preparing the same and use thereof
JP5436941B2 (ja) * 2009-06-03 2014-03-05 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
CN103228622B (zh) * 2010-07-23 2016-01-20 康内克斯生命科学私人有限公司 Gpr40的激动剂
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
CR20160207A (es) 2013-11-05 2016-08-10 Ben Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de la diabetes y las complicaciones que surgen de la misma enfermedad
CN105037290A (zh) * 2015-07-14 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和腈基苯类结构化合物及其用途
CN104926746A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端胺基苄基类结构的化合物及其用途
CN104961703A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104945344A (zh) * 2015-07-14 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和末端胺基结构化合物及其用途
CN104926742A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和硝基苯基类结构的化合物及其用途
CN104926743A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端苄基类结构的化合物及其用途
CN104926744A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和末端苄基类结构的化合物及其用途
CN104961702A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN105001174A (zh) * 2015-07-14 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端腈基苄基类结构的化合物及其用途
CN104926745A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端卤代苄基类结构的化合物及其用途
CN104987314A (zh) * 2015-07-14 2015-10-21 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端硝基苄基类结构的化合物及其用途
CN104974103A (zh) * 2015-07-14 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和烷氧苯基类结构的化合物及其用途
JP7065951B2 (ja) 2017-09-22 2022-05-12 ジュビラント エピパッド エルエルシー Ｐａｄ阻害剤としての複素環式化合物
WO2019077631A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Biosys Limited IMIDAZO-PYRIDINE COMPOUNDS FOR USE AS PAD INHIBITORS
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
KR20200131845A (ko) 2018-03-13 2020-11-24 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 상호작용/활성화 억제제로서의 비사이클릭 화합물

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5387672A (en) * 1993-03-02 1995-02-07 The University Of Maryland At Baltimore Hemoglobin intramolecularly cross-linked withlong chain divalent reagents
AU5857296A (en) * 1995-05-17 1996-11-29 Eli Lilly And Company Use of leukotriene antagonists for alzheimer's disease
JP3964478B2 (ja) * 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
RU2235094C2 (ru) * 1997-10-27 2004-08-27 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Бета-арил-альфа-оксизамещенные алкилкарбоновые кислоты, способы их получения, промежуточные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы лечения или предупреждения заболеваний на основе новых соединений
AU3275999A (en) 1998-03-10 1999-09-27 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
WO2002020482A1 (fr) 1999-03-03 2002-03-14 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5,6-methoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl] methylpiperidine
EP1206457B1 (en) * 1999-08-27 2003-10-15 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
EP1276710A1 (en) * 2000-04-17 2003-01-22 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1313717B1 (en) * 2000-08-23 2007-10-17 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
JPWO2002080899A1 (ja) * 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
BR0210190A (pt) * 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040012905A (ko) 2004-02-11
SK14912003A3 (sk) 2004-09-08
US20070276138A1 (en) 2007-11-29
ZA200308863B (en) 2005-02-14
HUP0400280A3 (en) 2006-01-30
HRP20031001A2 (en) 2004-06-30
HUP0400280A2 (hu) 2005-01-28
EA200400010A1 (ru) 2004-06-24
NO20035439D0 (no) 2003-12-05
NZ529351A (en) 2006-01-27
CO5640097A2 (es) 2006-05-31
EP1392637A2 (en) 2004-03-03
PE20030099A1 (es) 2003-04-08
CN1543451A (zh) 2004-11-03
US20050020684A1 (en) 2005-01-27
ECSP034877A (es) 2004-01-28
WO2002100813A3 (en) 2003-11-27
MXPA03011201A (es) 2004-02-26
IL158873A0 (en) 2004-05-12
AR036084A1 (es) 2004-08-11
CA2449256A1 (en) 2002-12-19
WO2002100813A2 (en) 2002-12-19
BR0210190A (pt) 2004-04-06
US7192982B2 (en) 2007-03-20
EE200400001A (et) 2004-02-16
JP2005509590A (ja) 2005-04-14
PL368051A1 (en) 2005-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033309A3 (cs) Modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory }PPARB
JP2005509590A6 (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質
EP2139843B1 (en) Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
DE602004011985T2 (de) Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors
JP2007502815A (ja) Ｐｐａｒ調節因子
EP1742902B1 (en) Hexenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
KR20020070508A (ko) 프로피온산 유도체 및 당뇨병 및 비만의 치료에 그것의 사용
US7608639B2 (en) Phenoxyether derivatives as PPAR modulators
EP1742927B1 (en) Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
JP2003515583A (ja) 新規三置換フェニル誘導体および類似体
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP1742903B1 (en) Pentenoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications thereof
AU2002312147A1 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors