HRP20031001A2 - Modulators of peroxisome proliferator activated receptors - Google Patents

Modulators of peroxisome proliferator activated receptors Download PDF

Info

Publication number
HRP20031001A2
HRP20031001A2 HR20031001A HRP20031001A HRP20031001A2 HR P20031001 A2 HRP20031001 A2 HR P20031001A2 HR 20031001 A HR20031001 A HR 20031001A HR P20031001 A HRP20031001 A HR P20031001A HR P20031001 A2 HRP20031001 A2 HR P20031001A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
methoxy
image
propionic acid
phenoxy
Prior art date
Application number
HR20031001A
Other languages
English (en)
Inventor
Dawn Alisa Brooks
Alan M Warshawsky
Chahrzad Montrose-Rafezadeh
Anne Reifel-Miller
Lourdes Prieto
Isabel Rojo
Jose Alfredo Martin
Maria Rosario Gonzales Garcia
Alicia Torrado
Rafael Ferritto Crespo
Carlos Lamas-Peteira
Maria Martin-Ortega Finger
Robert J Ardecky
Original Assignee
Lilly Co Eli
Ligand Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli, Ligand Pharmaceuticals filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HRP20031001A2 publication Critical patent/HRP20031001A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/12—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Srodne prijave
Ova prijava zahtijeva prednost iz US privremene prijave br. 60/297 144, podnesene 7. lipnja 2001., čiji su navodi ovdje u potpunosti uključene citatom.
Pozadina izuma
Receptori aktivirani proliferatorom peroksisoma (PPAR) članovi su obitelji gena nuklearnih receptora koje aktiviraju masne kiseline i metaboliti masnih kiselina. PPAR pripadaju podgrupi nuklearnih receptora koji funkcioniraju kao heterodimeri s receptorom 9-cis retinoične kiseline (RXR). Tri podtipa, označena kao PPARα, PPARγ i PPARδ, pronađena su u raznim vrstama, od vrsta roda Xenopus do ljudi.
PPARα je gladni podtip u jetri i olakšao je analizu mehanizma kojim proliferatori peroksisoma izražavaju svoje plejotropne učinke. PPARα aktiviraju različite masne kiseline srednjih i dugih lanaca, i uključeni su u stimulaciju β-oksidacije masnih kiselina. PPARα je također uključen u aktivnost fibrata i masnih kiselina u glodavaca i ljudi. Derivati fibrinske kiseline kao što su klofibrat, fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, beklofibrat i etofibrat, kao i gemfibrozil, dovode do značajnog sniženja triglicerida u plazmi, kao i do umjerenog sniženja kolesterola s lipoproteinima niske gustoće (LDL), i koriste se naročito u liječenju hipertrigliceridemije.
PPARγ je glavni podtip u masnom tkivu i uključen je u aktivaciju programa diferencijacije adipocita. PPARγ nije uključen u stimulaciju proliferacije peroksisoma u jetri. Postoje dva izomera PPARγ: PPARγ1 i PPARγ2, koji se razlikuju samo po tome što PPARγ2 sadrži dodatnih 28 aminokiselina na amino-kraju. Sekvence DNA za PPARγ receptore opisane su u Elbrecht i sur., BBRC 224; 431-437 (1996). Iako proliferatori peroksisoma, uključujući fibrate i masne kiseline, aktiviraju transkripcijsku aktivnost PPAR, samo su derivati prostaglandina J2 prepoznati kao prirodni ligandi za PPARγ, koji također veže antidijabetička sredstva, tiazolidindione, s visokim afinitetom. Fiziološke funkcije PPARα i PPARγ u metabolizmu masti i ugljikohidrata otkrivene su kad je prepoznato da su to receptori za lijekove fibrate odnosno glitazon.
PPARα i PPARγ receptori uključeni su u šećernoj bolesti, kardiovaskularnim bolestima, gojaznosti i gastrointestinalnim bolestima, kao što su upalna bolest crijeva i druge bolesti vezane uz upalu. Takve bolesti vezane uz upalu uključuju, ali bez ograničenja, Alzheimerovu bolest, Crohnovu bolest, reumatoidni artritis, psorijazu i reperfuzijsku ozljedu nakon ishemije. Nasuprot tome, za PPARδ (također nazivan PPARβ i NUC1) nije utvrđeno da djeluje kao receptor za neku od poznatih grupa molekula lijekova i njegova uloga u fiziologiji sisavaca nije definirana. Gen za ljudski nuklearni receptor PPARδ (hPPARδ) kloniran je iz biblioteke cDNA ljudskih stanica osteosarkoma i u potpunosti je opisan u A. Schmidt i sur., Molecular Endocrinologi, 6:1634-1641 (1992).
Dijabetes je bolest u kojoj je smanjena sposobnost sisavca da regulira razinu glukoze u krvi, zbog smanjene sposobnosti prevođenja glukoze u glikogen koji se pohranjuje u stanicama mišića i jetre. U dijabetesu tipa I, ta je smanjena sposobnost pohrane glukoza uzrokovana smanjenom proizvodnjom inzulina. “Dijabetes tipa II”, ili “diabetes mellitus neovisan o inzulinu” (NIDDM) oblik je dijabetesa uzrokovan izrazitom rezistencijom na stimulirajuće ili regulatorne učinke inzulina na metabolizam glukoze i lipida u glavnim tkivima osjetljivima na inzulin, mišićima, jetri i masnom tkivu. Ta rezistencija na inzulin dovodi do nedostatne inzulinske aktivacije unosa glukoze, oksidacije i pohrane u mišićima, i do nedostatne inzulinske represije lipolize u masnom tkivu i proizvodnje i lučenja glukoze u tkivu. Kad te stanice postanu neosjetljive na inzulin, tijelo pokušava kompenzirati proizvodnjom abnormalno visokih razina inzulina i javlja se hiperinzulemija. Hiperinzulemija je povezana s hipertenzijom i povećanom tjelesnom težinom. Budući da je inzulin uključen u poticanje unosa glukoze, aminokiselina i triglicerida iz krvi u stanice osjetljive na inzulin, neosjetljivost na inzulin može dovesti do povišenih razina triglicerida i LDL (poznatog kao “loš” kolesterol), što su faktori rizika u kardiovaskularnim bolestima. Skup simptoma koja uključuje hiperinzulemiju u kombinaciji s hipertenzijom, povećanom tjelesnom težinom, povišenim trigliceridima i povišenim LDL poznat je kao sindrom X.
Hiperlipidemija je stanje karakterizirano abnormalnim porastom serumskih lipida, kao što su kolesterol, trigliceridi i fosfolipidi. Ovi lipidi ne cirkuliraju plazmom slobodno u otopini, već su vezani na proteine i prenose se kao makromolekularni kompleksi nazvani lipoproteini. Jedan oblik hiperlipidemije je hiperkolesterolemija, karakterizirana pojavom povišene razine LDL kolesterola. Početni oblik liječenja hiperkolesterolemije često je dijeta s malo masnoća i kolesterola, uz odgovarajuće fizičke aktivnosti. Uvođenje lijekova nastupa ukoliko se sniženje LDL kolesterola ne može postići samo prehranom i vježbanjem. Poželjno je sniziti povišene razine LDL kolesterola i povisiti razine HDL kolesterola. Općenito, utvrđeno je da su povišene razine HDL povezane s manjim rizikom za koronarnu srčanu bolest (CHD). V. Gordon i sur., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer i sur., N. England J. Med., 325, 373- 381 (1991) i Kannel i sur., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Primjer sredstva za porast HDL je nikotinska kiselina, ali količine potrebne za postizanje porasta HDL povezane su s neželjenim učincima, kao što su valunzi.
Trenutno je dostupno nekoliko načina liječenja šećerne bolesti, ali oni su još uvijek nezadovoljavajući i imaju ograničenja. Dok fizička aktivnost i smanjen unos kalorija popravljaju dijabetičko stanje, taj pristup ne zadovoljava zbog sjedilačkog načina života i prekomjernog uzimanja hrane, naročito hrane koja sadrži mnogo masnoća. Prema tome, liječenje hipoglikemicima, kao što su sulfonilureje (npr. klorpropamid, tolbutamid, tolazamid i acetoheksamid) i bigvanidi (npr. fenformin i metformin) često je neophodno tijekom napredovanja bolesti. Sulfonilurea potiče β-stanice gušterače da luče više inzulina tijekom napredovanja bolesti. Međutim, odgovor β-stanica naposljetku izostaje i neophodno je liječenje injekcijama inzulina. Nadalje, i liječenje sulfonilureom i injekcijama inzulina imaju po život opasne popratne učinke hipoglikemične kome, tako da pacijenti koji ih koriste moraju pažljivo kontrolirati doziranje.
Ustanovljeno je da je poboljšana glikemična kontrola u pacijenata oboljelih od dijabetesa (tipa I i tipa II) popraćena smanjenim mikrovaskularnim komplikacijama (DCCT i UKPDS). S vremenom, zbog teškoća u održavanju odgovarajuće glikemične kontrole u pacijenata s dijabetesom tipa II, upotreba inzulinskih senzitizatora u terapiji dijabetesa tipa II je u porastu. Također je sve više dokaza da agonist PPARγ, inzulinski senzitizator, može dobro djelovati na liječenje dijabetesa tipa II, osim njegovih učinaka na poboljšanu glikemičnu kontrolu.
U proteklom desetljeću, grupa spojeva poznatih kao tiazolidindioni (npr. US patenti br. 5 089 514; 4 342 771; 4 367 234; 4 340 605 i 5 306 726), pojavila se kao učinkovita antidijabetička sredstva, za koja se pokazalo da povećavaju inzulinsku osjetljivost tkiva koja su inače osjetljiva na inzulin, kao što su skeletni mišići, jetra i masno tkivo. Povećanje inzulinske osjetljivosti, umjesto povećanja količine inzulina u krvi, smanjuje vjerojatnost pojave hipoglikemične kome. Iako se pokazalo da tiazolidindioni povećavaju inzulinsku osjetljivost vezanjem PPARγ receptora, ovaj način liječenja također dovodi do neželjenih popratnih pojava, kao što su porast težine i, za troglitazon, toksičnih učinaka na jetru.
Kad se sve navedeno uzme u obzir, postoji potreba za novim farmaceutskim sredstvima koja moduliraju ove receptore, da bi se spriječile, liječile i/ili ublažile ove bolesti ili stanja, uz istovremeno poboljšanje popratnih pojava trenutnih načina liječenja.
Bit izuma
Ovdje su objavljeni novi α-metoksi cinamati, koji su modulatori receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma (PPAR). Mnogi od ovih novih α-metoksi cinamata imaju prednost pred dosad poznatim modulatorima PPAR u tome što selektivno vežu modulatore receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma. Na temelju tog otkrića, ovdje su objavljeni postupci moduliranja receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma kod osobe kojem je takva modulacija potrebna, postupci liječenja dijabetesa tipa II, postupci liječenja kardiovaskularne bolesti, postupci liječenja sindroma X i postupci liječenja drugih bolesti i stanja posredovanih PPAR.
Jedno ostvarenje ovog izuma je spoj predstavljen strukturnom formulom (I):
[image] (I).
Varijable u strukturnoj formuli (I) definirane su u nastavku.
Ar je supstituirana ili nesupstituirana aromatska grupa. Poželjno je da je Ar nesupstituirana, monosupstituirana ili disupstituirana aromatska grupa.
Q je kovalentna veza, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ili -CH2CH2CH2CH2-. Poželjno je da je Q kovalentna veza.
W je supstituirana ili nesupstituirana alkilenska grupa duljine dva do deset atoma, ili supstituirana ili nesupstituirana heteroalkilenska grupa, pri čemu je heteroalkilenska grupa alkilenska grupa duljine dva do deset atoma, u kojoj je jedna ili više metilenskih grupa zamijenjena funkcionalnom grupom izabranom između CH=CH, C≡C, O, CO, –NR7, NR7CO, C(=NOH) , S, S(O), S(O)2- ili CH(NR7R8).
Fenilni prsten A po želji je supstituiran sa do četiri supstituenta, osim R1 i W.
R1 je –(CH2)nCH(OR2)(CH2)mE, –(CH)=C(OR2)(CH2)mE, (CH2)nCH(I)(CH2)mE ili –(CH)=C(I)(CH2)mE. E je COOR3, C1-C3alkilnitril, carboksamid, sulfonamid, acilsulfonamid ili tetrazol, pri čemu su sulfonamid, acilsulfonamid i tetrazol po želji supstituirani jednim ili više supstituenata neovisno izabranih između: C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil i aril-C0-4-alkil. Poželjno je da je R1 –(CH2)nCH(OR2)(CH2)mCOOR3, –(CH)=C(OR2)(CH2)mCOOR3, (CH2)nCH(I)(CH2)mCOOR3 ili –(CH)=C(I)(CH2)mCOOR3. Još je bolje da je R1 meta ili para u odnosu na W i predstavljen je strukturnom formulom (II), još bolje strukturnim formulama (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V):
[image] (II)[image] (III) [image] (IV)[image] (V).
R2 je H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, haloalkil, aralkilna grupa, supstituirana aralkilna grupa, aromatska grupa, supstituirana aromatska grupa, COR4, COOR4, CONR5R6, C(S)R4, C(S)OR4 ili C(S)NR5R6.
I je –O, CH2, CH2CH2 ili –CH=CH grupa vezana na ugljikov atom u fenilnom prstenu A koja je orto u odnosu na R1. Tako I, zajedno s dva ugljikova atoma na koja je vezan i s ugljikovim atomima koji se nalaze između, tvori prsten koji je spojen s fenilnim prstenom A.
R3-R8 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa.
n i m su neovisno 0, 1 ili 2.
U strukturnoj formuli (I), poželjno je da je R2 C1-C6 niža alkilna grupa, fenil, benzil ili benzoil; a R3 je –H ili C1-C6 alkilna grupa (poželjnija je C1-C3 alkilna grupa).
U drugom ostvarenju, spoj ovog izuma predstavljen je strukturnom formulom (VI):
[image] (VI).
Varijable u strukturnoj formuli (VI) definirane su u nastavku.
Ar je supstituirana ili nesupstituirana aromatska grupa. Poželjno je da je Ar nesupstituirana, monosupstituirana ili disupstituirana aromatska grupa.
W je supstituirana ili nesupstituirana alkilenska vezna grupa ili supstituirana ili nesupstituirana heteroalkilenska vezna grupa duljine od dva do deset atoma, poželjno duljine od dva do sedam atoma.
Fenilni prsten A po želji je supstituiran sa do četiri supstituenta, osim R1.
R1 je –(CH2)nCH(OR2)(CH2)mCOOR3, –(CH)=C(OR2)(CH2)mCOOR3, (CH2)nCH(I)(CH2)mCOOR3 ili –(CH)=C(I)(CH2)mCOOR3. Poželjno je da je R1 meta ili para u odnosu na W i predstavljen je strukturnom formulom (II), poželjnije strukturnom formulom (III), a još bolje strukturnom formulom (IV). Strukturne formule (II)-(V) prikazane su ranije.
R2 je H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, arilna grupa, supstituirana arilna grupa, COR4, COOR4, CONR5R6, C(S)R4, C(S)OR4 ili C(S)NR5R6.
I je –O, CH2, CH2CH2 ili –CH=CH i vezan je na ugljikov atom u fenilnom prstenu A koji je orto u odnosu na R1.
R3-R6 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, arilna grupa ili supstituirana arilna grupa.
n i m su neovisno 0, 1 ili 2.
U strukturnoj formuli (VI), poželjno je da je R2 C1-C6 niža alkilna grupa, fenil, benzil ili benzoil; a R3 je –H ili C1-C3 niža alkilna grupa.
Drugo ostvarenje ovog izuma je postupak modulacije receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR). Postupak obuhvaća korak kontaktiranja receptora i bar jednog spoja ovog izuma.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak modulacije receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma tipa gama u ispitanika kojem je potrebna takva modulacija, tj. liječenje bolesti posredovane PPAR-gama u ispitanika. Postupak obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja ovog izuma u ispitanika.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak snižavanja razine glukoze u krvi u ispitanika kojem je potreban takav tretman. Postupak obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja ovog izuma u ispitanika.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak liječenja ispitanika od hiperglikemije, dislipidemije, dijabetesa tipa II, dijabetesa tipa I, hipertrigliceridemije, sindroma X, rezistencije na inzulin, srčanog udara, dijabetičke dislipidemije, hiperlipidemije, hiperkolesteremije, hipertenzije, gojaznosti, anoreksije, bulimije, sindroma policističnih jajnika, bolesti anorexia nervosa, kardiovaskularnih bolesti ili drugih bolesti u kojima se javlja rezistencija na inzulin. Postupak obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja ovog izuma u ispitanika.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak liječenja ispitanika od šećerne bolesti. Postupak obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja ovog izuma u ispitanika.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak liječenja ispitanika od kardiovaskularne bolesti. Postupak obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja ovog izuma u ispitanika.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak liječenja ispitanika od sindroma X. Postupak obuhvaća korak primjene učinkovite količine spoja ovog izuma u ispitanika.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je terapijska upotreba spoja ovog izuma. Terapija može biti, na primjer, liječenje dijabetesa tipa II, kardiovaskularne bolesti, sindroma X ili bolesti modulirane receptorom aktiviranim proliferatorom peroksisoma.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je upotreba spoja ovog izuma u proizvodnji lijeka za liječenje hiperglikemije, dislipidemije, dijabetesa tipa II, dijabetesa tipa I, hipertrigliceridemije, sindroma X, rezistencije na inzulin, srčanog udara, dijabetičke dislipidemije, hiperlipidemije, hiperkolesteremije, hipertenzije, gojaznosti, anoreksije, bulimije, sindroma policističnih jajnika, bolesti anorexia nervosa, kardiovaskularnih bolesti ili drugih bolesti u kojima se javlja rezistencija na inzulin ili drugih bolesti moduliranih receptorom aktiviranim proliferatorom peroksisoma.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je farmaceutski pripravak koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i bar jedan spoj ovog izuma.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak pripreme spoja predstavljenog strukturnom formulom (VII) od polazenog spoja predstavljenog strukturnom formulom (VIII):
[image] (VII)
[image] (VIII).
Postupak obuhvaća korak hidrolize esterske grupe polaznog spoja. Fenilni prsten A, Ar, Q, W, R2 i R3 su isti kako je opisano za strukturne formule (I) ili (VI). Poželjno je da je Q u strukturnim formulama (VII) ili (VIII) kovalentna veza.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je jedan od ovdje opisanih novih spojeva, pri čemu je spoj radioaktivno obilježen, tj. sadrži radioaktivni izotop (npr. 3H ili 14C) na specifičnom mjestu u spoju, u količini značajno većoj od prirodne zastupljenosti izotopa. “Značajno veće od prirodne zastupljenosti” znači da se količina izotopa veća od prirodne zastupljenosti može procijeniti na odgovarajući način (npr. scintilacijskim brojanjem). Radio-obilježena, poželjno tricijem, (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina jedan je primjer radio-obilježenog spoja ovog izuma. Radio-obilježeni spojevi mogu se koristiti za procjenu vezanja testiranog spoja za PPARγ.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je postupak određivanja postojanja direktne interakcije (npr. vezanja) spoja s PPARγ. Postupak obuhvaća korak specifičnog vezanja ovdje opisanog radioaktivno obilježenog spoja za ligand-vezujuću domenu PPARγ receptora. Receptor se zatim kombinira s testiranim spojem i mjeri se količina specifičnog vezanja radioaktivno obilježenog spoja. Smanjenje vezanja radio-obilježenog spoja ukazuje da testirani spoj direktno interagira s receptorom aktiviranim proliferatorom peroksisoma.
Spojevi ovog izuma i farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati, njihovi stereoizomeri, snižavaju jedno ili više od sljedećeg u sisavaca: glukozu, inzulin, trigliceride, masne kiseline i/ili kolesterol. Prema tome, smatra se da su učinkoviti u liječenju hiperglikemije, dislipidemije, dijabetesa tipa II, dijabetesa tipa I, hipertrigliceridemije, sindroma X, rezistencije na inzulin, srčanog udara, dijabetičke dislipidemije, hiperlipidemije, hiperkolesteremije, hipertenzije, gojaznosti, anoreksije, bulimije, sindroma policističnih jajnika, bolesti anorexia nervosa, kardiovaskularnih bolesti ili drugih bolesti u kojima se javlja rezistencija na inzulin ili drugih bolesti moduliranih receptorom aktiviranim proliferatorom peroksisoma.
DETALJNI OPIS IZUMA
U shemama, pripremama i primjerima u nastavku, razni simboli i kratice imaju sljedeća značenja:
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil
Boc t-butoksikarbonil
CBZ benziloksikarbonil
DCM diklorometan
DEAD dietil-azodikarboksilat
DIAD diizopropil-azodikarboksilat
DIPEA diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilamino-piridin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
eq. ekvivalent(i)
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid HCl
ESI-MS elektronski sprej ionsko-masena spektroskopija
Et etil
EtOAc etil-cetat
FMOC 9-flurorenilmetil-karbamat
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronj-heksafluorofosfat
HOAT 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBT 1-hidroksibenzotriazol-hidrat
HPLC tekućinska kromatografija visokog učinka
HRMS masa visoke rezolucije
LRMS masa niske rezolucije
Me metil
Ms metansulfonil
Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenaceton)-dipaladij(0)
F fenil
Fe fenilalanin
Pr propil
s.t. sobna temperatura
TBAF tetrabutilamonij-fluorid
TBS terc-butildimetilsilil
TFA trifluorooctena kiselina
TEA trietilamin
TF tetrahidrofuran
Tic 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina
TLC tankoslojna kromatografija
U jednom poželjnom ostvarenju, spoj ovog izuma predstavljen je strukturnom formulom (IX):
[image] (IX).
Ar, fenilni prsten A i R1 u strukturnoj formuli (IX) definirani su kao za strukturne formule (I) ili (VI). Poželjno je da je R1 para u odnosu na W1 i predstavljen je strukturnom formulom (II), poželjnije strukturnim formulama (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
p je cijeli broj od jedan do devet, poželjno od jedan do četiri.
W1 je O, C(O), OCH2, CH2, -NR8, –NR8CO, NR8CH, C(=NOH) ili CH(NR7R8).
R7 i R8 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa.
U poželjnijem ostvarenju, spoj ovog izuma predstavljen je strukturnom formulom izabranom između strukturnih formula (X)-(XVIII):
[image] (X)
[image] (XI)
[image] (XII)
[image] (XIII)
[image] (XIV)
[image] (XV)
[image] (XVI)
[image] (XVII)
[image] (XVIII)
[image] (XIX).
Ar, fenilni prsten A, R2 i R3 u strukturnim formulama (X)-(XIX) definirani su kao za strukturnu formulu (IX). Poželjno je da su R2 i R3 kao što je opisano za strukturnu formulu (II). Poželjnije je da je CH2CH(OR2)COOR3 u strukturnim formulama (X)-(XIX) predstavljen strukturnim formulama (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
U drugom poželjnom ostvarenju, spoj ovog izuma predstavljen je strukturnom formulom (XX):
[image] (XX).
Ar i fenilni prsten A u strukturnoj formuli (XX) definirani su kao za strukturne formule (I) ili (VI), a t je cijeli broj od 1 do oko 5.
U poželjnijem ostvarenju, R1 u strukturnoj formuli (XX) je para u odnosu na ugljik vezan za alkinsku grupu i predstavljen je strukturnom formulom (II), još bolje strukturnim formulama (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V). Poželjno je da je t 1, 2 ili 3.
U još jednom poželjnom ostvarenju, spoj ovog izuma predstavljen je strukturnom formulom (XXI):
[image] (XXI).
Ar i fenilni prsten A u strukturnoj formuli (XX) definirani su kao za strukturne formule (I) ili (VI).
p je nula, jedan ili dva.
W2 je O, C(O), OCH2, CH2, –NR8, –NR8CO, NR8CH, C(=NOH) ili CH(NR7R8). Poželjno je da je W2 O.
R7 i R8 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa.
R11 i R12 su neovisno C1-C6 alkilna grupa (poželjno C1-C3 alkilna grupa), ili zajedno tvore supstituiranu ili nesupstituiranu etilensku, propilensku ili butilensku grupu.
U poželjnijem ostvarenju, spoj ovog izuma predstavljen je strukturnim formulama izabranim između strukturnih formula (XXII)-(XXVI):
[image] (XXII)
[image] (XXIII)
[image] (XXIV)
[image] (XXV)
[image] (XXVI).
Ar i fenilni prsten A u strukturnim formulama (XXII)-(XXVI) definirani su kao za strukturnu formulu (XXI), a R2 i R3 u strukturnim formulama (XXII)-(XXVI) definirani su kao za strukturnu formulu (II). U strukturnoj formuli (XXVI), W3 je kovalentna veza, metilen ili etilen, dok su R13 i R14 metil, etil ili propil i jednaki su ili različiti, poželjno jednaki. Poželjno je da je CH2CH(OR2)COOR3 u strukturnim formulama (XXII)-(XXVI) predstavljen strukturnim formulama (III) ili (IV), još bolje strukturnom formulom (V).
U još jednom poželjnom ostvarenju, spoj ovog izuma predstavljen je strukturnom formulom (XXVII):
[image] (XXVII).
Ar, fenilni prsten A, R2 i R3 u strukturnoj formuli (XVII) definirani su kao za strukturne formule (I) ili (VI); W4 i W5 suneovisno metilen ili etilen; R15 je H, a R16 je C1-C6 alkilna grupa (poželjno metil, etil ili propil), ili R15 i R16, zajedno tvore =O ili =CH2. Poželjno je da je CH2CH(OR2)COOR3 u strukturnoj formuli (XXVII) predstavljen strukturnim formulama (III) ili (IV), još bolje strukturnom formulom (V).
“Alifatska grupa” je ne-aromatska, sastoji se samo od ugljika i vodika i može po želji sadržati jednu ili više nezasićenih jedinica, npr. dvostruke i/ili trostruke veze. Alifatska grupa može biti ravnolančana, razgranata ili ciklička. Kad je ravnolančana ili razgranata, alifatska grupa se tipično sastoji od između 1 i oko 10 ugljikovih atoma, tipičnije između oko 1 i oko 6 ugljikovih atoma. Kad je ciklička, alifatska grupa tipično sadrži između oko 3 i oko 10 ugljikovih atoma, tipičnije između oko 3 i oko 7 ugljikovih atoma. Poželjno je da su alifatske grupe C1-C10 ravnolančane ili razgranate alkilne grupe (tj. potpuno zasićene alifatske grupe), još bolje C1-C6 ravnolančane ili razgranate alkilne grupe. Primjeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil i terc-butil.
“Haloalifatska grupa” je alifatska grupa, kako je ranije definirana, supstituirana jednim ili više halogenih atoma.
“Haloalkilna grupa” je alkilna grupa (tj. zasićena alifatska grupa), kako je ranije definirano, supstituirana jednim ili više halogenih atoma. Primjeri uključuju –CF3, CHF2, CH2F, CF2CF3 i slično.
“Aralkilna grupa” je alkilna grupa supstituirana aromatskom grupom, poželjno fenilnom. Poželjna aralkilna grupa je benzilna grupa. Prikladne aromatske grupe opisane su u nastavku, a prikladne alkilne grupe opisane su ranije. Prikladni supstituenti aralkilnih grupa opisani su u nastavku.
“Aralkelnilna grupa” je alkenilna grupa supstituirana aromatskom grupom. “Alkenilna grupa” je alifatska grupa s jednom ili više dvostrukih veza između ugljikovih atoma. Prikladne aromatske grupe opisane su u nastavku. Prikladne alkilne grupe opisane su ranije. Prikladni supstituenti aralkenilnih grupa opisani su u nastavku.
“Alilna grupa” ima formulu CH2CH=CH2. Prikladni supstituenti alilne grupe opisani su u nastavku.
“Alkilenska grupa” je polimetilenska grupa, tj. -(CH2)n-, pri čemu je n pozitivni cijeli broj. Poželjno je da je n cijeli broj između oko 2 i oko 10, poželjnije između oko 2 do oko 7. “Supstituirana alkilenska grupa” je alkilenska grupa u kojoj su jedan ili više metilenskih vodikovih atoma zamijenjeni supstituentom. Prikladni supstituenti opisani su u nastavku.
“Arilen” je aromatska grupa u kojoj su bar dva ugljikova atoma vezana na jedinice različite od vodika. Prikladne arilenske grupe su one koje odgovaraju ovdje opisanim aromatskim grupama.
“Sulfonamidnu grupu” predstavlja –S(O)2NH2. “Supstituiranu sulfonamidnu grupu” predstavlja –S(O)2N(R)2, pri čemu je svaki R neovisno H, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil ili aril-C0-C4-alkil a bar jedan R nije –H.
“Acilsulfonamidnu grupu” predstavlja –S(O)2NHC(O)-R, pri čemu je R H ili C1-C6 alkilna grupa, ili C1-C6 haloalkilna grupa. “Supstituiranu acilsulfonamidnu grupu” predstavlja S(O)2NR’C(O)R, pri čemu je R H ili C1-C6 alkilna grupa, ili C1-C6 haloalkilna grupa, a R’ je C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil ili aril-C0-C4-alkil.
Izraz “heteroalkilenska grupa” odnosi se na alkilensku grupu u kojoj su jedna ili više metilenskih grupa zamijenjeno funkcionalnom grupom, tj. (CH2)pZ(CH2)q, gdje je p pozitivni cijeli broj, a q je nula ili pozitivni cijeli broj, tako da je p+q manje od 10, a Z je funkcionalna grupa. Primjeri prikladnih funkcionalnih grupa uključuju CH=CH, C≡C, O, CO, –NR8, NR8CO, C(=NOH) , S(O)k- i CH(NR7R8), pri čemu je svaki R7 i R8 neovisno -H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa; dok je k 0, 1 ili 2. Poželjno je da je heteroalkilenska grupa duljine između oko 2 i 10 atoma.
U cilju određivanja duljine heteroalkilenske grupe, u ovoj prijavi smatra se da je funkcionalna grupa jedan atom. Tako je, na primjer, (CH2)3CONH(CH2)2 duljine šest atoma (pet metilenskih ugljika i funkcionalna grupa); a (CH2)3C(=NOH)(CH2)2 je također duljine šest atoma (pet metilenskih ugljika i oksimski ugljik). Primjeri poželjnih heteroalkilenskih grupa uključuju (CH2)2O, (CH2)3O, (CH2)4O, CH2C≡CH, (CH2)2C≡CH, (CH2)3C≡CH, (CH2)4C≡CH, (CH2)5C≡CH, (CH2)CO, (CH2)2CO, (CH2)3CO, (CH2)4CO, (CH2)2C(=NOH), (CH2)3C(=NOH), (CH2)4C(=NOH), (CH2)2NR8, (CH2)3NR8, (CH2)4NR8, (CH2)2NR8CO, (CH2)3NR8CO, (CH2)4NR8CO, (CH2)2OCH2, (CH2)3OCH2, (CH2)4OCH2, (CH2)2NR8CH2, (CH2)3NR8CH2, (CH2)4NR8CH2, –(CH2)2CH(NR7R8)-, -(CH2)3CH(NR7R8)- i (CH2)4CH(NR7R8)-.
“Supstituirana heteroalkilenska grupa” je heteroalkilenska grupa u kojoj su jedan ili više metilenskih vodikovih atoma zamijenjena supstituentom. Poželjni supstituenti uključuju =O, =CH2, C1-C6 alkil i C2-C4 alkilen. Kad je heteroalkilenska grupa supstituirana C2-C4 alkilenskom grupom, C2-C4 alkilenska grupa, zajedno s ugljikovim atomima heteroalkilenske grupe na koje su dva kraja C2-C4 alkilenske grupe vezana, i s bilo kojim ugljikovim atomima između, tvori cikloalkilni prsten. Strukturna formula (XX) daje primjer heteroalkilenske grupe supstituirane C2-C4 alkilenskom grupom, koju predstavljaju R11 i R12 zajedno. Specifično, R11 i R12 zajedno s –CH-(CH2)pCH grupom mogu tvoriti cikloalkilni prsten. Ostali primjeri heteroalkilenskih grupa supstituiranih alkilenom prikazani su sljedećim strukturnim formulama:
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Drugi prikladni supstituenti heteroalkilenske grupe opisani su u nastavku.
“Nearomatski heterociklički prsten” (također naveden kao “heterociklički prsten”) je monociklički, biciklički ili triciklički nearomatski prsten od 3 do 14 atoma u prstenu koji su zasićeni ili djelomično zasićeni, a sadrže ugljikove i od jednog do četiri heteroatoma izabranih između N, O ili S. Izraz “nearomatski heterociklički prsten” uključuje heterocikličke prstenove koji sadrže dušik, a sadrže jedan do tri atoma dušika i po želji još jedan heteroatom izabran između O ili S. Primjeri uključuju morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, piperazinil, piperidinil, azetidinil, azacikloheptil ili N-fenilpiperazinil. Izraz “nearomatski heterociklički prsten” također uključuje nearomatske heterocikličke prstenove fuzionirane na aromatsku grupu, npr. 1,3-benzodioksol, 4-kromanon i ftalimid. “Nearomatski heterociklički prsten” može po želji biti supstituiran određenim brojem supstituenata, kako je opisano u nastavku.
“Aromatska grupa” (također navedena kao “arilna grupa”), kako je ovdje korišteno, uključuje karbocikličke aromatske grupe, heterocikličke aromatske grupe (također navedene kao “heteroaril”) i fuzionirane policikličke aromatske prstenaste sustave, kako je ovdje definirano.
“Karbociklička aromatska grupa” je aromatski prsten od 5 do 14 ugljikovih atoma, a uključuje karbocikličku aromatsku grupu fuzioniranu s 5- ili 6-članom cikloalkilnom grupom kao što je indan. Primjeri karbocikličkih aromatskih grupa uključuju, ali bez ograničenja, fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1-antracenil, 2-antracenil, fenantrenil, fluoren, 9-fluorenon, indan i slično. Karbociklička aromatska grupa je po želji supstituirana određenim brojem supstituenata, opisanima u nastavku za aromatske grupe.
“Heterociklička aromatska grupa” (ili “heteroaril”) je monociklički, biciklički ili triciklički aromatski prsten od 5 do 14 atoma u prstenu, ugljikovih i od jedan do četiri heteroatoma izabranih između O, N ili S. Primjeri heteroarila uključuju, ali bez ograničenja, N-imidazolil, 2-imidazol, 2-tienil, 3-tienil, 2-furanil, 3-furanil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidil, 4-pirimidil, 2-piranil, 3-piranil, 4-pirazolil, 5-pirazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-oksazolil, 4-oksazolil, 5-oksazolil, 2-imidazolil, izoksazolil, pirolil, pirazinil i purinil i slično. Heterociklički aromatici (ili heteroarili) kako je gore definirano mogu po želji biti supstituirani određenim brojem supstituenata, opisanima u nastavku za aromatske grupe.
“Fuzionirani policiklički aromatski” prstenasti sustav je karbociklička aromatska grupa ili heteroaril fuzioniran s jednim ili više drugih heteroarilnih ili nearomatskih heterocikličkih prstenova. Primjeri uključuu 2,3-dihidrobenzofuran, dibenzotiofen, dibenzofuran, 2-benzotienil, 3-benzotienil, 2-benzofuranil, 3-benzofuranil, 2-indolil, 3-indolil, 2-kinolinil, 3-kinolinil, 2-benzotiazolil, 2-benzooksazolil, 2-benzoimidazolil, 2-kinolinil, 3-kinolinil, 1-izokinolinil, 3-kinolinil, 1-izoindolil, 3-izoindolil, benzotriazolil i slično. Fuzionirani policiklički aromatski prstenasti sustavi mogu po želji biti supstituirani određenim brojem supstituenata, opisanima u nastavku za aromatske grupe.
“Halo” se odnosi na fluoro, kloro, bromo i jodo.
Poželjni primjeri prikladnih vrijednosti za Ar u strukturnim formulama (I) i (VI)-(XXVII) prikazani su u nastavku:
[image]
(XXVIII) (XXIX)
[image]
(XXX) (XXXI)
[image]
(XXXII) (XXXIII)
[image]
(XXXIV) (XXXV)
[image]
(XXXVI) (XXXVII)
[image] [image]
(XXXVIII) (XXXIX)
Prstenovi B-Z su, neovisno, supstituirani ili nesupstituirani. Ostali primjeri prikladnih grupa za Ar uključuju supstituirani ili nesupstituirani benzoilnaftil, tienilnaftil i naftoilfenil. Ostali primjeri prikladnih vrijednosti za Ar prikazani su u Primjerima 1-379. Ove aromatske grupe, kad su korištene kao vrijednosti za Ar, mogu biti supstituirane ili nesupstituirane, kako je prikazano u Primjerima 1-379, ili, alternativno, mogu sadržati jedan ili više drugih supstituenata aromatskih grupa koji su ovdje opisani.
X je –O, S, CH2 ili –C(O).
Z je kovalentna veza, O, (CH2)q, CH(CH3)(CH2)q, C(CH3)2(CH2)q, (CH2)qCH(CH3), (CH2)qC(CH3)2, O(CH2)q, (CH2)qO, (CH2)qNH, (CH2)qNH, (CH2)qCHR20, CHR20(CH2)q, (CH2)qCR20R20, (CH2)qCR20R20, (CH2)qNR20, NR20(CH2)q, (CH2)qC(=NOH), C(=NOH)(CH2)q, CH(OH)(CH2)q, (CH2)qCH(OH), CO(CH2)q, (CH2)qCO, COO(CH2)q, OCO(CH2)q, (CH2)qOCO, (CH2)qCOO, (CH2)qCO-NH, (CH2)qNHCO, (CH2)qCONR20, CONR20(CH2)q, (CH2)qNR20CO ili –NR20CO(CH2)q. Poželjno je da je Z kovalentna veza, –C(=NOH), O ili C(O) (bolje O ili C(O)); a q je 0, 1, 2 ili 3, poželjno 0 ili 1.
Svaki R20 je neovisno C1-C5 alkilna grupa ili halogenirana C1-C5 alkilna grupa.
Naročito poželjne vrijednosti grupa za Ar u strukturnim formulama (I) i (VI)-(XXVII) prikazane su u nastavku:
[image] (XL) [image] (XLI).
Fenilni prstenovi A’ i A’’ su supstituirani ili nesupstituirani.
Prikladni supstituenti aromatskih grupa, uključujući aromatsku grupu koju predstavljaju Ar (npr. fenilni prstenovi A’ i A’’, kao i prstenovi B-Z) i fenilni prsten A, te alifatsku, alkilnu, alkilensku, heteroalkilensku, nearomatsku heterocikličku, aralkilnu, aralkenilnu i alilnu grupu su oni koji značajno ne umanjuju aktivnost spoja na receptore aktivirane proliferatorom peroksisoma (PPAR), tj. ne smanjuju aktivnost za faktor veći od pet (poželjno za faktor ne veći od dva) u usporedbi s odgovarajućim spojem bez supstituenta. Primjeri supstituenata uključuju halogen (-Br, -Cl, -I i -F), R, -OR, -CN, -NO2, -N(R)2, -COR, COOR, -CON(R)2, SOkR (k is 0, 1 or 2) i -NH-C(=NH)-NH2. Drugi primjeri uključuju sulfonamid, acilsulfonamid, -NR-CO-R, OS(O)R, OS(O)2R, cikloalkilne grupe, supstituirane ili nesupstituirane nearomatske heterocikličke grupe, O(CH2)rCOOH, OO(CH2)rN(R)2, O(CH2)r (cikloalkil), O(CH2)rOH, O(CH2)rOSi(R)3 i (CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31. Svaki R je neovisno -H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, halogenirana alifatska grupa, benzilna grupa, supstituirana benzilna grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa, a poželjno -H, alkilna grupa (npr. C1-C10 alkilna grupa), halogenirana alkilna grupa (npr. C1-C10 halogenirana alkilna grupa), fenilna grupa ili supstituirana fenilna grupa; R30 je C1-C6 alkilna grupa ili C1-C6 halogenirana alkilna grupa, R31 je –H, C1-C6 alkilna grupa ili C1-C6 halogenirana alkilna grupa; r je cijeli broj od 1 do 6; a i b su neovisno 0, 1 ili 2. Aromatska grupa, benzilna grupa, alifatska grupa, alkilna grupa, alkilenska grupa, heteroalkilenska grupa, nearomatska heterociklička grupa, aralkilna grupa i aralkenilna grupa mogu imati više od jednog supstituenta. Drugi primjeri prikladnih supstituenata aromatske grupe koju predstavlja Ar su oni prisutni na odgovarajućim položajima spojeva opisanih u sekciji Primjeri.
Poželjni supstituenti za prstenove B-Z uključuju halogen, R9, OR9, COR9, COOR9, CN, nearomatsku heterocikličku grupu, alilnu grupu, (CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31 ili –NR9C(O)R9. R9 je H, alkilna grupa (npr. C1-C10 alkil grupa), cikloalkil, halogenirana alkilna grupa (npr. C1-C10 halogenirana alkilna grupa) ili aromatska grupa. R30, R31, a i b su kako je ranije opisano; poželjno je da je R30 metil ili etil, R31 je –H3, dok su a i b jedan.
Još je bolje da prikladni supstituenti prstenova B-Z uključuju jednu ili više grupa izabranih između halogena, C1-C8 ravnolančanog ili razgranatog alkila, C1-C8 ravnolančanog ili razgranatog halogeniranog alkila (npr. -CF3), C3-C8 cikloalkila, C1-C8 ravnolančanog ili razgranatog alkanoila, C1-C8 ravnolančanog ili razgranatog alkoksi (npr. metoksi), -Br, -F, N-morfolino, -COOH, -OH, -CN ili C1-C8 ravnolančanog ili razgranatog halogeniranog alkoksi (npr. -OCF3).
Poželjni supstituenti fenilnih prstenova A’ i A’’ su kako je ranije opisano za prstenove B-Z.
Poželjni supstituenti fenilnog prstena A uključuju halogen, OR10, R10, aromatsku grupu, supstituiranu aromatsku grupu, aralkilnu, supstituiranu aralkilnu, aralkenilnu, supstituiranu aralkenilnu, alilnu i supstituiranu alilnu grupu, R10 je –H, alkilna grupa (npr. C1-C10 alkilna grupa) ili halogenirana alkilna grupa (npr. C1-C10 halogenirana alkilna grupa). Specifični primjeri prikladnih supstituenata fenilnog prstena A uključuju F, Cl, OCH3, OCF3, CH3, etill, n-propil, isopropil, alil, 2feniletenil, 2feniletil, fenil, obifenil, mbifenil, pbifenil, oC6H4OCH3, mC6H4OCH3, pC6H4OCH3, oC6H4F, mC6H4F i pC6H4F.
Još jedno ostvarenje ovog izuma je spoj predstavljen strukturnom formulom (XLII):
[image] (XLII).
Ar i R1 u strukturnoj formuli(XLI) su definirani kao što je ranije navedeno za strukturne formule (I) i (VI); s je 0, 1 ili 2; Ar1 je supstituirana ili nesupstituirana arilenska grupa; W6 je kovalentna veza, W1, CH2W1 ili W1CH2; W7 je kovalentna veza ili CH2, a W1 je kao što je definirano ranije. Poželjno je da R1 predstavlja strukturna formula (II), s je 0 ili 1, Ar1 je fenilen (orto, meta ili para supstituiran), W7 je kovalentna veza, a W1 je O. Još je bolje da Ar predstavlja jedna od strukturnih formula (XXVIII)-(XXXIX), a R1 predstavljaju strukturne formule (III) ili (IV). Još je bolje da Ar predstavljaju strukturne formule (XL) ili (XLI), a R1 predstavlja strukturna formula (V).
U ovaj izum također su uključeni postupci liječenja kako je ranije opisano, pri čemu se spoj, predstavljen strukturnom formulom (XLI), primjenjuje kao terapeutsko sredstvo, te upotreba spoja u proizvodnji lijeka za liječenje ovdje opisanih bolesti posredovanih PPAR.
Slijede specifični primjeri spojeva ovog izuma:
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 1);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 2);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 3);
(2S)-3-{4-[3-(4-fluoro-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 4);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-fenil-benzofuran-6-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 5);
(2S)-3-{4-[3-(4-butil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 6);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-propionska kiselina (spoj 7);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(9-okso-9H-fluoren-2-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 8);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 9);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 10);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-fenilamino-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 11);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 12);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 13);
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 14);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-propionska kiselina (spoj 15);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 16);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 17);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 18);
(2S)-3-(4-{3-[4-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 19);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 20);
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 21);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 22);
(2S)-3-{4-[5-(4-benzoil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 23);
(2S)-3-{4-[5-(4-benzil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 24);
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 25);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{5-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-propionska kiselina (spoj 26);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 27);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 28);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{5-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-propionska kiselina (spoj 29);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(9-okso-9H-fluoren-2-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 30);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(3-fenilamino-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 31);
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 32);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(3-fenil-benzofuran-6-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 33);
(2S)-3-(4-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 34);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-fenilacetil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 35);
(2S)-3-{4-[5-(4-butil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 36);
(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 37);
(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 38);
(2S)-3-(4-{5-[4-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 39);
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 40);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 41);
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 42);
(2S)-3-(4-{4-[4-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 43);
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 44);
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 45);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-propionska kiselina (spoj 46);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 47);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 48);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[6-(4-fenoksi-fenoksi)-heks-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 49);
(2S)-3-{4-[6-(4-benzoil-fenoksi)-heks-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 50);
(2S)-3-{4-[6-(bifenil-4-il-oksi)-heks-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 51);
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pentanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 52);
(2S)-3-{4-[5-(4-benzoil-fenoksi)-pentanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 53);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pentanoil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 54);
3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 55);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butiril]-fenil}-propionska kiselina (spoj 56);
(2S)-3-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butiril-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 57);
(2S)-3-{4-[6-(bifenil-4-il-oksi)-heksanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 58);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[6-(4-fenoksi-fenoksi)-heksanoil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 59);
(2S)-3-{4-[6-(4-Benzoil-fenoksi)-heksanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 60);
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-1-hidroksiimino-pentil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 61);
(2S, 1’R*, 2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-ciklopentil-oksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 62);
(2S)-(1’R,3’R)-2-metoksi-3-{4-[1’,3’-dimetil-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 63);
(2S)-(1’R,3’R)-3-{4-[3-(4-benzoilfenoksi)-1’,3’-dimetilpropoksil]-fenil}2-metoksi-propionska kiselina (spoj 64);
(2S)-(1’S,3’S)-2-metoksi-3-{4-[1’,3’-dimetil-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 65);
(2S)-(1’S,3’S)-3-{4-[3-(4-benzoilfenoksi)-1’,3’-dimetilpropoksil]-fenil}2-metoksi-propionska kiselina (spoj 66);
(2S)-(1’R,2’R)-2-metoksi-3-{4-[1’,2’-dimetil-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 67);
(2S)-(1’R,2’R)-3-{4-[1-(4-benzoilfenoksi)-1’,2’-dimetil-etoksil]-fenil}-2-metoksipropionska kiselina (spoj 68);
(2S)-(1’S,4’S)-2-metoksi-3-{4-[1’-metil-4’-(4-fenoksi-fenoksi)-pentil-oksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 69);
(2S)-(1’S,4’S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-1-metil-pentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 70);
(2S)-(1’R,4’R)-2-metoksi-3-{4-[1’-metil-4’-(4-fenoksi-fenoksi)-pentil-oksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 71);
(2S)-(1’R,4’R)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-1-metil-pentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 72);
(2S)-(1’S,2’S)-2-metoksi-3-{4-[1’,2’-dimetil-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 73);
(2S)-2-metoksi-{4-[2-metilen-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 74);
(2S)-2-metoksi-{4-[2-okso-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 75);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksimetil)-benzil-oksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 76);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksimetil)-benzil-oksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 77);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-fenoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 78);
(2S)3-[3'-(3-benzoil-fenoksimetil)-bifenil-4-il]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 79);
(2S)-3-[4'-(4-benzoil-fenoksimetil)-bifenil-4-il]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 80);
(2S)-(1’R*,3’R*)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 81);
(2S)-(1’R*,3’S*)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 82);
(2S)-(1’R*,3’R*)-2-metoksi-3-{4-[3’-(4-fenoksi-fenoksi)-1’-ciklopentil-oksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 83);
(2S)-(1’R*,3’R*)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 84);
(2S)-(1’R*,3’R*)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-ciklopentil-oksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 85);
(2S)-(1’R,3’S)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 86);
(2S)-(1’S,3’R)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 87);
(2S)-(1’S,3’S)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 88);
(2S)-(1’R,3’R)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 89);
(2S)-(1’R,3’S)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 90);
(2S)-(1’S,3’R)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 91);
(2S)-(1’R,3’R)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 92);
(2S)-(1’S,3’S)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 93);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 94);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 95);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 96);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-fenilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 97);
(2S)-3-{4-[3-(4-butil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 98);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 99);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(9-okso-9H-fluoren-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 100);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 101);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 102);
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 103);
(2S)-3-{4-[3-(4-ciklopentil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 104);
(2S)-3-{4-[3-(4-cijano-3-fluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 105);
(2S)-3-{4-[3-(2,4-difluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 106);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-trifluorometil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 107);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 108);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-nafthalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 109);
(2S)-3-{4-[3-(3,5-difluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 110);
(2S)-3-{4-[3-(izokinolin-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 111);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 112);
(2S)-3-{4-[3-(4-fluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 113);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 114);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 115);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 116);
4-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina benzil ester (spoj 117);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-kroman-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 118);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-kroman-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 119);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-kroman-7-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 120);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 121);
(2S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 122);
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj123 );
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-acetil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 124);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-acetil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 125);
(2S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-acetil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 126);
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 127);
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 128);
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pentil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 129);
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-propionska kiselina (spoj 130);
3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 131);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 132);
2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 133);
(2S)-3-(4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-kloro-fenil⎬-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 134);
3-{3-kloro-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 135);
'3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 136);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3,5-dikloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 137);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 138);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 139);
(2S)-3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-4'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 140);
3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-4'-fluoro-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 141);
3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-[1,1';4',1''] terfenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 142);
3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 143);
2-metoksi-3-{6-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il}-propionska kiselina (spoj 144);
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-stiril-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 145);
3-(4-{3-[4-(hidroksi-fenil-metil)-fenoksi]-propoksi}-3-fenetil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 146);
3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-3-fenetil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 147);
(2S)-3-{3-alil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 148);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-3-propil-fenil}-propionska kiselina (spoj 149);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina (spoj 150);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 151);
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 152);
'2-metoksi-3-{3-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 153);
3-{3-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 154);
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 155);
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pentil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 156);
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pentanoil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 157);
3-{4-[3-(3-alil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 158);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-propil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 159);
(2S)-3-{4-[3-(2-alil-4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]- fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 160);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-2-propil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 161);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 162);
2-metoksi-3-{3-metil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 163);
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 164);
(2S)-3-{4-[3-(dibenzofuran-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 165);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 166);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksi-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 167);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-piperidin-1-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 168);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-morfolin-4-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 169);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 170);
2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina, natrijeva sol (spoj 171);
(2S)-3-[4-(3-{4-[hidroksiimino-(4-hidroksi-fenil)-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 172);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-3-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 173);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 174);
3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 175);
(S)-3-(4-benzil-oksi-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina (spoj 176);
2S-2-izopropoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina, natrijeva sol (spoj 176A);
2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 177);
3-{4-[3-(4-butoksi-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 178);
2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 179);
2-metoksi-3-(3-metoksi-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 180);
3-{4-[3-(4-benzil-oksi-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 181);
3-{4-[3-(4-dibenzofuran-3-il-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 182);
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 183);
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 184);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 185);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2,3,6-trifluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 186);
(2S)-3-[4-(3-benzil-oksi-benzil-oksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 187);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 188);
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 189);
2-metoksi-3-{2-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 190);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 191);
3-{2-kloro-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 192);
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 193);
(2S)-4-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (spoj 194);
(2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofen-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 195);
(2S)-3-{4-[3-(4'-hidroksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 196);
(2S)-4'-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina (spoj 197);
(2S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-cikloheksil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 198);
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-cikloheksil-oksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 199);
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 200);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 201);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzil-oksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 202);
(2S)-3-{4-[3-(4-butoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 203);
(2S)-3-{4-[3-(4-heptil-oksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 204);
(2S)-3-{4-[3-(6-benzoil-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 205);
(2S)-3-{4-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 206);
(2S)-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 207);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-oktil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 208);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(naftalen-1-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 209);
(2S)-3-{4-[3-(1H-indol-7-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 210);
(2S)-3-{4-[3-(4'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 211);
(2S)-3-{4-[3-(4'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 212);
(2S)-3-{4-[3-(3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 213);
(2S)-3-{4-[3-(4-dibenzofuran-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 214);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4'-fenoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 215);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-tiofen-2-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 216);
(2S)-3-{4-[3-(3'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 217);
(2S)-3-{4-[3-(2'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 218);
(2S)-3-{4-[3-(2'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 219);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioksol-5-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 220);
(2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 221);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3'-trifluorometoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 222);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 223);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-kloro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 224);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 225);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 226);
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 227);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 228);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 229);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 230);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-kloro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 231);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 232);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 233);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-kloro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 234);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(naftalen-1-karbonil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 235);
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 236);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metoksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 237);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(naftalen-2-karbonil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 238);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 239);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetil-propionil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 240);
(2S)-3-{4-[3-(4-Izobutiril-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 241);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-fenil-propionil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 242);
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 243);
2-fenoksi-3-[4-(4-fenoksi-fenoksi)propoksifenil]propanska kiselina (spoj 244);
(2S,2’s)-3-(4-{3-[4-(2’-karboksi-2’-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 245);
α-metoksicinamatni međuprodukt, etil 2S-2-metoksi-3-(4-hidroksifenil) propanoat (spoj 246);
2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina (spoj 247);
(2S)-(2’RS)-2-metoksi-{4-[2 ́-metil-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 248);
2(S)-3-[4-(3-benzil-oksi-propoksi)-fenil]-2-metoksipropionska kiselina (spoj 249);
(2S)-3-[4-(5-benzil-oksi-pentil-oksi)-fenil]-2-metoksipropionska kiselina (spoj 250);
(2S)-2-etoksi-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina (spoj 251);
(2S)-2-benzil-oksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 252);
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(tert-butil-dimetil-silanil-oksi)-etoksi]-benzoil}-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 253);
(2S)- 3-[4-(3-{4-[4-(2-hidroksi-etoksi)-benzoil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 254);
(2S)-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina (spoj 255);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (spoj 256);
(2S)- 3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (spoj 257);
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (spoj 258);
(2S)-4’-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-2-metoksi-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina (spoj 259);
(2S)-3-{4-[3-(4’-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 260);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 261);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 262);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-butoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 263);
(2S)-3-{4-[3-(4-izobutoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 264);
(2S)-3-{4-[3-(4-izopropoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 265);
(2S)-3-{4-[3-(4-cikloheksilmetoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 266);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenetil-oksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 267);
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 268);
(2S)-3-{4-[3-(4-karboksimetoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 269);
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 270);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piridin-3-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 271);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piridin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 272);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-kinolin-8-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 273);
(2S)-3-{4-[3-(4’-cijano-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 274);
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 275);
(2S)-3-{4-[3-(4-imidazol-1-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 276);
(2S)-3-(4-{3-[4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 277);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 278);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 279);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 280);
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (spoj 281);
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (spoj 282);
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 283);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 284);
(2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionska kiselina (spoj 285);
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-3-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 286);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 287);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 288);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 289);
2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 290);
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 291);
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 292);
(2S)-3-{4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 293);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(2-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 294);
(2S)-2-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (spoj 295);
(2S)-3-{4-[3-(3-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 296);
(2S)-3-{4-[3-(3-dimetilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 297);
(2S)-3-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (spoj 298);
(2S)-3-{4-[3-(indan-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 299);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 300);
(2S)-3-{4-[3-(1H-indol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 301);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(kinolin-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 302);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 303);
(2S)-3-{4-[3-(3-fluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 304);
(2S)-3-{4-[3-(2-izopropil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 305);
(2S)-2-metoksi-3-[4-(2-fenoksi-etoksi)-fenil]-propionska kiselina (spoj 306);
(2S)-3-{4-[2-(2-cijano-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 307);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 308);
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 309);
(2S)-2-{2-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-etoksi}-benzojeva kiselina (spoj 310);
(2S)-3-{4-[2-(2-izopropil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 311);
(2S)-3-{4-[2-(3-cijano-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 312);
(2S)-3-{4-[2-(3-dimetilamino-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 313);
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-3-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 314);
(2S)-3-{2-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-etoksi}-benzojeva kiselina (spoj 315);
(2S)-3-{4-[2-(indan-5-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 316);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(naftalen-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 317);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(kinolin-6-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 318);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(3-morfolin-4-il-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 319);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-metil-benzothiazol-5-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 320);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(3-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 321);
(2S)-3-{4-[2-(3-fluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 322);
2-metoksi-3-[3-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 323);
3-{3-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 324);
3-{3-[3-(3-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 325);
2-metoksi-3-[3-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 326);
3-{3-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 327);
3-{3-[3-(3-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 328);
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 329);
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 330);
3-{3-[3-(2-izopropil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 331);
3-{3-[3-(2-izopropil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 332);
3-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzjeva kiselina (izomer 1) (spoj 333);
3-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (izomer2) (spoj 334);
2-metoksi-3-{3-[3-(3-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 335);
2-metoksi-3-{3-[3-(3-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 336);
2-metoksi-3-{3-[3-(naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 337);
2-metoksi-3-{3-[3-(naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 338);
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 339);
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 340);
3-{3-[3-(2-kloro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 341);
3-{3-[3-(2-kloro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 342);
3-{3-[3-(3,4-dimetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 343);
3-{3-[3-(3,4-dimetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 344);
2-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (izomer 1) (spoj 345);
2-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (izomer 2) (spoj 346);
3-{3-[3-(bifenil-3-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 347);
3-{3-[3-(bifenil-3-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 348);
2-metoksi-3-{3-[3-(kinolin-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 349);
2-metoksi-3-{3-[3-(kinolin-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 350);
3-{3-[2-(2-izopropil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 351);
2-metoksi-3-{3-[2-(3-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 352);
3-{3-[2-(3-fluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 353);
2-metoksi-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 354);
2-metoksi-3-{3-[2-(3-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 355);
3-{3-[2-(3-fluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 356);
2-metoksi-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 357);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 358);
645320
(2S)-2-metoksi-3-(4-{2-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina (spoj 359);
(2S)-3-{4-[2-(4-benzil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 360);
645322
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 361);
645323
(2S)-3-{4-[2-(4-ciklopentil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 362);
(2S)-3-{4-[2-(9H-fluoren-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 363);
645325
(2S)-3-{4-[2-(4-butil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 364);
645326
(2S)-3-{4-[2-(2'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 365);
(2S)-3-(4-{2-[4-(2,2-dimetil-propionil)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 366);
645328
3-(4-{2-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 367);
(2S)-3-(4-{2-[4-(ciklopentankarbonil-amino)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 368);
645331
(2S)-3-[4-(2-{4-[(furan-2-karbonil)-amino]-fenoksi}-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 369);
645332
(2S)-2-metoksi-3-[4-(2-{4-[(piridin-3-karbonil)-amino]-fenoksi}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina (spoj 370);
645333
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-pirolidin-1-il-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 371);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(piridin-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 372);
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-morfolin-4-il-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 373);
(2S)-3-{4-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (spoj 374);
(2S)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 375);
(2R)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (spoj 376);
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina (spoj 377);
655359
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (izomer 1) (spoj 378);
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (izomer 2) (spoj 379).
Ovaj izum također uključuje spojeve predstavljene strukturnom formulom (I), u kojoj je Ar odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnim formulama (I) ili (VI), u kojima je fenilni prsten A odgovarajuća fenilna ili supstituirana fenilna grupa iz bilo kojeg od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)3-O-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)4-O-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)5-O-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -CH2-C≡CH-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)2-C≡CH-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)3-C≡CH-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)4-C≡CH-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)5-C≡CH-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -CH2CO-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)2CO-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W -(CH2)3CO-, a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojoj je W predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; a Ar je odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojima je Ar-O-W odgovarajuća grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojima je Ar odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379, W je -CH(CH3)W3CH(CH3)O-, a W3 je kovalentna veza, metilen ili etilen. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Također su uključeni spojevi predstavljeni strukturnom formulom (I), u kojima je Ar odgovarajuća aromatska grupa iz bilo kojeg od spojeva 1-379 ili iz jednog od spojeva prikazanih u Primjerima 1-379, W je W4C(=O)W5O ili W4C(=CH2)W5O, a W4 i W5 su, neovisno, metilen ili etilen. Poželjno je da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan za W, W1 ili W2 i predstavljen je strukturnom formulom (II), bolje strukturnom formulom (III) ili (IV), a još bolje strukturnom formulom (V).
Prolijekovi su spojevi ovog izuma koji imaju grupe koje se kemijski ili metabolički mogu odcijepiti i tako mogu, solvolizom ili u fiziološkim uvjetima, postati spojevi ovog izuma koji su farmaceutski aktivni in vivo. Prolijekovi uključuju derivate kiselina, dobro poznate praktičarima područja, kao što su, na primjer, esteri pripremljeni reakcijom matične kisele komponente s prikladnim alkoholom, ili amide pripremljene reakcijom matične kisele komponente s prikladnim aminom. Jednostavni alifatski ili aromatski esteri, dobiveni od kiselih grupa spojenih na spojeve ovog izuma, poželjni su prolijekovi. U nekim slučajevima poželjno je pripremiti prolijekove u obliku dvostrukih estera, kao što su (aciloksi)alkil-esteri ili ((alkoksikarboni)oksi)alkil-esteri. Kao prolijekovi, naročito su poželjni esteri metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, morfolinoetil i N,N-dietilglikolamido.
Prolijekovi metilnih estera mogu se pripremiti reakcijom kiselog oblika spoja ovog izuma u mediju, kao što je metanol, s kiselim ili baznim katalizatorom esterifikacije (npr., NaOH, H2SO4). Prolijekovi etilnih estera pripremaju se na sličan način, uz upotrebu etanola umjesto metanola.
Prolijekovi morfoliniletil-estera mogu se pripremiti reakcijom natrijeve soli spoja ovog izuma (u mediju kao što je dimetilformamid) sa 4-(2-kloroetil)morfolin-hidrokloridom (dostupno od Aldrich Chemicals Co., Milwaukee, Wisconsin USA, kat. br. C4, 220-3).
Izraz “farmaceutski prihvatljiv” znači da nosač, sredstvo za razrjeđivanje, ekscipijenti i soli moraju biti podudarni s ostalim sastojcima formulacije i ne smiju biti štetni za njihovog primaoca. Farmaceutske formulacije ovog izuma pripremljene su postupcima poznatima u području, upotrebom dobro poznatih i lako dostupnih sastojaka.
Također su u ovaj izum uključene farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, stereoizomeri i solvati spojeva ovog izuma , kao i smjese takvih spojeva, soli, hidrata, stereoizomera i/ili solvata.
Zbog svoje kisele jedinice, neki spojevi ovog izuma tvore soli s farmaceutski prihvatljivim bazama. Takve farmaceutski prihvatljive soli mogu se napraviti s bazom koja daje farmaceutski prihvatljiv kation, što uključuje soli alkalijskih metala (naročito natrij i kalij), soli zemno-alkalijskih metala (naročito kalcij i magnezij), aluminijeve i amonijeve soli, kao i soli dobivene od fiziološki prihvatljivih organskih baza, kao što su trimetilamin, trietilamin, morfolin, piridin, piperidin, pikolin, dicikloheksilamin, N,N’-dibenziletilendiamin, 2-hidroksietilamin, bis-(2-hidroksietil)amin, tri-(2-hidroksietil)amin, prokain, dibenzilpiperidin, N-benzil-β-fenetilamin, dehidroabietilamin, N,N’-bisdehidroabietilamin, glukamin, N-metilglukamin, kolidin, kinin, kinolin i bazične aminokiselina, kao što su lizin i arginin. Ove soli mogu se prirediti postupcima poznatima stručnjacima područja.
Spojevi ovog izuma koje su supstituirane bazičnom grupom mogu postojati kao soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Ovaj izum uključuje takve soli. Primjeri takvih soli uključuju hidrokloride, hidrobromide, sulfate, metansulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate [npr. (+)-tartrate, (-)-tartrate, ili njihove smjese, uključujući racemične smjese], sukcinate, benzoate i soli s aminokiselinama kao što je glutaminska kiselina.
Neki spojevi ovog izuma mogu sadržati jedan ili više kiralnih centara i postoje u različitim optički aktivnim oblicima. Kad spojevi ovog izuma sadrže jedan kiralni centar, postoje u dva enantiomerna oblika, a ovaj izum uključuje oba enantiomera i njihove smjese, kao što su racemične smjese. Enantiomeri se mogu razdvojiti postupcima koji su poznati stručnjacima područja, na primjer, formiranjem dijastereoizomernih soli koje se mogu razdvojiti, na primjer, kristalizacijom; formiranjem dijastereoizomernih derivata ili kompleksa koji se mogu razdvojiti, na primjer, kristalizacijom; plinsko-tekućom ili tekućom kromatografijom; selektivnom reakcijom jednog enantiomera s reagensom specifičnim za enantiomer, na primjer, enzimskom esterifikacijom; ili plinsko-tekućom ili tekućom kromatografijom u kiralnom okruženju, na primjer, na kiralnoj potpori, na primjer, silikagelom s vezanim kiralnim ligandom ili u prisutnosti kiralnog otapala. Treba primijetiti da, kad se željeni enantiomer prevodi u drugu kemijsku jedinicu jednim od gore opisanih postupaka separacije, potreban je dodatni korak za oslobađanje željenog enantiomernog oblika. Alternativno, specifični se enantiomeri mogu sintetizirati asimetričnom sintezom upotrebom optički aktivnih reagensa, supstrata, katalizatora ili otapala, ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom.
Kad spoj ovog izuma ima jedan ili više kiralnih supstituenata, može postojati u dijastereoizomernim oblicima. Dijastereoizomerni parovi mogu se razdvojiti postupcima koji su poznati stručnjacima područja, na primjer, kromatografijom ili kristalizacijom, a pojedini enantiomeri u svakom paru mogu se razdvojiti kao što je ranije opisano. Ovaj izum uključuje svaki dijastereoizomer takvih spojeva, kao i njihove smjese.
Neki spojevi ovog izuma mogu postojati u “zwitterionskom” obliku, a ovaj izum uključuje sve zwitterionske oblike i njihove smjese.
Neki spojevi ovog izuma i njihove soli mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika. Polimorfi spojeva ovog izuma čine dio izuma i mogu se prirediti kristalizacijom određenog spoja pod različitim uvjetima. Na primjer, upotrebom različitih otapala ili različitih smjesa otapala za rekristalizaciju; kristalizacijom pri različitim temperaturama; različitim načinima hlađenja, koji variraju od vrlo brzog do vrlo sporog hlađenja tijekom kristalizacije. Polimorfi se također mogu dobiti grijanjem ili taljenjem spoja ovog izuma, nakon čega slijedi postupno ili brzo hlađenje. Prisustvo polimorfa može se odrediti NMR spektroskopijom uz čvrstu probu, IR spektroskopijom, diferencijalnom skenirajućom kalorimetrijom, difrakcijom X-zraka na prahu ili sličnim drugim tehnikama.
“Ispitanik” je sisavac, poželjno čovjek, ali može također biti i životinja kojoj je potrebno veterinarsko liječenje, npr. kućne životinje (npr. psi, mačke i slično), domaće životinje (npr. krave, ovce, svinje, konji i slično) i laboratorijske životinje (npr. štakori, miševi, zamorci i slično).
“Liječenje”ili “tretman” se, kako je ovdje korišteno, odnosi na terapeutski i profilaktički tretman. “Terapeutski tretman” odnosi se na sprečavanje daljnjeg napretka ili ublažavanje simptoma povezanih s bolešću ili stanjem. “Profilaktički tretman” odnosi se na zaustavljanje, sprečavanje ili odgađanje početka simptoma bolesti ili stanja ispitanika kod kojeg postoji rizik za razvoj bolesti ili stanja. “Profilaktički tretman” također uključuje smanjenje težine simptoma bolesti ili stanja tretiranjem ispitanika, kod kojeg postoji rizik za pojavu bolesti ili stanja, prije pojave simptoma.
Izraz “učinkovita količina” ili “farmaceutski učinkovita količina” treba uključivati količinu koja je dovoljna da djeluje na bolest ili stanje i spriječi njezino daljnje napredovanje ili da ublaži simptome povezane s bolešću ili stanjem. “Učinkovita količina” ili “farmaceutski učinkovita količina” također može uključivati količinu dovoljnu da spriječi ili odgodi početak bolesti ili stanja u pacijenta kod kojeg postoji rizik za razvoj bolesti ili stanja, tj. profilaktički tretman. Takva količina, primijenjena profilaktički u pacijenta, može također biti učinkovita u smanjenju težine bolesti. Takva količina treba uključivati količinu dovoljnu da djeluje ne PPAR receptor, kao što su receptori PPARγ ili PPARα, koji posreduju u bolesti ili stanju. Stanja posredovana receptorima PPARγ ili PPARα uključuju šećernu bolest, kardiovaskularne bolesti, sindrom X, gojaznost i gastrointestinalne bolesti. Ostale takve bolesti opisane su u nastavku.
Spojevi ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, stereoizomeri i hidrati imaju vrijedna farmakološka svojstva i mogu se koristiti u farmaceutskim pripravcima koji sadrže spoj ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, estere ili prolijekove, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili sredstvom za razrjeđivanje. Korisni su kao terapeutske tvari u tretmanu (terapeutskom ili profilaktičkom) hiperglikemije, dislipidemije, dijabetesa tipa II, dijabetesa tipa I, hipertrigliceridemije, sindroma X, otpornosti na inzulin, srčanog udara, dijabetičke dislipidemije, hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hipertenzije, gojaznosti, anoreksije, bulimije, sindroma policističnih jajnika, bolesti anorexia nervosa, kardiovaskularnih bolesti (naročito ateroskleroze) ili drugih bolesti, čija je komponenta otpornost na inzulin, ili drugih bolesti posredovanih receptorom PPAR. Prikladni farmacetuski prihvatljivi nosači uključuju inertna čvrsta punila ili sredstva za razrjeđivanje, i sterilne vodene ili organske otopine. Aktivni sastojak će u takvim farmaceutskim pripravcima biti prisutan u količinama dovoljnim da omoguće željenu količinu doze u ovdje opisanom rasponu. Tehnike za formulaciju i primjenu spojeva ovog izuma mogu se naći u Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1995).
Za oralnu primjenu, spoj ili njegove soli mogu se kombinirati s prikladnim čvrstim ili tekućim nosačem ili sredstvom za razrjeđivanje, da bi se napravile kapsule, tablete, pilule, prašci, sirupi, otopine, suspenzije i slično.
Tablete, pilule, kapsule i slično mogu također sadržavati veziva, kao što su tragakant, akakija, kukuruzni škrob ili želatina; ekscipijente, kao što je dikalcijev fosfat; dezintegrirajuća sredstva kao što su kukuruzni ili krumpirov škrob, ili alginska kiselina; sredstvo za podmazivanje, kao što je magnezijev stearat; kao i zaslađivače, kao što su saharoza, laktoza ili saharin. Kad je jedinica doziranja u obliku kapsule, može sadržati, osim prethodno navedenih materijala, tekući nosač, kao što je masno ulje.
Mogu biti prisutni i različiti drugi materijali, kao omotači ili za modifikaciju fizičkog oblika jedinice doziranja. Na primjer, tablete mogu biti obložene lakom, šećerom ili oboje. Sirup ili eliksir mogu sadržati, osim aktivnog sastojka, saharozu kao zaslađivač, metil i propilparabene kao konzervanse, boju i dodatak okusa, kao što su okusi trešnje ili naranče. Takvi spojevi i pripravci trebaju sadržati najmanje 0,1 posto aktivnog sastojka. Postotak aktivnog sastojka u tim pripravcima može, naravno, varirati i uobičajeno iznosi između oko 2 posto do oko 60 posto jedinične mase. Količina aktivnog spoja u takvim, terapeutski korisnim pripravcima, treba biti takva da se postiže učinkovita doza.
Aktivni sastojci mogu se također primijeniti intranazalno kao, na primjer, tekuće kapi ili sprej. Za oralnu ili nazalnu inhalaciju, spojevi za upotrebu u skladu s ovim izumom uobičajeno se daju u obliku inhalatora suhog praha, ili aerosolnog spreja iz pakiranja pod tlakom ili raspršivača, uz upotrebu prikladnog propelenta, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljičnog dioksida ili drugog prikladnog plina. Kod aerosola pod talkom, jedinica doziranja može se odrediti postavljanjem ventila, tako da se daje mjerljiva količina. Kapsule i želatinozna pakiranja za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulirati tako da sadrže smjesu praha spoja i prikladne osnove za prah, kao što su laktoza ili škrob.
Za parenteralnu primjenu, spojevi ovog izuma ili njegove soli mogu se kombinirati sa sterilnim voednim ili organskim medijima da bi se dobile injektabilne otopine ili suspenzije. Na primjer, mogu se koristiti otopine u sezamovom ili kikirikijevom ulju, vodenom propilen-glikolu i slično, kao i vodene otopine u vodi topljivih farmaceutski prihvatljivih soli spojeva. Disperzije se također mogu pripremiti u glicerolu, tekućim polietilen-glikolima i njihovim smjesama u ulju. Pod uobičajenim uvjetima pohrane i upotrebe, ti pripravci sadrže konzervans da bi se spriječio rast mikroorganizama.
Farmaceutski oblici prikladni za upotrebu u injekcijama uključuju sterilne vodene otopine ili disperzije i sterilne praške za improviziranu pripremu sterilnih injektabilnih otopina ili disperzija. U svim slučajevima, oblik mora biti sterilan i mora biti tekuć radi mogućnosti uštrcavanja. Mora biti stabilan pod uvjetima proizvodnje i pohrane i mora biti očuvan od bilo kakve kontaminacije. Nosač može biti otapalo ili medij za disperziju koji sadrži, na primjer, vodu, etanol, poliol (npr. glicerol, propilen-glikol i tekući polietilen-glikol), propilen-glikol i tekući polietilen-glikol, njihove prikladne smjese i biljna ulja. Injektabilne otopine pripremljene na takav način mogu se primijeniti intravenski, intraperitonealno, supkutano ili intramuskularno, pri čemu je u ljudi poželjna intramuskularna primjena.
Spojevi se također mogu formulirati u rektalne pripravke, kao što su čepići i klistiri, npr. tako da sadrže uobičajenu osnovu za čepiće, kao što su kakaov maslac ili drugi gliceridi.
Nadalje, osim prethodno opisanih formulacija, spojevi se također mogu formulirati kao pripravak za pohranu. Takve, dugotrajno djelotvorne formulacije, mogu se primijeniti implantacijom, na primjer, supkutano ili intramuskularno, ili intramuskularnom injekcijom, na primjer, kao emulzija u prihvatljivom ulju, ili ionsko-izmjenjivačkim smolama, ili kao slabo topljivi derivati, na primjer, kao slabo topljive soli.
Učinkovita količina upotrijebljenog aktivnog sastojka može varirati, ovisno o određenom spoju koji je upotrijebljen, načinu primjene, stanju koje se liječi i njegovoj težini.
Kako je ovdje korišteno, sindrom X uključuje sindrom predijabetičke otpornosti na inzulin i nastale komplikacije, otpornost na inzulin, dijabetes neovisan o inzulinu, dislipidemiju, hiperglikemiju, gojaznost, koagulopatiju, hipertenziju i druge komplikacije povezane s dijabetesom. Ovdje spomenuti postupci i tretmani uključuju gore navedeno i obuhvaćaju terapeutski tretman i/ili profilaksu bilo čega ili kombinaciju sljedećeg: hiperglikemije, dislipidemije, dijabetesa tipa II, dijabetesa tipa I, hipertrigliceridemije, sindroma X, otpornosti na inzulin, srčanog udara, dijabetičke dislipidemije, hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hipertenzije, gojaznosti, anoreksije, bulimije, sindroma policističnih jajnika, bolesti anorexia nervosa, kardiovaskularnih bolesti (naročito ateroskleroze) ili drugih bolesti, čija je komponenta otpornost na inzulin, ili drugih bolesti posredovanih receptorom PPAR.
Pripravci se formuliraju i primjenjuju na isti općeniti način kako je ovdje precizirano. Spojevi ovog izuma mogu se učinkovito koristiti zasebno ili u kombinaciji s jednim ili više aktivnih sredstava, ovisno o željenoj ciljnoj terapiji. Kombinacijska terapija uključuje primjenu jedinstvene formulacije farmaceutskog doziranja koja sadrži spoj ovog izuma i jedan ili više dodatnhi aktivnih sastojaka, kao i primjenu spoja ovog izuma i svakog aktivnog sredstva u vlastitoj, odvojenoj formulaciji farmaceutskog doziranja. Na primjer, spojevi za lučenje inzulina, kao što su bigvanidi, tiazolidindioni, sulfonilureje, inzulin ili inhibitori α-glukozidaze mogu se primijeniti u pacijenta zajedno u jedinstvenom pripravku za oralno doziranje, kao što su tableta ili kapsula, ili se svako sredstvo može primijeniti u zasebnoj formulaciji za oralno doziranje. Kad se koriste zasebne formulacije za oralno doziranje, spoj ovog izuma i jedno ili više dodatnih aktivnih sredstava mogu se primijeniti u biti u isto vrijeme, tj. istovremeno, ili u odvojenim vremenima, tj. uzastopno. Kombinacijska terapija podrazumijeva sve ove režime.
Primjer kombinacijskog terapeutskog ili profilaktičkog tretmana ateroskleroze može biti takav, da se spoj ovog izuma ili njegova sol primjenjuje u kombinaciji s jednim ili više sljedećih aktivnih sredstava: antihiperlipidemičnim sredstvom; sredstvima za podizanje plazmatskog HDL; antihiperkolesterolemičnim sredstvom, fibratima, vitaminima, aspirinom i slično. Kako je ranije naznačeno, spojevi ovog izuma mogu se davati u kombinaciji s više od jednog dodatnog aktivnog sredstva.
Drugi primjer kombinacijske terapije može se vidjeti u tretmanu (terapeutskom ili profilaktičkom) dijabetesa i srodnih bolesti, gdje se spojevi ovog izuma i njihove soli mogu učinkovito primijeniti u kombinaciji s, na primjer, sulfonilureama, bigvanidima, tiazolidindionima, inhibitorima α-glukozidaze, drugim sredstvima za lučenje inzulina, samim inzulinom, kao i s ranije navedenim sredstvima za liječenje ateroskleroze.
Drugi primjeri terapeutskih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji sa spojevima ovog izuma uključuju senzitizatore na inzulin, agoniste PPARγ, glitazone, troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC-555, BRL 49653, bigvanide, metformin, fenformin, inzulin, mimetike inzulina, sulfonilureje, tolbutamid, glipizid, inhibitore alfa-glukozidaze, akarbozu, sredstvo za snižavanje kolesterola, inhibitore HMG-CoA reduktaze, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atrovastatin, rivastatin, druge statine, sekvestrante, kolestiramin, kolestipol, dialkilaminoalkilne derivate umreženog dekstrana, nikotinil-alkohol, nikotinsku kiselinu, soli nikotinske kiseline, agoniste PPARα, derivate fenofibrične kiseline, gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat, benzafibrat, inhibitore apsorpcije kolesterola, beta-sitosterol, inhibitore acil CoA:kolesterol-transferaze, melinamid, probukol, agoniste PPARδ, spojeve protiv gojaznosti, fenfluramin, deksfenfluramin, fentiramin, sulbitramin, orlistat, inhibitore neuropeptida Y5, agoniste β3 adrenergičnih receptora i inhibitore prijenosnika ilealnih žučnih kiselina.
Učinkovita količina spoja ovog izuma može se koristiti u pripremi lijeka korisnog u tretmanu (terapeutskom ili profilaktičkom) hiperglikemije, dislipidemije, dijabetesa tipa II, dijabetesa tipa I, hipertrigliceridemije, sindroma X, otpornosti na inzulin, srčanog udara, dijabetičke dislipidemije, hiperlipidemije, hiperkolesterolemije, hipertenzije, gojaznosti, anoreksije, bulimije, sindroma policističnih jajnika, bolesti anorexia nervosa, kardiovaskularnih bolesti (naročito ateroskleroze), snižavanju razine triglicerida, povećavanju plazmatske razine lipoproteina visoke gustoće ili drugih bolesti, čija je komponenta otpornost na inzulin, ili drugih bolesti posredovanih receptorom PPAR. Uključeno je liječenje, sprečavanje ili smanjenje rizika od razvoja ateroskleroze, i za sprečavanje ili smanjenj rizika od pojave prve ili uzastopne aterosklerotske bolesti u sisavaca, naročito ljudi. Općenito, učinkovita količina spoja ovog izuma (1) smanjuje serumsku razinu glukoze u pacijenta, ili specifičnije HbA1c, tipično za oko 0,7%; (2) smanjuje serumsku razinu triglicerida u pacijenta, tipično za oko 20%; i/ili (3) povećava serumsku razinu HDL u pacijenta, tipično oko 30%.
Usto, učinkovita količina spoja ovog izuma i učinkovita količina jednog ili više gore nabrojanih aktivnih sredstava mogu se koristiti zajedno u pripremi lijeka korisnog za gore spomenuta liječenja.
Poželjno je da su spojevi ovog izuma ili farmaceutske formulacije koje ih sadrže u jediničnim oblicima doziranja za primjenu u sisavaca. Jedinični oblik doziranja može biti bilo koji oblik doziranja poznat struci, uključujući, na primjer, kapsulu, IV vrećicu, tabletu ili bočicu. Količina aktivnog sastojka (tj. spoja ovog izuma ili njegove soli) u jedinici doziranja pripravka je terapeutski učinkovita količina i može varirati ovisno o naročitom tretmanu. Primijetit će se da može biti potrebno učiniti rutinske varijacije doziranja, ovisno o dobi i stanju pacijenta. Doza će također ovisiti o načinu primjene, koji može biti niz putova, uključujući oralni, aerosolni, rektalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni, intraperitonealni i intranazalni.
Farmaceutske formulacije ovog izuma pripremaju se kombiniranjem (npr. miješanjem) učinkovite količine spoja ovog izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili sredstvom za razrjeđivanje. Ove farmaceutske formulacije pripremljene su prema poznatim postupcima, upotrebom poznatih i lako dostupnih reagensa.
U proizvodnji pripravaka ovog izuma, aktivni sastojak obično će se pomiješati s nosačem, ili razrijediti nosačem, ili uklopiti u nosač koji može biti u obliku kapsule, sašeta, papirnatog ili drugog spremnika. Kad nosač služi kao sredstvo za razrjeđivanje, može biti čvrst, liofilizirana krutina ili pasta, polučvrst ili tekući materijal koji djeluje kao nosač, ili može biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutina ili u tekućem mediju) ili masti, tako da sadrži, na primjer, do 10% masenog udjela aktivnog sastojka. Poželjno je spojeve ovog izuma formulirati prije primjene.
Za farmaceutske formulacije može se koristiti bilo koji prikladni nosač poznat u struci. U takvoj formulaciji, nosač može biti čvrst, tekuć, ili smjesa krutine i tekućine. Na primjer, za intravensku injekciju, spojevi ovog izuma mogu biti otopljeni u koncentraciji od oko 0,05 do oko 5,0 mg/mL u otopini 4% dekstroze/0,5% Na-citrata.
Čvrsti oblici formulacija uključuju praške, tablete i kapsule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više tvari koje također djeluju i kao sredstva za dodavanje okusa, za podmazivanje, otapanje, suspendiranje, vezivanje, dezintegraciju i materijal za kapsuliranje.
Tablete za oralnu primjenu mogu sadržati prikladne ekscipijente, kao što su kalcijev karbonat, natrijev karbonat, laktoza, kalcijev fosfat, zajedno sa sredstvima za dezintegraciju, kao što su kukuruzni škrob ili alginska kiselina, i/ili sredstvima za vezivanje, na primjer, želatinom ili akakijom, i sredstvima za podmazivanje, kao što su magnezijev stearat, stearinska kiselina ili talk.
U prašcima, nosač je fino raspodijeljena krutina koja je u primjesi s fino raspodijeljenim aktivnim sastojkom. U tabletama, aktivni sastojak je pomiješan s nosačem koji ima nužna vezna svojstva u prikladnim omjerima, i oblikovan u željeni oblik i veličinu.
Kao prednost, pripravci koji sadrže spoj ovog izuma ili njegove soli mogu se dati u jediničnom obliku doziranja, pri čemu je poželjno da svaka jedinica doziranja sadrži od oko 1 do oko 500 mg, iako je razumljivo da će stvarno primijenjenu količinu spoja ili spojeva ovog izuma odrediti liječnik, u svjetlu svih relevantnih okolnosti.
Poželjno je da prašci i tablete sadrže od oko 1 do oko 99 posto masenog udjela aktivnog sastojka, koji je novi spoj ovog izuma. Prikladni čvrsti nosači su magnezijev karbonat, magnezijev stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatina, tragakant, metil-celuloza, natrijeva karboksimetil-celuloza, voskovi s niskim talištem i kakaov maslac.
Sljedeće farmaceutske formulacije 1 do 8 samo su ilustrativne i ne namjeravaju ni na koji način ograničiti doseg ovog izuma. “Aktivni sastojak” odnosi se na spoj u skladu s ovim izumom ili na njegove soli.
Formulacija 1
Kapsule od tvrde želatine pripremljene su upotrebom sljedećih sastojaka:
Količina
(mg/kapsuli)
aktivni sastojak 250
škrob, suhi 200
magnezijev stearat 10
ukupno 460 mg
Formulacija 2
Tableta je pripremljena upotrebom sljedećih sastojaka:
[image]
Komponente su pomiješane i komprimirane tako da formiraju tablete, svaka je mase 665 mg.
Formulacija 3
Aerosolna otopina pripremljena je uz upotrebu sljedećih komponenti:
[image]
Aktivni sastojak pomiješan je s etanolom i smjesa je dodana u dio propelenta 22, ohlađena na 30 °C i prenesena u spravu za punjenje. Potrebna količina zatim je unesena u spremnik od nehrđajućeg čelika i razrijeđena s ostatkom propelenta. Ventilne jedinice zatim su prilagođene spremniku.
Formulacija 4
Tablete, pri čemu svaka sadrži 60 mg aktivnog sastojka, pripremljene su kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak, škrob i celuloza propušteni su kroz mrežicu br. U.S. 45 i pažljivo su pomiješani. Vodena otopina koja sadrži polivinilpirolidon pomiješana je s nastalim prahom, a smjesa je zatim propuštena kroz mrežicu br. U.S. 14. Tako dobivene granule osušene su na 50 °C i propuštene kroz mrežicu U.S. br. 18. Natrijev karboksimetil-škrob, magnezijev stearat i talk, prethodno propušteni kroz mrežicu br. U.S. 60, zatim su dodani granulama koje su, nakon miješanja, komprimirane na stroju za izradu tableta da bi dale tablete, svaka amse 150 mg.
Formulacija 5
Kapsule, pri čemu svaka sadrži 80 mg aktivnog sastojka, pripremljene su kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak, celuloza, škrob i magnezijev stearat pomiješani su, propušteni kroz mrežicu br. U.S. 45 i njima su napunjene kapsule od tvrde želatine u količinama od 200 mg.
Formulacija 6
Čepići, pri čemu svaki sadrži 225 mg aktivnog sastojka, pripremljeni su kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak propušten je kroz mrežicu br. U.S. 60 i suspendiran u zasićenim gliceridima masnih kiselina, prethodno rastaljenima uz minimalnu potrebnu toplinu. Smjesa je zatim izlivena u kalup za čepiće nominalnog kapaciteta 2 g i ohlađena je.
Formulacija 7
Suspenzije, pri čemu svaka sadrži 50 mg aktivnog sastojka u dozi od 5 mL, pripremljene su kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak propušten je kroz mrežicu br. U.S. 45 i pomiješan s natrijevom karboksimetil-celulozom i sirupom da nastane glatka pasta. Dodani su otopina benzojeve kiseline, okus i boja, razrijeđeni s dijelom vode, uz miješanje. Zatim je dodano dovoljno vode da se dobije željeni volumen.
Formulacija 8
Intravenska formulacija može se prirediti kako slijedi:
[image]
Otopina gore navedenih materijala općenito se primjenjuje intravenski ispitaniku, brzinom 1 mL u minuti.
Spojevi ovog izuma, općenito, mogu se prirediti prema dalje opisanim reakcijskim shemama. Kod opisa različitih aspekata ovih spojeva, korišteni su izrazi “rep”, “veznik” i “glava”, a njihov koncept ilustriran je u nastavku, u Općoj reakcijskoj shemi.
Opća reakcijska shema
[image]
Kako je prikazano u Općoj reakcijskoj shemi, spojevi ovog izuma mogu se podijeliti u tri regije, označene kao rep, veznik i glava. Retrosintetskom analizom, ključni prekidi veza dešavaju se između svake od te tri regije. Prema putu A, nukleofilni dio repa povezuje se s elektrofilnim spojem veznik-glava, što dovodi da spajanja vezne regije s regijom glave putem B. Alternativno, prema putu C, glava se može povezati sa spojem rep-veznik, dobivenim spajanjem nukleofilnog repa s elektrofilnim veznikom putem D. Sljedeće reakcijske sheme ilustriraju detaljnije sintetske puteve za pripremu spojeva ovog izuma.
Reakcijska shema A: sinteza glave
[image]
Reakcijska shema A prikazuje pripremu općenite “glave” ovih spojeva. Kondenzacija aromatskog aldehida (1) s esterom alfa-alkoksioctene kiseline (2), u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je litijev bis(trimetilsilil)amid, daje hidroksiester (3). Slobodna hidroksilna grupa prevodi se u izlaznu grupu tretiranjem metansulfonil-kloridom ili trifluoroacetatnim anhidridom. Kad je aromatski alkohol zaštićen kao benzilni eter (Pg je PhCH2), iscrpna hidrogenoliza uz upotrebu vodika na Pd/C daje spoj (5). Hidroliza estera (5) uz upotrebu vodene otopine hidroksida daje kiseli spoj (6), koji se može razdvojiti u odgovarajuće enantiomere upotrebom prikladnog kiralnog amina, kao što je (-)-cinkonidin. Kiselina (7) može se esterificirati upotrebom prikladnog alkohola u kiselim uvjetima, kao što su etanol i sumporna kiselina, ili alkilnim halidom u baznim uvjetima, kao što su cezijev karbonat u DMF, da bi nastao spoj (8).
Reakcijska shema B: sinteza glave
[image]
Alternativni put do “glave” prikazan je u reakcijskoj shemi B. Ketonska skupina ketokiseline (9) podvrgnuta je reducirajućem sredstvu, kao što je B-kloro-diizopinokamfeilboran, da bi nastala hidroksikislina (10). Fenolna hidroksilna grupa zatim je zaštićena zaštitnom grupom da bi nastao spoj (11). Spoj (11) reagira s dimetil-ketalom, nakon čega slijedi cijepanje fenolnog etera, što daje dioksolanonski međuprodukt, što daje 2-alkoksikiselinu nakon tretmana odgovarajućom Lewisovom kiselinom, kao što je TiCl4, i reducirajućim reagensom, kao što je trialkilsilan. Esterifikacija daje 2-alkoksiester (12). Alternativno, kiselina (11) se može esterificirati da bi dala ester (13), koji se može tretirati elektrofilom, kao što je alkil-halid, i aditivom, kao što je NaH ili srebro(I)-oksid, da bi se dobio esterski spoj (14).
Reakcijska shema C: sinteza glave
[image]
Kako je prikazano u reakcijskoj shemi C, Claisenova pregradnja može se upotrijebiti za alkilaciju glave. Arilni alkohol (15) tretira se alil-bromidom u prisutnosti prikladne baze, kao što je NaH, da bi dao alilni eter (16). Zagrijavanje eterskog spoja (16) u dimetilanilinu daje alilirani spoj glave (17).
Reakcijska shema D: sinteza glave
[image]
Kako je prikazano u reakcijskoj shemi D, halogena supstitucija može se uvesti u “glavu” tretiranjem arilnog alkohola (18) s N-halosukcinimidom u organskom otapalu, da bi se dobio spoj (19). Spoj (19) zatim prolazi reakciju sparivanja u prisutnosti paladijskog katalizatora da bi dao odgovarajuće arilne i stirenilne spojeve (20).
Reakcijska shema E: sinteza glava-veznika
[image]
L = veznik: alifatski, aralkil, heteroalkilen
X = Cl, Br, I
Reakcijska shema E ilustrira sintezu ovih spojeva općenitim putem veznik-glava (Opća reakcijska shema, putevi A i B). Spoj “glave” (21) spaja se s prikladno jednostruko zaštićenim diolom upotrebom trialkilfosfina ili triarilfosfina i azodikarboksilatnog derivata (Mitsunobu uvjeti) da bi dao arilni eter (22). Uklanjanje zaštite za alkoholnu funkciju u vezniku omogućuje nastajanje spoja (23), koji zatim prolazi kroz Mitsunobu reakciju sparivanja s repnim dijelom arilnog alkohola (ArOH), da bi nastao spoj (24). Daljnja hidroliza estera daje kiseli spoj (25). Alternativno, alkoholni spoj (23) može se prevesti u odgovarajući halid (26) upotrebom ugljikovog tetrahalida i trifenilfosfina. Tretiranje spoja (26) repnim arilnim alkoholom (ArOH) u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je cezijev karbonat, daje spoj (24), koji zatim hidrolizom daje kiseli spoj (25).
Reakcijska shema F: sinteza glava-veznika
[image]
Kako je prikazano u reakcijskoj shemi F, spojevi ovog izuma mogu se pripremiti općim putem rep-veznik na glavu (Opća reakcijska shema, put C). Spoj “glave” alkohola (27) tretira se halidom “rep-veznika” (ArO-1-X) u prisutnosti prikladne baze, kao što su kalijev ili cezijev karbonat, da bi dali spoj (28), koji zatim hidrolizom estera daje kiseli spoj (29).
Reakcijska shema G: sinteza na čvrstoj fazi
[image]
Kako je prikazano u reakcijskoj shemi G, “glava” se može pričvrstiti na smolu, što omogućuje sintezu ciljnih spojeva na čvrstoj fazi. Karboksilna kiselina (30) pričvršćena je na prikladnu smolu, kao što je Wangova smola, uz upotrebu odgovarajućeg reagensa za sparivanje, kao što je diizopropil-karbodiimid (DIPC). Cijepanje zaštitne grupe arilnog alkohola, kao što je terc-butildimetilsilil-eter (t-BuMe2Si), odgovarajućim reagensom, kao što je tetra-n-butilamonij-fluorid, daje arilni alkohol (32). Repne i vezne regije uvode se kako je opisano u reakcijskih shemama E i F, da bi nastao spoj (33). Karboksilna kiselina (34) može se otpustiti sa smole u odgovarajućim uvjetima, kao što je djelovanje trifluorooctene kiseline.
Reakcijska shema H: sinteza glava-veznika
[image]
Reakcijska shema H ilustrira sintetski put za pripremu spojeva ovog izuma s alkinilskim veznicima. Spoj “glave” (35) može se prevesti u odgovarajući aril-triflat (36) (ili aril-jodid) upotrebom fenil-triflamida i prikladne baze, kao što je NaH. Paladij katalizira reakciju sparivanja spoja (36) s alkinilnim alkoholom, što daje međuprodukt “veznik-glava”. Sparivanje spoja (37) s raznim “repnim” alkoholima može se postići kako je opisano u reakcijskoj shemi E, da bi nastao spoj (38), koji zatim hidrolizom daje kiseli spoj (40).
Reakcijska shema I: sinteza glava-veznika
[image]
Alternativno reakcijskoj shemi H, spoj “glava” triflata (41) može se kombinirati s “rep-veznikom” da bi nastao spoj (42) u jednom koraku, kako je prikazano u reakcijskoj shemi I. Spoj (42) zatim hidrolizom daje kiseli spoj (43).
Reakcijska shema J: sinteza glava-veznika
[image]
Kako je prikazano u reakcijskoj shemi J, spoj “glava” triflata (44) može se spojiti s trimetilsililacetilenom, uz katalizu paladijem, da bi nastala acetilenska “glava” nakon cijepanja sililne grupe posredovanog fluoridom. Alkin (45) se hidrolizira pod vodenim kiselim uvjetima u metil-keton, koji se zatim bromira odgovarajućim sredstvom, kao što je bakar(I)-bromid, da bi dao bromoketon (46). Tretiranje spoja (46) repnim arilnim alkoholom u prisutnosti prikladne baze, kao što je kalijev karbonat, i vodena bazna hidroliza, daju kiseli spoj (47).
Reakcijska shema K: modifikacija alkil-veznika
[image]
Kako je prikazano u reakcijskoj shemi K, alkinska funkcija vezne regije ovih spojeva može se modificirati. Alkin se može oksidirati u keton da bi dao spoj (49) upotrebom odgovarajućeg oksidirajućeg sredstva, kao što je živin oksid. Keton se može dalje modificirati u odgovarajuće oksime (51) tretiranjem alkoksiaminom, nakon čega slijedi hidroliza. Alternativno, alkinilna funkcija može se reducirati u alkilensku, kao u spoju (50), upotrebom odgovarajućeg reducirajućeg sredstva, kao što je vodik uz paladij na ugljiku.
Reakcijska shema L: sinteza veznika
[image]
Reakcijska shema L ilustrira različite sintetske puteve vezne regije. U putu (a), 1,3-propan-diol (52) prevodi se u ciklički sulfonatni estr (53) tretiranjem tionil-kloridom i zatim odgovarajućim oksidacijskim reagensima, kao što su rutenijev triklorid i natrijev perjodat. Otvaranje prstena međuprodukta (53) postiže se tretmanom repnim alkoholom i prikladnom bazom, kao što je kalijev terc-butoksid, nakon čega slijedi kisela obrada da bi nastao vezni alkoholni spoj (54). Alkohol se zatim prevodi u halid upotrebom odgovarajućeg reagensta, kao što je ugljiktetrahalid, da bi nastao spoj (55).
U putu (b), spoj dibromo-veznik (56) reagira s približno jednim molom ekvivalenta repnog arilnog alkohola u prisutnosti prikladne baze, kao što je kalijev karbonat, da bi nastao bromo-eterski spoj (57).
U putu (c), spoj diol-veznik (58) sparuje se s približno jednim molom ekvivalenta repnog alkohola u Mitsunobu reakcijskim uvjetima, da bi nastao hidroksi-eterski spoj (59).
U putu (d), 1,3-propan-diol (60) se prevodi u halid (61), koji zatim reagira s arilnim alkoholom “glave” u Mitsunobu reakcijskim uvjetima, da bi nastao bromo-eterski spoj (62).
Reakcijska shema M: sinteza modificiranog veznika
[image]
Reakcijska shema M ilustrira sintetske puteve za spojeve s veznicima koji sadrže aril. U putu (a), spoj triflat “glave” (60) sparuje se s arilbornom kiselinom u prisutnosti paladijskog katalizatora. Redukcija aldehidnog međuprodukta, uz upotrebu odgovarajućeg reagensa, kao što je natrijev borohidrid, daje arilni alkoholni spoj (61). Spoj (61) može se povezati s repnim arilnim alkoholom (ArOH) u Mitsunobu uvjetima, nakon čega slijedi esterska hidroliza, što daje kiseli spoj (62).
U putu (b), alkohol “glave” (63) sparuje se s približno jednim molom ekvivalenta aril-dibromida u prisutnosti paladijskog katalizatora, da bi nastao aril-bromid (64). Spoj (64) zatim se sparuje an sličan način s repnim arilnim alkoholom (ArOH), nakon čega slijedi esterska hidroliza, što daje kiseli spoj (65).
Reakcijska shema N: modifikacija repnog dijela
[image]
Reakcijska shema N prikazuje sintetski put modifikacije repne regije ovih spojeva. Spoj para-fluorobenzofenon (66) tretira se odgovarajućim nukleofilom, kao što su sekundarni amini i alkoksidi, nakon čega slijedi hidroliza estera koja daje kiseli spoj (67).
Karbonilna grupa benzofenona (68) može se reducirati upotrebom odgovarajućeg reagensa, kao što je vodik uz paladij na ugljiku, da bi nastao odgovarajući alkohol (69) nakon hidrolize estera. Ketonski dio spoja (68) može se također modificirati u odgovarajuće oksime (70) tretiranjem alkoksiaminom, nakon čega slijedi hidroliza.
Reakcijska shema O: sinteza modificiranog repnog dijela
[image]
Reakcijska shema O prikazuje sintetske puteve za pripremu repne regije spojeva. Claisenova pregradnja upotrijebljena je za alkiliranje repnog arilnog prstena, kako je prikazano u putu (a). Arilni alkohol (71) tretira se alil-bromidom u prisutnosti odgovarajuće baze, kao što je NaH, da bi nastao alil-eter (72). Zagrijavanje tog etera u dimetilanilinu daje alilirani dio “glave” (73).
Postupci na čvrstoj fazi za sintezu repnog dijela opisani su u putu (b). Arilni alkohol spaja se s prikladnom smolom, kao što je Wangova smola u Mitsunobu uvjetima. Spajanje smole s nitro-arilnim alkoholom daje međuprodukt koji se reducira u odgovarajućim uvjetima, kao što je kositar(II)-klorid u DMF, da bi nastao anilin (74). Dušikova funkcionalna grupa dalje reagira s odgovarajućim reagenskima, kao što su izocijanati, kiseli kloridi ili kloroformijati, da bi nastale odgovarajuće ureje, karbamati odnosno amidi. Cijepanje sa smole u kiselim uvjetima, kao što je djelovanje trifluorooctene kiseline u diklorometanu, daje amino-supstituirani repni dio arilnog alkoholnog spoja (75).
Alternativno, spajanje smole s jodo-arilnim alkoholom daje jodidni međuprodukt (76). Aril-jodid (76) može se zatim spariti izravno s aril-bornom kiselinom uz katalizu paladijem, da bi nastali biarilni repni arilni alkoholi (77) nakon cijepanja sa smole u kiselim uvjetima. Jodidni međuprodukt (76) može se također prevesti u trialkilstanan (78) u prisutnosti paladijevog katalizatora. Sparivanje s odgovarajućim reagensima, kao što je kiseli klorid, uz katalizu paladijem, i cijepanje sa smole u kiselim uvjetima daje repni arilni alkoholni spoj supstituiran karbonilom (79).
TUMAČENJE NA PRIMJERIMA
Instrumentalna analiza
1H NMR spektri snimljeni su na Varian 400 MHz, Bruker 200, 300 ili 500 MHz spektrometrima pri ambijentalnoj temperaturi. Podaci su navedeni kako slijedi: kemijski pomak u ppm od internog standarda tetrametilsilana na δ skali, multiplicitet (b = širok, s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qn = kvintet i m = multiplet), integracija i konstanta sprezanja (Hz). 13C NMR snimljeni su na Bruker 200, 300 ili 500 MHz spektrometru pri ambijentalnoj temperaturi. Kemijski pomaci navedeni su u ppm od tetrametilsilana na δ skali, pri čemu je rezonancija otapala upotrijebljena kao interni standard (CDCl3 pri 77,0 ppm i DMSO-d6 pri 39,5 ppm). Maseni spektri visoke rezolucije dobiveni su na VG ZAB 3F ili VG 70 SE spektrometrima. Analitička tanskoslojna kromatografija provedena je na EM Reagent 0,25 mm silikagel 60-F pločama. Vizualizacija je provedena UV svjetlom.
Standardni sintetski postupci
Neki standardni sintetski postupci korišteni su u pripremi mnogih primjera spojeva ovog izuma. Ti standardni postupci bili su:
Standardni postupak za Mitsunobu sparivanje-hidrolizu (A): otopina trifenilfosfina (1,42 mmol) u 10 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (1,42 mmol) i miješana je 20 min. Otopina (2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (1,19 mmol) i 4-fenilfenola (1,42 mmol) u 5 mL suhog THF dodana je otopini i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je koncentrirana dosuha pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 10:1 do 3:1). Frakcije čiji je Rf 0,5 i 0,42 (heksani/etil-acetat 2:1), i koje odgovaraju sparenom spoju, odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane dosuha. Smjesa je otopljena u 4 mL 1N NaOH i 12 mL metanola i miješana pri sobnoj temperaturi dok TLC nije ukazala na nestajanje početnog materijala. Metanol je uklonjen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je s 20 mL slane vode i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodena faza zakiseleljena je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran pod vakuumom.
Standardni postupak za Mitsunobu postupak sparivanja (B): otopina trifenilfosfina (1,42 mmol) u 10 mL toluena ili THF tretirana je pri 0 °C DEAD ili DIAD (1,42 mmol) i miješana je 20 min. Otopina (2S)-3-(4-hidroksi- fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (1,19 mmol) i odgovarajućeg alkohola (1,42 mmol) u 5 mL toluena ili THF dodana je otopini i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je koncentrirana dosuha pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu.
Standardni postupak hidrolize (C): (2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-iloksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (0,5 g, 1,17 mmol) otopljen je u 20 mL 1 N NaOH (ili LiOH) i 60 mL metanola i miješan je pri sobnoj temperaturi dok TLC nije ukazala na nestajanje početnog materijala (oko 3 h). Metanol je uklonjen pod vakuumom i vodena otopina razrijeđena je s 20 mL slane vode i isprana dietil-eterom (3 × 60 mL). Vodena faza zakiseljena je 1 N HCl (do pH 1-2) i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 60 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran pod vakuumom.
Standardni postupak jednostruke zaštite diola (D): otopina odgovarajućeg diola (1 eq) u suhom THF ohlađena je na 0 °C. Dodan je natrijev hidrid (1 eq) i reakcijska smjesa miješana je 30 min pri sobnoj temperaturi. Dodan je terc-butildimetilsilil-klorid (0,95 eq) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je dodana 10%-tna otopina Na2CO3 i smjesa je ekstrahirana etil-acetatom. Kombinirani organski slojevi isprani su slanom vodom, osušeni (MgSO4) i koncentrirani pod vakuumom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu.
Standardni postupak cijepanja zaštićenih alkohola (E): smjesa otopine odgovarajućeg zaštićenog alkohola u THF tretirana je tetrabutilamonij-fluoridom (1 M u THF) (2 eq). Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi dok reakcija nije završena, prema TLC, te je zatim ugašena vodom i ekstrahirana etil-acetatom da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu.
Standardni postupak (F): reakcija je provedena u polipropilenskoj štrcaljci s polipropilenskim čepom. Suspenzija fenola vezanog na smolu (1 eq) suspendirana je u THF (0,02 M). Dodana je otopina 1,3-propandiola (5 eq) u THF, i zatim smjesa trifenilfosfina (5 eq) i diizopropilazo-dikarboksilata (5 eq) u THF. Smjesa je protresana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijsko otapalo je uklonjeno i smola je uzastopno isprana THF (2×), CH2Cl2 (2×), DMF (2×), CH2Cl2 (2×), metanolom i CH2Cl2 (3×). Nastali polimer osušen je preko noći u vakuumu da bi dao ciljni imobilizirani alkohol.
Standardni postupak (G): reakcija je provedena u polipropilenskoj štrcaljci s polipropilenskim čepom. Suspenzija alkohola vezanog na smolu (1 eq) suspendirana je u smjesi 1:1 THF/CH2Cl2 (0,015 M). Ddana je otopina fenola (10 eq) otopljenog u smjesi 1:1 THF/CH2Cl2, nakon čega je dodana smjesa trifenilfosfina (5 eq) i diizopropilazo-dikarboksilata (5 eq) u THF/CH2Cl2 1:1. Smjesa je protresana pri sobnoj temperaturi preko noći, a reakcijsko otapalo je uklonjeno. Smola je uzastopno isprana 1:1 THF/CH2Cl2 (2×), THF (2×), CH2Cl2 (2×), DMF (2×), CH2Cl2 (2×), metanolom i CH2Cl2 (2×). Smola je osušena u vakuumu 5 h i tretirana 50% TFA u CH2Cl2. Otopina je filtrirana i koncentrirana, a ostatak je pročišćen HPLC-MS kromatografijom da bi dao željeni produkt.
Standardni postupak (H): 1 N otopina litijevog hidroksida u vodi (0,245 mL) dodana je otopini estera (0,073 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 1,5 sati, razrijeđena vodom (10 mL) i ekstrahirana dietil-eterom (3 × 10 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl do pH 1 i ekstrahiran dietil-eterom (5 × 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu da bi dali odgovarajuću kiselinu.
Standardni postupak (I): smjesa odgovarajućeg fenola (1 eq) i derivata bromoalkila (1 eq) s K2CO3 (3 eq) refluksirana je preko noći u acetonitrilu. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana dosuha da bi dala grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu da bi dao produkt.
Standardni postupak (J): smjesa odgovarajućeg fenola (1 eq) i derivata bromoalkila (1 eq) u DMF tretirana je Cs2CO3 (3 eq). Reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći i zatim je filtrirana. DMF je uklonjen pod vakuumom, a ostatku je dodan metanol, smjesa je tretirana 1 M NaOH (10 eq) i miješana je 3 h. Otapalo je upareno i soli su otopljene u vodi. Vodena faza zakiseljena je do pH 2 i ekstrahirana diklorometanom, filtrirana kroz hidrofobni cjevasti filter i organski sloj je pročišćen pomoću HPLC-MS.
Primjer 1
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)- propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini (S)-2-metoksi-3-hidroksifenil-propionska kiselina etil-estera (0,388 g, 1,73 mmol) u 40 mL suhog THF ohlađenog na -20 °C dodan je natrijev hidrid (0,073 g, 1,82 mmol, 60% uljna disperzija). Smjesa je miješana pri -20 °C 30 min. Dodan je fenil-triflimid (0,68 g, 1,90 mmol) u jednom dijelu, i otopina je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći i koncentrirana u vakuumu dosuha. Ostatak je razdijeljen između vode (20 mL) i dietil-etera (20 mL). Slojevi su razdvojeni i vodena otopina je ekstrahirana dietil-eterom (2 × 20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su 10% Na2CO3 (6 x 20 mL) i slanom vodom (20 mL), osušeni su (MgSO4) i koncentrirani do žutog ulja (574 mg, 97%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,34-7,16 (m, 4H), 4,18 (q, 2H, J=7,0), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 3,02 (d, 1H, J=2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,25).
Korak B
(2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi- propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometan-sulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina-etil-estera (0,861 g, 2,53 mmol), propargilnog alkohola (0,88 mL, 15,18 mmol), trietilamina (1,41 mL, 10,12 mmol) i diklorobis(trifenilfosfin)paladij (II) u 10 mL suhog DMF zagrijavana je do 90 °C 2 sata. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu, razrijeđena s 50 mL vode i ekstrahirana dietil-eterom (3 × 30 mL). Spojeni organski slojevi isprani su 0,5 N HCl (2 × 20 mL) i slanom vodom (20 mL), osušeni su (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 2:1, Rf 0,17) da bi dao žuto-smeđe ulje (0,211 g, 32%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,35 (d, 2H, J=8,1), 7,18 (d, 2H, J=8,1), 4,48 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J=7,3), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,7), 3,34 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,99 (d, 1H, J=2,2), 1,8 (s, 1H), 1,22 (t, 3H, J=7,3),
Korak C
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera uz standardni postupak Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi dao bijelu krutinu. T. t. 111-112 °C. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,58-7,52 (m, 4H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 1H, J=8,3), 7,10 (dd, 3H, J=6,7, 1,9), 4,94 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5, 4,3); 3,37 (s, 3H), 3,13 (dd, 1 H, J=14,5, 4,6), 2,99 (dd, 1H, J=14,2, 7,8). MS (ES) za C25H22O4 [M+NH4]+: 404, [M+Na]+: 409.
Primjer 2
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina:
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (iz Primjera 1, korak B) uz standardni postupak Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi dao bijelu uljastu krutinu. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,71 (m, 4H), 7,55-7,33 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J=8,0), 7,07 (d, 2 H, J=8,8), 4,96 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,35 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,3, 7,3),
Primjer 3
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina:
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (iz Primjera 1, korak B) uz standardni postupak Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi dao bijelu uljastu krutinu (41%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,15 (m, 5H), 7,02-6,76 (m, 8H), 4,86 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,4), 3,36 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J=14,3, 7,3). MS (ES) za C25H22O5 [M+NH4]+: 420,2, [M+Na]+: 425,2.
Primjer 4
(2S)-3-{4-[3-(4-fluoro-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (iz Primjera 1, korak B) uz standardni postupak Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi dao bijelu krutinu spoja iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,98-6,86 (m, 4 H); 4,84 (s, 2 H); 3,97 (dd, J = 7,7, 4,4 Hz, 1 H); 3,36 (s, 3 H); 3,12 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1 H); 2,98 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 1 H). MS (ES) za C19H17FO4 [M+NH4]+: 346, [M+Na]+: 351,
Primjer 5
(2S)-2-methoksi-3-{4-[3-(3-fenil-benzofuran-6-iloksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,060 g, 0,23 mmol) (iz Primjera 1, korak B) u suhom DMF (5 mL), tretiranog trietil-aminom (0,69 mmol) i mesilkloridom (0,46 mmol). Reakcijska smjesa miješana je preko noći, a grubi produkt ekstrahiran je H2O/eterom. Organski sloj osušen je i koncentriran da bi dao produkt koji je pročišćen na silikagelu, uz upotrebu heksan/etil-acetata (5/1) da bi dao spoj iz naslova kao ulje (0,020 g, 30% prinos). MS (ES) za C15H17ClO3 [M+H]+: 281,2.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-fenil-benzofuran-6-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
Otopina (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz koraka A (0,071 mmol, 1 eq) u 0,7 mL DMF u tubi 16 × 100 mm tretirana je 3-fenil-6-hidroksibenzofuranom (0,078 mmol, 1,1 eq), cezijevim karbonatom (0,213 mmol, 3 eq) i NaI (0,071 mmol, 1 eq) i miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno pod vakuumom i ostatak je rekonstituiran u smjesi etanola (2 mL) i NaOH (1 M) (1 mL) i miješan pri sobnoj temepraturi dok reakcija nije završena prema HPLC-MS. Zatim je dodana HCl (1 M) (do pH = 3) i otapalo je uklonjeno pod vakuumom. Ostatak je rekonstituiran u CH2Cl2/H2O i filtriran kroz hidrofobni cjevasti filter. Organski sloj je odvojen, koncentriran i pročišćen HPLC-MS da bi se dobio spoj iz naslova. MS (ES) za C27H22O5 [M+H]+: 427,2.
Primjer 6
(2S)-3-{4-[3-(4-butil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 4-n-butilfenola na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C23H26O4 [M-H]-: 365,2.
Primjer 7
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 4-(4-trifluorometilfenoksi)fenola na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C26H21F3O5 [M-H]-: 469,2.
Primjer 8
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(9-okso-9H-fluoren-2-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 2-hidroksi-9-fluorenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C26H20O5 [M-H]-: 411,2.
Primjer 9
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-iloksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 7-hidroksiflavona na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C28H22O6 [M+H]+: 455,2.
Primjer 10
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 2-fluoro-4-hidroksibenzofenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C26H21FO [M+H]+: 433,2.
Primjer 11
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-fenilamino-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 3-hidroksidifenilamina na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C25H23NO [M+H]+: 402,2.
Primjer 12
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 4-fluoro-4’-hidroksibenzofenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C26H21FO [M+H]+: 433,2.
Primjer 13
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 6-hidroksiflavona na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C28H22O6 [M+H]+: 455,2.
Primjer 14
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 6-hidroksi-3-(4-fluorofenil)benzofurana na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C27H21FO5 [M-H]-: 443,2.
Primjer 15
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 4-kumilfenola na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C28H28O4 [M+NH4]-: 446,2.
Primjer 16
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i benzil-4-hidroksifenilketona na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C27H24O5 [M+H]-: 427,2.
Primjer 17
(2S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-kloro-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 5, korak A i 4-hidroksidifenilmetana na način analogan onome opisanom u Primjeru 5, korak B. MS (ES) za C26H24O4 [M-H]-: 399.
Primjer 18
(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 10 (0,01 mmol, 1 eq) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oksima. MS(ES) za C26H22FNO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]-: 446,2.
Primjer 19
(2S)-3-(4-{3-[4-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (0,01 mmol, 1 eq) (Primjer 2) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oksima. MS(ES) za C26H23NO5 [M+H]+: 430,2, [M-H]-: 428,2.
Primjer 20
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 12 (0,01 mmol, 1 eq) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oksima. MS(ES) za C26H22FNO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]-: 446,2.
Primjer 21
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina:
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propioska kiselina etil-ester
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz 4-pentin-1-ola slijedeći postupak opisan u Primjeru 1, korak B. Žuto-smeđe ulje. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,33 (d, 2H, J=8,1), 7,16 (d, 2H, J=8,1), 4,17 (q, 2H, J=7,3), 3,92 (dd, 1H, J=7,3, 5,7), 3,80 (t, 2H, J=6,5), 3,34 (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, 1H, J=2,4), 2,68 (t, 2H, J=6,2), 1,86 (br, 1H), 1,23 (t, 3H, J=7,3).
Korak B
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propioska kiselina etil-estera i 4-fenilfenola putem standardnog postupka Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi nastala bijela uljasta krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ �7,56-7,28 (m, 9H), 7,15 (d, 2H, J=8,4), 6,98 (d, 2H, J=8,8), 4,15 (t, 2H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,36 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,3, 7,7), 2,62 (t, 2H, J=7,0), 2,08 (qn, 2H, J=6,6).
Primjer 22
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina:
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propioske kiseline (Primjer 21, korak A) i 4-fenoksifenola putem standardnog postupka Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi nastala bijela uljasta krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ �7,26-7,19 (m, 4H), 7,07 (d, 2H, J=8,3), 6,98-6,78 (m, 7H), 4,01 (t, 2H, J=5,9), 3,91 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,30 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,90 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,54 (t, 2H, J=6,7), 1,98 (qn, 2H, J=6,4), MS (ES) za C27H26O5 [M+NH4]+: 448, [M+Na]+: 453.
Primjer 23
(2S)-3-{4-[5-(4-benzoil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propioske kiseline (Primjer 21, korak A) i 4-fenoksifenola putem standardnog postupka Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi nastala bijela uljasta krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ �7,82-7,70 (m, 3H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J=8,1), 6,95 (d, 2H, J=8,8), 4,19 (d, 2H, J=5,9), 3,96 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,34 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,3, 7,7), 2,61 (t, 2H, J=7,0), 2,08 (qn, 2H, J=6,6).
Primjer 24
(2S)-3-{4-[5-(4-benzil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini (2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propioska kiselina etil-estera iz Primjera 21, korak A (0,17 mmol, 1 eq) u diklorometanu (5 mL) i CBr4 (0,34 mmol, 2 eq) pri 0 °C dodan je Ph3P (0,34 mmol, 2 eq) dio po dio i reakcijska smjesa miješana je 1 sat. Otapalo je uklonjeno pod vakuumom i ostatak je pročišćen “flash” kromatografijom, uz upotrebu heksan/etil-acetata kao eluensa (6:1), da bi se dobio spoj iz naslova u prinosu od 85%.
Korak B
(2S)-3-{4-[5-(4-benzil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Otopina 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz koraka A (0,1 mmol, 1 eq) u 0,7 mL DMF u tubi 16 × 100 mm tretirana je 4-hidroksidifenilmetanom (0,11 mmol, 1,1 eq) i cezijevim karbonatom (0,3 mmol, 3 eq) i miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Reaktanti su filtrirani i nekoliko puta isprani DMF. Otapalo je upareno pod vakuumom, a ostatak rekonstituiran u smjesi etanola (2 mL) i NaOH (1 M) (1 mL) i miješano je pri sobnoj temperaturi dok reakcija nije završena prema HPLC-MS. Zatim je dodana HCl (1 M) (do pH = 3) i otapalo je uklonjeno pod vakuumom. Ostatak je rekonstituiran u CH2Cl2/H2O i filtriran kroz hidrofobni cjevasti filter. Organski sloj je izdvojen, koncentriran i pročišćen HPLC-MS da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C28H28O4 [M+NH4]+: 446,2.
Primjer 25
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 4-fluoro-4-hidroksibenzofenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C28H25F3O5 [M+H]+: 461,2.
Primjer 26
(2S)-2-metoksi-3-(4-{5-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 4-(4-trifluorometilfenoksi)fenola na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C28H25F3O5 [M+NH4]+: 516,2.
Primjer 27
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 7-hidroksiflavona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C30H26O4[M+H]+: 483,2.
Primjer 28
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 6-hidroksiflavona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C30H26O6 [M+H]+: 483,2.
Primjer 29
(2S)-2-metoksi-3-(4-{5-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 4-kumilfenola na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C30H32O4 [M+NH4]+: 474,3.
Primjer 30
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(9-okso-9H-fluoren-2-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 2-hidroksi-9-fluorenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C28H24O5 [M+H]+: 441,2.
Primjer 31
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(3-fenilamino-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 3-hidroksidifenilamina na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C27H27NO4 [M+H]+: 430,2.
Primjer 32
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 2-fluoro-4’-hidroksibenzofenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C28H25FO5 [M+H]+: 461,2.
Primjer 33
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(3-fenil-benzofuran-6-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 6-hidroksi-4-fenilbenzofenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C29H26O5 [M+H]+: 455,2.
Primjer 34
(2S)-3-(4-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 3-(4’-fluorofenil)-6-hidroksibenzofenona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C29H25FO5 [M+H]+: 473,2.
Primjer 35
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-fenilacetil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i benzil-4-hidroksifenilketona na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C29H28O5 [M-H]-: 455,2.
Primjer 36
(2S)-3-{4-[5-(4-butil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 24, korak A i 4-N-butilfenola na način analogan onome opisanom u Primjeru 24, korak B. MS(ES) za C25H30O4 [M-H]-: 393,2.
Primjer 37
(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 32 (1 eq) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oskima. MS(ES) za C28H26FNO5 [M+H]+: 476,2, [M-H]-: 474,2
Primjer 38
(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 25 (1 eq) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oskima. MS(ES) za C28H26FNO5 [M+H]+: 476,2, [M-H]-: 474,2
Primjer 39
(2S)-3-(4-{5-[4-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenoksi]-pent-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-{4-[5-(4-benzoil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 23 (1 eq) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oskima. MS(ES) za C28H27NO5 [M+H]+: 458,2.
Primjer 40
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina:
[image]
Korak A
Toluen-4-sulfonska kiselina but-3-inil-ester
[image]
Otopina 3-butin-1-ola (1 mL, 13,31 mmol), p-toluensulfonil-klorida (2,519 g, 13,21 mmol), trietilamina (2,03 mL, 14,53 mmol) i 4-dimetilaminopiridina (0,081 g, 0,66 mmol) u 20 mL diklorometana miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je razrijeđena diklorometanom (20 mL), isprana 0,5 N HCl (40 mL) i slanom vodom (40 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana da bi dala ulje (2,82 g, 95%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,80 (d, 2H, J=8,3), 7,35 (d, 2H, J=8,1), 4,10 (t, 2H, J=7,0), 2,55 (dt, 2H, J=2,7, 7,0), 2,45 (s, 3H), 1,97 (t, 1H, J=2,7).
Korak B
4-but-3-iniloksi-bifenil
[image]
Otopina 4-fenilfenola (0,774 g, 4,55 mmol) i kalijevog terc-butoksida (0,51 g, 4,55 mmol) u toluenu (20 mL) miješana je 1 h na sobnoj temperaturi. Dodani su natrijev jodid (0,068 g, 0,45 mmol) i toluen-4-sulfonska kiselina but-3-inil ester (1,02 g, 4,55 mmol) i smjesa je zagrijavana do refluksa 24 sata. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena dietil-eterom (20 mL) i isprana vodom (2 × 20 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran pod vakuumom. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1, Rf 0,57) da bi dao ulje (140 mg, 14%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,50 (m, 4H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J=7,3), 7,02-6,95 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J=7,0), 2,71 (dt, 2H, J=2,7, 7,3), 2,06 (t, 1H, J=2,7).
Korak C
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluoro-metansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (1,157 g, 3,4 mmol) (Primjer 1, korak A) u 30 mL degaziranog piperidina dodani su 4-but-3-iniloksi-bifenil (0,9 g, 4,85 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (0,196 g, 0,17 mmol), trifenilfosfin (0,09 g, 0,34 mmol) i bakar (I)-jodid (0,065 g, 0,34 mmol). Otopina je miješana 3 h pri 80 °C i ohlađena je na sobnu temperaturu. Otapalo je upareno pod vakuumom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/dietil-eter 9:1, Rf 0,27) da bi se dobilo smeđe ulje (0,7 g, 48%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,58-7,30 (m, 9H), 7,17 (d, 2H, J=8,0), 7,02 (d, 2H, J=8,9), 4,22 (t, 2H, J=7,3), 4,18 (q, 2H, J=7,0), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,35 (s, 3H), 3,02 (s, 1H), 2,99 (d, 1H, J=2,4), 2,92 (t, 2H, J=7,3), 1,24 (t, 3H, J=7,3).
Korak D
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera Standardnim postupkom hidrolize C. Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat/octena kiselina 50:50:1, Rf 0,25) da bi se dobila bijela krutina (86%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,51 (m, 4H), 7,45-7,30 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J=8,0), 7,01 (d, 2H, J=8,8), 4,20 (t, 2H, J=6,9), 3,98 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,37 (s, 3 H), 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 3,00 (dd, 1H, J=14,3, 7,7), 2,91 (t, 2H, J=7,0).
Primjer 41
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
1-but-3-iniloksi-4-feniloksibenzen
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz 4-fenoksifenola i toluen-4-sulfonska kiselina but-3-inil-estera (Primjer 40, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak B. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 77,35-7,26 (m, 2H), 7,05-6,87 (m, 5H), 4,09 (t, 2H, J=7,0), 2,69 (dt, 2H, J=2,4, 7,0), 2,05 (t, 1H, J=2,1).
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 1-but-3-iniloksi-4-feniloksibenzena i (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (Primjer 1, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak C. Derivat etilnog estera kontaminiran je početnim triflatom. Smjesa je hidrolizirana prema standardnom postupku C. Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat-octena kiselina 50:50:1, Rf 0,25) da bi se dobila bijela krutina (7%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,28 (m, 4H), 7,16 (d, 2H, J=8,0), 7,02-6,87 (m, 7H), 4,13 (t, 2H, J=7,0), 3,97 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,36 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J=14,3, 7,7), 2,87 (t, 2H, J=7,0),MS (ES) za C26H24O5 [M+NH4]+: 434,2, [M+Na]+: 439,2.
Primjer 42
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(4-but-3-iniloksi-fenil)-fenil-metanon
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz 4-hidroksibenzofenona i toluen-4-sulfonska kiselina but-3-inil-estera (Primjer 40, korak A) slijedeći postuapk opisan u Primjeru 40, korak B (8%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,73 (m, 4 H), 7,57-7,43 (m, 3H), 6,97 (d, 2H, J=8,6), 4,18 (t, 2H, J=7,0), 2,73 (dt, 2H, J=2,7, 7,0), 2,06 (t, 1H, J=2,7).
Korak B
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz (4-but-3-iniloksi-fenil)-fenilmetanona i (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometan-sulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-ester (Primjer 1, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 38, korak C (66%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,85-7,73 (m, 4H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J=8,1), 7,16 (d, 2H, J=8,3), 7,00 (d, 2H, J=8,6), 4,25 (t, 2H, J=7,0), 4,18 (q, 2H, J=7,0), 3,92 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,34 (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 2,98 (d, 1H, J=3,5), 2,93 (t, 2H, J=7,0), 1,23 (t, 3H, J=7,3).
Korak C
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera Standardnim postupkom hidrolize C, da bi se dobila bijela krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,71 (m, 4H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J=8,0), 7,16 (d, 2H, J=8,4), 6,97 (d, 2H, J=9,1), 4,22 (t, 2H, J=7,0), 3,96 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,35 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=13,9, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J=13,9, 7,7), 2,91 (t, 2H, J=7,0).
Primjer 43
(2S)-3-(4-{4-[4-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 42 (1 eq) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oskima. MS(ES) za C27H25NO5 [M+H]+: 444,2.
Primjer 44
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(4-but-3-iniloksi-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanon
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz 4-fluoro-hidroksibenzofenona i toluen-4-sulfonska kiselina but-3-inil-estera (Primjer 40, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak B.
Korak B
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (4-but-3-iniloksi-4-fenil)-(4-fluoro-fenil)-metanona i (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (Primjer 1, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak C. Derivat etilnog estera kontaminiran je početnim triflatom. Smjesa je hidrolizirana prema standardnom postupku C. Ostatak je pročišćen kromatografijom. MS(ES) za C27H23FO [M+H]+: 447,2.
Primjer 45
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-iloksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
6-but-3-iniloksi-3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz 6-hidroksi-3-(4-fluorofenil)benzofurana i toluen-4-sulfonska kiselina but-3-inil-estera (Primjer 40, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak B.
Korak B
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 6-but-3-iniloksi-3-(4-fluoro-fenil)-benzofurana i (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (Primjer 1, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak C. Derivat etilnog estera kontaminiran je početnim triflatom. Smjesa je hidrolizirana prema standardnom postupku C. Ostatak je pročišćen kromatografijom. MS(ES) za C28H23FO5 [M-H]-: 457,2.
Primjer 46
(2S)-2-metoksi-3-(4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-(3-butiniloksi)-4’-trifluorometilfeniloksi-fenil
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz trifluorometilfenoksifenola i toluen-4-sulfonska kiselina but-3-inil-estera (Primjer 40, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak B.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{4-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-(3-butiniloksi)-4’-trifluorometilfeniloksi-fenila i (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (Primjer 1, korak A) slijedeći postupak opisan u Primjeru 40, korak C. Derivat etilnog estera kontaminiran je početnim triflatom. Smjesa je hidrolizirana prema standardnom postupku C. Ostatak je pročišćen kromatografijom. MS(ES) za C27H23F3O5 [M-H]-: 483,2.
Primjer 47
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-iloksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-[4-(4-hidroksi-but-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Ovaj spoj pripremljen je iz 4-butin-1-ola slijedeći postupak opisan u Primjeru 1, korak B.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-iloksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 7-hidroksiflavona standardnom reakcijom sparivanja i hidrolize A, ali uz upotrebu toluena kao otapala, i DIAD umjesto DEAD u Mitsunobu reakciji. MS(ES) za C29H24O6 [M+H]+: 429,2.
Primjer 48
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(4-hidroksi-but-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 47, korak A i 6-hidroksiflavona, slijedeći standardnu reakciju sparivanja i hidrolize A, ali uz upotrebu toluena kao otapala, i DIAD umjesto DEAD. MS(ES) za C29H24O6 [M+H]+: 469,2.
Primjer 49
(2S)-2-metoksi-3-{4-[6-(4-fenoksi-fenoksi)-heks-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(6-hidroksi-heks-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini (2S)-(3-(4-jodofenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (1,6 g, 4,81 mmol) u 100 mL degaziranog piperidina dodani su 5-heksin-1-ol (0,709 g, 7,24 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (0,278 g, 0,24 mmol), trifenilfosfin (0,125 g, 0,48 mmol) i bakar (I)-jodid (0,091 g, 0,48 mmol). Otopina je miješana 3 sata na 80 °C i ohlađena je na sobnu temperaturu. Otapalo je upareno pod vakuumom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1), da bi dao spoj iz naslova kao žuto ulje (1,18 g, prinos 74%). MS(ES) za C18H24O4 [M+NH4]+: 322,2.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[6-(4-fenoksi-fenoksi)-heks-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(6-hidroksi-heks-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera i 4-fenoksifenola putem standardnog postupka Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C28H28O5 [M+H]+: 445,2.
Primjer 50
(2S)-3-{4-[6-(4-benzoil-fenoksi)-heks-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(6-hidroksi-heks-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 49, korak A) i 4-hidroksibenzofenona putem standardnog postupka Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C29H28O5 [M+H]+: 457,2.
Primjer 51
(2S)-3-{4-[6-(bifenil-4-il-oksi)-heks-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(6-hidroksi-heks-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 49, korak A) i 4-fenilfenola putem standardnog postupka Mitsunobu sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C28H28O4 [M+NH4]+: 446,2.
Primjer 52
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pentanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,24 g, 0,915 mmol) u 5 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (0,159 g, 0,915 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina (2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 21, korak A) (0,18 g, 0,61 mmol) i 4-fenilfenol (0,156 g, 0,915 mmol) u 2 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 10:1 do 3:1). Frakcije s Rf 0,48 i 0,45 (heksani/etil-acetat 2:1) koje odgovaraju sparenom spoju odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane. Smjesa je otopljena u 5 mL metanola i tretirana smjesom 75 mg živa (II)-oksida i 4% sumporne kiseline u vodi. Otopina je miješana pri 55 °C 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 mL) i ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je otopljen u 6 mL metanola i 2 mL 1 N NaOH i miješano je 2 sata. Metanol je uparen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je slanom vodom (6 mL) i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahiran etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentirani do bijele krutine (19%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, 2H, J=8,4), 7,55-7,23 (m, 9H), 6,93 (d, 2H, J=8,8), 4,06-3,99 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,18 (dd, 1H, J=4,3, 4,4), 3,03 (t+m, 3 H, J=6,9), 1,96-1,86 (m, 4H).
Primjer 53
(2S)-3-{4-[5-(4-benzoil-fenoksi)-pentanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,915 mmol) u 5 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (0,915 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina (2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 21, korak A) (0,61 mmol) i 4-benzoilfenol (0,915 mmol) u 2 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 10:1 do 3:1). Frakcije s Rf 0,48 i 0,45 (heksani/etil-acetat 2:1) koje odgovaraju sparenom spoju odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane. Smjesa je otopljena u 5 mL metanola i tretirana smjesom 75 mg živa (II)-oksida i 4% sumporne kiseline u vodi. Otopina je miješana pri 55 °C 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 mL) i ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je otopljen u 6 mL metanola i 2 mL 1 N NaOH i miješano je 2 sata. Metanol je uparen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je slanom vodom (6 mL) i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahiran etil-acetatom (3 × 15 mL), nakon čega je koncentriran da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,91-7,72 (m, 5H), 7,56-7,32 (m, 6H), 6,92 (d, 2H, J=8,9), 4,12-4,03 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,19-3,05 (m, 4H), 1,95-1,92 (m, 4H).
Primjer 54
(2S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pentanoil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,915 mmol) u 5 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (0,915 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina (2S)-3-[4-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 21, korak A) (0,61 mmol) i 4-fenoksifenol (0,915 mmol) u 2 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 10:1 do 3:1). Frakcije s Rf 0,48 i 0,45 (heksani/etil-acetat 2:1) koje odgovaraju sparenom spoju odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane. Smjesa je otopljena u 5 mL metanola i tretirana smjesom 75 mg živa (II)-oksida i 4% sumporne kiseline u vodi. Otopina je miješana pri 55 °C 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 mL) i ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je otopljen u 6 mL metanola i 2 mL 1 N NaOH i miješano je 2 sata. Metanol je uparen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je slanom vodom (6 mL) i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahiran etil-acetatom (3 × 15 mL), nakon čega je koncentriran da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,91 (d, 2H, J=8,3), 7,36-7,27 (m, 4H), 7,07-6,83 (m, 7H), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 3,14-3,01 (m, 4H), 1,26 (s, 1H).
Primjer 55
3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (Primjer 42, korak B) (0,08 g, 0,17 mmol) otopljen je u 4 mL metanola. Toj je otopini dodano 3 mL otopine 0,075 g živa (II)-oksida u 12 mL 4% sumporne kiseline. Smjesa je miješana pri 55 °C 3 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena s 20 mL zasićene otopine NaHCO3. Smjesa je ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL), a spojeni organski slojevi osušeni su (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1) da bi dao žuto ulje (72%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,92 (d, 2H, J=8,6), 7,83-7,72 (m, 4H), 7,60-7,42 (m, 3H), 7,34 (d, 2H, J=8,6), 6,95 (d, 2 H, J=8,9), 4,19 (q, 2H, J=7,3), 4,15 (t, 2H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,4), 3,35 (s, 3H), 3,19 (t, 2H, J=7,0), 3,08 (d, 1H, J=5,1), 3,07 (d, 1H, J=7,5), 2,27 (qn, 2H, J=6,2), 1,24 (t, 3H, J=7,3).
Korak B
3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera putem standardnog postupka hidrolize C. Bijela krutina (71%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 2H, J=8,0), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,58-7,39 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J=8,4), 6,92 (d, 3H, J=9,1), 4,13 (t, 2H, J=6,2), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,4), 3,38 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,25 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 56
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butiril]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina etil-ester (0,17 mmol) iz Primjera 41 otopljen je u 4 mL metanola. Toj je otopini dodano 3 mL otopine 0,075 g živa (II)-oksida u 12 mL 4% sumporne kiseline. Smjesa je miješana pri 55 °C 3 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena s 20 mL zasićene otopine NaHCO3. Smjesa je ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL), a spojeni organski slojevi osušeni su (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1) da bi dao žuto ulje.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butiril]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera putem standarnog postupka hidrolize C. MS(ES) za C26H26O6[M+H]+: 435,2.
Primjer 57
(2S)-3-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butiril-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[4-(4-fenilfenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (0,17 mmol) iz Primjera 40, korak C, otopljen je u 4 mL metanola. Toj je otopini dodano 3 mL otopine 0,075 g živa (II)-oksida u 12 mL 4% sumporne kiseline. Smjesa je miješana pri 55 °C 3 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena s 20 mL zasićene otopine NaHCO3. Smjesa je ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL), a spojeni organski slojevi osušeni su (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1) da bi dao žuto ulje.
Korak B
(2S)-3-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butiril-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[4-(4-fenilfenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera putem standarnog postupka hidrolize C. MS(ES) za C26H26O5[M+H]+: 419,2.
Primjer 58
(2S)-3-{4-[6-(bifenil-4-il-oksi)-heksanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,474 g, 1,8 mmol) u 50 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (1,8 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina 3-[4-(6-hidroksi-heks-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 49, korak A) (0,365 g, 1,2 mmol) i 4-fenilfenol (0,307 g, 1,8 mmol) u 10 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 10:1 do 3:1). Frakcije s Rf 0,48 i 0,45 (heksani/etil-acetat 2:1) koje odgovaraju sparenom spoju odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane. Smjesa je otopljena u 5 mL metanola i tretirana smjesom 0,712 mg živa (II)-oksida i 12 mL 4% sumporne kiseline u vodi. Otopina je miješana pri 55 °C 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 mL) i ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je otopljen u 6 mL metanola i 2 mL 1 N NaOH i miješano je 2 sata. Metanol je uparen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je slanom vodom (6 mL) i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahiran etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C28H30O5[M+H]+: 447,2.
Primjer 59
(2S)-2-metoksi-3-{4-[6-(4-fenoksi-fenoksi)-heksanoil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina trifenilfosfina (1,8 mmol) u 50 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (1,8 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina 3-[4-(6-hidroksi-heks-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 49, korak A) (1,2 mmol) i 4-fenoksifenol (1,8 mmol) u 10 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 10:1 do 3:1). Frakcije s Rf 0,48 i 0,45 (heksani/etil-acetat 2:1) koje odgovaraju sparenom spoju odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane. Smjesa je otopljena u 5 mL metanola i tretirana smjesom 0,712 mg živa (II)-oksida i 12 mL 4% sumporne kiseline u vodi. Otopina je miješana pri 55 °C 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 mL) i ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je otopljen u 6 mL metanola i 2 mL 1 N NaOH i miješano je 2 sata. Metanol je uparen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je slanom vodom (6 mL) i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahiran etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C28H30O6[M+H]+: 463,2.
Primjer 60
(2S)-3-{4-[6-(4-benzoil-fenoksi)-heksanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina trifenilfosfina (1,8 mmol) u 50 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (1,8 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina 3-[4-(6-hidroksi-heks-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 49, korak A) (1,2 mmol) i 4-fenoksifenol (1,8 mmol) u 10 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 10:1 do 3:1). Frakcije s Rf 0,48 i 0,45 (heksani/etil-acetat 2:1) koje odgovaraju sparenom spoju odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane. Smjesa je otopljena u 5 mL metanola i tretirana smjesom 0,712 mg živa (II)-oksida i 12 mL 4% sumporne kiseline u vodi. Otopina je miješana pri 55 °C 3 h, ohlađena na sobnu temperaturu, razrijeđena zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (20 mL) i ekstrahirana diklorometanom (4 × 20 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je otopljen u 6 mL metanola i 2 mL 1 N NaOH i miješano je 2 sata. Metanol je uparen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je slanom vodom (6 mL) i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahiran etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C29H30O6[M+H]+: 475,2.
Primjer 61
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-1-hidroksiimino-pentil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pentanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 52 (1 eq) pomiješana je s hidroksilamin-klorhidratom (4 eq), piridinom (10 eq) i etanolom (2 mL) i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Etanol je uparen pod vakuumom, a ostatku je dodana 0,5% HCl do pH = 3. Ekstrahirano je etil-acetatom i koncentrirano da bi se dobio produkt iz naslova kao smjesa dvaju oskima. MS(ES) za C27H29NO5 [M+H]+: 448,2, [M-H]-: 446,2.
Primjer 62
(2S, 1’R*, 2’S*)-3-(4-{2’-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-ciklopentiloksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
cis-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz mezo-1,2-ciklopentandiola Standardnim postupkom D za jednostruku zaštitu diola. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (heksani/etil 3:1, Rf 0,55) (50%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 4,04 (dt, 1H, J=4,6, 6,2), 3,95-3,89 (m, 1H), 2,59 (d, 1H, J=3,8), 1,88-1,49 (m, 6H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).
Korak B
(2S, 1’R, 2’R) 3-[4-(2’-hidroksi-ciklopentiloksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,634 g, 2,23 mmol) u 15 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (0,368 mL, 0,245 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina (2S)-2-metoksi-3-hidroksifenilpropionska kiselina etil-estera (0,5 g, 2,23 mmol) i cis-(2-terc-butil-dimetil-silaniloksi)ciklopentanola (0,531 g, 0,245 mmol) u 5 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 6:1). Frakcija s Rf 0,55 (heksani/etil-acetat 3:1) koja odgovara sparenom spoju odnosno početnom fenolu, spojene su i koncentrirane. Ostatak je otopljen u 4 mL THF i dodan je tetrabutilamonij-fluorid (2,23 mL, 1 M u THF). Otopina je miješana 2 h na sobnoj temperaturi, razrijeđena s 30 mL dietiletera i isprana 1 N HCl (2 × 20 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1, Rf 0,9) do produkta (60%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,11 (d, 2H, J=8,6), 6,80 (d, 2H, J=8,9), 4,43-4,40 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 4H); 3,90 (dd, 1H, J=7,0, 5,9); 3,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H, J=6,7), 2,16-1,60 (m, 6H), 1,22 (t, 3H, J=7,0), 0,88 (s, 9H), 0,05 (d, 3H, J=2,2).
Korak C
(2S, 1’R*, 2’S*) 3-(4-{2’-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-ciklopentiloksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S, 1’R, 2’R) 3-[4-(2’-hidroksi-ciklopentiloksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera i 4-fluoro-4-hidroksibenzofenona Standardnim postupkom A. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,67 (m, 4H), 7,18-7,06 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J=8,9), 6,76 (d, 2H, J=8,6), 4,88-4,74 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,39 (s, 3H); 3,09-2,89 (m, 2H); 2,23-1,98 (m, 6H), MS (ES) za C28H27FO6 [M+H]+: 479,2, [M+Na]+: 501,2.
Primjer 63
(2S)-(1’R,3’R)-2-metoksi-3-{4-[1’,3’-dimetil-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S,4S)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-pentan-2-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S, 4S)-pentandiola kao početnog materijala, prema Standardnom postupku D. MS (ES) za C11H26O2Si [M+H]+: 219,2.
Korak B
(2S)-(1’R,3’S)-3-{4-[3’-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1’-metil-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je Standardnim postupkom Mitsunobu sparivanja B da bi nastao produkt.
Korak C
(2S)-(1’R,3’S)-3-[4-(3’-hidroksi-1’-metil-butoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je Standardnim postupkom E da bi nastao produkt. MS (ES) za C17H26O5 [M+H]+: 328,2.
Korak D
(2S)-(1'R,2'R)-2-metoksi-3-{4-[1'-metil-3'-(4-fenoksi-fenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je Standardnim postupkom Mitsunobu sparivanja B da bi nastao odgovarajući produkt. MS (ES) za C29H34O6 [M+NH4]+: 496,2.
Korak E
(2S)-(1’R,3’R)-2-metoksi-3-{4-[1’,3’-dimetil-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je Standardnim postupkom hidrolize C iz spoja dobivenog u koraku D da bi nastao konačni spoj kao gumasta krutina. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,32-7,24 (m, 2H), 7,10-6,75 (m, 11H), 4,70-4,50 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,36 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,92 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,96 (dd, 2H, J=6,7, 5,4), 1,31 (d, 6H, J=6,2), ppm. MS(ES) za C27H30O6 [M+NH4]+: 468,2, [M-H]-: 449,2.
Primjer 64
(2S)-(1’R,3’R)-3-{4-[3-(4-benzoilfenoksi)-1’,3’-dimetilpropoksil]-fenil}2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2S, 4S)-pentandiola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 9,24 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J=1,6), 7,70 (t, 1H, J=1,9), 7,69 (dd, 2H, J=12,6, 2,2), 7,59-7,40 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J=8,6), 6,85 (d, 2H, J=9,1), 6,69 (d, 2H, J=8,9), 4,87-4,72 (m, 1H), 4,62-4,47 (m, 1H), 3,94 (dd, 1H, J=7,0, 5,6), 3,37 (s, 3H), 3,05-2,86 (m, 2H), 1,99 (dd, 2H, J=6,7, 5,4), 1,36 (d, 3H, J=6,2), 1,30 (d, 3H, J=6,2).
Primjer 65
(2S)-(1’S,3’S)-2-metoksi-3-{4-[1’,3’-dimetil-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2R, 4R)-pentandiola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,33-7,25 (m, 2H), 7,12-6,76 (m, 11H), 4,71-4,49 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,93 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,96 (dd, 2H, J=7,0, 5,7), 1,31 (d, 6H, J=6,2). MS(ES) za C27H30O6 [M+NH4]+: 468,2, [M-H]-: 449,2.
Primjer 66
(2S)-(1’S,3’S)-3-{4-[3-(4-benzoilfenoksi)-1’,3’-dimetilpropoksil]-fenil}2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2R, 4R)-pentandiola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,76-7,41 (m, 7H), 7,02 (d, 2H, J=8,6), 6,83 (d, 2H, J=8,9), 6,67 (d, 2H, J=8,6), 4,78 (dd, 1H, J=12,1, 6,2), 4,63-4,47 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H, J=6,2, 4,8), 3,41 (s, 3H), 3,08-2,87 (m, 2H), 2,00 (dd, 2H, J=5,6, 12,4), 1,33 (dd, 6H, J=11,6, 6,2). MS(ES) za C28H30O6 [M+H]+: 463,2, [M-H]-: 461,3.
Primjer 67
(2S)-(1’R,2’R)-2-metoksi-3-{4-[1’,2’-dimetil-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2S, 4S)-butan-2,3-diola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,94 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 3H), 7,17-6,83 (m, 10H), 4,59-4,38 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,36 (d, 6H, J=6,2). MS(ES) zaC26H28O6 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]-: 435,2.
Primjer 68
(2S)-(1’R,2’R)-3-{4-[1-(4-benzoilfenoksi)-1’,2’-dimetil-etoksil]-fenil}-2-metoksipropionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2S, 3S)-butan-2,3-diola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,77 (t, 3H, J=8,9), 7,74 (s, 1H), 7,60-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,6), 6,96 (d, 2H, J=8,9), 6,84 (d, 2H, J=8,9), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,59-4,47 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 1,42 (d, 3H, J=6,2), 1,37 (d, 3H, J=6,2), MS(ES) za C27H28O6 [M+H]+: 449,2, [M-H]-: 447,2.
Primjer 69
(2S)-(1’S,4’S)-2-metoksi-3-{4-[1’-metil-4’-(4-fenoksi-fenoksi)-pentiloksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2R, 5R)-heksan-2,5-diola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,3-7,2 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J= 8,6), 7,1-6,8 (m, 9H), 4,4-4,3 (m, 2H), 3,97 (dd, 1H, J=7,6, 4,4), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,4, 7,6), 2,0-1,7 (m, 4H), 1,31 (d, 6H, J=6,2) ppm.
Primjer 70
(2S)-(1’S,4’S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-1-metil-pentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2R, 5R)-heksan-2,5-diola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,8-7,7 (m, 4H), 7,6-7,5 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,90 (dd, 2H, J=7,0, 2,0), 6,79 (d, 2H, J=8,6), 4,51 (c, 1H, J=6,0), 4,35 (c, 1H, J= 6,0), 3,98 (dd, 1H, J=7,2, 4,8), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,4, 4,8), 2,95 (dd, 1H, J=14,4, 7,2), 2,0-1,7 (m, 4H), 1,35 (d, 3H, J=6,0), 1,30 (d, 3H, J=6,0) ppm.
Primjer 71
(2S)-(1’R,4’R)-2-metoksi-3-{4-[1’-metil-4’-(4-fenoksi-fenoksi)-pentiloksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2S, 5S)-heksan-2,5-diola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,3-7,2 (m, 2H), 7,14 (d, 2H, J= 8,4), 7,1-6,7 (m, 9H), 4,4-4,2 (m, 2H), 3,96 (dd, 1H, J=7,4, 4,4), 3,37 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J=14,4, 4,4), 2,93 (dd, 1H, J=14,4, 7,4), 2,0-1,6 (m, 4H), 1,30 (d, 6H, J=6,0) ppm.
Primjer 72
(2S)-(1’R,4’R)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-1-metil-pentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome u Primjeru 63, polazeći od (2S, 5S)-heksan-2,5-diola da bi nastao konačan produkt. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,8-7,5 (m, 3H), 7,5-7,4 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J= 5,6), 6,82 (d, 2H, J=6,0), 6,71 (d, 2H, J=5,8), 4,44 (c, 1H, J=3,6), 4,28 (c, 1H, J= 3,6), 3,88 (dd, 1H, J=9,6, 2,8), 3,29 (s, 3H), 2,98 (dd, 1H, J=9,6, 2,8), 2,86 (dd, 1H, J=9,6, 5,0), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,27 (d, 3H, J=4,0), 1,21 (d, 3H, J=4,0) ppm.
Primjer 73
(2S)-(1’S,2’S)-2-metoksi-3-{4-[1’,2’-dimetil-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2R,3S)-3-(4-fenoksi-fenoksi)-butan-2-ol
[image]
Otopina (2R, 3R)-butan-2,3-diola jednostruko je zaštićena terc-butildimetilsilil-kloridom prema Standardnom postupku D. Nakon pročišćavanja kromatografijom, spoj je sparen sa 4-fenoksifenolom prema Standardnom postupku B (u THF) i uklonjena je zaštita s tetrabutilaminoj-fluoridom prema Standardnom postupku E, da bi nastao spoj iz naslova kao ulje. MS (ES) za C16H18O3 [M+NH4]+: 276,2.
Korak B
(1R, 2S)-toluen-4-sulfonska kiselina 1-metil-2-(4-fenoksi-fenoksi)-propil-ester
[image]
Otopini spoja iz koraka A (1 eq) u čistom piridinu dodana je p-toluensulfonil-klorid (1,5 eq) i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi dva dana. Reakcija je ugašena 1 N HCl i ekstrahirana etil-acetatom, a organski slojevi isprani su slanom vodom (3 puta). Organski slojevi su osušeni i koncentrirani u vakuumu da bi dali ostatak koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu, što daje konačan produkt. MS (ES) za C23H24O5S [M+NH4]+: 430,1.
Korak C
(2S)-(1’S,2’S)-2-metoksi-3-{4-[1’,2’-dimetil-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksil]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina (1R, 2S)-toluen-4-sulfonska kiselina 1-metil-2-(4-fenoksi-fenoksi)-propil-estera iz gornjeg koraka (1 eq), kalijev karbonat (3 eq) i (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi propionska kiselina etil-ester (1 eq) u acetonitrilu zagrijavano je pri refluksu preko noći. Otopina je uparena dosuha i kromatografirana da bi dala spoj iz naslova. MS (ES) za C27H30O7 [M+NH4]+: 482,4.
Korak D
(2S)-(1’S,2’S)-2-metoksi-3-{4-[1’,2’-dimetil-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je Standardnim postupkom hidrolize C da bi nastao konačan produkt kao ulje. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,34-7,26 (m, 3H), 7,16-6,83 (m, 10H), 4,58-4,41 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,14-2,89 (m, 2H), 1,35 (d, 6H, J=6,2), MS(ES) for C26H28O6 [M+NH4]+: 454,3, [M-H]-: 435,1.
Primjer 74
(2S)-2-metoksi-{4-[2-metilen-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(4-fenoksi-fenoksimetil)-prop-2-en-1-ol
[image]
Otopina trifenilfosfina (1 eq) u toluenu pri 0 °C tretirana je diazodikarboksilatom (1 eq) i miješana je 20 min. Zatim je dodana otopina 4-fenoksifenola i 2-metilen-propan-1,3-diola u toluenu i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Koncentrirano je dosuha i kromatografirano da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-2-metoksi-{4-[2-metilen-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je pri Standardnim uvjetima Mitsunobu sparivanja B.
Korak C
(2S)-2-metoksi-{4-[2-metilen-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je Standardnim postupkom hidrolize C da bi dao konačan produkt kao ulje. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,34-6,86 (m, 13H), 5,41 (s, 2H), 4,62 (s, 4H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,5, 7,5).
Primjer 75
(2S)-2-metoksi-{4-[2-okso-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina (2S)-2-metoksi-{4-[2-metilen-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionske kiseline iz Primjera 74 u diklorometanu pri -78 °C tretirana je ozonom do pojave plave boje otopine. Isprano je slanom vodom, osušeno i koncentrirano dusuha da bi nastao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,35-6,83 (m, 13H), 4,86 (d, 4H, J=3,0), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,97 (dd, 1H, J=14,5, 7,3). MS(ES) za C25H24O7 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]-: 435,2.
Primjer 76
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksimetil)-benzioksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome iz Primjera 74, polazeći od (3-hidroksimetil-fenil)-metanola da bi nastao konačan spoj. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,6), 7,17 (d, 2H, J=8,6), 7,1-6,9 (m, 10H), 5,06 (s, 4H), 3,99 (dd, 1H, J=7,2, 4,4), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,4, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,2, 7,4) ppm.
Primjer 77
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksimetil)-benziloksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na način analogan onome iz Primjera 63, polazeći od (2-hidroksimetil-fenil)-metanola da bi nastao konačan spoj. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,5-7,4 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J=8,0), 7,16 (d, 2H, J=8,6), 7,1-6,9 (m, 9H), 5,14 (s, 4H), 3,95 (dd, 1H, J=7,4, 4,6), 3,37 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J=14,2, 4,4), 2,94 (dd, 1H, J=14,2, 7,6) ppm.
Primjer 78
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-fenoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(3-bromo-fenoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Schlenkova cijev, osušena u sušioniku i s mogućnošću ponovnog začepljivanja, opremljena je gumenom pregradom i ohlađena je na sobnu temperaturu uz propuhivanje dušikom. Cijev je napunjena Pd(OAc)2 (2,0 mol%), 2-(diterc-butilfosfino)bifenilom (0,33 eq), kalijevim fosfatom (2 eq), 1,3-dibromobenzenom (1 eq) i (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-esterom (1,2 eq). Cijev je zatvorena pregradom i propuhana dušikom, i zatim je kroz pregradu dodan toluen. Cijev je začepljena teflonskim zatvaračem i reakcijska smjesa miješana je pri 100 °C 16 sati. Otapalo je uklonjeno, a ostatak je pročišćen kromatografijom da bi dao spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-fenoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je istim postupkom sparivanja kao što je ranije opisano za korak A uz 4-fenoksifenol i (2S)-3-[4-(3-bromo-fenoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester.
Korak C
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-fenoksi]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz koraka B upotrebom Standardnog postupka hidrolize C. MS(ES) za C28H24O6 [M+Na]+: 479.
Primjer 79
(2S)3-[3'-(3-benzoil-fenoksimetil)-bifenil-4-il]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-(3'-hidroksimetil-bifenil-4-il)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (Primjer 1, korak A) (150 mg, 0,42 mmol), 3-formilfenilborne kiseline (126 mg, 0,842 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladija (0) (15 mg, 0,013 mmol) u 11 mL smjese 20:1 toluen/etanol, zajedno s 2 mL 2 N Na2CO3 zagrijavana je na 120 °C 6 sati u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu i razrijeđena EtOAc (20 mL). Isprano je H2O (3 × 5 mL) i natrijevim tartratom (3 × 5 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Nastali grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1). Frakcije koje odgovaraju željenom spoju (Rf: 0,27) skupljene su i koncentrirane dosuha. Produkt je otopljen u MeOH ohlađenom na 0 °C i dodan je natrijev borhidrid (3 eq). Otopina je miješana 1 h, nakon čega je razrijeđena etil-acetatom (20 mL). Isprano je H2O (3 × 5 mL) i NaHCO3 (3 × 5 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Nastali grubi produkt pročišćen je na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 2:1). Dobiveno je bezbojno ulje (60 mg, 45%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,55-7,23 (m, 8H), 4,71 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J= 7,0), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,35 (s, 3H) 3,05 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 1,25 (t, 3H, J=7,25).
Korak B
(2S)3-[3'-(3-benzoil-fenoksimetil)-bifenil-4-il]-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(3'-hidroksimetil-bifenil-4-il)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (korak A) i 4-hidroksibenzofenona standardnim Mitsunobu postupkom sparivanja-hidrolize (Standardni postupak A), da bi nastala bijela uljasta krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,33 (m, 15H), 7,03 (d, 2H, J=8,1), 5,17 (s, 2H), 4,07 (dd, 1H, J=6,9, 3,7), 3,40 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H, J=14,1, 3,6), 3,06 (dd, 1H, J=14,1, 7,0).
Primjer 80
(2S)-3-[4'-(4-benzoil-fenoksimetil)-bifenil-4-il]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-(4'-hidroksimetil-bifenil-4-il)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 1, korak A (1 eq), tetrakis(trifenilfosfin)paladija (0) (0,03 eq), natrijevog karbonata (1,5 eq) i 4-hidroksimetilfenilborne kiselien (2 eq) u toluen/etanolu (20:1) zagrijavana je pri refluksu dok reakcija nije dovršena prema TLC. Smjesa je razrijeđena etil-acetatom, ekstrahirana i isprana vodom, NaHCO3, natrijevim tartratom i slanom vodom. Organski sloj koncentriran je dosuha i kromatografiran da bi dao spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-3-[4'-(4-benzoil-fenoksimetil)-bifenil-4-il]-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-(4'-hidroksimetil-bifenil-4-il)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz koraka A tretiran je 4-hidroksibenzofenonom prema standarnom Mitsunobu postupku sparivanja B (THF). Produkt dobiven nakon kromatografije hidroliziran je prema Standardnom postupku C da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,86-7,73 (m, 4H), 7,63-7,43 (m, 9H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,05 (d, 2H, J=9,1), 5,18 (s, 2H), 4,06 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,42 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, J=14,5, 4,0), 3,06 (dd, 1H, J=14,5, 7,3). MS (ES) za C30H26O5 [M+H]+: 467,2, [M+Na]+: 489,2.
Primjer 81
(2S)-(1’R*,3’R*)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(1RS,3RS)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanol
[image]
Otopini rac-1,3-pentandiola (0,46 g, 4,5 mmol) u 23 mL THF pri 0 °C dodan je natrijev hidrid (0,18 g, 4,5 mmol, 60% uljnda disperzija). Smjesa je miješana pri 0 °C 1 h. Dodan je terc-butildimetilsilil-klorid (0,678 g, 4,5 mmol) i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Spojevi iz smjese su koncentrirani i pročišćeni kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1) da bi dali 0,682 g trans-spoja iz naslova i 0,157 g (6%) drugog, cis-izomera (1R*, 3S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanola. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 4,48-4,36 (m, 2H), 2,19-1,89 (m, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1-58-1,46 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Korak B
(1R*,3S*)-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentiloksi]-terc-butil-dimetil-silan
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,195 g, 0,742 mmol) u 5 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (0,117 mL, 0,742 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina (1R*, 3S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanola (0,146 g, 0,675 mol) i 4-fenil fenol (0,126 g, 0,0724 mmol) u 5 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je koncentrirana pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 6:1, Rf 0,66). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,58-7,29 (m, 7H); 6,93 (d, 2H, J=8,92), 4,76-4,65 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H), 2,38 (qn, 1H, J=7,0), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,06 (s, 3H).
Korak C
(1R*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentanol
[image]
(1R*,3S*)-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentiloksi]-terc-butil-dimetil-silan (0,25 g, 0,67 mmol) otopljen je u 2 mL THF, dodan je tetrabutilamonij-fluorid (0,67 mL, 1 M u THF) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina je razrijeđena s 15 mL dietil-etera i isprana 1 N HCl (2 × 15 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1, Rf 0,09) da bi nastao produkt (100%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,58-7,26 (m, 7H), 6,95 (d, 2H, J=8,9), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 2,18-1,92 (m, 7H).
Korak D
(2S)-(1’R*,2’R*)3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (1R*,3S*) 3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentanola i (2S)-2-metoksi-3-hidroksifenilpropionska kiselina etil-estera Standardnim postupkom A. Uljna krutina. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,57-7,29 (m, 7H), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,94 (d, 2H, J=8,9), 6,81 (d, 2H, J=8,6), 4,99-4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J=4,8), 2,26-1,97 (m, 4H).
Primjer 82
(2S)-(1’R*,3’S*)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(1R*,3S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanol
[image]
Spoj iz naslova izoliran je iz Primjera 81, korak A, u prinosu od 6%.
Korak B
(2S)-(1’R*,3’S*)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je polazeći od spoja iz koraka A i slijedeći isti postupak kao u Primjeru 81, da bi dao konačan produkt. MS (ES) za C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,23.
Primjer 83
(2S)-(1’R*,3’R*)-2-metoksi-3-{4-[3’-(4-fenoksi-fenoksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-(1R*,3S*)-3-{4-[3’-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,634 g, 2,23 mmol) u 15 mL suhog THF tretirana je pri 0 °C dietilazodikarboksilatom (0,245 mmol) i miješana je 20 min. Dodani su otopina (2S)-2-metoksi-3-hidroksifenilpropionska kiselina etil-estera (2,23 mol) i 1R*, 3R*-terc-butildimetilsilaniloksi-ciklopentanol (0,245 mmol) u 5 mL suhog THF i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu.
Korak B
(2S)-(1R*,3S*)-3-[4-(3’-hidroksi-1’-ciklopentiloksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći Standardni postupak E da bi nastao produkt.
Korak C
(2S)-(1’R*,3’R*)-2-metoksi-3-{4-[3’-(4-fenoksi-fenoksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-propionska kiselina
(2S)-(1R*,3S*)-3-{4-[3’-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz koraka A tretiran je 4-fenoksifenolom prema standardnom Mitsunobu postupku sparivanja B (THF). Produkt dobiven nakon kromatografije hidroliziran je prema standardnom postupku hidrolize C da bi se dobio spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,34-7,26 (m, 2H), 7,17-7,04 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 4H), 6,88-6,78 (m, 4H), 4,94-4,89 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,28 (t, 2H, J=4,8), 2,21-1,89 (m, 4H). MS (ES) za C27H26O6 [M+NH4]+: 466,2, [M+Na]+: 471,2.
Primjer 84
(2S)-(1’R*,3’R*)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je analogno Primjeru 83, polazeći od (1R*, 3R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanola i 4-hidroksi-nezofenona. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,83-7,73 (m, 4H), 7,56-7,42 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J=8,3), 6,92 (dd, 2H, J=7,0, 1,9), 6,80 (d, 2H, J=8,6), 5,03-5,01 (m, 1H), 4,96-4,92 (m, 1H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,40-1,91 (m, 6H). MS (ES) za C28H28O6 [M+H]+: 461,2, [M+Na]+: 483,2.
Primjer 85
(2S)-(1’R*,3’R*)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilaceti-fenoksi)-ciklopentiloksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je analogno Primjeru 83, polazeći od (1R*, 3R*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanola i 1-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanona. MS (ES) za C29H30O6 [M+H]+: 475,2, [M+Na]+: 497,2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,97 (d, 2H, J=8,9), 7,32-7,23 (m, 5H), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,91-6,77 (m, 4H), 5,01-4,91 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,33-1,92 (m, 6H).
Primjer 86
(2S)-(1’R,3’S)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(1S*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentanol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je polazeći od (1R*,3S*)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-ciklopentanola iz Primjera 82, korak A i provodeći standardni Mitsunobu postupak sparivanja B (toluen) s 4-fenilfenolom. Produktu je zatim uklonjena zaštita Standardnim postupkom E i nakon pročišćavanja kromatografijom dobiven je željeni spoj.
Korak B
(1’S,2S,3’S)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propionska kiselina 3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil ester
[image]
Smjesa (1S*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentanola iz koraka A (1 eq) sa (S)-(-)-α-metoksi-α-(trifluorometil)-feniloctenom kiselinom (1 eq), DMAP (0,1 eq) i EDCI (1,2 eq) u diklorometanu miješana je pri 36 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana dosuha. Rekonstituirana je u eteru i isprana 1 N HCl i NaHCO3. Osušeno je pomoću MgSO4 i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu. Dobivena je dijastereomerna smjesa koja je razdvojena kiralnom HPLC.
Korak C
(1S,3S)-3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentanol
[image]
Otopini spoja iz koraka B u etanolu dodan je suvišak 1 N NaOH i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi. Otopina je koncentrirana u vakuumu i razrijeđena slanom vodom. Ekstrahirano je eterom i koncentrirano da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak D
(2S)-(1’R,3’S)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema Standardnom postupku za Mitsunobu sparivanje-hidrolizu A u toluenu da bi dao konačni spoj. MS (ES) za C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,2, 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,56-7,28 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,95 (d, 2H, J=8,9), 6,84-6,73 (m, 2H), 4,81-4,79 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,0, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 5H).
Primjer 87
(2S)-(1’S,3’R)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(1’R,2S,3’R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propionska kiselina 3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentil ester
[image]
Smjesa (1S*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentanola iz koraka A (1 eq) sa (S)-(-)-α-metoksi-α-(trifluorometil)-feniloctenom kiselinom (1 eq), DMAP (0,1 eq) i EDCI (1,2 eq) u diklorometanu miješana je pri 36 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana dosuha. Rekonstituirana je u eteru i isprana 1 N HCl i NaHCO3. Osušeno je pomoću MgSO4 i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu. Dobivena je dijastereomerna smjesa koja je razdvojena kiralnom HPLC.
Korak B
(2S)-(1’S,3’R)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema istom postupku kao u Primjeru 86, koraci C i D, da bi se dobio konačni spoj. MS (ES) za C27H28O5 [M+NH4]+: 450,2, [M+Na]+: 455,2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,56-7,28 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 3H), 6,95 (d, 2H, J=8,9), 6,84-6,73 (m, 2H), 4,81-4,79 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,0, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,58-2,44 (m, 1H), 2,19-2,02 (m, 5H).
Primjer 88
(2S)-(1’S,3’S)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-(1’R*, 2’R*)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline, koja je pročišćena kiralnom HPLC da bi dala odgovarajući enantiomer. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,57-7,29 (m, 7H), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,94 (d, 2H, J=8,9), 6,81 (d, 2H, J=8,6), 4,99-4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J=4,8), 2,26-1,97 (m, 4H).
Primjer 89
(2S)-(1’R,3’R)3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-(1’R*,2’R*)3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline iz Primjera 81, korak D, koja je pročišćena kiralnom HPLC da bi dala odgovarajući enantiomer. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): d 7,57-7,29 (m, 7H), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,94 (d, 2H, J=8,9), 6,81 (d, 2H, J=8,6), 4,99-4,91 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,31 (t, 2H, J=4,8), 2,26-1,97 (m, 4H). MS (ES) za C27H28O5 [M+Na]+: 455.
Primjer 90
(2S)-(1’R,3’S)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-cikloheksanol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći Standardni postupak D za jednostruku zaštitu diola, da bi dao produkt kao bezbojno ulje.
Korak B
[3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksiloksi]-terc-butil-dimetil-silan
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći Standardni postupak za Mitsunobu sparivanje B (toluen) da bi dao produkt kao bezbojno ulje. MS (ES) za C24H34O2Si: [M+H]+: 383,3.
Korak C
3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je Standardnim postupkom E za cijepanje zaštićenih alkohola da bi nastala smjesa četiriju izomera spojeva. Smjesa je pročišćena kromatografijom na silikagelu da bi dala odgovarajuća dva izomera (trans). (1S*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanol 1H-NMR (CDCl3, 500,00 MHz): 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 4,74-4,72 (m, 1H); 4,20-4,15 (m, 1H); 2,09-2,04 (m, 1H); 1,86-1,70 (m, 6H); 1,53-1,27 (m, 3H)ppm i (cis)(1R*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanol 1H-NMR (CDCl3, 500,00 MHz): 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 4,39-4,36 (m, 1H); 3,83-3,80 (m, 1H); 2,31 (d, J = 12,3 Hz, 1H); 2,04-1,85 (m, 4H); 1,72-1,34 (m, 10H)ppm.
Korak D
(1R,3S)-(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propionska kiselina 3-(bifenil-4-il-oksi)-1-cikloheksil-ester
[image]
Smjesa (1R*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanola iz koraka C (1 eq) sa (S)-(-)-α-metoksi-α-(trifluorometil)-feniloctenom kiselinom (1 eq), DMAP (0,1 eq) i EDCI (1,2 eq) u diklorometanu miješana je pri 36 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana dosuha. Rekonstituirana je u eteru i isprana 1 N HCl i NaHCO3. Osušeno je pomoću MgSO4 i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu. Dobivena je dijastereomerna smjesa koja je razdvojena kiralnom HPLC.
Korak E
(1R,3S)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanol
[image]
Otopini spoja iz koraka D u etanolu dodan je suvišak 1 N NaOH i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi. Otopina je koncentrirana u vakuumu i razrijeđena slanom vodom. Ekstrahirano je eterom i koncentrirano da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak F
(2S)-(1’S,3’R)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema Standardnom postupku za Mitsunobu sparivanje-hidrolizu A u toluenu da bi nastao konačan spoj. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,73-7,28 (m, 7H), 7,12 (dd, 2H, J=10,2, 8,6), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 4,34-4,19 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 3H).
Primjer 91
(2S)-(1’S,3’R)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(1S,3R)-(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propionska kiselina 3-(bifenil-4-il-oksi)-1-cikloheksil ester
[image]
Smjesa (1R*,3S*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanola iz Primjera 90, korak C (1 eq) sa (S)-(-)-α-metoksi-α-(trifluorometil)-feniloctenom kiselinom (1 eq), DMAP (0,1 eq) i EDCI (1,2 eq) u diklorometanu miješana je pri 36 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana dosuha. Rekonstituirana je u eteru i isprana 1 N HCl i NaHCO3. Osušeno je pomoću MgSO4 i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu. Dobivena je dijastereomerna smjesa koja je razdvojena kiralnom HPLC.
Korak B
(1S,3R)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanol
[image]
Spoj je pripremljen istim postupkom kao u Primjeru 90, korak E.
Korak C
(2S)-(1’S,3’R)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema Standardnom postupku za Mitsunobu sparivanje-hidrolizu A u toluenu da bi nastao konačan spoj. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,73-7,28 (m, 7H), 7,12 (dd, 2H, J=10,2, 8,6), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 4,34-4,19 (m, 2H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,3), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 1H), 1,46-1,37 (m, 3H).
Primjer 92
(2S)-(1’R,3’R)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(1R,3R)-(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propionska kiselina 3-(bifenil-4-il-oksi)-1-cikloheksil-ester
[image]
Smjesa (1R*,3R*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanola (trans) iz Primjera 90, korak C (1 eq) sa (S)-(-)-α-metoksi-α-(trifluorometil)-feniloctenom kiselinom (1 eq), DMAP (0,1 eq) i EDCI (1,2 eq) u diklorometanu miješana je pri 36 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana dosuha. Rekonstituirana je u eteru i isprana 1 N HCl i NaHCO3. Osušeno je pomoću MgSO4 i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu. Dobivena je dijastereomerna smjesa koja je razdvojena kiralnom HPLC.
Korak B
(1R,3R)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanol
[image]
Spoj je pripremljen istim postupkom kao u Primjeru 90, korak E.
Korak C
(2S)-(1’R,3’R)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema Standardnom postupku za Mitsunobu sparivanje-hidrolizu A u toluenu da bi nastao konačan spoj. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,57-7,27 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, J=8,6), 6,96 (dd, 2H, J=6,7, 2,1), 6,83 (d, 2H, J=8,9), 4,75-4,72 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,8, 4,3), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,5), 2,12-2,05 (m, 3H), 1,80-1,78 (m, 5H).
Primjer 93
(2S)-(1’S,3’S)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(1S,3S)-(2S)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenil-propionska kiselina 3-(bifenil-4-il-oksi)-1-cikloheksil-ester
[image]
Smjesa (1R*,3R*)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanola (trans) iz Primjera 90, korak C (1 eq) sa (S)-(-)-α-metoksi-α-(trifluorometil)-feniloctenom kiselinom (1 eq), DMAP (0,1 eq) i EDCI (1,2 eq) u diklorometanu miješana je pri 36 °C preko noći. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana dosuha. Rekonstituirana je u eteru i isprana 1 N HCl i NaHCO3. Osušeno je pomoću MgSO4 i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom na silikagelu. Dobivena je dijastereomerna smjesa koja je razdvojena kiralnom HPLC.
Korak B
(1S,3S)-3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksanol
[image]
Spoj je pripremljen istim postupkom kao u Primjeru 90, korak E.
Korak C
(2S)-(1’S,3’S)-3-{4-[3’-(bifenil-4-il-oksi)-1’-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je prema Standardnom postupku za Mitsunobu sparivanje-hidrolizu A u toluenu da bi nastao konačan spoj. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,57-7,27 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, J=8,6), 6,96 (dd, 2H, J=6,7, 2,1), 6,83 (d, 2H, J=8,9), 4,75-4,72 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,8, 4,3), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,5), 2,12-2,05 (m, 3H), 1,80-1,78 (m, 5H).
Primjer 94
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopini (2S)-3-hidroksifenil-2-metoksi-propionske kiseline (7,30 g, 37,2 mmol) u 40 mL suhog DMF dodai su terc-butildimetilsilil-klorid (11,80 g, 78,2 mmol) i imidazol (5,32 g, 78,2 mmol). Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Dodana je voda (40 mL) i vodena faza ekstrahirana je s heksanima (40 mL). Organski sloj ispran je vodom (50 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran. Grubi materijal otopljen je u THF (20 mL) i dodana je zasićena otopina NaHCO3 (20 mL). Nastala otopina miješana je 2 sata pri sobnoj temperaturi. Vodeni sloj ekstrahiran je etil-acetatom (40 mL), zakiseljen do pH 3 i ponovo je ekstrahirano etil-acetatom (3 × 40 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (60 mL) i osušeni (MgSO4) i koncentrirani u žuto ulje (11,5 g, 99%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,09 (d, 2H, J=8,3), 6,76 (d, 2H, J=8,6), 3,97 (dd, 1H, J=7,5, 4,3), 3,38 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,3), 2,93 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 0,97 (s, 9H), 0,18 (6H, s).
Korak B
Priprema (2S)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Reakcija je provedena u polipropilenskoj štrcaljci opremljenoj polipropilenskim čepom. Wangova smola (1 eq, oko 1,2 mmol/g smole) suspendirana je u diklorometanu (0,05 M) i dodani su (2S)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (1,5 eq), diizopropilkarbodiimid (2,0 eq) i katalitička količina dimetilaminopiridina. Smjesa je potresana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijsko otapalo je uklonjeno i smola je isprana uzastopce CH2Cl2 (2×), DMF (2×), CH2Cl2 (2×), metanolom i CH2Cl2 (2×). Smola je sušena u vakuumu 5 sati. Zatim je suspendirana u CH2Cl2 (0,05 M) i tretirana acetatnim anhidridom (5 eq) i katalitičkom količinom dimetilaminopiridina tijekom 2 sata. Otapalo je uklonjeno i smola je uzastopce isprana smjesom 1:1 octene kiseline/CH2Cl2 (3×), CH2Cl2 (2×), metanolom, CH2Cl2 (2×) i osušena je preko noći u vakuumu da bi se dobila (2S)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina vezana na Wangovu smolu.
Korak C
Priprema (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Reakcija je provedena u polipropilenskoj cijevi opremljenoj polipropilenskim čepom. Suspenziji (2S)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (1 eq) u diklorometanu (0,05 M)dodan je tetrabutilamonij-fluorid (oko 5 eq). Smjesa je potresana 3 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo je uklonjeno, a smola je uzastopce isprana CH2Cl2 (2×), DMF (2×), CH2Cl2 (2×), metanolom i CH2Cl2 (2×). Smola je sušena u vakuumu preko noći da bi se dobila (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina vezana na Wangovu smolu. Cijepanje 20 mg smole u TFA/CH2Cl2 1:1 i uparavanje otapala daje (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionsku kiselinu kao ulje. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,10 (d, 2H, J=8,6), 6,76 (d, 2H, J=8,6), 3,99 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J=14,5, 7,5).
Korak D
Priprema (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu putem Mitsunobu sparivanja (Standardni postupak F) da bi nastala (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina vezana na Wangovu smolu. Cijepanje 20 mg smole u TFA/CH2Cl2 1:1 i uparavanje otapala daje (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionsku kiselinu kao ulje. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, 2H, J=8,6), 6,82 (d, 2H, J=8,6), 4,56 (t, 1H, J=6,2), 4,09 (2H, dd, J=13,2, 5,9), 3,99 (dd, 1H, J=6,7, 4,0), 3,90 (1H, t, J=5,9), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,96 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,22 (qn, 1H, J=5,9), 2,05 (qn, 1H, J=5,9).
Korak E
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu putem Mitsunobu postupka za sparivanje i cijepanje sa smole (Standardni postupak G) da bi nastalo 1,6 mg bijele krutine (6%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,72 (m, 4H), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,8), 6,96 (d, 2H, J=8,8), 6,84 (d, 2H, J=8,8), 4,25 (t, 2H, J=6,0), 4,14 (t, 2H, J=6,0), 4,00 (dd, 1H, J=6,8, 4,6 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,1, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,1, 6,8), 2,28 (qn, 2H, J=6,0).
Primjer 95
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-hidroksibenzofenonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobiveno je ulje (7%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,73 (m, 4H), 7,19-7,10 (m, 4H), 6,96 (d, 2H, J=8,9), 6,84 (d, 2H, J=8,9), 4,25 (t, 2H, J=6,0), 4,15 (t, 2H, J=6,0), 4,00 (dd, 1H, J=6,7, 4,6), 3,41 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,1, 4,6), 2,97 (dd, dd, J=14,1, 6,8), 2,28 (qn, 2H, J=6,0). MS (ES) za C26H25FO6 [M+H]+: 453,2, [M+Na]+: 475,2.
Primjer 96
(2S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-hidroksidifenilmetanom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je bijela krutina (5%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,29-7,13 (m, 6H), 7,08 (d, 2H, J=8,9), 6,82 (d, 2H, J=8,6), 4,12 (t, 4H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=6,6, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 6,6), 2,22 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 97
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-fenilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 3-hidroksidifenilaminom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljasta krutina (4%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,31-6,81 (m, 8H), 6,83 (d, 2H, J=8,6), 6,65-6,62 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H, J=8,2, 2,1), 4,12 (t, 4H, J=6,2), 3,99 (dd, 1H, J=7,0, 4,4), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,0), 2,22 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 98
(2S)-3-{4-[3-(4-butil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-n-butilfenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljasta krutina (7%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,11 (dd, 4H, J=12,7, 8,6), 6,82 (dd, 4H, J=8,6, 3,2), 4,12 (t, 4H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=7,7, 4,4), 3,38 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H, J=14,5, 4,4), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,7), 2,54 (t, 2H, J=7,7), 2,23 (qn, 2H, J=6,2), 1,63-1,48 (m, 2H), 1,42-1,24 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J=7,2).
Primjer 99
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 2-fluoro-4’-hidroksibenzofenonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljasta krutina (7%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,81 (dd, 2H, J=8,8, 1,3), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,28-7,09 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J=8,6), 6,83 (d, 2H, J=8,6), 4,24 (t, 2H, J=6,2), 4,14 (t, 2H, J=6,2), 3,98 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,2, 7,0), 2,28 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 100
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(9-okso-9H-fluoren-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 2-hidroksi-9-fluorenonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljasta krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,59 (d, 1H, J= 7,0); 7,43-7,37 (m, 3H); 7,26-7,13 (m, 4H); 6,98 (dd, 1H, J= 8,1, 2,4); 6,85 (d, 2H, J= 8,6); 4,17 (qui, 4H, J= 5,6); 3,99 (dd, 1H, J= 7,0, 4,6); 3,40 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J= 14,2, 4,6); 2,96 (dd, 1H, J= 14,2, 7,0); 2,32-2,23 (m, 4H) ppm.
Primjer 101
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 2-metil-5-benzotiazololom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljasta krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,65 (d, 1 H, J=8,9), 7,36-7,35 (m, 1 H), 7,16 (d, 2 H, J=8,9), 7,03 (dd, 1 H, J=8,9, 2,4), 6,86 (dd, 2 H, J=6,5, 1,9), 4,22 (t, 2 H, J=5,9), 4,18 (t, 2 H, J=6,2), 4,01 (dd, 2 H, J=6,4, 5,4), 3,43 (s, 3 H), 3,14-2,94 (m, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,27 (qn, 2 H, J=6,2) ppm.
Primjer 102
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 3-(4-morfolino)-fenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,32-7,23 (m, 1 H), 7,14-7,10 (m, 2 H), 6,84-6,69 (m, 5 H), 4,14 (q, 4 H, J=5,6), 4,02-3,94 (m, 5 H), 3,40 (s, 3 H), 3,33-3,28 (m, 4 H), 3,13-2,91 (m, 2 H), 2,23 (qn, 2 H, J=5,9) ppm.
Primjer 103
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 2-fenilfenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobiven je spoj iz naslova. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,51-7,43 (m, 2 H), 7,38-7,29 (m, 5 H), 7,15-6,98 (m, 4 H), 6,79-6,72 (m, 2 H), 4,15 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 4,04-3,96 (m, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,15-2,90 (m, 2 H), 2,15 (qn, 2 H, J = 5,9 Hz) ppm.
Primjer 104
(2S)-3-{4-[3-(4-ciklopentil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-ciklopentilfenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 105
(2S)-3-{4-[3-(4-cijano-3-fluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 2-fluoro-4-hidroksibenzonitrilom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 106
(2S)-3-{4-[3-(2,4-difluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 2,4-difluorofenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 107
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-trifluorometil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-trifluorometilfenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 108
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 3-trifluorometilfenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 109
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(5-okso-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalenonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 110
(2S)-3-{4-[3-(3,5-difluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 3,5-difluorofenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 111
(2S)-3-{4-[3-(izokinolin-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 5-hidroksiizokinolinom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 112
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-trifluorometoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-trifluorometoksifenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 113
(2S)-3-{4-[3-(4-fluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-fluorofenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 114
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s benzil-4-hidroksifenilketonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 115
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-kumilfenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 116
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 7-hidroksiflavonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 117
4-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina benzil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-hidroksibenzoatom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 118
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-kroman-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 6-hidroksiflavonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 119
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-kroman-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 6-hidroksiflavanonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 120
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-kroman-7-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 7-hidroksiflavanonom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 121
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja sa 4-(4-trifluorometil)-fenoksifenolom i cijepanjem sa smole (Standardni postupak G) dobivena je uljna krutina.
Primjer 122
(2S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etanol
[image]
Otopini etilen-glikola (1,00 g, 16,1 mmol) u THF (80 mL) dodan je NaH (0,65 mg, 16,1 mmol, 60% disperzija u ulju) pri 0 °C. Reakcijska smjesa miješana je 1 sat i dodan je terc-butildimetilsilil-klorid (2,35 g, 16,1 mmol) i smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Nakon 3 sata na sobnoj temperaturi, dodana je zasićena otopina Na2CO3 (80 mL) i vodeni sloj ekstrahiran je etil-acetatom (3 × 50 mL). Spojeni organski slojevi isprani su vodom (80 mL) i slanom vodom (80 mL), osušeni pomoću MgSO4 i koncentrirani pod vakuumom. Grubi produkt reakcije pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela (silikagel, heksani/etil-acetat, 2:3) da bi dao 1,93 g (85%) žutog ulja. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 3,74-3,59 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Korak B
Priprema (2S)-3-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propanske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak D) putem Mitsunobu sparivanja s 2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-etanolom (Standardni postupak B).
Korak C
Priprema (2S)-3-{4-[2-hidroksietoksi]-fenil}-2-metoksi-propanske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propanske kiseline vezane na Wangovu smolu nakon tretiranja tetrabutilamonij-fluoridom u THF, kako je opisano u Standardnom postupku E. Cijepanje 20 mg smole u TFA/CH2Cl2 (1:1), nakon čega je uslijedilo uparavanje otapala, dalo je (2S)-3-{4-[2-hidroksi-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propansku kiselinu kao ulje. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, 2H, J=8,6), 6,85 (d, 2H, J=8,9), 4,09-3,93 (m, 5H), 3,41 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,5, 4,0), 2,97 (dd, 1H, J=14,5, 7,2).
Korak D
(2S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu putem Mitsunobu sparivanja, Standardni postupak G. Cijepanje sa smole dalo je uljnu krutinu. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,84-7,72 (m, 4H), 7,60-7,41 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J=8,6), 6,99 (d, 2H, J=8,9), 6,87 (d, 2H, J=8,7), 4,43-4,32 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,65 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,2), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,8) ppm.
Primjer 123
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(Bifenil-4-il-oksi)-octena kiselina-etil-ester
[image]
Otopini 4-fenilfenola (1,02 g, 5,99 mmol) u 10 mL DMF pri -20 °C dodan je natrijev hidrid (0,24 g, 5,99 mmol, 60% disperzija u ulju) i smjesa je miješana pri 0 °C 30 min. Dodan je 2-bromoetil-acetat (0,66 mL, 5,99 mmol) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Otopina je razrijeđena vodom (50 mL) i ekstrahirana dietil-eterom (3 × 20 mL). Spojeni ekstrakti isprani su vodom (4 × 20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani u vakuumu. 0,63 g (41%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,57-7,50 (m, 4H), 7,45-7,26 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J=6,4, 2,1), 4,66 (s, 2H); 4,29 (q, 2H, J=7,3), 1,31 (t, 5H, J=7,3) ppm.
Korak B
2-(bifenil-4-il-oksi)-etanol
[image]
Otopini (bifenil-4-il-oksi)-octena kiselina-etil-estera (0,63 g, 2,46 mmol) u suhom toluenu (15 mL) pri -78 °C dodan je DIBAL-H 1 M u toluenu (4,92 mL, 4,92 mmol). Otopina je miješana pri -78 °C 1 sat, zagrijana je na sobnu temperaturu i reakcija je ugašena smjesom otopine natrijevog tartrata u vodi i etil-acetata 1 sat. Slojevi su razdvojeni i organska faza dalje je ekstrahirana etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), koncentrirani u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 4:1, Rf 0,1), 48%. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,58-7,26 (m, 8H); 7,00 (d, 2H, J=8,6), 4,14 (t, 2H, J=4,6), 4,02-3,98 (m, 2H); 2,04 (t, 1H, J=5,4).
Korak C
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-(bifenil-4-il-oksi)-etanola and (2S)-2-metoksi-3-hidroksifenil propionska kiselina-etil-estera prema općem postupku A (34%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,55-7,49 (m, 4H); 7,43-7,35 (m, 2H); 7,29 (d, 1H, J=7,3); 7,15 (d, 2H, J=8,8); 7,00 (d, 2H, J=8,8); 6,88 (d, 2H, J=8,8); 4,36-4,29 (m, 4H); 3,98 (dd, 1H, J=7,0, 4,4); 3,39 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J=14,3, 4,4); 2,95 (dd, 1H, J=14,3, 7,3)ppm. MS (ES) za C24H24O5 [M+NH4]+: 410.
Primjer 124
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-acetil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S) 3-(4-etinil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini (2S)-2-metoksi-3-(4-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (0,100 g, 0,29 mmol) (Primjer 1, korak A) u 10 mL degaziranog piperidina dodan je (trimetilsilil)acetilen (99,6 mg, 1,015 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (0) (0,017 g, 0,015 mmol), trifenilfosfin (7,7 mg, 0,029 mmol) i bakar (I)-jodid (5,5 mg, 0,029 mmol). Otopina je miješana 2 sata pri 120 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Otapalo je upareno pod vakuumom. Ostatak je otopljen u suhom THF i dodano je 0,4 mL otopine tetrabutilamonij-fluorida (1,0 M u THF) i 0,02 mL vode. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 5 min. Otapalo je upareno pod vakuumom i ostatak je razdijeljen između vode (20 mL) i dietil-etera (20 mL). Slojevi su odvojeni i vodena otopina ekstrahirana je dvaput s 20 mL dietiletera. Spojeni organski slojevi isprani su 10% Na2CO3 (6 × 20 mL) i slanom vodom i isprani su (MgSO4). Koncentriranje daje žuto ulje (30 mg, 56%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 1H, J=7,3), 7,25 (d, 1H, J=7,3), 4,18 (q, 2H, J=7,0), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,36 (s, 3H), 3,05 (d, 1H, J=5,3), 3,02 (d, 1H, J=2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,25).
Korak B
(2S) 3-(4-acetil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S) 3-(4-etinil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-esteru (36 mg, 0,15 mmol) (Primjer 124, korak A) dodano je 4 mL mravlje kiseline. Otopina je miješana 1 sat pri 100 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je prenesena u metilen-klorid i otopina je isprana vodom, natrijevim karbonatom i vodom, osušena (MgSO4) i otapalo je upareno pod vakuumom. Dobivena je smeđa tekućina (0,035 g, 95%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,43 (d, 1H, J=7,3), 7,12 (d, 1H, J=7,3), 4,18 (q, 2H, J=7,0), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,32 (s, 3H), 3,06 (s, 1H), 3,03 (d, 1H, J=2,4 Hz), 2,56 (s, 2H), 1,22 (t, 3H, J=7,25).
Korak C
(2S) 3-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Bakar-bromid u prahu (62 mg, 0,28 mmol) dodan je dio po dio otopini (2S) 3-(4-acetil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (35 mg, 0,14 mmol) u CHCl3 (5 mL) i etil-acetatu (5 mL). Otopina je miješana 1 sat pri 65 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je filtrirana i otapalo je upareno pod vakuumom. Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, heksani/etil-eter 8:2, Rf 0,20) da bi dao bezbojno ulje (25 mg, 54%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,935 (d, 1H, J=7,3), 7,38 (d, 1H, J=7,3), 4,50 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J=7,0), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,38 (s, 3H), 3,10 (s, 1H), 3,06 (d, 1H, J=2,4 Hz), 1,22 (t, 3H, J=7,25).
Korak D
(2S) 3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-acetil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz otopine (2S) 3-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (25 mg, 0,076 mmol) u acetonitrilu (5 mL). Dodani su 4-fenilfenol (29 mg, 0,152 mmol) i K2CO3 (31,5 mg, 0,23 mmol). Otopina je miješana 30 min pri 80 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je koncentrirana dosuha pod vakuumom i kromatografirana na silikagelu (heksani/etil-eter 8:2 do 7:3). Frakcije koje odgovaraju sparenom spoju prikupljene su (Rf 0,27) i koncentrirane su dosuha. Tako dobivena smjesa otopljena je u 4 mL NaOH, 1 N, i 12 mL metanola, i miješana je pri sobnoj temperaturi dok TLC nije ukazala na nestajanje početnog materijala. Metanol je uklonjen pod vakuumom i vodena otopina razrijeđena je s 20 mL slane vode i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodena faza zakiseljena je 1 N HCl (do pH 3); ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL) i organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu. Dobiveno je bezbojno ulje (9,6 mg, 32%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 2H, J=8,4), 7,55-7,23 (m, 9H), 6,99 (d, 2H, J=8,8), 5,26 (s, 2H), 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 5,6), 3,39 (s, 3H) 3,22 (dd, 1H, J=14,3, 5,5), 3,03 (dd, 1H, J=14,3, 7,2).
Primjer 125
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-acetil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz otopine (2S) 3-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,076 mmol) iz Primjera 124, korak C, u acetonitrilu (5 mL). Dodani su 4-fenoksifenol (0,152 mmol) i K2CO3 (0,23 mmol). Otopina je miješana 30 min pri 80 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je koncentrirana dosuha pod vakuumom i kromatografirana na silikagelu (heksani/etil-eter 8:2 do 7:3). Frakcije koje odgovaraju sparenom spoju prikupljene su (Rf 0,27) i koncentrirane su dosuha. Tako dobivena smjesa otopljena je u 4 mL NaOH, 1 N, i 12 mL metanola, i miješana je pri sobnoj temperaturi dok TLC nije ukazala na nestajanje početnog materijala. Metanol je uklonjen pod vakuumom i vodena otopina razrijeđena je s 20 mL slane vode i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodena faza zakiseljena je 1 N HCl (do pH 3); ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL) i organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu. Dobiveno je bezbojno ulje. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,96 (d, 2H, J=8,4), 7,55-7,33 (m, 5H), 7,04-6,83 (m, 6H), 5,24 (s, 2H), 4,08 (dd, 1H, J=7,4, 4,4), 3,40 (s, 3H) 3,22 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 3,15 (dd, 1H, J=14,3, 7,2).
Primjer 126
(2S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-acetil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz otopine (2S) 3-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,076 mmol) iz Primjera 124, korak C, u acetonitrilu (5 mL). Dodani su 4-hidroksibenzofenon (0,152 mmol) i K2CO3 (0,23 mmol). Otopina je miješana 30 min pri 80 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je koncentrirana dosuha pod vakuumom i kromatografirana na silikagelu (heksani/etil-eter 8:2 do 7:3). Frakcije koje odgovaraju sparenom spoju prikupljene su (Rf 0,27) i koncentrirane su dosuha. Tako dobivena smjesa otopljena je u 4 mL NaOH, 1 N, i 12 mL metanola, i miješana je pri sobnoj temperaturi dok TLC nije ukazala na nestajanje početnog materijala. Metanol je uklonjen pod vakuumom i vodena otopina razrijeđena je s 20 mL slane vode i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodena faza zakiseljena je 1 N HCl (do pH 3); ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL) i organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu. Dobiveno je bezbojno ulje.1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,96-7,71 (m, 6H), 7,57-7,46 (m, 5H), 6,97 (d, 2H, J=8,1), 5,35 (s, 2H), 4,08 (dd, 1H, J=7,4, 4,2), 3,26 (s, 3H) 3,20 (dd, 1H, J=14,1, 4,1), 3,09 (dd, 1H, J=14,1, 7,2).
Primjer 127
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj je pripremljen kako slijedi: (2S) 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (0, korak C) (0,0325 g, 0,08 mmol) otopljena je u metanolu (10 mL). Dodan je 10%-tni paladij na aktivnom ugljenu (0,004 g, 0,004 mmol) i otopina je zasićena vodikom (1 atm) i miješana 5 sati. Smjesa je filtrirana kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat-octena kiselina 50:50:1, Rf 0,23) (85%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,56-7,24 (m, 11H), 6,94 (d, 2H, J=8,8), 4,02-3,95 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4), 2,98 (dd, 1H, J=14,3, 7,3), 2,79 (t, 2H, J=8,1), 2,16-2,03 (m, 3H). MS (ES) za C25H26O4 [M+NH4]+: 408,2, [M+Na]+: 413,2.
Primjer 128
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(4-hidroksi-butil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-hidroksi-prop-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (0,294 g, 1,06 mmol) otopljen je u etil-acetatu (50 mL). Dodan je 10%-tni paladij na aktivnom ugljenu (0,057 g, 0,05 mmol) i otopina je zasićena vodikom (1 atm) i miješa se 2 sata. Smjesa je filtrirana kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu. (100%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,12 (dd, 4H, J=11,3, 8,6), 4,17 (q, 2H, J=7,0), 3,94 (dd, 1H, J=7,0, 6,2), 3,65 (t, 2H, J=5,9); 3,35 (s, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,61 (t, 2H, J=7,3), 1,73-1,60 (m, 4H), 1,22 (t, 3H, J=7,0).
Korak B
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(4-hidroksi-butil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera i 4-fenilfenola slijedeći Standardni postupak sparivanja i hidrolize A. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,55-7,23 (m, 7H); 7,14 (d, 4H, J=1,1); 6,93 (d, 2H, J=8,4); 4,02-3,96 (m, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,11 (dd, 1H, J=14,3, 4,4); 2,97 (dd, 1H, J=14,3, 7,3); 2,66 (t, 2H, J=7,0); 1,83-1,80 (m, 4H). MS (ES) za C26H28O4 [M+NH4]+: 422,2, [M+Na]+: 427,2.
Primjer 129
(2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pentil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kako slijedi: (2S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 21 (0,08 mmol) otopljena je u metanolu (10 mL). Dodan je 10%-tni paladij na aktivnom ugljenu (0,004 g, 0,004 mmol) i otopina je zasićena vodikom (1 atm) i miješa se 5 sati. Smjesa je filtrirana kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni. MS (ES) za C27H30O4 [M-H]-: 417,3.
Primjer 130
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopina 4-benziloksi-3-metoksi-benzaldehida (0,44 g, 1,92 mmol) i metil-metoksiacetata (0,19 mL, 1,92 mmol) u THF (10 mL) pri -78 °C dodana je kap po kap natrijevom bis(timetilsilil)amidu (20 mL, 2,11 mmol, 1 N u THF) pri -78 °C. Reakcijska smjesa miješana je 3 h i ugašena 1 N HCl (5 mL). Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, razrijeđena je vodom (15 mL) i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela (silikagel, heksani/etil-acetat, 1:1) da bi nastao 3-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester kao ulje (350 mg, 52%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,45-7,20 (m, 5H), 6,9 (s, 1H), 6,8 (b, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,90-4,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,10-2,90 (m, 1H).
Korak B
3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Trifluoroacetatni anhidrid (0,63 mL, 4,36 mmol) i trietilamin (0,62 mL, 4,36 mmol) dodani su otopini 3-(4-benziloksi-3-metoksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (1,01 g, 2,91 mmol) u metilen-kloridu (30 mL) pri 0 °C. Nastala smjesa miješana je 4 sata pri sobnoj temperaturi i koncentrirana je u vakuumu. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (30 mL) i dodan je 10%-tni paladij na ugljiku (0,3 g). Smjesa je miješana pod tlakom vodika (4 atm) 16 sati. Smjesa je filtrirana kroz Celite® i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela (silikagel, heksani/etil-acetat 7:3) da bi nastao 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester kao ulje (598 mg, 86%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 6,80 (d, 1H, J=7,8), 6,7 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J=7,8), 3,96 (dd, 1H, J=7,8, 4,0), 3,80 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,91 (dd, 1H, J=14,2, 7,8).
Korak C
3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
1 N vodena otopina litijevog hidroksida dodana je otopini 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (280 mg, 1,17 mmol) u THF pri sobnoj temperaturi i reakcijska smjesa miješana je preko noći. Vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (20 mL), zakiseljena je do pH 2 i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Organski slojevi spojeni su i isprani vodom (15 mL) i slanom vodom (10 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani u vakuumu da bi nastala 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina kao ulje (183 mg, 74%). 1H-NMR (250,13 MHz, CDCl3): δ 6,83 (1H, d, J=7,8), 6,74 (1H, s), 6,72 (1H, d, J=7,8), 3,99 (1H, dd, J=7,8, 4,0), 3,85 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,09 (1H, dd, J=14,2, 4,0), 2,91 (1H, dd, J=14,2, 7,8).
Korak D
3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopini 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline (1,02 g, 4,87 mmol) u CH2Cl2-DMF (20 mL = 10:1) dodani su terc-butil-dimetilsilil-klorid (1,75 g, 11,68 mmol) i imidazol (0,70 g, 10,24 mmol). Nastala otopina miješana je preko noći na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (15 mL) i vodena faza ekstrahirana je heksanima (30 mL). Heksanski sloj ispran je vodom (10 mL), osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Grubi produkt otopljen je u etil-acetatu (10 mL) i dodana je zasićena otopina K2CO3 (5 mL). Nastala smjesa miješana je 2 sata pri sobnoj temperaturi. Vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (10 mL), zakiseljena do pH 3 i ponovno ekstrahirana etil-acetatom (3 × 10 mL). Organski slojevi spojeni su i isprani slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani u žuto ulje (1,2 g, 77%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 6,78-6,67 (m, 3H), 3,96 (dd, 1H, J=7,8, 4,0), 3,78 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,91 (dd, 1H, J=14,2, 7,8), 0,98 (s, 9H), 0,13 (6H, s).
Korak E
Priprema 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak kao u Primjeru 95, korak B.
Korak F
Priprema 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak kao u Primjeru 95, korak C.
Korak G
Priprema 3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu putem Mitsunobu sparivanja (Standardni postupak F) da bi nastala 3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina vezana na Wangovu smolu.
Korak H
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(4-(3-hidroksi-propoksi)-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu postupkom Mitsunobu sparivanja i cijepanja sa smole (Standardni postupak G) da bi nastala uljna krutina (4%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,81-7,72 (m, 4H), 7,57-7,43 (m, 3H), 6,96 (d, 2H, J=8,9), 6,81-6,73 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J=6,2), 4,20 (t, 2H, J=6,2), 4,01 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,83 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,0), 2,97 (dd, 1H, J=14,5, 7,0), 2,33 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 131
3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(4-(3-hidroksi-propoksi)-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu postupkom Mitsunobu sparivanja i cijepanja sa smole (Standardni postupak G) da bi nastala uljna krutina (4%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,74 (m, 4H), 715 (t, 2H, J=8,6 Hz), 6,96 (d, 2H, J=8,6), 6,85-6,74 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J=6,2), 4,20 (t, 2H, J=6,2), 4,01 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,2, 7,0), 2,33 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 132
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline (356 mg, 1,05 mmol) u apsolutnom etanolu (8 mL) dodana je koncentrirana sumporna kiselina (0,033 mL, 0,63 mmol). Reakcijska smjesa ostavljena je da se miješa na sobnoj temperaturi 17 sati. Otopina je koncentrirana pod vakuumom i dodani su voda (10 mL) i kruti NaHCO3 da neutraliziraju ostatak. Vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (2 × 10 mL). Spojeni organski slojevi isprani su vodom (20 mL) i slanom vodom (20 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi dali 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (260 mg, 98%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 6,83 (d, 1H, J=8,1 Hz), 6,76-6,69 (m, 2H), 4,19 (q, 2H, J=7,3 Hz), 3,97-3,90 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,96-2,92 (m, 2H), 1,25 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Korak B
[1,3,2]dioksatian 2,2-dioksid
[image]
Otopini 1,3-propandiola (30 g, 394 mmol) u CCl4 (278 mL) pomoću štrcaljke dodan je tionil-klorid (36 mL, 491 mmol). Nastala smjesa zagrijavana je pri refluksu 1,5 h i ohlađena je na 0 °C da bi se otapalo uparilo pod vakuumom. Ostatak je otopljen u smjesi CCl4/CH3CN/H2O (2:2:3 = 500 mL) i ohlađena na 0 °C. Dodan je rutenijev triklorid trihidrat (0,556 g, 2,68 mmol), a zatim i kruti NaIO4 (14,35 g, 197 mmol). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 1 h, dodana je H2O (1 L) i vodena faza ekstrahirana je dietil-eterom (4 × 300 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (2 × 100 mL), osušeni (MgSO4) i filtrirani kroz sloj silikagela da bi se uklonile rutenijeve soli. Otapalo je upareno i nastalom ulju dodani su heksani (200 mL). Nakon hlađenja, istaložena je siva krutina. Krutina je filtrirana i isprana heksanima. Rekristalizacija iz heksana/etera dala je bijelu kristalnu krutinu (18,15 g, 33%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 4,73 (t, 4H, J=5,6), 2,13 (qn, 2H, J=5,6).
Korak C
3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ol
[image]
Otopina 4-fenilfenola (4,9 g 29,0 mmol) i kalijevog terc-butoksida (3,64 g, 30,3 mmol) u THF (100 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 30 min. Otopina je ohlađena na 0 °C i dodan je [1,3,2]dioksatian-2,2-dioksid (3,6 g, 26,34 mmol) u THF (25 mL). Nastala smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi 5 sati i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Ostatak je otopljen u 6 N HCl (15 mL) i zagrijavano je na 100 °C 16 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (3 × 30 mL). Spojeni organski slojevi isprani su H2O (3 × 25 mL) i slanom vodom (25 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi nastao 3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ol kao bijela krutina (4,16 g, 63%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,49 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J=6,72, 2,14), 4,17 (t, 2H, J=5,9), 3,88 (q, 2H, J=5,9), 2,07 (qn, 2H, J=5,9).
Korak D
4-(3-bromo-propoksi)-bifenil
[image]
Otopini 3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ola (1,00 g, 4,38 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) pri 0 °C dodani su trifenilfosfin (1,61 g, 6,14 mmol) i ugljikov tetrabromid (1,81 g, 5,47 mmol). Reakcijska smjesa ostavljena je da se zagrije na sobnu temperaturu, miješano je 1 sat i ekstrahirano etil-acetatom (50 mL). Organski sloj ispran je H2O (3 × 50 mL) i slanom vodom (3 × 25 mL), osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela (silikagel, heksani/etil-acetat, 9:1) da bi dao 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil (1,22 g, 95%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,29 (m, 7H), 6,98 (dd, 2H, J=6,72, 1,88), 4,15 (t, 2H, J=5,92), 3,62 (t, 2H, J=6,44), 2,34 (qn, 2H, J=5,92).
Korak E
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estra (Primjer 132, korak A) (0,080 g, 0,31 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodani su 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil (Primjer 132, korak D) (0,101 g, 0,35 mmol) i kalijev karbonat (0,115 g, 0,945 mmol). Nastala suspenzija miješana je pri 85 °C preko noći. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa razrijeđena je etil-acetatom (10 mL) i dodana je voda (10 mL). Organski sloj ispran je vodom (10 mL) i slanom vodom (10 mL), osušen (MgSO4) i koncentriran. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela (silikagel, heksani/etil-acetat, 7:3) da bi nastao 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (0,086 g, 59%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,26 (m, 7H), 6,98 (d, 2H, J=8,6), 6,87-6,73 (m, 3H), 4,25-4,17 (m, 6H), 3,91 (dd, 1H, J=7,0, 5,6), 3,83 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J=5,9), 1,24 (t, 3H, J=7,3).
Korak F
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera slijedeći postupak hidrolize opisan u Primjeru 130, korak C. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,56-7,25 (m, 7H), 6,97 (d, 2H, J=8,9), 6,89-6,79 (m, 3H), 5,07 (b, 1H), 4,17 (q, 4H, J=5,6), 3,95 (dd, 1H, J=7,5, 3,5), 3,82 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,11-2,86 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 133
2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan za Primjer 132 (koraci A-E). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,24 (m, 2H), 7,06-6,75 (m, 10H), 4,16 (q, 4H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=7,8, 4,3), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,0), 2,94 (dd, 1H, J=14,5, 7,8); 2,27 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 134
(2S)-3-(4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-kloro-fenil⎬-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-(3-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,113 g, 0,5 mmol) u CH3CN (3 mL), ohlađenoj na 0 °C, dodan je N-klorosukcinimid (0,067 g, 0,5 mmol) u različitim dijelovima. Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je 8 sati. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i nastalo ulje isprano je CCl4 (4 mL). Nastali talog je filtriran, a filtrat je koncentriran da bi dao smjesu 3-(3-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera i 3-(3,5-dikloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera kao smeđe ulje koje je pročišćeno ultravioletnom HPLC. Dobiveno je bezbojno ulje (0,020 g, 14%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,18 (d, 1H, J=2,15), 7,02 (dd, 1H, J=8,32, 2,15), 6,91 (d, 1H, J=8,32), 4,18 (q, 2H, J=7,25), 3,88 (dd, 1H, J=7,24, 5,62), 3,35 (s, 3H), 2,92 (dd, 2H, J=6,31, 2,42), 1,24 (t, 3H, J=7,2).
Korak B
(2S)-3-⎨4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-kloro-fenil⎬-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
3-(3-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (0,020 g, 0,077 mmol) otopljen je u CH3CN (3 mL) i dodani su 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil (Primjer 132, korak D), (0,025 g, 0,085 mmol) i K2CO3. Smjesa je zagrijavana do 85 °C i miješana je 5 sati. Nakon hlađenja dodana je voda (2 mL). Smjesa je ekstrahirana u EtOAc (3 × 10 mL), te je isprana s H2O (2 × 5 mL) i slanom vodom (2 × 5 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran u vakuumu. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela (silikagel, heksani/etil-acetat 9:1) da bi dao 3-⎨4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-kloro-fenil⎬-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (0,017 mg, 48%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,24 (m, 9H), 7,02-6,89 (m, 3H), 4,28-4,12 (m, 5H), 3,89 (dd, 1H, J=7,24, 5,62), 3,62 (t, 1H, J=6,44), 3,36 (s, 3H), 2,93 (dd, 2H, J=6,31, 2,42), 2,32 (qn, 2H, J=5,10), 1,25 (t, 3H, J=7,2).
Korak C
(2S) 3-⎨4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-kloro-fenil⎬-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je kako slijedi: 3-⎨4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-kloro-fenil⎬-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (0,017 g, 0,037 mmol) otopljen je u 0,25 M etanolskoj otopini NaOH (0,3 mL, 0,075 mmol). Smjesa je miješana 16 sati pri sobnoj temperaturi i dodana je voda. Vodeni sloj ekstrahiran je s Et2O (3 × 5 mL). Vodeni sloj zakiseljen je do pH = 1 dodatkom 1 N HCl i ekstrahiran je s Et2O (5 × 10 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran u vakuumu da bi dao spoj iz naslova kao žuto ulje (0,006 mg, 38%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-7,25 (m, 9H), 7,0-6,86 (m, 3H), 4,23 (q, 4H, J=6,18), 3,96 (dd, 1H, J=7,24, 4,28), 3,40 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J=14,5, 4,28), 2,92 (dd, 1H, J=14,5, 7,24), 2,32 (qn, 2H, J=5,92).
Primjer 135
3-{3-kloro-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na isti način kao Primjer 134, ali uz upotrebu 4-(3-bromopropoksi)-1-fenoksibenzena kao materijala za reakciju sparivanja.
Primjer 136
'3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na isti način kao Primjer 134, ali uz upotrebu [4-(3-bromopropoksi)-fenil]-fenil-metanona kao materijala za reakciju sparivanja.
Primjer 137
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3,5-dikloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(3,5-dikloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
Otopini 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,113 g, 0,5 mmol) u u CH3CN (3 mL), ohlađenoj na 0 °C, dodan je N-klorosukcinimid (0,067 g, 0,5 mmol) u različitim dijelovima. Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je 8 sati. Smjesa je koncentrirana pod vakuumom i nastalo ulje isprano je CCl4 (4 mL). Nastali talog je filtriran, a filtrat je koncentriran da bi dao smjesu 3-(3-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera i 3-(3,5-dikloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera kao smeđe ulje koje je pročišćeno ultravioletnom HPLC.
Korak B
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3,5-dikloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz spojeva iz koraka A i upotrebom istog postupka kao u 0.
Primjer 138
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-[1,3]-dioksolan
[image]
Otopina 3-fluoro-4-metoksi-benzaldehida (463 mg, 3 mmol), etilen-glikola (0,86 mL, 15 mmol) i PPT (75 mg, 0,3 mmol) u toluenu (15 mL) zagrijavana je pri refluksu uz azeotropno uklanjanje vode 6 sati. Otapalo je upareno i ostatak je razrijeđen metilen-kloridom (20 mL), ispran vodom (2 × 10 mL) i osušen (MgSO4). Koncentriranje je dalo 2-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-[1,3]-dioksolan kao bezbojno ulje (550 mg, 92%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,24-7,15 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J=8,5), 5,71 (s, 1H), 4,10-3,98 (m, 4H), 3,86 (s, 3H).
Korak B
4-[1,3]dioksolan-2-il-2-fluoro-fenol
[image]
Otopina 2-(3-fluoro-4-metoksi-fenil)-[1,3]-dioksolana (250 mg, 1,26 mmol) i natrijevog tiometoksida (106 mg, 1,51 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (3,5 mL) zagrijavana je pri 100 °C pod dušikom tijekom 4 sata. Zatim je dodana zasićena otopina amonijevog klorida (15 mL) i vodeni sloj je ekstrahiran metilen-kloridom (4 × 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 7:3) da bi dao 4-[1,3]dioksolan-2-il-2-fluoro-fenol kao blijedo smeđe ulje (120 mg, 52%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,24-7,01 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, J= 8,4), 6,07 (sa, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,13-3,95 (m, 4H).
Korak C
3-fluoro-4-hidroksi-benzaldehid
[image]
Otopina 1 N HCl (1 mL) i 4-[1,3]dioksolan-2-il-2-fluoro-fenola (250 mg, 1,35 mmol) u THF (2 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi 1 sat. Smjesa je razrijeđena vodom i ekstrahirana metilen-kloridom (4 × 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 1:1) da bi dao 3-fluoro-4-hidroksi-benzaldehid kao bijelu krutinu (180 mg, 95%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 9,84 (d, 1H, J=2,4), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,15 (t, 1H, J=8,5), 6,5 (sa, 1H).
Korak D
4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-benzaldehid
[image]
Kalijev terc-butoksid (198 mg, 1,76 mmol) dodan je pri 0 °C otopini 3-fluoro-4-hidroksi-benzaldehida (235 mg, 1,68 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (2 mL). Smjesa je miješana 10 minuta. Dodan je 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil (Primjer 23, korak D) (539 mg, 1,84 mmol) i reakcijska smjesa miješana je 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesa je razrijeđena vodom (15 mL) i ekstrahirana etil-acetatom (4 × 15 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani pod vakuumom da bi nastala krutina koja je isprana heksanima i dala 4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-benzaldehid kao blijedosmeđu krutinu (490 mg, 83%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 9,83 (d, 1H, J=2,2), 7,64-7,23 (m, 9H), 7,09 (t, 1H, J=8,2), 6,96 (d, 2H, J=8,8), 4,32 (t, 2H, J=5,9), 4,21 (t, 2H, J=5,9), 2,35 (qn, 2H, J=5,9).
Korak E
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopini 1 N natrijevog bis(trimetilsilil)amida (0,71 mL, 0,71 mmol) u suhom THF (5 mL) dodan je, kap po kap, metil-metoksiacetat (57 μL, 0,057 mmol) pri -78 °C. Otopina je miješana 1 sat. Dodan je 4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-benzaldehid (220 mg, 0,626 mmol) i smjesa je zagrijana na 0 °C i miješana sljedeća 3 sata. Reakcija je ugašena 1 N HCl (2 mL), razrijeđena vodom (20 mL) i ekstrahirana diklorometaonom (4 × 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani pod vakuumom. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 7:3) da bi dao 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester kao bezbojno ulje (62 mg, 24%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,55-7,25 (m, 8H), 7,15-6,89 (m, 5H), 4,91-4,79 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 4H), 3,92 i 3,81 (2d, 1H, J=5,86 i 5,48), 3,67 i 3,64 (2s, 3H), 3,40 i 3,36 (2s, 3H), 3,01 i 2,94 (2d, 1H, J=5,12 i 5,12), 2,29 (qn, 2H, J=5,9),
Korak F
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Trifluoroacetatni anhidrid (0,056 mL, 0,395 mmol) i piridin (0,048 mL, 18,9 mmol) dodani su otopini 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (90 mg, 0,197 mmol) u metilen-kloridu (2 mL) pri 0 °C. Smjesa je miješana 4 sata pri sobnoj temperaturi i reakcija je ugašena 1 N HCl (10 mL). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahiran metilen-kloridom (3 × 20 mL). Spojeni organski slojevi su upareni i ostatak je otopljen u etil-acetatu (50 mL). Otopini je dodan 10%-tni paladij na ugljiku (90 mg) i smjesa je miješana pod tlakom vodika (5 atm) 16 sati, filtrirana kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 4:1) da bi dao 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester kao bezbojno ulje (40 mg, 46%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,58-7,49 (m, 4H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,01-6,90 (m, 5H), 4,22 (t, 4H, J=5,9), 3,93 (dd, 1H, J=7,3, 5,3), 3,73 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J=5,9).
Korak G
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera slijedeći Standardni postupak E: bijela krutina (38 mg, 98%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,58-7,49 (m, 4H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,34-7,24 (m,1H), 7,01-6,90 (m, 5H), 4,23 (t, 2H, J=5,9), 4,22 (t, 2H, J=5,9), 3,97 (dd, 1H, J=7,4, 4,4), 3,4 (s, 3H), 3,12-2,89 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J=5,9).
Primjer 139
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-bromo-4-hidroksi-benzaldehid
[image]
Otopina broma (0,88 mL, 17,18 mmol) u kloroformu (20 mL) dodana je kap po kap, pri sobnoj temperaturi, otopini 4-hidroksibenzaldehida (2 g, 16,36 mmol) u kloroformu (40 mL) i smjesa je miješana 0,5 h pri sobnoj temperaturi i još 1 sat pri 40 °C. Dodana je zasićena otopina NaHCO3 (30 mL) i odvojen je organski sloj. Vodeni sloj ekstrahiran je metilen-kloridom (3 × 20 mL). Tri spojena organska sloja su osušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (silikagel, metilen-klorid - metanol 98:2) da bi dao 3-bromo-4-hidroksi-benzaldehid kao bijelu krutinu (1,1 g, 34%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 9,80 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=1,8), 7,75 (dd, 1H, J=8,4, 1,8), 7,12 (d, 1H, J=8,4), 6,19 (s, 1H).
Korak B
4-benziloksi-3-bromo-benzaldehid
[image]
3-bromo-4-hidroksi-benzaldehid (1,9 g, 9,45 mmol) dodan je polako, pri 0 °C, suspenziji 95% NaH (290 mg, 11,34 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (45 mL). Smjesa je miješana 0,5 h. Dodan je benzil-klorid (1,3 mL, 11,34 mmol) i reakcija je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Dodana je 1 N HCl (40 mL) i odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahiran dietil-eterom (5 × 50 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 9:1) da bi dao 4-benziloksi-3-bromo-benzaldehid kao bijelu krutinu (2,47 g, 90%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 9,82 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=1,8), 7,76 (dd, 1H, J=8,4, 1,8), 7,47-7,32 (m, 5H), 7,02 (d, 1H, J=8,4), 5,24 (s, 2H).
Korak C
4-benziloksi-3-trifluorometil-benzaldehid
[image]
Metil-2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)-acetat (1,25 mL, 9,78 mmol) dodan je suspenziji suhog CuI (745 mg, 3,91 mmol) i 4-benziloksi-3-bromo-benzaldehida (570 mg, 1,96 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (10 mL). Smjesa je miješana pod dušikom pri 120 °C 6 sati u zatvorenoj cijevi. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu i razrijeđena je vodom (20 mL). Vodeni sloj ekstrahiran je dietil-eterom (4 × 20 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 9:1) da bi dao 4-benziloksi-3-trifluorometil-benzaldehid kao bijelu krutinu (120 mg, 22%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 9,88 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J=1,8), 7,98 (dd, 1H, J=8,6, 1,8), 7,44-7,31 (m, 5H), 7,14 (d, 1H, J=8,6), 5,27 (s, 2H).
Korak D
3-(4-hidroksi-3-trifluorometil-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina metil-ester
[image]
Otopini 1 N natrijevog (bis)trimetilsilil)amida (0,8 mL, 0,8 mmol) u THF (4 mL) kap po kap je dodan metil-metoksiacetat (0,066 mL, 0,66 mmol) pri -78 °C. Nakon miješanja smjese 1 sat, kap po kap je dodan 4-benziloksi-3-trifluorometil-benzaldehid (185 mL, 0,66 mmol). Kad je dodavanje završeno, smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana još 3 sata. Dodan je trifluoroacetatni anhidrid (0,28 mL, 1,98 mmol) i smjesa je miješana 4 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo je upareno, a ostatak je otopljen u etil-acetatu (50 mL). Otopini je dodan 10% paladij na ugljiku (200 mg) i smjesa je miješana pod tlakom vodika (5 atm) 16 sati, filtrirana kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 4:1) da bi dao 3-(4-hidroksi-3-trifluorometil-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina metil-ester kao bijelu krutinu (72 mg, 40%). 1H-NMR ((CD3)2CO, 200,15 MHz): δ 9,65 (b, 1H), 8,02 (d, 1H, J=1,8), 7,87 (dd, 1H, J=8,4, 1,8), 7,08 (d, 1H, J=8,4), 6,90 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Korak E
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina metil-ester
[image]
Kalijev terc-butoksid (15 mg, 0,13 mmol) dodan je pri 0 °C otopini 3-(4-hidroksi-3-trifluorometil-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina metil-estera (35 mg, 0,126 mmol) u suhom N,N-dimetilformamidu (0,6 mL). Smjesa je miješana 0,5 h i dodan je 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil (Primjer 23, korak D) (45 mg, 0,15 mmol). Reakcijska smjesa miješana je 6 sati pri sobnoj temperaturi i reakcija je ugašena zasićenom otopinom amonij-klorida (10 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran metilen-kloridom (5 × 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je kromatografiran (silikagel, heksani/etil-acetat 8:2) da bi dao 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina metil-ester kao bezbojno ulje (35 mg, 57%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,00 (d, 1H, J=1,6), 7,89 (dd, 1H, J=8,6, 1,6), 7,46-7,26 (m, 7H), 7,05-6,93 (m, 4H), 4,33-4,20 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,33 (qn, 2H, J=5,9).
Korak F
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina metil-estera (35 mg, 0,072 mmol) slijedeći Standardni postupak E: bijela krutina (31 mg, 92%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,02 (d, 1H, J=1,8), 7,88 (dd, 1H, J=8,6, 1,8), 7,57-7,28 (m, 7H), 7,08-6,96 (m, 4H), 4,35-4,21 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,34 (qn, 2H, J=5,8).
Korak G
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je kako slijedi: smjesa 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometil-fenil}-2-metoksi-akrilne kiseline (20 mg, 0,041 mmol) i magnezija (20 mg, 0,82 mmol) u metanolu (1 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi 80 sati. Reakcija je ugašena 1 N HCl (10 mL). Vodeni sloj ekstrahiran je metilen-kloridom (5 × 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu da bi dali 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-trifluorometoksi-fenil}-2-metoksi-propionsku kiselinu kao bijelu krutinu (7 mg, 35%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,57-7,32 (m, 9H), 7,00-6,95 (m, 3H), 4,27-4,19 (m, 4H), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,41 (s, 3H), 3,16-2,93 (m, 2H), 2,31 (qn, 2H, J=5,8).
Primjer 140
(2S)-3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-4'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(4-hidroksi-3-jodid)-2-metoksi-dihidrocinamatna kiselina
[image]
(4-hidroksi)-2-metoksi-dihidrocinamatna ksielina (1 g, 4,4 mmol) otopljena je u 30 mL CH3CN i ohlađena na -20 °C. Dodan je NIS (0,99 mg, 4,43 mmol) i smjesa je miješana 8 sati. Otapalo je upareno u vakuumu, a grubo ulje isprano je CCl4, pri čemu nastaje bijela krutina. Krutina je uklonjena filtriranjem, a filtrat je koncentriran i pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, diklorometan/MeOH 0,5%). Žuto ulje (924 mg, 60%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,49 (d, 1H, J=2), 7,04 (dd, 1H, J=2, 8,2), 6,80 (d, 1H, J=8,2), 6,03 (bs, 1H), 4,17 (q, 2H, J=7,2), 3,88 (dd,1H, J=5,6, 7), 3,33 (s, 3H), 2,88 (dd, 2H, J=2,4, 5,0), 1,21 (t, 3H, J=7,2).
Korak B
(2S)-3-(6-hidroksi-4'-metoksi-bifenil-3-il)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina (2S)(4-hidroksi-3-jodid)-2-metoksi-dihidrocinamatne kiseline (197 mg, 0,56 mmol), 4-metoksifenil-borne kiseline (170,7 mg, 1,12 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)-paladija (0) (8,7 mg, 0,5 mmol) u 11 mL smjese 20:1 toluen/etanola, zajedno s 2 mL 2 N Na2CO3, zagrijavana je na 120 °C tijekom 16 sati u atmosferi dušika. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu i razrijeđena etil-acetatom (20 mL). Isprano je H2O (3 × 5 mL) i slanom vodom (3 × 5 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Nastali grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 8:2). Bezbojno ulje (123 mg, 67%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,39 (dd, 2H, J=2,1, 6,4), 7,08-7,03 (m, 2H), 6,97 (dd, 2H, J=2,1, 6,7), 6,85 (dd, 1H, J=1,3, 7,5), 5,60 (s, 1H), 4,17 (q, 2H, J=7,0), 3,95 (dd, 1H, J=5,9, 6,4), 3,82 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=6,4), 1,22 (t, 3H, J=7,2).
Korak C
(2S)-3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-4'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-4'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester pripremljen je slijedeći Standardni postupak B (THF). Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat 8:2). Bijela krutina (13 mg, 17%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57 (m, 10H), 7,14 (dd, 2H, J=2,1, 7,8), 6,94-6,87 (m, 4H), 4,24-4,04 (m, 6H), 3,94 (dd,1H, J=5,9, 6,9), 3,81 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,99 (d, 2H, J=6,9), 2,18 (qn, 2H, J=5,9), 1,22 (t, 3H, J=7,2).
Korak D
(2S)-3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-4'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 25 (korak C). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-6,87 (m, 16 H), 4,15 (t, 2H, J=6,1), 4,07 (t, 2H, J=6,1), 4,01 (dd, 1H, J=7,2, 4,5), 3,80 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=4,5, 14,4), 2,99 (dd, 1H, J=7,1, 14,4), 2,21 (qn, 2H, J=5,9).
Primjer 141
3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-4'-fluoro-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kao u Primjeru 140, sa 4-fluorofenil-bornom kiselinom.1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,57-6,87 (m, 16 H), 4,15 (t, 2H, J=5,9), 4,04 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,2, 4,5), 3,41 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=4,5, 14,2), 3,00 (dd, 1H, J=7,5, 14,2), 2,17 (qn, 2H, J=5,9).
Primjer 142
3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-[1,1';4',1''] terfenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kao u Primjeru 140, sa 4-fenilfenil-bornom kiselinom.
Primjer 143
3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kao u Primjeru 140, s 2-metoksifenil-bornom kiselinom.
Primjer 144
2-metoksi-3-{6-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-[1,1';4',1'']terfenil-3-il}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kao u Primjeru 140, sa 4-difenil-bornom kiselinom.
Primjer 145
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-stiril-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kao u Primjeru 140, sa trans-2-fenilvinil-bornom kiselinom.
Primjer 146
3-(4-{3-[4-(hidroksi-fenil-metil)-fenoksi]-propoksi}-3-fenetil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-stiril-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 145 otopljena je u etanolu i tretirana H2 u balonu pod tlakom. Filtrirano je kroz celitni sloj i koncentrirano dusuha. Tako dobiven spoj tretiran je prema standardnom postupku hidrolize C da bi dao spoj iz naslova.
Primjer 147
3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-3-fenetil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova dobiven je kao sekundarni produkt redukcije 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-stiril-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (iz Primjera 145) kao u Primjeru 146, i hidroliziran je prema standardnom postupku hidrolize C, da bi dao produkt.
Primjer 148
(2S)-3-{3-alil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-(3-alil-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (1 eq) u acetonu dodani su K2CO3 (2 eq) i alil-bromid (1,2 eq) i reakcijska smjesa miješana je preko noći pri 55 °C. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i filtriran da bi dao 3-(4-aliloksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester. Ovaj grubi produkt otopljen je u Me2NPh i zagrijavan pri refluksu 6 sati, te je zatim miješan pri sobnoj temperaturi 3 dana. Ponovo je refluksirano 8 sati i zatim izliveno u ledeno hladnu 1 M otopinu HCl, ekstrahirano je etil-acetatom i isprano vodom. Osušeno je i koncentrirano da bi nastao grubi produkt koji, pročišćen kromatografijom, daje produkt iz naslova.
Korak B
(2S)-3-{3-alil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenyil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-(3-alil-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz koraka A reagira sa 4-(3-bromopropoksi)-1-fenoksibenzenom prema Standardnom postupku I da bi dao spoj iz naslova.
Korak C
(2S)-3-{3-alil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-{3-alil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenyil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz koraka B hidroliziran je prema standardnom postupku hidrolize C da bi dao produkt.
Primjer 149
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-3-propil-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina (2S)-3-{3-alil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenyil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 148, korak B, otopljena je u etanolu i tretirana H2 u balonu pod tlakom. Filtrirano je kroz celitni sloj i koncentrirano dosuha. Tako dobiveni spoj tretiran je prema standardnom postupku hidrolize C da bi nastao spoj iz naslova.
Primjer 150
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina
[image]
Korak A
4-triizopropilsilaniloksi-benzaldehid
[image]
4-hidroksibenzaldehid (3 g, 24,57 mmol), triizopropil-klorid (5,52 mL, 25,79 mmol) i imidazol (2 g, 29,48 mmol) otopljeni su u 60 mL DMF i otopina je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otopini je dodana voda (120 mL) i smjesa je ekstrahirana dietil-eterom (3 × 50 mL). Spojeni ekstrakti isprani su vodom (5 × 30 mL), zasićenim amonij-kloridom (2 × 30 mL) i slanom vodom (20 mL), te su osušeni (MgSO4). Koncentriranje je dalo ulje koje je pročišćeno kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat 20:1, Rf 0,4) (75%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 9,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J=8,8), 6,95 (d, 2H, J=8,4), 1,31-1,20 (m, 3H), 1,10 (s, 18H).
Korak B
2-metil-4-triizopropilsilaniloksi-benzaldehid
[image]
Otopini trimetiletilendiamina (0,45 mL, 3,48 mmol) u THF (9 mL) pri -20 °C dodan je 1,6 M butillitij u heksanima (2,11 mL, 3,38 mmol). Otopina je miješana pri -20 °C tijekom 15 min. Kap po kap je dodana otopina 4-triizopropilsilaniloksi-benzaldehida (0,922 g, 3,31 mmol) i otopina je miješana 15 min pri -20 °C. Kap po kap je dodan 1,6 M butillitij u heksanima (6,21 mL, 9,93 mmol) i otopina je čuvana u zamrzivaču na -20 °C 26 sati. Otopina je ohlađena na -40 °C i dodan je metil-jodid (3,71 mL, 59,60 mmol). Ostavljeno je da otopina dosegne sobnu temperaturu i dodatno je miješana još 30 min. Reakcija je ugašena zasićenim amonij-kloridom (20 mL) i ekstrahirano je etil-acetatom (3 × 30 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4), koncentrirani u vakuumu i pročišćeni kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 20:1, Rf 0,085) (49%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 10,1 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J=8,3), 6,80 (dd, 1H,J=8,6, 2,4), 6,72 (s, 1H), 0,61 (s, 3H), 1,33-1,19 (m, 3H), 1,12 (s,18H).
Korak C
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina metil-ester
[image]
Metil-2-metoksiacetat (0,450 mL, 4,53 mmol) dodan je otopini NaHDMS (4,74 mmol) u 40 mL THF, ohlađenoj na -78 °C. Smjesa je miješana pri -78 °C 30 min i zatim je, kap po kap, dodana otopina 2-metil-4-triizopropilsilaniloksi-benzaldehida (1,26 g, 4,3 mmol) u 20 mL THF. Otopina je ostavljena da se zagrije na 0 °C i miješana je 2,5 h. Reakcija je ugašena 1 N HCl (50 mL) pri 0 °C, ekstrahirano je diklorometanom (3 × 40 mL), osušeno (MgSO4) i koncentrirano u vakuumu. Ostatak je otopljen u diklorometanu (50 mL) i ohlađen na 0 °C. Otopini su dodani trifluoroacetatni anhidrid (0,82 mL, 5,84 mmol), N,N-dimetilaminopiridin (0,025 g, 0,21 mmol) i piridin (0,379 mL, 4,59 mmol), te je miješano na sobnoj temperaturi 4 sata. Hlapljivi sastojci uklonjeni su u vakuumu, a ostatak je otopljen u 100 mL etil-acetata. Dodan je 10% paladij na aktivnom ugljenu (0,9 g) i smjesa je hidrogenirana pri sobnoj temperaturi (5 atm H2) 14 sati. Otopina je filtrirana kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1), frakcije s Rf 0,08 su prikupljene i koncentrirane u vakuumu (0,249 g, što sadrži 3-(4-hidroksi-2-metil-fenil)-2-metoksi-akrilnu kiselinu, oko 85% čistu prema NMR). Ostatak je dodan u otopinu 4-(3-bromo-propoksi)-bifenila (Primjer 23, korak D) (0,359 g, 1,23 mmol), natrijevog jodida (0,05 g) i kalijevog terc-butoksida (126 mg, 1,12 mmol) u 5 mL dimetilformamida. Otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 24 sata, razrijeđena je vodom i ekstrahirana dikloroeterom (3 × 30 mL). Spojeni organski slojevi isprani su vodom (5 × 30 mL), osušeni (MgSO4) i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani:etil-acetat 6:1, Rf 0,22). (0,18 mg, 10%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,98 (d, 1H, J=8,6), 7,57-7,25 (m, 7H), 7,16 (s, 1H); 6,98 (dd, J=6,7, 2,1), 6,80-6,76 (m, 2H), 4,20 (t, 4H, J=5,9), 3,85 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (t, 2H, J=6,2).
Korak D
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina metil-estera slijedeći opći postupak B. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,97 (d, 1H, J=8,4), 7,55-7,47 (m, 4H), 7,43-7,27 (m, 4H), 6,96 (dd, 2H, J=6,6, 2,2), 6,79-6,75 (m, 2H), 4,19 (t, 4H, J=6,2), 3,69 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (t, 2H, J=6,2).
Primjer 151
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Magnezijeve strugotine (0,101 g, 4,17 mmol) dodane su u otopinu 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-akrilna kiselina metil-estera (Primjer 37, korak C) (0,09 g, 0,21 mmol) u metanolu (2 mL) i dietil-eteru (2 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim je ugašena 3 N HCl do pH 7. Dodana je zasićena otopina amonij-klorida (10 mL) i smjesa je ekstrahirana etil-eterom (3 × 10 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel, heksani/etil-acetat 4,5:1, Rf 0,31). (48%). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,57-7,29 (m, 7H), 7,07 (d, 1H, J=8,1); 6,98 (dd, 2H, J=6,7, 2,1), 6,73 (s, 1H); 6,71 (d, 1H, J=11,8); 4,18 (dt, 4H, J=9,7, 6,2), 3,91 (dd, 1H, J=7,3, 6,2), 3,72 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=6,4), 2,31 (s, 3H); 2,27 (t, 2H, J=6,2).
Korak B
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera slijedeći opći postupak B. (71%), 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,55-7,27 (m, 7H); 7,09 (d, 1H, J=8,1); 6,96 (d, 2H, J=9,2); 6,71-6,67 (m, 2H); 4,15 (dt, 4H, J=9,1, 6,2); 3,92 (dd, 1H, J=8,4, 4,4); 3,31 (s, 3H); 3,08 (dd, 1H, J=14,6, 4,4); 2,93 (dd, 1H, J=14,3, 8,4); 2,30 (s, 3H); 2,25 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 152
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopini NaHDMS (1,1 eq) u suhom THF pri -78 °C kap po kap su dodane otopina 3-benziloksi-benzaldehida (1 eq) i metil-metoksi-acetata (1,25 eq) u THF, te je reakcijska smjesa pri toj temperaturi miješana preko 1,5 h. Zatim je reakcija ugašena 3 N HCl i ostavljena da dosegne sobnu temperaturu. Isprano je slanom vodom i ekstrahirano eterom. Organski sloj je osušen i koncentriran dosuha, da bi nakon kromatografije na silikagelu dao produkt iz naslova.
Korak B
3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina metil-ester
[image]
Smjesa 3-(3-benzoiloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselna metil-estera (1 eq), mesilklorida (1 eq), trietilamina (4 eq) i katalitičke količine DMAP (0,1 eq) u diklorometanu miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je eterom i isprana 1 N HCl. Osušeno je i koncentrirano u vakuumu da bi ostatak, nakon kromatografije na silikagelu, dao produkt iz naslova.
Korak C
3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz koraka B otopljen je u metanolu i tretiran magnezijem. Tikvica je postavljena u ledenu kupelj 5 min i zatim je reakcijska smjesa miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata. Isprano je 3 N HCl i ekstrahirano eterom. Osušeno je i koncentrirano dosuha da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak D
3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopina 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera u metanolu tretirana je katalitičkom količinom C-Pd (0,1 eq), kroz smjesu je propuhan H2 i miješano je preko noći. Reakcijska smjesa je koncentrirana i rekonstituirana u etil-acetatu, filtrirana kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu da bi dala spoj iz naslova.
Korak E
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Smjesa 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (1 eq) iz koraka D, cezijevog karbonata (3 eq) i 4-(3-bromopropoksi)bifenila (1 eq) u DMF i u tubi od 10 mL potresana je u orbitalnoj drmalici preko vikenda. Smjesa je filtrirana kroz hidrofobni cjevasti filter i uparena u speed-vac aparatu. Zatim je dodana 3 N HCl i reakcijska smjesa koncentrirana je u vakuumu da bi se uklonio etanol, rekonstituirana je u diklorometanu i filtrirana kroz hidrofobni cjevasti filter. Organski sloj je uparen da bi dao spoj iz naslova. MS (ES) za C25H26O5 [M+NH4]+: 424,2, [M+Na]+: 429,2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,57-7,17 (m, 9H), 6,98 (dd, 2H, J=6,7, 1,9), 6,84-6,81 (m, 3H), 4,19 (dd, 4H, J=14,0, 6,4), 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,98 (dd, 1H, J=14,0, 7,5), 2,28 (qui, 2H, J=5,9) ppm.
Primjer 153
'2-metoksi-3-{3-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera iz Primjera 152, korak D, sa 4-(3-bromopropoksi)-1-fenoksibenzenom na način analogan kao u Primjeru 152, korak E. MS (ES) za C25H26O6 [M+NH4]+: 440,2, [M+Na]+: 445,2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,33-7,17 (m, 3H), 7,07-6,78 (m, 10H), 4,15 (dt, 4H, J=1,9, 6,2), 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,98 (dd, 1H, J=14,0, 7,5), 2,25 (qui, 2H, J=5,9) ppm.
Primjer 154
3-{3-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera iz Primjera 152, korak D, sa [4-(3-bromopropoksi)-fenil]-fenil-metanonom na način analogan kao u Primjeru 152, korak E. MS (ES) za C26H26O6 [M+H]+: 435,2, [M+Na]+:457,2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,83-7,72 (m, 4H), 7,56-7,42 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J=9,1, 7,0), 6,97 (d, 2H, J=8,9), 6,82 (d, 1H, J=14,2), 6,82 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=6,2), 4,16 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,3), 3,40 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 2,98 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,29 (qui, 2H, J=5,9).
Primjer 155
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-metoksi-3-(3-trifluorometansulfoniloksi-fenil)-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je istim postupkom kao u Primjeru 1, korak A, polazeći od 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera.
Korak B
3-[3-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-butin-1-ola, slijedeći postupak opisan u Primjeru 1, korak B.
Korak C
3-[3-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopini 3-[3-(5-hidroksi-pent-1-inil)-fenil)]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera i CBr4 , otopljenima u diklorometanu pri 0 °C, dodan je trifenilfosfin i reakcijska smjesa miješana je pri sobnoj temperaturi preko 5 sati. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena vodom i ekstrahirana eterom. Kromatografijom je dobiven spoj iz naslova.
Korak D
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina metil-ester
[image]
Smjesa 3-[3-(5-bromo-pent-1-inil)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (1 eq), 4-fenoksifenola (1 eq) i cezijevog karbonata (3 eq) u DMF miješana je preko noći. Zatim je razrijeđeno vodom i ekstrahirano s eterom da bi se, nakon sušenja u vakuumu, dobio spoj iz naslova.
Korak E
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći Standardni postupak hidrolize C, a polazeći od 2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina metil-estera iz koraka D. MS (ES) za C27H26O5 [M+NH4]+: 448,2, [M+Na]+:453,2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,33-7,17 (m, 7H), 7,07-6,88 (m, 7H), 4,11 (t, 2H, J=6,2), 4,00 (dd, 1H, J=7,5, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,8), 2,63 (t, 2H, J=7,0), 2,08 (qui, 2H, J=6,7).
Primjer 156
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pentil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionske kiseline iz Primjera 155, korak E, i tretiran je Pd-C (0,1 eq) u etil-acetatu i H2. Filtrirano je kroz celitni sloj i koncentrirano je da bi se dobio spoj. MS (ES) za C27H30O5 [M+H]+: 435,2, [M+NH4]+:452,2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,34-7,19 (m, 3H), 7,09-6,84 (m, 10H), 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,6), 3,94 (t, 2H, J=6,5), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 3,00 (dd, 1H, J=14,0, 7,5), 2,63 (t, 2H, J=7,8), 1,88-1,45 (m, 6H) ppm.
Primjer 157
2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pentanoil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-metoksi-3-{3-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina metil-estera (Primjer 155, korak D) i slijedeći isti postupak kao u Primjeru 57, i standardni postupak hidrolize C, da bi nastao spoj.
Primjer 158
3-{4-[3-(3-alil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-alil-4-fenoksi-fenol
[image]
Otopini 4-fenilfenola (1 eq) u acetonu dodani su K2CO3 (2 eq) i alil-bromid (1,2 eq) i reakcijska smjesa miješana je preko noći pri 55 °C. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahirano je etil-acetatom. Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran da bi dao 4-aliloksibifenil. Ovaj grubi produkt otopljen je u Me2NPh i zagrijavan do refluksa 6 sati, nakon čega je miješano pri sobnoj temperaturi preko 3 dana. Ponovo je refluksirano 8 sati i zatim je izliveno u ledeno hladnu 1 M otopinu HCl, ekstrahirano je etil-acetatom i isprano vodom. Osušeno je i koncentrirano da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom da bi dao produkt iz naslova.
Korak B
3-(3-alil-bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ol
[image]
Produkt dobiven u koraku A (1,1 eq) otopljen je u THF i tretiran t-BuOK (1,15 eq). Reakcija je ostavljena da se odvija 2 sata. Zatim je dodana otopina [1,3,2]dioksatiolan-2,2-dioksida (1,0 eq) i reakcijska smjesa miješana je preko noći, ugašena 6 N HCl i refluksirana preko noći. Ekstrahirano je etil-acetatom, isprano slanom vodom i koncentrirano da bi nastao produkt iz naslova.
Korak C
3-{4-[3-(3-alill-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina spoja iz koraka B u diklorometanu tretirana je CBr4 (1,12 eq) i PPh3 (1,4 eq). Reakcija je ostavljena da se odvija 1,5 h. Produkt izoliran nakon kromatografije ove reakcije tretiran je prema Standardnom postupku I (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksipropionska kiselina etil-esterom, da bi nastao spoj iz naslova.
Korak D
3-{4-[3-(3-alill-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći Standardni postupak hidrolize (NaOH) C.
Primjer 159
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-propil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
3-{4-[3-(3-alill-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina iz Primjera 158, korak D, otopljena u etil-acetatu, tretirana je 10%-tnim Pd(C) u balonu pod tlakom tijekom 6 sati. Filtrirano je kroz celit i koncentrirano dosuha da bi nastao spoj iz naslova.
Primjer 160
(2S)-3-{4-[3-(2-alil-4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]- fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-alil-4-fenoksi-fenol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je na isti način kao u Primjeru 158, korak A, polazeći od 4-fenoksifenola.
Korak B
2-{4-[3-(2-alil-4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-3-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester i 2-alil-4-fenoksi-fenol iz koraka A reagirali su prema Standardnom postupku I da bi dali spoj iz naslova.
Korak C
(2S)-3-{4-[3-(2-alil-4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]- fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći Standardni postupak hidrolize (NaOH) C.
Primjer 161
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-2-propil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-{4-[3-(2-alil-4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-3-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 160, korak B, u etil-acetatu, koji je tretiran Pd(C) i H2 u balonu pod tlakom da bi, nakon filtriranja, dao odgovarajući reducirani produkt koji je hidroliziran prema Standardnom postupku C da bi nastao spoj iz naslova.
Primjer 162
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-benziloksi-3-metil-benzaldehid
[image]
Smjesa benzil-bromida i 4-hidroksi-3-metilbenzaldehida tretirana je prema Standardnom postupku I da bi nastao produkt iz naslova.
Korak B
3-(4-benziloksi-3-metil-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini NaHDMS (1,1 eq) u suhom THF pri -78 °C dodani su, kap po kap, smjesa 4-benziloksi-3-metil-benzaldehida (1 eq) i metil-metoksi-acetata (1,25 eq) u THF. Reakcijska smjesa miješana je pri toj temperaturi preko 1,5 h. Reakcija je zatim ugašena dodatkom 3 N HCl i ostavljena je da dosegne sobnu temperaturu. Isprano je slanom vodom i ekstrahirano eterom. Organski sloj osušen je i koncentriran dosuha da bi, nakon kromatografije na silikagelu, dao produkt iz naslova.
Korak C
3-(4-benziloksi-3-metil-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-benziloksi-3-metil-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (1 eq), mezilklorida (1 eq), trietilemina (4 eq) i katalitičke količine DMAP (0,1 eq) u diklorometanu miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je eterom i isprana 1 N HCl. Osušeno je i koncentrirano u vakuumu da bi ostatak, nakon kromatografije na silikagelu, dao spoj iz naslova.
Korak D
3-(4-benziloksi-3-metil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz koraka C otopljen je u metanolu i tretiran magnezijem. Tikvica je postavljena u ledenu kupelj 5 min i reakcijska smjesa potom je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata. Isprano je 3 N HCl i ekstrahirano eterom. Osušeno je i koncentrirano dosuha da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak E
3-(4-hidroksi-3-metil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina 3-(4-benziloksi-3-metil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera u etil-acetatu tretirana je katalitičkom količinom C-Pd (0,1 eq), kroz otopinu je propuhan H2 i smjesa je miješana 2 sata. Reakcijska smjesa filtrirana je kroz celitni sloj i koncentrirana u vakuumu da bi nastao spoj iz naslova.
Korak F
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-3-metil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz koraka E i 4-(3-bromopropoksi)bifenila tretirana je prema standardnim uvjetima I da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak G
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz spoja dobivenog u koraku F prema Standardnom postupku hidrolize C, uz upotrebu NaOH.
Primjer 163
2-metoksi-3-{3-metil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-metoksi-3-{3-metil-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-3-metil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 162, korak E i 4-(3-bromopropoksi)fenoksifenila tretirana je prema standardnim uvjetima I da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
Spoj iz naslova pripremljen je iz spoja dobivenog u koraku A prema Standardnom postupku hidrolize C, uz upotrebu NaOH.
Primjer 164
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-3-metil-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 162, korak E i [4-(3-bromopropoksi)-fenil]-fenil-metanona tretirana je prema standardnim uvjetima I da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metil-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz spoja dobivenog u koraku A prema Standardnom postupku hidrolize C, uz upotrebu NaOH.
Primjer 165
(2S)-3-{4-[3-(dibenzofuran-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(dibenzofuran-2-il-oksi)-propan-1-ol
[image]
Otopina 2-hidroksidibenzofurana, kalijevog terc-butoksida i [1,2,3]dioksatian-2,2-dioksida tretirana je isto kao u Primjeru 132, korak C, da bi nastao produkt iz naslova.
Korak B
2-(3-bromo-propoksi)-dibenzofuran
[image]
Polazeći od koraka A i slijedeći postupak opisan u Primjeru 132, korak D, dobiven je spoj iz naslova.
Korak C
3-{4-[3-(dibenzofuran-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 2-(3-bromo-propoksi)-dibenzofurana i (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera reagira prema Standardnom postupku I da bi dala spoj iz naslova.
Korak D
(2S)-3-{4-[3-(dibenzofuran-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz spoja dobivenog u koraku A prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH).
Primjer 166
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksiimino-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 95) i tretiran je u istim uvjetima kao u Primjeru 161, da bi nastao spoj iz naslova.
Primjer 167
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksi-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksi-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 95) koji je otopljen u metanolu i tretiran NaBH4 (2 eq) pri 0 °C tijekom 6 sati. Isprano je vodom i ekstrahirano diklorometanom da bi se, nakon pročišćavanja kromatografijom, dobio spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksi-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz koraka A Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH).
Primjer 168
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-piperidin-1-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-piperidin-1-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 95) u DMSO dodan je piperidin (3 eq) i reakcijska smjesa zagrijavana je na 140 °C tijekom 2 dana. Reakcija je ekstrahirana etil-acetatom i isprana (nekoliko puta) vodom. Koncentrirano je dosuha i kromatografirano da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-piperidin-1-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz koraka A Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). MS (ES) za C31H35NO6 [M+H]+: 518.
Primjer 169
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-morfolin-4-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-morfolin-4-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopini (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 95) u DMSO dodan je morfolin (3 eq) i reakcijska smjesa zagrijavana je na 140 °C tijekom 2 dana. Reakcija je ekstrahirana etil-acetatom i isprana (nekoliko puta) vodom. Koncentrirano je dosuha i kromatografirano da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-morfolin-4-il-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz koraka A Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). MS (ES) za C30H33NO7 [M+H]+: 520.
Primjer 170
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina (2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline (85 mg) (Primjer 95) i KOH (100 mg) u klorobenzenu (0,3 mL) s vodom (1 mL) zagrijavana je u začepljenoj cijevi pri 200 °C tijekom 3 dana. Ekstrahirano je etil-acetatom, osušeno i koncentrirano dosuha da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom i daje spoj iz naslova. MS (ES) za C26H26O7 [M+H]+: 451.
Primjer 171
2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Korak 1: 1-kloro-3-(4-fenoksifenil)propan (a)
[image]
Spoj 4-fenoksifenol (81,03 g, 435,15 mmol) otopljen je u 810 mL MEK pri ambijentalnoj temperaturi pod dušikom. Dodan je kalijev karbonat u prahu (577,16 g, 4 176,27 mmol), zatim 1,3-dikloropropan (300,00 g, 2 655,1 mmol) i nastala otopina zagrijavana je do refluksa 15,5 h. Otopina je ohlađena na ambijentalnu temperaturu, filtrirana i isprana sa 750 mL MEK. FIltrat je koncentriran u vakuumu da bi dao grubu narančastu tekućinu. Ta tekućina otopljena je u 260 mL apsolutnog MeOH pri sobnoj temperaturi i miješana je 5 minuta, a zatim je ohlađena u ledeno/acetonsko/vodenoj kupelji tijekom 1,5 h. Bijeli talog je odfiltriran i ispran sa 480 mL hladnog apsolutnog MeOH. Bijela krutina je prikupljena i osušena u vakuumu pri 30 °C tijekom 16 sati, da bi se dobilo oko 81,87 g spoja (a).
Korak 2: 2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Spoj (b) (10,9 g, 50 mmol) otopljen je u 50 mL apsolutnog etanola pri ambijentalnoj temperaturi. Dodan je natrijev metoksid (4,05 g, 75 mmol), odjednom, i nastala otopina zagrijavana je pri refluksu 30 minuta. Otopina je ohlađena na 40 °C i spoj (a) (15,72 g, 75 mmol) dodan je odjednom, nakon čega je dodano još 50 mL DMF i 50 mL DMSO. Bistra crvena otopina zagrijavana je do refluksa 30 minuta i ohlađena je na ambijentalnu temperaturu. Etanol je uklonjen pod vakuumom pri 60 °C i dodana je smjesa 100 mL vode i 100 mL MTBE. Gornji organski sloj odvojen je i bačen. Dodan je svježi MTBE (100 mL) i došlo je do kristalizacije. Dvofazna gusta otopina miješana je pri ambijentalnoj temperaturi 30 minuta, filtrirana je i isprana s 250 mL MTBE. Bijela krutina osušena je u vakuumu pri 60 °C kroz 16 sati, da bi se dobilo 15,34 g spoja iz naslova.
Primjer 172
(2S)-3-[4-(3-{4-[hidroksiimino-(4-hidroksi-fenil)-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 170), koja je tretirana pod istim uvjetima kao Primjer 61, da bi nastao spoj iz naslova. MS (ES) za C26H27NO7 [M-H]-: 464.
Primjer 173
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-3-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 171, korak B. Slijedeći postupak opisan u Primjeru 132, korak D, dobiven je spoj iz naslova.
Korak B
3-{4-[3-(4-benzoil-3-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz koraka A i 2,4-dihidroksibenzofenona reagirala je prema Standardnom postupku I da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak C
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-3-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz koraka B prema Standardnom postupku hidrolize C (LiOH). MS (ES) za C26H26O7 [M-H]-: 449.
Primjer 174
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 173, korak A, i 2,4-dimetoksi-4’hidroksibenzofenona reagirala je prema Standardnom postupku I da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz koraka A Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). MS (ES) za C28H30O8 [M-H]-: 493.
Primjer 175
3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 130, korak A) i 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propan-1-ola tretirana je u standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B, uz upotrebu DIAD i toluena. Tako dobiven produkt tretiran je prema Standardnom postupku E za cijepanje zaštićenih alkohola da bi se dobio produkt iz naslova.
Korak B
3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline. Slijedeći postupak opisan u Primjeru 132, korak D, dobiven je spoj iz naslova.
Korak C
3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline i 4-benzilfenola slijedeći Standardni postupak J. MS (ES) za C27H30O6 [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
Primjer 176
(S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina
[image]
Korak 1: Otopina koja sadrži (S)-5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-on, (S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionsku kiselinu (2,0 g, 7,34 mmol), 2,2-dimetoksipropan (18,63 g, 0,179 mmol) i piridinij-p-toluen-sulfonat (0,92 g, 3,66 mmol) u kloroformu (80 mL) zagrijavana je do refluksa 40 minuta pod N2. Reakcija je ohlađena, razrijeđena vodom i ekstrahirana CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobio grubi produkt koji je pročišćen "flash" kromatografijom uz upotrebu 10:1 heksana:acetona, da bi se dobilo oko 2,01 g (88%) (S)-5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ona. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7,43-7,29 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 6,36 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MS (ES+) m/z točna masa izračunata za C19H20O4 (M +NH4) 330. Nađeno m/z 330.
Korak 2: (S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina
Otopina (S)-5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]-dioksolan-4-ona (0,20 g, 0,64 mmol) i trietilsilana (0,23 g, 1,92 mmol) u CH2Cl2 (8 mL), ohlađena na -78 °C, tretirana je kap po kap 1 molarnom otopinom TiCl4 u CH2Cl2 (0,64 mL, 0,64 mmol) pod N2. Otopina je miješana pri -78 °C 15 minuta, a zatim je reakcija ugašena vodom. Smjesa je ekstrahirana EtOAc, a organski sloj je osušen (Na2SO2). Organski sloj je filtriran, a otapalo uklonjeno u vakuumu da bi se dobio grubi produkt, koji je pročišćen "flash" kromatografijom uz upotrebu 5:1 heksana:acetona, da bi se dobilo 0,171 g (85%) (S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-izopropoksi-propionske kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) � 12,50 (bs, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H), 7,12 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,02 (s, 2H), 3,96 (dd, 1H, J = 7,83 Hz, J = 4,89 Hz), 3,47 (hp, 1H, J = 5,87 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 13,69 Hz, J = 4,89 Hz), 2,71 (dd, 1H, J = 13,69 Hz, J = 8,31 Hz), 1,02 (d, 2H, J = 5,87 Hz), 0,86 (d, 2H, J = 5,87 Hz), IR (KBr) 3012, 2977, 2931, 1767, 1722, 1610, 1511, 1380, 1240, 1116, 1020. HRMS (TOF ES-) m/z točna masa izračunata za C19H21O4 (M-1) 313,1440. Nađeno m/z 313,1434.
Primjer 176A
2S-2-izopropoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina, natrijeva sol
[image]
Shema
[image]
(S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline (20 g, 100 mmol) u 3A etanolu (140 mL) tretirana je kap po kap koncentriranom sumpornom kiselinom (5,7 mL) i miješano je preko noći pri sobnoj temperaturi. Otopina je koncentrirana i dodana je voda (110 mL). Dodan je natrijev bikarbonat da se pH podesi na 7-8. Smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (3 × 50 mL). Spojeni organski slojevi isprani su 20%-tnom otopinom NaCl (50 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u zlatnožuto ulje (18 g, 80%). 1H-NMR (CDCl3): 7,1(d, 2H); 6,7(d, 2H); 4,2(m, 2H); 3,9(m, 1H); 3,6(s, 3H); 2,95(m, 2H); 1,25(t, 3H). MS (ES): 223,2 (M-1).
(S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionska kiselina
[image]
(S)-2-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina (121 g, 0,664 mmol) (Wang i sur., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5501) u apsolutnom EtOH (2 L) tretirana je kalijevim karbonatom (184 g, 1,33 mol) i benzil-kloridom (169 g, 1,34 mol). Smjesa je zagrijavana pri refluksu preko noći i koncentrirana na oko polovicu volumena u vakuumu. Dodana je 5 N vodena otopina NaOH i smjesa je miješana pri ambijentalnoj temperaturi preko noći i zatim je koncentrirana. Ostatak je zakiseljen koncentriranom HCl. Žuta krutina skupljena je filtriranjem i osušena preko noći u vakuumu pri 50 °C. Grubi produkt u izopropanolu (1,8 L) zagrijan je do refluksa na oko 30 minuta, ohlađen na ambijentalnu temperaturu i miješano je oko 16 sati. Gusta otopina je filtrirana i osušena u vakuumu pri 70 °C preko noći, da bi se dobio spoj iz naslova kao bijela krutina (137 g, 76%).
Korak A: (S)-5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-on
(S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionska kiselina (2,0 g, 7,34 mmol), 2,2-dimetoksipropan (18,63 g, 0,179 mmol) i piridinij-p-toluen-sulfonat (0,92 g, 3,66 mmol) u kloroformu (80 mL) zagrijavani su do refluksa 40 minuta pod N2. Smjesa je ohlađena, razrijeđena vodom i ekstrahirana CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentriran u vakuumu da bi nastao grubi produkt koji je pročišćen "flash" kromatografijom uz upotrebu 10:1 heksana:acetona, da bi se dobio spoj iz naslova (2,01 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7,43-7,29 (m, 5H), 7,17 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,80 Hz), 5,04 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,12 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,99 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 6,36 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MS (ES+) m/z izračunato za C19H20O4 (M+NH4) 330. Nađeno m/z 330.
Korak B: (S)-5-(4-hidroksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-on
(S)-5-(4-benziloksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-on (1,0 g, 3,2 mmol) kombiniran je s 10% Pd/C (0,75 g) u EtOAc (40 mL) i propuhan s N2, a zatim s H2, te je miješano u vodikovom balonu 3 sata. Dodan je natrijev sulfat i smjesa je filtrirana kroz Celite. Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobio spoj iz naslova (0,747 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7.11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,93 (bs, 1H), 4,61 (dd, 1H, J = 6,36 Hz, J = 4,40 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 4,40 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 14,67 Hz, J = 5,86 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). MS (ES-) m/z masa izračunata za C12H14O4 (M-1) 221. Nađeno m/z 221.
Korak C: (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-izopropoksi-propionska kiselina etil-ester
Otopina (S)-5-(4-hidroksi-benzil)-2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ona (0,20 g, 0,90 mmol) i trietilsilana (1,05 g, 9,02 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) pri 0 °C tretirana je kap po kap TiCl4 (0,90 L, 0,90 mmol, 1 M CH2Cl2) pod N2. Otopina je miješana pri 0 °C oko 15 minuta i zatim je zagrijana na sobnu temperaturu. Nakon oko 45 minuta, reakcija je ugašena vodom i ekstrahirana EtOAc. Organski sloj je osušen (Na2SO2), filtriran i koncentriran u vakuumu da bi dao grubi produkt (0,32 g). Taj je materijal kombiniran s etanolom (25 mL) i koncentriranom H2SO2 (1 mL), te je miješano 17 sati pri sobnoj temperaturi pod N2. Smjesa je koncentrirana i razdijeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je osušen (Na2SO2), filtriran i koncentriran u vakuumu. Grubi produkt pročišćen je "flash" kromatografijom uz upotrebu 5:1 heksana:acetona da bi dao spoj iz naslova (0,158 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) � 7,11 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,31 Hz), 4,79 (bs, 1H), 4,20-4,12 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H, J = 8,56 Hz, J = 4,89 Hz), 3,49 (hp, 1H, J = 6,36 Hz), 2,94-2,83 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J = 6,85 Hz), 1,14 (d, 3H, J = 6,36 Hz), 0,96 (d, 3H, J = 6,36 Hz). MS (ES-) m/z izračunato za C14H20O4 (M-1) 251. Nađeno m/z 251.
Korak D: (S)-2-izopropoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
Sinteza natrijeve soli (S)-2-izopropoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propanske kiseline dovršena je prema postupcima opisanima u Primjeru 171. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): � 0,96 (d, 3 H, J= 5,9 Hz), 1,09 (d, 3 H, J= 6,3 Hz), 2,22 (kvartet, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,82 (dd, 1 H, J = 9,3 Hz, 13,7 Hz), 3,01 (dd, 1 H, J = 2,5 Hz, 13,7 Hz), 3,43 (q, 1 H, J = 5,9 Hz), 4,01 (dd, 1 H, J = 3,4 Hz, 8,8 Hz), 4,11 (q, 4 H, J = 6,4 Hz), 6,80 (d, 2 H, J= 8,3 Hz), 6,88 (d, 2 H, J= 8,8 Hz), 6,90-7,00 (m, 4 H), 7,01-7,05 (m, 1 H), 7,17 (d, 2 H, J= 8,3 Hz), 7,28 (d, 2 H, J= 8,8 Hz). MS: 451,2 (MH+).
Primjer 177
2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 175, korak B) i 1-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-etanona prema Standardnom postupku J. MS (ES) za C28H30O7 [M+H]+: 479.
Primjer 178
3-{4-[3-(4-butoksi-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 175, korak B) i 4-butoksi-fenola, slijedeći Standardni postupak J. MS (ES) za C24H32O7 [M+Na]+: 455.
Primjer 179
2-methoksi-3-{3-metoksi-4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 175, korak B) i 6-hidroksi-2-feni-kromen-4-ona slijedeći Standardni postupak J. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 8,0-7,9 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 5H), 7,30 (dd, 1H, J=9,0, 3,0), 6,9-6,8 (m, 4H), 4,3-4,2 (m, 4H), 4,00 (dd, 1H, J=7,2, 4,6), 3,83 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J=14,2, 7,2), 2,33 (qn, 2H, J=6,2) ppm.
Primjer 180
2-Metoksi-3-(3-metoksi-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 175, korak B) i 4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenola, slijedeći Standardni postupak J. MS (ES) za C27H27F3O7 [M+Na]+: 543.
Primjer 181
3-{4-[3-(4-benziloksi-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 175, korak B) i 4-benziloksi-fenola, slijedeći Standardni postupak J. MS (ES) za C27H30O7 [M+Na]+: 489.
Primjer 182
3-{4-[3-(4-dibenzofuran-3-il-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 175, korak B) i 4-dibenzofuran-3-il-fenola, slijedeći Standardni postupak J. MS (ES) za C32H30O7 [M+NH4]+:544, [M+Na]+: 549.
Primjer 183
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-[4-(4-hidroksi-butoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera i 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-butan-1-ola tretirana je pod Mistunobu standardnim uvjetima sparivanja B, uz upotrebu DIAD i THF. Tako dobiven produkt tretiran je prema Standardnom postupku E za cijepanje zaštićenih alkohola, da bi se dobio produkt iz naslova.
Korak B
(2S)-3-[4-(4-bromo-butoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(4-hidroksi-butoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera. Slijedeći postupak opisan u Primjeru 132, korak D, dobiven je spoj iz naslova.
Korak C
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(4-bromo-butoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (korak B) i 4-fenilfenola Standardnim postupkupkom I da bi se dobio produkt.
Korak D
(2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz koraka C, standardnim postupkom hidrolize C. (LiOH). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,57-7,49 (m, 4H); 7,45-7,37 (m, 2H); 7,32-7,11 (m, 3H); 6,97 (d, 2H, J= 8,9); 6,84 (d, 2H, J= 8,9); 4,11-3,93 (m, 5H); 3,40 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J= 14,0, 4,3); 2,96 (dd, 1H, J= 14,5, 7,0); 1,99-1,97 (m, 4H) ppm.
Primjer 184
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(4-bromo-butoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 183, korak B) i 4-hidroksibenzofenona prema Standardnom postupku I, da bi se dobio produkt.
Korak B
(2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz koraka A prema Standardnom postupku hidrolize C (LiOH). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,81 (d, 2H, J=8,9), 7,75 (dd, 2H, J=8,3, 1,4), 7,6-7,4 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,81 (d, 2H, J=8,3), 4,2-3,9 (m, 5H), 3,37 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,94 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm.
Primjer 185
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(4-bromo-butoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 183, korak B) i 4-fenoksifenola prema Standardnom postupku I da bi se dobio produkt.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-butoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-estera iz koraka A prema Standardnom postupku hidrolize C (LiOH). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,4-7,2 (m, 2H), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 7,1-6,7 (m, 9H), 4,0-3,9 (m, 5H), 3,34 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,0, 4,0), 2,93 (dd, 1H, J=14,0, 7,8), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm.
Primjer 186
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2,3,6-trifluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak C) putem Mitsunobu sparivanja-cijepanja (Standardni postupak G) s 2-(2,3,6-trifluoro-fenoksi)-etanolom da bi se dobio željeni produkt. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,9-6,8 (m, 4H), 4,51 (t, 2H, J=4,0), 4,27 (t, 2H, J=4,8), 3,97 (dd, 1H, J=7,2, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,5, 4,5), 2,95 (dd, 1H, J=14,5, 7,5) ppm.
Primjer 187
(2S)-3-[4-(3-benziloksi-benziloksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-fenil]-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak C) putem Mitsunobu sparivanja-cijepanja (Standardni postupak G) s (3-benziloksi-fenil)-metanolom da bi se dobio željeni produkt. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,5-7,2 (m, 5H), 7,2-6,8 (m, 8H), 5,07 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,99 (dd, 1H, J=7,0, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,96 (dd, 1H, J=14,5, 7,2) ppm.
Primjer 188
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-metoksi-fenil]-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopina 4-terc-butildimetilsilaniloksi-2-metoksi-benzaldehida (1 eq) i metil-metoksiacetata (1,25 eq) u THF (10 mL) pri -78 °C dodana je kap po kap natrijevom bis(trimetilsilil)amidu (1,25 eq, 1 N u THF) pri -78 °C. Reakcijska smjesa miješana je 3 h i ugašena je 1 N HCl (5 mL). Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, razrijeđena je vodom (15 mL) i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen na koloni silikagela da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Smjesa 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-metoksi-fenil]-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (1 eq), mezilklorida (1 eq), trietilamina (4 eq) i katalitičke količine DMAP (0,1 eq) u diklorometanu miješana je pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je eterom i isprana 1 N HCl. Osušeno je i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je kromatografiran na silikagelu. Dobiveni spoj otopljen je u metnaolu i tretiran Mg (20 eq) , te je miješano do pojave razvoja plina. Ohlađeno je na 0 °C i miješano 4 sata. Otapalo je uklonjeno, a ostatak rekonstituiran u eteru i ispran je 1 N HCl i slanom vodom, te je koncentriran da bi se dobio produkt iz naslova.
Korak C
2-(4-hidroksi-2-metoksi-benzil)-butirna kiselina metil-ester
[image]
3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-2-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester iz koraka B tretiran je prema Standardnom postupku E da bi se pocijepale zaštićene siline grupe i dobio produkt.
Korak D
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Smjesa otopine 2-(4-hidroksi-2-metoksi-benzil)-butirna kiselina metil-estera iz koraka C i 3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ola reagira prema Standardnim uvjetima Mitsunobu sparivanja B (DIAD/toluen) da bi nastao odgovarajući spareni produkt, koji je dao spoj iz naslova pomoću Standardnog postupka hidrolize C (NaOH). MS(ES) za C26H28O6 [M+NH4]+: 454.
Primjer 189
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Smjesa otopine 2-(4-hidroksi-2-metoksi-benzil)-butirna kiselina metil-estera iz Primjera 188, korak C i [4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-fenil-metanona reagira prema Standardnim uvjetima Mitsunobu sparivanja B (DIAD/toluen) da bi nastao odgovarajući spareni produkt, koji je, pomoću Standardnog postupka hidrolize C (NaOH), dao spoj iz naslova. MS (ES) za C27H28O7 [M+H]+: 465.
Primjer 190
2-metoksi-3-{2-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Smjesa otopine 2-(4-hidroksi-2-metoksi-benzil)-butirna kiselina metil-estera iz Primjera 188, korak C i 3-(4-fenoksi-fenoksi)-propan-1-ola reagira prema Standardnim uvjetima Mitsunobu sparivanja B (DIAD/toluen) da bi nastao odgovarajući spareni produkt, koji je, pomoću Standardnog postupka hidrolize C (NaOH), dao spoj iz naslova. MS (ES) za C26H28O7 [M+Na]+: 475.
Primjer 191
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-benziloksi-2-kloro-benzojeva kiselina benzil-ester
[image]
Smjesa otopine 2-kloro-4-hidroksibenzojeve kiseline (1 eq), benzil-bromida (2 eq) i K2CO3 (3 eq) u acetonitrilu zagrijavana je na 85 °C. Zatim je filtrirana i koncentrirana dosuha da bi se, nakon kromatografije na silikagelu, dobio spoj iz naslova.
Korak B
(4-benziloksi-2-kloro-fenil)-metanol
[image]
Smjesa 4-benziloksi-2-kloro-benzojeva kiselina benzil-estera iz koraka A i 1 M DIBAL-H u toluenu (2,2 eq) u THF miješana je pri sobnoj temperaturi 3 sata. Zatim je reakcija ugašena zasićenom otopinom tartrata i ekstrahirano je etil-acetatom. Koncentrirano je dosuha i pročišćeno kromatografijom da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak C
4-benziloksi-2-kloro-benzaldehid
[image]
Otopini (4-benziloksi-2-kloro-fenil)-metanola u diklorometanu dodan je MnO2 (10 eq) i reakcijska je smjesa miješana preko noći. Filtrirano je kroz sloj celita i pročišćeno kromatografijom na silikagelu da bi se dobio produkt iz naslova.
Korak D
3-(4-benziloksi-2-kloro-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina 4-benziloksi-2-kloro-benzaldehida (1 eq) i metil-metoksiacetata (1,25 eq) u THF (10 mL) pri -78 °C dodana je kap po kap otopini natrijevog bis(trimetilsilil)amida (1,25 eq, 1 N u THF) pri -78 °C. Reakcijska smjesa miješana je 3 h i ugašena 1 N HCl (5 mL). Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu, razrijeđena je vodom (15 mL) i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Ostatak je pročišćen na koloni silikagela da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak E
3-(4-benziloksi-2-kloro-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-benziloksi-2-kloro-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (1 eq), mezilklorida (1 eq), trietilamina (4 eq) i katalitičke količine DMAP (0,1 eq) u diklorometanu miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa razrijeđena je eterom i isprana 1 N HCl. Osušeno je i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je kromatografiran na silikagelu. Dobiveni spoj otopljen je u metanolu i tretiran Mg (20 eq), te je miješano do pojave razvoja plina. Ohlađeno je na 0 °C i miješano 4 sata. Otapalo je uklonjeno, a ostatak rekonstituiran u eteru, ispran 1 N HCl i slanom vodom i koncentriran da bi dao spoj iz naslova.
Korak F
3-(2-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ster
[image]
3-(4-benziloksi-2-kloro-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester u etil-acetatu tretiran je Pd(C) i H2 u balonu pod tlakom. Zatim je filtrirano kroz celit i koncentrirano da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak G
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Smjesa otopine 3-(2-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz koraka F i 3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ola reagirala je pod Standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B (DIAD/toluen), da bi se dobio odgovarajući spareni produkt koji, Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH), daje spoj iz naslova. MS (ES) za C25H25ClO5 [M+NH4]+: 458.
Primjer 192
3-{2-kloro-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Smjesa otopine 3-(2-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 191, korak F i 3-(4-fenoksi-fenoksi)-propan-1-ola reagirala je pod Standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B (DIAD/toluen), da bi se dobio odgovarajući spareni produkt koji, Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH), daje spoj iz naslova. MS (ES) za C25H25ClO6 [M+NH4]+: 474.
Primjer 193
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Smjesa otopine 3-(2-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera iz Primjera 191, korak F i [4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-fenil-metanona reagirala je pod Standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B (DIAD/toluen), da bi se dobio odgovarajući spareni produkt koji, Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH), daje spoj iz naslova. MS (ES) za C26H25ClO6 [M+H]+: 469.
Primjer 194
(2S)-4-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina
[image]
Korak A
(2S)-4-{3-[4-(2-etoksikarbonil-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina benzil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 171, korak B, i 4-hidroksi-benzojeva kiselina benzil-ester tretirani su prema Standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B da bi dali spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-4-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-4-{3-[4-(2-etoksikarbonil-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina benzil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). MS (ES) za C20H22O7 [M+Na]+: 397.
Primjer 195
(2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofen-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofen-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 171, korak B, i 4-dibenzotiofen-4-il-fenol tretirani su prema Standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B da bi dali spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofen-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-dibenzotiofen-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). MS (ES) za C31H28O5S [M+NH4]+: 530.
Primjer 196
(2S)-3-{4-[3-(4'-hidroksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-(4-{3-[4'-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A i 4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-bifenil-4-ol tretirani su CsCO3 (3 eq) u DMF i miješano je preko noći na sobnoj temperaturi. Filtrirano je i koncentrirano u vakuumu da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4'-hidroksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-{3-[4'-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). MS (ES) za C25H26O6 [M+Na]+: 445.
Primjer 197
(2S)-4'-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina
[image]
Korak A
(2S)-4'-{3-[4-(2-etoksikarbonil-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina metil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 171, korak B i 4'-hidroksi-bifenil-4-karboksilna kiselina metil-ester tretirani su pod Standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B da bi dali spoj iz naslova.
Korak B
(2S)-4'-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-4'-{3-[4-(2-etoksikarbonil-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina metil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). MS (ES) za C26H26O7 [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
Primjer 198
(2S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-cikloheksiloksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak C) putem Mitsunobu sparivanja (Standardni postupak F) da bi nastala 3-[4-(2-hidroksi-cikloheksiloksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina vezana na smolu. Druga Mitsunobu reakcija sparivanja sa 4-hidroksibenzofenonom putem Standardnog postupka G daje spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200MHz): 7,75 (d, 4H, J= 8,6); 7,57-7,43 (m, 3H); 7,13 (d, 2H, J= 8,9); 6,89 (d, 2H, J= 9,1); 6,79 (d, 2H, J= 8,6); 4,53-4,36 (m, 2H); 4,04-3,99 (m, 1H); 3,43 (s, 3H); 3,08-2,94 (m, 2H); 1,38-1,29 (m, 8H) ppm.
Primjer 199
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-cikloheksiloksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksi-propionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak C) putem Mitsunobu sparivanja (Standardni postupak F) da bi nastala 3-[4-(2-hidroksi-cikloheksiloksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina vezana na smolu. Druga Mitsunobu reakcija sparivanja sa 4-fluoro-4'-hidroksibenzofenonom putem Standardnog postupka G daje spoj iz naslova.1H-NMR (CDCl3, 200MHz): 7,83-7,69 (m, 4H); 7,19-7,11 (m, 4H); 6,89 (d, 2H, J= 8,9); 6,79 (d, 2H, J= 8,6); 4,53-4,33 (m, 2H); 4,02 (dd, 1H, J= 6,5, 4,8); 3,43 (s, 3H); 3,10 (dd, 1H, J= 14,4, 4,8), 2,98 (dd, 1H, J= 14,4, 6,5); 1,38-1,29 (m, 8H) ppm.
Primjer 200
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-il-oksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 3-(4-fluoro-fenil)-benzofuran-6-olom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS (ES) za C27H25FO6 [M+NH4]+: 482, [M+Na]+: 487, [M+H]+: 464.
Primjer 201
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-olom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C23H28O5 [M+Na]+: 407, [M+H]+: 385.
Primjer 202
(2S)-3-{4-[3-(4-benziloksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-benziloksi-fenolom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H28O6 [M-H]-: 435.
Primjer 203
(2S)-3-{4-[3-(4-butoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-butoksi-fenolom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C23H30O6 [M+NH4]+: 420, [M+Na]+: 425, [M+H]+: 403.
Primjer 204
(2S)-3-{4-[3-(4-heptiloksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-heptiloksi-fenolom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C36H36O6 [M+Na]+: 467, [M+H]+: 445.
Primjer 205
(2S)-3-{4-[3-(6-benzoil-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je (6-hidroksi-naftalen-2-il)-fenil-metanonom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C30H28O6 [M+Na]+: 507, [M+H]+: 485.
Primjer 206
(2S)-3-{4-[3-(benzo[1,3]dioksol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je benzo[1,3]dioksol-5-olom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C20H22O7 [M+Na]+: 397, [M+H]+: 375.
Primjer 207
(2S)-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 9H-fluoren-2-olom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H26O5 [M+Na]+: 441.
Primjer 208
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-oktil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-oktil-fenolom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H38O5 [M+Na]+: 466.
Primjer 209
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(naftalen-1-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je naftalen-1-olom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C23H24O5 [M+Na]+: 403, [M+H]+: 381.
Primjer 210
(2S)-3-{4-[3-(1H-indol-7-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 1H-indol-7-olom prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C21H23NO5 [M+Na]+: 392, [M+H]+: 370.
Primjer 211
(2S)-3-{4-[3-(4'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
Priprema p-jodofenola vezanog na Wangovu smolu
[image]
Wangova smola (1 eq), p-jodofenol (4,5 eq) i PPh3 (5-8 eq) suspendirani su u bočici i ohlađeni na 0 °C. Zatim je dodan DIAD (5 eq). Reakcijska smjesa ostavljena je da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je preko noći. Odfiltrirano je i isprano MeOH-CH2Cl2-THF-HCl (aq) i CH2Cl2 da bi se dobio produkt.
Korak B
4'-fluoro-bifenil-4-ol
[image]
Smjesa p-jodofenola vezanog na Wangovu smolu iz koraka A (1 eq), 4-fluorobenzen-borne kiseline (6 eq), K2CO3 (12 eq) i Pd(OAc)2 (0,5 eq) suspendirana je u smjesi dioksana/vode (6/1) i smjesa je zagrijana na 100 °C i miješana 36 sati. Smola je isprana DMF/H2O i MeOH/THF/HCl te je razrijeđena u MeOH/CH2Cl2. Nakon sušenja, suspendirana je u diklorometanu i dodana je 95% TFA. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 30 min, nakon čega je filtrirana i isprana MeOH i diklorometanom. Otapala su koncentrirana dosuha da bi se dobio produkt iz naslova.
Korak C
(2S)-3-{4-[3-(4'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4'-fluoro-bifenil-4-olom iz koraka B prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C25H25FO5 [M+NH4]+: 442, [M+Na]+: 447.
Primjer 212
(2S)-3-{4-[3-(4'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-klorobifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, sa 4-klorofenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je kloro-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C25H25ClO5 [M+Na]+: 463, [M+H]+: 441.
Korak 213
(2S)-3-{4-[3-(3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, s 3,5-bis(trifluorometil)fenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 3',5'-bis-trifluorometil-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H24F6O5 [M+Na]+: 565, [M+H]+: 543.
Primjer 214
(2S)-3-{4-[3-(4-dibenzofuran-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-dibenzofuran-4-il-fenol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, sa 4-dibenzofuran-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-dibenzofuran-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-dibenzofuran-4-il-fenolom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C31H30O6 [M+Na]+: 519.
Primjer 215
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4'-fenoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
4'-fenoksi-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, sa 4-fenoksifenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4'-fenoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4'-fenoksi-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C31H30O6 [M+NH4]+: 516, [M+Na]+: 521.
Primjer 216
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-tiofen-2-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-tiofen-2-il-fenol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, s tiofen-2-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-tiofen-2-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-tiofen-2-il-fenolom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C23H24O5S [M+NH4]+: 430, [M+Na]+: 435.
Primjer 217
(2S)-3-{4-[3-(3'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3'-kloro-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, s 3-klorofenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(3'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 3'-kloro-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C25H25ClO5 [M+NH4]+: 458, [M+Na]+: 463.
Primjer 218
(2S)-3-{4-[3-(2'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
2'-kloro-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, s 2-klorofenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(2'-kloro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 2-kloro-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C25H25ClO5 [M+NH4]+: 458, [M+Na]+: 463.
Primjer 219
(2S)-3-{4-[3-(2'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
2'-fluoro-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, s 2-fluorofenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(2'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 2-fluoro-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C25H25FO5 [M+NH4]+: 442, [M+Na]+: 447.
Primjer 220
(2S)-3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioksol-5-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-benzo[1,3]dioksol-5-il-fenol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, s 3,4-metilendioksofenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-benzo[1,3]dioksol-5-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-benzo[1,3]dioksol-5-il-fenolom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H26O7 [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
Primjer 221
(2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4'-terc-butil-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, sa 4-terc-butilfenil-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4'-terc-butil-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C29H34O5 [M+NH4]+: 480, [M+Na]+: 485.
Primjer 222
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3'-trifluorometoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
3'-trifluorometoksi-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, s 3-trifluorometoksibenzen-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3'-trifluorometoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 3'-trifluorometoksi-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H25F3O6 [M+Na]+: 513, [M+H]+: 491.
Primjer 223
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
4'-trifluorometoksi-bifenil-4-ol
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 211, korak B, sa 4-trifluorometoksibenzen-bornom kiselinom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4'-trifluorometoksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4'-trifluorometoksi-bifenil-4-olom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H25F3O6 [M+NH4]+: 508, [M+Na]+: 513.
Primjer 224
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-kloro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
p-aminofenol vezan na Wangovu smolu
Suspenzija Wangove smole u THF/CH2Cl2 tretirana je DIAD (5 eq), PH3P (5 eq) i p-nitrofenolom (5 eq). Smjesa je miješana preko noći, a smola je zatim profiltrirana i isprana nekoliko puta smjesom MeOH/CH2Cl2. Nakon sušenja, smola je suspendirana u DMF i tretirana SnCl2 (10 eq) te je ponovo miješano preko noći. Filtrirano je i isprano nekoliko puta MeOH/CH2Cl2, te je osušeno da bi se dobio produkt.
Korak B
2-kloro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamid
[image]
Suspenzija p-aminofenola vezanog na Wangovu smolu iz koraka A (1 eq) u diklorometanu tretirana je trietilaminom (2 mL/mmol) i 2-kloro-benzoil-kloridom (10 eq). Reakcijska smjesa miješana je 1 sat, a smola je zatim filtrirana, isprana nekoliko puta MeOH/CH2Cl2 i osušena. Smola je zatim tretirana smjesom TFA (95%) i H2O (5%) i miješano je pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Filtrirano je i isprano smjesom diklorometan/metanola i koncentrirano je dosuha da bi se dobio spoj iz naslova.
Korak C
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-kloro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 2-kloro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamidom iz koraka B prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H26ClNO6 [M+H]+: 484.
Primjer 225
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
N-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-benzamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, s 2-metoksi-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je N-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-benzamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H29NO7 [M+H]+: 480.
Primjer 226
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
N-(4-hidroksi-fenil)-2,2-dimetil-propionamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, s 2,2-dimetil-propionil-kloridom.
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je N-(4-hidroksi-fenil)-2,2-dimetil-propionamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C24H31NO6 [M+H]+: 430.
Primjer 227
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-fluoro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, s 3-fluoro-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 3-fluoro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H26FNO6 [M+H]+: 468.
Primjer 228
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
N-(4-hidroksi-fenil)-3-metoksi-benzamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, s 3-metoksi-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je N-(4-hidroksi-fenil)-3-metoksi-benzamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H29NO7 [M+H]+: 480.
Primjer 229
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
N-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-benzamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, s 3-metil-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je N-(4-hidroksi-fenil)-3-metil-benzamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H29NO6 [M+H]+: 464.
Primjer 230
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-fluoro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, sa 4-fluoro-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-fluoro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H26FNO6 [M+H]+: 468.
Primjer 231
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-kloro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-kloro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, sa 4-kloro-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-kloro-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-kloro-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H26ClNO6 [M+H]+: 484.
Primjer 232
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
N-(4-hidroksi-fenil)-4-metoksi-benzamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, sa 4-metoksi-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-metoksi-benzoilamino)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 4-metoksi-N-(4-hidroksi-fenil)-benzamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H29NO7 [M+H]+: 480.
Primjer 233
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
N-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-acetamid
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 224, korak B, s fenil-acetil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je N-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-acetamidom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H29NO6 [M+H]+: 484.
Primjer 234
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-kloro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-tributilstananil-fenol vezan na Wangovu smolu
[image]
p-jodofenol vezan na Wangovu smolu iz Primjera 211, korak A, suspendiran je u toluenu i dodan je bis-tributiltin (5 eq). Reakcijska smjesa miješana je pri 100 °C preko noći. Zatim je profiltrirana i smola je isprana CH2Cl2/MeOH/heksan/MeOH/CH2Cl2 da bi se dobio spoj.
Korak B
(2-kloro-fenil)-(4-hidroksi-fenil)-metanon
[image]
4-tributilstananil-fenol vezan na Wangovu smolu iz koraka A (1 eq), Pd2(dba)3 (0,3 eq) i K2CO3 (70 mg) suspendirani su u THF/diizopropilmetilaminu. Toj je smjesi dodan 2-kloro-benzoil klorid i miješano je 2 sata. Suspenzija je filtrirana i smola je isprana MeOH/CH2Cl2/DMF, zatim razrijeđenom HCl/dioksanom i 5% Na2CO3 u dioksanu, te DMF/MeOH/CH2Cl2. Kad je smola osušena, dodani su 95% TFA i CH2Cl2 te je smjesa miješana 30 min na sobnoj temperaturi. Smola je filtrirana i isprana MeOH/CH2Cl2. Otopine su skupljene i koncentrirane dosuha da bi dale produkt iz naslova.
Korak C
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-kloro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je (2-kloro-fenil)-(4-hidroksi-fenil)-metanonom iz koraka B prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H25ClO6 [M+NH4]+: 491, [M+H]+: 469.
Primjer 235
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(naftalen-1-karbonil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(4-hidroksi-fenil)-naftalen-1-il-metanon
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, s naftalen-1-karbonil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(naftalen-1-karbonil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je (4-hidroksi-fenil)-naftalen-1-il-metanonom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C30H28O6 [M+NH4]+: 507, [M+H]+: 485.
Primjer 236
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(3-fluoro-fenil)-(4-hidroksi-fenil)-metanon
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, s 3-fluoro-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je (3-fluoro-fenil)-(4-hidroksi-fenil)-metanonom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C26H25FO6 [M+H]+: 453,5.
Primjer 237
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metoksi-benzoil)-fenoksi]-proposi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(4-hidroksi-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanon
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, s 3-metoksi-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metoksi-benzoil)-fenoksi]-proposi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je (4-hidroksi-fenil)-(3-metoksi-fenil)-metanonom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H28O7 [M+H]+: 465.
Primjer 238
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(naftalen-2-karbonil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(4-hidroksi-fenil)-naftalen-2-il-metanon
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, s naftalen-2-karbonil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(naftalen-2-karbonil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je (4-hidroksi-fenil)-naftalen-2-il-metanonom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C30H28O6 [M+H]+: 485.
Primjer 239
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(4-hidroksi-fenil)-p-tolil-metanon
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, sa 4-metil-benzoil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je (4-hidroksi-fenil)-p-tolil-metanonom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C27H28O6 [M+NH4]+: 471 [M+H]+: 449.
Primjer 240
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetil-propionil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
1-(4-hidroksi-fenil)-2,2-dimetil-propan-1-on
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, s 2,2-dimetil-propionil-kloridom.
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-dimetil-propionil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 1-(4-hidroksi-fenil)-2,2-dimetil-propan-1-onom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C24H30O6 [M+NH4]+: 437; [M+H]+: 415.
Primjer 241
(2S)-3-{4-[3-(4-izobutiril-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
1-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propan-1-on
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, s izobutiril-kloridom.
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-izobutiril-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 1-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propan-1-onom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C23H28O6 [M+NH4]+: 423; [M+H]+: 401.
Primjer 242
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-fenil-propionil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
1-(4-hidroksi-fenil)-3-fenil-propan-1-on
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan u Primjeru 234, korak B, s 3-fenil-propionil-kloridom.
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-fenil-propionil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester iz Primjera 173, korak A, tretiran je 1-(4-hidroksi-fenil)-3-fenil-propan-1-onom iz koraka A prema Standardnom postupku J. Tako dobiven spoj reagirao je prema Standardnom postupku hidrolize C (NaOH) da bi dao spoj iz naslova. MS(ES) za C28H30O6 [M+NH4]+: 485; [M+H]+: 463.
Primjer 243
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
2-fluoro-4-hidroksi-benzaldehid
[image]
2-fluoro-4-metoksi-benzaldehid (1 g, 6,49 mmol) dodan je suspenziji bezvodnog kalijevog jodida (2,15 g, 13 mmol) i aluminijevog triklorida (1,04 g, 7,8 mmol) u bezvodnom toluenu (10 mL), i smjesa je miješana pri 40 °C 3 sata. Dodani su aluminijev triklorid (2,15 g, 13 mmol) i bezvodni kalijev jodid (0,86 g, 6,49 mmol), i smjesa je miješana 3 sata. Smjesa je razrijeđena vodom (10 mL) i ekstrahirana etil-acetatom (5 × 20 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 4:1) da bi nastao 2-fluoro-4-hidroksi-benzaldehid kao bijela krutina (260 mg, 29%). 1H NMR (200 MHz, aceton-d6): δ 10,08 (s, 1H), 9,77 (b, 1H), 7,69 (t, 1H, J=8,4), 6,78 (dd, 1H, J=8,8, 2,6), 6,65 (dd, 1H, J=12,5, 2,2) ppm.
Korak B
4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-benzaldehid
[image]
Kalijev terc-butoksid (0,217 g, 1,93 mmol) dodan je otopini 2-fluoro-4-hidroksi-benzaldehida (0,246 g, 1,76 mmol) u bezvodnom DMF (5 mL) pri 0 °C i smjesa je miješana 30 min. Dodan je 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil (0,564 g, 1,93 mmol, Primjer 132, korak D) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 24 sata. Reakcijska smjesa razrijeđena je vodom i ekstrahirana EtOAc (5 × 15 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 4:1) da bi nastao 4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-benzaldehid kao bijela krutina (540 mg, 88%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 10,19 (s, 1H), 7,80 (t, 1H, J=8,4); 7,55-7,48 (m, 4H); 7,42-7,27 (m, 3H); 6,99-6,93 (m, 2H); 6,78 (dd, 1H, J=8,8, 2,6); 6,64 (dd, 1H, J=12,4, 2,2); 4,27-4,15 (m, 4H); 2,30 (qn, 2H, J=5,9) ppm.
Korak C
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopina 4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-benzaldehida (0,320 g, 0,91 mmol) i metil-metoksiacetata (0,099 mL, 1 mmol) u THF (10 mL) pri -78 °C dodana je, kap po kap, natrijevom bis(trimetilsilil)amidu (1 mL, 1 mmol, 1 N u THF) pri -78 °C. Reakcijska smjesa miješana je 3 sata, reakcija je ugašena 1 N HCl (1 ml) i ostavljeno je da se zagrije na sobnu temperaturu. Smjesa je razrijeđena vodom (10 mL) i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 30 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 2:1) da bi nastala 1:1 dijastereomerna smjesa 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera kao bijela krutina (250 mg, 60%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7,55-7,47 (m, 4H), 7,42-7,23 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, J=8,4), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H, J=12,4, 2,6), 5,19 (dd, 1H, J=15,4, 4,8), 4,18-4,04 (m, 4H), 3,93 (d, 1H, J=5,1), 3,68 and 3,63 (2 s, 3H), 3,39 i 3,37 (2 s, 3H), 3,12 (b, 1H), 2,24 (qn, 2H, J=6,2) ppm.
Korak D
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Trifluoroacetatni anhidrid (0,043 mL, 0,37 mmol) i piridin (0,074 mL, 0,93 mmol) dodani su otopini 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (0,142 g, 0,31 mmol) u metilen-kloridu (1 mL) pri 0 °C. Nastala smjesa miješana je 4 sata pri sobnoj temperaturi i koncentrirana je u vakuumu. Ostatak je otopljen u etil-acetatu (50 mL) i otopini je dodan 10%-tni paladij na ugljiku (0,064 g). Smjesa je miješana pod tlakom vodika (5 atm) tijekom 16 sati. Smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 4:1) da bi dao 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester kao bijelu krutinu (30 mg, 22%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7,60-7,50 (m, 4H); 7,46-7,27 (m, 3H); 7,18-7,09 (m, 1H); 7,03-6,96 (m, 2H); 6,70-6,61 (m, 2H); 4,17 (dt, 4H, J=9,1, 6,2); 4,00 (dd, 1H, J=7,3, 5,9); 3,74 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,13-2,93 (m, 2H); 2,28 (qn, 2H, J=6,2).
Korak E
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
1 N vodena otopina litijevog hidroksida (1,37 mL) dodana je otopini 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (0,075 g, 0,17 mmol) u THF (2 mL) pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa miješana je preko noći, razrijeđena vodom (10 mL) i ekstrahirana dietil-eterom (3 × 20 mL). Vodeni sloj zakiseljen je 1 N HCl do pH 1 i ekstrahiran etil-acetatom (3 × 25 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi se dobila 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina kao bijela krutina (60 mg, 83%). 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7,56-7,29 (m, 7H), 7,18-7,09 (m, 1H), 6,98 (d, 2H, J=8,6), 6,66-6,60 (m, 2H), 4,17 (dt, 4H, J=8,9, 5,9), 4,03 (dd, 1H, J=6,7, 4,8), 3,40 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 6,7), 2,26 (q, 2H, J=5,9) ppm.
Primjer 244
2-fenoksi-3-[4-(4-fenoksi-fenoksi)propoksifenil]propanska kiselina
[image]
Korak A
1-(3-bromopropoksi)-4-fenoksibenzen
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-fenoksifenola slijedeći isti postupak kao u Primjeru 132, korak D.1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,25 (m, 2H), 7,09-6,87 (m, 7H), 4,10 (t, 2H, J=5,9), 3,62 (t, 2H, J=6,1), 2,55-2,21 (m, 2H) ppm.
Korak B
4-benziloksifenil-2-hidroksipropanska kiselina metil-ester
[image]
Otopina DL-4-hidroksifenil-laktatne kiseline (0,5 g, 2,74 mmol) miješana je preko noći u zasićenoj otopini MeOH/HCl. Reakcijska smjesa koncentrirana je dosuha i grubi produkt (0,545 g, 2,7 mmol) tretiran je K2CO3 (3 eq) i benzil-bromidom (0,507 g, 2,97 mmol u acetonitrilu (20 mL), te je refluksirano preko noći. Smjesa je odfiltrirana i kocentrirana da bi dala grubi produkt. Ostatak je pročišćen kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1) da bi dao bijelo ulje (97%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,43-7,35 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J=8,59), 6,92 (d, 2H, J=8,59), 5,04 (s, 2H), 4,42 (dd, 1H, J=10,7, 6,1), 2,97 (ddd, 2H, J=4,5, 13,9, 31,1)2,73 (d, 1H, J=6,1).
Korak C
4-benziloksifenil-2-(4-klorofenoksi)propanska kiselina metil-ester
[image]
Otopina trifenilfosfina (0,1 g, 0,38 mmol) u 5 mL suhog THF tretirana je pri DEAD (0,666 g, 0,38 mmol) pri 0 °C i miješana je 30 min. Zatim su dodane otopina 4-benziloksifenil-2-hidroksipropanska kiselina metil-estera (0,1 g, 0,35 mmol) i p-klorofenila (0,048 g, 0,38 mmol) u 2 mL THF i reakcijska smjesa miješana je preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesa je koncentrirana dosuha i kromatografirana na silikagelu (heksani/etil-acetat 3:1) da bi dala 0,082 g produkta (60%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,31 (m, 5H), 7,28-7,13 (m, 4H), 6,93 (d, 2H, J=8,8), 6,75 (d, 2H, J=8,8), 5,04 (s, 2H), 4,73(t, 1H, J=6,1), 3,71 s (s, 3H), 3,18 (d, 2H, J=6,4).
Korak D
4-hidroksifenil-2-fenoksipropanska kiselina metil-ester
[image]
Otopina 4-benziloksifenil-2-(4-klorofenoksi)-propanska kiselina metil-estera u etanolu s 10% Pd/C (5%) miješana je pod atmosferom vodika (1 atm) preko 2 sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz celitni sloj, a filtrat je koncentriran u vakuumu da bi dao spoj iz naslova (90%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,25-7,14 (m, 4H), 7,94-7,73 (m, 4H), 4,81-4,69 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,16 (d, 2H, J=4,1).
Korak E
2-fenoksi-3-[4-(4-fenoksi-fenoksi)propoksifenil] propanska kiselina metil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksifenil)-2-fenoksipropanska kiselina metil-estera (0,055 g, 0,18 mmol), 1-(3-bromopropoksi)-4-fenoksibenzena (korak A) (0,055 g, 0,18 mmol) i kalijevog terc-butoksida (0,020 g, 0,18 mol) miješani su u DMF (5 mL) preko noći. Reakcijska smjesa koncentrirana je u vakuumu s toluenom (2 puta), rekonstituirana je u etil-acetatu i isprana vodom (3 puta) i slanom vodom, osušena (Na2SO4) i koncentrirana da bi dala grubi produkt koji je pročišćen kromatografijom u silikagelu (heksani/etil-acetat, 3:1) da bi dala 0,022 g, spoja iz naslova. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,34-7,15 (m, 6H), 7,07-6,71 (m, 12H), 4,80-4,68 (m, 1H), 4,13 (t, 4H, J=15,1), 3,71 (s, 3H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,30-2,18 (q, 2H).
Korak F
2-fenoksi-3-[4-(4-fenoksi-fenoksi)propoksifenil] propanska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-fenoksi-3-[4-(4-fenoksi-fenoksi)propoksifenil] propanska kiselina metil-estera (0,022 g, 0,04 mmol) koji je miješan sa suviškom 3 N LiOH (5 eq) u THF (3 mL) preko noći. Otopina je zakiseljena 1 N HCl (do pH 1-2) i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentriran u vakuumu da bi dao uljastu krutinu (80%). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,16 (m, 6H), 7,03-6,70 (m, 12H), 4,84-4,71 (m, 1H), 4,13 (t, 4H, J= 6,1), 3,24-3,19 (m, 2H) ppm.
Primjer 245
(2S,2’S)-3-(4-{3-[4-(2’-karboksi-2’-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Smjesa (2S)-3-[4-(3-hidroksi-fenil]-2-metoksipropionska kiselina etil-estera (2 eq) i propilen-glikola (1,3 eq) reagirala je pod Standardnim uvjetima za Mitsunobu sparivanje B (DIAD/toluen), a nastali produkt ove reakcije tretiran je prema Standardnom postupku hidrolize C da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C23H28O8 [M+NH4]+: 450, [M+H]+: 433.
Primjer 246
Sinteza α-metoksicinamatnog međuprodukta, etil 2S-2-metoksi-3-(4-hidroksifenil)-propanoata (e)
Shema
[image]
Korak 1a: metil 3-hidroksi-2-metoksi-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]-propanoat (a)
Natrijev bis-(trimetilsilil)amid (440 mL, 0,44 mol, 1,0 M u THF) ohlađen je na -70 °C u atmosferi dušika. Otopina 4-benziloksibenzaldehida (85 g, 0,4 mol) i metil-metoksiacetata (52 g, 0,5 mol) u THF (0,5 L) dodavana je kap po kap pri -70 °C tijekom 2 sata i smjesa je miješana jedan sat. Pri -70 °C dodana je koncentrirana otopina HCl (85 mL) i voda (85 mL). Nastala smjesa ostavljena je da se zagrije na ambijentalnu temperaturu i ekstrahirana je s MTBE (2 × 0,5 L). Spojeni ekstrakti isprani su slanom vodom (0,5 L), osušeni su (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi nastalo 133 g crvenog ulja.
Korak 1b i korak 1c: metil-3-(4-hdiroksifenil)-2-metoksipropanoat (b)
Metil-3-hidroksi-2-metoksi-3-[4-(fenilmetoksi)fenil]propanoat (133 g, grubi produkt iz prethodnog koraka) otopljen je u CH2Cl2 (700 mL) i dodan je piridin (129 mL, 1,6 mol). Nastala otopina ohlađena je u vodenoj kupelji i kap po kap dodavan je trifluoroacetatni anhidrid (85 mL, 0,6 mol) pod dušikom. Kupelj je uklonjena i smjesa je miješana pri ambijentalnoj temperaturi 16 sati. Otopina je ohlađena na 0 °C i kap po kap je dodana koncentrirana HCl (150 mL) u vodi (1 L). Organski sloj je odvojen i koncentriran i dodan je etil-acetat (0,5 L). Nastala otopina tretirana je vodikovim plinom pod 50 psi u prisutnsoti 5% Pd-C (80 g, 50% vlažne mase) pri ambijentalnoj temperaturi 16 sati. Katalizator je filtriran, a filtrat je koncentriran pod vakuumom da bi dao 122 g ulja. 1H-NMR (CDCl3): 7,1 (2H, d); 6,7 (d, 2H); 5,4 (s, 1H); 4,0 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 3,0 (m, 1H), MS (ES) = 209,2 (M-1).
Korak 1d: 3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropanska kiselina (c)
Metil-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropanoat (132 g, 0,631 mol) otopljen je u metanolu (700 mL) i kap po kap je dodan 5 N natrijev hidroksid (631 mL, 3,16 mol) pri ambijentalnoj temperaturi. Otopina je miješana 16 sati pri ambijentalnoj temperaturi. Metanol je uklonjen pod vakuumom i dodana je voda (500 mL). Smjesa je ekstrahirana s MTBE (2 × 500 mL). Vodenoj otopini pH je podešen na 1 pomoću koncentrirane HCl i zatim je ekstrahirana s MTBE (2 × 500 mL). Organski ekstrakti su osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani u vakuumu da bi dali racemičnu kiselinu kao ulje (110 g) koje stajanjem kristalizira. 1H-NMR (DMSO): 7,0 (d, 2H); 6,6 (d, 2H); 4,0 (m, 1H); 2,8 (m, 2H), MS (ES) = 195,1 (M-1).
Korak 2: (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropanska kiselina (d)
Cinkonidinska sol (2S)-3-(4-hidroksifeni)-2-metoksipropanske kiseline
Gusta otopina koja sadrži 3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropansku kiselinu (21,21 g, 0,1081 mol), (-)-cinkonidin (31,83 g, 0,1081 mol) i THF (424 mL) kratko je zagrijana do refluksa da nastane crveno-smeđa otopina. Smjesa je ohlađena na ambijentalnu temperaturu i miješana 3 dana. Nastala gusta otopina ohlađena je na 0 °C kroz 4 sata i filtrirana je da bi dala oko 17,06 g cinkonidinske soli (71,2% ee kiralnom HPLC). Cinkonidinska sol razmućena je u THF, zagrijano je do refluksa 1 sat i ohlađeno preko noći na ambijentalnu temperaturu. Smjesa je ohlađena na 0 °C kroz 2 sata i filtrirana da bi dala oko 14,87 g cinkonidinske soli (83,0% ee kiralnom HPLC). Cinkonidinska sol ponovo je razmućena u THF i zagrijana do refluksa 1 sat i ohlađena na ambijentalnu temperaturu. Smjesa je ohlađena na 0 °C kroz 2 sata i filtrirana da bi dala oko 12,87 g (24%) cinkonidinske soli (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropanske kiseline (91,4% ee kiralnom HPLC).
(2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropanska kiselina
Cinkonidinska sol (2S)-3-(4-hdiroksifenil)-2-metoksipropanske kiseline (73,59 g, 0,15 mol) (98,1% ee kiralnom HPLC) suspendirana je u 1 N otopini HCl (750 mL) i ekstrahirana metil-terc-butil-eterom (3 × 200 mL). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrirani da bi dali oko 24,12 g (82%) (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropanske kiseline (96,7% ee kiralnom HPLC). 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,72-2,89 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,8-3,87 (m, 1H), 6,64-6,67 (d, 2H), 6,97-7,02 (d, 2H), 9,15 (s, široko, 1H), 12,62 (s, široko, 1H). MS (ES+) m/z 219,0 ([M+Na]+), MS (ES-) m/z 195,1 ([M-H]-). [α]D = -2,2° (c = 1, MeOH).
Korak 3: etil-2S-2-metoksi-3-(4-hidroksifenil)-propanoat (e)
Otopina (2S)-3-(4-hidroksifenil)-2-metoksipropanske kiselien (35 g) u 140 mL etanola pomiješana je s 5,66 mL koncentrirane sumporne kiseline i miješano je pri sobnoj temperaturi do potpunosti reakcije, na što ukazuje HPLC. Etanol je uklonjen vakuum-destilacijom (55 °C/28'' Hg) i dodano je 110 mL vode. pH je podešen na oko 7 do 8 dodatkom natrijevog bikarbonata i smjesa je ekstrahirana uz dodatak 50 mL etil-acetata (3 × 50 mL). Organski slojevi su spojeni, isprani s 50 mL 20% otopine NaCl, osušeni s 15 g magnezijevog sulfata i koncentrirani da bi nastao etil-2S-2-metoksi-3-(4-hidroksifenil)-propanoat kao ulje. 1H-NMR (CDCl3): 7,1(d, 2H); 6,7(d, 2H); 4,2(m, 2H); 3,9(m, 1H); 3,6(s, 3H); 2,95(m, 2H); 1,25(t, 3H). MS (ES): 223,2 (M-1).
Primjer 247
Sinteza 2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanske kiseline
[image]
Shema
[image]
Korak 1: 1-bromo-3-(4-fenoksifenil)propan (a)
U tikvicu od 22 L dodani su 4-fenoksifenol (900 g), 1,3-dibrompropan (5838 g), kalijev karbonat u prahu (1335 g) i metil-etil-keton (9 L). Smjesa je miješana 30 minuta pri 22 °C. Prljavo bijela gusta otopina zagrijana je do blagog refluksa (~ 83 °C) i održavana je pri toj temperaturi 16 sati. Prljavo bijela gusta otopina ohlađena je na 25 °C i filtrirana pomoću vakuuma, uz ispiranje "kolača" anorganskih soli metil-etil-ketonom (4 L). Filtrat je koncentriran na kružnom evaporatoru uz podizanje temperature do 90 °C pod vakuumom. Nakon zaustavljanja kondenzacije, ulje je ostavljeno na 90 °C pod vakuumom dodatna dva sata da bi se osigurao sadržaj preostalog 1,3-dibrompropana ispod 8% GC analizom. Ostatak je otopljen u 3 L metilnog alkohola, a bijela gusta otopina sporo je ohlađena na oko 0-5 °C i ostavljena na toj temperaturi preko noći. Produkt je filtriran, ispran hladnim metilnim alkoholom (6 L) i osušen na 30 °C oko 20 sati da bi dao oko 1234 g spoja (a) u prinosu od 84% (99,4 % čistoće GC). 1H-NMR (CDCl3): 7,3(2H, m), 7,1(2H, m), 7,0(2H, m), 6,9(2H, m), 4,1(2H, m); 3,6(2H, m); 2,3 (2H, m).
Korak 2: etil 2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanoat (b)
1-bromo-3-(4-fenoksifenil)propan (1337 g), etil-2S-2-metoksi-3-(4-hidroksifenil)propanoat (957 g) i dimetilformamid (5 L) uneseni su u tikvicu od 22 L. Nakon dobivanja otopine, dodan je kalijev karbonat u prahu (1770 g). Smjesa je miješana 16 sati pri ambijetalnoj temperaturi, a reakcija je zatim ugašena dodatkom vode (6,5 L), uz održavanje temperature na 20 do 30 °C. Vodeni sloj ekstrahiran je triput etil-acetatom (svaki put s 5 L). Spojeni organski slojevi isprani su vodom (3 × 4L) i slanom vodom (4 L). Organski sloj zatim je osušen pomoću natrijevog sulfata (1000 g), filtriran i ispran etil-acetatom. Filtrat je koncentriran da bi dao oko 1974 g grubog produkta (b). 1H-NMR (CDCl3): 7,3(m, 2H); 7,2(d, 2H); 7,0(m, 1H); 6,95 (m,4H); 6,9(d, 2H); 6,85 (d, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,15 (m, 4H); 3,9(t, 1H); 3,39 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,25 (m, 3H). MS (ES) = 468,2 (M+NH4).
Korak 3: 2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina, natrijeva sol (c)
U tikvicu od 22 L dodana je otopina spoja (b) (987 g) u etanolu (10 L) i miješano je, uz dodatak 5 N NaOH (4,4 L), preko 60 minuta pri temperaturi 20 do 30 °C. Gusta otopina miješana je oko jedan sat na ambijentalnoj temperaturi i zatim je ohlađena na oko 10-15 °C. Pri toj je temperaturi smjesa držana 1 sat i zatim je filtrirana. Krutina je isprana alkoholom (8 L) i MTBE (50 L) da bi nastao spoj (c), koji se može dodatno pročistiti rekristalizacijom iz etil-acetata. 1H-NMR (DMSO): 7,35 (m, 2H); 7,1(m, 3H); 7,0 (m, 4H); 6,9 (d, 2H); 6,8 (d, 2H); 4,1 (m, 4H); 3,4 (t, 1H); 3,1(s, 3H); 2,8 (dd, 1H); 2,6(m, 1H); 2,15 (m, 2H). MS (ES): 421,2 (M-1).
Korak 4: 2S-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]fenil}propanska kiselina (d)
2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester (b) (12,15 g, 27 mmol) otopljen je u etanolu (250 mL) pri ambijentalnoj temperaturi i kap po kap dodan je 5 N NaOH (54 mL, 270 mmol). Gusta otopina miješana je pri ambijentalnoj temperaturi 2 sata. Smjesa je razrijeđena vodom (250 mL) i dodana je, kap po kap, konc. HCl (33 mL). Nastala gusta otopina je miješana pri ambijentalnoj temperaturi oko 2 sata. BIjela krutina je filtrirana i osušena pod vakuumom pri 70 °C 16 sati da bi nastalo oko 10,5 g spoja (d). 1H-NMR (CDCl3): 7,3 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,9 (m, 8H), 4,19 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,25 (m 2H). MS (ES): 421,2 (M-1).
Primjer 248
(2S)-(2’RS)-2-metoksi-{4-[2 ́-metil-3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Otopina (2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionske kiseline i {4-[2-metilen-3-4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionske kiseline iz Primjera 74 u etanolu tretirana je Pd/C i H2 preko 2 sata pri 1 atm. Smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana dosuha da bi dala spoj iz naslova kao smjesu izomera. MS (ES) za C26H28O6 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]-: 435,2.
Primjer 249
2(S)-3-[4-(3-benziloksi-propoksi)-fenil]-2-metoksipropionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-fenil]-2-metoksipropionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak C) putem Mitsunobu reakcije-cijepanja (Standardni postupak G). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,4-7,2 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J=8,6), 6,82 (d, 2H, J=8,6), 4,52 (s, 2H), 4,06 (t, 2H, J=6,2), 3,97 (dd, 1H, J=7,2, 4,6), 3,65 (t, 2H, J=6,2), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,4, 4,4), 2,95 (dd, 1H, J=14,4, 7,2), 2,07 (qn, 2H, J=6,2).
Primjer 250
(2S)-3-[4-(5-benziloksi-pentiloksi)-fenil]-2-metoksipropionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-hidroksi-fenil]-2-metoksipropionske kiseline vezane na Wangovu smolu (Primjer 94, korak C) putem Mitsunobu reakcije-cijepanja (Standardni postupak G) s 5-benziloksi-pentan-1-olom. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): 7,4-7,3 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J=8,6), 6,81 (d, 2H, J=8,6), 4,51 (s, 2H), 4,0-3,9 (m, 3H), 3,50 (t, 2H, J=6,2), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 1,9-1,5 (m, 6H).
Primjer 251
(2S)-2-etoksi-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina etil-ester
Otopina (2S)-2-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline u etanolu i katalitičke količine H2SO4 miješana je preko noći. Smjesa je koncentrirana dosuha i rekonstituirana u etil-acetatu. Organski sloj ispran je NaHCO3, osušen pomoću MgSO4 i koncentriran dosuha da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,03 (d, 2H, J = 8,6), 7,00 (d, 2H, J = 8,7), 6,72-6,77 (m, 1H), 4,44-4,30 (m, 1H), 4,22 (q, 2H, J = 7,9), 3,13-2-77 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J = 7,9).
Korak B
(2S)-2-hidroksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
Otopini spoja iz koraka A u DMF dodani su CsCO3 (1,0 eq) i 4-(3-bromopropoksi)-1-fenoksibenzen (1,1 eq) (Primjer 244, korak A). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo je koncentrirano u vakuumu i dodan je etil-acetat. Organski sloj ispran je vodom i koncentriran, da bi nakon kromatografije na silikagelu dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,28 (dd, 2H, J = 8,3, 0,8), 7,17-6,84 (m, 11H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,28-4,12 (m, 6H), 3,13-2,87 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,9).
Korak C
2-etoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
Otopina (2S)-2-hidroksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-estera, AgO2 (1,5 eq) i etil-jodida (suvišak) u diklorometanu miješana je preko 10 dana. Gruba smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana dosuha. Spoj je pročišćen kromatografijom da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,34-7,26 (m, 2H), 7,18-6,82 (m, 11H), 4,18-4,17 (m, 6H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 1H), 3,43-3,28 (m, 1H), 2,96 (d, 2H, J = 6,5), 2,25 (qn, 2H, J = 6,2), 1,20 (dt, 6H, J = 12,6, 7,3).
Korak D
(2S)-2-etoksi-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksil]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-etoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-estera (korak C) Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). MS (ES) za C26H28O6 [M+NH4]+: 454,2, [M-H]-:435,2.
Primjer 252
(2S)-2-benziloksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je kao u Primjeru 251, uz upotrebu benzil-bromida kao alkilirajućeg sredstva. Hidroliza odgovarajućeg etil-esterskog derivata prema Standardnom postupku C dala je spoj iz naslova. MS(ES) za C31H30O6 [M+NH4]+: 516,2, [M-H]-: 497,2.
Primjer 253
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-benzoil}-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Koncentrirana sulfatna kiselina (0,05 mL) dodana je otopini (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionske kiseline (0,18 mmol, 80 mg) (Primjer 170) u etanolu (20 mL) pri sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi tri dana i otapalo je koncentrirano pod vakuumom. Nakon dodatka vode, smjesa je neutralizirana krutim NaHCO3 i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su pomoću MgSO4, filtrirani i koncentrirani u vakuumu da bi nastao spoj iz naslova. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, 2H, J=8,6), 7,71 (d, 2H, J=8,8), 7,13 (d, 2H, J=8,6), 6,97-6,80 (m, 6H), 6,37 (br s, 1H), 4,25-4,10 (m, 6H), 3,93 (dd, 1H, J=7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J=5,9), 1,23 (t, 3H, J=7,1).
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-benzoil}-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Diizopropil-azodikarboksilat (0,2 mmol, 0,04 mL) dodan je kap po kap otopini 2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etnaola (0,26 mmol, 46 mg) (Primjer 122, korak A), (2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,13 mmol, 56 mg) i trifenilfosfina (0,2 mmol, 38 mg) u bezvodnom toluenu (2 mL) pri 0 °C pod dušikom. Smjesa je miješana preko noći pri sobnoj temperaturi, reakcija je ugašena vodom i ekstrahirano je etil-acetatom (3 × 15 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su pomoću MgSO4, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Gruba smjesa kromatografirana je na silikagelu uz 4/1 smjesu heksana/EtOAc kao eluens, da bi se dobio spoj iz naslova. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, 4H, J=8,9), 7,13 (d, 2H, J=8,6), 6,96 (d, 4H, J=8,6), 6,83 (d, 2H, J=8,6), 4,26-4,09 (m, 8H), 4,02-3,87 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J=5,9), 1,23 (t, 3H, J=7,1), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Korak C
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-benzoil}-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-benzoil}-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,76 (dd, 4H, J=8,6, 1,6), 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,95 (dd, 4H, J=8,8, 1,6), 6,83 (d, 2H, J=8,6), 4,24 (t, 2H, J=6,0), 4,17-4,09 (m, 5H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,12-2,90 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J=6,0), 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Primjer 254
(2S)- 3-[4-(3-{4-[4-(2-hidroksi-etoksi)-benzoil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-etoksi]-benzoil}-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (Primjer 253, korak C) (0,05 mmol, 30 mg) otopljen je u 5 mL smjese octene kiseline, THF i H2O (3:1:1) i miješano je pri sobnoj temperaturi 2 sata. Smjesa je razrijeđena H2O i ekstrahirana etil-acetatom (4 × 20 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su pomoću MgSO4, filtrirani i koncentrirani u vakuumu da bi nastao spoj iz naslova. MS(ES) za C28H30O8 [M+H]+: 495,1
Primjer 255
(2S)-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa 2-hidroksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (Primjer 251, korak A) (5,2 mmol, 1,1 g), benzil-bromida (5,2 mmol, 0,62 mL) i kalijevog karbonata (15,7 mmol, 2,2 g) u acetonitrilu (20 mL) zagrijavana je pri refluksu preko noći. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrirana dosuha da bi dala grubi produkt, koji je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela, koja je dala spoj iz naslova. MS(ES) za C18H20O4 [M+NH4]+: 318,3.
Korak B
(2S)-2-aliloksi-3-(4-benziloksi-fenil)-propionska kiselina etil-ester
[image]
Srebro(I)-oksid (5,7 mmol, 1,3 g) dodan je smjesi (S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionska kiselina etil-estera (3,8 mmol, 1,2 g) i alil-bromida (19 mmol, 1,6 mL) u DMF (10 mL) pri sobnoj temperaturi i reakcijska smjesa zagrijavana je na 50 °C 20 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smjesa je razrijeđena H2O i ekstrahirana etil-acetatom (5 × 25 mL). Spojeni organski slojevi isprani su vodom (4 × 20 mL) i slanom vodom, osušeni pomoću MgSO4, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Gruba smjesa kromatografirana je na silikagelu uz smjesu 4/1 heksana/etil-acetata kao eluensa, da bi dala spoj iz naslova. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J=8,9), 6,91 (d, 2H, J=8,9), 5,91-5,72 (m, 1H), 5,25-5,12 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,11-4,03 (4H, m), 3,94-3,84 (m, 1H), 2,99 (d, 2H, J=7,0), 1,23 (t, 3H, J=7,0).
Korak C
(2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-propoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa (2S)-2-aliloksi-3-(4-benziloksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (1,3 mmol, 450 mg) i 10% Pd/C (45 mg) u EtOH (15 mL) miješana je u atmosferi vodika (1 atm) 18 sati. Smjesa je filtrirana kroz celit i koncentrirana u vakuumu da bi dala spoj iz naslova. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,10 (d, 4H, J=8,6), 6,73 (d, 2H, J=8,4), 5,90 (br s, 1H), 4,16 (q, 2H, J=7,3), 3,94 (t,1H, J=6,7), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,93 (d, 2H, J=6,5), 1,54 (m, 2H), 1,22 (t, 3H, J=7,3), 0,84 (t, 3H, J=7,5).
Korak D
(2S)-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-propoksi-propionska kiselina etil-estera i 3-(4-fenoksi-fenoksi)-propil-bromida (Primjer 244) prema Standardnom postupku I. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz smjesu 9/1 heksana /etil-acetata kao eluens, da bi dao produkt iz naslova. MS(ES) za C29H34O6 [M+NH4]+: 496,3
Korak E
(2S)-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (S)-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina etil-estera Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). MS(ES) za C27H30O6 [M-H]-: 449,2
Primjer 256
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metil-estera i [4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-fenil-metanona (pripremljenog iz 4-hidroksibenzofenona slijedeći isti postupak kao u Primjeru 132, koraci B do D) slijedeći Standardni postupak I. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz smjesu heksana/etil-actata (4/1) kao eluens, da bi se dobio racemični produkt. Racemična smjesa podvrgnuta je kiralnom HPLC razdvajanju da bi se dobio čisti enantiomer. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,83-7,72 (m, 4H), 7,57-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J=8,8), 6,96 (d, 2H, J=8,8), 6,83 (d, 2H, J=8,6), 4,25 (t, 2H, J=6,1), 4,15 (t, 2H, J=6,2), 3,98 (dd, 1H, J=7,1, 6,0), 3,70 (s, 3H), 3,58 (dd, 1H, J=9,1, 7,0), 3,33 (dd, 1H, J=9,1, 7,0), 2,94 (m, 2H), 2,28 (qn, 2H, J=6,2), 1,25 (t, 3H, J=7,3).
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina metil-estera Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). MS(ES) za C27H28O6 [M-H]-: 447,1
Primjer 257
(2S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)- 3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (S)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera i 3-(4-benzil-fenoksi)-propil-bromida (pripremljenog iz 4-benzilfenola slijedeći isti postupak kao u Primjeru 132, koraci B do D) slijedeći Standardni postupak I. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz smjesu heksana/etil-acetata (4/1) kao eluensa da bi se dobio spoj iz naslova. MS(ES) za C29H34O5 [M+NH4]+: 480,2
Korak B
(2S)- 3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina etil-estera Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). MS(ES) za C27H30O5 [M-H]-: 433,1
Primjer 258
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-(3-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-etoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
N-klorosukcinimid (2,1 mmol) dodan je u otopinu (S)-2-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina etil-estera (2,1 mmol) u acetonitrilu (12 mL) pri sobnoj temperaturi i smjesa je miješana pri istoj temperaturi 5 dana. Otapalo je upareno pod vakuumom, a ostatak je ispran CCl4. Nastala suspenzija je filtrirana, a filtrat je koncentriran u vakuumu i kromatografiran na silikagelu uz smjesu heksana/EtOAc 9/1 kao eluens da bi nastao produkt iz naslova. MS(ES) za C13H17ClO4 [M-H]-: 271,0
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(3-kloro-4-hidroksi-fenil)-2-etoksi-propionska kiselina etil-estera i [4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-fenil-metanona (Primjer 256) prema Standardnom postupku I. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silikagela uz smjesu heksana/etil-acetata 4/1 kao eluens da bi dao produkt iz naslova. MS(ES) for C29H31ClO6 [M+H]+: 511,1
Korak C
(2S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina metil-estera Standardnim postupkom hidrolize C (LiOH). 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,72 (m, 4H), 7,56-7,43 (m, 3H), 7,07 (dd, 1H, J=8,8, 2,0), 6,97 (d, 2H, J=8,9), 6,86 (d, 2H, J=8,3), 4,31 (t, 2H, J=6,0), 4,21 (t, 2H, J=6,0), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,66-3,44 (m, 2H), 3,10-2,87 (m, 2H), 2,33 (qn, 2H, J=6,2), 1,20 (t, 3H, J=7,0).
Primjer 259
(2S)-4’-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-2-metoksi-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina
[image]
Korak A
3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksipropionska kiselina metil-ester
[image]
Smjesa 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-metoksipropionska kiselina metil-estera (Primjer 130, korak B) i 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propan-1-ola tretirana je pod Mitsunobu standardnim uvjetima B uz upotrebu DIAD i toluena. Dobiveni produkt tretiran je prema Standardnom postupku E za cijepanje zaštićenih alkohola da bi se dobio produkt iz naslova. 2S izomer razdvojen je od 2R izomera kiralnom HPLC. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ � 6,84-6,72 (m, 3H), 4,17 (t, 2H, J= 5,9), 3,94 (dd, 2H, J= 7,0, 5,4), 3,87 (t, 2H, J= 5,4), 3,84 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 2H).
Korak B
(2S)-4’-{3-[2-metoksi-4-(2-metoksi-2-metoksikarbonil-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina metil-ester
[image]
3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester (korak A) i 4'-hidroksi-bifenil-4-karboksilna kiselina metil-ester (Primjer 197, korak A) tretirani su u Mitsunobu standardnim uvjetima B. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu (heksani/etil-acetat 7:3) da bi se dobio spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,07 (d, 2H, J= 8,6), 7,58 (dd, 4H, J= 10,8, 8,9), 7,14 (d, 2H, J= 8,9), 6,99 (d, 2H, J= 8,9), 6,84 (d, 2H, J= 8,6), 4,24-4,12 (m, 6H), 3,94-3,90 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J= 5,9), 1,23 (t, 3H, J= 7,0).
Korak C
(2S)-4’-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-2-metoksi-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4’-{3-[2-metoksi-4-(2-metoksi-2-metoksikarbonil-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina metil-estera (korak B) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,07 (d, 2H, J=8,5), 7,69 (d, 2H, J=8,5), 7,63 (d, 2H, J=8,7), 7,06 (d, 2H, J=8,7), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J=8,1, 1,6), 4,25 (t, 2H, J=6,3), 4,18 (t, 2H, J=6,0), 3,94 (dd, 1H, J=7,9, 4,4), 3,82 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J=14,1, 4,4), 2,88 (dd, 1H, J=13,9, 7,7), 2,26 (qn, 2H, J=6,0).
Primjer 260
(2S)-3-{4-[3-(4’-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-bromo-propan-1-ol
[image]
Otopini 1,3-propandiola (5 g, 66 mmol) i benzena (132 mL) dodana je 48%-tna bromovodična kiselina (8 mL). Nastala smjesa zagrijavana je do refluksa 20 sati, uz hvatanje nastale vode Dean-Starkovim vodenim separatorom. Smjesa je isprana 2 N otopinom NaOH, 5% HCl, vodom i slanom vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i uparen pod sniženim tlakom. 1H-NMR (CDCl3, 300,15 MHz): δ 3,78 (2H, t, J= 6,0), 3,52 (2H, t, J= 6,0), 2,07 (2H, m).
Korak B
3-[4-(3-bromo-propoksi)-2-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
3-(4-hidroksi-2-metoksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester (Primjer 188, korak C) i 3-bromo-propan-1-ol (korak A) tretirani su pod Standardnim Mitsunobu uvjetima B (DIAD/toluen) da bi nastao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,01 (d, 1H, J= 8,3), 6,39 (m, 2H), 4,06 (t, 2H, J= 5,9), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (t, 2H, J= 6,4), 3,31 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J= 13,7, 6,2), 2,91 (dd, 1H, J= 13,7, 7,5), 2,34-2,22 (m, 2H).
Korak C
(2S)-3-{4-[3-(4’-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
3-[4-(3-bromo-propoksi)-2-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester (korak B) i 4'-terc-butil-bifenil-4-ol (Primjer 221, korak A) tretirani su prema Standardnom postupku K. Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. 2S izomer odvojen je od 2R izomera kiralnom HPLC (Chiralpack AD, heksan 0,05% TFA/IPA, 75/25, izokratni način, 1 mL/min; RT = 7,70 min). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,53-7,41 (m, 6H), 7,05-6,95 (m, 3H), 6,45-6,40 (m, 2H), 4,21 (d, 2H, J= 6,2), 4,14 (d, 2H, J= 6,2), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,01 (dd,1H,J= 13,4, 6,2), 2,92 (dd, 1H, J= 13,4, 7,5), 2,27 (qn, 2H, J= 6,2).
Korak D
(2S)-3-{4-[3-(4’-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4’-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]2-metoksi-fenil}-2-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (korak C) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (Acetone-d6, 300,15 MHz): δ 7,57 (d, 2H, J=8,7), 7,53 (d, 2H, J=8,7), 7,45 (d, 2H, J=8,5), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J=2,0), 6,46 (dd, 1H, J=8,3, 2,2), 4,26-4,17 (m, 4H), 3,96 (dd, 1H, J=7,9, 5,7), 3,81 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,25 (qn, 2H, J=6,3), 1,33 (s, 9H).
Primjer 261
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-metoksi-propionska kiselina metil-estera i 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propan-1-ola tretirana je u Mitsunobu standardnim uvjetima sparivanja B uz upotrebu DIAD i toluena.
Korak B
(2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina (2S)-3-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera tretirana je prema Standardnom postupku E za cijepanje zaštićenih alkohola da bi dala produkt iz naslova.
Korak C
3-(4-{3-[4’-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-hidroksi-propoksi)-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester i 4'-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-bifenil-4-ol (Primjer 196, korak A) tretirani su pod Mitsunobu postupku B (DIAD, toluen) da bi nastao spoj iz naslova.
Korak D
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,15 (d, 2H, J=8,6), 6,92-6,74 (m, 10H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,98 (dd, 1H, J=7,3, 4,6), 3,39 (s, 3H), 3,09 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J=14,2, 7,3), 2,23 (qn, 2H, J=5,9).
Primjer 262
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-1-benziloksi-fenol
[image]
Otopini metansulfonske kiseline 2,2,3,3-tetrafluoro-propil-estera (dobivenog iz 2,2,3,3-tetrafluoropropanola i metansulfonil-klorida kako je opisano u Primjeru 268, korak A) (0,35 mmol, 74 mg) i 4-benziloksi-fenola (0,175 mmol, 35 mg) u DMF (1 mL) dodan je K2CO3, i nastala smjesa miješana je pri 100 °C 20 sati. Dodana je voda i vodeni sloj ekstrahiran je dvaput heksanom i jednom etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu (heksan/etil-acetat 4:1) da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,42-7,32 (m, 5H), 6,96-6,84 (m, 4H), 6,06 (tt, 1H, J= 53,0, 5,1), 5,03 (s, 2H), 4,29 (dt, J= 12,0, 1,6).
Korak B
4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenol
[image]
4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-1-benziloksi-fenol (0,09 mmol, 28 mg, korak A) otopljen je u MeOH (2 mL) i dodan je Pd(C) (40% mase, 10 mg). Smjesa je miješana 90 minuta u atmosferi H2 (1 atm) i filtrirana kroz celitni sloj (EtOH). Filtrat je koncentriran da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 6,85-6,75 (m, 4H), 6,05 (dt, J= 53,2, 4,8), 4,28 (dt, 2H, J= 12,1, 1,6).
Korak C
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-ester
[image]
3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (Primjer 173, korak A) i 4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenol (korak B) tretirani su prema postupku K da bi dali spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,85-6,80 (m, 6H), 6,05 (dt, 1H, J= 53,2, 5,1), 4,22-4,08 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 3,04-2,86 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J= 6,2).
Korak D
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-estera (korak C) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,6), 6,84-6,79 (m, 6H), 6,04 (tt, 1H, J= 53,0, 4,8), 4,27 (t, 2H, J= 12,0), 4,09 (t, 4H, J= 5,9), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,11-2,87 (m, 2H), 2,20 (qn, 2H, J= 5,9).
Primjer 263
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-butoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[3-(4-benziloksi-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi propionska kiselina etil-ester
[image]
3-[4-(3-bromo-propoksi)-3-metoksi-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester (Primjer 175, korak B) i 4-benziloksi-fenol tretirani su prema Mitsunobu standardnim uvjetima B da bi dali spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,44-7,30 (m, 5H), 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,93-6,73 (m, 6H), 5,01 (s, 2H), 4,20-4,06 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,0, 5,6), 3,35 (s, 3H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J= 6,2), 1,23 (t, 3H, J= 7,2).
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova dobiven je slijedeći postupak za hidrogeniranje (Primjer 261, korak B), polazeći od (2S)-3-{4-[3-(4-benziloksi-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi propionska kiselina etil-estera. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J= 8,9), 6,84-6,71 (m, 6H), 4,23-4,06 (m, 6H), 3,91 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,21 (qn, 2H, J= 6,2), 1,23 (t, 3H, J= 7,3).
Korak C
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-butoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-{4-[3-(4-benziloksi-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi propionska kiselina etil-ester (korak A) reagirao je prema Mitsunobu postupku B (DIAD, toluen) s 3-metil-butanolom da bi nastao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,85-6,81 (m, 6H), 4,18 (q, 4H, J= 7,0), 4,08 (d, 2H, J= 5,9), 3,96-3,87 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J= 6,2), 1,86-1,60 (m, 3H), 1,23 (t, 5H, J= 7,0), 0,95 (d, 6H, J= 6,4).
Korak D
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-butoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-butoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-estera (korak B) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,12 (d, 2H, J=8,4), 6,84-6,80 (m, 6H), 4,09 (q, 4H, J= 6,2), 3,99-3,88 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,07 (dd, 1H, J= 14,3, 4,4), 2,93 (dd, 1H, J= 14,3, 7,0), 2,19 (qn, 2H, J= 6,2), 1,90-1,71 (m, 1H), 1,62 (q, 2H, J= 6,9), 0,93 (d, 6H, J= 6,6).
Primjer 264
(2S)-3-{4-[3-(4-izobutoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-{4-[3-(4-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (Primjer 263, korak B) sparen je prema postupku J s 1-bromo-2-metilpropanom da bi nastao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,6), 6,86-6,82 (m, 6H), 4,11 (q, 4H, J =6,2), 3,98 (dd, 1H, J= 7,3, 4,6), 3,66 (d, 2H, J= 6,5), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,5, 4,6), 2,95 (dd, 1H, J= 14,5, 7,3), 2,21 (qn, 2H, J= 6,2), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,01 (d, 6H, J= 6,7).
Primjer 265
(2S)-3-{4-[3-(4-izopropoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 263, korak B) i 2-bromopropena slijedeći postupak opisan za Primjer 264. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,3), 6,86-6,82 (m, 6H), 4,40 (qn, 1H, J= 5,9), 4,11 (q, 4H, J= 5,9), 3,98 (dd, 1H, J= 7,3, 4,6), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,2, 4,3), 3,01-2,90 (dd, 1H, J= 14,2, 7,2), 2,22 (qn, 2H, J= 5,9), 1,30 (d, 6H, J= 6,2).
Primjer 266
(2S)-3-{4-[3-(4-cikloheksilmetoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 263, korak B) i (bromommetil)cikloheksana slijedeći postupak opisan za Primjer 264. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,6), 6,86-6,81 (m, 6H), 4,11 (q, 4H, J= 6,2), 3,99 (dd, 1H, J= 7,3, 4,6), 3,70 (d, 2H, J= 6,2), 3,40 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,5, 4,6), 2,96 (dd, 1H, J= 14,2, 7,3), 2,23 (qn, 2H, J= 6,2), 1,88-1,67 (m, 6H), 1,39-0,94 (m, 5H).
Primjer 267
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenetiloksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 263, korak B) i (1-bromoetil)benzena slijedeći postupak opisan za Primjer 264. 1H-NMR (CDCl3, 300,15 MHz): δ 7,32-7,26 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J= 8,5), 6,86-6,82 (m, 6H), 4,15-4,08 (m, 6H), 4,00 (dd, 1H, J= 6,9, 4,4), 3,41 (s, 3H), 3,14-3,05 (m, 3H), 2,97 (dd, 1H, J= 14,5, 6,9), 2,22 (qn, 2H, J= 6,1).
Primjer 268
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
Metansulfonska kiselina 3-dimetilamino-propil-ester
[image]
3-dimetilamino-1-propanol (0,98 mmol, 0,12 mL) otopljen je u THF (2 mL). Dodan je trietilamin (1,47 mmol, 0,20 mL) i smjesa je ohlađena na 0 °C. Dodan je metansulfonil-klorid (1,08 mmol, 0,08 mL) i kupelj je uklonjena. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana je 2 sata. Dodani su heksani i talog je uklonjen filtriranjem kroz celit (heksani). FIltrat je koncentriran da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 4,29 (t, 2H, J= 6,4), 3,00 (s, 3H), 2,39 (t, 2H, J= 7,0), 2,22 (s, 6H), 1,90 (qn, 2H, J= 6,7).
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-dimetilamino-propoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 263, korak B) i metansulfonska kiselina 3-dimetilamino-propil-estera slijedeći postupak opisan za Primjer 264. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 7,8), 6,83-6,77 (m, 6H), 4,10-4,04 (m, 5H), 3,95-3,89 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 3,16-3,13 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,21-2,15 (m, 4H).
Primjer 269
(2S)-3-{4-[3-(4-karboksimetoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
Metansulfoniloksi-octena kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je slijedeći postupak opisan za metansulfonska kiselina 3-dimetilamino-propil-ester (Primjer 268, korak A), polazeći od etil-glikolata. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 4,75 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, J= 7,3), 3,20 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J= 7,3).
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4-karboksimetoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-hidroksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 263, korak B) i metansulfoniloksi-octena kiselina etil-estera slijedeći postupak opisan za Primjer 264. 1H-NMR (MeOD, 200,15 MHz): δ 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,86-6,81 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 4,15-4,06 (m, 4H), 3,91 (dd, 1H, J= 7,8, 4,8), 3,31 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J= 14,2, 4,6), 2,85 (dd, 1H, J= 14,2, 7,5), 2,17 (qn, 2H, J= 6,2).
Primjer 270
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[3-(4-jodo-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (Primjer 173, korak A) i 4-jodo-fenol tretirani su prema postupku K (Cs2CO3) da bi dali spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,54 (d, 2H, J= 8,9), 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,82 (d, 2H, J= 8,9), 6,68 (d, 2H, J= 9,1), 4,23-4,08 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9), 3,35 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,23 (qn, 2H, J= 6,2), 1,23 (t, 3H, J= 7,0).
Korak B
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesi (2S)-3-{4-[3-(4-jodo-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,10 mmol, 50 mg) (korak A), 5-indolil-borne kiseline (0,114 mmol, 18 mg) i cezijevog karbonata u prahu (0,23 mmol, 35 mg) u DME (0,5 mL) uz miješanje je dodan Pd(PPh3)4 (0,003 mmol, 4 mg). Smjesa je zalivena dušikom i održavana pod dušikom za vrijeme zagrijavanja do refluksa u uljnoj kupelji pri 100 °C. Smjesa je miješana 6 sati i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena etil-acetatom i vodom. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrirana. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2/EtOAc 96:4) da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,20 (široki s, 1H), 7,80 (d, 1H, J= 0,8), 7,56 (d, 3H, J= 8,9), 7,41 (d, 2H, J= 1,6), 7,23 (dd, 1H, J= 3,2, 2,4), 7,15 (d, 3H, J= 8,6), 6,99 (d, 2H, J= 8,9), 6,85 (d, 3H, J= 8,6), 6,60-6,58 (m, 1H), 4,24-4,11 (m, 8H), 3,92 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9), 3,35 (s, 4H), 2,98-2,94 (m, 3H), 2,28 (qn, 2H, J= 5,9), 1,24 (t, 4H, J= 7,3).
Korak C
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova dobiven je iz (2S)-3-(4-{3-[4-(1H-indol-5-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (korak B) slijedeći Standardni postupak hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,17 (široki s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J= 8,6), 7,42 (s, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J= 8,6), 6,98 (d, 2H, J= 8,6), 6,86 (d, 2H, J= 8,6), 6,59-6,59 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 4H), 3,98 (dd, 1H, J= 7,3, 4,3), 3,39 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J= 14,5, 4,0), 2,95 (dd, 1H, J= 14,5,7,3), 2,27 (qn, 2H, J= 6,2).
Primjer 271
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piridin-3-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-jodo-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 270, korak A) i 3-piridil-borne kiseline, slijedeći postupak opisan za Primjer 270 (koraci B i C). 1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J= 8,1), 7,60 (d, 2H, J= 8,7), 7,49 (dd, 1H, J= 7,7,4,8), 7,19 (d, 2H, J= 8,5), 7,09 (d, 2H, J= 8,7), 6,85 (d, 2H, J= 8,5), 4,24 (t, 2H, J= 6,1), 4,17 (t, 2H, J= 6,3), 3,74 (dd, 1H, J= 8,7, 3,8), 3,27 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H, J= 14,3, 3,8), 2,81 (dd, 1H, J= 14,1, 8,5), 2,26 (qn, 2H, J= 6,0).
Primjer 272
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piridin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-jodo-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 270, korak A) i 4-piridil-borne kiseline, slijedeći postupak opisan za Primjer 270 (koraci B i C). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,67-8,65 (m, 2H), 8,16 (d, 2H, J= 6,6), 7,90 (d, 2H, J= 8,8), 7,16-7,09 (m, 4H), 6,82 (d, 2H, J= 8,8), 4,26 (t, 2H, J= 6,2), 4,13 (t, 2H, J= 6,2), 3,90 (dd, 1H, J= 7,7, 4,8), 2,97 (dd, 1H, J= 14,3, 5,1), 2,83 (dd, 1H, J= 14,3, 7,7), 2,24 (qn, 2H, J= 5,9).
Primjer 273
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-kinolin-8-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4-jodo-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 270, korak A) i 8-kinolin-borne kiseline, slijedeći postupak opisan za Primjer 270 (koraci B i C). 1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,82 (d, 1H, J= 2,6), 8,39 (d, 1H, J= 8,1), 7,92 (d, 1H, J= 7,9), 7,74-7,63 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 7,08 (d, 2H, J= 8,7), 6,88 (d, 2H, J= 8,7), 4,28 (t, 2H, J= 6,0), 4,20 (t, 2H, J= 6,3), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,04-2,84 (m, 2H), 2,29 (qn, 2H, J= 6,3).
Primjer 274
(2S)-3-{4-[3-(4’-cijano-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-3-{4-[3-(4’-cijano-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (Primjer 173, korak A) i 4'-hidroksi-4-bifenilkarbonitril tretirani su u Mitsunobu standardnim uvjetima B (DIAD, toluen) da bi dali spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,71-7,60 (m, 4H), 7,52 (d, 2H, J= 8,9), 7,14 (d, 2H, J= 8,9), 7,00 (d, 2H, J= 8,9), 6,83 (d, 2H, J= 8,6), 4,24-4,12 (m, 6H), 3,90 (dd, 1H, J= 7,3, 5,9), 3,34 (s, 3H), 2,97-2,93 (m, 2H), 2,27 (qn, 2H, J= 6,2), 1,23 (t, 3H, J= 7,3).
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(4’-cijano-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-{4-[3-(4’-cijano-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 7,77 (s, 4H), 7,64 (d, 2H, J= 8,7), 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 7,07 (d, 2H, J= 8,7), 6,86 (d, 2H, J= 8,3), 4,24 (t, 2H, J= 6,3), 4,17 (t, 2H, J= 6,3), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,03-2,81 (m, 2H), 2,26 (qn, 2H, J= 6,0).
Primjer 275
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-ester
[image]
Azidotributilin (0,72 mmol, 0,2 mL) je dodan u otopinu (2S)-3-{4-[3-(4’-cijano-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (0,36 mmol, 0,17 g) (Primjer 274, korak A) u toluenu (1 mL). Smjesa je zagrijavana na 60 °C kroz 48 sati. Smjesa je ostavljena da dosegne sobnu temperaturu i dodana je 1 N HCl. Smjesa je zagrijavana pri refluksu još 24 sata. Nakon hlađenja, dodana je voda i vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom. Organski sloj je osušen (Na2SO4), filtriran i uparen. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu (heksani/etil-acetat/octena kiselina 3:2:10%) da bi dao produkt iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,12 (d, 2H, J= 8,3), 7,65 (d, 2H, J= 8,6), 7,51 (d, 2H, J= 8,9), 7,11 (d, 2H, J= 8,6), 6,95 (d, 2H, J= 8,6), 6,79 (d, 2H, J= 8,6), 4,25-4,06 (m, 7H), 3,97 (dd, 1H, J= 7,0, 5,4), 3,37 (s, 3H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,22 (qn, 2H, J= 5,9), 1,25 (t, 3H, J= 7,2).
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina etil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 8,09 (d, 2H, J= 8,3), 7,70 (d, 2H, J= 8,3), 7,62 (d, 2H, J= 8,7), 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 7,05 (d, 2H, J= 8,7), 6,86 (d, 2H, J= 8,7), 4,23 (t, 2H, J= 6,0), 4,17 (t, 2H, J= 6,1), 3,83 (dd, 1H, J= 8,3, 4,2), 3,36 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H, J= 14,1, 4,0), 2,84 (dd, 1H, J= 13,9, 8,1), 2,26 (qn, 2H, J= 6,3).
Primjer 276
(2S)-3-{4-[3-(4-imidazol-1-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
(2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (Primjer 173, korak A) i 4-(imidazol-1-il)-fenol tretirani su prema postupku J da bi dali spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,11 (s, 1H), 7,31-7,16 (m, 7H), 6,99 (d, 2H, J= 8,9), 6,82 (d, 2H, J= 8,6), 4,19 (t, 2H, J= 6,2), 4,12 (t, 2H, J= 5,9), 3,95 (dd, 1H, J= 7,3, 4,8), 3,39 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J= 14,4, 4,8), 2,96 (dd, 1H, J= 14,2, 7,6), 2,26 (qn, 2H, J= 5,9).
Primjer 277
(2S)-3-(4-{3-[4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova dobiven je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 173, korak A) i N-(4-hidroksifenil)-ftalimida slijedeći postupak opisan za Primjer 276. 1H-NMR (CDCl3, 300,15 MHz): δ 7,97-7,92 (m, 2H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,32 (d, 2H, J= 8,9), 7,15 (d, 2H, J= 8,5), 7,02 (d, 2H, J= 8,9), 6,85 (d, 2H, J= 8,5), 4,20 (t, 2H, J= 6,0), 4,16 (t, 2H, J= 6,0), 3,99 (dd, 1H, J= 7,3, 4,4), 3,41 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J= 14,3, 4,4), 2,97 (dd, 1H, J= 14,3, 7,1), 2,27 (qn, 2H, J= 6,0).
Primjer 278
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova dobiven je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 173, korak A) i 1-acetil-4-(4-hidroksifenil)piperazina slijedeći postupak opisan za Primjer 276. 1H-NMR (CDCl3, 300,15 MHz): δ 7,14 (d, 2H, J= 8,5), 6,90-6,80 (m, 5H), 4,15-4,09 (m, 3H), 3,98 (dd, 1H, J= 6,7, 4,9), 3,79-3,76 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,11-2,93 (m, 6H), 2,14 (s, 3H).
Primjer 279
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester (Primjer 173, korak A) i 1-(4-hidroksifenil)-piperazin tretirani su prema postupku K da bi dali spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J= 8,6), 6,88-6,75 (m, 6H), 4,30 (t, 2H, J= 6,4), 4,17 (q, 2H, J= 7,0), 4,02 (t, 2H, J= 5,9), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,98-2,96 (m, 4H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,23 (t, 3H, J= 7,3).
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piperazin-1-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (MeOD, 300,15 MHz): δ 7,18 (d, 2H, J= 8,5), 6,89-6,83 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J= 9,1), 4,30 (t, 2H, J= 6,3), 4,07 (t, 2H, J= 6,1), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,62-3,59 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,07-2,83 (m, 6H), 2,12 (qn, 2H, J= 6,3).
Primjer 280
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak A
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa (2S)-3-{4-[3-(4-jodo-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (1,03 mmol, 0,5 g), morfolina (1,24 mmol, 0,11 mL), Pd(OAc)2 (0,05 mmol, 12 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (0,08 mmol, 48 mg) i cezijevog karbonata (1,45 mmol, 471 mg) u DMF (2 mL) zagrijavana je na 110 °C kroz 14 sati. Smjesa je pročišćena kroz kolonu silikagela (heksani/etil-acetat 7:3) da bi nastao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,11 (d, 2H, J= 8,8), 6,85 (široki s, 2H), 6,80 (d, 4H, J= 8,8), 4,21-4,04 (m, 6H), 3,91-3,80 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 3,10-2,95 (m, 4H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,20 (qn, 2H, J= 5,9), 1,23 (t, 3H, J= 7,2).
Korak B
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina etil-estera (korak A) Standardnim postupkom hidrolize C (NaOH). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 9,90 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J= 9,1), 7,10 (d, 2H, J= 8,4), 6,91 (d, 2H, J= 9,1), 6,75 (d, 2H, J= 8,8), 4,18-3,90 (m, 9H), 3,43-3,33 (m, 7H), 3,02 (dd, 1H, J= 14,3, 4,8), 2,90 (dd, 1H, J= 14,3, 7,0), 2,18 (qn, 2H, J= 5,9).
Primjer 281
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
[image]
Korak A
3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-hidroksi-propionska kiselina
[image]
Bor-tribromid (0,03 mmol, 0,03 mL) dodan je otopini 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (0,06 mmol, 25,5 mg) (Primjer 191) u CH2Cl2 (0,4 mL) pri -78 °C. Smjesa je postupno zagrijana i miješana 12 sati. Otapalo je koncentrirano dosuha da bi se dobio spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): δ 7,56-7,18 (m, 8H), 6,99-6,95 (m, 3H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,58-4,42 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 4H), 3,34-2,92 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H).
Korak B
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
Etil-jodid (0,6 mmol, 0,05 mL) dodan je u otopinu 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-hidroksi-propionske kiseline (korak A) i Ag2O (0,09 mmol, 21 mg) u DMF (0,5 mL). Smjesa je zagrijavana na 50 °C kroz 24 sata. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i dodavana je 1 N HCl do pH 3. Vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (3 × 10 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni (Na2SO4), filtrirani i upareni. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na silikagelu (CH2Cl2) da bi dao spoj iz naslova. 1H-NMR (CDCl3, 300,15 MHz): δ 7,56-7,51 (m, 4H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J= 7,3), 7,20 (d, 1H, J= 8,5), 6,99 (d, 2H, J= 8,7), 6,95 (d, 1H, J= 2,4), 6,77 (dd, 1H, J= 8,5, 2,4), 4,21-4,13 (m, 5H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, J= 14,1, 4,2), 3,01 (dd, 1H, J= 14,1, 8,7), 2,28 (qn, 2H, J= 6,0), 1,12 (t, 3H, J= 6,9).
Primjer 282
3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 193) slijedeći isti postupak kao u Primjeru 281 (koraci A i B). 1H-NMR (CDCl3, 300,15 MHz): δ 7,82 (d, 2H, J= 8,7), 7,76 (d, 2H, J= 8,1), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J= 8,5), 6,99-6,95 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J= 8,5, 2,4), 4,25 (t, 2H, J= 5,9), 4,17-4,14 (m, 3H), 3,61-3,38 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H, J= 14,1, 4,9), 3,02 (dd, 1H, J= 14,1, 8,1), 2,31 (qn, 2H, J= 5,9), 1,14 (t, 3H, J= 7,1).
Primjer 283
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Korak 1: (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina (5,1 mmol) otopljen je u 50 mL etanola i dodano je 0,3 mL (5,6 mmol) sumporne kiseline. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim je koncentrirana. Zatim je razrijeđena vodom (55 mL) i dodan je NaHCO3 (310 mg, 3,7 mmol). Ta je smjesa ekstrahirana etil-acetatom (4 × 20 mL), a spojeni organski slojevi su osušeni (MgSO4) i zatim koncentrirani da bi dali žuto ulje. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,07 (d, 2H, J=8,6), 6,72 (d, 2H, J=8,6), 5,42 (br s, 1H), 4,18 (q, 2H, J=7,3), 3,92 (dd, 1H, J=6,7, 5,9), 3,36 (s, 3H), 2,95 (d, 2H, J=6,7), 1,23 (t, 3H, J=7,3).
Korak 2: (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Smjesa koja sadrži (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester dobiven u koraku 1 (0,223 mol, 50 mg), kalijev karbonat (0,446 mol, 50 mg), magnezijev sulfat (u prahu, 50 mg, 1g/g), etilen-dibromid (3,35 mol, 628 mg) i EtOH (25 mL) zagrijavana je pri refluksu (78-76 °C) 24 sata i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu. Smjesa je ponovo zagrijana do refluksa (76,5-77 °C) i dodana su 2 mL etilen-dibromida. Smjesa je zatim zagrijavana još 12 sati pri 79,5-80,1 °C i zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana na vakuum. Filtrat je koncentriran pod vakuumom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (siliakgel, heksani/etil-acetat 6:1, Rf 0,27) da bi dao bezbojno ulje. MS (ES) za C14H19BrO4 [M+Na]+: 353,0.
Korak 3: (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Otopina bifenil-4-ola (0,39 mmol, 68 mh) u 10 mL DMF tretirana je (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-esterom dobivenim u koraku 2 (0,33 mmol, 100 mg) i cezijevim karbonatom (0,66 mmol, 214 mg) u tikvici s okruglim dnom. Reaktanti su filtrirani i isprani nekoliko puta DMF, a otapalo je upareno pod vakuumom. Ostatak je rekonstituiran u smjesi etanola (20 mL) i NaOH (1 M) (8 mL), i zatim je miješano pri sobnoj temperaturi dok TLC nije ukazala na nestajanje početnog materijala. Etanol je uklonjen pod vakuumom, a vodena otopina razrijeđena je s 20 mL slane vode i isprana dietil-eterom (3 × 15 mL). Vodena faza zakiseljena je 1 N HCl (pH 1-2) i ekstrahirana etil-acetatom (3 × 15 mL). Organski sloj je osušen (MgSO4) i koncentriran pod vakuumom da bi dao spoj iz naslova. MS (ES) za C24H24O5 [M+Na]+: 415,4.
Primjer 284
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak 1: 3-bromo-propan-1-ol
Spoj 1,3-propandiol (10,26 g, 134,8 mmol) otopljen je u benzenu (150 mL) i dodana je 48% HBr (16,84 mL). Smjesa je zagrijavana pri refluksu uz azeotropno uklanjanje vode tijekom 24 sata. Otapalo je destilirano pri atmosferskom tlaku, a ostatak je razrijeđen eterom (150 mL) i ispran vodom (3 × 50 mL). Organski sloj osušen je pomoću MgSO4 i koncentriran je da bi dao žućkasto ulje. 1H-NMR (CDCl3 , 200,15 MHz): 3,80 (t, 2H, J=6,4), 3,54 (t, 2H, J=6,5), 2,10 (qn, 2H, J=6,4).
Korak 2: (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Otopina trifenilfosfina (4,77 mmol, 1250 mg) u 50 mL suhog toluena tretirana je pri 0 °C diizopropilazodikarboksilatom (4,77 mmol, 964,5 mg) i miješana je oko 20 minuta. Dodana je otopina (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 1) (4,46 mmol, 1000 mg) i 3-bromo-propan-1-ola (4,77 mmol, 663 mg) u 10 mL suhog THF, te je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je koncentrirana dosuha pod vakuumom i pročišćena kromatografijom na silikagelu (silikagel, heksani/etil-acetat 6:1). Frakcija s Rf 0,4, koja odgovara sparenom spoju, spojena je i koncentrirana dosuha da bi dala žuto ulje. MS (ES) za C15H21BrO4 [M+Na]+: 367,2.
Korak 3: (2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-trifluorometil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 3-trifluorometil-fenola istim postupkom korištenim za pripremu (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3), da bi nastala žuta krutina.
MS (ES) za C20H21F3O5 [M+NH4]+: 421,4.
Primjer 285
(2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Otopina (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) (0,1 mmol, 32 mg) u 0,7 mL DMF u epruveti 16 × 100 mm tretirana je fenolom (0,15 mmol, 15 mg) i cezijevim karbonatom (0,3 mmol, 95 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, a reaktanti su filtrirani i nekoliko puta isprani DMF. Otapalo je upareno pod vakuumom, a ostatak je rekonstituiran u smjesi etanola (2 mL) i NaOH (1 M, 1 mL), koja je miješana pri sobnoj temperaturi dok reakcija nije dovršena prema HPLC-MS. Nakon završetka, dodana je HCl (1 M) (pH = 3), a otapala su uklonjena pod vakuumom. Ostatak je rekonstituiran u CH2Cl2/H2O i filtriran kroz hidrofobni cjevasti filter. Organski sloj je odvojen, koncentriran i pročišćen HPLC-MS da bi dao spoj iz naslova kao bezbojno ulje. MS (ES) za C19H22O5 [M+NH4]+: 348,4.
Primjer 286
(2S)-3-{4-[3-(bifenil-3-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i bifenil-3-ola istim postupkom koji je korišten za pripremu (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C25H26O5 [M+Na]+: 429,4.
Primjer 287
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 2-metil-benzotiazol-5-ola istim postupkom koji je korišten za pripremu (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C21H23NO5S [M+H]+: 402,4.
Primjer 288
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 3-morfolin-4-il-fenola istim postupkom koji je korišten za pripremu (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C23H29NO6 [M+H]+: 416,4.
Primjer 289
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ola istim postupkom koji je korišten za pripremu (2S)-3{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C23H28O5 [M+Na]+: 402,4.
Primjer 290
2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 4-fenoksi-fenola istim postupkom koji je korišten za pripremu (2S)-3{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C24H24O6 [M+NH4]+: 426,0.
Primjer 291
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Korak 1: 3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
1 M natrijev trimetilsililamid u THF (20,73 mL, 20,73 mmol) dodan je, pod dušikom, u tikvicu s okruglim dnom i dva grla. Tikvica je postavljena u acetonsku kupelj ohlađenu na oko -78 °C. Otopina metil-2-metoksiacetata (2,34 mL, 23,55 mmol) i 3-benziloksibenzaldehida (4,0 g, 18,85 mmol) u suhom THF (24 mL) dodavana je kap po kap kroz kanilu tijekom 10 minuta. Smjesa je miješana pri -78 °C 3 sata. HPLC-MS je u to vrijeme pokazala prisutnost početnog aldehida. Dodano je dodatnih 10 mL NaHDMS i smjesa je miješana još jedan sat, a nakon toga je smjesi pri -78 °C dodana 3 N HCl (50 mL). Kupelj je uklonjena, a smjesa je ekstrahirana dietil-eterom (4 × 50 mL). Spojeni organski slojevi osušeni su pomoću MgSO4 i koncentrirani da bi dali ulje koje je pročišćeno kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat 3:1), Rf 0,13 (dva izomera). 1H-NMR (CDCl3 , 200,15 MHz): 7,45-7,22 (m, 12H), 7,05-6,89 (m, 6H), 5,07 (d, 4H, J=1,1), 4,93 (dd, 2H, J=11,8, 5,9), 3,97 (d, 1H, J=5,6), 3,89 (d, 1H, J=5,4), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,92 (br s, 1H), 2,83 (br s, 1H).
Korak 2: 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina metil-ester
[image]
Spojevi 3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester (Primjer 291, korak 1) (4,06 g, 12,84 mmol), trietilamin (7,15 mL, 51,33 mmol) i 4-(N,N-dimetilamino)piridin (0,157 g, 1,28 mmol) otopljeni su u diklorometanu (20 mL) u tikvici s okruglim dnom i zatim ohlađeni na 0 °C u ledenoj kupelji. Kap po kap, kroz štrcaljku, dodan je mezil-klorid (1,093 mL, 14,1 mmol) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi dok se putem HPLC-MS više nije opažala prisutnost početnog aldola (4 dana, svaki dan su dodana još 0,2 mL MsCl). Smjesa je razrijeđena s 200 mL dietil-etera, isprana HCl (1 N, 3 × 40 mL) i 40 mL slane vode, i osušena pomoću MgSO4. Koncentriranje smjese dalo je 3,96 g 2,5:1 smjese akrilata i jednog izomera mezilatnog međuprodukta koji je izravno korišten u slijedećem koraku. 1H-NMR (CDCl3 , 200,15 MHz): 7,46-7,26 (m, 8H), 6,99-6,93 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
Korak 3: 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Otopina 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 2) (3,96 g) u metanolu (10 mL) unesena je u tikvicu s okruglim dnom opremljenu kondenzatorom refluksa. Smjesa je ohlađena na 0 °C i dodane su magnezijeve strugotine (6,45 g). Smjesa je isprva snažno miješana, a zatim je miješana pri sobnoj temperaturi oko jedan sat. Otapalo je upareno pod vakuumom i nastaloj krutini dodano je 100 mL dietil-etera. Dodana je HCl (3 N, 100 mL) i otopina je miješana oko jednu minutu. Organski sloj odvojen je od guste otopine i preostaloj gustoj otopini dodano je 100 mL dietil-etera i HCl (3 N, 100 mL). Taj postupak ponavljan je dok se sva krutina nije otopila. Spojeni eterski ekstrakti isprani su slanom vodom i osušeni pomoću MgSO4. Koncentriranje smjese dalo je žuto ulje, čija je čistoća prema NMR oko 90%. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,45-7,17 (m, 6H), 6,88-6,81 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,4), 3,72 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,00 (d, 1H, J=5,1), 2,99 (d, 1H, J=7,8).
Korak 4: 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester (Primjer 291, korak 3) (3,15 g, 10,49 mmol) i 10%-tni Pd na aktivnom ugljenu (0,558 g, 0,524 mmol) postavljeni su u tikvicu s okruglim dnom od 250 mL opremljenu magnetićem za miješanje. Dodano je 100 mL metanola i kroz otopinu je propuhan vodik tijekom 10 minuta. Tikvica je začepljena gumenom pregradom i kroz iglu je na tikvicu spojen balon s 250 mL vodika. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 5 sati i zatim koncentrirana dosuha u vakuumu. Ostatak je prenesen u etil-acetat i filtriran kroz celitni sloj. Koncentriranje smjese dalo je ulje. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,15 (dt, 1H, J=1,1, 7,0), 6,79-6,68 (m, 3H), 5,27 (br s, 1H), 3,98 (dd, 1H, J=7,5, 5,6), 3,73 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,97 (d, 1H, J=3,8), 2,97 (d, 1H, J=9,1).
Korak 5: [1,3,2]dioksatian-2,2-dioksid
[image]
Tionil-klorid (36 mL, 491 mmol) je pomoću štrcaljke dodan u otopinu 1,3-propanodiola (30 g, 394 mmol) u CCl4 (278 mL. Smjesa je zagrijavana pri refluksu 1,5 h i ohlađena je na 0ºC te je otapalo upareno u vakuumu. Ostatak je otopljen u smjesi CCl4/CH3CN/H2O (2:2:3=500 mL) i ohlađen na 0ºC. Dodani su rutenijev triklorid trihidrat (0.556 g, 2.68 mmol), a zatim i kruti NaIO4 (14.35 g, 197 mmol). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat i zatim je dodana H2O (1 L). Vodena faza ekstrahirana je dietil-eterom (4 x 300 mL). Spojeni organski slojevi isprani su slanom vodom (2 x 100 mL), osušeni (MgSO4) i filtrirani kroz sloj silikagela da bi se uklonile rutenijeve soli. Otapalo je upareno, a nastalom ulju dodani su heksani (200 mL). Nakon hlađenja, istaložena je siva krutina koja je filtrirana i isprana heksanima. Rekristalizacija iz heksana/etera daje bijelu kristalnu krutinu. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): d 4,73 (t, 4H, J=5,6), 2,13 (qn, 2H, J=5,6).
Korak 6: 3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ol
[image]
Otopina 4-fenilfenola (4,9 g, 29,0 mmol) i kalijevog terc-butoksida (3,64 g, 30,3 mmol) u THF (100 mL) miješana je pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Otopina je ohlađena na 0ºC i dodan je [1,3,2]dioksatian-2,2-dioksid (Primjer 291, korak 5) (3.6 g, 26.34 mmol) u THF (25 mL). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 5 sati i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Ostatak je otopljen u 6N HCl (15 mL) i zagrijavan pri 100ºC 16 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, a vodena faza ekstrahirana je etil-acetatom (3 x 30 mL). Spojeni organski slojevi isprani su H2O (3 x 25 mL) i slanom vodom (25 mL), osušeni (MgSO4), filtrirani i koncentrirani da bi dali bijelu krutinu. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): d 7,57-7,49 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 3H), 6,98 (dd, 2H, J=6,72, 2,14), 4,17 (t, 2H, J=5,9), 3,88 (q, 2H, J=5,9), 2,07 (qn, 2H, J=5,9).
Korak 7: 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil
[image]
Otopini 3-(bifenil-4-iloksi)-propan-1-ola (Primjer 291, korak 6) (1,00 g, 4,38 mmol) dodani su trifenilfosfin (1,61 g, 6,14 mmol) i uglikov tetrabromid (1,81 g, 5,47 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) pri 0ºC. Smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i miješana oko jedan sat te je zatim ekstrahirana etil-acetatom (50 mL). Organski sloj ispran je H2O (3 x 50 mL) i slanom vodom (3 x 25 mL), zatim je osušen (MgSO4), filtriran i koncentriran. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom na koloni silikagela (silikagel, heksani/etil-acetat, 9:1) da bi dao 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil. 1H-NMR (200,15 MHz, CDCl3): d 7,57-7,29 (m, 7H), 6,98 (dd, 2H, J=6,72, 1,88), 4,15 (t, 2H, J=5,92), 3,62 (t, 2H, J=6,44), 2,34 (qn, 2H, J=5,92).
Korak 8: 3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-(3-bromo-propoksi)-bifenila (Primjer 291, korak 7) i 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 4) (0,3 g, 1,42 mmol) istim postupkom korištenim u pripremi (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3). Grubi materijal podvrgnut je razdvajanju putem kiralne HPLC da bi dao jedan enantiomer izomera 1. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,57-7,17 (m, 7H), 6,99 (dd, 2H, J=6,7, 2,2), 6,85-6,80 (m, 3H), 4,19 (dd, 4H, J=13,4, 6,4), 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), 0,14 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 2,98 (dd, 1H, J=14,8, 7,5), 2,28 (qui, 2H, J=5,9).
Primjer 292
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-(3-bromo-propoksi)-bifenil (Primjer 291, korak 7), i 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 4) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3). Grubi materijal podvrgnut je razdvajanju putem kiralne HPLC da bi dao jedan enantiomer izomera 2. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,57-7,17 (m, 7H), 6,99 (dd, 2H, J=6,7, 2,2), 6,85-6,80 (m, 3H), 4,19 (dd, 4H, J=13,4, 6,4), 4,03 (dd, 1H, J=7,3, 4,3), 3,40 (s, 3H), ,14 (dd, 1H, J=14,0, 4,3), 2,98 (dd, 1H, J=14,8, 7,5), 2,28 (qn, 2H, J=5,9).
Primjer 293
(2S)-3-{4-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 2-hidroksi-benzonitrila istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C20H21NO5 [M+NH4]+: 373,4.
Primjer 294
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(2-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 2-metoksi-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C20H24O6 [M+NH4]+: 378,4.
Primjer 295
(2S)-2-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 2-hidroksi-benzojeva kiselina metil-estera istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C20H22O7 [M+H]+: 375,2.
Primjer 296
(2S)-3-{4-[3-(3-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 3-hidroksi-benzonitrila istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C20H21NO5 [M+NH4]+: 373,4.
Primjer 297
(2S)-3-{4-[3-(3-dimetilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 3-dimetil-aminofenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C21H27NO5 [M+H]+: 374,4.
Primjer 298
(2S)-3-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 3-hidroksi-benzojeva kiselina metil-estera istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C20H22O7 [M+Na]+: 397,4.
Primjer 299
(2S)-3-{4-[3-(indan-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i indan-5-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C22H26O5 [M+Na]+: 393,4.
Primjer 300
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i naftalen-2-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C23H24O5 [M+Na]+: 403,4.
Primjer 301
(2S)-3-{4-[3-(1H-indol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 1H-indol-5-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C21H23NO5 [M+H]+: 370,4.
Primjer 302
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(kinolin-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i kinolin-6-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C22H23NO5 [M+H]+: 382,4.
Primjer 303
(2S)-2-metoksi-3-{4-[3-(3-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 3-metoksi-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C20H24O6 [M+H]+: 361,4.
Primjer 304
(2S)-3-{4-[3-(3-fluoro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 3-fluoro-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C19H21FO5 [M+Na]+: 371,4.
Primjer 305
(2S)-3-{4-[3-(2-izopropil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2) i 2-izopropil-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C22H28O5 [M+NH4]+: 390,4.
Primjer 306
(2S)-2-metoksi-3-[4-(2-fenoksi-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C18H20O5 [M+Na]+: 339,3.
Primjer 307
(2S)-3-{4-[2-(2-cijano-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2-hidroksi-benzonitrila istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C19H19NO5 [M-H]-: 340,3.
Primjer 308
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2-metoksi-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C19H22O6 [M+Na]+: 369,4.
Primjer 309
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i bifenil-2-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C24H24O5 [M+Na]+: 415.4.
Primjer 310
(2S)-2-{2-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-etoksi}-benzojeva kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2-hidroksi-benzojeva kiselina metil-estera istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C19H20O7 [M+Na]+: 383,3.
Primjer 311
(2S)-3-{4-[2-(2-izopropil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2-izopropil-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C21H26O5 [M+Na]+: 381,4.
Primjer 312
(2S)-3-{4-[2-(3-cijano-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 3-hidroksi-benzonitrila istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C19H19NO5 [M-H]-: 340,3.
Primjer 313
(2S)-3-{4-[2-(3-dimetilamino-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 3-dimetilamino-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo žuto ulje. MS (ES) za C21H26O5 [M+H]+: 360,4.
Primjer 314
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-3-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i bifenil-3-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C24H24O5 [M-H]-: 391,4.
Primjer 315
(2S)-3-{2-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-etoksi}-benzojeva kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 3-hidroksi-benzojeva kiselina metil-estera istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C19H20O7 [M-H]-: 359,3.
Primjer 316
(2S)-3-{4-[2-(indan-5-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i indan-5-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi bezbojno ulje. MS (ES) za C21H24O5 [M-H]-: 355,3.
Primjer 317
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(naftalen-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i naftalen-2-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C22H22O5 [M+Na]+: 389,3.
Primjer 318
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(kinolin-6-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i kinolin-6-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C21H21NO5 [M+H]+: 368,3.
Primjer 319
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(3-morfolin-4-il-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 3-morfolin-4-il-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo žuto ulje. MS (ES) za C22H27NO6 [M+H]+: 402,4.
Primjer 320
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2-metil-benzotiazol-5-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo žuto ulje. MS (ES) za C20H21NO5S [M+H]+: 388,3.
Primjer 321
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(3-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 3-metoksi-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C19H22O6 [M-H]-: 345,3.
Primjer 322
(2S)-3-{4-[2-(3-fluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 3-fluoro-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C18H19FO5 [M-H]-: 333,3.
Primjer 323
2-metoksi-3-[3-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Korak 1: 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-bromo-propan-1-ola (Primjer 284, korak 1) i 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 4) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-3-[4-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 284, korak 2). 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,26-7,16 (m, 1H), 6,80 (t, 3H, J=7,3), 4,09 (t, 2H, J=5,9), 3,97 (dd, 1H, J=7,3, 5,4), 3,73 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J=6,4), 3,36 (s, 3H), 3,00 (s, 1H), 2,97 (d, 1H, J=3,2), 2,31 (qn, 2H, J=6,2).
Korak 2: (izomer-1) 2-metoksi-3-[3-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C19H22O5 [M+Na]+: 353,3.
Primjer 324
3-{3-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-cijanofenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H21NO5 [M+Na]+: 378,3.
Primjer 325
3-{3-[3-(3-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3-cijanofenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H21NO5 [M+Na]+: 378,3.
Primjer 326
2-metoksi-3-[3-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C19H22O5 [M+Na]+: 353,3.
Primjer 327
3-{3-[3-(2-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-cijanofenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H21NO5 [M+Na]+: 378,3.
Primjer 328
3-{3-[3-(3-cijano-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3-cijanofenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H21NO5 [M+Na]+: 378,3
Primjer 329
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-metoksifenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H24O6 [M+Na]+: 383,4.
Primjer 330
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-metoksifenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H24O6 [M+Na]+: 383,4.
Primjer 331
3-{3-[3-(2-izopropil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-izopropilfenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C22H28O5 [M+Na]+: 395,4.
Primjer 332
3-{3-[3-(2-izopropil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-izopropilfenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C22H28O5 [M+Na]+: 395,4.
Primjer 333
3-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3-hidroksibenzojeva kiselina metil-estera istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H22O7 [M+Na]+: 397,4.
Primjer 334
3-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3-hidroksibenzojeva kiselina metil-estera istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H22O7 [M+Na]+: 397,4.
Primjer 335
2-metoksi-3-{3-[3-(3-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3-metoksifenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H24O6 [M+Na]+: 383,3.
Primjer 336
2-metoksi-3-{3-[3-(3-metoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3-metoksifenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H24O6 [M+Na]+: 383,3.
Primjer 337
2-metoksi-3-{3-[3-(naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-naftola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC.
1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,78-7,69 (m, 3H), 7,47-7,12 (m, 5H), 6,84-6,81 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J=5,9), 4,19 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,0), 3,38 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,97 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,33 (qn, 2H, J=6,2). MS (ES) za C23H24O5 [M+H]+: 381,2.
Primjer 338
2-metoksi-3-{3-[3-(naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-feni}-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-naftola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC.
1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,78-7,69 (m, 3H), 7,47-7,12 (m, 5H), 6,84-6,81 (m, 3H), 4,28 (t, 2H, J=5,9), 4,19 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,5, 4,0), 3,38 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,3), 2,97 (dd, 1H, J=14,2, 7,5), 2,33 (qn, 2H, J=6,2).
MS (ES) za C23H24O5 [M+H]+: 381,2.
Primjer 339
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-metil-benzotiazol-5-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C21H23NO5S [M+H]+: 402,1.
Primjer 340
2-metoksi-3-{3-[3-(2-metil-benzotiazol-5-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-metil-benzotiazol-5-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C21H23NO5S [M+H]+: 402,1.
Primjer 341
3-{3-[3-(2-kloro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-klorofenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,35 (dd, 1H, J=8,1, 1,9), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,97-6,80 (m, 5H), 4,22 (t, 2H, J=5,9), 4,20 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 3,8), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,8), 2,30 (qn, 2H, J=6,2).
MS (ES) za C19H21ClO5 [M+Na]+: 387,2.
Primjer 342
3-{3-[3-(2-kloro-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-klorofenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,35 (dd, 1H, J=8,1, 1,9), 7,24-7,16 (m, 2H), 6,97-6,80 (m, 5H), 4,22 (t, 2H, J=5,9), 4,20 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 3,8), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,8), 2,30 (qn, 2H, J=6,2).
MS (ES) za C19H21ClO5 [M+Na]+: 387,2.
Primjer 343
3-{3-[3-(3,4-dimetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3,4-dimetilfenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,18 (d, 1H, J=7,5), 7,02 (d, 1H, J=8,3), 6,84-6,62 (m, 5H), 4,14 (t, 2H, J=6,4), 4,12 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,5), 2,23 (q, 1H, J=6,2,1), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ES) za C21H26O5 [M+Na]+: 381,2.
Primjer 344
3-{3-[3-(3,4-dimetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 3,4-dimetilfenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,18 (d, 1H, J=7,5), 7,02 (d, 1H, J=8,3), 6,84-6,62 (m, 5H), 4,14 (t, 2H, J=6,4), 4,12 (t, 2H, J=5,9), 4,02 (dd, 1H, J=7,3, 4,0), 3,39 (s, 3H), 3,13 (dd, 1H, J=14,2, 4,6), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,5), 2,23 (q, 1H, J=6,2,1), 2,22 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS (ES) za C21H26O5 [M+Na]+: 381,2.
Primjer 345
2-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-hidroksi-benzojeve kiseline istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H22O7 [M+H]+: 375,2.
Primjer 346
2-{3-[3-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-benzojeva kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i 2-hidroksi-benzojeve kiseline istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C20H22O7 [M+H]+: 375,2.
Primjer 347
3-{3-[3-(bifenil-3-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i bifenil-3-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C25H26O5 [M+Na]+: 429,2.
Primjer 348
3-{3-[3-(bifenil-3-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i bifenil-3-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C25H26O5 [M+Na]+: 429,2.
Primjer 349
2-metoksi-3-{3-[3-(kinolin-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i kinolin-6-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C22H23NO5 [M+H]+: 382,2.
Primjer 350
2-metoksi-3-{3-[3-(kinolin-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-[3-(3-bromo-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 323, korak 1) i kinolin-6-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C22H23NO5 [M+H]+: 382,2.
Primjer 351
3-{3-[2-(2-izopropil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Korak 1: 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 4) (4,76 mol, 1000 mg) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2). MS (ES) za C13H17BrO4 [M+NH4]+: 334,2.
Korak 2: 3-{3-[2-(2-izopropil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-izopropil-fenola i 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 351, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C21H26O5 [M-H]-: 357,2.
Primjer 352
2-metoksi-3-{3-[2-(3-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-metoksi-fenola i 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 351, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C19H22O6 [M-H]-: 345,1.
Primjer 353
3-{3-[2-(3-fluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-fluoro-fenola i 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 351, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C18H19FO5 [M-H]-: 333,1.
Primjer 354
2-metoksi-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola i 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 351, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C22H26O5 [M-H]-: 369,2.
Primjer 355
2-metoksi-3-{3-[2-(3-metoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-metoksi-fenola i 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 351, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C19H22O6 [M-H]-: 345,1.
Primjer 356
3-{3-[2-(3-fluoro-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-fluoro-fenola i 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 351, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C18H19FO5 [M-H]-: 333,1.
Primjer 357
2-metoksi-3-{3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ola i 3-[3-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 351, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1). Enantiomeri su razdvojeni kiralnom HPLC. MS (ES) za C22H26O5 [M-H]-: 369,2.
Primjer 358
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 4-trifluorometil-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C19H19F3O5 [M+Na]+: 407,2.
Primjer 359
(2S)-2-metoksi-3-(4-{2-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C27H30O5 [M+Na]+: 457,2.
Primjer 360
(2S)-3-{4-[2-(4-benzil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 4-benzil-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C25H26O5 [M+Na]+: 429,3.
Primjer 361
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 7-hidroksi-2-fenil-kromen-4-ona istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala žuta krutina.
MS (ES) za C27H24O7 [M+H]+: 461,3.
Primjer 362
(2S)-3-{4-[2-(4-ciklopentil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 1-ciklopentil-4-metoksi-benzena istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina.
MS (ES) za C23H28O5 [M+Na]+: 407,3.
Primjer 363
(2S)-3-{4-[2-(9H-fluoren-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 9H-fluoren-2-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina.
MS (ES) za C25H24O5 [M+Na]+: 427,3.
Primjer 364
(2S)-3-{4-[2-(4-butil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 4-butil-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina.
MS (ES) za C22H28O5 [M+Na]+: 395,3.
Primjer 365
(2S)-3-{4-[2-(2'-fluoro-bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2'-fluoro-bifenil-4-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina.
MS (ES) za C24H23FO5 [M+Na]+: 433,3.
Primjer 366
(2S)-3-(4-{2-[4-(2,2-dimetil-propionil)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 1-(4-hidroksi-fenil)-2,2-dimetil-propan-1-ona istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje. MS (ES) za C23H28O6 [M+H]+: 401,4.
Primjer 367
3-(4-{2-[4-(2,2-dimetil-propionilamino)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i N-(4-hidroksi-fenil)-2,2-dimetil-propionamida istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C23H29NO6 [M+H]+: 416,4.
Primjer 368
(2S)-3-(4-{2-[4-(ciklopentankarbonil-amino)-fenoksi]-etoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i ciklopentankarboksilna kiselina (4-hidroksi-fenil)-amida istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C24H29NO6 [M+H]+: 428,3.
Primjer 369
(2S)-3-[4-(2-{4-[(furan-2-karbonil)-amino]-fenoksi}-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i furan-2-karboksilna kiselina (4-hidroksi-fenil)-amida istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C23H23NO7 [M+H]+: 426,3.
Primjer 370
(2S)-2-metoksi-3-[4-(2-{4-[(piridin-3-karbonil)-amino]-fenoksi}-etoksi)-fenil]-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i N-(4-hidroksi-fenil)-nikotinamida istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C24H24N2O6 [M+H]+: 437,3.
Primjer 371
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-pirolidin-1-il-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2-pirolidin-1-il-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo žuto ulje.
MS (ES) za C22H27NO5 [M+H]+: 386,3.
Primjer 372
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(piridin-2-il-oksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i piridin-2-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje.
MS (ES) za C17H19NO5 [M+H]+: 318,3.
Primjer 373
(2S)-2-metoksi-3-{4-[2-(2-morfolin-4-il-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 2-morfolin-4-il-fenola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastalo bezbojno ulje.
MS (ES) za C22H27NO6 [M+H]+: 402,3.
Primjer 374
(2S)-3-{4-[2-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) i 4'-terc-butil-bifenil-4-ola istim postupkom kao što je korišteno u pripremi (2S)-2-metoksi-3-[4-(3-fenoksi-propoksi)-fenil]-propionske kiseline (Primjer 285, korak 1), da bi nastala bijela krutina.
MS (ES) za C28H32O5 [M-H]-: 447,2.
Primjer 375
(2S)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Korak 1: 3-(4-benziloksi-fenil)-2-etoksi-3-hidroksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-benziloksibenzaldehida, litijevog diizopropilamida i etil-2-etoksiacetata istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 1). MS (ES) za C20H24O5 [M+H2O-H]+: 327, [M+Na]+: 367,4.
Korak 2: 3-(4-benziloksi-fenil)-2-etoksi-akrilna kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(4-benziloksi-fenil)-2-etoksi-3-hidroksi-propionska kiselina etil-estera
(Primjer 375, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(4-benziloksi-fenil)-2-etoksi-akrilna kiselina metil-estera.
MS (ES) za C20H22O4 [M+H]+: 327,2.
Korak 3: 3-(4-benziloksi-fenil)-2-etoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(4-benziloksi-fenil)-2-etoksi-akrilna kiselina etil-estera (Primjer 375, korak 2) (3,3 g, 10,12 mmol) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 3), da bi nastalo ulje koje je pročišćeno kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat 6:1, pri čemu nastaju dva spoja: 3-(4-benziloksi-fenil)-propionska kiselina metil-ester (1,5 g, Rf pribl. 0,65) i željeni spoj (1,5 g, Rf pribl. 0,2).
MS (ES) za C19H22O4 [M+NH4]+: 332,3.
Korak 4: 2-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(4-benziloksi-fenil)-2-etoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 375, korak 3) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 4), da bi nastalo žuto ulje. MS (ES) za C12H16O4 [M+H]+: 225,2, [M+NH4]+: 242,2, [M+Na]+: 247,2.
Korak 5: 4-(2-bromo-etoksi)-fenoksifenil
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-fenoksi-fenola istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2), da bi nastala bijela krutina.
MS (ES) za C14H13BrO2 [M-H]-: 291,0.
Korak 6: (2S)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metil-estera (Primjer 375, korak 4) i 4-(2-bromo-etoksi)-fenoksifenila (Primjer 375, korak 5) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3). Grubi materijal podvrgnut je kiralnom HPLC razdvajanju da bi nastao jedan enantiomer izomera 2. MS (ES) za C25H26O6 [M-H]-: 421,4.
Primjer 376
(2R)-2-etoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionka kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 2-etoksi-3-(4-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metil-estera (Primjer 375, korak 4) i 4-(2-bromo-etoksi)-fenoksifenila (Primjer 375, korak 5) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3). Grubi materijal podvrgnut je kiralnom HPLC razdvajanju da bi nastao jedan enantiomer izomera 1. MS (ES) za C25H26O6 [M-H]-: 421,4.
Primjer 377
(2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina
[image]
Korak 1: 4-(2-bromo-etoksi)-bifenil
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz bifenil-4-ola istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-[4-(2-bromo-etoksi)-fenil]-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 2) da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C14H13BrO [M-H]-: 279,1.
Korak 2: (2S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionske istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 283, korak 1) da bi nastao produkt u obliku žutog ulja. 1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,35-7,55 (m, 5H), 7,20 (d, 2H, J = 8,3), 6,79 ( d, 2H, J = 8,3), 4,99 (s, 2H), 4,41 (dd, 1H, J= 6,5, 4,4), 4,19 (c, 2H, J = 6,9), 2,92 (2dd, 2H, J= 16,1, 4,4), 1,23 (t, 3H, J= 6,9).
Korak 3: (2S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-propoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Propil-jodid (41,6 mmol) dodan je, pri sobnoj temperaturi, (2S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-hidroksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 377, korak 2) (8,3 mmol) i srebro-oksida (12,45 mmol) u 40 mL DMF. Smjesa je zagrijavana na 50ºC 24 sata. Nakon toga, smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i dodano je 300 mL etil-acetata i 200 mL vode. Vodeni sloj je odvojen, a organski sloj je ispran slanom vodom (3 × 100 mL) i osušen pomoću MgSO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Grubi produkt pročišćen je kromatografijom (silikagel, heksani/etil-acetat 6:1), da bi nastalo žuto ulje.
1H-NMR (CDCl3, 200,15 MHz): 7,42-7,31 (m, 5 H), 7,17 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 5,05 (s, 2 H), 4,17 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,97 (dd, 1 H, J = 7,0, 6,2 Hz), 3,53 (dt, 1 H, J = 8,9, 6,4 Hz), 3,23 (dt, 1 H, J = 9,1, 6,7 Hz), 2,97 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 1,66-1,48 (m, 2 H), 1,23 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 0,86 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
Korak 4: (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-propoksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz (2S)-3-(4-benziloksi-fenil)-2-propoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 377, korak 3) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 4), da bi nastalo žuto ulje. MS (ES) za C14H20O4 [M+H]+: 253,1.
Korak 5: (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 4-(2-bromo-etoksi)-bifenila (Primjer 377, korak 1) i (2S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-propoksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 377, korak 4) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3), da bi nastala bijela krutina. MS (ES) za C26H28O5 [M+H]+: 421,0, [M+NH4]+: 438,0, [M+Na]+: 443,0, [M-H]-: 3239,2.
Primjer 378
3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (izomer 1)
[image]
Korak 1: 3-(3-benziloksi-fenil)-2-etoksi-3-hidroksi-propionska kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-benziloksi-benzaldehida i etil-etoksiacetata istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-benziloksi-fenil)-3-hidroksi-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 1), da bi nastao spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
Korak 2: 3-(3-benziloksi-fenil)-2-etoksi-akrilna kiselina etil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(3-benziloksi-fenil)-2-etoksi-3-hidroksi-propionska kiselina etil-estera (Primjer 378, korak 1) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-akrilna kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 2), da bi nastao spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
Korak 3: 3-(3-benziloksi-fenil)-2-etoksi-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(3-benziloksi-fenil)-2-etoksi-akrilna kiselina etil-estera (Primjer 378, korak 2) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-benziloksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 3), da bi nastao spoj iz naslova kao bezbojno ulje.
Korak 4: 2-etoksi-3-(3-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metil-ester
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(3-benziloksi-fenil)-2-etoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 378, korak 3) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu 3-(3-hidroksi-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina metil-estera (Primjer 291, korak 4), da bi nastao spoj iz naslova kao žuto ulje. MS (ES) za C12H16O4 [M+H]+: 225,1.
Korak 5: (3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina
(izomer 1)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ola (Primjer 291, korak 6) i 2-etoksi-3-(3-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metil-estera (Primjer 378, korak 4) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3) da bi nastala bijela krutina. Grubi materijal podvrgnut je kiralnom HPLC razdvajanju da bi nastao jedan enantiomer izomera 1. (ES) za C26H28O5 [M+NH4]+: 438,0, [M+Na]+: 443,0.
Primjer 379
(3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina (izomer 2)
[image]
Spoj iz naslova pripremljen je iz 3-(bifenil-4-il-oksi)-propan-1-ola (Primjer 291, korak 6) i 2-etoksi-3-(3-hidroksi-fenil)-propionska kiselina metil-estera (Primjer 378, korak 4) istim postupkom kao što je korišteno za pripremu (2S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline (Primjer 283, korak 3) da bi nastala bijela krutina. Grubi materijal podvrgnut je kiralnom HPLC razdvajanju da bi nastao jedan enantiomer izomera 2. (ES) za C26H28O5 [M+NH4]+: 438,0, [M+Na]+: 443,0.
Primjer 380
Test vezivanja:
Vezanje ovisno o DNA provedeno je tehnikom testa bliske scintilacije (Scintillation Proximity Assay, SPA). PPARγ i njegov heterodimerni partner RXRα pripremljeni su pomoću bakulovirusnog ekspresijskog sustava. Za vezanje receptorskog dimera na SPA kuglice pokrivene itrij-silikat-streptavidinom korišten je biotinilirani dupleks komplementarnih oligonukleotida koji predstavljaju ljudski konsenzusni slijed za vezanje PPR. 5'-3' lanac imao je slijed: 5’TAATGTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGG3’ (sekvenca id. br. 1); pri čemu je biotin vezan na prvi A na 3'-kraju komplementarnog 3'-5' lanca. Obilježeni ligand za PPARγ bila je 3H-(s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina specifične aktivnosti 24 mCi/mmol. Test vezivanja proveden je na pločicama od 96 jažica. Po jažici, inkubirano je 100 ng oligonukleotida s 3 μg SPA kuglica u veznom puferu koji sadrži 10 mM HEPES pH 7,8, 80 mM KCl, 0,5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,5% CHAPS i 16,6 μg goveđeg serumskog albumina, 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Smjesa je zatim zarotirana pri 2000 rpm kroz 3 minute da bi se istaložila smjesa kuglica i oligonukleotida. Supernatant je uklonjen, a talog kuglica i oligonukleotida resuspendiran je u istom veznom puferu kao što je gore navedeno, ali koji sadrži još 14% glicerola, 5 μg DNA sperme lososa i 2,5 μg svakog receptora, PPARγ i RXRα. Test zasićenosti vezivanja proveden je uz rastuće količine 3H-(s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline u reakciji da bi se dobilo 0,39 nM do 402 nM 3H-(s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline. Nespecifično vezivanje mjereno je u prisutnosti 10 μM neobilježene (s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline. Vrijednost Kd izračunata je iz eksperimenata mjerenja zasićenosti vezivanja iz grafičkog prikaza specifičnog vezanja u odnosu na koncentraciju obilježenog liganda. Kompetitivne reakcije vezivanja provedene su u prisutnosti 30 000 cpm 3H-(s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline i 5 nM do 10 μM kompetirajućih spojeva. Vrijednosti IC50 (nM) kompetirajućih sopjeva izračunate su nakon izvođenja nespecifičnog vezanja (mjerenog u prisutnosti 10 μM neobilježene 3H-(s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline), a podaci su normalizirani prema ukupnom vezivanju (u odsutnosti bilo kojeg neobilježenog spoja). 3H-(s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina bila je efikasna u određivanju veznog afiniteta podtipova PPAR u rasponu od 5 nM do 10000 nM. Na primjer, spojevi PPAR čije su vrijednosti IC50 manje od 500 nM identificirani su kao ligandi za PPAR gama.
Priprema 3H-(s)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionske kiseline
[image]
U reakcijskoj posudi, (s)-3-{4-[3-(4'-bromo-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionskoj kiselini (6,1 mg) dodani su 10% Pd/CaCO3 (18,6 mg), DMF (0,5 mL) i metanol (0,5 mL). Smjesa je miješana uz 10 Ci tricijevog plina oko 4,5 h. Katalizator je uklonjen filtriranjem, a labilna aktivnost uklonjena je opetovanim rotirajućim uparavanjima s metanolom. Konačni ostatak otopljen je u etanolu. Grubi produkt pročišćen je HPLC obrnutih faza, uz eluciju gradijentnim sustavom vode/acetonitrila/TFA. Skupljen je glavni UV i radioaktivni vrh i uz rotiranje je uparen dosuha. Nastali ostatak otopljen je u etnolu (prinos: 102 mCi).
Primjer 381
Studije vezivanja i kotransfekcije
Sposobnost modulacije receptora PPARα i PPARγ in vitro određena je postupcima detaljno opisanima u nastavku. Vezanje ovisno o DNA (ABCD vezivanje) provedeno je tehnikom testa bliske scintilacije (Scintillation Proximity Assay, SPA) s receptorima PPAR. Agonisti PPARα i PPARγ obilježeni tricijem korišteni su kao radioligandi za dobivanje krivulja izmještanja i vrijednosti IC50 sa spojevima ovog izuma. Kotransfekcijske studije provedene su u CV-1 stanicama. Reporterski plazmid sadržao je PPRE za acil-CoA oksidazu (AOX) i TK promotor uzvodno od reporterske cDNA za luciferazu. Odgovarajući PPAR i RXRα konstitutivno su eksprimirani uz upotrebu plazmida koji sadrže promotor za CMV. Budući da kod PPARα i PPARβ/δ postoji interferencija s endogenim PPARγ u CV-1 stanicama, da bi se ta interferencija izbjegla, korišten je kimerni sustav GAL4 u kojem je DNA-vezujuća domena transfeciranog PPAR zamijenjena onom iz GAL4, a slijed za vezanje GAL4 korišten je umjesto AOX PPRE. Učinkovitost kotransfekcije određena je relativno prema PPAR-izotopno specifčinim referentnim spojevima Učinkovitost je određena kompjutorskom interpolacijom na krivulju ovisnosti koncentracije i odgovora, ili, u nekim slučajevima, pri jednoj visokoj koncentraciji agonista (10 μM). Tipični raspon za određivanje koncentracije IC50 je od 1 nM do 10 μM. Za vezivanje ili kotransfekcijske studije s receptorima različitim od PPAR, provedeni su slični testovi uz upotrebu odgovarajućih liganda, receptora ili reporterskih konstrukata za određeni receptor.
Ove studije provedene su da bi se procijenila sposobnost spojeva ovog izuma da vežu i/ili aktiviraju različite jezgrine transkripcijske faktore, naročito huPPARα ("hu" znači humani) i huPPARγ. Ove studije dale su podatke in vitro o učinkovitosti i selektivnosti spojeva ovog izuma. Nadalje, podaci o vezivanju i kotransfekciji spojeva ovog izuma uspoređeni su s odgovarajućim podacima za komercijalne spojeve koji djeluju bilo na huPPARα ili na huPPARγ. Podaci o vezivanju i kotransfekciji za reprezentativne spojeve ovog izuma uspoređeni su s odgovarajućim podacima za referentne spojeve, da bi se odredilo vezivanje.
Određena je koncentracija ispitanog spoja potrebna da postigne 50% maksimalne aktivacije PPARα (IC50α) i PPARγ (IC50γ). Više spojeva ovog izuma su selektivni agonisti za PPARγ ili su koagonisti PPARα/ PPARγ.
Određivanje razine triglicerida i kolesterola u hu-apoAI transgeničnih miševa
Mužjaci miševa, stari pet do šest tjedana, transgenični za ljudski apoAI [C57B1/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME uzgajani su po pet u kavezu (10'' × 20'' × 8'' sa steljom od iverja jasike) s hranom (Purina 5001) i vodom dostupnima cijelo vrijeme. Nakon perioda aklimatizacije u trajanju od 2 tjedna, životinje su pojedinačno označene ušnim zarezima, izvagane i pripisane grupama, ovisno o tjelesnoj težini. Počevši od sljedećeg jutra, životinjama je svakodnevno, tijekom 7 dana oralnim putem davana otopina kroz 11⁄2 '' zakrivljenu sondu za hranjenje. U tretiranju su korišteni ispitivani spojevi (30 mg/kg), pozitivna kontrola (fenofibrat, 100 mg/kg) ili nosač [1% karboksimetil-celuloza (w/v)/0,25% Tween 80 (w/v); 0,2 mL/mišu]. Prije završetka 7. dana, miševi su izvagani i dozirani. Tri sata nakon doziranja, životinje su anestezirane inhaliranjem izoflurana (2-4%) i skupljena je krv kardijalnom punkcijom (0,7-1,0 mL). Puna krv prenesena je u epruvete za odvajanje seruma (Vacutainer SST), ohlađena je na ledu i ostavljena da se zgruša. Nakon centrifugiranja pri 4°C, dobiven je serum koji je smrznut do analize na trigliceride, ukupni kolesterol, razine spojeva i serumskih lipoproteina, što je provedeno brzom proteinskom tekućinskom kromatografijom (FPLC) spojenom na unutarnji detektorski sustav. Nakon žrtvovanja cervikalnom dislokacijom, izrezani su i izvagani jetra, srce i epididimski masni jastučići.
Životinje kojima je doziran nosač imale su prosječne vrijednosti triglicerida od oko 60 do 80 mg/dL, što je smanjeno pozitivnom kontrolom, fenofibratom (33-58 mg/dL, s prosječnim smanjenjem od 37%). Životinje kojima je doziran nosač imale su ukupne serumske vrijednosti kolesterola od oko 140 do 180 mg/dL, što je poraslo uz fenofibrat (oko 190 do 280 mg/dL, uz srednji porast od 41%). FPLC analizom, spojeni serumi hu-apoAI transgeničnih miševa tretiranih nosačem imali su vršno područje kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDLc) u rasponu od 47v-s do 62 v-s. Fenofibrat je podigao razinu HDLc (68-96 v-s, uz prosječan porast od 48%). Testirani spojevi procijenjeni su u smislu postotnog povećanja površine ispod krivulje. Reprezentativni spojevi ovog izuma testirani su gore opisanom metodom ili u biti sličnim metodama.
Određivanje razine glukoze u db/db miševa
Mužjaci miševa dijabetičara (db/db), stari pet tjedana [C57B1Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] ili mršavi srodnici iz istog legla (db+) uzgajani su po šest u kavezu (10'' × 20'' × 8'' sa steljom od iverja jasike) s hranom (Purina 5001) i vodom dostupnima cijelo vrijeme. Nakon perioda aklimatizacije u trajanju od 2 tjedna, životinje su pojedinačno označene ušnim zarezima, izvagane i krvarene iz repne vene radi određivanja početnih razina glukoze. Krv (100 μL) je skupljena od životinja koje nisu gladovale, tako da je svaki miš zamotan u ručnik, skalpelom mu je zarezan vrh repa i krv je isisana iz repa u hepariniziranu kapilarnu cjevčicu na rubu stola. Uzorak je prenesen u heparinizirani mikrospremnik sa separatorom gela (VWR) i zadržan na ledu. Plazma je dobivena nakon centrifugiranja na 4 °C i odmah je izmjerena glukoza. Preostala plazma zamrznuta je do završetka eksperimenta, te su određeni glukoza i trigliceridi u svim uzorcima. Životinje su grupirane na osnovi početnih razina glukoze i tjelesne težine. Počevši od sljedećeg jutra, miševima je svakodnevno, tijekom 7 dana oralnim putem davana otopina kroz 11⁄2 '' zakrivljenu sondu za hranjenje. U tretiranju su korišteni ispitivani spojevi (30 mg/kg), pozitivna kontrola (30 mg/kg) ili nosač [1% karboksimetil-celuloza (w/v)/0,25% Tween 80 (w/v); 0,2 mL/mišu]. Sedmog dana, miševi su izvagani i krvareni (repna vena) oko 3 sata nakon doziranja. Dvadeset i četiri sata nakon sedme doze (tj. 8. dan) životinje su ponovno krvarene (repna vena). Uzorcima dobivenim od svjesnih životinja u dane 0, 7 i 8 izmjerena je glukoza. 24 sata nakon krvarenja, životinje su izvagane i dozirane posljednji put. Tri sata nakon doziranja 8. dan, životinje su anestezirane inhalacijom izoflurana i skupljena je krv kardijalnom punkcijom (0,5-0,7 mL). Puna krv prenesena je u epruvete za odvajanje seruma (Vacutainer SST), ohlađena je na ledu i ostavljena da se zgruša. Nakon centrifugiranja pri 4°C, dobiven je serum koji je smrznut do analize na razine spojeva. Nakon žrtvovanja cervikalnom dislokacijom, izrezani su i izvagani jetra, srce i epididimski masni jastučići.
Životinje kojima je doziran nosač imale su prosječne vrijednosti triglicerida od oko 170 do 230 mg/dL, što je smanjeno pozitivnom PPARγ kontrolom (oko 70 do 120 mg/dL, uz prosječno smanjenje od 50%). Mužjaci db/db miševa su hiperglikemični (prosječna razina glukoze od oko 680 do 730 mg/dL 7. dana tretmana), dok su mršave životinje imale prosječne razine glukoze između oko 190 i 230 mg/dL. Tretiranje pozitivnim kontrolnim sredstvom značajno je snizilo razinu glukoze (oko 350 do 550 mg/dL, s prosječnim smanjenjem prema normalizaciji od 56%).
Glukoza je mjerena kolorimetrijski upotrebom komercijalno naručenih reagensa (Sigma #315-500). Prema uputama proizvođača, postupci su modificirani iz objavljenih radova (McGowan i sur., Clin Chem 20:470-5 (1974) i Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956).); i ovise o otpuštanju mola vodikovog peroksida za svaki mol analita povezanog s bojom, reakciju prvi put opisao Trinder (Trinder, P. Ann Clin Biochem 6:24 (1969)). Proizvedena apsorbancija boje linearno je povezana s analitom u uzorku. Testovi su dalje modificirani za upotrebu u formatu od 96 jažica. Standardi (Sigma #339-11, Sigma #16-11 i Sigma #CC0534 za glukozu, trigliceride odnosno ukupni kolesterol), kontrolna plazma (Sigma #A2034) i uzorci (2 ili 5 μL/jažici) mjereni su u duplikatu, uz 200 μL reagensa. Dodani alikvot uzorka, pipetiran u treću jažicu i razrijeđen u 200 μL vode, dao je slijepu probu za svaki uzorak. Ploče su inkubirane pri sobnoj temperaturi (18, 15 i 10 minuta za glukozu, triglicerida odnosno ukupni kolesterol) na tresilici i apsorbancija je očitana na 500 nm (glukoza i ukupni kolesterol) ili 540 nm (trigliceridi) na čitaču pločica. Apsorbancija uzorka uspoređena je sa standardnom krivuljom (100-800, 10-500 i 100-400 mg/dL za glukozu, trigliceride odnosno ukupni kolesterol). Vrijednosti za kontrolni uzorak bile su uvijek unutar očekivanog raspona, a koeficijent varijacije uzoraka je manji od 10%. Svi uzorci iz jednog eksperimenta testirani su istovremeno, da bi se smanjila varijabilnost između testova.
Serumski lipoproteini su razdvojeni i kolesterol je kvantificiran sustavom unutarnje detekcije. Uzorak je nanesen na Superose® HR 10/30 kolonu (size exclusion, tj. uz isključenje po veličini) (Amersham Pharmacia Biotech) i eluiran PBS-EDTA uz 0,5 mL/min. Kolesterolni reagens (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) pri 0,16 mL/min pomiješan je s efluentom kolone kroz T-spoj i smjesa je propuštena kroz 15 m × 0,5 mm prepleteni reaktor uronjen u vodenu kupelj na 37 °C. Obojeni produkt proizveden u prisutnosti kolesterola praćen je u struji protoka pri 505 nm i analogna voltaža s monitora prevedena je u digitalni signal za skupljanje i analizu. Promjena voltaže, koja odgovara promjeni koncentracije kolesterola, crtana je u odnosu na vrijeme i izračunata je površina ispod krivulje koja odgovara eluciji VLDL, LDL i HDL (Perkin Elmer Turbochrome software).
Dok je ovaj izum naročito prikazan i opisan u odnosu na svoja poželjna ostvarenja, razumljivo je, za stručnjake područja, da su moguće razne promjene oblika i pojedinosti, bez udaljavanja od opsega ovog izuma obuhvaćenog pridodanim zahtjevima.

Claims (83)

1. Spoj, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, stereoizomeri i solvati, naznačeni time da: Ar je supstituirana ili nesupstituirana aromatska grupa; Q je kovalentna veza, -CH2-, –CH2CH2-, -CH2CH2CH2- or CH2CH2CH2CH2; W je supstituirana ili nesupstituirana alkilenska grupa duljine dva do deset atoma, ili supstituirana ili nesupstituirana heteroalkilenska grupa, pri čemu je heteroalkilenska grupa alkilenska grupa duljine dva do deset atoma, u kojoj je jedna ili više metilenskih grupa zamijenjena funkcionalnom grupom izabranom između CH=CH, C≡C, O, CO, –NR7, NR7CO, C(=NOH) , S, S(O), S(O)2- ili CH(NR7R8); fenilni prsten A je po želji supstituiran sa do četiri supstituenta osim R1; R1 je –(CH2)nCH(OR2)(CH2)mE, –(CH)=C(OR2)(CH2)mE, (CH2)nCH(Y)(CH2)mE or –(CH)=C(Y)(CH2)mE; gdje je E COOR3, C1-C3alkilnitril, carboksamid, sulfonamid, acilsulfonamid ili tetrazol, pri čemu su sulfonamid, acilsulfonamid i tetrazol po želji supstituirani jednim ili više supstituenata neovisno izabranih između: C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil i aril-C0-4-alkil; R2 je H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, haloalkil, aralkilna grupa, supstituirana aralkilna grupa, aromatska grupa, supstituirana aromatska grupa, COR4, COOR4, CONR5R6, C(S)R4, C(S)OR4 ili C(S)NR5R6; Y je –O, CH2, CH2CH2 ili –CH=CH grupa koja je vezana na ugljikov atom u fenilnom prstenu A koji je orto u odnosu na R1; R3-R8 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa; a n i m su neovisno 0, 1 ili 2.
2. Spoj, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, stereoizomeri i solvati, naznačeni time da: Ar je supstituirana ili nesupstituirana aromatska grupa; W je supstituirana ili nesupstituirana alkilenska vezna grupa ili supstituirana ili nesupstituirana heteroalkilenska vezna grupa duljine od dva do deset atoma; fenilni prsten A je po želji supstituiran sa do četiri supstituenta osim R1; R1 je –(CH2)nCH(OR2)(CH2)mCOOR3, –(CH)=C(OR2)(CH2)mCOOR3, (CH2)nCH(Y)(CH2)mCOOR3 ili –(CH)=C(Y)(CH2)mCOOR3; R2 je H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, arilna grupa, supstituirana arilna grupa, COR4, COOR4, CONR5R6, C(S)R4, C(S)OR4 ili C(S)NR5R6; Y je –O, CH2, CH2CH2 ili –CH=CH grupa koja je vezana na ugljikov atom u fenilnom prstenu A koji je orto u odnosu na R1; R3-R6 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, arilna grupa ili supstituirana arilna grupa; n i m su neovisno 0, 1 ili 2.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je Ar predstavljen strukturnom formulom izabranom između: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] gdje su: prstenovi B-Z su, neovisno, supstituirani ili nesupstituirani; X je –O, S, CH2 ili –C(O); Z je kovalentna veza, O, (CH2)q, CH(CH3)(CH2)q, C(CH3)2(CH2)q, (CH2)qCH(CH3), (CH2)qC(CH3)2, O(CH2)q, (CH2)qO, (CH2)qNH, (CH2)qNH, (CH2)qCHR20, CHR20(CH2)q, (CH2)qCR20R20, (CH2)qCR20R20, (CH2)qNR20, NR20(CH2)q, (CH2)qC(=NOH), C(=NOH)(CH2)q, CH(OH)(CH2)q, (CH2)qCH(OH), CO(CH2)q, (CH2)qCO, COO(CH2)q, OCO(CH2)q, (CH2)qOCO, (CH2)qCOO, (CH2)qCO-NH, (CH2)qNHCO,(CH2)qCONR20, CONR20(CH2)q, (CH2)qNR20CO ili NR20CO(CH2)q; q je 0, 1, 2 ili 3; a svaki R20 je neovisno C1-C5 alkilna grupa ili halogenirana C1-C5 alkilna grupa.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje je: p je cijeli broj od jedan do devet; W1 je O, C(O), OCH2, CH2, NR8, –NR8CO, NR8CH, C(=NOH) ili CH(NR7R8); a R7 i R8 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa.
5. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje je: p je cijeli broj od jedan do četiri; W1 je O, C(O), OCH2, CH2, NR8, –NR8CO, NR8CH, C(=NOH) ili CH(NR7R8); a R7 i R8 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time da je R1 para u odnosu na W1 i predstavljen je sljedećom strukturnom formulom: [image]
7. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time da je R1 meta u odnosu na W1 i predstavljen je sljedećom strukturnom formulom: [image]
8. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da je spoj predstavljen strukturnom formulom izabranom između: [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] ili [image] .
9. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time da je spoj predstavljen strukturnom formulom izabranom između: [image] ; ili [image]
10. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da je R2 C1-C6 alkilna grupa, fenil, benzil ili benzoil; a R3 je H ili C1-C6 alkilna grupa.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje su: fenilni prstenovi A’ i A’’ neovisno supstituirani ili nesupstituirani, Z je–O ili –CO, a p je 3 ili 4.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time da su fenilni prstenovi A’ i A’’ neovisno supstituirani jednom ili više grupa izabranim između halogena, R9, OR9, COR9, COOR9, CN, nearomatske heterocikličke grupe, alilne grupe, (CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31, ili –NR9C(O)R9, R9 je –H, C1-C10 alkilna grupa, C1-C10 halogenirana alkilna grupa, cikloalkilna grupa ili aromatska grupa, R30 je C1-C6 alkilna grupa ili halogenirana C1-C6 alkilna grupa, R31 je H, C1-C6 alkilna grupa ili halogenirana C1-C6 alkilna grupa, dok su a i b neovisno 0, 1 ili 2.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time da su fenilni prstenovi A’ i A’’ neovisno supstituirani jednom ili više grupa izabranim između halogena, C1-C8 ravnolančanog ili razgranatog alkila, C3-C8 cikloalkila, C1-C8 ravnolančanog ili razgranatog alkanoila, C1-C8 ravnolančane ili razgranate alkoksi-grupe, Br, F, N-morfolino, CN, COOH, OH, CF3 ili OCF3.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time da je fenilni prsten A supstituiran jednom ili više grupa izabranim između halogena, OR10, R10, aromatske grupe, supstituirane aromatske grupe, aralkila, supstituiranog aralkila, aralkenila, supstituiranog aralkenila, alila ili supstituiranog alila, a R10 je C1-C10 alkilna grupa ili C1-C10 halogenirana alkilna grupa.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time da je fenilni prsten A supstituiran jednom ili više grupa izabranim između F, Cl, OCH3, OCF3, CH3, eth, n-propil, izopropil, alil, 2feniletenil, 2feniletil, fenil, obifenil, mbifenil, pbifenil, oC6H4OCH3, mC6H4OCH3, pC6H4OCH3, oC6H4F, mC6H4F ili pC6H4F.
16. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time da je R2 metil, a R3 je vodik.
17. Spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, stereoizomeri i solvati, naznačen time da je Z –O ili –CO.
18. Spoj, naznačen time da je predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati.
19. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] pri čemu je t cijeli broj od 1 do oko 5.
20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] .
21. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time da je R2 C1-C6 alkilna grupa, fenil, benzil ili benzoil; a R3 je H ili C1-C6 alkilna grupa.
22. Spoj prema zahtjevu 21, naznačen time da je Ar predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje su fenilni prstenovi A’ i A’’ neovisno supstituirani ili nesupstituirani, a Z je –O ili –CO.
23. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time da su fenilni prstenovi A' i A'' neovisno supstituirani jednom ili više grupa izabranim između R9, OR9, COR9, COOR9, CN, nearomatske heterocikličke grupe, alilne grupe, (CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31, ili –NR9C(O)R9, R9 je -H, C1-C10 alkilna grupa, C1-C10 halogenirana alkilna grupa, cikloalkilna grupa ili aromatska grupa, R30 je C1-C6 alkilna grupa ili halogenirana C1-C6 alkilna grupa, R31 je H, C1-C6 alkilna grupa ili halogenirana C1-C6 alkilna grupa, a a i b su neovisno 0, 1 ili 2.
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time da je R2 metil, a R3 je -H.
25. Spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, stereoizomeri i solvati, naznačen time da je Z –O, CO, C(=NOH) ili veza, a t je 1, 2 ili 3.
26. Spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati, naznačen time da je Z –O, CO ili veza, a t je 1, 2 ili 3.
27. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje su: p je nula, jedan ili dva; W2 je O, C(O), OCH2, CH2, –NR8, –NR8CO, NR8CH, C(=NOH) ili CH(NR7R8); R7 i R8 su neovisno H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa; a R11 i R12 su neovisno C1-C6 alkilna grupa, ili su, zajedno, supstituirana ili nesupstituirana etilenska, propilenska ili butilenska grupa.
28. Spoj iz zahtjeva 27, naznačen time da je W2 O.
29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time da je R1 para u odnosu na ugljikov atom vezan na W2 i predstavljen je sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje je R2 C1-C6 alkilna grupa, fenil, benzil ili benzoil; a R3 je H ili C3-C6 alkilna grupa.
30. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time da je Ar predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje su fenilni prstenovi A’ i A’’ neovisno supstituirani ili nesupstituirani, a Z je –O ili –CO.
31. Spoj prema zahtjevu 30, naznačen time da su fenilni prstenovi A’ i A’’ neovisno supstituirani jednom ili više grupa izabranima između R9, OR9, COR9, COOR9, CN, nearomatske heterocikličke grupe, alilne grupe, (CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31, ili –NR9C(O)R9, i gdje je R9 –H, C1-C10 alkilna grupa ili C1-C10 halogenirana alkilna grupa, cikloalkilna grupa ili aromatska grupa, R30 je C1-C6 alkilna grupa ili halogenirana C1-C6 alkilna grupa, R31 je H, C1-C6 alkilna grupa ili halogenirana C1-C6 alkilna grupa, a a i b su neovisno 0, 1 ili 2.
32. Spoj prema zahtjevu 31, naznačen time da je R1 predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] .
33. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time da: 1) p je jedan, a R11 i R12 su, zajedno, etilen ili propilen; 2) p je nula, a R11 i R12 su, zajedno, propilen ili butilen; ili 3) p je nula, jedan ili dva, a R11 i R12 su, neovisno, metil, etil ili propil.
34. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time da je Ar predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; fenilni prstenovi A, A’ i A’’ su nesupstituirani, a Z je –O, C(O) ili veza.
35. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] gdje: W4 i W5 su, neovisno, metilen ili etilen; R2 je C1-C6 alkilna grupa, fenil, benzil ili benzoil; R3 je –H ili C1-C3 alkilna grupa; R15 je H, a R16 je C1-C6 alkilna grupa, ili su R15 i R16, zajedno, =O ili =CH2.
36. Spoj prema zahtjevu 35, naznačen time da je R15 H, a R16 je metil, etil ili propil, ili su R15 i R16, zajedno, =O ili =CH2.
37. Spoj, naznačen time da je izabran iz grupe koju čine (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-(4-{3-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[4-(bifenil-4-il-oksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2-fluoro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-butil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[4-(4-fenoksi-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-fenoksi]-ciklopentil-oksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[5-(bifenil-4-il-oksi)-pentanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butiril]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[5-(4-fenoksi-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[5-(4-benzoil-fenoksi)-pent-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-3-metoksi-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{3-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-butoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[5-(4-benzoil-fenoksi)-pentanoil]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-(4-{4-[4-(hidroksiimino-fenil-metil)-fenoksi]-but-1-inil}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 2-metoksi-3-{4-[1-metil-2-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-{4-[2-(4-benzoil-fenoksi)-1-metil-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentil-oksi]-fenil}-2S-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-ciklopentil-oksi]-fenil}-2S-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-2-metoksi-3-{4-[6-(4-fenoksi-fenoksi)-heks-1-inil]-fenil}-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-{4-[6-(4-benzoil-fenoksi)-heks-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-{4-[6-(bifenil-4-il-oksi)-heks-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-(4-{3-[4-(4-hidroksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-2-metoksi-3-{4-[6-(4-fenoksi-fenoksi)-heksanoil]-fenil}-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(9-okso-9H-fluoren-2-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-7-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-dibenzofuran-2-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (R)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenilacetil-fenoksi)-ciklopentil-oksi]-fenil}-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-(4-{3-[4-(2-fluoro-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{2-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-{4-[4-(4-benzoil-fenoksi)-but-1-inil]-fenil}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-{6-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-2'-metoksi-bifenil-3-il}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)- 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)- 2-metoksi-3-{4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-prop-1-inil]-fenil}-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4'-hidroksi-bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-prop-1-inil}-fenil)-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-4'-{3-[4-(2-karboksi-2-metoksi-etil)-fenoksi]-propoksi}-bifenil-4-karboksilna kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-2-etoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{2-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina 2-dimetilamino-etil-ester, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-[4-(3-{4-[(4-fluoro-fenil)-hidroksi-metil]-fenoksi}-propoksi)-fenil]-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(naftalen-1-karbonil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(4-metil-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-fenil-propionil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-(4-{3-[4-(2,4-dimetoksi-benzoil)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{3-kloro-4-[3-(4-okso-2-fenil-4H-kromen-6-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-(3-metoksi-4-{3-[4-(4-trifluorometil-fenoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4-(3-metil-butoksi)-fenoksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-piridin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-fenetil-oksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-2-kloro-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-cikloheksil-oksi]-fenil}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; natrijev (S)-3-{4-[3-(2-karboksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionat, predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 2-metoksi-3-{2-metoksi-4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-kinolin-8-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-(4-{3-[4'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-oksi]-propoksi}-fenil)-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-izopropoksi-3-{4-[3-(4-fenoksi-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-benzil-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(4-benzoil-fenoksi)-propoksi]-3-kloro-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(4-morfolin-4-il-fenoksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il-oksi)-propoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-2-metoksi-3-{4-[2-(4-fenoksi-fenoksi)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; 3-{3-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[3-(3-dimetilamino-fenoksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; (S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-etoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] ; i (S)-3-{4-[2-(bifenil-4-il-oksi)-etoksi]-fenil}-2-propoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image] , ili farmaceutski prihvatljive soli, hidrati i solvati navedenih spojeva.
38. Spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] (XL) ili njegovi farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, stereoizomeri i solvati, naznačeni time da: Ar je supstituirana ili nesupstituirana aromatska grupa; R1 je –(CH2)nCH(OR2)(CH2)mE, –(CH)=C(OR2)(CH2)mE, (CH2)nCH(Y)(CH2)mE ili –(CH)=C(Y)(CH2)mE; gdje je E COOR3, C1-C3 alkilnitril, carboksamid, sulfonamid, acilsulfonamid ili tetrazol, pri čemu su sulfonamid, acilsulfonamid i tetrazol po želji supstituirani jednim ili više supstituenata neovisno izabranim između: C1-C6 alkila, haloalkila i aril-C0-4-alkila; R2 je H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa, supstituirana aromatska grupa, COR4, COOR4, CONR5R6, C(S)R4, C(S)OR4 ili C(S)NR5R6; Y je –O, CH2, CH2CH2 ili–CH=CH i vezan je na ugljikov atom u fenilnom prstenu A koji je orto u odnosu na R1; R3-R6 su, neovisno, H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa; n i m su, neovisno, 0, 1 ili 2; s je 0, 1 ili 2; Ar1 je supstituirana ili nesupstituirana arilenska grupa; W6 je kovalentna veza, W1, CH2W1 ili W1CH2; W7 je kovalentna veza ili CH2; a W1 je O, C(O), OCH2, CH2, –NR8, –NR8CO, NR8CH, C(=NOH) ili CH(NR7R8).
39. Spoj prema zahtjevu 38, naznačen time da je R1 –(CH2)nCH(OR2)(CH2)mCOOR3, (CH)=C(OR2)(CH2)mCOOR3, (CH2)nCH(Y)(CH2)mCOOR3 ili (CH)=C(Y)(CH2)mCOOR3.
40. Spoj prema zahtjevu 39, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; pri čemu je s 0 ili 1, a W6 je kovalentna veza, O, CH2O ili –OCH2.
41. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
42. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 41, naznačen time da dodatno sadrži i drugo terapeutsko sredstvo, izabrano iz grupe koju čine senzitizatori na inzulin, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, mimetici inzulina, inzulin, antihiperlipidemična sredstva, sredstva za porast plazmatskog HDL, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, inhibitori acil CoA:kolesterol-aciltransferaze, spojevi protiv gojaznosti, antihiperkolesterolemična sredstva, fibrati, vitamini i aspirin.
43. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 2-17 ili 19-40, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
44. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži: 1) spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 2-17 ili 19-40 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat, hdirat ili stereoizomer; 2) drugo terapeutsko sredstvo izabrano iz grupe koju čine senzitizatori na inzulin, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, mimetici inzulina, inzulin, antihiperlipidemična sredstva, sredstva za porast plazmatskog HDL, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, inhibitori acil CoA:kolesterol-aciltransferaze, spojevi protiv gojaznosti, antihiperkolesterolemična sredstva, fibrati, vitamini i aspirin; i 3) farmaceutski prihvatljiv nosač.
45. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži spoj iz zahtjeva 18 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili hidrat, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
46. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 45, naznačen time da dodatno sadrži i drugo terapeutsko sredstvo, izabrano iz grupe koju čine senzitizatori na inzulin, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, mimetici inzulina, inzulin, antihiperlipidemična sredstva, sredstva za porast plazmatskog HDL, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, inhibitori acil CoA-kolesterol-aciltransferaze, spojevi protiv gojaznosti, antihiperkolesterolemična sredstva, fibrati, vitamini i aspirin.
47. Postupak moduliranja receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR), naznačen time da sadrži korak kontaktiranja receptora i bar jednog spoja iz zahtjeva 1.
48. Postupak iz zahtjeva 47, naznačen time da je PPAR alfa-receptor.
49. Postupak iz zahtjeva 49, naznačen time da je PPAR gama-receptor.
50. Postupak moduliranja receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR), naznačen time da sadrži korak kontaktiranja receptora i bar jednog spoja iz zahtjeva 2.
51. Postupak moduliranja receptora aktiviranog proliferatorom peroksisoma (PPAR), naznačen time da sadrži korak kontaktiranja receptora i spoja iz zahtjeva 18.
52. Postupak liječenja bolesti ili stanja ispitanika, posredovane PPAR-gama, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 u ispitanika.
53. Postupak liječenja bolesti ili stanja ispitanika, posredovane PPAR-gama, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 2 u ispitanika.
54. Postupak liječenja bolesti ili stanja ispitanika, posredovane PPAR-gama, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 18 u ispitanika.
55. Postupak za snižavanje razine glukoze u krvi ispitanika, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 u ispitanika.
56. Postupak za snižavanje razine glukoze u krvi ispitanika, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 2 u ispitanika.
57. Postupak za snižavanje razine glukoze u krvi ispitanika, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 18 u ispitanika.
58. Postupak liječenja ispitanika s hiperglikemijom, dislipidemijom, dijabetesom tipa II, dijabetesom tipa I, hipertrigliceridemijom, sindromom X, rezistencijom na inzulin, srčanim udarom, dijabetičkom dislipidemijom, hiperlipidemijom, hiperkolesteremijom, hipertenzijom, gojaznošću, anoreksijom, bulimijom, sindromom policističnih jajnika, bolešću anorexia nervosa, kardiovaskularnom bolešću ili drugom bolešću u kojoj se javlja rezistencija na inzulin, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 u ispitanika.
59. Postupak liječenja ispitanika s hiperglikemijom, dislipidemijom, dijabetesom tipa II, dijabetesom tipa I, hipertrigliceridemijom, sindromom X, rezistencijom na inzulin, srčanim udarom, dijabetičkom dislipidemijom, hiperlipidemijom, hiperkolesteremijom, hipertenzijom, gojaznošću, anoreksijom, bulimijom, sindromom policističnih jajnika, bolešću anorexia nervosa, kardiovaskularnom bolešću ili drugom bolešću u kojoj se javlja rezistencija na inzulin, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 2 u ispitanika.
60. Postupak liječenja ispitanika s hiperglikemijom, dislipidemijom, dijabetesom tipa II, dijabetesom tipa I, hipertrigliceridemijom, sindromom X, rezistencijom na inzulin, srčanim udarom, dijabetičkom dislipidemijom, hiperlipidemijom, hiperkolesteremijom, hipertenzijom, gojaznošću, anoreksijom, bulimijom, sindromom policističnih jajnika, bolešću anorexia nervosa, kardiovaskularnom bolešću ili drugom bolešću u kojoj se javlja rezistencija na inzulin, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 18 u ispitanika.
61. Postupak iz zahtjeva 58, naznačen time da dodatno obuhvaća primjenu učinkovite količine drugog terapeutskog sredstva u ispitanika, izabranog iz grupe koju čine senzitizatori na inzulin, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, mimetici inzulina, inzulin, antihiperlipidemična sredstva, sredstva za porast plazmatskog HDL, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, inhibitori acil CoA:kolesterol-aciltransferaze, spojevi protiv gojaznosti, antihiperkolesterolemična sredstva, fibrati, vitamini i aspirin.
62. Postupak iz zahtjeva 59, naznačen time da dodatno obuhvaća primjenu učinkovite količine drugog terapeutskog sredstva u ispitanika, izabranog iz grupe koju čine senzitizatori na inzulin, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, mimetici inzulina, inzulin, antihiperlipidemična sredstva, sredstva za porast plazmatskog HDL, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, inhibitori acil CoA:kolesterol-aciltransferaze, spojevi protiv gojaznosti, antihiperkolesterolemična sredstva, fibrati, vitamini i aspirin.
63. Postupak iz zahtjeva 60, naznačen time da dodatno obuhvaća primjenu učinkovite količine drugog terapeutskog sredstva u ispitanika, izabranog iz grupe koju čine senzitizatori na inzulin, bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze, mimetici inzulina, inzulin, antihiperlipidemična sredstva, sredstva za porast plazmatskog HDL, inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini, inhibitori acil CoA:kolesterol-aciltransferaze, spojevi protiv gojaznosti, antihiperkolesterolemična sredstva, fibrati, vitamini i aspirin.
64. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od šećerne bolesti, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 u ispitanika.
65. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od šećerne bolesti, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 2 u ispitanika.
66. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od šećerne bolesti, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 18 u ispitanika.
67. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od kardiovaskularne bolesti, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 u ispitanika.
68. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od kardiovaskularne bolesti, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 2 u ispitanika.
69. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od kardiovaskularne bolesti, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 18 u ispitanika.
70. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od sindroma X, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 u ispitanika.
71. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od sindroma X, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 2 u ispitanika.
72. Postupak liječenja ispitanika oboljelog od sindroma X, naznačen time da obuhvaća primjenu učinkovite količine spoja iz zahtjeva 18 u ispitanika.
73. Postupak pripreme spoja predstavljenog sljedećom strukturnom formulom: [image] iz početnog spoja predstavljenog sljedećom strukturnom formulom: [image] ; naznačen time da obuhvaća korak hidrolize esterske grupe iz početnog spoja, gdje je: Ar je supstituirana ili nesupstituirana aromatska grupa; Q je kovalentna veza, -CH2- ili –CH2CH2-; W je supstituirana ili nesupstituirana alkilenska ili heteroalkilenska povezna grupa duljine dva do deset atoma; fenilni prsten A po želji je supstituiran s do četiri supstituenta, uz W i –CH2CHOR2C(O)OR3; R2 je –H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa, supstituirana aromatska grupa; R3 je alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa.
74. Postupak iz zahtjeva 73, naznačen time da je Q kovalentna veza.
75. Postupak iz zahtjeva 74, naznačen time da je početni spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; p je cijeli broj od jedan do četiri; W1 je O, C(O), OCH2, CH2, NR8, –NR8CO, NR8CH, C(=NOH) ili CH(NR7R8); R2 je C1-C6 alkilna grupa, fenil, benzil ili benzoil; R3 je –H ili C1-C3 alkilna grupa, a R7 i R8 su, neovisno, H, alifatska grupa, supstituirana alifatska grupa, aromatska grupa ili supstituirana aromatska grupa.
76. Postupak iz zahtjeva 75, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] ; gdje su: fenilni prstenovi A’ i A’’ neovisno supstituirani ili nesupstituirani, a Z je –O ili –CO.
77. Postupak iz zahtjeva 76, naznačen time da je spoj predstavljen sljedećom strukturnom formulom: [image] .
78. Spoj, naznačen time da je to radioaktivno obilježena (S)-3-{4-[3-(bifenil-4-il-oksi)-propoksi]-fenil}-2-metoksi-propionska kiselina, predstavljena sljedećom strukturnom formulom: [image]
79. Spoj iz zahtjeva 78, naznačen time da je radioaktivna oznaka atom tricija.
80. Postupak određivanja ulazi li spoj u izravnu interakciju s receptorom aktiviranim proliferatorom peroksisoma ili ne, naznačen time da obuhvaća specifično vezivanje radioaktivno obilježenog spoja iz zahtjeva 78 na domenu za vezanje liganda na receptoru aktiviranom proliferatorom peroksisoma.
81. Postupak prema zahtjevu 80, naznačen time da je receptor aktiviran proliferatorom peroksisoma PPARγ.
82. Postupak prema zahtjevu 81, naznačen time da dodatno obuhvaća kontaktiranje receptora i ispitivanog spoja i određivanje količine specifičnog vezanja radioaktivno obilježenog spoja za receptor, pri čemu smanjenje vezanja radioaktivno obilježenog spoja ukazuje da ispitivani spoj ulazi u izravnu interakciju s receptorom aktiviranim proliferatorom peroksisoma.
83. Postupak prema zahtjevu 82, naznačen time da radioaktivno obilježen spoj sadrži tricij.
HR20031001A 2001-06-07 2003-12-03 Modulators of peroxisome proliferator activated receptors HRP20031001A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29714401P 2001-06-07 2001-06-07
PCT/US2002/016950 WO2002100813A2 (en) 2001-06-07 2002-05-30 Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20031001A2 true HRP20031001A2 (en) 2004-06-30

Family

ID=23145037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20031001A HRP20031001A2 (en) 2001-06-07 2003-12-03 Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7192982B2 (hr)
EP (1) EP1392637A2 (hr)
JP (1) JP2005509590A (hr)
KR (1) KR20040012905A (hr)
CN (1) CN1543451A (hr)
AR (1) AR036084A1 (hr)
BR (1) BR0210190A (hr)
CA (1) CA2449256A1 (hr)
CO (1) CO5640097A2 (hr)
CZ (1) CZ20033309A3 (hr)
EA (1) EA200400010A1 (hr)
EC (1) ECSP034877A (hr)
EE (1) EE200400001A (hr)
HR (1) HRP20031001A2 (hr)
HU (1) HUP0400280A3 (hr)
IL (1) IL158873A0 (hr)
MX (1) MXPA03011201A (hr)
NO (1) NO20035439D0 (hr)
NZ (1) NZ529351A (hr)
PE (1) PE20030099A1 (hr)
PL (1) PL368051A1 (hr)
SK (1) SK14912003A3 (hr)
WO (1) WO2002100813A2 (hr)
ZA (1) ZA200308863B (hr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL368051A1 (en) * 2001-06-07 2005-03-21 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
JP2005502600A (ja) 2001-06-07 2005-01-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ｐｐａｒ）のモジュレーター
UA104987C2 (uk) * 2001-06-12 2014-04-10 Уеллстат Терепьютікс Корпорейшн Похідні 3-(2,6-диметилбензилокси)фенілоцтової кислоти
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
FR2847580B1 (fr) * 2002-11-25 2006-03-03 Galderma Res & Dev NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
RU2005119990A (ru) * 2002-11-25 2006-02-27 Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, С.Н.С. (Fr) Новые биароматические соединения, являющиеся активаторами рецепторов типа ppar гамма и их применение в косметических или фармацевтических композициях
US7192970B2 (en) * 2002-11-26 2007-03-20 Chipscreen Biosciences, Ltd. Noncyclic 1,3-dicarbonyl compounds as dual PPAR agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
CN1751037A (zh) 2003-02-14 2006-03-22 伊莱利利公司 作为ppar调节剂的磺酰胺衍生物
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2005009104A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Ligand Pharmacueticals Incorporated Benzoic and phenyl acetic acid derivatives as hnf-4 modulators
EP1660428A1 (en) * 2003-08-20 2006-05-31 Eli Lilly And Company Ppar modulators
EA012241B1 (ru) 2003-09-19 2009-08-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги
CA2541751A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Eli Lilly And Company Phenoxyether derivatives as ppar modulators
TW200523247A (en) 2003-12-25 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
FR2872159B1 (fr) * 2004-06-28 2007-10-05 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives acides carboxyliques phenyliques et leur utilisation dans le traitement du diabete
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
KR20070053283A (ko) * 2004-09-13 2007-05-23 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막장해 치료제
MY147518A (en) * 2004-09-15 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
US7635779B2 (en) * 2004-10-15 2009-12-22 Council Of Scientific & Industrial Research Oxy substituted flavones as antihyperglycemic and antidyslipidemic agents
FR2882359A1 (fr) * 2005-02-24 2006-08-25 Negma Lerads Soc Par Actions S Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique
JO3006B1 (ar) * 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
EP2001461A4 (en) * 2006-03-31 2010-06-09 Wellstat Therapeutics Corp COMBINATION TREATMENT FOR METABOLISM DISEASES
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
CN102114076B (zh) * 2006-10-25 2013-04-10 中国科学院上海生命科学研究院 肉桂提取物的制备方法、肉桂提取物、其组合物以及用途
EP2152663B1 (en) 2007-06-04 2014-03-19 Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
US8481595B2 (en) * 2008-01-15 2013-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20090238900A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Himalaya Global Holdings Limited Novel anti-diabetic herbal composition, method for preparing the same and use thereof
JP5436941B2 (ja) * 2009-06-03 2014-03-05 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
AU2011281134B2 (en) * 2010-07-23 2015-05-14 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd. Agonists of GPR40
US9840512B2 (en) 2013-02-22 2017-12-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015068156A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same
CN105001174A (zh) * 2015-07-14 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端腈基苄基类结构的化合物及其用途
CN104945344A (zh) * 2015-07-14 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和末端胺基结构化合物及其用途
CN104987314A (zh) * 2015-07-14 2015-10-21 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端硝基苄基类结构的化合物及其用途
CN104926742A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和硝基苯基类结构的化合物及其用途
CN104926744A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和末端苄基类结构的化合物及其用途
CN104974103A (zh) * 2015-07-14 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和烷氧苯基类结构的化合物及其用途
CN104961703A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104926746A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端胺基苄基类结构的化合物及其用途
CN105037290A (zh) * 2015-07-14 2015-11-11 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯并异恶唑和腈基苯类结构化合物及其用途
CN104926745A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端卤代苄基类结构的化合物及其用途
CN104961702A (zh) * 2015-07-14 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯并异恶唑类11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104926743A (zh) * 2015-07-14 2015-09-23 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端苄基类结构的化合物及其用途
EP3684767B1 (en) 2017-09-22 2024-04-24 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
KR20200071752A (ko) 2017-10-18 2020-06-19 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물
US11629135B2 (en) 2017-11-06 2023-04-18 Jubilant Prodell Llc Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
SG11202004537UA (en) 2017-11-24 2020-06-29 Jubilant Episcribe Llc Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
US5387672A (en) * 1993-03-02 1995-02-07 The University Of Maryland At Baltimore Hemoglobin intramolecularly cross-linked withlong chain divalent reagents
AU5857296A (en) * 1995-05-17 1996-11-29 Eli Lilly And Company Use of leukotriene antagonists for alzheimer's disease
JP3964478B2 (ja) * 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
ES2200248T3 (es) 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
GB2364304B (en) * 1997-10-27 2003-04-23 Reddy Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4345230B2 (ja) 1998-03-10 2009-10-14 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
US6417212B1 (en) * 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
JP2004501076A (ja) * 2000-04-17 2004-01-15 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
AU2001284660A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
EP1316549A4 (en) 2000-09-01 2005-01-12 Eisai Co Ltd 1-BENZYL-4 - [(5,6-DIMETHOXY-2-FLUORO-1-INDANONE) -2-YL] METHYLPIPERIDIN
JPWO2002080899A1 (ja) * 2001-03-30 2005-01-06 エーザイ株式会社 消化器疾患治療剤
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
PL368051A1 (en) * 2001-06-07 2005-03-21 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Also Published As

Publication number Publication date
AR036084A1 (es) 2004-08-11
BR0210190A (pt) 2004-04-06
CN1543451A (zh) 2004-11-03
HUP0400280A2 (hu) 2005-01-28
JP2005509590A (ja) 2005-04-14
US20070276138A1 (en) 2007-11-29
KR20040012905A (ko) 2004-02-11
NZ529351A (en) 2006-01-27
US7192982B2 (en) 2007-03-20
EP1392637A2 (en) 2004-03-03
CZ20033309A3 (cs) 2004-05-12
HUP0400280A3 (en) 2006-01-30
ECSP034877A (es) 2004-01-28
PL368051A1 (en) 2005-03-21
CO5640097A2 (es) 2006-05-31
NO20035439D0 (no) 2003-12-05
IL158873A0 (en) 2004-05-12
PE20030099A1 (es) 2003-04-08
WO2002100813A3 (en) 2003-11-27
EE200400001A (et) 2004-02-16
MXPA03011201A (es) 2004-02-26
CA2449256A1 (en) 2002-12-19
WO2002100813A2 (en) 2002-12-19
ZA200308863B (en) 2005-02-14
SK14912003A3 (sk) 2004-09-08
US20050020684A1 (en) 2005-01-27
EA200400010A1 (ru) 2004-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20031001A2 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
JP2005509590A6 (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質
ES2288982T3 (es) Derivados de acido oxazolil-ariloxiacetico y su uso como agonistas ppar.
US6417212B1 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US20070082907A1 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
US20060257987A1 (en) Ppar modulators
US7608639B2 (en) Phenoxyether derivatives as PPAR modulators
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
DE60131001T2 (de) Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten
WO2004063184A1 (en) Thiophene derivative ppar modulators
AU2002312147A1 (en) Modulators of peroxisome proliferator activated receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn