JP2003515583A - 新規三置換フェニル誘導体および類似体 - Google Patents
新規三置換フェニル誘導体および類似体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は式(I)のある種の三置換フェニル誘導体および類似体、インスリン抵抗性に関連する臨床状態に有用性を有するそのような化合物を製造するための工程、それらの治療的使用の方法、およびそれらを含んでいる医薬組成物に関している。
Description
【0001】技術分野
本発明はある種の三置換フェニル誘導体および類似体、インスリン抵抗性に関
連する臨床状態に有用性を有するそのような化合物を製造するための工程、それ
らの治療的使用の方法、およびそれらを含んでいる医薬組成物に関している。
連する臨床状態に有用性を有するそのような化合物を製造するための工程、それ
らの治療的使用の方法、およびそれらを含んでいる医薬組成物に関している。
【0002】
発明の背景
全身、または骨格筋、心筋、脂肪細胞および肝臓のような個々の組織における
インスリン作用の感受性の低下として定義されるインスリン抵抗性が、糖尿病を
有するまたは有さない多くの個体で広がっている。インスリン抵抗性症候群(I
RS)とは高インスリン血症(あるいは2型糖尿病)、動脈性高血圧症、中心性
臓器肥満、上昇したVLDL(超低比重リポ蛋白質)および低下したHDL(高
密度リポ蛋白質)濃度により典型的に特徴付けられる、乱されたリポ蛋白質レベ
ルとして観察される異常脂肪血症、小さく、密なLDL(低密度リポ蛋白質)粒
子の存在、および線維素溶解の減少を付随するインスリン抵抗性を含む症状発現
群を意味している。
インスリン作用の感受性の低下として定義されるインスリン抵抗性が、糖尿病を
有するまたは有さない多くの個体で広がっている。インスリン抵抗性症候群(I
RS)とは高インスリン血症(あるいは2型糖尿病)、動脈性高血圧症、中心性
臓器肥満、上昇したVLDL(超低比重リポ蛋白質)および低下したHDL(高
密度リポ蛋白質)濃度により典型的に特徴付けられる、乱されたリポ蛋白質レベ
ルとして観察される異常脂肪血症、小さく、密なLDL(低密度リポ蛋白質)粒
子の存在、および線維素溶解の減少を付随するインスリン抵抗性を含む症状発現
群を意味している。
【0003】
最近の疫学的研究は、インスリン抵抗性を有する個体では心臓血管罹患率およ
び死亡率の危険性が非常に増加し、とりわけ心筋の梗塞および卒中を発症してい
ることを証明している。非インスリン依存性糖尿病において、これらのアテロー
ム性動脈硬化症関連状態はすべての死の80%までの原因となっている。臨床医
学において、IRSにおけるインスリン感受性を増加させる、およびアテローム
性動脈硬化症の促進された進行を起こすと考えられている異常脂肪血症を正す必
要性に対する意識が現在の所あまり強くない。
び死亡率の危険性が非常に増加し、とりわけ心筋の梗塞および卒中を発症してい
ることを証明している。非インスリン依存性糖尿病において、これらのアテロー
ム性動脈硬化症関連状態はすべての死の80%までの原因となっている。臨床医
学において、IRSにおけるインスリン感受性を増加させる、およびアテローム
性動脈硬化症の促進された進行を起こすと考えられている異常脂肪血症を正す必
要性に対する意識が現在の所あまり強くない。
【0004】
さらに、現在の所、IRSに付随する代謝的障害を適切に正すための医薬療法
が存在しない。現在に至るまで、2型糖尿病の処置は、疾病に付随する炭水化物
代謝の乱された制御の補正に焦点が当てられてきた。スルホニル尿素のような分
泌促進物質による内因性インスリン分泌の刺激、およびもし必要なら、外来性イ
ンスリンの投与が、血糖を正常化させるためにしばしば使用される方法であるが
、むしろ、それらはさらにインスリン抵抗性を促進するようであるし、IRSの
他の症状発現を矯正しないのみでなく、心臓血管罹患率および死亡率も減少させ
ないであろう。加えて、そのような処置は合併症を付随する低血糖症の著しい危
険性を含んでいる。
が存在しない。現在に至るまで、2型糖尿病の処置は、疾病に付随する炭水化物
代謝の乱された制御の補正に焦点が当てられてきた。スルホニル尿素のような分
泌促進物質による内因性インスリン分泌の刺激、およびもし必要なら、外来性イ
ンスリンの投与が、血糖を正常化させるためにしばしば使用される方法であるが
、むしろ、それらはさらにインスリン抵抗性を促進するようであるし、IRSの
他の症状発現を矯正しないのみでなく、心臓血管罹患率および死亡率も減少させ
ないであろう。加えて、そのような処置は合併症を付随する低血糖症の著しい危
険性を含んでいる。
【0005】
他の治療的戦略は、グルコース代謝または吸収の異常に焦点を当てており、メ
トホルミンのようなビグアニド、またはアカルボースのようなグリコシダーゼ阻
害剤を含んでいる。これらの薬剤はある程度までは有効であるが、それらの限ら
れた臨床効果には副作用が伴っている。
トホルミンのようなビグアニド、またはアカルボースのようなグリコシダーゼ阻
害剤を含んでいる。これらの薬剤はある程度までは有効であるが、それらの限ら
れた臨床効果には副作用が伴っている。
【0006】
新規治療戦略は、チアゾリジンジオンのようなインスリン感作剤の使用を含ん
でおり、それは少なくとも一部、核レセプターへの作動作用を経てそれらの効果
を仲介する。シグリタゾンはこの種類の原型である。IRSの動物モデルにおい
て、これらの化合物は、主として脂肪細胞での脂質の輸送および取り扱いに影響
することでインスリン感受性を改良することにより、骨格筋、肝臓および脂肪組
織でのインスリン作用の促進を導き、インスリン抵抗性および付随する高トリグ
リセリド血症および高インスリン血症、ならびに糖尿病における高血糖症を正す
ようである。
でおり、それは少なくとも一部、核レセプターへの作動作用を経てそれらの効果
を仲介する。シグリタゾンはこの種類の原型である。IRSの動物モデルにおい
て、これらの化合物は、主として脂肪細胞での脂質の輸送および取り扱いに影響
することでインスリン感受性を改良することにより、骨格筋、肝臓および脂肪組
織でのインスリン作用の促進を導き、インスリン抵抗性および付随する高トリグ
リセリド血症および高インスリン血症、ならびに糖尿病における高血糖症を正す
ようである。
【0007】
シグリタゾンならびにその後に記載されているチアゾリジンジオンの臨床開発
は、伝えられるところによれば、受容不可能な毒性または不適切な効能を示した
ため中止されている。従って、インスリン感作特性を有する新規でより良好な化
合物が必要とされている。
は、伝えられるところによれば、受容不可能な毒性または不適切な効能を示した
ため中止されている。従って、インスリン感作特性を有する新規でより良好な化
合物が必要とされている。
【0008】
背景技術
式
【0009】
【化4】
【0010】
の化合物およびそれらのある種の誘導体がUS 5 306 726およびWO
91/19702に開示されていて、低血糖症および低コレステロール血症薬
として有用であると言われており、およびUS 5 232 945では高血圧
症の処置に有用であると言われている。
91/19702に開示されていて、低血糖症および低コレステロール血症薬
として有用であると言われており、およびUS 5 232 945では高血圧
症の処置に有用であると言われている。
【0011】
AU 650 429は構造的に相関した化合物を開示しているが、異なった
特性:利尿薬、抗高血圧剤、血小板抗凝集薬および抗リポキシゲナーゼ特性を有
すると特許請求している。
特性:利尿薬、抗高血圧剤、血小板抗凝集薬および抗リポキシゲナーゼ特性を有
すると特許請求している。
【0012】
EP 139 421は血液脂質および血糖レベルを低下させる能力を有する
化合物を開示している。これらの化合物の内の一つはトログリタゾンであり、N
IDDMまたは減少したグルコース抵抗性の処置に実用化されている。
化合物を開示している。これらの化合物の内の一つはトログリタゾンであり、N
IDDMまたは減少したグルコース抵抗性の処置に実用化されている。
【0013】
WO97/31907は良好な血液−グルコース低下活性を示し、それ故、高
血糖症、異常脂肪血症の処置および/または予防での使用、および特に2型糖尿
病での使用に有用である化合物を開示している。
血糖症、異常脂肪血症の処置および/または予防での使用、および特に2型糖尿
病での使用に有用である化合物を開示している。
【0014】
これらの化合物はまた、1型糖尿病、高トリグリセリド血症、X症候群、イン
スリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂肪血症、高脂肪血症、高コレステロール
血症、高血圧および心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を含むその他の
疾患に対する処置および/または予防のための使用も特許請求されている。
スリン抵抗性、心不全、糖尿病性異常脂肪血症、高脂肪血症、高コレステロール
血症、高血圧および心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を含むその他の
疾患に対する処置および/または予防のための使用も特許請求されている。
【0015】
EP0428423は、抗高血圧または抗血小板凝集薬として有用な、ある種
の置換1−フェニル−2−フェノキシ エタン化合物を開示している。 WO93/25521は12−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのある種の1
−置換−4−(フェニルメチルオキシメチル)ベンゼン化合物を開示している。
の置換1−フェニル−2−フェノキシ エタン化合物を開示している。 WO93/25521は12−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのある種の1
−置換−4−(フェニルメチルオキシメチル)ベンゼン化合物を開示している。
【0016】
発明の説明
本発明は一般式(I)の化合物、およびその立体および光学異性体およびラセ
ミ体、ならびにその医薬として受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ形に
関しており、
ミ体、ならびにその医薬として受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ形に
関しており、
【0017】
【化5】
【0018】
式中、
Aはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および
【0019】
【化6】
【0020】
を表しており、式中、
Rは水素;
−ORa、(式中、Raは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリール
を表している); −NRaRb[式中RaおよびRbは同じかまたは異なっており、およびRaは
上に定義した通りであり、およびRbは水素、アルキル、アリール、アルキルア
リール、シアノ、−OH、−Oアルキル、−Oアリール、−Oアルキルアリール
、−CORcまたは−SO2Rd(式中、Rcは水素、アルキル、アリールまたはア
ルキルアリールを表しており、およびRdはアルキル、アリールまたはアルキル
アリールを表している)を表している]であり; R1はアルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ; −ORe(式中Reはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリール
である); −O−[CH2]p−ORf(式中Rfは水素、アルキル、アシル、アリール
またはアルキルアリールを表しており、およびpは整数1−8を表している); −OCONRaRc(式中、RaおよびRcは上に定義した通りである); −SRd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SO2NRaRf(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −SO2Ra(式中、Raは上に定義した通りである); −COORd(式中、Rdは上に定義した通りである)であり; R2は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R3およびR4は同じかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリー
ル、アルキルアリールまたはハロゲンを表しており; mは整数0−1であり(好適には、mは1である); nは整数1−6であり; Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである); −OCONRfRa(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −NRcCOORd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcCORa(式中、RcおよびRaは上に定義した通りである); −NRcRd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcSO2Rd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcCONRaRk(式中、Ra、RcおよびRkは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る); −NRcCSNRaRk(式中、Ra、RcおよびRkは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る); −SO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SORd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SRc(式中、Rcは上に定義した通りである); −SO2NRaRf(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −SO2Ra(式中、Raは上に定義した通りである); −CN; −CONRcRa(式中、RcおよびRaは上に定義した通りである)を表し
ており;あるいはDは−ORa(Raは上に定義した通りである)であり D’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−C
N、−NO2、−NRfRb(式中、RfおよびRbは上に定義した通りである); −ORf(式中、Rfは上に定義した通りである); −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである)を表しており;あ
るいは、D’はシクロアルキル、CF3、またはRfにより置換されているアリー
ルを表していてもよい; D’’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており(好適には、D’’はオルト
位である)、各々のD’ ’は独立してアルキル、アシル、アリール、アルキル
アリール、ハロゲン、−CN、 −NRfRb(式中、RfおよびRbは上に定義した通りである); −ORf(式中、Rfは上に定義した通りである);および −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである)を表しており;お
よび uは整数1または2である。
を表している); −NRaRb[式中RaおよびRbは同じかまたは異なっており、およびRaは
上に定義した通りであり、およびRbは水素、アルキル、アリール、アルキルア
リール、シアノ、−OH、−Oアルキル、−Oアリール、−Oアルキルアリール
、−CORcまたは−SO2Rd(式中、Rcは水素、アルキル、アリールまたはア
ルキルアリールを表しており、およびRdはアルキル、アリールまたはアルキル
アリールを表している)を表している]であり; R1はアルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ; −ORe(式中Reはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリール
である); −O−[CH2]p−ORf(式中Rfは水素、アルキル、アシル、アリール
またはアルキルアリールを表しており、およびpは整数1−8を表している); −OCONRaRc(式中、RaおよびRcは上に定義した通りである); −SRd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SO2NRaRf(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −SO2Ra(式中、Raは上に定義した通りである); −COORd(式中、Rdは上に定義した通りである)であり; R2は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R3およびR4は同じかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリー
ル、アルキルアリールまたはハロゲンを表しており; mは整数0−1であり(好適には、mは1である); nは整数1−6であり; Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである); −OCONRfRa(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −NRcCOORd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcCORa(式中、RcおよびRaは上に定義した通りである); −NRcRd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcSO2Rd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcCONRaRk(式中、Ra、RcおよびRkは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る); −NRcCSNRaRk(式中、Ra、RcおよびRkは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る); −SO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SORd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SRc(式中、Rcは上に定義した通りである); −SO2NRaRf(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −SO2Ra(式中、Raは上に定義した通りである); −CN; −CONRcRa(式中、RcおよびRaは上に定義した通りである)を表し
ており;あるいはDは−ORa(Raは上に定義した通りである)であり D’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−C
N、−NO2、−NRfRb(式中、RfおよびRbは上に定義した通りである); −ORf(式中、Rfは上に定義した通りである); −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである)を表しており;あ
るいは、D’はシクロアルキル、CF3、またはRfにより置換されているアリー
ルを表していてもよい; D’’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており(好適には、D’’はオルト
位である)、各々のD’ ’は独立してアルキル、アシル、アリール、アルキル
アリール、ハロゲン、−CN、 −NRfRb(式中、RfおよびRbは上に定義した通りである); −ORf(式中、Rfは上に定義した通りである);および −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである)を表しており;お
よび uは整数1または2である。
【0021】
参照を容易にするため、上記式Iの定義は以後カテゴリーAの定義と称される
。特に記載しない限り、種々の置換基の定義は本出願を通してカテゴリーAで定
義された通りである。
。特に記載しない限り、種々の置換基の定義は本出願を通してカテゴリーAで定
義された通りである。
【0022】
疑問を避けるため、D’はフェニル環へ−O−結合されているものに関してオ
ルト、メタまたはパラ位に置換されている。 式Iの化合物は驚くべきことにインスリン抵抗性に関連する状態に有効である
。
ルト、メタまたはパラ位に置換されている。 式Iの化合物は驚くべきことにインスリン抵抗性に関連する状態に有効である
。
【0023】
カテゴリーA2:本発明の好適な化合物は以下のような式Iの化合物であり、
式中、Aはメタまたはパラ位に位置しており、および
式中、Aはメタまたはパラ位に位置しており、および
【0024】
【化7】
【0025】
を表しており、式中、
Rは水素;
−ORa(式中、RaはカテゴリーAで定義した通りである);
−NRaRb(式中RaおよびRbは同じかまたは異なっており、およびRaは
カテゴリーAで定義した通りであり、Rbは水素、アルキル、アリール、アルキ
ルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキルまたは−Oアルキルアリールを表し
ている)であり; R1はシアノ; −ORd(式中RdはカテゴリーAで定義した通りである); −O−[CH2]p−ORa(式中、pおよびRaはカテゴリーAで定義した
通りである)であり; R2は水素またはアルキルであり; R3は水素またはアルキルであり; R4は水素であり; nは整数1−3であり; uは整数1または2であり; mは整数0−1であり(好適には、mは1である); Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −OSO2Rd(式中、RdはカテゴリーAで定義した通りである); −OCONRaRc(式中、RaおよびRcはカテゴリーAで定義した通りで
ある); −NRcCOORd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りで
ある); −NRcCORa(式中、RcおよびRaはカテゴリーAで定義した通りであ
る); −NRcRd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りである)
; −NRcSO2Rd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りで
ある); −NRcCONRkRc(式中、Ra、RcおよびRkはカテゴリーAで定義し
た通りである); −NRcCSNRaRk(式中、Ra、RcおよびRkはカテゴリーAで定義し
た通りである); −SO2Rd(式中、RdはカテゴリーAで定義した通りである); −CN; −CONRaRc(式中、RaおよびRcはカテゴリーAで定義した通りであ
る)を表しており;あるいは、Dは−ORa(式中、RaはカテゴリーAで定義し
た通りである)であり; D’はオルトまたはメタ位に位置しており、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CNまたは−NO2; −ORh(式中、Rhは水素またはアルキルである)を表しており; D’’はオルトまたはメタ位に位置しており(好適には、D’’はオルト位に存
在する)、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−CN; −ORh(式中、Rhは上で定義した通りである)を表している。
カテゴリーAで定義した通りであり、Rbは水素、アルキル、アリール、アルキ
ルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキルまたは−Oアルキルアリールを表し
ている)であり; R1はシアノ; −ORd(式中RdはカテゴリーAで定義した通りである); −O−[CH2]p−ORa(式中、pおよびRaはカテゴリーAで定義した
通りである)であり; R2は水素またはアルキルであり; R3は水素またはアルキルであり; R4は水素であり; nは整数1−3であり; uは整数1または2であり; mは整数0−1であり(好適には、mは1である); Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −OSO2Rd(式中、RdはカテゴリーAで定義した通りである); −OCONRaRc(式中、RaおよびRcはカテゴリーAで定義した通りで
ある); −NRcCOORd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りで
ある); −NRcCORa(式中、RcおよびRaはカテゴリーAで定義した通りであ
る); −NRcRd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りである)
; −NRcSO2Rd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りで
ある); −NRcCONRkRc(式中、Ra、RcおよびRkはカテゴリーAで定義し
た通りである); −NRcCSNRaRk(式中、Ra、RcおよびRkはカテゴリーAで定義し
た通りである); −SO2Rd(式中、RdはカテゴリーAで定義した通りである); −CN; −CONRaRc(式中、RaおよびRcはカテゴリーAで定義した通りであ
る)を表しており;あるいは、Dは−ORa(式中、RaはカテゴリーAで定義し
た通りである)であり; D’はオルトまたはメタ位に位置しており、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CNまたは−NO2; −ORh(式中、Rhは水素またはアルキルである)を表しており; D’’はオルトまたはメタ位に位置しており(好適には、D’’はオルト位に存
在する)、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−CN; −ORh(式中、Rhは上で定義した通りである)を表している。
【0026】
カテゴリーA3:本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーA2
内の化合物であり、式中、 Aはメタまたはパラ位に位置しており; Rは−ORa(式中、Raは水素、アルキルまたはアルキルアリールである); −NHRb(式中、Rbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−O
アルキルまたは−Oアルキルアリールである)であり; R1は−Oアルキルであり; R2は水素またはアルキルであり; R3は水素またはアルキルであり; R4は水素であり; nは整数1−3であり; uは整数1または2であり; Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −NRcCOORd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りであ
る); −OSO2Rd(式中、RdはカテゴリーAで定義した通りである)を表して
おり; D’は水素であり; D’’はオルトまたはメタ位に位置しており(好適には、D’’はオルト位であ
る)、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−CNを表している
。
内の化合物であり、式中、 Aはメタまたはパラ位に位置しており; Rは−ORa(式中、Raは水素、アルキルまたはアルキルアリールである); −NHRb(式中、Rbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−O
アルキルまたは−Oアルキルアリールである)であり; R1は−Oアルキルであり; R2は水素またはアルキルであり; R3は水素またはアルキルであり; R4は水素であり; nは整数1−3であり; uは整数1または2であり; Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −NRcCOORd(式中、RcおよびRdはカテゴリーAで定義した通りであ
る); −OSO2Rd(式中、RdはカテゴリーAで定義した通りである)を表して
おり; D’は水素であり; D’’はオルトまたはメタ位に位置しており(好適には、D’’はオルト位であ
る)、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−CNを表している
。
【0027】
カテゴリーA4:本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーA3
内の化合物であり、式中、 Aはパラ位に位置しており; Rは−OH、−Oアルキルまたは−Oアルキルアリール; −NH2、−NHOアルキルアリールまたは−NHCNであり; R1は−Oアルキル(好適には、−O低級アルキル)であり; R2は水素であり; R3は水素であり; mは整数1であり; nは整数1であり; uは整数1であり; D’’はオルト位に位置し、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまた
は−CNを表している。
内の化合物であり、式中、 Aはパラ位に位置しており; Rは−OH、−Oアルキルまたは−Oアルキルアリール; −NH2、−NHOアルキルアリールまたは−NHCNであり; R1は−Oアルキル(好適には、−O低級アルキル)であり; R2は水素であり; R3は水素であり; mは整数1であり; nは整数1であり; uは整数1であり; D’’はオルト位に位置し、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまた
は−CNを表している。
【0028】
カテゴリーA5:本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーA4
内の化合物であり、式中、 D’’はオルト位に位置し、およびアルキルまたはアルキルアリールを表してい
る。
内の化合物であり、式中、 D’’はオルト位に位置し、およびアルキルまたはアルキルアリールを表してい
る。
【0029】
カテゴリーA6:本発明のさらに好適な化合物は以下のようなカテゴリーA5
内の化合物であり、式中、 D’’はオルト位に位置し、およびアルキルアリールを表している。
内の化合物であり、式中、 D’’はオルト位に位置し、およびアルキルアリールを表している。
【0030】
カテゴリーA7:本発明のさらに好適な化合物は、可能な鏡像異性体の一つで
ある化合物である。 “医薬として受容可能な塩”(そのような塩が可能な場合)には、医薬とし
て受容可能な酸および塩基付加塩の両方が含まれる。式Iの化合物の適した医薬
として受容可能な塩には、例えば、十分に塩基性である式Iの化合物の酸付加塩
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイ
ン酸のような無機または有機酸との酸付加塩;または十分に酸性である式Iの化
合物の塩、例えば、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアル
カリまたはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(
2−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩が含まれる。
ある化合物である。 “医薬として受容可能な塩”(そのような塩が可能な場合)には、医薬とし
て受容可能な酸および塩基付加塩の両方が含まれる。式Iの化合物の適した医薬
として受容可能な塩には、例えば、十分に塩基性である式Iの化合物の酸付加塩
、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイ
ン酸のような無機または有機酸との酸付加塩;または十分に酸性である式Iの化
合物の塩、例えば、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアル
カリまたはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(
2−ヒドロキシエチル)アミンのような有機塩基との塩が含まれる。
【0031】
式Iの化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、親分子のプロドラッグ
としてまさに一つの型である。アミドプロドラッグのような親分子の他のプロド
ラッグが考えられ、当業者には十分能力内である日常の方法論により製造できる
。式Iの化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。種々のプロドラッグが
本分野で既知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編,(E
lsevier,1985)およびMethods in Enzymolog
y.42:309−396,K.Widderら編,(Academic Pr
ess,1985); b)A Textbook of Drug Design and Deve
lopment,Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundga
ard編,第5章“プロドラッグの設計および応用”,H.Bundgaard p.113−191(1991); c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery
Reviews,8:1−38(1992); d)H.Bundgaard,et al.,Joumal of Pharm
aceutical Sciences,77:285(1988);および e)N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32
:692(1984)を参照されたい。
としてまさに一つの型である。アミドプロドラッグのような親分子の他のプロド
ラッグが考えられ、当業者には十分能力内である日常の方法論により製造できる
。式Iの化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。種々のプロドラッグが
本分野で既知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例は a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編,(E
lsevier,1985)およびMethods in Enzymolog
y.42:309−396,K.Widderら編,(Academic Pr
ess,1985); b)A Textbook of Drug Design and Deve
lopment,Krogsgaard−LarsenおよびH.Bundga
ard編,第5章“プロドラッグの設計および応用”,H.Bundgaard p.113−191(1991); c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery
Reviews,8:1−38(1992); d)H.Bundgaard,et al.,Joumal of Pharm
aceutical Sciences,77:285(1988);および e)N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32
:692(1984)を参照されたい。
【0032】
プロドラッグの好適な例には式Iの化合物のインビボ加水分解可能エステルが
含まれる。カルボキシに適した医薬として受容可能なエステルには、C1-8アル
キルエステル、C5-8シクロアルキルエステル、環式アミンエステル、C1-6アル
コキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)、C1-6アルカノイルオキシメ
チルエステル(例えばピバノイルオキシメチル)、フタリジルエステル、C3-8
シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル(例えば、1−シク
ロヘキシルカルボニルオキシエチル)、1,3−ジオキソレン−2−オニルメチ
ルエステル(例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル)
およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば、1−メトキ
シカルボニルオキシエチルが含まれ、ここでアルキル、シクロアルキルおよび環
式アミノ基は随意に、例えば、フェニル、複素環、アルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシまたは
ベンジルオキシで置換され、および本発明の化合物における任意のカルボキシ基
で形成されていてもよい。
含まれる。カルボキシに適した医薬として受容可能なエステルには、C1-8アル
キルエステル、C5-8シクロアルキルエステル、環式アミンエステル、C1-6アル
コキシメチルエステル(例えばメトキシメチル)、C1-6アルカノイルオキシメ
チルエステル(例えばピバノイルオキシメチル)、フタリジルエステル、C3-8
シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル(例えば、1−シク
ロヘキシルカルボニルオキシエチル)、1,3−ジオキソレン−2−オニルメチ
ルエステル(例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル)
およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(例えば、1−メトキ
シカルボニルオキシエチルが含まれ、ここでアルキル、シクロアルキルおよび環
式アミノ基は随意に、例えば、フェニル、複素環、アルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシまたは
ベンジルオキシで置換され、および本発明の化合物における任意のカルボキシ基
で形成されていてもよい。
【0033】
本発明のある種の化合物は溶媒和された形でも(例えば、水和された)、溶媒
和されていない形でも存在できることも理解されるであろう。本発明はすべての
そのような溶媒和形を包含することを理解されたい。
和されていない形でも存在できることも理解されるであろう。本発明はすべての
そのような溶媒和形を包含することを理解されたい。
【0034】
置換基OR3がアルキルアリール基を表す場合、好適なアルキルアリールはベ
ンジルである。 本明細書および付随する特許請求の範囲を通して、与えられた式または化合物
名は、そのすべての立体および光学異性体およびラセミ体、ならびに個々の鏡像
異性体の異なった比率での混合物、ならびにその医薬として受容可能な塩および
水和物のようなその溶媒和物を含んでいるであろう。異性体は例えば、クロマト
グラフィーまたは分別結晶化のような通常の技術を使用して分離される。鏡像異
性体は例えば、分別結晶化、分割またはHPLCによるラセミ体の分離により単
離される。ジアステレオマーは例えば、分別結晶化、HPLCまたはフラッシュ
クロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離される。あるいは、立
体異性体が、ラセミ化またはエピマー化を起こさないであろう条件下でのキラル
出発物質からのキラル合成、またはキラル試薬による誘導体化により作製するこ
とができる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれている。
ンジルである。 本明細書および付随する特許請求の範囲を通して、与えられた式または化合物
名は、そのすべての立体および光学異性体およびラセミ体、ならびに個々の鏡像
異性体の異なった比率での混合物、ならびにその医薬として受容可能な塩および
水和物のようなその溶媒和物を含んでいるであろう。異性体は例えば、クロマト
グラフィーまたは分別結晶化のような通常の技術を使用して分離される。鏡像異
性体は例えば、分別結晶化、分割またはHPLCによるラセミ体の分離により単
離される。ジアステレオマーは例えば、分別結晶化、HPLCまたはフラッシュ
クロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離される。あるいは、立
体異性体が、ラセミ化またはエピマー化を起こさないであろう条件下でのキラル
出発物質からのキラル合成、またはキラル試薬による誘導体化により作製するこ
とができる。すべての立体異性体は本発明の範囲内に含まれている。
【0035】
以下の定義が本明細書および付随する特許請求の範囲を通して応用されるであ
ろう。 特に記述または指示しない限り、用語“アルキル”とは、1から6の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、または3から6の炭素原子を有する環式
アルキル基を意味しており、アルキルは置換されているかまたは無置換である。
用語“低級アルキル”とは、1から3の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アル
キル基、または3つの炭素原子を有する環式アルキルを意味しており、アルキル
は置換されているかまたは無置換である。該アルキルおよび低級アルキルの例に
は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル
、sec−ブチル、t−ブチルおよび直鎖および分岐鎖ペンチルおよびヘキシル
、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルが含まれる。好適には、アルキルは1から3の炭素原子を有する置換または無
置換直鎖または分岐鎖アルキル基である。好適なアルキル基はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルである。
ろう。 特に記述または指示しない限り、用語“アルキル”とは、1から6の炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、または3から6の炭素原子を有する環式
アルキル基を意味しており、アルキルは置換されているかまたは無置換である。
用語“低級アルキル”とは、1から3の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アル
キル基、または3つの炭素原子を有する環式アルキルを意味しており、アルキル
は置換されているかまたは無置換である。該アルキルおよび低級アルキルの例に
は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル
、sec−ブチル、t−ブチルおよび直鎖および分岐鎖ペンチルおよびヘキシル
、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシ
ルが含まれる。好適には、アルキルは1から3の炭素原子を有する置換または無
置換直鎖または分岐鎖アルキル基である。好適なアルキル基はメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルである。
【0036】
特に記述または指示しない限り、用語“アルコキシ”とは、基O−アルキル(
式中、アルキルは上で定義した通りである)を意味している。 特に記述または指示しない限り、用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素(好適にはフッ素)を意味するであろう。
式中、アルキルは上で定義した通りである)を意味している。 特に記述または指示しない限り、用語“ハロゲン”とは、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素(好適にはフッ素)を意味するであろう。
【0037】
特に記述または指示しない限り、用語“アリール”とは、置換または無置換フ
ェニル、フリール、チエニルまたはピリジル基、またはナフチルのようなこれら
の基の融合環系を意味している。
ェニル、フリール、チエニルまたはピリジル基、またはナフチルのようなこれら
の基の融合環系を意味している。
【0038】
特に記述または指示しない限り、用語“置換された”とは、一つまたはそれ以
上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ
、アシル、アリールまたはシアノ基で置換された、上に定義したようなアルキル
またはアリール基を意味している。
上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ
、アシル、アリールまたはシアノ基で置換された、上に定義したようなアルキル
またはアリール基を意味している。
【0039】
特に記述または指示しない限り、用語“アルキルアリール”とは、
【0040】
【化8】
【0041】
を意味しており、式中、nは整数1から6であり、およびRfおよびRiは同じか
または異なっており、各々水素または上に定義したようなアルキルまたはアリー
ル基を表している。
または異なっており、各々水素または上に定義したようなアルキルまたはアリー
ル基を表している。
【0042】
特に記述または指示しない限り、用語“アシル”とは、基
【0043】
【化9】
【0044】
を意味しており、式中、Rjは上に定義したような水素、アルキル、アルコキシ
、アリールおよびアルキルアリールである。 特に記述または指示しない限り、用語“アルケニル”および“アルキニル”と
は、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を有し、および最大で6つの炭素
原子(好適には3つの炭素原子)を有する、直鎖または分岐鎖、置換または無置
換の不飽和炭化水素基を意味している。
、アリールおよびアルキルアリールである。 特に記述または指示しない限り、用語“アルケニル”および“アルキニル”と
は、一つまたはそれ以上の二重または三重結合を有し、および最大で6つの炭素
原子(好適には3つの炭素原子)を有する、直鎖または分岐鎖、置換または無置
換の不飽和炭化水素基を意味している。
【0045】
特に記述または指示しない限り、用語“保護基”(Rp)とは、Greene
およびWutsによる標準教科書“有機合成における保護基”第2版(1991
)に記載されているような保護基を意味している。保護基はまた、Wang樹脂
または2−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。
およびWutsによる標準教科書“有機合成における保護基”第2版(1991
)に記載されているような保護基を意味している。保護基はまた、Wang樹脂
または2−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。
【0046】
製造法
本発明の化合物は以下に概説したような方法A−Jに従って製造される。しか
しながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、化合物は従来の技
術において、構造的に相関した化合物について記載されているように製造されて
もよい。
しながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、化合物は従来の技
術において、構造的に相関した化合物について記載されているように製造されて
もよい。
【0047】
A. R2およびR4が水素である式Iの本発明の化合物は式IIのカルボニル
化合物と
化合物と
【0048】
【化10】
【0049】
式IIIまたはIVの化合物
【0050】
【化11】
【0051】
[式中、D、D’、D’’、u、n、R、R1およびR3はカテゴリーAで定義し
た通りであり、およびL1=L2=L3はフェニルである、あるいはL1=L2はO
Rd(式中RdはカテゴリーAで定義した通りである)でありおよびL3は=Oで
ある]のクネーフェナーゲルまたはウィッティヒ型反応のような縮合反応により
、およびもし必要なら、続いての得られた二重結合の還元および保護基の除去に
より製造できる。
た通りであり、およびL1=L2=L3はフェニルである、あるいはL1=L2はO
Rd(式中RdはカテゴリーAで定義した通りである)でありおよびL3は=Oで
ある]のクネーフェナーゲルまたはウィッティヒ型反応のような縮合反応により
、およびもし必要なら、続いての得られた二重結合の還元および保護基の除去に
より製造できる。
【0052】
A1. 縮合工程において、酢酸ナトリウム、酢酸ピペリジン、LDAまたは
カリウム tert−ブトキシドのような塩基存在下、約等モル量の反応体が混
合されると、Aが不飽和部分である式Iの化合物が提供される。この工程は反応
不活性溶媒の存在下、または溶媒なしで(この場合、反応混合物の少なくとも部
分的融解を起こすために温度が十分に高くなければならず、好適なそのような温
度は100℃から250℃の範囲である)実施される。
カリウム tert−ブトキシドのような塩基存在下、約等モル量の反応体が混
合されると、Aが不飽和部分である式Iの化合物が提供される。この工程は反応
不活性溶媒の存在下、または溶媒なしで(この場合、反応混合物の少なくとも部
分的融解を起こすために温度が十分に高くなければならず、好適なそのような温
度は100℃から250℃の範囲である)実施される。
【0053】
時には、二重結合の形成を達成させるために、p−トルエンスルホン酸のよう
な脱水剤を加える必要がある。 典型的なそのような反応において、アルデヒドまたはケトン出発物質および式
IIIの化合物は、約等モル量および過剰モル(好適には1−5倍)の無水酢酸
ナトリウムと混合され、混合物はそれが融解するまで、必要なら減圧下で、加熱
される。Aが不飽和部分である式Iの化合物は次に水およびアセトンと混合し、
続いて形成した沈殿物の濾過により単離できる。粗生成物は、もし必要なら、例
えば再結晶または標準クロマトグラフィー法により精製できる。
な脱水剤を加える必要がある。 典型的なそのような反応において、アルデヒドまたはケトン出発物質および式
IIIの化合物は、約等モル量および過剰モル(好適には1−5倍)の無水酢酸
ナトリウムと混合され、混合物はそれが融解するまで、必要なら減圧下で、加熱
される。Aが不飽和部分である式Iの化合物は次に水およびアセトンと混合し、
続いて形成した沈殿物の濾過により単離できる。粗生成物は、もし必要なら、例
えば再結晶または標準クロマトグラフィー法により精製できる。
【0054】
この反応はまた、酢酸ピペリジン存在下、トルエンのような溶媒中で都合よく
実施できる。反応混合物は水を除去するため、ディーン−スターク装置中で還流
する。次に溶液を冷却し、オレフィン生成物を標準法により単離および精製する
。
実施できる。反応混合物は水を除去するため、ディーン−スターク装置中で還流
する。次に溶液を冷却し、オレフィン生成物を標準法により単離および精製する
。
【0055】
本反応はまた、アルデヒドまたはケトンおよび式IIIの化合物を乾燥テトラ
ヒドロフラン中で混合し、−20℃でカリウム tert−ブトキシドをゆっく
り加え、酢酸で反応を停止させることによっても実施できる。粗生成物を単離し
、次にトルエンに溶解し、水を除去するため、ディーン−スターク装置中でp−
トルエンスルホン酸と還流する。次に標準法により生成物を単離しおよび精製す
る。
ヒドロフラン中で混合し、−20℃でカリウム tert−ブトキシドをゆっく
り加え、酢酸で反応を停止させることによっても実施できる。粗生成物を単離し
、次にトルエンに溶解し、水を除去するため、ディーン−スターク装置中でp−
トルエンスルホン酸と還流する。次に標準法により生成物を単離しおよび精製す
る。
【0056】
A2. 反応はまたクロロホルムのような反応不活性溶媒中、塩化チタン(I
V)およびピリジンの存在下でも実施できる。 A3. 縮合工程はまた、ウィッティヒ型反応(Comprehensive
Organic Synthesis vol.1 p.755−781 P
ergamon Press参照)のように、または実験の部に説明したように
も実施できる。
V)およびピリジンの存在下でも実施できる。 A3. 縮合工程はまた、ウィッティヒ型反応(Comprehensive
Organic Synthesis vol.1 p.755−781 P
ergamon Press参照)のように、または実験の部に説明したように
も実施できる。
【0057】
反応体IIおよびIVの約等モル量を、1−5倍過剰モルのテトラメチルグア
ニジンまたは炭酸カリウムのような塩基存在下で混合する。この反応はジクロロ
メタンまたはイソプロパノールのような反応不活性溶媒存在下、適した温度(−
10℃−+60℃)で十分に長い時間かけて実施してもよい。
ニジンまたは炭酸カリウムのような塩基存在下で混合する。この反応はジクロロ
メタンまたはイソプロパノールのような反応不活性溶媒存在下、適した温度(−
10℃−+60℃)で十分に長い時間かけて実施してもよい。
【0058】
式IIの化合物は式Vの化合物
【0059】
【化12】
【0060】
と式VIの化合物
【0061】
【化13】
【0062】
(式中、D、D’、D’’、u、nおよびR3はカテゴリーAで定義した通りで
ある)の、例えば、アルキル化条件でのカップリングにより、またはミツノブ反
応(Tsunoda,Tetr.Lett.34,1639−42(1993)
により、必要な場合は、続いてのD基の修飾により製造できる。
ある)の、例えば、アルキル化条件でのカップリングにより、またはミツノブ反
応(Tsunoda,Tetr.Lett.34,1639−42(1993)
により、必要な場合は、続いてのD基の修飾により製造できる。
【0063】
基Zは−OHまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離
基であろう。 式III、IV、VまたはVIの化合物は市販品として入手可能であるか、ま
たは当業者には既知の標準法により、市販品として入手可能である出発物質から
製造できる。
基であろう。 式III、IV、VまたはVIの化合物は市販品として入手可能であるか、ま
たは当業者には既知の標準法により、市販品として入手可能である出発物質から
製造できる。
【0064】
オレフィンの還元は、メタノールのような低級アルコール中のマグネシウムま
たはナトリウムアマルガムのような適切な触媒存在下での接触還元、またはジエ
チル−2,5−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラ
ートのような水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知ら
れている広範囲の還元法を使用することにより実施される。
たはナトリウムアマルガムのような適切な触媒存在下での接触還元、またはジエ
チル−2,5−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシラ
ートのような水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知ら
れている広範囲の還元法を使用することにより実施される。
【0065】
触媒的水素化はアルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル
、低級脂肪酸、および特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸
エチルまたは酢酸を単独でまたは混合物として使用して実行できる。使用される
触媒の例には、パラジウム黒、パラジウム/活性炭、酸化白金またはウィルキン
ソン触媒が挙げられる。反応は目的とする反応の反応性に依存して、異なった温
度および圧力で進行できる。
、低級脂肪酸、および特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸
エチルまたは酢酸を単独でまたは混合物として使用して実行できる。使用される
触媒の例には、パラジウム黒、パラジウム/活性炭、酸化白金またはウィルキン
ソン触媒が挙げられる。反応は目的とする反応の反応性に依存して、異なった温
度および圧力で進行できる。
【0066】
ジエチル−2,5−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシラートによる水素転移反応の場合、等モル量の反応体を混合し、混合物は反
応不活性雰囲気下または減圧下、融解するまで温める(140℃−250℃)。
キシラートによる水素転移反応の場合、等モル量の反応体を混合し、混合物は反
応不活性雰囲気下または減圧下、融解するまで温める(140℃−250℃)。
【0067】
B. A=−CR3R4−CR1R2−COR(式中、R4は水素である)である
式Iの本発明の化合物は式IIのカルボニル化合物
式Iの本発明の化合物は式IIのカルボニル化合物
【0068】
【化14】
【0069】
を式VIIの化合物
【0070】
【化15】
【0071】
(式中、D、D’、D’’、u、n、R1およびR3はカテゴリーAで定義した通
りであり、およびR2はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである)と
反応させ、続いての脱ヒドロキシル化、およびもし必要なら、保護基の除去によ
り製造できる。
りであり、およびR2はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである)と
反応させ、続いての脱ヒドロキシル化、およびもし必要なら、保護基の除去によ
り製造できる。
【0072】
反応において、式IIの化合物は反応不活性溶媒中、LDAのような強塩基の
存在下で式VIIの化合物と反応させ、続いて脱ヒドロキシル化剤が加えられた
。適した反応条件および試薬はSynthetic Communicatio
ns Smonou I et al.(1988)18,833、およびSy
nthesis Olag G.et al.,(1991)407、およびJ
.Heterocyclic Chemistry Georgiadis,M
.P.et al.,(1991)28(3),599−604、およびSyn
th.Commun.Majeticj,G.et al.(1993),23
(16),2331−2335、およびBioorg.Med.Chem.Le
tt.(1998)8(2),175−178に記載されている。反応は実験の
部に記載されているように、または当業者には既知の標準法により実施できる。
存在下で式VIIの化合物と反応させ、続いて脱ヒドロキシル化剤が加えられた
。適した反応条件および試薬はSynthetic Communicatio
ns Smonou I et al.(1988)18,833、およびSy
nthesis Olag G.et al.,(1991)407、およびJ
.Heterocyclic Chemistry Georgiadis,M
.P.et al.,(1991)28(3),599−604、およびSyn
th.Commun.Majeticj,G.et al.(1993),23
(16),2331−2335、およびBioorg.Med.Chem.Le
tt.(1998)8(2),175−178に記載されている。反応は実験の
部に記載されているように、または当業者には既知の標準法により実施できる。
【0073】
式VIIの化合物は、市販品として入手可能であるか、または標準法により製
造できる。 C. A=CR3R4−CR1R2−CORである式Iの本発明の化合物は式VI
IIの化合物
造できる。 C. A=CR3R4−CR1R2−CORである式Iの本発明の化合物は式VI
IIの化合物
【0074】
【化16】
【0075】
(式中、Xはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離基である
)による式VIIの化合物
)による式VIIの化合物
【0076】
【化17】
【0077】
(式中、D、D’、D’’、m、n、R1、R2、R3およびR4はカテゴリーAで
定義した通りである)のアルキル化反応、およびもし必要なら、続いての保護基
の除去により製造できる。
定義した通りである)のアルキル化反応、およびもし必要なら、続いての保護基
の除去により製造できる。
【0078】
アルキル化工程において、式VIIの化合物は、炭酸カリウム、塩化トリエチ
ルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、LDA、ブチルリチウムまたはL
HMDSのような一つまたはそれ以上の塩基存在下、およびアセトニトリル、D
MFまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、適切な温度および時間で
式VIIIの化合物と反応させる。
ルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、LDA、ブチルリチウムまたはL
HMDSのような一つまたはそれ以上の塩基存在下、およびアセトニトリル、D
MFまたはジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、適切な温度および時間で
式VIIIの化合物と反応させる。
【0079】
反応は実施例に記載したように、または文献に既知の標準法により実施できる
。[Synth.Comm.19(788)1167−1175(1989)]
。
。[Synth.Comm.19(788)1167−1175(1989)]
。
【0080】
式VIIIの化合物は標準法を使用して式IX
【0081】
【化18】
【0082】
(式中、D、D’、D’’、u、n、R3およびR4はカテゴリーAで定義した通
りである)のアルコールから製造できる。 式IXの化合物は、式IIの化合物から、水素化ホウ素リチウムまたは水素化
ホウ素ナトリウムのようなカルボニル基をヒドロキシル基に変換することが知ら
れている還元剤での還元により、または標準法による有機リチウムまたはグリニ
ャール試薬のような有機金属化合物との反応により製造できる。
りである)のアルコールから製造できる。 式IXの化合物は、式IIの化合物から、水素化ホウ素リチウムまたは水素化
ホウ素ナトリウムのようなカルボニル基をヒドロキシル基に変換することが知ら
れている還元剤での還元により、または標準法による有機リチウムまたはグリニ
ャール試薬のような有機金属化合物との反応により製造できる。
【0083】
D. 式Iの本発明の化合物は式
【0084】
【化19】
【0085】
の化合物と式Xの化合物
【0086】
【化20】
【0087】
(式中、D、D’、D’’、u、nおよびAはカテゴリーAで定義した通りであ
り、Zは−OHまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離
基である)との、アルキル化反応またはミツノブ反応による反応により、必要な
場合、続いての保護基の脱離により製造できる。
り、Zは−OHまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離
基である)との、アルキル化反応またはミツノブ反応による反応により、必要な
場合、続いての保護基の脱離により製造できる。
【0088】
式Xの化合物は式IIIの化合物(ここでヒドロキシ基は保護されており(例
えば、ベンジル保護基))および式VIの化合物(式中、R3は水素である)か
らAに記載されている方法に従って製造でき、続いて保護基が除去される。
えば、ベンジル保護基))および式VIの化合物(式中、R3は水素である)か
らAに記載されている方法に従って製造でき、続いて保護基が除去される。
【0089】
式VIの化合物(式中、R3は水素である)は式VIa
【0090】
【化21】
【0091】
(式中、D’’はカテゴリーAで定義した通りであり、Pは適した保護基である
)の化合物の酸化により製造できる。アルコールからアルデヒドへ変換のための
、任意の適した酸化剤が使用される、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム。
)の化合物の酸化により製造できる。アルコールからアルデヒドへ変換のための
、任意の適した酸化剤が使用される、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム。
【0092】
式VIaの化合物は、エステル化合物VIb
【0093】
【化22】
【0094】
(式中、Mはエステルからアルコールへの形成に適した任意の基である)をアル
コールVIaへ還元することにより形成される。エステルをそのアルコール体へ
変換するための任意の適した還元剤、例えば、LiAlH4、が使用される。式
VIbの化合物は既知の出発物質から、および、J.Amer.Chem.So
c.(1974),96,2121−2129、のような文献に記載されている
経路で製造される。
コールVIaへ還元することにより形成される。エステルをそのアルコール体へ
変換するための任意の適した還元剤、例えば、LiAlH4、が使用される。式
VIbの化合物は既知の出発物質から、および、J.Amer.Chem.So
c.(1974),96,2121−2129、のような文献に記載されている
経路で製造される。
【0095】
D1. アルキル化反応において、脱離基R1はメシレート、ノシレート、ト
シレートのようなスルホネート、または臭素またはヨウ素のようなハロゲンであ
ろう。式VおよびXの化合物は(約等モル量または化合物の一つを過剰に)、炭
酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基存在下、イソプロパノールまたはア
セトニトリルのような反応不活性溶媒中で還流温度まで加熱する。
シレートのようなスルホネート、または臭素またはヨウ素のようなハロゲンであ
ろう。式VおよびXの化合物は(約等モル量または化合物の一つを過剰に)、炭
酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基存在下、イソプロパノールまたはア
セトニトリルのような反応不活性溶媒中で還流温度まで加熱する。
【0096】
混合物は必要な時間(典型的には0.5時間から24時間の間)還流し、後処
理過程には通常、濾過、固形塩の除去、蒸発、および水およびジクロロメタン、
酢酸エチルまたはジエチルエーテルのような有機溶媒による抽出が含まれる。
理過程には通常、濾過、固形塩の除去、蒸発、および水およびジクロロメタン、
酢酸エチルまたはジエチルエーテルのような有機溶媒による抽出が含まれる。
【0097】
粗生成物は、必要に応じ、例えば、再結晶または標準クロマトグラフィー法に
より精製される。 D2. ミツノブ反応は標準法に従って実施できる。
より精製される。 D2. ミツノブ反応は標準法に従って実施できる。
【0098】
典型的ミツノブ反応において、式Vの化合物(式中、基R1はヒドロキシル基
である)および式Xの化合物は、クロロホルム、ジクロロメタンまたはテトラヒ
ドロフランような反応不活性溶媒中、約等モル量または化合物の一つを過剰にし
て混合される。わずかに過剰モルの、DEADまたはADDPのようなアゾジカ
ルボキシレート(1−4当量)およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニル
ホスフィンのようなホスフィン(1−4当量)を加え、反応混合物を十分高い温
度で(例えば、室温)、十分長い時間(1−24時間)撹拌すると粗生成物が得
られ、標準文献法に従って後処理でき、もし必要なら、例えば標準クロマトグラ
フィー法により精製される。
である)および式Xの化合物は、クロロホルム、ジクロロメタンまたはテトラヒ
ドロフランような反応不活性溶媒中、約等モル量または化合物の一つを過剰にし
て混合される。わずかに過剰モルの、DEADまたはADDPのようなアゾジカ
ルボキシレート(1−4当量)およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニル
ホスフィンのようなホスフィン(1−4当量)を加え、反応混合物を十分高い温
度で(例えば、室温)、十分長い時間(1−24時間)撹拌すると粗生成物が得
られ、標準文献法に従って後処理でき、もし必要なら、例えば標準クロマトグラ
フィー法により精製される。
【0099】
E. Aが−CR3R4−CR1R2−COR[式中、R、R2、R3およびR4は
カテゴリーAで定義した通りであり、およびR1は −ORe(式中、ReはカテゴリーAで定義した通りである)、 −O−[CH2]m−ORf(式中mおよびRfはカテゴリーAで定義した
通りである)、 −OCONRaRc(式中、RaおよびRcはカテゴリーAで定義した通り
である)である]である式Iの本発明の化合物は式XIの化合物
カテゴリーAで定義した通りであり、およびR1は −ORe(式中、ReはカテゴリーAで定義した通りである)、 −O−[CH2]m−ORf(式中mおよびRfはカテゴリーAで定義した
通りである)、 −OCONRaRc(式中、RaおよびRcはカテゴリーAで定義した通り
である)である]である式Iの本発明の化合物は式XIの化合物
【0100】
【化23】
【0101】
(式中、D、D’、D’’、u、n、R、R2、R3およびR4はカテゴリーAで
定義した通りであり、X’’は−OHである)を変換し、もし必要なら、続いて
保護基を除去することにより製造できる。
定義した通りであり、X’’は−OHである)を変換し、もし必要なら、続いて
保護基を除去することにより製造できる。
【0102】
反応は、アルキル化反応、ミツノブ反応、エステル化反応のように、またはイ
ソシアネートとの反応により実施される。アルキル化反応はアルキルハライドの
ような種々のアルキル化剤を使用して実施される。エステル化反応はCl−CO
−Rd(式中RdはカテゴリーAで定義した通りである)のような種々のアシル化
剤を使用して実施され、ミツノブ反応はフェノールのようなアルコールを使用し
て実施される。反応は当業者には既知の方法に従って実施できる。
ソシアネートとの反応により実施される。アルキル化反応はアルキルハライドの
ような種々のアルキル化剤を使用して実施される。エステル化反応はCl−CO
−Rd(式中RdはカテゴリーAで定義した通りである)のような種々のアシル化
剤を使用して実施され、ミツノブ反応はフェノールのようなアルコールを使用し
て実施される。反応は当業者には既知の方法に従って実施できる。
【0103】
式XIの化合物は、式Vの化合物
【0104】
【化24】
【0105】
と式XIIの化合物
【0106】
【化25】
【0107】
(式中、D、D’、D’’、u、n、R、R2、R3、R4はカテゴリーAで定義
した通りであり、Zは−OHまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレート
のような脱離基であり、およびX’’は−OHである)との反応により、もし必
要なら、続いて保護基を除去することにより製造できる。
した通りであり、Zは−OHまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレート
のような脱離基であり、およびX’’は−OHである)との反応により、もし必
要なら、続いて保護基を除去することにより製造できる。
【0108】
反応は上に記載したように、または当業者には既知の標準法により実施できる
。 式XIIの化合物は、市販品として入手可能な出発物質から、文献の方法に従
って製造できる。
。 式XIIの化合物は、市販品として入手可能な出発物質から、文献の方法に従
って製造できる。
【0109】
F. Aが−CR3R4−CR1R2−CORであり、およびR、R2、R3および
R4はカテゴリーAで定義した通りであり、およびR1は−SRd(式中、Rdはカ
テゴリーAで定義した通りである)である式Iの化合物は式XIIIの化合物
R4はカテゴリーAで定義した通りであり、およびR1は−SRd(式中、Rdはカ
テゴリーAで定義した通りである)である式Iの化合物は式XIIIの化合物
【0110】
【化26】
【0111】
(式中、D、D’、D’’、u、n、R、R2、R3、R4はカテゴリーAで定義
した通りであり、およびX’はハロゲンである)を置換反応でチオールと反応さ
せることにより製造できる。反応は当業者には既知の方法に従って実施できる。
した通りであり、およびX’はハロゲンである)を置換反応でチオールと反応さ
せることにより製造できる。反応は当業者には既知の方法に従って実施できる。
【0112】
式XIIIの化合物は市販品として入手可能な出発物質からかまたは市販品と
して入手可能な出発物質から標準法により製造される出発物質から、方法Dに従
って製造できる。
して入手可能な出発物質から標準法により製造される出発物質から、方法Dに従
って製造できる。
【0113】
G. Dが−OSO2Rd、−SRc、−OCONRfRa、−NRcCOORd、
−NRcCORa、−NRcRd、−NRcCONRaRk、NRcSO2Rdおよび−N
RcCSNRaRk(式中、Ra、Rc、Rd、RfおよびRkはカテゴリーAで定義し
た通りである)である式Iの化合物は、式XIVの化合物
−NRcCORa、−NRcRd、−NRcCONRaRk、NRcSO2Rdおよび−N
RcCSNRaRk(式中、Ra、Rc、Rd、RfおよびRkはカテゴリーAで定義し
た通りである)である式Iの化合物は、式XIVの化合物
【0114】
【化27】
【0115】
(式中、D’、D’’、u、nおよびAはカテゴリーAで定義した通りであり、
X1=−OH、−SHまたは−NRcH)と、スルホニルハライド、イソシアネー
ト、アシルハライド、クロロホルメート、無水物またはアルキルハライドのよう
な適した試薬を、ジクロロメタンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、お
よび必要な場合はトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、反応さ
せ、続いて最後に保護基を脱離させることにより製造できる。
X1=−OH、−SHまたは−NRcH)と、スルホニルハライド、イソシアネー
ト、アシルハライド、クロロホルメート、無水物またはアルキルハライドのよう
な適した試薬を、ジクロロメタンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、お
よび必要な場合はトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、反応さ
せ、続いて最後に保護基を脱離させることにより製造できる。
【0116】
反応は当業者には既知の方法に従って、または実施例に説明したように実施で
きる。 H. Rが−OHである式Iの化合物は、Rが−ORp(式中、Rpはアルキル
、アリール、アルキルアリールまたはWang樹脂または2−クロロトリチルク
ロリド樹脂のようなポリマー樹脂のような保護基である)である式Iの化合物か
ら、加水分解により保護基を除去することにより製造できる。加水分解は塩基性
かまたは酸性条件下、標準法に従って実施できる。
きる。 H. Rが−OHである式Iの化合物は、Rが−ORp(式中、Rpはアルキル
、アリール、アルキルアリールまたはWang樹脂または2−クロロトリチルク
ロリド樹脂のようなポリマー樹脂のような保護基である)である式Iの化合物か
ら、加水分解により保護基を除去することにより製造できる。加水分解は塩基性
かまたは酸性条件下、標準法に従って実施できる。
【0117】
I. Rが−NRaRbである式Iの化合物は、Rが−OHである式Iの化合物
を、ペプチドカップリング系(例えば、EDC、DCC、HBTU、TBTUま
たはPyBopまたはDMF中の塩化オキザリル)、適した塩基(例えば、ピリ
ジン、DMAP、TEAまたはDIPEA)および適した有機溶媒(例えば、ジ
クロロメタン、アセトニトリルまたはDMF)の存在下、当業者には既知の方法
または実施例に記載したような方法に従って、式HNRaRbの化合物と反応させ
ることにより製造できる。
を、ペプチドカップリング系(例えば、EDC、DCC、HBTU、TBTUま
たはPyBopまたはDMF中の塩化オキザリル)、適した塩基(例えば、ピリ
ジン、DMAP、TEAまたはDIPEA)および適した有機溶媒(例えば、ジ
クロロメタン、アセトニトリルまたはDMF)の存在下、当業者には既知の方法
または実施例に記載したような方法に従って、式HNRaRbの化合物と反応させ
ることにより製造できる。
【0118】
J. Dが−SO2Rdまたは−SORd(式中、RdはカテゴリーAに定義した
通りである)である式Iの化合物は、式XVの化合物
通りである)である式Iの化合物は、式XVの化合物
【0119】
【化28】
【0120】
[式中、D’、D’’、u、nおよびAはカテゴリーAで定義した通りであり、
およびX2は−SORdまたは−SRd(式中、RdはカテゴリーAに定義した通り
である)である]を、ジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、m−クロロ過
安息香酸または過酸化水素のような酸化剤で酸化し、最後に保護基を除去するこ
とにより製造できる。反応は標準法に従って実施できる。
およびX2は−SORdまたは−SRd(式中、RdはカテゴリーAに定義した通り
である)である]を、ジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、m−クロロ過
安息香酸または過酸化水素のような酸化剤で酸化し、最後に保護基を除去するこ
とにより製造できる。反応は標準法に従って実施できる。
【0121】
本発明の化合物は通常の技術を使用して反応混合物から単離される。
当業者は、代わりのおよびいくつかの場合はより都合のよい様式で、上に述べ
た個々のプロセス工程を異なった順序で実施してもよく、および/または個々の
反応を全体の経路の異なった段階で実施してもよい(即ち、特定の反応に付随す
る上の中間体とは異なった中間体を用いて化学変換を実施してもよい)ことを理
解するであろう。
た個々のプロセス工程を異なった順序で実施してもよく、および/または個々の
反応を全体の経路の異なった段階で実施してもよい(即ち、特定の反応に付随す
る上の中間体とは異なった中間体を用いて化学変換を実施してもよい)ことを理
解するであろう。
【0122】
製造例A−Jの前記の方法において、必要な場合、ヒドロキシ、アミノまたは
その他の反応性基はGreeneおよびWutsによる標準教科書“有機合成に
おける保護基”第2版(1991)に記載されているような保護基、Rpを使用
して保護することができる。保護基Rpは、Wang樹脂または2−クロロトリ
チルクロリド樹脂のような樹脂でもよい。官能基の保護および脱保護は上に説明
したように反応工程の前または後に行うことができる。保護基は当業者にはよく
知られた技術に従って除去される。
その他の反応性基はGreeneおよびWutsによる標準教科書“有機合成に
おける保護基”第2版(1991)に記載されているような保護基、Rpを使用
して保護することができる。保護基Rpは、Wang樹脂または2−クロロトリ
チルクロリド樹脂のような樹脂でもよい。官能基の保護および脱保護は上に説明
したように反応工程の前または後に行うことができる。保護基は当業者にはよく
知られた技術に従って除去される。
【0123】
“反応不活性溶媒(inert solvent)”という表現は、出発物質、試薬、中間
体または生成物と、所望の生成物の収量には不利に影響する様式では反応しない
溶媒を意味している。
体または生成物と、所望の生成物の収量には不利に影響する様式では反応しない
溶媒を意味している。
【0124】
医薬製剤
本発明の化合物は通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下またはその他の
注射可能様式、口腔内、直腸、膣、経皮および/または鼻経路および/または吸
入により、医薬として受容可能な剤形の、遊離酸かまたは医薬として受容可能な
有機または無機付加塩として活性成分を含んでいる医薬製剤の形で投与されるで
あろう。処置されるべき障害および患者、および投与経路に依存し、組成物は種
々の用量で投与される。
注射可能様式、口腔内、直腸、膣、経皮および/または鼻経路および/または吸
入により、医薬として受容可能な剤形の、遊離酸かまたは医薬として受容可能な
有機または無機付加塩として活性成分を含んでいる医薬製剤の形で投与されるで
あろう。処置されるべき障害および患者、および投与経路に依存し、組成物は種
々の用量で投与される。
【0125】
本発明の化合物はまた、高血圧、高脂肪血症、異常脂肪血症、糖尿病および肥
満症のようなアテローム性動脈硬化の発生および進行に付随する障害の処置に有
用である他の治療薬と一緒にしてもよい。ヒトの治療処置における本発明の化合
物の適した日用量は、約0.001−10mg/kg体重、好適には約0.01
−1mg/kg体重である。
満症のようなアテローム性動脈硬化の発生および進行に付随する障害の処置に有
用である他の治療薬と一緒にしてもよい。ヒトの治療処置における本発明の化合
物の適した日用量は、約0.001−10mg/kg体重、好適には約0.01
−1mg/kg体重である。
【0126】
本発明のさらに別の態様に従うと、本発明の化合物またはその医薬として受容
可能な誘導体が、医薬として受容可能な補助剤、希釈剤および/または担体と混
合されて含まれている医薬処方が提供される。
可能な誘導体が、医薬として受容可能な補助剤、希釈剤および/または担体と混
合されて含まれている医薬処方が提供される。
【0127】
薬理学的特性
式(I)の本化合物はインスリンに対する減少した感受性(インスリン抵抗性
)および付随する代謝的障害に関連する臨床状態の予防および/または処置に有
用である。これらの臨床状態には、腹部脂胖症、動脈性高血圧症、高インスリン
血症、高血糖症、2型糖尿病およびインスリン抵抗性とともに特徴的に現れる異
常脂肪血症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。この異常脂肪血症
はまたアテローム形成リポ蛋白質プロフィール、表現型Bとしても知られており
、非エステル化脂肪酸の中程度の上昇、超低比重リポ蛋白質(VLDL)トリグ
リセリド濃縮粒子の上昇、低い高密度リポ蛋白質(HDL)粒子レベルコレステ
ロール、小さく、密な低密度リポ蛋白質(LDL)粒子の存在により特徴付けら
れる。本化合物による処置は、アテローム性動脈硬化症に関連する心臓血管罹患
率および死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾患状態には
、大血管障害を起こす心筋梗塞症、脳血管障害および下肢の末梢動脈不全症が含
まれる。そのインスリン感作効果のため、式Iの化合物はまた、2型糖尿病の発
生を予防または遅延することが期待され、それ故、細小血管症を起こす腎臓疾患
、網膜損傷および下肢の末梢血管疾患のような1型糖尿病における慢性高血糖症
に関連する臨床状態の進行を低下させる。さらに、本化合物は多嚢胞卵巣症候群
のようなインスリン抵抗性に関連する心臓血管系以外の種々の状態の処置に有用
である。
)および付随する代謝的障害に関連する臨床状態の予防および/または処置に有
用である。これらの臨床状態には、腹部脂胖症、動脈性高血圧症、高インスリン
血症、高血糖症、2型糖尿病およびインスリン抵抗性とともに特徴的に現れる異
常脂肪血症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。この異常脂肪血症
はまたアテローム形成リポ蛋白質プロフィール、表現型Bとしても知られており
、非エステル化脂肪酸の中程度の上昇、超低比重リポ蛋白質(VLDL)トリグ
リセリド濃縮粒子の上昇、低い高密度リポ蛋白質(HDL)粒子レベルコレステ
ロール、小さく、密な低密度リポ蛋白質(LDL)粒子の存在により特徴付けら
れる。本化合物による処置は、アテローム性動脈硬化症に関連する心臓血管罹患
率および死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾患状態には
、大血管障害を起こす心筋梗塞症、脳血管障害および下肢の末梢動脈不全症が含
まれる。そのインスリン感作効果のため、式Iの化合物はまた、2型糖尿病の発
生を予防または遅延することが期待され、それ故、細小血管症を起こす腎臓疾患
、網膜損傷および下肢の末梢血管疾患のような1型糖尿病における慢性高血糖症
に関連する臨床状態の進行を低下させる。さらに、本化合物は多嚢胞卵巣症候群
のようなインスリン抵抗性に関連する心臓血管系以外の種々の状態の処置に有用
である。
【0128】
作業実施例
1H NMRおよび13C NMR測定は、各々300、400、500および
600MHzの1H周波数および各々75、100、125および150MHz
の13C周波数で運転されているVARIAN MERCURY 300またはV
arian UNITYplus 400、500または600分光計で実施さ
れた。測定はデルタ(δ)目盛りで行われた。
600MHzの1H周波数および各々75、100、125および150MHz
の13C周波数で運転されているVARIAN MERCURY 300またはV
arian UNITYplus 400、500または600分光計で実施さ
れた。測定はデルタ(δ)目盛りで行われた。
【0129】
特に記載しない限り、化学シフトはppmで与えられており、溶媒を内部標準
とした。 IRS インスリン抵抗性症候群 LDA リチウム イソプロピルアミド LHMDS リチウム ヘキサメチルジシリルアミン DMF ジメチルホルムアミド DMAP ジメチルアミノピリジン DEAD ジエチル アゾジカルボキシレート ADDP アゾジカルボニル ジピペリジン EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3− エチルカルボジイミド DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート PyBop ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ− ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート TEA トリエチルアミン DIPEA ジイソプロピルエチルアミン TLC 薄層クロマトグラフィー THF テトラヒドロフラン Pd/C パラジウム炭素 HOBtxH2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物 DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム 実施例1 3−〔4−ベンジル−3−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチル }オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸 3−〔4−ベンジル−3−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチ
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル(0.48g)、Li
OH(0.024g)、THF(10ml)、エタノール(2ml)および水(
2ml)を反応フラスコへ加えた。溶液は室温で4時間撹拌した。1M硫酸水素
カリウム水溶液(2ml)を反応フラスコに加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、および濾過し
た。溶媒を蒸発させ、および生成物を単離した(0.4g)。
とした。 IRS インスリン抵抗性症候群 LDA リチウム イソプロピルアミド LHMDS リチウム ヘキサメチルジシリルアミン DMF ジメチルホルムアミド DMAP ジメチルアミノピリジン DEAD ジエチル アゾジカルボキシレート ADDP アゾジカルボニル ジピペリジン EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3− エチルカルボジイミド DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’− テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロボレート PyBop ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ− ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート TEA トリエチルアミン DIPEA ジイソプロピルエチルアミン TLC 薄層クロマトグラフィー THF テトラヒドロフラン Pd/C パラジウム炭素 HOBtxH2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物 DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム 実施例1 3−〔4−ベンジル−3−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチル }オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸 3−〔4−ベンジル−3−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチ
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル(0.48g)、Li
OH(0.024g)、THF(10ml)、エタノール(2ml)および水(
2ml)を反応フラスコへ加えた。溶液は室温で4時間撹拌した。1M硫酸水素
カリウム水溶液(2ml)を反応フラスコに加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を
酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、および濾過し
た。溶媒を蒸発させ、および生成物を単離した(0.4g)。
【0130】
【化29】
【0131】
実施例2 3−〔4−ベンジル−3−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチル }オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル
3−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エ
チル(0.68g)、炭酸カリウム(0.43g)、PEG400(0.40g
)および2−ブタノン(25ml)を反応フラスコに加えた。還流しながら2−
(4−メチルスルホニルオキシフェニル)エチルメタンスルホネート(1.1g
)を少量ずつ4時間以上かけて反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた
。粗生成物はジエチルエーテル−石油エーテル混合物の25−75から50−5
0の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、それにより生成物
が単離された(0.5g、収率46%)。
チル(0.68g)、炭酸カリウム(0.43g)、PEG400(0.40g
)および2−ブタノン(25ml)を反応フラスコに加えた。還流しながら2−
(4−メチルスルホニルオキシフェニル)エチルメタンスルホネート(1.1g
)を少量ずつ4時間以上かけて反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を
ジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を水で洗浄し、溶媒を蒸発させた
。粗生成物はジエチルエーテル−石油エーテル混合物の25−75から50−5
0の濃度勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーを行い、それにより生成物
が単離された(0.5g、収率46%)。
【0132】
【化30】
【0133】 出発物質(a) 2−(4−メチルスルホニルオキシフェニル)エチルメタン スルホネート
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(15g;0.108モル)をジクロロ
メタンに溶解した。トリエチルアミン(27.3g;0.27モル)を加え、続
いて、0℃でメタンスルホニルクロリド(27.2g;0.239モル)のジク
ロロメタン溶液を加えた。反応混合物は放置して室温まで到達させ、次に室温で
撹拌し、続いてTLCを行った。反応混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、層
を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、および減圧下で蒸発させると28
gの所望の生成物が得られた(収率88%)。
メタンに溶解した。トリエチルアミン(27.3g;0.27モル)を加え、続
いて、0℃でメタンスルホニルクロリド(27.2g;0.239モル)のジク
ロロメタン溶液を加えた。反応混合物は放置して室温まで到達させ、次に室温で
撹拌し、続いてTLCを行った。反応混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、層
を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、および減圧下で蒸発させると28
gの所望の生成物が得られた(収率88%)。
【0134】
【化31】
【0135】
実施例3 3−〔4−ベンジル−3−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチル }オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸イソプロピル
3−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸イ
ソプロピル(0.37g)、PEG400(0.25g)および2−ブタノン(
5ml)を反応容器に加えた。還流しながら2−(4−メチルスルホニルオキシ
フェニル)エチルメタンスルホネート(0.7g)および炭酸カリウム(0.4
4g)、を少量ずつ5時間以上かけて反応混合物に加えた。反応混合物は還流し
ながらさらに1時間撹拌した。溶液は水およびジエチルエーテルに分配した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテ
ルおよび石油エーテルでのクロマトグラフィーを行った。単離された生成物の量
は0.34g(収率58%)であった。
ソプロピル(0.37g)、PEG400(0.25g)および2−ブタノン(
5ml)を反応容器に加えた。還流しながら2−(4−メチルスルホニルオキシ
フェニル)エチルメタンスルホネート(0.7g)および炭酸カリウム(0.4
4g)、を少量ずつ5時間以上かけて反応混合物に加えた。反応混合物は還流し
ながらさらに1時間撹拌した。溶液は水およびジエチルエーテルに分配した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテ
ルおよび石油エーテルでのクロマトグラフィーを行った。単離された生成物の量
は0.34g(収率58%)であった。
【0136】 出発物質 3−(4−ベンジル−3−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプ ロパン酸エチル
(Z)−3−〔4−ベンジル−3−(ベンジルオキシ)フェニル〕−2−エトキ
シ−2−プロペン酸エチル(2.1g)、パラジウム炭素(0.1g)および酢
酸エチル(100ml)を反応フラスコに加えた。水素化反応は1気圧、室温で
一夜実施した。粗生成物を濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび
石油エーテルで粗生成物のクロマトグラフィーを行うと、5−95から20−8
0の濃度勾配溶出で二つの分画が得られた。分画1は3−(4−ベンジル−3−
ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸イソプロピル(0.37g)を
含んでいた。分画2は生成物を0.67gの量で含んでいた。
シ−2−プロペン酸エチル(2.1g)、パラジウム炭素(0.1g)および酢
酸エチル(100ml)を反応フラスコに加えた。水素化反応は1気圧、室温で
一夜実施した。粗生成物を濾過し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび
石油エーテルで粗生成物のクロマトグラフィーを行うと、5−95から20−8
0の濃度勾配溶出で二つの分画が得られた。分画1は3−(4−ベンジル−3−
ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸イソプロピル(0.37g)を
含んでいた。分画2は生成物を0.67gの量で含んでいた。
【0137】
【化32】
【0138】 (a)(Z)−3−〔4−ベンジル−3−(ベンジルオキシ)フェニル〕−2 −エトキシ−2−プロペン酸エチル
化合物(b)(2.0g)、(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)(ト
リフェニル)ホスホニウムクロリド(3.4g)、炭酸カリウム(1.37g)
およびイソプロピルアルコール(60ml)を反応容器に加えた。混合物は窒素
雰囲気下で還流した。固形物質を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物はジエチ
ルエーテルに溶解し、硫酸水素カリウム(1M)で2度洗浄した。エーテル性溶
液は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび石油
エーテルでのクロマトグラフィーにより、いくつかの物質を含んでいる(HPL
Cおよび1H NMRによる)単離された生成物が得られた。それはシスおよび
トランス異性体およびいくつかのイソプロピルエステル化合物の混合物であった
。反応間に溶媒、イソプロピルアルコールとのエステル転移が起こっていた。粗
生成物(2.1g)は次の工程(水素化−実施例4参照)にそのまま使用された
。
リフェニル)ホスホニウムクロリド(3.4g)、炭酸カリウム(1.37g)
およびイソプロピルアルコール(60ml)を反応容器に加えた。混合物は窒素
雰囲気下で還流した。固形物質を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物はジエチ
ルエーテルに溶解し、硫酸水素カリウム(1M)で2度洗浄した。エーテル性溶
液は硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテルおよび石油
エーテルでのクロマトグラフィーにより、いくつかの物質を含んでいる(HPL
Cおよび1H NMRによる)単離された生成物が得られた。それはシスおよび
トランス異性体およびいくつかのイソプロピルエステル化合物の混合物であった
。反応間に溶媒、イソプロピルアルコールとのエステル転移が起こっていた。粗
生成物(2.1g)は次の工程(水素化−実施例4参照)にそのまま使用された
。
【0139】
【化33】
【0140】
(b)4−ベンジル−3−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム(5.3g)を塩化メチレン(300ml)に
溶解した。化合物(c)(5.0g)の塩化メチレン(25ml)溶液を反応液
へ滴加した。溶液は室温で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、生成した
沈殿を濾過した。溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルおよび石油エーテル(20
−80)で溶出する粗生成物のクロマトグラフィーを行うと生成物が得られ、5
.0gの量で単離された(収率89%)。
溶解した。化合物(c)(5.0g)の塩化メチレン(25ml)溶液を反応液
へ滴加した。溶液は室温で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、生成した
沈殿を濾過した。溶液を蒸発させ、ジエチルエーテルおよび石油エーテル(20
−80)で溶出する粗生成物のクロマトグラフィーを行うと生成物が得られ、5
.0gの量で単離された(収率89%)。
【0141】
【化34】
【0142】
(c)[4−ベンジル−3−(ベンジルオキシ)フェニル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム(1.56g)をジエチルエーテル(100ml
)に溶解した。化合物(d)(6.2g)のジエチルエーテル(25ml)溶液
を室温で反応容器へ滴加し、1時間撹拌した。反応を停止させるため、30分以
上かけて、水(1.5ml)、水酸化ナトリウム(10%、1.5ml)および
水(4.5ml)を加えた。反応容器はさらに1時間撹拌した。固形物質を濾過
し、溶媒を蒸発させた。単離された生成物、5.07g、収率89%。
)に溶解した。化合物(d)(6.2g)のジエチルエーテル(25ml)溶液
を室温で反応容器へ滴加し、1時間撹拌した。反応を停止させるため、30分以
上かけて、水(1.5ml)、水酸化ナトリウム(10%、1.5ml)および
水(4.5ml)を加えた。反応容器はさらに1時間撹拌した。固形物質を濾過
し、溶媒を蒸発させた。単離された生成物、5.07g、収率89%。
【0143】
【化35】
【0144】
(d)4−ベンジル−3−(ベンジルオキシ)安息香酸メチル
4−ベンジル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル(3.95g)、ベンジルブロ
ミド(3.35g)、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(3.2g)
、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.6g)およびアセトニトリル(10
0ml)を反応容器へ加えた。溶液は窒素雰囲気下、一夜還流した。反応が完了
していなかったので、さらにベンジルブロミド(1.0g)およびジイソプロピ
ルアミン(1.0g)を加え、再び窒素雰囲気下、一夜還流した。溶液を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過して溶媒を蒸発させると、生成物が得られた(5.2g、収率96%
)。
ミド(3.35g)、N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン(3.2g)
、テトラブチルアンモニウムヨージド(0.6g)およびアセトニトリル(10
0ml)を反応容器へ加えた。溶液は窒素雰囲気下、一夜還流した。反応が完了
していなかったので、さらにベンジルブロミド(1.0g)およびジイソプロピ
ルアミン(1.0g)を加え、再び窒素雰囲気下、一夜還流した。溶液を蒸発さ
せ、残渣をジエチルエーテルおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過して溶媒を蒸発させると、生成物が得られた(5.2g、収率96%
)。
【0145】
【化36】
【0146】
化合物、4−ベンジル−3−ヒドロキシ安息香酸メチルは文献の方法に従って
製造された、Erin Campbell,Jhon Martin and
Edward F.Kleinman,J.Org.Chem.,61,480
6(1996)。使用された石油エーテルは40−60℃の沸点を有した。
製造された、Erin Campbell,Jhon Martin and
Edward F.Kleinman,J.Org.Chem.,61,480
6(1996)。使用された石油エーテルは40−60℃の沸点を有した。
【0147】 実施例4 3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ 〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸
3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチ
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル−実施例5(0.23
g;0.42ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、水酸化リチウム
(0.014g;0.59ミリモル)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を
加え、THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.15g(収率7
0%)の生成物が得られた。
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル−実施例5(0.23
g;0.42ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、水酸化リチウム
(0.014g;0.59ミリモル)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を
加え、THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.15g(収率7
0%)の生成物が得られた。
【0148】
【化37】
【0149】 実施例4a (2Sまたは2R)−3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メ チルスルホニル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロ パン酸
(2Sまたは2R)−3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メチルスルホニ
ル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル
(0.044g;0.084ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、
1M水酸化リチウム(1ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、
THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.047g(収率98%
)の生成物が得られた。
ル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル
(0.044g;0.084ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、
1M水酸化リチウム(1ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、
THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.047g(収率98%
)の生成物が得られた。
【0150】
【化38】
【0151】 実施例4b (2Rまたは2S)−3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メ チルスルホニル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロ パン酸
(2Rまたは2S)−3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メチルスルホニ
ル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル
(0.047g;0.090ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、
1M水酸化リチウム(1ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、
THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.039g(収率83%
)の生成物が得られた。
ル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル
(0.047g;0.090ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、
1M水酸化リチウム(1ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、
THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.039g(収率83%
)の生成物が得られた。
【0152】
【化39】
【0153】 実施例5 3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ 〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチル
3−(3−ベンジル−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エ
チル(0.50g、3.73ミリモル)および4−{2−〔(メチルスルホニル
)オキシ〕エチル}フェニル メタンスルホネート(2.20g、7.46ミリ
モル)を2−ブタノン(20ml)に溶解した。ポリエチレングリコール400
(0.20g)および無水炭酸カリウム(0.78g、5.59ミリモル)を混
合物へ加えた。16時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質が消費さ
れたかどうかを、HPLCを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(60−80%)
/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Kromasi
lC8、10μm、50x500mm)を用いた粗生成物の精製により、0.7
1gの所望の生成物が得られた(収率36%)。
チル(0.50g、3.73ミリモル)および4−{2−〔(メチルスルホニル
)オキシ〕エチル}フェニル メタンスルホネート(2.20g、7.46ミリ
モル)を2−ブタノン(20ml)に溶解した。ポリエチレングリコール400
(0.20g)および無水炭酸カリウム(0.78g、5.59ミリモル)を混
合物へ加えた。16時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質が消費さ
れたかどうかを、HPLCを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(60−80%)
/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Kromasi
lC8、10μm、50x500mm)を用いた粗生成物の精製により、0.7
1gの所望の生成物が得られた(収率36%)。
【0154】
【化40】
【0155】 出発物質(a) 3−(3−ベンジル−4−ヒドロキシフェニル)−2−エト キシプロパン酸エチル
化合物(b)(0.88g、2.11ミリモル)をメタノール(50ml)中
、Pd/C(5%)を触媒とし、大気圧で水素化した。混合物はセライトを通し
て濾過し、減圧下で蒸発させると、0.61g(収率86%)の所望の生成物が
得られた。
、Pd/C(5%)を触媒とし、大気圧で水素化した。混合物はセライトを通し
て濾過し、減圧下で蒸発させると、0.61g(収率86%)の所望の生成物が
得られた。
【0156】
【化41】
【0157】 (b)(E)−3−〔3−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)フェニル〕−2 −エトキシ−2−プロぺン酸エチル
化合物(c)および(1,2−ジエトキシ−2−オキソエチル)(トリフェニ
ル)ホスホニウムクロリド(2.89g、6.74ミリモル)をイソプロパノー
ル(100ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(1.24g、9.00ミリモル
)を加え、混合物を一夜還流した。沈殿を濾去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
移動相としてアセトニトリル(50−70%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH
7)を使用する分取HPLC(KromasilC8、10μm、50x500
mm)を用いた粗生成物の精製により、0.88g(収率46%)の所望の生成
物が得られた。
ル)ホスホニウムクロリド(2.89g、6.74ミリモル)をイソプロパノー
ル(100ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(1.24g、9.00ミリモル
)を加え、混合物を一夜還流した。沈殿を濾去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
移動相としてアセトニトリル(50−70%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH
7)を使用する分取HPLC(KromasilC8、10μm、50x500
mm)を用いた粗生成物の精製により、0.88g(収率46%)の所望の生成
物が得られた。
【0158】
【化42】
【0159】
(c)3−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
化合物(d)(2.27g、7.46ミリモル)をクロロクロム酸ピリジニウ
ム(2.41g、11.19ミリモル)およびジクロロメタン(100ml)の
混合物に加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、エーテルで反応を停止した。
沈殿を濾去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。溶出液としてジクロロメタンを使用
するクロマトグラフィーにより、2.1g(84%)の所望の生成物が得られた
。
ム(2.41g、11.19ミリモル)およびジクロロメタン(100ml)の
混合物に加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、エーテルで反応を停止した。
沈殿を濾去し、溶媒は減圧下で蒸発させた。溶出液としてジクロロメタンを使用
するクロマトグラフィーにより、2.1g(84%)の所望の生成物が得られた
。
【0160】
【化43】
【0161】
(d)[3−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)フェニル]メタノール
ジエチルエーテル(20ml)に溶解した化合物(e)(2.25g、6.0
8ミリモル)を、水素化アルミニウムリチウム(0.75g、19.87ミリモ
ル)とエーテル(100ml)の混合物へ滴加した。反応混合物を1時間撹拌し
た後、5M NaOH(2ml)および水(1ml)で反応を停止させた。混合
物を10分間撹拌した後、沈殿を濾去し、溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、お
よび減圧下で蒸発させると、所望の生成物1.67g(収率81%)が得られた
。
8ミリモル)を、水素化アルミニウムリチウム(0.75g、19.87ミリモ
ル)とエーテル(100ml)の混合物へ滴加した。反応混合物を1時間撹拌し
た後、5M NaOH(2ml)および水(1ml)で反応を停止させた。混合
物を10分間撹拌した後、沈殿を濾去し、溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥し、お
よび減圧下で蒸発させると、所望の生成物1.67g(収率81%)が得られた
。
【0162】
【化44】
【0163】
(e)3−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)安息香酸メチル
3−ベンジル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル(J.Amer.Chem.S
oc.(1974)96、2 2120−2129に従って製造)をアセトニト
リル(10ml)とベンジルブロミド(1.22g、7.12ミリモル)に溶解
し、無水炭酸カリウム(1.34g、9.70ミリモル)を加えた。混合物は一
夜撹拌し、沈殿を濾去して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により2.25g(94%収
率)の所望の生成物が得られた。
oc.(1974)96、2 2120−2129に従って製造)をアセトニト
リル(10ml)とベンジルブロミド(1.22g、7.12ミリモル)に溶解
し、無水炭酸カリウム(1.34g、9.70ミリモル)を加えた。混合物は一
夜撹拌し、沈殿を濾去して溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により2.25g(94%収
率)の所望の生成物が得られた。
【0164】
【化45】
【0165】 実施例5a (2Sまたは2R)−3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メ チルスルホニル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロ パン酸エチル
3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチ
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチルのラセミ化合物(0.
40g;0.76ミリモル)を、移動相としてイソヘキサン、イソプロパノール
およびメタノール、92:6:2、を使用するキラル分取HPLC(Chira
lpak AD 250x50mm)により分離すると、0.11g(収率28
%)のエナンチオ純粋な(97%ee)生成物が得られた。
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチルのラセミ化合物(0.
40g;0.76ミリモル)を、移動相としてイソヘキサン、イソプロパノール
およびメタノール、92:6:2、を使用するキラル分取HPLC(Chira
lpak AD 250x50mm)により分離すると、0.11g(収率28
%)のエナンチオ純粋な(97%ee)生成物が得られた。
【0166】
【化46】
【0167】 実施例5b (2Rまたは2S)−3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メ チルスルホニル)オキシ〕フェネチル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロ パン酸エチル
3−〔3−ベンジル−4−({4−〔(メチルスルホニル)オキシ〕フェネチ
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチルのラセミ化合物(0.
40g;0.76ミリモル)を、移動相としてイソヘキサン、イソプロパノール
およびメタノール、92:6:2、を使用するキラル分取HPLC(Chira
lpak AD 250x50mm)により分離すると、0.11g(収率30
%)のエナンチオ純粋な(99%ee)生成物が得られた。
ル}オキシ)フェニル〕−2−エトキシプロパン酸エチルのラセミ化合物(0.
40g;0.76ミリモル)を、移動相としてイソヘキサン、イソプロパノール
およびメタノール、92:6:2、を使用するキラル分取HPLC(Chira
lpak AD 250x50mm)により分離すると、0.11g(収率30
%)のエナンチオ純粋な(99%ee)生成物が得られた。
【0168】
【化47】
【0169】 実施例6 3−[3−tert−ブチル−4−(2−{4−[(メチルスルホ ニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸
3−[3−tert−ブチル−4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキ
シ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチル(0.0
25g;0.050ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、0.1M
水酸化リチウム(2ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、TH
Fを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.019g(80%収率)の
生成物が得られた。
シ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチル(0.0
25g;0.050ミリモル)をTHFおよび水(2:1)に溶解し、0.1M
水酸化リチウム(2ml)を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、TH
Fを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0.019g(80%収率)の
生成物が得られた。
【0170】
【化48】
【0171】 実施例7 3−[3−tert−ブチル−4−(2−{4−[(メチルスルホ ニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチ ル
3−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロ
パン酸エチル(0.15g、0.44ミリモル)および4−{2−〔(メチルス
ルホニル)オキシ〕エチル}フェニル メタンスルホネート(0.26g、0.
89ミリモル)を2−ブタノン(4ml)に溶解した。ポリエチレングリコール
400(0.05g)および無水炭酸カリウム(0.092g、0.67ミリモ
ル)を混合物へ加えた。16時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質
が消費されたかどうかを、HPLCを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(40−
80%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Kro
masilC8、7μm、50x250mm)を用いた粗生成物の精製により、
0.048g(収率22%)の所望の生成物が得られた。
パン酸エチル(0.15g、0.44ミリモル)および4−{2−〔(メチルス
ルホニル)オキシ〕エチル}フェニル メタンスルホネート(0.26g、0.
89ミリモル)を2−ブタノン(4ml)に溶解した。ポリエチレングリコール
400(0.05g)および無水炭酸カリウム(0.092g、0.67ミリモ
ル)を混合物へ加えた。16時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質
が消費されたかどうかを、HPLCを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(40−
80%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Kro
masilC8、7μm、50x250mm)を用いた粗生成物の精製により、
0.048g(収率22%)の所望の生成物が得られた。
【0172】
【化49】
【0173】
出発物質 3−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−エ トキシプロパン酸エチル
(2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチルフェニル]
−2−エトキシアクリル酸エチル(0.24g、0.56ミリモル)を酢酸エチ
ル(10ml)中、Pd/C(5%)を触媒とし、大気圧で水素化した。混合物
はセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、0.15g(収率81%)
の所望の生成物が得られた。
−2−エトキシアクリル酸エチル(0.24g、0.56ミリモル)を酢酸エチ
ル(10ml)中、Pd/C(5%)を触媒とし、大気圧で水素化した。混合物
はセライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、0.15g(収率81%)
の所望の生成物が得られた。
【0174】
【化50】
【0175】 (2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチルフェニル] −2−エトキシアクリル酸エチル
4−(ベンジルオキシ)−2−tert−ブチルベンズアルデヒド(0.66
g;2.44ミリモル)およびエトキシ酢酸エチル(0.39g;2.93ミリ
モル)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、−20℃に冷却した。
乾燥テトラヒドロフラン(1ml)に溶解したカリウムtert−ブトキシド(
0.33g;2.93ミリモル)を徐々に加え、反応液は−20℃で一夜撹拌し
た。反応は酢酸(0.19g;3.18ミリモル)で停止した。粗生成物を単離
し、トルエンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、p−
トルエンスルホン酸(0.05g;0.25ミリモル)と一夜還流した。溶液を
冷却し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた
。移動相としてアセトニトリル(50−100%)/酢酸アンモニウム緩衝液(
pH7)を使用する分取HPLC(KromasilC8、7μm、50x25
0mm)を用いた粗生成物の精製により、0.26g(収率25%)の(2Z)
−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチルフェニル]−2−エト
キシアクリル酸エチルが得られた。
g;2.44ミリモル)およびエトキシ酢酸エチル(0.39g;2.93ミリ
モル)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、−20℃に冷却した。
乾燥テトラヒドロフラン(1ml)に溶解したカリウムtert−ブトキシド(
0.33g;2.93ミリモル)を徐々に加え、反応液は−20℃で一夜撹拌し
た。反応は酢酸(0.19g;3.18ミリモル)で停止した。粗生成物を単離
し、トルエンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、p−
トルエンスルホン酸(0.05g;0.25ミリモル)と一夜還流した。溶液を
冷却し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた
。移動相としてアセトニトリル(50−100%)/酢酸アンモニウム緩衝液(
pH7)を使用する分取HPLC(KromasilC8、7μm、50x25
0mm)を用いた粗生成物の精製により、0.26g(収率25%)の(2Z)
−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−tert−ブチルフェニル]−2−エト
キシアクリル酸エチルが得られた。
【0176】
【化51】
【0177】
実施例8 3−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−( 2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]− 2−エトキシプロパン酸
3−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−(2−{4−
[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキ
シプロパン酸エチル(0.036g;0.100ミリモル)をTHFおよび水(
2:1)に溶解し、0.1M水酸化リチウム(2ml)を加え、反応混合物を一
夜撹拌した。水を加え、THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0
.012g(52%収率)の生成物が得られた。
[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキ
シプロパン酸エチル(0.036g;0.100ミリモル)をTHFおよび水(
2:1)に溶解し、0.1M水酸化リチウム(2ml)を加え、反応混合物を一
夜撹拌した。水を加え、THFを蒸発させた。残存する水を希塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発により、0
.012g(52%収率)の生成物が得られた。
【0178】
【化52】
【0179】
実施例9 3−[3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−( 2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]− 2−エトキシプロパン酸エチル
3−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシフ
ェニル}−2−エトキシプロパン酸エチル(0.16g、0.44ミリモル)お
よび4−{2−〔(メチルスルホニル)オキシ〕エチル}フェニル メタンスル
ホネート(0.26g、0.88ミリモル)を2−ブタノン(10ml)に溶解
した。ポリエチレングリコール400(0.05g)および無水炭酸カリウム(
0.092g、0.66ミリモル)を混合物へ加えた。16時間、還流しながら
撹拌した後、すべての出発物質が消費されたかどうかを、HPLCを使用して検
査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相
としてアセトニトリル(60−80%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を
使用する分取HPLC(KromasilC8、7μm、50x250mm)を
用いた粗生成物の精製により、0.052g(収率21%)の所望の生成物が得
られた。
ェニル}−2−エトキシプロパン酸エチル(0.16g、0.44ミリモル)お
よび4−{2−〔(メチルスルホニル)オキシ〕エチル}フェニル メタンスル
ホネート(0.26g、0.88ミリモル)を2−ブタノン(10ml)に溶解
した。ポリエチレングリコール400(0.05g)および無水炭酸カリウム(
0.092g、0.66ミリモル)を混合物へ加えた。16時間、還流しながら
撹拌した後、すべての出発物質が消費されたかどうかを、HPLCを使用して検
査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相
としてアセトニトリル(60−80%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を
使用する分取HPLC(KromasilC8、7μm、50x250mm)を
用いた粗生成物の精製により、0.052g(収率21%)の所望の生成物が得
られた。
【0180】
【化53】
【0181】
出発物質 3−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒ ドロキシフェニル}−2−エトキシプロパン酸エチル
3−(3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エチ
ル(0.25g、0.92ミリモル)をTHFに溶解し、0℃に冷却した。ジ−
tert−ブチルジカーボネート(0.22g、1.01ミリモル)を加え、反
応混合物は放置して室温まで到達させ、続いて室温で一夜撹拌した。水を加えて
THFを蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで
乾燥した。メタノールおよび塩化メチレン(0−4%濃度勾配溶出)による粗生
成物のクロマトグラフィーにより、0.16g(46%収率)の生成物が得られ
た。
ル(0.25g、0.92ミリモル)をTHFに溶解し、0℃に冷却した。ジ−
tert−ブチルジカーボネート(0.22g、1.01ミリモル)を加え、反
応混合物は放置して室温まで到達させ、続いて室温で一夜撹拌した。水を加えて
THFを蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで
乾燥した。メタノールおよび塩化メチレン(0−4%濃度勾配溶出)による粗生
成物のクロマトグラフィーにより、0.16g(46%収率)の生成物が得られ
た。
【0182】
【化54】
【0183】
3−(3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エチ ル
(2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−エト
キシアクリル酸エチル(0.83g、1.57ミリモル)を酢酸エチル(10m
l)中、大気圧で、Pd/C(5%)を触媒とし、水素化した。混合物はセライ
トを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(0−6
0%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Krom
asilC8、7μm、50x250mm)を用いた粗生成物の精製により、0
.052g(収率13%)の所望の生成物が得られた。
キシアクリル酸エチル(0.83g、1.57ミリモル)を酢酸エチル(10m
l)中、大気圧で、Pd/C(5%)を触媒とし、水素化した。混合物はセライ
トを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(0−6
0%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Krom
asilC8、7μm、50x250mm)を用いた粗生成物の精製により、0
.052g(収率13%)の所望の生成物が得られた。
【0184】
【化55】
【0185】 (2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−エト キシアクリル酸エチル
4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロベンズアルデヒド(4.12g;14.
4ミリモル)およびエトキシ酢酸エチル(2.29g;17.3ミリモル)を乾
燥テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、−20℃に冷却した。乾燥テトラ
ヒドロフラン(10ml)に溶解したカリウムtert−ブトキシド(1.94
g;17.3ミリモル)を徐々に加え、反応液は−20℃で一夜撹拌した。反応
は酢酸(1.3g;21.7ミリモル)で停止した。粗生成物を単離し、トルエ
ンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、p−トルエンス
ルホン酸(0.25g;1.44ミリモル)と一夜還流した。溶液を冷却し、炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。塩化メチ
レンを用いた粗生成物のクロマトグラフィーにより0.85g(収率11%)の
(2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−エトキ
シアクリル酸エチルが得られた。
4ミリモル)およびエトキシ酢酸エチル(2.29g;17.3ミリモル)を乾
燥テトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、−20℃に冷却した。乾燥テトラ
ヒドロフラン(10ml)に溶解したカリウムtert−ブトキシド(1.94
g;17.3ミリモル)を徐々に加え、反応液は−20℃で一夜撹拌した。反応
は酢酸(1.3g;21.7ミリモル)で停止した。粗生成物を単離し、トルエ
ンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、p−トルエンス
ルホン酸(0.25g;1.44ミリモル)と一夜還流した。溶液を冷却し、炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。塩化メチ
レンを用いた粗生成物のクロマトグラフィーにより0.85g(収率11%)の
(2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−ニトロフェニル]−2−エトキ
シアクリル酸エチルが得られた。
【0186】
【化56】
【0187】 実施例10 2−エトキシ−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エ トキシ]−3−メチルフェニル}プロパン酸
2−エトキシ−3−[3−メチル−4−(2−{4−[(メチルスルホニル)
オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.150g;0
.330ミリモル)をTHFに溶解した。5M水酸化ナトリウム(10当量)を
加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、THFを蒸発させた。残存する水
を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥
した。移動相としてアセトニトリル(20−100%)/酢酸アンモニウム緩衝
液(pH7)を使用する分取HPLC(KromasilC8、7μm、50x
250mm)を用いた粗生成物の精製により、0.012g(収率8%)の所望
の生成物が得られた。
オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.150g;0
.330ミリモル)をTHFに溶解した。5M水酸化ナトリウム(10当量)を
加え、反応混合物を一夜撹拌した。水を加え、THFを蒸発させた。残存する水
を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥
した。移動相としてアセトニトリル(20−100%)/酢酸アンモニウム緩衝
液(pH7)を使用する分取HPLC(KromasilC8、7μm、50x
250mm)を用いた粗生成物の精製により、0.012g(収率8%)の所望
の生成物が得られた。
【0188】
【化57】
【0189】 実施例11 2−エトキシ−3−[3−メチル−4−(2−{4−[(メチル スルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル
2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)プロパン酸エチ
ル(0.27g;1.05ミリモル)および4−{2−〔(メチルスルホニル)
オキシ〕エチル}フェニル メタンスルホネート(0.62g、2.11ミリモ
ル)を2−ブタノン(10ml)に溶解した。ポリエチレングリコール400(
0.20g)および無水炭酸カリウム(0.22g、1.58ミリモル)を混合
物へ加えた。16時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質が消費され
たかどうかを、HPLCを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(60−80%)/
酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Kromasil
C8、7μm、50x250mm)を用いた粗生成物の精製により、0.28g
(収率54%)の所望の生成物が得られた。
ル(0.27g;1.05ミリモル)および4−{2−〔(メチルスルホニル)
オキシ〕エチル}フェニル メタンスルホネート(0.62g、2.11ミリモ
ル)を2−ブタノン(10ml)に溶解した。ポリエチレングリコール400(
0.20g)および無水炭酸カリウム(0.22g、1.58ミリモル)を混合
物へ加えた。16時間、還流しながら撹拌した後、すべての出発物質が消費され
たかどうかを、HPLCを使用して検査した。混合物は水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥して蒸発させた。移動相としてアセトニトリル(60−80%)/
酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使用する分取HPLC(Kromasil
C8、7μm、50x250mm)を用いた粗生成物の精製により、0.28g
(収率54%)の所望の生成物が得られた。
【0190】
【化58】
【0191】
出発物質 2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)プロ パン酸エチル
(2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル]−2−エト
キシアクリル酸エチル(0.83g、2.40ミリモル)をメタノール(25m
l)中、大気圧で、Pd/C(5%)を触媒とし、水素化した。混合物はセライ
トを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、0.54g(収率88%)の所望の
生成物が得られた。
キシアクリル酸エチル(0.83g、2.40ミリモル)をメタノール(25m
l)中、大気圧で、Pd/C(5%)を触媒とし、水素化した。混合物はセライ
トを通して濾過し、減圧下で蒸発させると、0.54g(収率88%)の所望の
生成物が得られた。
【0192】
【化59】
【0193】 (2Z)−3−[4−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル]−2−エト キシアクリル酸エチル
4−(ベンジルオキシ)−3−メチルベンズアルデヒド(2.36g;10.
2ミリモル)およびエトキシ酢酸エチル(1.62g;12.3ミリモル)を乾
燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、−20℃に冷却した。乾燥テトラ
ヒドロフラン(1ml)に溶解したカリウムtert−ブトキシド(1.38g
;12.3ミリモル)を徐々に加え、反応液は−20℃で一夜撹拌した。反応は
酢酸(0.80g;13.3ミリモル)で停止した。粗生成物を単離し、トルエ
ンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、p−トルエンス
ルホン酸(0.18g;1.0ミリモル)と一夜還流した。溶液を冷却し、炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相とし
てアセトニトリル(50−100%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使
用する分取HPLC(KromasilC8、10μm、50x500mm)を
用いた粗生成物の精製により、0.86g(収率25%)の(2Z)−3−[4
−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル]−2−エトキシアクリル酸エチル
が得られた。
2ミリモル)およびエトキシ酢酸エチル(1.62g;12.3ミリモル)を乾
燥テトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、−20℃に冷却した。乾燥テトラ
ヒドロフラン(1ml)に溶解したカリウムtert−ブトキシド(1.38g
;12.3ミリモル)を徐々に加え、反応液は−20℃で一夜撹拌した。反応は
酢酸(0.80g;13.3ミリモル)で停止した。粗生成物を単離し、トルエ
ンに再溶解し、水を分離するためにディーン−スターク装置中、p−トルエンス
ルホン酸(0.18g;1.0ミリモル)と一夜還流した。溶液を冷却し、炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。移動相とし
てアセトニトリル(50−100%)/酢酸アンモニウム緩衝液(pH7)を使
用する分取HPLC(KromasilC8、10μm、50x500mm)を
用いた粗生成物の精製により、0.86g(収率25%)の(2Z)−3−[4
−(ベンジルオキシ)−3−メチルフェニル]−2−エトキシアクリル酸エチル
が得られた。
【0194】
【化60】
【0195】
実施例12 3−[3−ベンジル−4−(2−{4−[(tert−ブトキシ カルボニル)アミノ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン 酸
3−[3−ベンジル−4−(2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)
アミノ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチル(0
.3g、0.5ミリモル)および水酸化リチウム(0.015g、0.6ミリモ
ル)を、THF(10ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)の混合
物に加えた。室温で5時間撹拌後、混合物を飽和硫酸水素カリウムでpH3の酸
性とした。水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、蒸発さ
せた。残渣はイソオクタン/酢酸エチル/メタノール、10:10:1、を使用
するシリカゲルで精製した。これにより70mg(0.1ミリモル)の表記化合
物が得られた。
アミノ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチル(0
.3g、0.5ミリモル)および水酸化リチウム(0.015g、0.6ミリモ
ル)を、THF(10ml)、エタノール(2ml)および水(2ml)の混合
物に加えた。室温で5時間撹拌後、混合物を飽和硫酸水素カリウムでpH3の酸
性とした。水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、蒸発さ
せた。残渣はイソオクタン/酢酸エチル/メタノール、10:10:1、を使用
するシリカゲルで精製した。これにより70mg(0.1ミリモル)の表記化合
物が得られた。
【0196】
【化61】
【0197】
実施例13 3−[3−ベンジル−4−(2−{4−[(tert−ブトキシ カルボニル)アミノ]フェニル}エトキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン 酸エチル
3−(3−ベンジル−4−ヒドロキシフェニル)−2−エトキシプロパン酸エ
チル(2g、6ミリモル)、2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)ア
ミノ]フェニル}エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(3.6g、9ミリ
モル)を2−ブタノン(30ml)に溶解した。PEG400(0.8g)およ
び炭酸カリウム(2.6g、19ミリモル)を加え、混合物は8時間還流した。
水を加え、有機層を分離して蒸発させた。残渣はイソオクタン/酢酸エチル、2
:1、を使用するシリカゲルで精製すると、0.38g(0.7ミリモル)の表
記化合物が得られた。
チル(2g、6ミリモル)、2−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)ア
ミノ]フェニル}エチル 4−メチルベンゼンスルホネート(3.6g、9ミリ
モル)を2−ブタノン(30ml)に溶解した。PEG400(0.8g)およ
び炭酸カリウム(2.6g、19ミリモル)を加え、混合物は8時間還流した。
水を加え、有機層を分離して蒸発させた。残渣はイソオクタン/酢酸エチル、2
:1、を使用するシリカゲルで精製すると、0.38g(0.7ミリモル)の表
記化合物が得られた。
【0198】
【化62】
【0199】
実施例14 2−エトキシ−3−[4−メトキシ−3−(2−{4−[(メチ ルスルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸
2−エトキシ−3−[4−メトキシ−3−(2−{4−[(メチルスルホニル
)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.483g、
1.04ミリモル)を丸底フラスコ中でTHF(5.0ml)に溶解した。Li
OH(0.027g、1.14ミリモル)をH2O(2.0ml)に溶解し、溶
液は0℃でフラスコに滴加した。室温で24時間撹拌後、反応混合物を酸性とし
(2M HCl、3ml)、層を分離して水層をEtOAcで抽出した(3x3
0ml)。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮
すると、無色油状物が得られた(0.286g)。油状物をEtOAcに溶解し
、NaHCO3(飽和水溶液)(30ml)を加え、層を分離し、水層を酸性と
し(2M HCl、20ml)およびEtOAcで抽出した(3x30ml)。
生成物を有機層に得るためCH2Cl2を加え、水層を減圧下で濃縮し、CH3O
H(20ml)を加え、濃縮してCH2Cl2(20ml)を加え、H2O(10
ml)およびCH2Cl2(20ml)を加えた。層を分離し、有機層を減圧下で
濃縮すると、薄い灰色の茶色がかった油状物が得られた(0.217g)。NM
Rは生成物およびジメシレート不純物の両方を示した。油状物を少量のEtOA
c(5ml)に溶解した。NaHCO3(10ml)を加えた。層を分離し、水
層を酸性とし(2M HCl、15ml)およびEtOAcで抽出した(3x2
0ml)。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮
すると生成物が淡黄色油状物として得られた(0.046g、10%)。
)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.483g、
1.04ミリモル)を丸底フラスコ中でTHF(5.0ml)に溶解した。Li
OH(0.027g、1.14ミリモル)をH2O(2.0ml)に溶解し、溶
液は0℃でフラスコに滴加した。室温で24時間撹拌後、反応混合物を酸性とし
(2M HCl、3ml)、層を分離して水層をEtOAcで抽出した(3x3
0ml)。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮
すると、無色油状物が得られた(0.286g)。油状物をEtOAcに溶解し
、NaHCO3(飽和水溶液)(30ml)を加え、層を分離し、水層を酸性と
し(2M HCl、20ml)およびEtOAcで抽出した(3x30ml)。
生成物を有機層に得るためCH2Cl2を加え、水層を減圧下で濃縮し、CH3O
H(20ml)を加え、濃縮してCH2Cl2(20ml)を加え、H2O(10
ml)およびCH2Cl2(20ml)を加えた。層を分離し、有機層を減圧下で
濃縮すると、薄い灰色の茶色がかった油状物が得られた(0.217g)。NM
Rは生成物およびジメシレート不純物の両方を示した。油状物を少量のEtOA
c(5ml)に溶解した。NaHCO3(10ml)を加えた。層を分離し、水
層を酸性とし(2M HCl、15ml)およびEtOAcで抽出した(3x2
0ml)。合わせた有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮
すると生成物が淡黄色油状物として得られた(0.046g、10%)。
【0200】
【化63】
【0201】
出発物質 2−エトキシ−3−[4−メトキシ−3−(2−{4−[(メチル スルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル
4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル メタンスルホ
ネート(0.625g、2.12ミリモル)のCH3CN(2ml)溶液へ、A
r雰囲気下、60℃でK2CO3(0.352g、2.55ミリモル)を加えた。
CH3CN(0.5ml)に溶解した2−エトキシ−3−(3−ヒドロキシ−4
−メトキシフェニル)プロパン酸エチル(0.570g、2.12ミリモル)を
滴加した。反応混合物はAr雰囲気下、60℃で26時間撹拌した。橙黄色スラ
リーを濾過し、減圧下で濃縮すると赤色の粗油状物が得られた(0.896g)
。フリーザー中で3日間貯蔵した後、油状物を非常に少量のCH2Cl2に溶解し
、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0−1:1)を
使用して精製した。単離されたものは純粋でない無色油状物0.517gであり
、いくらかの4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル メ
タンスルホネートが残っていた。
ネート(0.625g、2.12ミリモル)のCH3CN(2ml)溶液へ、A
r雰囲気下、60℃でK2CO3(0.352g、2.55ミリモル)を加えた。
CH3CN(0.5ml)に溶解した2−エトキシ−3−(3−ヒドロキシ−4
−メトキシフェニル)プロパン酸エチル(0.570g、2.12ミリモル)を
滴加した。反応混合物はAr雰囲気下、60℃で26時間撹拌した。橙黄色スラ
リーを濾過し、減圧下で濃縮すると赤色の粗油状物が得られた(0.896g)
。フリーザー中で3日間貯蔵した後、油状物を非常に少量のCH2Cl2に溶解し
、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0−1:1)を
使用して精製した。単離されたものは純粋でない無色油状物0.517gであり
、いくらかの4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル メ
タンスルホネートが残っていた。
【0202】
【化64】
【0203】
実施例15 2−エトキシ−3−[3−メトキシ−4−(2−{4−[(メチ ルスルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸
2−エトキシ−3−[3−メトキシ−4−(2−{4−[(メチルスルホニル
)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.365g、
0.78ミリモル)の合成からの粗材料をTHF(3.5ml)に溶解し、Li
OH(0.021g、0.86ミリモル)のH2O(1.5ml)溶液を0℃で
滴加した。室温で24時間撹拌後、NaHCO3(飽和水溶液)(5ml)を加
えた。2つの層を分離し、水層をEtOAcで洗浄し(3x30ml)、酸性化
し(2M HCl、5ml)、EtOAcで抽出した(3x30ml)。合わせ
た有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮すると、無色油状物が
得られた(0.306g、89%)。
)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル(0.365g、
0.78ミリモル)の合成からの粗材料をTHF(3.5ml)に溶解し、Li
OH(0.021g、0.86ミリモル)のH2O(1.5ml)溶液を0℃で
滴加した。室温で24時間撹拌後、NaHCO3(飽和水溶液)(5ml)を加
えた。2つの層を分離し、水層をEtOAcで洗浄し(3x30ml)、酸性化
し(2M HCl、5ml)、EtOAcで抽出した(3x30ml)。合わせ
た有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過して減圧下で濃縮すると、無色油状物が
得られた(0.306g、89%)。
【0204】
【化65】
【0205】
出発物質 2−エトキシ−3−[3−メトキシ−4−(2−{4−[(メチル スルホニル)オキシ]フェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸エチル
4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル メタンスルホ
ネート(0.625g、2.12ミリモル)のCH3CN(2ml)溶液へ、A
r雰囲気下、60℃でK2CO3(0.352g、2.55ミリモル)を加えた。
CH3CN(0.5ml)に溶解した2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシ−3
−メトキシフェニル)プロパン酸エチル(0.570g、2.12ミリモル)を
滴加した。反応混合物はAr雰囲気下、60℃で26時間撹拌した。淡黄色スラ
リーを濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の粗油状物が得られた(1.008g)
。フリーザー中で3日間貯蔵した後、油状物を非常に少量のCH2Cl2に溶解し
、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0−1:1)を
使用して精製した。単離されたものは無色油状物(0.363g)であり、いく
らかの4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル メタンス
ルホネートが残っていた。
ネート(0.625g、2.12ミリモル)のCH3CN(2ml)溶液へ、A
r雰囲気下、60℃でK2CO3(0.352g、2.55ミリモル)を加えた。
CH3CN(0.5ml)に溶解した2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシ−3
−メトキシフェニル)プロパン酸エチル(0.570g、2.12ミリモル)を
滴加した。反応混合物はAr雰囲気下、60℃で26時間撹拌した。淡黄色スラ
リーを濾過し、減圧下で濃縮すると黄色の粗油状物が得られた(1.008g)
。フリーザー中で3日間貯蔵した後、油状物を非常に少量のCH2Cl2に溶解し
、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0−1:1)を
使用して精製した。単離されたものは無色油状物(0.363g)であり、いく
らかの4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}フェニル メタンス
ルホネートが残っていた。
【0206】
【化66】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 3/10 A61P 3/10
5/50 5/50
9/12 9/12
C07C 271/28 C07C 271/28
309/66 309/66
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 リンドステドト,アルスターマーク・エヴ
ァ−ロッテ
スウェーデン国エス−431 83 メルンダ
ル,アストラゼネカ・エアル・オー・デ
ー・メルンダル
(72)発明者 オールッソン,ベングト
スウェーデン国エス−431 83 メルンダ
ル,アストラゼネカ・エアル・オー・デ
ー・メルンダル
Fターム(参考) 4C206 AA01 AA02 AA03 DB13 DB43
HA22 JA06 MA01 MA04 NA14
ZA42 ZC03 ZC33 ZC35
4H006 AA01 AA03 AB20 AB27 BJ50
BN30 BP10 BP30 BS10 RA38
Claims (7)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 の化合物およびその立体および光学異性体およびラセミ体、ならびにその医薬と
して受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ形、式中、 Aはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 【化2】 を表しており、式中、 Rは水素; −ORa、(式中、Raは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリール
を表している); −NRaRb[式中RaおよびRbは同じかまたは異なっており、およびRaは
上に定義した通りであり、およびRbは水素、アルキル、アリール、アルキルア
リール、シアノ、−OH、−Oアルキル、−Oアリール、−Oアルキルアリール
、−CORcまたは−SO2Rd(式中、Rcは水素、アルキル、アリールまたはア
ルキルアリールを表しており、およびRdはアルキル、アリールまたはアルキル
アリールを表している)を表している]であり; R1はアルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ; −ORe(式中Reはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリール
である); −O−[CH2]u−ORf(式中Rfは水素、アルキル、アシル、アリール
またはアルキルアリールを表しており、およびuは整数1−8を表している); −OCONRaRc(式中、RaおよびRcは上に定義した通りである); −SRd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SO2NRaRf(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −SO2Ra(式中、Raは上に定義した通りである); −COORd(式中、Rdは上に定義した通りである)であり; R2は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり; R3およびR4は同じかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリー
ル、アルキルアリールまたはハロゲンを表しており; mは整数0−1であり(好適には、mは1である); nは整数1−6であり; Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである); −OCONRfRa(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −NRcCOORd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcCORa(式中、RcおよびRaは上に定義した通りである); −NRcRd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcSO2Rd(式中、RcおよびRdは上に定義した通りである); −NRcCONRaRk(式中、Ra、RcおよびRkは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る); −NRcCSNRaRk(式中、Ra、RcおよびRkは同じかまたは異なって
おり、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表してい
る); −SO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SORd(式中、Rdは上に定義した通りである); −SRc(式中、Rcは上に定義した通りである); −SO2NRaRf(式中、RfおよびRaは上に定義した通りである); −SO2Ra(式中、Raは上に定義した通りである); −CN; −CONRcRa(式中、RcおよびRaは上に定義した通りである)を表し
ており; D’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−C
N、−NO2、−NRfRb(式中、RfおよびRbは上に定義した通りである); −ORf(式中、Rfは上に定義した通りである); −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである)を表しており;あ
るいは、D’はシクロアルキル、CF3、またはRfにより置換されているアリー
ルを表していてもよい; D’’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており(好適には、D’’はオルト
位である)、各々のD’ ’は独立してアルキル、アシル、アリール、アルキル
アリール、ハロゲン、−CN、 −NRfRb(式中、RfおよびRbは上に定義した通りである); −ORf(式中、Rfは上に定義した通りである);および −OSO2Rd(式中、Rdは上に定義した通りである)を表しており;お
よび uは整数1または2である。 - 【請求項2】 請求項1に記載の式Iの化合物、式中、 Aはメタまたはパラ位に位置しており、および 【化3】 を表しており、式中、 Rは水素; −ORa; −NRaRb(式中Rbは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シ
アノ、−OH、−Oアルキルまたは−Oアルキルアリールを表している)であり
; R1はシアノ; −ORd; −O−[CH2]u−ORaであり; R2は水素またはアルキルであり; R3は水素またはアルキルであり; R4は水素であり; nは整数1−3であり; uは整数1または2であり; mは整数0−1であり(好適には、mは1である); Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −OSO2Rd; −OCONRaRc; −NRcCOORd; −NRcCORa; −NRcRd; −NRcSO2Rd; −NRcCONRkRc; −NRcCSNRaRk; −SO2Rd; −CN; −CONRaRcを表しており; D’はオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および 水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CN、−NO2; −ORhを表しており; D’’はオルトまたはメタ位に位置しており(好適には、D’’はオルト位であ
る)、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまたは−CN; −ORhを表しており; および式中Ra、Rb、Rc、RdおよびuはカテゴリーAに定義した通りである。 - 【請求項3】 請求項2に記載の式Iの化合物、式中、 Aはメタまたはパラ位に位置しており; Rは−ORa(式中、Raは水素、アルキルまたはアルキルアリールである); −NHRb(式中、Rbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−O
アルキルまたは−Oアルキルアリールである)であり; R1は−Oアルキルであり; R2は水素またはアルキルであり; R3は水素またはアルキルであり; R4は水素であり; nは整数1−3であり; uは整数1または2であり; Dはオルト、メタまたはパラ位に位置しており、および −NRcCOORd; −OSO2Rdを表しており; D’は水素であり; D’’はオルトまたはメタ位に位置しており、およびアルキル、アルキルアリー
ル、ハロゲンまたは−CNであり; および式中、RcおよびRdは請求項1に定義した通りである。 - 【請求項4】 請求項3に記載の式Iの化合物、式中、 Aはパラ位に位置しており; Rは−OH、−Oアルキルまたは−Oアルキルアリール; −NH2、−NHOアルキルアリールまたは−NHCNであり; R1は−Oアルキル、好適には、−O低級アルキルであり; R2は水素であり; R3は水素であり; nは整数1であり; mは整数1であり; uは整数1であり; D’’はオルト位に位置し、およびアルキル、アルキルアリール、ハロゲンまた
は−CNを表している。 - 【請求項5】 医薬として使用するための、1から4の任意の請求項に記載
の式Iの化合物。 - 【請求項6】 1から4の任意の請求項に定義した式Iの化合物、および医
薬として受容可能な補助剤、希釈剤または担体を含んでいる医薬処方。 - 【請求項7】 インスリンに対して減少した感受性を有する患者に関連する
状態の処置または予防のための医薬の製造における、1から4の任意の請求項に
定義した式Iの化合物の使用。
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Cited By (4)
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