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TW200918518A
TW200918518A TW097130727A TW97130727A TW200918518A TW 200918518 A TW200918518 A TW 200918518A TW 097130727 A TW097130727 A TW 097130727A TW 97130727 A TW97130727 A TW 97130727A TW 200918518 A TW200918518 A TW 200918518A
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Juergen Schnaubelt
Thomas Fachinger
Michael Konrad
Thomas Krueger
Joern Merten
Carsten Reichel
Svenja Renner
Rolf Schmid
Emanuel Stehle
Bianca Werner
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200918518 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備通式〗之化合物
其中R1及R2係如請求項1中所定義，其醫藥學上可接受之 鹽及其溶劑合物之方法。 【先前技術】 本發明係關於一種製備具有CGRP拮抗特性之通式丨之化 合物之技術方法。另外’本發明係關於通式V及γϊ之化合 物本身，因為其尤其適用於製備通式丨之化合物。 【發明内容】 通式V及VI之化合物為用於合成具有CGRp拮抗特性之通 式I之化合物的有價值之起始材料。 經分離之中間階段係以結晶固體之形式獲得，此極為有 利於純化及分離任何可能存在之對映異構體混合物。 在第一態樣中，本發明係關於一種製備通式丨之化合 物、其鹽及溶劑合物之方法
(I) 133049.doc 200918518 其中 R1 表示Η、Cu-烷基、C(0)-0_苄基、C(0)-0-第三丁基 或苄基，較佳為Η或苄基，且 R2 表示二級胺-NR21R2·2，其中 R21及R2·2可彼此獨立地選自¢:,-3-烷基及苄基，或 基團-NR21R2·2—起形成可選自以下之環胺：嗎啉_4_基、 1-曱基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、烷基羰基）-哌 嗪基、1-(第三丁氧基羰基）-哌嗪_4_基、1_(苄氧基幾 基）-哌嗪-4-基、哌啶-1-基及吡咯啶_；[_基，較佳為嗎琳_4_ 基， 該方法包含以下步驟： (a)使通式II之乙醇酸乙酯
其中R3表示C] — 6-烷基，較佳為乙基，與用以引入保護 基之試劑，較佳3,4-二氫_2//-哌喃或苄基氣，視情況在 酉文存在下且在非極性非質子性溶劑中反應以形成通式 III之酯
，（III) 其中 PG表示保護基，較佳為選自以下之基團
R3表示C]·6-烧基，較佳為乙基； 133049.doc 200918518 (b)將在（a)下獲得之通式πΐ之酯與溶劑混合且在強鹼存在 下與通式IV之化合物反應
h3c ，（IV) 其中R1係如上文所定義； 0)將在（b)下獲得之通式V之化合物
其中PG、R1及R3係如上文所定義，與溶劑混合且添加 強驗； (d)視情況使在（c)下獲得之通式VI之化合物， CH，
R1 > (VI) 其中
PG表示保護基，較佳為選自以下之基團： H, R1 表示Η、C!-3-烷基、C(0)_〇-苄基、C(0)-0-第三丁 基或苄基，較佳為Η或苄基， R4 表示基團 HsN'R4.、、HN+(R41)3 或 Μ+ ’ R41表示苄基、Cw-烷基或c3_6-環烷基，其中基團R4'1 可相同或不同，且 133049.doc 200918518 M+表示選自Na+、Κ+及Li+之金屬陽離子，較佳為 K+， 自極性溶劑再結晶且分離所得化合物； (e) 將在（d)下獲得之通式VI之化合物與溶劑混合且在低溫 下添加酸；
(f) 自在（e)下獲得之通式VII之化合物裂解保護基Pg
其中PG及R1係如上文所定義； (g)使在（f)下獲得之通式VIII之化合物
0 ，（VIII)
其中R1係如上文所定義，在還原劑存在下且視情況亦 在鹼存在下還原以形成通式1}(之化合物 CH·
Ξ CH3 Η〇^γΟΗ Ο 〇、Ri ，（IX) 其中R1係如上文所定義； (h)藉由添加選自氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀之相應 驗/分液’將在（g)下獲得之通式IX之化合物以通式X之 驗金屬鹽之形式分離 133049.doc •10- ’（X) 200918518
CM
ch3
其中R1係如上文所定義且M+表示選自Li+、Na+及K+之 金屬陽離子，較佳為Na+ ; ⑴使在（h)下獲得之通式X之化合物與通式幻之化合物偶合
θ μ ，（XI) 其中R5表示經由氮原子連接之咪唑或三唑基團，較佳 為咪唑基團； (j)使在步驟⑴中形成之通式ΧΠ之產物
，（XII) 其中R係如上文所定義，與通式ΧΠΙ之化合物反應 ΝΗ \ΗΟ\ (XIII) 其中R2係如上文所定義且η表示數字〇、1、2或3之一； ⑷為製備其中表示氫原子之通式k化合物，視情況隨 後自其中R丨表示C(0)_〇Hc(〇)_〇第三丁基或节 基之通式I之化合物裂解任何存在之保護基；及 ⑴視情況使在⑻下獲得之其中Rl表示氣原子之通式i之化 合物與生理學上可接受之酸在極性溶劑中反應以形成 133049.doc 200918518 相應鹽，使相應鹽結晶析出且分離。 上文所提及之保護基PG—般意謂用於羥基官能基之保 護基。用於羥基之保護基之實例為三甲基矽烷基、三甲基 石夕烧基乙基、第三丁基二甲基石夕貌基、甲氧基甲基、2_甲 氧基乙氧基曱基、第三丁氧基羰基、乙醯基、$曱醯基、 曱基乙基帛一丁基、二苯甲基、苄基或四氫哌喃基。 在步驟⑷之反應中，可使U當量之乙醇酸乙酉旨與ι〇至 μ當量之用於引入保護基之試齊】，例如3,4•二氣抓旅喃 或节基氣反應。非質子性溶劑可選自二氯甲烧、甲苯、鄰 -甲苯、間二甲苯及對二f苯以及此等溶劑之相應混合 物。在另-實施例中’每莫耳所用乙醇酸乙醋可使用〇 ι 至0.5 L溶劑。 步驟⑷中所用之酸可選自對甲苯續酸、甲院續酸、硫酸 及本續酸。 步驟㈨中之反應可在選自以下之溶劑中進行：四氫呋 喃' 2-甲基四氫呋喃、甲苯、第三丁基甲基醚、二噁烷、 單…一_、二-及聚乙二醇醚。反應中所用之強鹼可選自第 三丁醇鉀、第三戊氧化鉀、第三丁醇納、第三戊氧化納及 第三丁醇鐘。在步驟⑻之反應巾，可使1.0當量之通式IV 之,合物與0.5至2.0當量之通式m之化合物反應。在另一 實施例中，每莫耳通式Iv之化合物使用〇.5L,〇l溶劑。 ▲上文步驟⑷下所述之反應可在甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇、第三戊醇或第三丁醇或此等溶劑之混合物中進行:、每 莫耳通式VI之化合物可使用10至2 〇 L溶劑。 I33049.doc 12 200918518 強無機鹼可選自氫氧化鋰、氫氧化鉀及氫氧化鈉。較佳 地，鹼係以每莫耳所用通式v之化合物丨〇至12 m〇1之量來 添加。 上文步驟（e)下所述之反應可在作為溶劑之曱苯、第三丁 基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃或2·甲基四氫呋喃中進行。 每莫耳通式VI之化合物可使用15至5.〇 L溶劑。 所用酸可選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、對甲苯磺 酸、甲烧《、硫酸及苯糾’輯本發明鹽酸及甲烧續 酸尤其重要。每莫耳所用通式VI之化合物添加15至4〇當 量之酸。 反應可在-20至25°C之溫度下進行。 上文步驟⑺下所提及之裂解保護基叫可使用自文獻已 知，如（例如）”Protective Gr〇Ups in 〇叩* 々流士" (Theodora W. Greene，Peter G M 评咖，第 3 版， Interscience)中所述之方法來進行。舉例而言，上文步驟 (f)下所述之裂解保護基PG可在作為溶劑之甲苯、第三丁 基甲基騎、H四氫。夫味或2_甲基四氫咬喃中進行。 可使用1·5至5.0 L通式VII之溶劑。 所用酸可（例如）選自酸鹽、氫漠酸、氫碘酸、填酸、對 曱苯％I甲貌4酸、硫酸及笨續酸，根據本發明鹽酸及 甲烧續酸尤其重要。每莫耳所用通式νπ之化合物可添加 1.5至4.0當量之酸。 反應可在-20至25°C之溫度下進行。 在另-實施例中，上文步驟（f)下所提及之裂解保護基 133049.doc -13· 200918518 PG可在作為溶劑之二噁烷或曱苯中且經添加鹽酸來進行。 上文步驟（g)下所提及之鹼可選自三乙胺、二異丙美 胺、N-甲基嗎琳、N_甲基吼„各。定及吼咬。每莫耳所用= VIII之化合物可添加20至2·6當量之驗。 亦在步驟（g)下描述之還原劑可選自β-氣二異松藏基蝴 烷、Alpine-硼烷及曱基_CBS·噁唑硼啶。每莫耳所用通式 VIII之化合物可添加1 .〇至1 6當量之還原劑。 上文步驟（h)下所述之分離鹼金屬鹽係藉由添加相應無 機驗液來進行。此可選自氫氧化链、氫氧化納及氯氧化 鉀，較佳為水溶液之形式。每莫耳所用通式以之化合物可 添加1.0至1,5 mol之驗液。 在步驟（i)之偶合中，可將！·〇當量之通式χ之化合物及 1.0至1.5當量之通式X〗之化合物懸浮於極性溶劑中且使其 在高溫下在強鹼存在下反應。 根據本發明可使用之極性溶劑為第三丁醇、第三戊醇、 ，甲基曱醯胺、N-曱基吡咯啶酮或四氫呋喃。較佳地，每 莫耳所用通式X之化合物使用3.〇至6〇1溶劑。 /斤用鹼可選自第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鋰、 第一戊醇鉀及第二戊醇鈉。反應可在4〇與9〇。〇之間的溫度 下進行。 上文步驟⑴所述之反應可在低溫下，在胺及縮合劑存在 下，在極性㈣子性㈣丨巾進行。較佳地，所添加每莫耳 通式XII之化合物使用L0至h5當量之通式χπι之化合物。 所用胺可選自三乙胺、二異丙基乙胺'乙基二異丙胺及 133049.doc -14· 200918518 二丁胺。其用量為每莫耳所用通式XII之化合物使用4 〇至 6·0當量。 縮合劑可選自丙烷膦酸酐、二環己基碳化二亞胺、羰基 二咪唑、羰基二-三唑、2_(1//苯并三唑·丨—基^山^四 甲基錁-四氟硼酸鹽、丨_乙基_3_(3，_二甲基胺基-丙基 > 碳化 一亞胺及氣二甲氧基_三嗪，視情況在羥基琥珀醯亞胺、 羥基苯并三唑、對硝基苯酚或五氟苯酚存在下。其較佳用
量為每莫耳所用通式™之化合物使用1.5至2.0當量。 可使用四氫呋喃、2_甲基四氫呋喃、甲苯或乙酸乙酯作 為極性非質子性溶劑。其較佳用量為每莫耳所用通式ΧΙΙ 之化合物使用4.0至6,0 L。 較佳地，根據本發明，反應係在〇與5(TC之間的溫度下 進行。 .對於步驟㈨中之可選擇的裂解保護基而言，將在步驟 ω中獲得之其中r,表示c⑼基或节基之通^之化合 物溶解於極性溶劑，諸如甲醇、乙醇、水、丙酮、四κ 南一甲基f醯胺、甲苯或丙醇中，且在加廢反應器中氯 化。所用氫化劑可為（例如）Pd/c或Pd(〇H)2。有利的氯化條 件為4〇至m：之溫度及不大於3巴之過量氫氣壓。在過渡 出催化劑之後，可藉由妳、禾+ 由、，二添加另—極性溶劑（較佳為乙醇） 而濃縮溶劑來獲得其中Rl表示氫原子之通式！之化合物。 /文步驟⑴下所述之反應可在甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇或水或此等溶劑之混合物中進行。 生理學上可接受之酸可選自氫漠酸、磷酸、確酸、鹽 133049.doc 200918518 酸、硫酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、 蘋果酸、號拍酸、乙酸、反丁稀二酸、順丁烯二酸、扁桃 酸、乳酸、酒石酸及棒橡酸。 通式XI之化合物
’（XI) (
其中R5表示經由氮原子鍵結之咪唑或三唑基團，較佳為味 唑基團，係藉由包含以下步驟之方法來製備： 一-二 口生 敉隹羰基二咪唑溶解於 (a)將羰基二咪唑或羰基 極性非質子性溶劑中且使其與四氫_3_(4_哌啶 基）-2//-1，3-苯并二氮呼-2-酮在高溫下反應；及 (b)若R表示味。坐基團，藉由添加另一極性非質子性溶 劑’使在步驟（a)中獲得之粗產物結晶析出。 上文在步驟（a)下所提及之溶劑可選自丙酮、乙腈、第三 丁基甲基醚、Ν，Ν·二甲基乙醯胺、二曱基曱醯胺、二甲亞 石風、°比。定及Ν-甲基。比υ各。定酮。 一上文在步驟（b)下所提及之極性非質子性溶劑可選自第 三丁基曱基醚、二甲基曱醯胺、四氫呋喃、甲苯及2_ 四氫0夫喃。 土 製備1，3,4,5-四氫_3_(4_派啶基）_2/m，3_苯并二氮呼丄剩 之方法係描述於歐洲專利申請案第〇4〇17424.5號中。 在第二態樣中，本發明係關於通式V之化合物 133049.doc 200918518
其中 PG表示保護基，較佳為選自以下之基團
R1 表示Η、Ci_3-烷基、C(0)-0-苄基、C(0)-0-第三丁基 或苄基，較佳為苄基，且 R3 表示Cw烧基，較佳為乙基。 較佳的第二態樣涵蓋以下式Va至Vd之化合物： 編號 結構
⑴
(Va)
⑷
、CH, (Vd) 〇 更佳的第二態樣係關於式Va之化合物（3Ζ)-3-(4-苄氧基 133049.doc •17· 200918518 3,5-一甲基_笨基）_2_四氫哌喃_2_基氧基丙烯酸乙酯，
其係以結晶形式存在且其特徵在於高度穩定性。 式Va之結晶化合物之特徵在於T=123±3°C之特徵性溶 點。所給值係藉由差示掃描熱量測定（DSC :藉由起始評 估加熱速率· 1 〇 C/min)(Netzsch STA Jupiter)來測定。 本發明之另一目標係關於上文所提及之通式V之化合物 作為根據上文在第一實施例下所述之方法來製備通式工之 化合物之中間產物的用途。 在第三態樣中，本發明係關於一種製備通式V之化合物 之方法 0
0、R， ch3 ，（V)
其中 PG表示保護基，較佳為選自以下之基團：
Rl表示Η、Cw烷基、C(0)-0_苄基、c(〇)_〇_第三丁基 或苄基，較佳為苄基，且 R3表示ci-6_烷基，較佳為乙基， 該方法之特徵在於 0)使通式π之乙醇酸酯 133049.doc •18- 200918518
車交佳為乙基 與用於引入保護 其中R3表示Cm-烷基 基之試劑，較佳3,4-二氫_2仏呢喃、三氣乙酿亞胺节醋 或节基函’視情況在酸或驗存在下，在非極性非質子 性溶劑中反應以形成通式ΠΙ之酉旨
(III) 其中
PG表示保護基’較佳為選自以下之基團： 。及 CC. , I R3表示Ci.6-烷基，較佳為乙基； (b)將在（a)下獲得之通式III之酯與溶劑混合且在強鹼存在 下與通式IV之化合物反應
HjC ，（IV) 其中R1係如上文所定義，及 (c)視情況使以此方式在（b)下獲得之通式V之化合物再結晶
其中PG、R1及R3係如上文所定義。 在步驟（a)之反應中，可使1.0當量之乙醇酸乙酯與1.〇至 1.1當量之用於引入保護基之試劑，例如3,4-二氫-2//-哌喃 133049.doc •19· 200918518 或苄基氣反應。非極性非質子性溶劑可選自曱苯、鄰二甲 苯、間二曱苯及對二曱笨以及此等溶劑之相應混合物。每 莫耳所用乙醇酸乙酯可使用〇.丨至〇·5 L溶劑。 步驟（a)中所用之苄基_可選自苄基氯、苄基溴及苄基 碘。 步驟（a)中所用之酸可選自對曱苯磺酸、甲烷磺酸、硫酸 及本續酸。
Ο /驟（a)中所用之鹼可選自無機鹼或有機鹼。合適之無機 驗為驗金屬氫氧化物’例如氫氧化納或氫氧化钟，或氧化 銀。可使用之有機鹼為三級胺，例如三乙胺或胡寧氏鹼 (Hiinig base)。 步驟（b)中之反應可在選自以下之溶劑中進行：2_曱基四 氫呋喃、曱苯、四氫呋喃、第三丁基曱基醚、二噁烷、 早· x ： JX Έχ ~'二-及^乙二醇醚。反應中所用之強鹼可選自 込4 —氮雜雙環[2,2,2]辛烷（DABCO)、第三丁醇鉀、第三 戊醇鉀、、第二丁醇鈉、第三戊醇鈉及第三丁醇鋰。 右通式V之化合物為晶體，則可如上文步驟（c)下所述使 其再結晶。 在第四態樣中’本發明係關於通式VI之化合物 其中
ch3 0印 ’（VI) PG表不保護基，較佳為選自以下之基團 133049.doc •20· 200918518
R1 表示Η、Cw烷基、C(0)-0-苄基、C(0)-0-第三丁基 或节基，較佳為节基， R4 表示基團 H2N+(R41)2、HN+(R41)3 或 M+， R4」表不节基、Ci-6_烧基或C3-6 -環烧基1且 M+ 表示選自Na+、K+及Li +之金屬陽離子，較佳為K+。 較佳的第四態樣為以下式Via至VId之化合物：
結構
編號 (1) (2) (3)
(Vic)， (4)
(VId) > (5)
(Vie) 及視情況其水合物。 133049.doc -21 - 200918518 更佳的第四態樣係關於式Via之化合物（3Z)-3-(4-苄氧基_ 3,5-二曱基-苯基）-2-四氯-旅喃-2-基乳基）-丙稀酸-早钟鹽
〇 > (Via) 其係以結晶形式存在且其特徵在於高度穩定性。
式Via之結晶化合物之特徵在於T=89±3°C之特徵性熔 點。所述值係藉由差示掃描熱量測定（DSC :藉由起始評 估，加熱速率：10°C/min)(NetzschSTAJupiter)來測定。 更佳的第四態樣係關於式Vie之化合物（32)-3-(4-第三丁 氧基羰氧基-3,5-二曱基-苯基）-2-四氩-哌喃-2-基氧基）-丙 烯酸單二環己胺鹽
其係以結晶形式存在且其特徵在於高度穩定性。 式Vie之結晶化合物之特徵在於T=14〇±3c>c之特徵性熔 點。所述值係藉由差示掃描熱量測定（DSC :藉由起始評 估，加熱速率：l(TC/min)(NetzschSTAJupiter)來測定。 本發明之另一目標係關於上文所提及之通式¥1之化合物 作為根據上文在第一實施例下所述之方法來製備通式 化合物之中間產物的用途。 在第五態樣中，本發明係關於—種製備通式…之化合物 133049.doc -22- ，（VI) 200918518 之方法
其中 PG表示保護基，較佳為選自以下之基團：
Rl表示H、G.3-烷基、C(0)_0-苄基、C(0)-0-第三丁基 或苄基，較佳為苄基， R4 表示基團 h2n+(r4.〗）2、HN+(R41)3 或 M+， R41表示苄基、Cw烷基或C3.6-環烷基’且 M+表示選自Na+、κ+及Li+之金屬陽離子，較佳為K+， 該方法之特徵在於： (a)將通式V之化合物
，（V) 其中PG、R及r3係如上文所定義，與極性溶劑混合且 添加強無機驗；及 (b)接著分離在（a)下獲得之通式¥1之化合物
’（VI) 其中PG、R1及R4係如上文所定義。 133049.doc -23- 200918518 上文步驟（a)下所述之反應可在曱醇、乙醇、丙醇、異丙 醇、第三戊醇或第三丁醇或此等極性溶劑之混合物中進 行。 強無機驗可選自氫氧化經、氫氧化鉀及氫氧化鈉。 通式V之起始化合物係如上文在第三實施例下所述來製 備。 在第六態樣中，本發明係關於一種製備通式ΧΙΠ之化合 物之方法 (XIII) 其中 η 表示數字1、2或3之一，且 R2表示二級胺-NrHr2.2，其中 R 1及R2·2可彼此獨立地選自Ci 3_烷基及苄基，或 基團-NRHr2’2 一起形成可選自以下之環胺：嗎啉_4_基、 卜甲基哌嗪-4-基、1_苄基哌嗪_4_基、烷基羰基）_哌 °秦-4-基、丨_(第三丁氧基羰基哌嗪_4_基、ι_(节氧基羰 基哌嗪基、哌啶-1-基及吡咯啶-1-基，較佳為嗎啉-4-基， 該方法包含以下步驟： (a) 使〗-节基哌啶嗣與通式XIV之胺在溶劑中反應，裂解水 H-NR21R2·2 ，（XIV) 其中R2.1及R2.2係如上文所定義； (b) 使在（a)中形成之烯胺在壓力下且在催化劑存在下還原 133049.doc -24· 200918518 且藉由添加鹽酸來分離所得通式XV之產物
其中η、r2.i及R2·2係如上文所定義； ，（XV) 自在（b)下獲得之通式χν之化合物去除苄基保護基且分 離通式XVI之化合物
V~nn x n HCI ^ R ，（XVI) 其中η、R2·1及R2.2係如上文所定義。 在步驟（a)之反應中，可使l.o當量之丨_苄基哌啶酮與ι,8 至2.2當量，較佳2_〇當量之通式χιν之胺反應。 所用溶劑可選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯及曱基四 鼠D夫喃，其中較佳使用乙酸異丙酯。較佳地，每莫耳1 _节 基哌啶酮使用0.5至1.0 L溶劑。 步驟（b)中之還原係在可選自阮尼鎳（Raney niekei}、麵/
木炭及二氧化鉑之催化劑存在下進行，較佳使用阮尼錄。 有利的氫化條件為2〇至70〇C之溫度及不大於5巴之過量氣 氣壓。在過濾出催化劑之後，可藉由蒸餾排除溶劑來濃縮 氫化產物。 為分離通式XV之鹽酸鹽，添加基於所用丨_节基略咬嗣 之量2.0至2.5當量之鹽酸。 如步驟（c)下所述之自通式XV之化合物裂解节基保護基 可藉由在極性溶劑中氫化來進行，該等溶劑諸如甲醇、乙 醇、丙醇、第三丁醇、水、丙酮、四氫呋喃、二 133049.doc -25- 200918518 胺或此等溶劑之混合物。溶劑可以每莫耳所用通式XV2 化合物0.5至2.5 L，較佳每莫耳通式XV之化合物〇 7至2 2 L ’較佳每莫耳通式χν之化合物0.7至15 l，尤其較佳每 莫耳所用通式XV之化合物1.0 L之量來添加。氫化係在可 選自把/木炭及氫氧化纪之催化劑存在下進行，較佳使用 把/木炭。 有利的氫化條件為40至8〇t：之溫度及至多5巴之過量氫 氣壓。 通式XIII之化合物可（例如）藉由結晶來分離。 或者’通式XIII之化合物’其中η及R2係如上文所定 義’亦可藉由包含以下步驟之方法來製備： 0)使1 -苄基旅啶酮與通式XI ν之胺在溶劑中反應，裂解氫 H-NR21R2·2 ，（XIV) 其中R21及R2·2係如上文所定義； (b) 使（a)獲得之烯胺在加壓下且在催化劑存在下還原，且 藉由添加鹽酸來分離所得通式XV之產物
，（XV) 其中η、R2.1及R2·2係如上文所定義； (c) 使（b)獲得之其中η、R2·1及R22係如上文所定義之通式 XV之化合物與鹼在極性溶劑中反應，由此形成其中 R2·1及R22係如上文所定義且η表示數字0之通式XV之化 合物； 133049.doc •26- 200918518 (d)脫除（c)所獲得通式χν化合物之节基保護基且分離通式 XVI之化合物
X nHCI ，（XVI) 其中R 1及R2.2係如上文所定義且η表示數字〇 ;及 (e)藉由於溶劑中添加鹽酸，與（d)所獲得之其中η表示數 字0之通式XVI化合物反應，獲得其中η表示數字i、2 或3之一之通式XVI化合物。 在步驟（a)之反應中，可使lo當量之苄基哌啶酮與18 至2.2當量，較佳2.0當量之通式XIV之胺反應。 所用，合劑可選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、曱苯及曱基四 氫呋喃，其中較佳使用乙酸異丙酯。較佳地，每莫耳丨_苄 基〇底啶酮使用0.5至1.〇 l溶劑。 步驟（b)之還原法係在可選自阮尼鎳、鉑/木炭及二氧化 麵之催化劑存在下進行，較佳使用阮尼鎳。有利的氯化條 件為20至70 C之溫度及不超過5巴之過量氯氣麼。在過據 出催化劑之後’可藉由蒸餾排除溶劑來濃縮氫化產物。” 曰為了分離通式XV鹽酸鹽，依據1-苄基哌啶酮之使用 星’添加2.0至2.5當量之鹽酸。 ▲步驟⑷中所述之反應可在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙 醇丁醇水、第二丁醇或此等溶劑之混合物之極性溶巧 中進行d容劑之用量可為每莫耳所用通式χ',之化合物； 所用驗可為驗金屬氫氧化物或驗金屬碳酸鹽，例如氯氧 133049.doc -27- 200918518 化納氫氧化鉀、碳酸納或碳酸鉀。 夢=(/)所述裂解通式xv化合物Μ基保護基之方法可 f在極性溶射氫化來進行，該等溶劑諸如甲醇、乙 胺或：U三丁醇、水、丙，、四氫°夫°南、二甲基甲醒 =此心谷劑之混合物。溶劑之添加量可為每莫耳所用通 =之化合物添加0.5至2.5L，較佳為每莫耳所用通式χν 二:物添加。·7至h5 L，尤其較佳為每莫耳所用通式XV 之化α物添加1 · 3 L之量。 氫化係在可選自鈀/木炭及氫氧化鈀之催化劑存在下進 行，較佳使用鈀/木炭。 有利的氫化條件為40至㈣之溫度及不大於5巴之過量 氫氣壓。 通式XIII之化合物可（例如）藉由結晶來分離。 步驟⑷下所述之為獲得其中η表示卜2或3之通式χνι之 化合物之反應係藉由添加18至2 5當量，較佳2 〇至2 2當量 之鹽酸來進行，在各情況下該量係基於其中η表示數字〇之 所用通式XVI之化合物之量。 可使用曱醇或乙醇作為溶劑。溶劑係以每莫耳其令η表 示數字〇之所用通式XV；[之化合物丨.〇至7〇 L之量來添加。 在另一態樣中，本發明係關於先前所提及之通式又出之 化合物作為根據上文在第一實施例下所述之方法來製備通 式Ϊ之化合物之中間產物的用途。 【實施方式】 所用術語及定義
術語’’二級胺"意謂通式-nr21r2.2之胺基，其中基團R 133049.doc -28- 200918518
及R ·可彼此獨古A 也選自Cu-烧基及苄基，或基團_nr2.ir2.2 一起形成可選自 — 目U下之環胺：嗎啉-4-基、1_甲基哌嗪_4_ :_卞基。底11 秦_4·基、1-C】.3-烧基羰基_派嗓_4_基、丨_第 n基1^_°辰嗪·4·基、U氧基幾L秦冬基、旅 啶_1_基及吡咯啶-1-基。 實例包括：
厂ch3
/CH3 N
CH
N CH3
^CH3
CH3
h3c
ch3
術語”C丨-3_烷基，，（包括作 作為其他基團之部分之彼等）意謂 具有1至3個石反原子之分枯岛也、a 刀枝及無分枝烷基且術語” c16_烷基” 意謂具有1至6個碳©早夕八 ’、千之刀枝及無分枝烷基。此等之實例 包括：甲基、乙基、企而盆 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁 133049.doc -29- 200918518 f第二丁基、正戊基、第三戊基或正己基。對於上文所 提及之基團亦可視情況使用縮寫Me、Et、„-Pr、w等。 術語"C3.6-環院基"（包括作為其他基團之部分之彼伊 謂具至6個碳原子之環烧基。此等之實例包括·環丙 土衣丁基％戊基或環己基。除非另有說明，否則環烧 基可f一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、經 基、氟、氣、溴及碘之基團取代。 通式1之化合物可具有諸如胺基官能基之驗性基團。因 此，其可以内鹽之形式，與醫藥學上可用之無機酸（諸如 氫溴酸、鱗酸、確酸、鹽酸、硫酸、甲㈣酸、乙燒績 酸、本石買酸、對甲苯石黃酸）或有機酸（諸如頻果酸、號珀 酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、扁桃酸、乳酸、酒 石酸或檸檬酸）之鹽之形式存在。 本發明係關於視情況呈個別光學異構體、個別對映異構 體之混合物或外消旋物之形式’互變異構體之形式以及游 離驗或與醫藥學上可接受之酸之相應酸加成鹽之形式的各 別化合物。 實驗部分 實例1.1 :(四氩哌喃-2-基氧基）_乙酸乙酯（B)
HO
(B) ch3 將20.00 kg(182.50 m〇l)乙醇酸乙酯（A)溶解於6〇 〇 [甲笨 中且添加71.04 g(〇.366 mol) 4_曱笨磺酸單水合物。將 15.83 kg(1 82.50 mol) 3,4-二氫 ^哌喃於4〇〇 [曱苯中之 133049.doc •30- 200918518 溶液在20°C下逐滴添加至所獲得之反應混合物中。接著， 將反應混合物在20。(：下攪拌1小時，且在反應結束之後， 添加37.0 L水及3.69 L(49.28 mol)氨溶液（25%)。在相位分 離之後’將有機相用4 0 · 0 L水洗蘇且接著在真空中完全蒸 餾排除溶劑。 產量：32.0 kg(理論值的88%) 實例1 ·2 :(四氫旅喃-2-基氧基）-乙酸乙酯（b) f
ch3 將100.00 kg(960.52 mol)乙醇酸乙g旨（a)溶解於180.0 l甲 苯中且添加365.22 g(l，92 mol) 4-甲苯磺酸單水合物。在 2〇°C下，將 80.80 kg(960.52 mol) 3,4-二氫-2/7-旅喃之溶液
逐滴添加至所獲得之反應混合物中且接著將混合物用2〇 〇 L甲本洗條。將反應混合物在2 0 °C下擾拌1小時，且在反應 完成之後’將其與100.0 L水及6.53 kg(96.05 mol)氨溶液 (25%)組合。在相位分離之後，將有機相用1〇〇.〇 [水洗滌 且接著在真空中完全蒸餾排除溶劑。 產量：188.4 kg(理論值的94.7%) 實例2.1 : (3Z)-3-(4-苄氧基_3,5_二甲基-苯基）_2·四氩-哌 味-2 -基氧基）-丙稀酸乙輯（D)
200918518 將20.00 kg(83.23 mol) 4-苄氧基-3,5-二甲基苯曱醛（c)溶 解於5〇.0 L四氫呋喃中且添加31 ό8 kg(149 81 m〇i)(四氫哌 喃-2-基氧基）-乙酸乙酯（B)。在2〇。〇下，逐滴添加25 68 kg(91.5 5 mol)第三戊醇鉀（於四氫呋喃中45%)。接著，將 所獲得之反應混合物在2〇°C下攪拌3.5小時，且在反應結束 之後，添加120.0 L水。將所獲得之懸浮液冷卻至yc且在 此溫度下攪拌1小時。接著，藉由離心移除產物且乾燥。 產量： 25.04 kg(理論值的73%)
化學純度（HPLC) : 99.8% 熔點： 122. 實例2.2 : (3Z)-3-(4-苄氧基_3，S_二曱基_苯基）_2_四氫哌 喃基氧基）-丙稀酸乙酯（D)
將 100_0 kg(416_15 mol) 4-苄氧基-3,5-二曱基苯曱醛（C) 溶解於200.0 L四氫呋喃中且添加141.41 kg(749.06 mol)(四 氫哌喃-2-基氧基）-乙酸乙酯（B)。在20°C下，逐滴添加 128.42 kg(457.76 mol)第二戊醇卸（於四氫〇夫口南中45%)。接 著，將所獲得之反應混合物在25°C下攪拌2小時，且在反 應完成之後’添加3 0 0.0 L水。將所獲得之懸浮液在2 5 °c下 攪拌1小時。接著，藉由離心移除產物且乾燥。 產量： Η 8.9 kg(理論值的69.6%) 化學純度（HPLC) : 99.8% 133049.doc -32- 200918518
熔點： 122.6°C 實例3.1 : (3Ζ)-3_(4·苄氧基-3,5-二甲基-苯基）_2_四氫_旅 喃_2_基氧基）-丙烯酸單鉀鹽（E)
將 35.00 kg(85.26 mol)(3Z)-3-(4-苄氧基-3,5-二甲基-苯 基）-2-四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯酸乙酯（D)懸浮於157 L第 三丁醇中且量入11.69 kg(93.79 mol)450/。氫氧化鉀溶液。在 用1 7.5 L第二丁醇沖洗之後，將反應混合物回流且授拌1小 時。接著’將溶液冷卻至60°C且添加140.0 L第三丁基曱基 醚。接著’將溶液進一步冷卻且在20。(：下接種。在2〇。〇下 授拌1 · 5小時之後’藉由離心移除所獲得之產物且乾燥。 產量： 35.50 kg(理論值的99%) 化學純度（HPLC): 99.8%
熔點： 89°C 實例3.2 : (3Z)-3-(4-苄氧基-3,5-二甲基·苯基）_2·四氫-哌 喃-2-基氧基）-丙烯酸單鉀鹽（E)
將 115.0 kg(280.15 mol)(3Z)-3-(4-苄氧基 „3,5_二曱基-苯 基）-2-四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯酸乙酯⑴）懸浮於430 L第 133049.doc -33- 200918518 三戊醇中且量入38·42 kg(308.16 mol)45%氫氧化鉀溶液。 在用30.0 L第三戊醇沖洗之後，將反應混合物加熱至回流 溫度且攪拌1小時。接著，將溶液冷卻至6〇t>c且添加〇 L第三丁基甲基醚。接著，將溶液進一步冷卻且在4〇。〇下 接種。在2(TC下攪拌丨.0小時之後，離心出所獲得之產物且 乾燥。 ’產量： 116.6 kg(理論值的99%) 化學純度（HPLC) : 99.8%
、 炫點： 89°C 實例4.i : 羥基_3,5_二甲基_4_(苯基甲氧基）苯基丙 酸單鈉鹽（H)
(H) 將 24.00 kg(57,07 m〇l)(3Z)-3_(4-节氧基 _3,5_二曱基苯 基）-2-四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯酸單鉀鹽懸浮於 L 2-甲基四氫呋喃中。在〇至5。〇下添加i2 〇7 mol)甲烷磺酸。將所得懸浮液在下攪拌3〇分鐘。在將 所獲得之溶液冷卻至_15t之後，添加13 86 kg(136 97 m〇i) 三乙胺。接著，將所得懸浮液與42 24 kg(85 6〇 二異 松蒎基硼氣化物（於庚烷中之溫度下組合。接 著，允許反應⑥合物之溫度在卜】、時内彳至的且逐滴添 加48.0 L水。將兩相混合物之溫度調整至25。〇且分離出水 133049.doc •34- 200918518 相。將有機相用48.0 L水洗滌。接著，在真空中蒸鶴排除 144 L溶劑。藉由添加168.0 L四氫呋喃來稀釋所獲得之殘 餘物且冷卻至3°C。將所獲得之反應溶液在3。(：下接種且量 入4.79 kg(59.92 mol)氫氧化鈉溶液（5〇〇/0)於2〇 L水中之混 合物。在0至5°C下攪拌45分鐘之後，藉由離心移除所獲得 之產物且乾燥。 產量： 9.80 kg(理論值的53%) ee 值： 98% 化學純度（HPLC) : 99·9〇/〇 實例4.2 : (α/?)-α-羥基-3,5-二甲基-4-(苯基甲氧基）·苯基丙 酸單鈉鹽（H)
將 48.00 kg(114.14 mol)(3Z)-3-(4-苄氧基-3,5-二甲基·苯 基）-2-四氫-哌喃-2-基氧基）_丙烯酸單鉀鹽（E)懸浮於28 8.〇 L甲苯中。在0至5。〇下，添加23 〇4 kg(239 69 m〇1)甲烷磺 酸。將所獲得之懸浮液在_5它下攪拌3〇分鐘。在反應完成 之後’添加26.56 kg(262.52 mol)三乙胺。接著，將懸浮液 與84.49 kg(171.21 mol)二異松蒎基硼氣化物（於庚烷中 65 /0)在-5 C之溫度下組合。接著，允許反應混合物之溫度 在1小内升至2〇。〇且逐滴添加丨92 〇 [水》將兩相混合物 之溫度調整至25t:且分離出水相。將有機相與3〇8〇 L水及 133049.doc •35- 200918518 10-04 kg(125.55 mol)氫氧化鈉溶液（5〇%)組合。將兩相混 合物加熱至70 C且分離出水相（產物相）。接著，再添加144 L水且在真空中蒸餾排除48〇 [溶劑。將溶液冷卻至“它且 接種。接著，將其進-步冷卻至2〇<t。在赃下授掉3〇分 鐘之後，離心出所獲得之產物且乾燥。 產量. 23.9 kS(理論值的65%) ee 值： 99.6% 化學純度（HPLC) : 99.9% 實例4.3 : (α|?)-α_羥基_3,5_二甲基_4(苯基甲氧基）苯基丙 酸單鈉鹽（Η)
將 61.9 kg(147.4 mol)(3Z)-3-(4-苄氧基-3,5-二曱基-苯 基）-2_四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯酸單鉀鹽（Ε)懸浮於3〇〇 kg 甲苯中且在0°C下量入27.0 L(189 mol)二噁烷HC1(7.0 mol) 且接著添加22 kg曱苯。將所得懸浮液在相同溫度下攪拌 3〇分鐘。接著，將懸浮液與87.3 kg(177.3 mol)二異松蒎基 硼氣化物（於庚烷中65%)在2〇〇c之溫度下在3〇 min内組合且 接著在相同溫度下再攪袢3〇 min。接著’將所得溶液用 309 L水在相同溫度下萃取。將有機相與319 L水及14.4 g( 1 62 mol)虱氧化納溶液（45%)組合。將兩相混合物加熱 至70 C且分離出水相（產物相）。在將此相用丨24 [水稀釋之 133049.doc -36- 200918518 後，將溶液冷卻至40°C，用240 g(H)接種，冷卻至25t且 攪拌最少30 min。過濾出所獲得之產物，用2〇⑺丨水洗滌且 乾燥。 產量：26.7 kg(理論值的56%) ee值：98.6% 化學純度（HPLC) : 99.9% 實例4.4 : (α/?)-α·羥基_3,5_二甲基_4_(苯基曱氧基）_苯基丙 酸單鈉鹽（Η)
將 2〇 kg(47.6 mmol)(3Z)-3-(4-苄氧基-3,5-二甲基·苯基）_ 2-四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯酸單鉀鹽懸浮於6〇 mL甲苯 中。在0至5°C下，添加12 mL(144.9 mmol) 370/〇鹽酸水溶 液。將所獲得之懸浮液在5-10°C下攪拌30分鐘。接著，將 懸浮液與28·2以57.2 mmol)二異松蒎基硼氯化物（於庚烷中 65%)在20°C之溫度下組合且接著在相同溫度下攪拌3〇 min。接著，將所得溶液用6〇 mL水在相同溫度下萃取。將 有機相與60 mL水及4.2 g(52.5 mmol)氫氧化鈉溶液（5〇%) 組合。將兩相混合物加熱至70°c且分離出水相（產物相）。 在用80 mL水稀釋之後，將溶液冷卻至4〇<t，接種，且在 接種溫度下再攪拌10 min。接著，將其進一步冷卻至2〇它 且攪拌2 h。過濾出所獲得之產物，用2〇 水洗滌且乾 133049.doc 37· 200918518 燥。 產量： 9·2 g(理論值的60%) ee 值： >99.9% 化學純度（HPLC) : 99.9% 實例5.1 : (1Λ)·4·(1，2,4,5-四氫-2_側氧基-3籽-1，3-苯并二氮 呼-3-基）-1-羧基-2-[3,5-二甲基-4-(苯基甲氧基） 苯基】-1-哌啶甲酸乙酯（J)
取 10.00 kg(31.02 mol)(ai?)-a-羥基 _3,5·二甲基 _4_(苯基甲 氧基）-苯基丙酸單鈉鹽（H) ’添加i2.li kg(35.68 mol) 1-(1//-咪唑-1-基·羰基）-4-(l，2,4,5-四氫_2_側氧基_3/^_13_苯
并二氮呼-3-基）-哌啶（I)且將此混合物懸浮於丨6〇 〇 l第三戊 醇中。接著，在常壓下蒸餾排除3〇.〇 l溶劑。接著，將 15.96 kg(34.13 mol)於四氫呋喃中之第三丁醇鉀溶液在 82°C下添加至反應混合物中且用1〇〇 L第三戊醇沖洗。在 82。。下攪拌W、時之後’添加16·59 kg(136 5 i ”越酸 (3_。在結晶開始之後，加人23 L水且將料液冷:至 22。卜接著，將懸浮液在饥下授㈣小時’肖由離心移 除所獲得之產物且乾燥。 產量= ee值： 17.70 kg(理論值的93%) 99.9% 133049.doc -38- 200918518 化學純度（HPLC): 98.7%
熔點： 132°C 實例5.2 : (1Λ)_4_(ι，2,4,5·四氩_2·側氧基_3丑-i，3_苯并二氮 呼-3-基）-1-羧基-2-[3,5-二甲基-4-(苯基甲氧基） 苯基】-1-哌啶甲酸乙酯（J)
取 30.00 kg(93.07 mol)(ai?)-a-經基-3,5-二甲基-4-(苯基甲 氧基）-苯基丙酸單鈉鹽（H)，添加33.17 kg(97.72 mol) 1_ (17/-味。坐-1-基-羰基）_4_(i，2,4,5-四氫-2-側氧基-3//-1,3-苯 并二氮呼-3-基）_哌啶⑴且將此混合物懸浮於5 1 〇·〇 L第三戊 醇中。接著’在常壓下蒸餾排除120.0 L溶劑。接著，將 57.44 kg(l〇2.38 mol)於四氫呋喃中之第三丁醇鉀溶液在 82°C下添加至反應混合物中且用3〇 〇 l第三戊醇沖洗。在 82°C下攪拌1·5小時之後，添加49.77 kg(409.52 m〇l)鹽酸 (3 0 /。）。在結晶開始之後，允許69.〇 L水加入且將懸浮液冷 卻至22°C。接著，將懸浮液在22乞下攪拌至少2小時，藉 由離心移除所獲得之產物且乾燥。 產量： 47·88 kg(理論值的90%) ee 值： 99.9% 化學純度（HPLC) : 98.7% '熔點： 133049.doc .39- 200918518 實例5.3 : (1Λ)-4-(1，2,4,5-四氩-2-側氧基_3好-1，3-苯并二氮 呼-3·基）-1-羧基_2_[3,5_二甲基_4-(苯基曱氧基） 苯基】-1-旅咬曱酸乙酯（j)
取 55.4 kg(172.0 mol)(a/?)-a_ 羥基 _3,5-二曱基-4-(苯基曱
氧基）-苯基丙酸單鈉鹽（H)，添加64 2 kg(189.4 mol)卜（1//-咪唑-1-基-羰基）-4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3/M，3-苯并二 氮呼_3_基）_哌啶⑴且將此混合物懸浮於149 kg Ν,Ν-二甲基 甲醯胺中。接著，在70〇c下，將U1 kg(198 2 m〇1)於四氫 呋喃中之20%第三丁醇鉀溶液添加至反應混合物中。將所 得溶液攪拌30 min且接著相繼用23 kg N，N_二曱基曱醯 胺、192 L水及1〇〇 kg異丙醇稀釋。接著，在65。〇下添加 66.2 kg(653.6 mol)鹽酸（36%)。在相同溫度下接種之後， 將混合物在2.5 h内逐步冷卻至2(rc且再攪拌6〇爪匕。離心 出所獲得之產物且乾燥。 產量： 96.6 kg(理論值的98〇/〇) ee 值： 99.7% 化學純度（HPLC) : 99.50/。 實例6.1 : 苯基甲基）_4_旅咬基】_嗎琳_二鹽酸鹽（m)
(Κ) (L)
2HCI
133049.doc -40- 200918518 取 10.00 kg(52.84 mol) 1-苄基哌啶酮（K)且添加 9.21 kg (105.68 mol)嗎啉（L)及30.0 L乙酸異丙酯。接著，使用水 分離器將所獲得之反應混合物加熱至回流溫度（95°C )且授 拌直至不再分離出水。接著，使混合物在4巴及60°C之内 溫下在0.50 kg阮尼鎳催化劑存在下氫化。接著，在真空中 完全蒸餾排除溶劑。接著，添加45.0 L乙醇且量入1〇.87 kg(l 16.25 mol)乙醇10-m〇l鹽酸。將所得懸浮液冷卻至2〇。〇 且在20°C下攪拌30分鐘。離心出產物且乾燥。 產量： 15·1 kg(理論值的86%) 化學純度（GC) : 99.7% 實例6.2 . 4-[1-(苯基甲基）-4-旅咬基】-嗎琳-二鹽酸鹽（μ)
取10.00 kg(52.84 mol) 1-苄基哌啶酮（κ)且添加9.21 kg( 105.68 mol)嗎琳（L)以及50.0 L甲苯。接著，使用水分 , 離器將所獲得之反應混合物加熱至回流溫度（1 1 0°C )且攪拌 直至不再分離出水。接著，使混合物在4巴及60°c之内溫 下在0.50 kg阮尼錄催化劑存在下在6 L乙醇中氫化。分離 出催化劑且用20 L乙酵洗滌。接著，在真空中完全蒸館排 除溶劑。接著，添加80.0 L乙醇且在50。〇下量入16 〇5 kg( 1 3 2 · 1 〇 mc^)鹽酸（3 0%)。將所得懸浮液冷卻至2〇°c且在 20°C下攪拌30分鐘。離心出產物且乾燥。 產量： 15_5 kg(理論值的88〇/〇) 133049.doc -41 - 200918518 化學純度（GC) : 99.9% 實例7 : 4-(4-哌啶基）_嗎啉（N)
〇-〇 將10.00 kg(30.00 mol) 4-[1-(苯基甲基）-4-哌啶基]-嗎啉-二鹽酸鹽（M)懸浮於50.0 L第三丁醇及10.0 L水中且加熱至
45°C。在 45°C 下，量入 10.37 kg(75.01 mol)碳酸鉀於 24.0 L 水中之溶液。接著’在45 °C下分離出水相且在真空中蒸餾 排除2 0.0 L溶劑。接著’使混合物在4巴之壓力及6 〇 °c之内 溫下氫化直至不再偵測到氫吸收。在反應完成之後，過濾 出催化劑且將殘餘物用20.0 L第三丁醇洗綠。 接著，將所獲得之氫化溶液轉移至反應器中且在真空中 完全蒸餾排除溶劑。留下油狀物，其在較短時間後結晶。 產置· 5·53 kg(理論值的88%)
熔點： 40.6°C 〇 實例8: 4-(4-旅唆基）-嗎琳鹽酸鹽（〇)
HN N 〇
hCK
2HCI 將10.00 kg(58.74 mol) 4-(4-哌啶基）嗎啉⑼置於1〇 乙醇中且加熱至赃。在5。。。下，量入⑽kg心 m〇l)濃鹽酸（37%)。將所得懸浮;夜冷卻至机且㈣。c下授 拌3 0分鐘。離心出產物且乾燥。 產量：11 ·46 kg(理論值的8〇〇/0) 實例9 : 4-(4-旅咬基）-嗎琳鹽酸鹽（〇) 133049.doc -42- 200918518 •/~Λ (Μ) (Ο) 二 將30.00 kg(90.〇l mol) ^[丨-(苯基甲基）_4_哌啶基]_嗎啉_ 鹽酸鹽（Μ)溶解於67.5 L曱醇及20.0 L水中。接著，使混 合物在4巴之壓力及5〇°c之内溫下在丨8〇 kg彼鈀木炭存在 下氫化直至不再能夠偵測到氫吸收。在反應結束之後，過 濾出催化劑且用18.0 L甲醇與2.〇 [水之混合物洗滌。接 著’將所獲得之氫化溶液轉移至反應器中且加熱至6〇。〇。 在60 C下，量入540.0 L乙醇。將所得懸浮液冷卻至5。〇。 離心出產物且乾燥。 產量：19.69 kg(理論值的90%) 化學純度（GC) : 99.8% 實例 10.1 : (1Λ)-4-(1，2,4,5-四氫-2-側氡基-3丑-1，3-苯并二 氮呼-3-基）-1-[[3,5-二曱基·4-羥基）苯基]甲基】-2-[4-(4-嗎啉基）-1-哌啶基】哌啶甲酸2_側氧基乙 酯酒石酸鹽（P)
C CM.
X
y又。〜。H CH, (J) (〇)
2HCI
•C〇2H 取 10.00 kg(17.49 mol)(li?)-4-(l，2,4,5-四氫-2-側氡基-3i/-l，3-苯并二氮呼-3-基）-1-羧基_2_[3,5-二甲基-4-(苯基甲 氧基）苯基]-卜哌啶曱酸乙酯（J)且向其中添加5.10 kg(2〇.99 mol) 4-(4-哌啶基）-嗎啉二鹽酸鹽（〇)及85.0 L乙酸乙酯。在 133049.doc -43· 200918518 20C下，將8.85 kg(87.45 mol)三乙胺添加至所獲得之反應 混合物中且接著將混合物用5.0 L乙酸乙酯沖洗。在3〇分鐘 内，逐滴添加17.81 kg(27.99 mol)50%丙烷膦酸酐。在另外 30分鐘反應時間之後，添加25 L水。分離出水相且添加 3.63 kg(26.24 mol)碳酸鉀於25·0 L·水中之溶液。分離出水 相且在常壓下蒸餾排除85.0 L溶劑。接著，添加118 〇 [乙 醇及0.65 kg鈀/木炭（1〇%)。接著，使混合物在3巴之壓力 及40°C之内溫下氫化直至不再能夠偵測到氫吸收。在反應 70成之後，即過濾出催化劑且將殘餘物用2〇 〇 L乙醇洗 滌。在常壓下，蒸餾排除43.0 L溶劑且接著在75t：下添加 35.0 L異丙醇。將溶液經由壓力過濾器濾清，用1〇〇 [異 丙醇沖洗且接著將反應混合物冷卻至65它。將溶液與i〇 g 晶種組合。接著，添加2.89 kg(l9.24 m〇1)L (+)_酒石酸於 3.0 L水中之溶液且將混合物用5·〇 L異丙醇沖洗。在65。〇 下授拌卜!、時之後’將懸浮液冷卻至周圍溫度，過濾、產物 且乾燥。 產量： 10.97 kg(理論值的80%) 化學純度（HPLC) : 99.4% ee 值： 99.6%
熔點： 198°C 實例Η)·2 : ，2’4义四氣_2_側氧基苯并二 氣呼-3-基）-1-[[3,5-二甲基-4-經基）苯基】甲基】2[4(4-嗎 琳基）-1-旅唆基】-1-旅唉曱酸2-側氧基乙酯酒石酸鹽（p) 133049.doc -44- 200918518
co2h 取 30.00 kg(52.48 mol)(li?)-4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基- 3//-1，3-苯并二氮呼-3-基）-1-羧基_2-[3,5-二甲基-4-(苯基甲 氧基）苯基]-1-哌啶甲酸乙酯（j)且向其中添加15.31 kg
(62.97 mol) 4-(4-哌啶基）_嗎啉二鹽酸鹽（〇)及2100 l乙酸 乙酉旨。在40C下’將26.55 kg(262.39 mol)三乙胺添加至所 獲得之反應混合物中且接著將其用丨5 〇 L乙酸乙酯沖洗。 在30分鐘内’在4〇。〇下逐滴添加53.43 kg(83.97 mol)50%丙 烷膦酸酐。在另外2小時反應時間之後，添加6〇 〇 [水。分 離出水相且添加10.88 kg(78.72 mol)碳酸鉀於60.0 L·水中之 溶液。分離出水相且將有機相再用l水洗滌。接著，在 真空中条餾排除210.0 L溶劑。接著，添加9〇 〇 L乙醇及 1.95 kg鈀/木炭（10%)β接著，使混合物在3巴之壓力及 4〇°C之内溫下氫化直至不再能夠偵測到氫吸收。在反應完 成之後，過濾出催化劑且用35·〇 L異丙醇洗滌。 將溶液經由壓力過遽器遽清，用1〇 〇 [異丙醇沖洗且接 著將反應混合物加熱至机。將溶液㈣⑼種組合。接 著’添加9.06 kg(60.35 m〇1)L (吟酒石酸於9〇 l水中之溶 液且將混合物用7·5 L異丙醇沖洗。在机下授拌i小時之 後，將懸浮液在L5小時内冷卻至5t，授拌i小日夺，過滤產 物且乾燥。 “ 133049.doc -45- 200918518 產量： 34.80 kg(理論值的85%) 化學純度（HPLC) : 99.4% e e 值： 9 9.6 〇/〇
熔點： 198°C 實例 10_3 : (1Λ)_4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-3丑-1，3-苯并二 氮呼-3·基）-1-[[3,5-二甲基-4-羥基）苯基]甲基】_2_ [4-(4-嗎啉基）-1-哌啶基]-1-哌啶甲酸2-側氧基乙 酯酒石睃鹽（P)
co2h 將32.6 kg(133.9 mol) 4-(4-〇辰咬基）-嗎琳二鹽酸鹽（〇)置 於290 kg曱苯中，與56.4 kg(557.4 mol)三乙胺組合且將混 合物在85°C下攪拌60 min。將懸浮液冷卻至30°C且與61.2 kg(107.1 mol)(li?)-4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3/M，3-苯并 二氮呼-3-基）-1-羧基-2-[3,5-二甲基-4-(苯基曱氧基）苯基]_ 1-哌啶甲酸乙酯（J)組合。接著，在4(TC下在30分鐘内逐滴 添加105.4 kg( 165.6 mol)於乙酸乙酸中之50%丙烷膦酸針， 且將混合物用26 kg曱苯沖洗。在另外3小時反應時間之 後’相繼添加245 L水及98 kg 2-丁醇。在50°C下分離出水 相且將有機相與18.4 kg(l 83.6 mol)碳酸氫舒及245 L水組 合。在50°C下再進行相位分離且再用184 L水萃取之後， 將有機相與3.1 kg Norit SX Ultra及33 L乙醇組合且接著過 133049.doc -46- 200918518 濾。將33 L乙醇及3.1 kg鈀/木炭（i〇%)添加至溶液中。接 著’使混合物在4巴之壓力及最高50°C之内溫下氯化直至 不再能夠彳貞測到氫吸收。在反應結束之後，過渡出催化劑 且用44 L乙醇洗滌。將溶液在6〇t下在真空中濃縮至原體 積的1/3，與98 kg乙醇組合且經由壓力過濾器濾清。將濾 液在65°C下用242 kg異丙醇稀釋。接著，添加18 7 kg(124.5 mol)L (+)-酒石酸於22 L水中之溶液且將混合物 用49 kg乙醇沖洗。將反應混合物在65。〇下接種，在此溫度 下攪拌45 min且接著在20°C下再攪拌2 h。最後，過遽產 物，乾燥且使用濕潤氮流平衡至確定含水量。 產量： 8 0.8 kg(理論值的94%) 化學純度（HPLC) : 99.7% ee 值： >99.5% 實例11 : (3Z)-3-(4-第三丁氧基羰氧基_3,5_二甲基苯基 2-四氩-旅喃-2-基氧基）-丙稀酸_單二環己胺鹽（s)
將20.00 g(79.91 mmol) 4_第三丁氧基羰氧基_3,5二曱基 苯甲醛（R)溶解於UO.O ml 2_甲基四氫呋嚼中且添加31.二 g( 194.23 mmol)苄氧基乙酸乙酯（q)。在汕亡下，逐滴添加 2ό·9 g(95.9〇 mol)第三戊醇鉀（於四氫呋喃中Μ%)。接著， 133049.doc -47- 200918518 將所獲得之反應混合物在20°C下攪拌2小時，且在反應完 成之後，即將混合物與30 ml水及16.0 g氫氧化鈉溶液 (50%)( 199.8 mmol)組合。將反應混合物加熱至回流溫度且 授拌1小時。在用乙酸中和及相位分離之後，將有機相在 真空中蒸發。將殘餘物與80 ml曱苯及250 ml正庚烷組合。 在添加30.0 g( 165.45 mmol)二環己胺之後，將所獲得之懸 浮液在周圍溫度下攪拌20小時。接著，過濾產物且乾燥。 產量： 11.47 g(理論值的24.8%) 押'\
熔點： 140°C 133049.doc •48-

Claims (1)

  1. 200918518 十、申請專利範圍： 1. 一種製備通式I之化合物之方法
    PG" 其中 R1 表示Η、Ci-3·烷基、c(0)_0-苄基、C(0)-0-第三丁 基或节基，且 R2 表示二級胺-NR21R2·2，其中 R21及R2.2可彼此獨立地選自Ci 3_烷基及苄基，或 該基團-NR 土2.2 一起形成可選自以下各者之環胺：嗎 啉-4-基、1-甲基哌嗪_4_基、丨_节基哌嗪_4_基、 烧基幾基）_〇底唤基、卜（第三丁氧基幾基）-口底唤-4-基、 W节氧基幾基）_旅嗪_4_基、㈣+基及^各咬小基， 該方法包含以下步驟： (a)使通式II之乙醇酸乙醋， 其中R3表示C丨.6-烷基，鱼用 視情況在酸存在下且在非丨：護基之試劑 應’以形成通式m之酯 1貝子性溶劑中 其中 133049.doc (III) 200918518 PG 表示保護基，且 R3 表示Cw-烷基； (b)將（a)所獲得通式III酯與溶劑混合且在強鹼存在下與 通式IV之化合物反應
    叫 ，（IV) 其中R1係如上文所定義；
    (c)將（b)所獲得通式V化合物
    其中PG、R1及R3係如上文所定義，與溶劑混合且添 加強驗； (d)視情況使（c)所獲得通式VI化合物
    其中 PG 表示保護基， R1 表示Η、Cw烷基、C(0)-0-苄基、C(0)-0-第三 丁基或苄基， R4 表示基團 H2N+(R41)2、HN+(R41)3 或 M+， R4'1表示苄基、烷基或C3_6-環烷基，其中該基 團R41可相同或不同，且 133049.doc 200918518 M+ 表示選自Na+、K+及Li +之金屬陽離子， 自極性溶劑再結晶且分離所得化合物； (e) 將（d)所獲得通式VI化合物與溶劑混合且在低溫下添 加酸； (f) 裂解（e)所獲得通式VII化合物之保護基PG
    其中PG及R1係如上文所定義； (g)使⑴獲得通式VIII化合物，
    其中R1係如上文所定義，在還原劑存在下且視情況 亦在鹼存在下還原，形成通式IX之化合物
    ，（IX) 其中R1係如上文所定義； (h)藉由添加選自氫氧化裡、氫氧化納及氫氧化钟之相 應鹼溶液，將（g)所獲得通式IX化合物呈通式X之鹼 金屬鹽之形式分離 133049.doc (X)200918518 CH·
    、R1 CH, HO 其中R]係如上文所定義且M+表示選自Li+、Na+及IC 之金屬陽離子； ⑴使（h)獲得通式X化合物與通式XI化合物偶合 r
    广人 Λ〇 ，（XI) 其中R表示經由氮原子連接之咪嗤或三嗤基團； (j)使步驟⑴中形成之通式χΠ之產物
    ΟΗ (XII) 其中R1係如上文所定義，與通式ΧΙΙΙ之化合物反應 ΝΗ X n HCI (XIII) 其中R2係如上文所定義且η表示數字〇、i、2或3之 _丨「- , (k)為了製備其中Ri表示氣原子之通式k化合物，可視 It况Ik後裂解其中Ri表示c(〇)_〇苄基、c(〇)_〇-第 丁基或苄基之通式I之化合物中任何存在之保護 基；及 ⑴視清况使（k)所獲得之其中R1表示氫原子之通式I之化 133049.doc 200918518 口物與生理學上可接受之酸在極性溶劑中反應，以 形成相應鹽’使相應鹽結晶析出且分離。 ’ 2. 3. 4. 5. 如請求項1之方法，其特徵在於表示氫原子或苄基。 如請求項1之方法，其特徵在於r2表示二級胺_nr21r22， 其中該基團-NR2.»R2.2—起表示嗎啉基。 如請求項1之方法，其特徵在於R3表示乙基。 一種通式V之化合物 (
    其中 PG表示保護基， c(o)-〇-第三丁 R表不H、CK3-烷基、c(0)-0-苄基、 基或苄基，且 R 表示 C, ,p> «. 院基。
    如請求項5之以 編號 下通式V之化合物： 結構
    133049.doc 200918518 編號 結構
    ch3 CH, (Vd) 〇 7. 一種如請求項5之以下式Va之化合物：
    (Va)。 8. 一種製備通式V之化合物之方法
    ，（V) 其中 PG 表示保護基， R1 表示 Η、CN3-烷基、C(0)-0-苄基、C(0)-0-第三丁 基或苄基，且 R3 表示C^-烷基， 該方法之特徵在於： (a)使通式II之乙醇酸酯
    ，（II) 其中R3表示C!.6-烷基，與用於引入保護基之試劑， 視情況在酸或鹼存在下，在非極性非質子性溶劑中 反應，形成通式III之酯
    133049.doc -6- ，（III) 200918518 其中 PG 表示保護基，且 r3 表示c,.6-烷基； (b)將（a)所獲得之通式1；[1之酯與溶劑混合，且在強驗存 在下與通式IV之化合物反應，
    h3c ，（IV) ( 其中R1係如上文所定義；及 (c)視情況使以此方式在（b)所獲得之通式v之化合物再
    其中PG、R1及R3係如上文所定義。 9· 一種通式VI之化合物
    其中 PG表示保護基， R 表示H、C丨-3-烷基、C(0)-0-苄基、c(0)-0-第三丁 基或苄基， R4 表示基團 H2N+(R41)2、hn+(r4 i)3 或 ， r4]表示苄基、Cu-烷基或C3.6_環烷基，且 M+表示選自Na+、K+及Li +之金屬陽離子。 133049.doc 200918518 10.如請求項9之以下通式VI之化合物： 結構
    編號 (1) (2)
    (3) (4) (5)
    (Vic) (VId)
    11. 一種如請求項9之以下式Via之化合物：
    0 K+ 12. (Via)。 種如請求項9之以下式Vie之化合物：
    133049.doc 200918518 13. —種製備通式VI之化合物之方法
    〇R4 ，（VI) 其中 PG 表示保護基， R1表示Η、Cw烷基、C(0)-0-苄基' c(0)-0-第三丁 基或节基，
    R4 表示基團 H2N+(R41)2、HN+(R41)3 或 M+， R4·1表示苄基、CK6-烷基或c3_6-環烷基，且 M+ 表示選自Na+、K+及Li+之金屬陽離子， 該方法之特徵在於： (a)將通式V之化合物
    其中PG、R1及R3係如上文所定義，與極性溶劑混合 且添加強無機鹼；及 (b)接著分離在（a)所獲得之通式¥1之化合物
    0R« ch3 ，（VI) 其中P G、R1及R4係如上文所定義。 14· 一種製備通式XIIIi化合物之方法
    133049.doc ，（XIII) 200918518 其中 n 表示數字1、2或3之一，且 R2 表示二級胺-nrUr2·2，其中 R2·1及R2'2可彼此獨立地選自Ci·3 —烷基及节基，或 該基團-NR21R2.2—起形成可選自以下各者之環胺：嗎 啉-4-基、1_甲基哌嗪_4_基、1_苄基哌嗪_4_基、 烷基羰基）-哌嗪-4-基、1-(第三丁氧基羰基）_哌嗪_4-基、 1-(卡氧基幾基）-旅°秦-4-基、'^^-1-基及Π比P各σ定-1-基， 該方法包含以下步驟： 0)使1 -苄基哌啶酮與通式XIV之胺在溶劑中反應，裂解水 H-NR21R2.2 ，（XIV) 其中R2·1及R2·2係如上文所定義； (b)使（a)所形成之烯胺在加壓下且在催化劑存在下還 原’且藉由添加鹽酸來分離所得通式XV之產物
    ，（XV) 其中η、R2·1及R2·2係如上文所定義； (c)脫除（b)所獲得之通式XV之化合物之节基保護基，且 分離通式XVI之化合物 —V~nn x nHCI w V·2 ，（XVI) 其中η、R2·1及R2 2係如上文所定義。 15. —種製備通式χπΐ之化合物之方法 133049.doc •10· ，（XIII)200918518 ,ΝΗ x n HCI 其中 n 表示數字1、2或3之一，且 R2 表示二級胺-NR2.iR2.2，其中 R21及R2’2可彼此獨立地選自c〗3_烷基及苄基，或 該基團-NR21R2.2 —起形成可選自以下各者之環胺：嗎 啉-4-基、1—甲基哌嗪_4•基、卜苄基哌嗪_4_基、i_(Ci3_ 烧基羰基）-派嗪-4-基、ι·(第三丁氧基羰基哌嗪-4-基、 1-(苄氧基羰基）-哌嗪-4-基、哌啶-1-基及吡咯啶-1-基， 該方法包含以下步驟： (a) 使1-苄基哌啶酮與通式χιν之胺在溶劑中反應，裂解氫 H-NR21R2.2 ，（XIV) 其中R21及R2·2係如上文所定義； (b) 使（a)所獲得之烯胺在加壓下且在催化劑存在下還 原’且藉由添加鹽酸來分離所得通式XV之產物
    广 _ 汶 X nHCl 产 ，（XV) 其中η、R2·1及R2.2係如上文所定義； (c) 使（b)所獲得其中n、R2」及R2.2係如上文所定義之通 式XV之化合物與鹼在極性溶劑中反應，由此形成其 中R及R2’2係如上文所定義且η表示數字〇之通式XV 之化合物； (d) 脫除（c)所獲得通式XV化合物之苄基保護基且分離通 133049.doc 200918518 式XVI之化合物 H\~N、 X n HCI w r" ，（XVI) 其中R2·1及R2·2係如上文所定義且η表示數字0 ;及 (e)藉由於溶劑中添加鹽酸，與（d)所獲得之其中η表示數 字0之通式XVI之化合物反應，以獲得其中η表示數字 1、2或3之一之通式XVI之化合物。
    C. 133049.doc 12· 200918518 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    133049.doc
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