JP2010535838A - 新規調製方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｒ1及びＲ2が明細書中で挙げられたように定義される一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物の調製方法に関し、それは、Ｒ1が明細書で挙げられたように定義される一般式ＩＩの化合物から出発して調製される。

Description

本発明は、一般式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩及びその溶媒和物の調製方法に関する。
Figure 2010535838
 （Ｉ）
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で定義されたとおりである。）
本発明は、ＣＧＲＰのアンタゴニスト特性を有する一般式Ｉの化合物の技術的な調製方法に関する。加えて、本発明は、それらが一般式Ｉの化合物の調製に特に適切であるので、一般式Ｖ及び一般式ＶＩの化合物自体に関する。
＜発明の詳細な説明＞
一般式Ｖ及び一般式ＶＩの化合物は、ＣＧＲＰに対するアンタゴニスト的性質を有する一般式Ｉの化合物の合成のための有用な出発原料である。
分離した中間体の段階は結晶性固体として得られ、これは、生じうる如何なるエナンチオマーの混合物の精製及び分離にも非常に有利である。
第一の側面においては、本発明は、一般式Ｉの化合物、その塩及びその溶媒和物の調製方法に関し、以下の工程を含む：
Figure 2010535838
 （Ｉ）
（式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、好ましくはＨ又はベンジルを示し並びに
Ｒ2は、第２級アミン−ＮＲ2.1Ｒ2.2を示し、
ここで、Ｒ2.1及びＲ2.2は、互いに独立してＣ1-3−アルキル及びベンジルの中から選択されてもよく、又は
基−ＮＲ2.1Ｒ2.2は、共に、モルホリン−４−イル−、１−メチルピペラジン−４−イル−、１−ベンジルピペラジン−４−イル−、１−（Ｃ1-3−アルキルカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、ピペリジン−１−イル−及びピロリジン−１−イル−の中から選択される環状アミンを形成し、好ましくはモルホリン−４−イルである。）
（ａ）必要に応じて酸の存在下、及び非極性非プロトン性溶媒中で、一般式ＩＩのグリコール酸エチルを、保護基を導入するための試薬と、好ましくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン又は塩化ベンジルと反応させて、一般式ＩＩＩのエステルを形成すること；
Figure 2010535838
 （ＩＩ）
（式中、Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル基を示し、好ましくはエチル基を示す。）
Figure 2010535838
 （ＩＩＩ）
（式中、ＰＧは、保護基を示し、好ましくは
Figure 2010535838
 及び
Figure 2010535838
 から選択される基を示し、並びに
Ｒ3はＣ1-6−アルキル基を示し、好ましくはエチル基を示す。）
（ｂ）工程（ａ）の下で得られる一般式ＩＩＩのエステルを溶媒と混合し、強塩基の存在下、一般式ＩＶの化合物と反応させること；
Figure 2010535838
 （ＩＶ）
（ここで、Ｒ1は上記で定義されたとおりである。）
（ｃ）工程（ｂ）の下で得られる一般式Ｖの化合物を溶媒と混合し、強塩基を添加すること；
Figure 2010535838
 （Ｖ）
（式中、ＰＧ、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されたとおりである。）
（ｄ）必要に応じて、工程（ｃ）の下で得られる一般式ＶＩの化合物を極性溶媒から再結晶化し、得られる化合物を単離すること；
Figure 2010535838
 （ＶＩ）
（式中、ＰＧは、保護基を示し、好ましくは
Figure 2010535838
 及び
Figure 2010535838
 から選択される基を示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、好ましくはＨ又はベンジルを示し、
Ｒ4は基Ｈ2Ｎ+（Ｒ4.1）2、ＨＮ+（Ｒ4.1）3又はＭ+を示し、
Ｒ4.1はベンジル、Ｃ1-6−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを示し、ここで複数の基Ｒ4.1は同一であっても異なっていてもよく及び
Ｍ+はＮａ+、Ｋ+及びＬｉ+から選択される金属カチオンを示し、好ましくはＫ+を示す。）
（ｅ）工程（ｄ）の下で得られる一般式ＶＩの化合物を溶媒と混合し、低温で酸を添加すること；
（ｆ）工程（ｅ）の下で得られる一般式ＶＩＩの化合物から、保護基ＰＧを開裂すること；
Figure 2010535838
 （ＶＩＩ）
（式中、ＰＧ及びＲ1は、上記で定義されたとおりである。）
（ｇ）工程（ｆ）の下で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物を還元剤の存在下で、必要に応じて塩基の存在下で還元し、一般式ＩＸの化合物を形成すること；
Figure 2010535838
 （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
Figure 2010535838
 （ＩＸ）
（式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
（ｈ）水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択される対応するアルカリ溶液を添加することにより、工程（ｇ）の下で得られた一般式（ＩＸ）の化合物を、一般式Ｘのアルカリ金属塩の形で単離すること；
Figure 2010535838
 （Ｘ）
（式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりであり、Ｍ+は、Ｌｉ+、Ｎａ+及びＫ+の中から選択される金属化チオオンを示し、好ましくはＮａ+を示す。）
（ｉ）工程（ｈ）の下で得られる一般式Ｘの化合物を、一般式ＸＩの化合物とカップリングさせること；
Figure 2010535838
 （ＸＩ）
（式中、Ｒ5は、窒素原子を介して結合するイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基を示す。）
（ｊ）工程（ｉ）で形成される一般式ＸＩＩの生成物を、一般式ＸＩＩＩの化合物と反応させること；
Figure 2010535838
 （ＸＩＩ）
（式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
Figure 2010535838
 （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ2は、上記で定義されたとおりであり、ｎは、０、１、２又は３の数のうちの１つを示す。）
（ｋ）続いて、Ｒ1が水素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するため、必要に応じて、Ｒ1がＣ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル基、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基を示す一般式Ｉの化合物から、存在している全ての保護基を開裂すること；及び
（ｌ）工程（ｋ）の下で得られる、Ｒ1が水素原子を示す一般式Ｉの化合物を、必要に応じて、極性溶媒中で生理的に許容される酸と反応させて対応する塩を形成し、上記対応する塩を晶出して単離すること。
上記で挙げられた保護基ＰＧは、一般的には、ヒドロキシ官能基の保護基を意味する。ヒドロキシ基の保護基の例としては、トリメチルシリル、トリメチルシリルエチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルが挙げられる。
工程（ａ）の反応においては、１．０当量のグリコール酸エチルを、１．０当量から１．３当量の保護基を導入するための試薬−例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン又は塩化ベンジル−と反応させてもよい。非プロトン性溶媒は塩化メチレン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレン並びにこれらの溶媒の対応する混合物の中から選択してもよい。もう一つの実施態様においては、使用されるグリコール酸エチル１モル当たり、０．１Ｌから０．５Ｌの溶媒が使用されてもよい。
工程（ａ）で使用される酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸及びベンゼンスルホン酸の中から選択されてもよい。
工程（ｂ）における反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレンエチレングリコールエーテル、トリエチレングリコールエーテル及びポリエチレングリコールエーテルの中から選択される溶媒中で行われてもよい。反応において使用される強塩基は、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（potassium-tert-amylate）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（sodium-tert-amylate）及びリチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの中から選択されてもよい。工程（ｂ）における反応においては、一般式ＩＶの化合物１．０当量を、一般式ＩＩＩの化合物０．５当量から２．０当量と反応させてもよい。もう一つの実施態様においては、一般式ＩＶの化合物１モル当たり、０．５Ｌから１．０Ｌの溶媒が使用される。
工程（ｃ）の下で上記に記載された反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール又はこれらの溶媒の混合物中で行われてもよい。一般式ＶＩの化合物１モル当たり、１．０Ｌから２．０Ｌの溶媒を使用してもよい。
無機強塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムの中から選択されてもよい。好ましくは、上記塩基は、使用される一般式Ｖの化合物１モル当たり、１．０モルから１．２モルの量で添加される。
工程（ｅ）の下で上記に記載された反応は、溶媒として、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランの中で行われてもよい。一般式ＶＩの化合物１モル当たり、１．５Ｌから５．０Ｌの溶媒を使用してもよい。
使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸及びベンゼンスルホン酸の中から選択されてもよい。本発明によれば、塩酸及びメタンスルホン酸が特に重要である。使用される一般式ＶＩの化合物１モルあたり、１．５当量から４．０当量の酸が添加される。
反応は−２０℃から２５℃の温度で行われてもよい。
工程（ｆ）の下で上記に記載された保護基ＰＧの開裂は、例えば"Protective Groups in Organic Synthesis"(Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience)に記載されたように、文献の公知の方法を使用して行うことができる。例えば、工程（ｆ）の下で上記に記載された保護基ＰＧの開裂は、溶媒としてトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランの中で行われてもよい。一般式ＶＩＩの化合物１モル当たり、１．５Ｌから５．０Ｌの溶媒が使用されてもよい。
使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸及びベンゼンスルホン酸の中から選択されてもよい。本発明によれば、塩酸及びメタンスルホン酸が特に重要である。使用される一般式ＶＩＩの化合物１モルあたり、１．５当量から４．０当量の酸が添加されてもよい。
反応は−２０℃から２５℃の温度で行ってもよい。
もう一つの実施態様では、工程（ｆ）の下で上記に挙げられた保護基ＰＧの開裂は、溶媒としてのジオキサン又はトルエンの中で、塩酸を添加して行われてもよい。
工程（ｇ）の下で上記に挙げられた塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン及びピリジンの中から選択されてもよい。使用される一般式ＶＩＩＩの化合物１モル当たり、２．０当量から２．６当量の塩基が添加されてもよい。
工程（ｇ）の下で記載もされた還元剤は、β−クロロジイソピノカンフェイルボラン、アルピンボラン及びメチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの中から選択されてもよい。使用される一般式ＶＩＩＩの化合物１モル当たり、１．０当量から１．６当量の還元剤が添加されてもよい。
工程（ｈ）の下で上記に記載されたアルカリ金属塩の単離は、対応する無機苛性アルカリ溶液を添加することにより行われる。これは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択されてもよく、好ましくは水性溶液の形態である。使用される一般式ＩＸの化合物１モルあたり、１．０モルから１．５モルの苛性アルカリ溶液が添加される。
工程（ｉ）におけるカップリングにおいては、１．０当量の一般式Ｘの化合物と、１．０当量から１．５当量の一般式ＸＩの化合物とを極性溶媒中に懸濁し、強塩基の存在下で高温で反応してもよい。
本発明により使用されてもよい極性溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はテトラヒドロフランであある。好ましくは、使用される一般式Ｘの化合物１モル当たり、３．０Ｌから６．０Ｌの溶媒が使用される。
塩基は、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム−ｔｅｒｔブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（potassium-tert-amylate）及びナトリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（sodium-tert-amylate）の中から選択されてもよい。反応は４０℃から９０℃の温度で行われてもよい。
工程（ｊ）の下で上記に記載された反応は、アミン及び縮合剤の存在下、極性非プロトン性溶媒中で低温で行われてもよい。好ましくは、投入される一般式ＸＩＩの化合物１モル当たり、１．０当量から１．５当量の一般式ＸＩＩＩの化合物が使用される。使用されるアミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン及びトリブチルアミンの中から選択されてもよい。それは、使用される一般式ＸＩＩの化合物１モル当たり、４．０当量から６．０当量の量で使用されてもよい。
縮合剤は、必要に応じてヒドロキシコハク酸、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノール又はペンタフルオロフェノールの存在下、プロパンホスホン酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸塩、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド及びクロロジメトキシトリアジンの中から選択されてもよい。それは、使用される一般式ＸＩＩの化合物１モル当たり、１．５当量から２．０当量の量で好ましく使用される。
テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン又は酢酸エチルを極性非プロトン性溶媒として使用してもよい。それは、使用される一般式ＸＩＩの化合物１モル当たり、４．０Ｌから６．０Ｌの量で好ましく使用される。
本発明によれば、好ましくは、反応は０℃と５０℃との間の温度で行われる。
工程（ｋ）における保護基の任意の開裂のために、工程（ｊ）で得られ、Ｒ1がＣ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル基又はベンジル基である一般式Ｉの化合物を、例えばメタノール、エタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン又はプロパノールのような極性溶媒に溶解し、加圧された反応炉で水素化する。使用される水素化剤は、例えばＰｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）2であってもよい。水素化のための有利な条件は、４０℃から８０℃の温度と、３ｂａｒ以下の過剰な水素分圧である。触媒がろ過された後、もう一つの極性溶媒、好ましくはエタノールを添加して溶媒を濃縮することによりＲ1が水素原子である一般式Ｉの化合物が得られる。
工程（ｌ）の下で上記に記載された反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール若しくは水又はこれらの溶媒の混合物中で行われてもよい。生理的に許容される酸は、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸及びクエン酸の中から選択されてもよい。
一般式ＸＩの化合物は、以下の工程を含む方法により調製される。
Figure 2010535838
 （ＸＩ）
（式中、Ｒ5は、窒素原子を介して結合したイミダゾール基又はトリアゾール基を示し、好ましくはイミダゾール基である。）
（ａ）カルボニルイミダゾール又はカルボニルトリアゾール、好ましくはカルボニルイミダゾールを、極性非プロトン性溶媒中に溶解し、高温で１，３，４，５−テトラヒドロ３−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンと反応させること；及び
（ｂ）Ｒ5がイミダゾール基を示す場合には、もう一つの極性非プロトン性溶媒を添加することにより、工程（ａ）で得られた粗生成物を晶出すること。
工程（ａ）の下で、上記に挙げられた溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン及びＮ−メチルピロリドンの中から選択されてもよい。
工程（ｂ）の下で上記に挙げられた極性非プロトン性溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン及び２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されてもよい。
１，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの調製方法は、欧州特許出願第０４０１７４２４．５号に記載されている。
第二の側面においては、本発明は一般式Ｖの化合物に関する。
Figure 2010535838
 （Ｖ）
（式中、ＰＧは、保護基を示し、好ましくは
Figure 2010535838
 及び
Figure 2010535838
 から選択される基であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルであり、好ましくはベンジルであり及び
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキルであり、好ましくはエチルである。）
好ましい第二の側面は、式ＶａからＶｄの以下の化合物を包含する。
Figure 2010535838
より好ましい第二の側面は、結晶形状で生じ、高度の安定性により特徴付けられる式Ｖａの化合物（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸エチルに関する。
Figure 2010535838
 （Ｖａ）
上記式Ｖａの結晶性化合物は、特徴的な融点Ｔ＝１２３±３℃により特徴付けられる。所定の値は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ：開始の加熱速度１０℃／分で評価）により決定した（Netzsch社、STA Jupiter）。
本発明の更なる目的は、第一の態様の下で、上記に記載された方法に従った一般式Ｉの化合物の調製のための中間生成物としての一般式Ｖの上記化合物の使用に関する。
第三の側面では、本発明は以下の工程により特徴付けられる一般式Ｖの化合物の調製方法に関する：
Figure 2010535838
 （Ｖ）
（式中、ＰＧは、保護基を示し、好ましくは
Figure 2010535838
 及び
Figure 2010535838
 から選択される基を示し、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、好ましくはベンジルを示し及び
Ｒ3はＣ1-6−アルキルを示し、好ましくはエチルを示す。）
（ａ）一般式ＩＩのグリコール酸エステルを、必要に応じて酸又は塩基の存在下、非極性非プロトン性溶媒中で保護基を導入するための試薬、好ましくは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ベンジルトリクロロアセトイミデート又はハロゲン化ベンジルと反応させ、一般式ＩＩＩのエステルを形成すること；
Figure 2010535838
 （ＩＩ）
（式中、Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル基を示し、好ましくはエチル基である。）
Figure 2010535838
 （ＩＩＩ）
（式中、ＰＧは、保護基を示し、好ましくは
Figure 2010535838
 及び
Figure 2010535838
 から選択される基であり、
Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル基を示し、好ましくはエチル基である。）
（ｂ）工程（ａ）の下で得られる一般式ＩＩＩのエステルを溶媒と混合し、強塩基の存在下で一般式ＩＶの化合物と反応させること；及び
Figure 2010535838
 （ＩＶ）
（式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
（ｃ）工程（ｂ）の下でこのようにして得られる一般式Ｖの化合物を、必要に応じて再結晶化させること。
Figure 2010535838
 （Ｖ）
（式中、ＰＧ、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されたとおりである。）
工程（ａ）の反応において、１．０当量のグリコール酸エチルを、１．０当量から１．１当量の、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン又は塩化ベンジル等の保護基を導入するための試薬と反応させてもよい。非極性非プロトン性溶媒は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレン並びに対応するこれらの溶媒の混合物の中から選択されてもよい。使用されるグリコール酸エチル１モル当たり、０．１Ｌから０．５Ｌの溶媒を使用してもよい。
工程（ａ）で使用されるハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジル、臭化ベンジル及びヨウ化ベンジルの中から選択してもよい。
工程（ａ）で使用される酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸及びベンゼンスルホン酸の中から選択してもよい。
工程（ａ）で使用される塩基は、無機塩基又は有機塩基の中から選択してもよい。適切な無機塩基はアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カルシウム）又は酸化銀である。使用できる有機塩基は、例えばトリエチルアミン又はヒューニッヒベース（Ｈｕｅｎｉｇ Ｂａｓｅ）等の第三級アミンである。
工程（ｂ）における反応は、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、モノエチレングリコールエーテル、ジエチレングリコールエーテル、トリエチレングリコールエーテル及びポリエチレングリコールエーテルの中から選択される溶媒中で行ってもよい。反応において使用される強塩基は、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（potassium-tert-amylate）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（sodium-tert-amylate）及びリチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの中から選択されてもよい。
一般式Ｖの化合物が結晶性のものである場合は、それらは、工程（ｃ）の下で上記に記載されたように再結晶化してもよい。
第四の側面において、本発明は一般式ＶＩの化合物に関する。
Figure 2010535838
 （ＶＩ）
（式中、ＰＧは、保護基を示し、好ましくは
Figure 2010535838
 及び
Figure 2010535838
 から選択される基であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルであり、好ましくはベンジルであり、
Ｒ4は、基Ｈ2Ｎ+（Ｒ4.1）2、ＨＮ+（Ｒ4.1）3又はＭ+を示し、
Ｒ4.1は、ベンジル、Ｃ1-6−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを示し並びに
Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+及びＬｉ+から選択される金属カチオンであり、好ましくはＫ+である。）
好ましい第四の側面は、式ＶＩａからＶＩｄの以下の化合物及び必要に応じてそれらの水和物を含む。
Figure 2010535838
より好ましい第四の側面は、結晶形状で生じ、高度の安定性を特徴とする式ＶＩａの化合物（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸−モノカリウム塩に関する。
Figure 2010535838
 （ＶＩａ）
式ＶＩａの結晶性の化合物は、特徴的な融点Ｔ＝８９±３℃を特徴とする。記載された上記の値は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ：開始の加熱速度１０℃／分で評価、Netzsch社製、STA Jupiter）により決定した。
より好ましい第四の態様は、結晶形状で生じ、高度の安定性を特徴とする式ＶＩｅの化合物（３Ｚ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−オキシカルボニロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸モノジシクロヘキシルアミン塩に関する。
Figure 2010535838
 （ＶＩｅ）
式ＶＩｅの結晶性の化合物は特徴的な融点Ｔ＝１４０±３℃で特徴付けられる。記載された上記の値は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ：開始の加熱速度１０℃／分で評価、Netzsch社製、STA Jupiter）により決定した。
本発明の更なる目的は、第一の実施態様の下で上記に記載された方法に従って一般式Ｉの化合物を調製するための中間生成物としての一般式ＶＩの上記化合物の使用に関する。
第五の態様では、本発明は、以下の工程により特徴付けられる一般式ＶＩの化合物の調製方法に関する：
Figure 2010535838
 （ＶＩ）
（式中、ＰＧは、保護基を示し、好ましくは
Figure 2010535838
 及び
Figure 2010535838
 から選択される基であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、好ましくはベンジルを示し、
Ｒ4は、基Ｈ2Ｎ+（Ｒ4.1）2、ＨＮ+（Ｒ4.1）3又はＭ+を示し、
Ｒ4.1は、ベンジル、Ｃ1-6−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを示し、及び
Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+及びＬｉ+から選択される金属カチオンを示し、好ましくはＫ+を示す。）
（ａ）一般式Ｖの化合物を極性溶媒と混合し、無機強塩基を添加すること；及び
Figure 2010535838
 （Ｖ）
（式中、ＰＧ、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されたとおりである。）
（ｂ）工程（ａ）の下で得られる一般式ＶＩの化合物を、次いで単離すること。
Figure 2010535838
 （ＶＩ）
（式中、ＰＧ、Ｒ1及びＲ4は、上記で定義されたとおりである。）
工程（ａ）の下で上記に記載された反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール若しくはｔｅｒｔ−ブタノール又はこれらの極性溶媒の混合物の中で行ってもよい。
無機強塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムの中から選択してもよい。
一般式Ｖの出発化合物は、第三の実施態様の下で上記に記載されたように調製される。
第六の側面においては、本発明は以下の工程を含む一般式ＸＩＩＩの化合物の調製方法に関する：
Figure 2010535838
 （ＸＩＩＩ）
（式中、ｎは、１、２又は３の数のうちの１つを示し及び、
Ｒ2は、第二級アミン−ＮＲ2.1Ｒ2.2を示し、
ここで、Ｒ2.1及びＲ2.2は、互いに独立してＣ1-3−アルキル及びベンジルの中から選択されてもよく又は
基−ＮＲ2.1Ｒ2.2は、共に、モルホリン−４−イル−、１−メチルピペラジン−４−イル−、１−ベンジルピペラジン−４−イル−、１−（Ｃ1-3−アルキルカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、ピペリジン−１−イル−及びピロリジン−１−イル−の中から選択される環状アミンを形成し、好ましくはモルホリン−４−イル−を形成する。）
（ａ）１−ベンジルピペリドンを溶媒中、脱水条件下、一般式ＸＩＶのアミンと反応させること；
Ｈ−ＮＲ2.1Ｒ2.2
（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ2.1及びＲ2.2は上記で定義されたとおりである。）
（ｂ）工程（ａ）において形成されたエナミンを、加圧条件下及び触媒の存在下で還元し、塩酸を添加することにより結果として生成する一般式ＸＶの生成物を単離すること；
Figure 2010535838
 （ＸＶ）
（式中、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりである。）
（ｃ）工程（ｂ）の下で得られた一般式ＸＶの化合物から、ベンジル保護基を除去し、一般式ＸＶＩの化合物を単離すること。
Figure 2010535838
 （ＸＶＩ）
（式中、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2は上記で定義されたとおりである。）
工程（ａ）における反応においては、１．０当量の１−ベンジルピペリドンを１．８当量から２．２当量、好ましくは２．０当量の一般式ＸＩＶのアミンと反応させてもよい。
使用される溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン及びメチルテトラヒドロフランの中から選択することができ、それらの中でも酢酸イソプロピルが好ましく使用される。好ましくは、１−ベンジルピペリドン１モル当たり、０．５Ｌから１．０Ｌの溶媒を使用する。
工程（ｂ）における還元は触媒の存在下で行われ、触媒はラネーニッケル、プラチナ／活性炭及び二酸化プラチナの中から選択され、好ましくはラネーニッケルが使用される。水素化の有利な条件は、２０℃から７０℃の温度と、５ｂａｒ以下の過剰な水素分圧である。触媒をろ過した後、溶媒を留去することによって水素化された生成物を濃縮することができる。
一般式ＸＶの塩酸塩を単離するには、使用される１−ベンジルピペリドンの量に基づいて、２．０当量から２．５当量の塩酸が添加される。
工程（ｃ）の下で記載された、一般式ＸＶの化合物からのベンジル保護基の開裂は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶媒の混合物等の極性溶媒中での水素化により行ってもよい。上記溶媒は、使用される一般式ＸＶの化合物１モルあたり、０．５Ｌから２．５Ｌの量で、好ましくは、一般式ＸＶの化合物１モルあたり、０．７Ｌから２．２Ｌの量で、好ましくは、一般式ＸＶの化合物１モルあたり、０．７Ｌから１．５Ｌの量で、特に好ましくは、使用される一般式ＸＶの化合物１モルあたり、１．０Ｌの量で添加してもよい。水素化は、パラジウム／活性炭及び水酸化パラジウムの中から選択されてもよい触媒の存在下で行われ、好ましくはパラジウム／活性炭が使用される。
水素化のための有利な条件は、４０℃から８０℃の温度と、最大５ｂａｒの過剰な水素分圧である。
一般式ＸＩＩＩの化合物は、例えば結晶化により単離されてもよい。
或いは、ｎ及びＲ2が上記で定義されたとおりである一般式ＸＩＩＩの化合物は、以下の工程を含む方法により調製されてもよい：
（ａ）１−ベンジルピペリドンを、溶媒中、脱水条件下、一般式ＸＩＶのアミンと反応させること；
Ｈ−ＮＲ2.1Ｒ2.2
（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ2.1及びＲ2.2は上記で定義されたとおりである。）
（ｂ）工程（ａ）の下で得られたエナミンを、加圧条件下、且つ触媒の存在下で還元し、塩酸を添加することにより結果として生じる一般式ＸＶの生成物を単離すること；
Figure 2010535838
 （ＸＶ）
（式中、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりである。）
（ｃ）工程（ｂ）の下で得られ、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2が上記で定義されたとおりである一般式ＸＶの化合物を、極性溶媒中で塩基と反応させ、Ｒ2.1及びＲ2.2が上記で定義されたとおりであり、ｎが０の数を示す一般式ＸＶの化合物を形成すること；
（ｄ）工程（ｃ）の下で得られる一般式ＸＶの化合物からベンジル保護基を除去し、一般式ＸＶＩの化合物を単離すること；並びに
Figure 2010535838
 （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりであり、ｎは０の数を示す。）
（ｅ）工程（ｄ）の下得られ、ｎが０の数を示す一般式ＸＶＩの化合物を、溶媒中で塩酸を加えることにより反応させ、ｎが１、２又は３の数のうちの１つを示す一般式ＸＶＩの化合物を得ること。
工程（ａ）における反応においては、１．０当量の１−ベンジルピペリドンを、１．８当量から２．２当量、好ましくは２．０当量の一般式ＸＩＶのアミンと反応させてもよい。
使用される上記溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン及びメチルテトラヒドロフランの中から選択してもよく、その中でも酢酸イソプロピルが好ましく使用される。好ましくは、１−ベンジルピペリドン１モル当たり、０．５Ｌから１．０Ｌの溶媒が使用される。
工程（ｂ）における還元は、ラネーニッケル、プラチナ／活性炭及び二酸化プラチナの中から選択されてもよい触媒の存在下で行われ、好ましくはラネーニッケルが使用される。水素化の有利な条件は、２０℃から７０℃の温度と５ｂａｒ以下の過剰な水素分圧である。触媒がろ過により除去された後、水素化された生成物は溶媒を留去することにより濃縮されてもよい。
一般式ＸＶの塩酸塩を単離するために、使用される１−ベンジルピペリドンの量に基づいて、２．０当量から２．５当量の塩酸が添加される。
工程（ｃ）において記載された上記反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水、ｔｅｒｔ−ブタノール又はこれらの溶媒の混合物の中から選択される極性溶媒中で行われてもよい。溶媒は、使用される一般式ＸＶの化合物を基準として１．０Ｌ／ｍｏｌから３．０Ｌ／ｍｏｌの量で使用してもよい。
使用される塩基は、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属炭酸塩であってもよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムであってもよい。
工程（ｄ）の下で記載された一般式ＸＶの化合物からのベンジル保護基の開裂は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶媒の混合物等、極性溶媒中での水素化により行われてもよい。上記溶媒は、使用される一般式ＸＶの化合物１モルあたり、０．５Ｌから２．５Ｌの量で、好ましくは使用される一般式ＸＶの化合物１モルあたり、０．７Ｌから１．５Ｌの量で、特に好ましくは使用される一般式ＸＶの化合物１モルあたり、１．３Ｌの量で添加されてもよい。
水素化はパラジウム／活性炭及び水酸化パラジウムの中から選択されてもよい触媒の存在下で行われ、好ましくはパラジウム／活性炭が使用される。
水素化のための有利な条件は、４０℃から８０℃の温度と５ｂａｒ以下の過剰な水素分圧である。
一般式ＸＩＩＩの化合物を、例えば結晶化により単離してもよい。
ｎが１、２又は３の数を示す一般式ＸＶＩの化合物を得るための、工程（ｅ）の下で記載される上記反応は、それぞれ、ｎが０の数を示す使用される一般式ＸＶＩの化合物の量に基づいて、１．８当量から２．５当量、好ましくは２．０当量から２．２当量の塩酸を添加することにより行われる。
メタノール又はエタノールを溶媒として使用してもよい。上記溶媒は、ｎが０の数を示す使用される一般式ＸＶＩの化合物１モル当たり、１．０Ｌから７．０Ｌの量で添加される。
もう一つの側面においては、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製するための中間生成物としてあらかじめ挙げられた一般式ＸＩＩＩの化合物の、第一の実施態様の下で上記に記載された方法における使用に関する。
＜使用される用語と定義＞
「第二級アミン」なる用語は、基Ｒ2.1及びＲ2.2が互いに独立に、Ｃ1-3−アルキル及びベンジルの中から選択されてもよい一般式−ＮＲ2.1Ｒ2.2のアミノ基、又は共に、モルホリン−４−イル−、１−メチルピペラジン−４−イル−、１−ベンジルピペラジン−４−イル−、１−Ｃ1-3−アルキルカルボニル−ピペラジン−４−イル−、１−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル−ピペラジン−４−イル−、１−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−４−イル−、ピペリジン−１−イル−及びピロリジン−１−イル−の中から選択されてもよい環状アミンを形成する基−ＮＲ2.1Ｒ2.2を意味する。
例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 2010535838
（他の基の一部となっているものを含め）「Ｃ1-3−アルキル」なる用語は、１個から３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基を意味し、「Ｃ1-6−アルキル」なる用語は、１個から６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキル基を意味する。これらの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−アミル又はｎ−ヘキシルが挙げられる。省略すれば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ等と記載される。必要に応じて上記の基にも使用される。
（他の基の一部となっているものも含め）「Ｃ3-6−シクロアルキル」なる用語は、３個から６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。これらの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。特に明記しない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素基、塩素基、臭素基及びヨウ素基の中から選択される１以上の基によって置換されていてもよい。
一般式Ｉの化合物は、例えばアミノ基のような塩基性の基を有していてもよい。したがってそれらは、分子内塩として、例えば臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の薬学的に許容される無機酸、又は例えばリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸若しくはクエン酸等の薬学的に許容される有機酸との塩として存在していてもよい。
本発明は、遊離塩基の形態又は薬学的に許容される対応する酸との酸付加塩の形態のみならず、必要に応じて個々の光学異性体の形態、個々の鏡像異性体又はラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態のそれぞれの化合物に関する。
＜実験の部＞
［実施例１．１：（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−酢酸エチル（Ｂ）］
Figure 2010535838
２０．００ｋｇ（１８２．５０ｍｏｌ）のグリコール酸エチル（Ａ）を６０．０Ｌのトルエンに溶解し、７１．０４ｇ（０．３６６ｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸１水和物を添加した。４０．０Ｌトルエン中の１５．８３ｋｇ（１８２．５０ｍｏｌ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液を、得られた反応混合物に２０℃で滴下方式で添加した。次いで、反応混合物を１時間２０℃で撹拌し、反応が終結した後、３７．０Ｌの水と、３．６９Ｌ（４９．２８ｍｏｌ）のアンモニア溶液（２５％）を添加した。相分離の後、有機相を４０．０Ｌの水で洗浄し、次いで減圧下で溶媒を完全に留去した。
収率：３２．０ｋｇ（理論値の８８％）
［実施例１．２：（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−酢酸エチル（Ｂ）］
Figure 2010535838
１００．００ｋｇ（９６０．５２ｍｏｌ）のグリコール酸エチル（Ａ）を１８０．０Ｌのトルエン中に溶解し、３６５．２２ｇ（１．９２ｍｏｌ）の４−トルエンスルホン酸１水和物を添加した。２０℃において、８０．８０ｋｇ（９６０．５２ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液を、得られた反応混合物に滴下方式で添加し、次いで混合物を２０．０Ｌのトルエンで洗浄した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、反応が終結した後、反応混合物に１００．０Ｌの水及び６．５３ｋｇ（９６．０５ｍｏｌ）のアンモニア溶液（２５％）を添加した。相分離の後、有機相を１００．０Ｌの水で洗浄し、次いで減圧下で溶媒を完全に留去した。
収率：１８８．４ｋｇ（理論値の９４．７％）
［実施例２．１：（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸エチル（Ｄ）］
Figure 2010535838
２０．００ｋｇ（８３．２３ｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（Ｃ）を５０．０Ｌのテトラヒドロフランに溶解し、３１．６８ｋｇ（１４９．８１ｍｏｌ）の（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−酢酸エチル（Ｂ）を添加した。２０℃において、２５．６８ｋｇ（９１．５５ｍｏｌ）のカリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（potassium-tert-amylate、テトラヒドロフラン中４５％）を滴下方式で添加した。次いで、得られた反応混合物を２０℃で３．５時間撹拌し、反応が終結した後、１２０．０Ｌの水を添加した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。次いで生成物を遠心分離により除去し、乾燥させた。
収率：２５．０４ｋｇ（理論値の７３％）
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％
融点：１２２．６℃
［実施例２．２：（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸エチル（Ｄ）］
Figure 2010535838
１００．０ｋｇ（４１６．１５ｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（Ｃ）を２００．０Ｌのテトラヒドロフランに溶解し、１４１．４１ｋｇ（７４９．０６ｍｏｌ）の（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−酢酸エチル（Ｂ）を添加した。２０℃で、１２８．４２ｋｇ（４５７．７６ｍｏｌ）のカリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（potassium-tert-amylate、テトラヒドロフラン中４５％）を滴下方式で添加した。次いで得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、反応が終結した後、３００．０Ｌの水を添加した。得られた懸濁液は２５℃で１時間撹拌した。次いで生成物を遠心分離により除去し、乾燥させた。
収率：１１８．９ｋｇ（理論値の６９．６％）
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％
融点：１２２．６℃
［実施例３．１：（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸モノカリウム塩（Ｅ）］
Figure 2010535838
３５．００ｋｇ（８５．２６ｍｏｌ）の（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸エチル（Ｄ）を１５７Ｌのｔｅｒｔ−ブタノールに懸濁し、１１．６９ｋｇ（９３．７９ｍｏｌ）の４５％水酸化カリウム溶液を計量して添加した。１７．５Ｌのｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄し、反応混合物を１時間還流及び撹拌した。次いで溶液を６０℃まで冷却した後、１４０．０Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。次いで上記溶液を更に冷却し、２０℃で種晶を添加した。２０℃で１．５時間の撹拌の後、得られた生成物を遠心分離により除去して乾燥させた。
収率：３５．５０ｋｇ（理論値の９９％）
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％
融点：８９℃
［実施例３．２：（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸モノカリウム塩（Ｅ）］
Figure 2010535838
１１５．０ｋｇ（２８０．１５ｍｏｌ）（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリル酸エチル（Ｄ）を、４３０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールに懸濁し、３８．４２ｋｇ（３０８．１６ｍｏｌ）の４５％水酸化カリウム溶液を計量して添加した。３０．０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールで洗浄した後、反応混合物を還流温度まで加熱し、１時間撹拌した。次いで上記溶液を６０℃まで冷却し、２３０．０Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。次いで上記溶液を更に冷却し、４０℃で種晶を添加した。２０℃における１．０時間の撹拌の後、得られた生成物を遠心分離し、乾燥した。
収率：１１６．６ｋｇ（理論値の９９％）
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．８％
融点：８９℃
［実施例４．１：（αＲ）−α−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニルプロパン酸モノナトリウム塩（Ｈ）］
Figure 2010535838
２４．００ｋｇ（５７．０７ｍｏｌ）の（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸モノカリウム塩（Ｅ）を、２４０．０Ｌの２−メチルテトラヒドロフランに懸濁した。１２．０７ｋｇ（１２５．５５ｍｏｌ）のメタンスルホン酸を０℃から５℃で添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分撹拌した。得られた溶液を−１５℃にまで冷却した後、１３．８６ｋｇ（１３６．９７ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を−１５℃にまで冷却した後、１３．８６ｋｇ（１３６．９７ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた懸濁液を、次いで、−１５℃で４２．２４ｋｇ（８５．６０ｍｏｌ）のクロロジイソピノカンフェイルボラン（ヘプタン中６５％）と組み合わせた。次いで反応混合物の温度を１時間以内に１１℃まで上昇させ、４８．０Ｌの水を滴下方式で添加した。２相の混合物の温度を２５℃に調整し、水相を分離した。有機相を４８．０Ｌの水で洗浄した。次いで、１４４Ｌの溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を１６８．０Ｌのテトラヒドロフランを添加することにより希釈し、３℃まで冷却した。得られた反応混合物に３℃で種晶を添加し、４．７９ｋｇ（５９．９２ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）と２０Ｌの水の混合物を計量して添加した。０℃から５℃で４５分間撹拌した後、得られた生成物を遠心分離により除去し、乾燥させた。
収率：９．８０ｋｇ（理論値の５３％）
ｅｅ値：９８％
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
［実施例４．２：（αＲ）−α−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニルプロパン酸モノナトリウム塩（Ｈ）］
Figure 2010535838
４８．００ｋｇ（１１４．１４ｍｏｌ）の（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸モノカリウム塩（Ｅ）を２８８．０Ｌのトルエン中に懸濁した。０℃から５℃で２３．０４ｋｇ（２３９．６９ｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加した。得られた懸濁液を−５℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、２６．５６ｋｇ（２６２．５２ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。懸濁液を次いで、−５℃の温度で８４．４９ｋｇ（１７１．２１ｍｏｌ）のクロロジイソピノカンフェイルボラン（ヘプタン中６５％）と合わせた。次いで、反応混合物の温度を１時間以内に２０℃まで上昇させ、１９２．０Ｌの水を滴下方式で添加した。２相混合物の温度を２５℃に調整し、水相を分離した。有機相は３０８．０Ｌの水と１０．０４ｋｇ（１２５．５５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）と合わせた。この２相混合物を７０℃まで加熱し、水相（生成物相）を分離した。次いで更に１４４Ｌの水を添加し、減圧下で４８．０Ｌの溶媒を留去した。溶液を４５℃に冷却し、種晶を添加した。次いで、溶液を更に２０℃まで冷却した。２０℃で３０分間撹拌した後、得られた生成物を遠心分離して乾燥させた。
収率：２３．９ｋｇ（理論値の６５％）
ｅｅ値：９９．６％
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
［実施例４．３：（αＲ）−α−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニルプロパン酸−モノナトリウム塩（Ｈ）］
Figure 2010535838
６１．９ｋｇ（１４７．４ｍｏｌ）の（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸−モノカリウム塩（Ｅ）を３００ｋｇのトルエンに懸濁し、０℃で２７．０Ｌ（１８９ｍｏｌ）のジオキサン性塩酸（７．０ｍｏｌ）を計量して添加し、２２ｋｇのトルエンを次いで添加した。得られた懸濁液は同じ温度で３０分間撹拌した。懸濁液を２０℃で３０分以内に８７．３ｋｇ（１７７．３ｍｏｌ）のクロロジイソピノカンフェイルボラン（ヘプタン中６５％）と合わせ、次いで同じ温度で更に３０分間撹拌した。得られた溶液は次いで、同じ温度で３０９Ｌの水で抽出した。有機相を３１９Ｌの水及び１４．４ｋｇ（１６２ｍｏｌ）水酸化ナトリウム溶液（４５％）と合わせた。２相混合物を７０℃まで加熱し、水相（生成物相）を分離した。この相を１２４Ｌの水で希釈した後、溶液を４０℃まで冷却し、２４０ｇの（Ｈ）を種晶として添加し、２５℃まで冷却して最低３０分撹拌した。得られた生成物をろ過し、２０ｍｌの水で洗浄して乾燥させた。
収率：２６．７ｋｇ（理論値の５６％）
ｅｅ値：９８．６％
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
［実施例４．４：（αＲ）−α−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニルプロパン酸−モノナトリウム塩（Ｈ）］
Figure 2010535838
２０ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）の（３Ｚ）−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸−モノカリウム塩（Ｅ）を６０ｍＬのトルエンに懸濁した。０℃から５℃で、１２ｍＬ（１４４．９ｍｍｏｌ）の３７％水性塩酸を加えた。得られた懸濁液を５℃から１０℃で３０分間撹拌した。次いで懸濁液を、２０℃で２８．２ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）のクロロジイソピノカンフェイルボラン（ヘプタン中６５％）と合わせて、次いで同じ温度で３０分間撹拌した。得られた溶液を次いで、同じ温度で６０ｍＬの水で抽出した。有機相を６０ｍＬの水と４．２ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム溶液（５０％）と合わせた。２相混合物を７０℃まで加熱し、水相（生成物相）を分離した。８０ｍＬの水で希釈した後、溶液を４０℃まで冷却して種晶を添加し、種晶を添加した際の温度で更に１０分間撹拌した。次いで、それを更に２０℃まで冷却し、２時間撹拌した。得られた生成物をろ過し、２０ｍｌの水で洗浄して乾燥させた。
収率：９．２ｇ（理論値の６０％）
ｅｅ値：＞９９．９％
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％
［実施例５．１：（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｊ）］
Figure 2010535838
１０．００ｋｇ（３１．０２ｍｏｌ）の（αＲ）−α−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニルプロパン酸モノナトリウム塩（Ｈ）を取り、１２．１１ｋｇ（３５．６８ｍｏｌ）の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン（Ｉ）を添加して、この混合物を１６０．０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコール中に懸濁した。次いで、３０．０Ｌの溶媒を常圧で留去した。次いで１５．９６ｋｇ（３４．１３ｍｏｌ）のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド テトラヒドロフラン溶液を８２℃で反応混合物に添加し、１０．０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールで洗浄した。８２℃で１時間撹拌した後、１６．５９ｋｇ（１３６．５１ｍｏｌ）の塩酸（３０％）を添加した。結晶化を開始した後、２３Ｌの水を流し込み、懸濁液を２２℃まで冷却した。次いで懸濁液を２２℃で１６時間撹拌し、得られた生成物を遠心分離により除去して乾燥させた。
収率：１７．７０ｋｇ（理論値の９３％）
ｅｅ値：９９．９％
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％
融点：１３２℃
［実施例５．２：（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｊ）］
Figure 2010535838
３０．００ｋｇ（９３．０７ｍｏｌ）の（αＲ）−α−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニルプロパン酸モノナトリウム塩（Ｈ）を取り、３３．１７ｋｇ（９７．７２ｍｏｌ）の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン（Ｉ）を添加して、この混合物を５１０．０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコール中に懸濁した。１２０．０Ｌの溶媒を、次いで常圧で留去した。次いで、５７．４４ｋｇ（１０２．３８ｍｏｌ）のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド テトラヒドロフラン溶液を、８２℃で反応混合物に添加し、３０．０Ｌのｔｅｒｔ−アミルアルコールで洗浄した。８２℃で１．５時間撹拌した後、４９．７７ｋｇ（４０９．５２ｍｏｌ）の塩酸（３０％）を添加した。結晶化を開始した後、６９．０Ｌの水を流し込み、懸濁液を２２℃まで冷却した。次いで懸濁液は２２℃で少なくとも２時間撹拌し、得られた生成物を遠心分離により除去して乾燥させた。
収率：４７．８８ｋｇ（理論値の９０％）
ｅｅ値：９９．９％
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９８．７％
融点：１３２℃
［実施例５．３：（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｊ）］
Figure 2010535838
５５．４ｋｇ（１７２．０ｍｏｌ）の（αＲ）−α−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）−フェニルプロパン酸モノナトリウム塩（Ｈ）を取り、６４．２ｋｇ（１８９．４ｍｏｌ）の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル−カルボニル）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−ピペリジン（Ｉ）を添加して、この混合物を１４９ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁した。次いで７０℃で、１１１ｋｇ（１９８．２ｍｏｌ）の２０％のカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド テトラヒドロフラン溶液を、反応混合物に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで連続して、２３ｋｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１９２Ｌの水及び１００ｋｇのイソプロパノールで希釈した。次いで、６５℃で６６．２ｋｇ（６５３．６ｍｏｌ）の塩酸（３６％）を添加した。同一の温度で種晶を添加した後、混合物を２．５時間以内に段階的に２０℃まで冷却して、更に６０分間撹拌した。得られた生成物を遠心分離し、乾燥させた。
収率：９６．６ｋｇ（理論値の９８％）
ｅｅ値：９９．７％
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％
［実施例６．１：４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−モルホリン−２塩酸塩（Ｍ）］
Figure 2010535838
１０．００ｋｇ（５２．８４ｍｏｌ）の１−ベンジルピペリドン（Ｋ）を取り、９．２１ｋｇ（１０５．６８ｍｏｌ）のモルホリン（Ｌ）及び３０．０Ｌの酢酸イソプロピルを添加した。得られた反応混合物を、水分離器を使用して還流温度（９５℃）まで加熱し、それ以上水が分離されなくなるまで撹拌した。次いで混合物を４ｂａｒ、内部温度６０℃で、０．５０ｋｇのラネーニッケル触媒の存在下で水素化した。次いで減圧下で溶媒を完全に留去した。次いで、４５．０Ｌのエタノールを添加し、１０．８７ｋｇ（１１６．２５ｍｏｌ）のエタノール−１０ｍｏｌ塩酸を計量して添加した。得られた懸濁液を２０℃まで冷却し、２０℃で３０分間撹拌した。生成物を遠心分離して乾燥させた。
収率：１５．１ｋｇ（理論値の８６％）
化学的純度（ＧＣ）：９９．７％
［実施例６．２：４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−モルホリン−２塩酸塩（Ｍ）］
Figure 2010535838
１０．００ｋｇ（５２．８４ｍｏｌ）１−ベンジルピペリドン（Ｋ）を取り、９．２１ｋｇ（１０５．６８ｍｏｌ）のモルホリン（Ｌ）及び５０．０Ｌのトルエンを添加した。次いで、得られた反応混合物を水分離器を使用して還流温度まで加熱し（１１０℃）、それ以上水が分離されなくなるまで撹拌した。次いで、６Ｌエタノール中、０．５０ｋｇラネーニッケル触媒の存在下、混合物を４ｂａｒ、内部温度６０℃で水素化した。触媒を分離し、２０Ｌエタノールで洗浄した。次いで、減圧下で溶媒を完全に留去した。次いで、８０．０Ｌのエタノールを添加し、５０℃で１６．０５ｋｇ（１３２．１０ｍｏｌ）の塩酸（３０％）を計量して添加した。得られた懸濁液を２０℃まで冷却し、２０℃で３０分間撹拌した。生成物を遠心分離し、乾燥させた。
収率：１５．５ｋｇ（理論値の８８％）
化学的純度（ＧＣ）：９９．９％
［実施例７：４−（４−ピペリジニル）−モルホリン（Ｎ）］
Figure 2010535838
１０．００ｋｇ（３０．００ｍｏｌ）の４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−モルホリン−２塩酸塩（Ｍ）を５０．０Ｌのｔｅｒｔ−ブタノール及び１０．０Ｌの中に懸濁し、４５℃まで加熱した。４５℃において、２４．０Ｌの水中の１０．３７ｋｇ（７５．０１ｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を計量して添加した。次いで水相を４５℃で分離し、２０．０Ｌの溶媒を減圧下で留去した。混合物は４ｂａｒ、および内部温度６０℃で、水素の取り込みがそれ以上検出されなくなるまで水素化した。反応が完了した後、触媒をろ過し、残渣を２０．０Ｌのｔｅｒｔ−ブタノールで洗浄した。
得られた水素化している溶液を、次いで反応器に移し、溶媒を減圧下で完全に留去した。油が残され、短時間の後に結晶化した。
収率：５．５３ｋｇ（理論値の８８％）
融点：４０．６℃
［実施例８：４−（４−ピペリジニル）−モルホリン塩酸塩（Ｏ）］
Figure 2010535838
１０．００ｋｇ（５８．７４ｍｏｌ）の４−（４−ピペリジニル）−モルホリン（Ｎ）を１００．０Ｌエタノール中に添加し、５０℃まで加熱した。５０℃で、１２．１５ｋｇ（１２３．３５ｍｏｌ）の濃縮塩酸（３７％）を計量して添加した。得られた懸濁液を２０℃まで冷却し、２０℃で３０分撹拌した。生成物を遠心分離し、乾燥させた。
収率：１１．４６ｋｇ（理論値の８０％）
［実施例９：４−（４−ピペリジニル）−モルホリン塩酸塩（Ｏ）］
Figure 2010535838
３０．００ｋｇ（９０．０１ｍｏｌ）の４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−モルホリン−２塩酸塩（Ｍ）を６７．５Ｌのメタノール、２０．０Ｌの水に溶解した。次いで、混合物を４ｂａｒ、内部温度５０℃、１．８０ｋｇの活性炭上のパラジウムの存在下で、水素の取り込みがそれ以上検出されなくなるまで水素化した。反応が終結した後、触媒をろ過し、１８．０Ｌのメタノールと２．０Ｌの水との混合物で洗浄した。得られた水素化の溶液を次いで反応器に移して、６０℃まで加熱した。６０℃で、５４０．０Ｌのエタノールを計量して添加した。得られた懸濁液を５℃まで冷却した。生成物は遠心分離し、乾燥させた。
収率：１９．６９ｋｇ（理論値の９０％）
化学的純度（ＧＣ）：９９．８％
［実施例１０．１：２−オキソエチル（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−［［３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１−ピペリジンカルボキシレート酒石酸塩（Ｐ）］
Figure 2010535838
１０．００ｋｇ（１７．４９ｍｏｌ）の（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｊ）を取り、５．１０ｋｇ（２０．９９ｍｏｌ）の４−（４−ピペリジニル）−モルホリン−２塩酸塩（Ｏ）及び８５．０Ｌ酢酸エチルをそれに加えた。得られた反応混合物に２０℃で８．８５ｋｇ（８７．４５ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで混合物を５．０Ｌの酢酸エチルで洗浄した。３０分以内に１７．８１ｋｇ（２７．９９ｍｏｌ）の５０％プロパンホスホン酸無水物を滴下方式で添加した。更なる３０分の反応時間の後、２５．０Ｌの水を添加した。水相を分離して２５．０Ｌの水中、３．６３ｋｇ（２６．２４ｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を添加した。水相を分離し、常圧で８５．０Ｌの溶媒を留去した。１１８．０Ｌのエタノールと０．６５ｋｇのパラジウム／活性炭（１０％）を添加した。混合物を次いで、３ｂａｒ、４０℃の内部温度で、水素の取り込みがそれ以上検出されなくなるまで水素化した。反応が完了した後、触媒をろ過し、残渣を２０．０Ｌのエタノールで洗浄した。常圧で、４３．０Ｌの溶媒を留去し、７５℃で３５．０Ｌのイソプロピルアルコールを添加した。溶液を、加圧フィルターを通過させてろ過し、１０．０Ｌのイソプロピルアルコールで洗浄して、次いで反応混合物を６５℃まで冷却した。溶液を１０ｇの種晶と合わせた。次いで、３．０Ｌの水中、２．８９ｋｇ（１９．２４ｍｏｌ）のＬ（＋）−酒石酸を添加し、混合物を５．０Ｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。６５℃で１時間の撹拌の後、懸濁液を室温まで冷却し、生成物をろ過して乾燥させた。
収率：１０．９７ｋｇ（理論値の８０％）
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．４％
ｅｅ値：９９．６％
融点：１９８℃
［実施例１０．２：２−オキソエチル（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−［［３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１−ピペリジンカルボキシレート−酒石酸塩（Ｐ）］
Figure 2010535838
３０．００ｋｇ（５２．４８ｍｏｌ）の（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｊ）を取り、１５．３１ｋｇ（６２．９７ｍｏｌ）の４−（４−ピペリジニル）−モルホリン−２塩酸塩（Ｏ）と２１０．０Ｌの酢酸エチルをそれに添加した。４０℃で２６．５５ｋｇ（２６２．３９ｍｏｌ）のトリエチルアミンを得られた反応混合物に添加し、次いでそれを１５．０Ｌの酢酸エチルで洗浄した。３０分以内に、５３．４３ｋｇ（８３．９７ｍｏｌ）の５０％プロパンスルホン酸無水物を４０℃で滴下方式で添加した。更に２時間の反応時間の後、６０．０Ｌの水を添加した。水相を分離し、６０．０Ｌの水中、１０．８８ｋｇ（７８．７２ｍｏｌ）の炭酸カリウムの溶液を添加した。水相を分離し、有機相を再度６０Ｌの水で洗浄した。次いで、２１０．０Ｌの溶媒を減圧下で留去した。次いで、９０．０Ｌのエタノールと１．９５ｋｇのパラジウム／活性炭（１０％）を添加した。次いで、混合物を３ｂａｒ、４０℃の内部温度で、水素の取り込みがそれ以上検出されなくなるまで水素化した。反応が完了した後、触媒をろ過し、３５．０Ｌのイソプロパノールで洗浄した。溶液を、加圧フィルターを通過させてろ過し、１０．０Ｌのイソプロピルアルコールで洗浄し、反応混合物を次いで６５℃まで加熱した。溶液を３０ｇの種晶と合わせた。次いで、９．０Ｌの水中、９．０６ｋｇ（６０．３５ｍｏｌ）のＬ（＋）−酒石酸の溶液を添加し、混合物を７．５Ｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。６５℃で１時間の撹拌の後、懸濁液を１．５時間以内に５℃まで冷却し、１時間撹拌して、生成物をろ過して乾燥させた。
収率：３４．８０ｋｇ（理論値の８５％）
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．４％
ｅｅ値：９９．６％
融点：１９８℃
［実施例１０．３：２−オキソエチル（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−［［３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル］メチル］−２−［４−（４−モルホリニル）−１−ピペリジニル］−１−ピペリジンカルボキシレート酒石酸塩（Ｐ）］
Figure 2010535838
３２．６ｋｇ（１３３．９ｍｏｌ）の４−（４−ピペリジニル）−モルホリン−２塩酸塩（Ｏ）を２９０ｋｇトルエン中に添加し、５６．４ｋｇ（５５７．４ｍｏｌ）のトリエチルアミンと合わせて、混合物を８５℃で６０分間撹拌した。懸濁液を３０℃まで冷却し、６１．２ｋｇ（１０７．１ｍｏｌ）の（１Ｒ）−４−（１，２，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−カルボキシ−２−［３，５−ジメチル−４−（フェニルメトキシ）フェニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（Ｊ）と合わせた。次いで、酢酸エチル中１０５．４ｋｇ（１６５．６ｍｏｌ）の５０％プロパンホスホン酸無水物を、４０℃で３０分以内に滴下方式で添加し、混合物を２６ｋｇのトルエンで洗浄した。更に３時間の反応時間の後、２４５Ｌの水及び９８ｋｇの２−ブタノールを連続して添加した。水相を５０℃で分離し、有機相を１８．４ｋｇ（１８３．６ｍｏｌ）の炭酸水素カリウム及び２４５Ｌの水と合わせた。再度５０℃で相分離をし、更に１８４Ｌの水で抽出した後、有機相を３．１ｋｇのＮｏｒｉｔ ＳＸ Ｕｌｔｒａ及び３３Ｌのエタノールと合わせ、次いでろ過した。３３Ｌのエタノールと３．１ｋｇのパラジウム／活性炭（１０％）を溶液に添加した。次いで、混合物を４ｂａｒ、最大５０℃の内部温度で、水素の取り込みがそれ以上検出されなくなるまで水素化した。反応が終結した後、触媒をろ過し、４４Ｌのエタノールで洗浄した。溶液を６０℃、減圧下でもともとの体積の３分の１まで濃縮し、９８ｋｇのエタノールと合わせて、加圧フィルターを通過させてろ過した。６５℃でろ液を２４２ｋｇのイソプロピルアルコールで希釈した。次いで、２２Ｌの水中、１８．７ｋｇ（１２４．５ｍｏｌ）のＬ（＋）−酒石酸の溶液を添加し、混合物を４９ｋｇのエタノールで洗浄した。反応混合物に６５℃で種晶を添加し、この温度で４５分間撹拌し、２０℃で更に２時間撹拌した。最後に、生成物をろ過し、乾燥させて、湿った窒素気流を使用して所定の水分含量まで平衡化した。
収率：８０．８ｋｇ（理論値の９４％）
化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．７％
ｅｅ値：＞９９．５％
［実施例１１：（３Ｚ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸モノジシクロヘキシルアミン塩（Ｓ）］
Figure 2010535838
２０．００ｇ（７９．９１ｍｍｏｌ）の４−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（Ｒ）を１２０．０ｍｌの２−メチルテトラヒドロフランに溶解し、３１．０４ｇ（１９４．２３ｍｍｏｌ）のベンジロキシ−酢酸エチル（Ｑ）を添加した。２０℃で、２６．９ｇ（９５．９０ｍｏｌ）のカリウム−ｔｅｒｔ−アミラート（potassium-tert-amylate；テトラヒドロフラン中４５％）を滴下方式で添加した。次いで、得られた反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、反応が完了した後、混合物を３０ｍｌの水及び１６．０ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）（１９９．８ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を還流温度まで加熱し、１時間撹拌した。酢酸で中和し、相分離した後、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を８０ｍｌのトルエン及び２５０ｍｌのｎ−ヘプタンと合わせた。３０．０ｇ（１６５．４５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを添加した後、得られた懸濁液を、室温で２０時間撹拌した。生成物をろ過紙、乾燥させた。
収率：１１．４７ｇ（理論値の２４．８％）
融点：１４０℃

Claims (15)

  1. 一般式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
    Figure 2010535838
     （Ｉ）
    （式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、
    Ｒ2は、第２級アミン−ＮＲ2.1Ｒ2.2を示し、
    ここで、Ｒ2.1及びＲ2.2は、互いに独立してＣ1-3−アルキル及びベンジルの中から選択されてもよく又は
    基−ＮＲ2.1Ｒ2.2は、共に、モルフォリン−４−イル−、１−メチルピペラジン−４−イル−、１−ベンジルピペラジン−４−イル−、１−（Ｃ1-3−アルキルカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ベンジロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、ピペリジン−１−イル−、及びピロリジン−１−イル−の中から選択される環状アミンを形成していてもよい。）
    （ａ）必要に応じて酸の存在下、及び非極性非プロトン性溶媒中で、一般式ＩＩのグリコール酸エチルを保護基を導入するための試薬と反応させて、一般式ＩＩＩのエステルを形成すること；
    Figure 2010535838
     （ＩＩ）
    （式中、Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
    Figure 2010535838
     （ＩＩＩ）
    （式中、ＰＧは、保護基を示し及び
    Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
    （ｂ）工程（ａ）の下で得られる一般式ＩＩＩのエステルを溶媒と混合し、強塩基の存在下、一般式ＩＶの化合物と反応させること；
    Figure 2010535838
     （ＩＶ）
    （式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｃ）工程（ｂ）の下で得られる一般式Ｖの化合物を溶媒と混合し、強塩基を添加すること；
    Figure 2010535838
     （Ｖ）
    （式中、ＰＧ、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｄ）必要に応じて、工程（ｃ）の下で得られる一般式ＶＩの化合物を極性溶媒から再結晶化し、得られる前記化合物を単離すること；
    Figure 2010535838
     （ＶＩ）
    （式中、ＰＧは、保護基を示し、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、
    Ｒ4は、基Ｈ2Ｎ+（Ｒ4.1）2、ＨＮ+（Ｒ4.1）3又はＭ+を示し、
    Ｒ4.1は、ベンジル、Ｃ1-6−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを示し、ここで、複数の基Ｒ4.1は、同一であっても異なっていてもよく及び
    Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+及びＬｉ+から選択される金属カチオンを示す。）
    （ｅ）工程（ｄ）の下で得られる一般式ＶＩの化合物を溶媒と混合し、低温で酸を添加すること；
    （ｆ）工程（ｅ）の下で得られる一般式ＶＩＩの化合物から、保護基ＰＧを開裂すること；
    Figure 2010535838
     （ＶＩＩ）
    （式中、ＰＧ及びＲ1は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｇ）工程（ｆ）の下で得られる一般式ＶＩＩＩの化合物を還元剤の存在下で、必要に応じて塩基の存在下で還元し、一般式ＩＸの化合物を形成すること；
    Figure 2010535838
     （ＶＩＩＩ）
    （式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
    Figure 2010535838
     （ＩＸ）
    （式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｈ）水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択される対応するアルカリ溶液を添加することにより、工程（ｇ）の下で得られる一般式ＩＸの化合物を、一般式Ｘのアルカリ金属塩の形で単離すること；
    Figure 2010535838
     （Ｘ）
    （式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりであり、Ｍ+は、Ｌｉ+、Ｎａ+及びＫ+の中から選択される金属カチオンを示す。）
    （ｉ）工程（ｈ）の下で得られる一般式Ｘの化合物を、一般式ＸＩの化合物とカップリングさせること；
    Figure 2010535838
     （ＸＩ）
    （式中、Ｒ5は窒素原子を介して結合するイミダゾール基又はトリアゾール基を示す。）
    （ｊ）工程（ｉ）で形成される一般式ＸＩＩの生成物を、一般式ＸＩＩＩの化合物と反応させること；
    Figure 2010535838
     （ＸＩＩ）
    （式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
    Figure 2010535838
     （ＸＩＩＩ）
    （式中、Ｒ2、は上記で定義されたとおりであり、ｎは０、１、２又は３の数のうちの１つを示す。）
    （ｋ）Ｒ1が水素原子を示す一般式Ｉの化合物を調製するため、必要に応じて、続いて、Ｒ1がＣ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル基、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基を示す一般式Ｉの化合物から、存在している全ての保護基を開裂すること；及び
    （ｌ）工程（ｋ）の下で得られる、Ｒ1が水素原子を示す一般式Ｉの化合物を、必要に応じて、極性溶媒中で生理的に許容される酸と反応させて対応する塩を形成し、前記対応する塩を晶出し、単離すること。
  2. Ｒ1が水素原子又はベンジル基を示すことを特徴とする請求項１の方法。
  3. Ｒ2が第２級アミン−ＮＲ2.1Ｒ2.2であり、ここで基−ＮＲ2.1Ｒ2.2は共にモルフォリン−４−イルを示すことを特徴とする請求項１の方法。
  4. Ｒ3がエチル基を示すことを特徴とする請求項１の方法。
  5. 一般式Ｖの化合物。
    Figure 2010535838
     （Ｖ）
    （式中、ＰＧは、保護基を示し、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し及び
    Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキルを示す。）
  6. 請求項２の一般式Ｖの下記の化合物。
    Figure 2010535838
  7. 請求項５の式Ｖａの以下の化合物。
    Figure 2010535838
     （Ｖａ）
  8. 一般式Ｖの化合物の調製方法であって、以下の点を特徴とする方法：
    Figure 2010535838
     （Ｖ）
    （式中、ＰＧは、保護基を示し、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し及び
    Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキルを示す。）
    （ａ）非極性非プロトン性溶媒中、必要に応じて酸又は塩基の存在下、一般式ＩＩのグリコール酸エステルを、保護基を導入するための試薬と反応させて、一般式ＩＩＩのエステルを形成すること；
    Figure 2010535838
     （ＩＩ）
    （式中、Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
    Figure 2010535838
     （ＩＩＩ）
    （式中、ＰＧは、保護基を示し、
    Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル基を示す。）
    （ｂ）工程（ａ）の下で得られる一般式ＩＩＩのエステルを溶媒と混合し、強塩基の存在下で一般式ＩＶの化合物と反応させること；及び
    Figure 2010535838
     （ＩＶ）
    （式中、Ｒ1は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｃ）工程（ｂ）の下でこのようにして得られる一般式Ｖの化合物を、必要に応じて再結晶化すること。
    Figure 2010535838
     （Ｖ）
    （式中、ＰＧ、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されたとおりである。）
  9. 一般式ＶＩの化合物。
    Figure 2010535838
     （ＶＩ）
    （式中、ＰＧは、保護基を示し、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、
    Ｒ4は、基Ｈ2Ｎ+（Ｒ4.1）2、ＮＨ+（Ｒ4.1）3又はＭ+を示し、
    Ｒ4.1は、ベンジル、Ｃ1-6−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを示し及び
    Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+及びＬｉ+から選択される金属カチオンを示す。）
  10. 請求項９の一般式ＶＩの下記の化合物。
    Figure 2010535838
  11. 請求項９の式ＶＩａの下記の化合物。
    Figure 2010535838
     （ＶＩａ）
  12. 請求項９の式ＶＩｅの下記の化合物。
    Figure 2010535838
     （ＶＩｅ）
  13. 一般式ＶＩの化合物の調製方法であって、以下を特徴とする方法：
    Figure 2010535838
     （ＶＩ）
    （式中、ＰＧは保護基を示し、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ベンジル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルを示し、
    Ｒ4は、基Ｈ2Ｎ+（Ｒ4.1）2、ＨＮ+（Ｒ4.1）3又はＭ+を示し、
    Ｒ4.1は、ベンジル、Ｃ1-6−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルを示し及び
    Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+及びＬｉ+から選択される金属カチオンを示す。）
    （ａ）一般式Ｖの化合物を極性溶媒と混合し、無機強塩基を添加すること；及び
    Figure 2010535838
     （Ｖ）
    （ここでＰＧ、Ｒ1及びＲ3は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｂ）工程（ａ）の下で得られる一般式ＶＩの化合物を次いで単離すること。
    Figure 2010535838
     （ＶＩ）
    （式中、ＰＧ、Ｒ1及びＲ4は、上記で定義されたとおりである。）
  14. 一般式ＸＩＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
    Figure 2010535838
     （ＸＩＩＩ）
    （式中、ｎは１、２又は３の数の１つであり、
    Ｒ2は、第２級アミン−ＮＲ2.1Ｒ2.2を示し、ここで、
    Ｒ2.1及びＲ2.2は、互いに独立してＣ1-3−アルキル及びベンジルの中から選択されてもよく又は
    基−ＮＲ2.1Ｒ2.2は、共に、モルフォリン−４−イル−、１−メチルピペラジン−４−イル−、１−ベンジルピペラジン−４−イル−、１−（Ｃ1-3−アルキルカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ベンジロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、ピペリジン−１−イル−、及びピロリジン−１−イル−の中から選択される環状アミンを形成していてもよい。）
    （ａ）１−ベンジルピペリドンを溶媒中、脱水条件下、一般式ＸＩＶのアミンと反応させること；
    Ｈ−ＮＲ2.1Ｒ2.2
    （ＸＩＶ）
    （式中、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｂ）工程（ａ）で形成されるエナミンを、加圧条件下及び触媒の存在下で還元し、塩酸を添加することにより、結果として生成する一般式ＸＶの生成物を単離すること；
    Figure 2010535838
     （ＸＶ）
    （式中、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｃ）工程（ｂ）の下で得られた一般式ＸＶの化合物から、ベンジル保護基を除去し、一般式ＸＶＩの化合物を単離すること。
    Figure 2010535838
     （ＸＶＩ）
    （式中、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりである。）
  15. 一般式ＸＩＩＩの化合物の調製方法であって、以下の工程を含む方法：
    Figure 2010535838
     （ＸＩＩＩ）
    （式中、ｎは、１、２又は３の数の１つを示し、
    Ｒ2は、第２級アミン−ＮＲ2.1Ｒ2.2を示し、
    Ｒ2.1及びＲ2.2は、互いに独立してＣ1-3−アルキル及びベンジルの中から選択されてもよく又は
    基−ＮＲ2.1Ｒ2.2は、共に、モルフォリノ−４−イル−、１−メチルピペリジン−４−イル−、１−ベンジルピペラジン−４−イル−、１−（Ｃ1-3−アルキルカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、１−（ベンジロキシカルボニル）−ピペラジン−４−イル−、ピペリジン−１−イル−及びピロリジン−１−イル−の中から選択されてもよい環状アミンを形成する。）
    （ａ）１−ベンジルピペリドンを、溶媒中、脱水条件下で一般式（ＸＩＶ）のアミンと反応させること；
    Ｈ−ＮＲ2.1Ｒ2.2
    （ＸＩＶ）
    （式中、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｂ）工程（ａ）の下で得られるエナミンを、加圧条件下、且つ触媒の存在下で還元し、塩酸を添加することにより、結果として生じる一般式ＸＶの生成物を単離すること；
    Figure 2010535838
     （ＸＶ）
    （式中、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりである。）
    （ｃ）工程（ｂ）の下で得られ、ｎ、Ｒ2.1及びＲ2.2が上記で定義されたとおりである一般式ＸＶの化合物を、極性溶媒中で塩基と反応させ、Ｒ2.1及びＲ2.2が上記で定義されたとおりであり、ｎが０の数を示す一般式ＸＶの化合物を形成すること；
    （ｄ）工程（ｃ）の下で得られる一般式ＸＶの化合物からベンジル保護基を除去し、一般式ＸＶＩの化合物を単離すること；及び
    Figure 2010535838
     （ＸＶＩ）
    （式中、Ｒ2.1及びＲ2.2は、上記で定義されたとおりであり、ｎは０の数を示す。）
    （ｅ）工程（ｄ）の下で得られ、ｎが０の数を示す一般式ＸＶＩの化合物を、溶媒中で塩酸を加えることにより反応させ、ｎが１、２又は３の数のうちの１つを示す一般式ＸＶＩの化合物を得ること。
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