CN101821258A - 新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备通式(I)化合物，其可药用的盐及其溶剂合物的方法，所述化合物可以从通式(II)化合物起始制备，通式(I)中，R1和R2如说明书中所定义，通式(II)中，R1如说明书中所定义。
Description
本发明涉及一种制备通式I化合物，其可药用的盐及其溶剂合物的方法，
其中R1和R2如权利要求1中所定义。
发明背景
技术领域
本发明涉及一种制备具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的技术方法。此外，由于通式V化合物和VI化合物尤其适用于制备通式I化合物，因此本发明涉及通式V化合物和VI化合物本身。
发明详述
通式V化合物和VI化合物为用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有价值的起始原料。
经分离的中间阶段以结晶固体的形式获得，这对于纯化和分离可能出现的对映异构体的任何混合物极为有利。
在第一方面中，本发明涉及一种制备通式I化合物、其盐及溶剂合物的方法
其中
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选为H或苄基，且
R2表示仲胺-NR2.1R2.2，其中
R2.1和R2.2可彼此独立地选自C1-3-烷基和苄基，或
基团-NR2.1R2.2一起形成可选自以下的环状胺：吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、1-(C1-3-烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，优选为吗啉-4-基，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式II的乙醇酸乙酯与用以引入保护基的试剂，优选3，4-二氢-2H-吡喃或苄基氯，任选在酸存在下且在非极性非质子溶剂中反应，形成通式III的酯
式II中，R3表示C1-6-烷基，优选为乙基，
式III中
PG表示保护基，优选为选自：
R3表示C1-6-烷基，优选为乙基；
(b)将(a)所获得的通式III的酯与溶剂混合，并在强碱存在下与通式IV化合物反应
其中R1如上文所定义；
(c)将(b)所获得的通式V化合物与溶剂混合，并添加强碱，
其中PG、R1和R3如上文所定义，；
(d)任选地将(c)所获得的通式VI化合物自极性溶剂中重结晶，并分离所得化合物，
其中
PG表示保护基，优选选自：
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选为H或苄基，
R4表示基团H2N+(R4.1)2、HN+(R4.1)3或M+，
R4.1表示苄基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，其中基团R4.1可相同或不同，且
M+表示选自Na+、K+和Li+的金属阳离子，优选为K+；
(e)将(d)所获得的通式VI化合物与溶剂混合，并在低温下添加酸；
(f)将(e)所获得的通式VII化合物的保护基PG裂解
其中PG和R1如上文所定义；
(g)将(f)所获得的通式VIII化合物在还原剂存在下且任选亦在碱存在下还原，形成通式IX化合物
式VIII中，R1如上文所定义，
式IX中，R1如上文所定义；
(h)通过添加选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的相应碱溶液，将(g)所获得的通式IX化合物以呈通式X的碱金属盐的形式分离
其中R1如上文所定义，且M+表示选自Li+、Na+和K+的金属阳离子，优选为Na+；
(i)将(h)所获得的通式X化合物与通式XI化合物偶合
其中R5表示经由氮原子连接的咪唑或三唑基团，优选为咪唑基团；
(j)将步骤(i)中形成的通式XII的产物与通式XIII化合物反应
式XII中，R1如上文所定义，
式XIII中，R2如上文所定义，且n表示数字0、1、2或3之一；
(k)为制备其中R1表示氢原子的通式I化合物，任选随后自其中R1表示C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基的通式I化合物裂解任何存在的保护基；以及
(l)任选地将(k)所获得的其中R1表示氢原子的通式I化合物与生理学上可接受的酸在极性溶剂中反应，形成相应的盐，将该盐结晶析出并分离。
上文所提及的保护基PG通常意指用于羟基官能团的保护基。用于羟基的保护基的实例为三甲基硅基、三甲基硅基乙基、叔丁基二甲基硅基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基。
在步骤(a)的反应中，可将1.0当量的乙醇酸乙酯与1.0至1.3当量的用于引入保护基的试剂(例如3，4-二氢-2H-吡喃或苄基氯)反应。非质子溶剂可选自二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯以及这些溶剂的相应混合物。在另一实施方案中，每摩尔所用的乙醇酸乙酯可使用0.1至0.5L溶剂。
步骤(a)中所用的酸可选自对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸。
步骤(b)中的反应可在选自以下的溶剂中进行：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、叔丁基甲基醚、二噁烷、单-、二-、三-及聚乙二醇醚。反应中所用的强碱可选自叔丁醇钾、叔戊醇钾(potassium tert-amylate)、叔丁醇钠、叔戊醇钠和叔丁醇锂。在步骤(b)的反应中，可将1.0当量的通式IV化合物与0.5至2.0当量的通式III化合物反应。在另一实施方案中，每摩尔通式IV化合物使用0.5至1.0L溶剂。
上文步骤(c)中所述的反应可在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔戊醇或叔丁醇或这些溶剂的混合物中进行。每摩尔通式VI化合物可使用1.0至2.0L溶剂。
强无机碱可选自氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠。优选地，碱以每摩尔所用通式V化合物1.0至1.2mol的量添加。
上文步骤(e)中所述的反应可在作为溶剂的甲苯、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中进行。每摩尔通式VI化合物可使用1.5至5.0L溶剂。
所用的酸可选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸，根据本发明，盐酸和甲磺酸尤其重要。每摩尔所用通式VI化合物添加1.5至4.0当量的酸。
该反应可在-20至25℃的温度下进行。
上文步骤(f)中所提及的裂解保护基PG可使用自文献已知，如(例如)″Protective Groups in Organic Synthesis″(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，第3版，Wiley Interscience)中所述的方法进行。举例而言，上文步骤(f)中所述的裂解保护基PG可在作为溶剂的甲苯、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中进行。每摩尔所用通式VII化合物可使用1.5至5.0L的溶剂。
所用的酸可(例如)选自酸盐、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸，根据本发明，盐酸和甲磺酸尤其重要。每摩尔所用通式VII化合物可添加1.5至4.0当量的酸。
该反应可在-20至25℃的温度下进行。
在另一实施方案中，上文步骤(f)中所提及的裂解保护基PG可在作为溶剂的二噁烷或甲苯中并通过添加盐酸来进行。
上文步骤(g)中所提及的碱可选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷和吡啶。每摩尔所用通式VIII化合物可添加2.0至2.6当量的碱。
亦在步骤(g)中描述的还原剂可选自β-氯二异松蒎基硼烷(β-chlorodiisopinocamphenylborane)、Alpine-硼烷和甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)。每摩尔所用通式VIII化合物可添加1.0至1.6当量的还原剂。
上文步骤(h)中所述的分离碱金属盐通过添加相应无机碱液进行。其可选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，优选为水溶液的形式。每摩尔所用通式IX化合物可添加1.0至1.5mol的碱液。
在步骤(i)的偶合中，可将1.0当量的通式X化合物和1.0至1.5当量的通式XI化合物悬浮于极性溶剂中，并在高温于强碱存在下反应。
根据本发明可使用的极性溶剂为叔丁醇、叔戊醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃。优选地，每摩尔所用通式X化合物使用3.0至6.0L溶剂。
所用的碱可选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钾和叔戊醇钠。该反应可在40与90℃之间的温度下进行。
上文步骤(j)中所述的反应可在低温，于胺和缩合剂存在下，在极性非质子溶剂中进行。优选地，所添加每摩尔通式XII的化合物使用1.0至1.5当量的通式XIII化合物。
所用的胺可选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙基二异丙胺和三丁胺。其用量为每摩尔所用通式XII的化合物使用4.0至6.0当量。
缩合剂可选自丙基环膦酸酐(propanephosphonic anhydride)、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、羰基二-三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基-丙基)-碳二亚胺和氯二甲氧基-三嗪，任选地在羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑、对硝基苯酚或五氟苯酚存在下。其优选用量为每摩尔所用通式XII的化合物使用1.5至2.0当量。
可使用四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯作为极性非质子溶剂。其优选用量为每摩尔所用通式XII的化合物使用4.0至6.0L。
优选地，根据本发明，反应在0与50℃之间的温度下进行。
对于步骤(k)中的可选择的裂解保护基而言，将在步骤(j)中获得的其中R1表示C(O)-O-苄基或苄基的通式I化合物溶解于极性溶剂，如甲醇、乙醇、水、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯或丙醇中，并在加压反应器中氢化。所用的氢化试剂可为(例如)Pd/C或Pd(OH)2。有利的氢化条件为40至80℃的温度以及不大于3巴的过量氢气压。在过滤出催化剂之后，可通过同时添加另一极性溶剂(优选为乙醇)并浓缩溶剂，从而获得其中R1表示氢原子的通式I化合物。
上文步骤(1)中所述的反应可在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或水或这些溶剂的混合物中进行。
生理学上可接受的酸可选自氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸和柠檬酸。
通式XI化合物通过下列步骤制备
其中R5表示经由氮原子键结的咪唑或三唑基团，优选为咪唑基团：
(a)将羰基二咪唑或羰基二-三唑，优选羰基二咪唑溶解于极性非质子溶剂中，并将其与1，3，4，5-四氢-3-(4-哌啶基)-2H-1，3-苯并二氮杂
-2-酮在高温下反应；以及
(b)若R5表示咪唑基团，通过添加另一极性非质子溶剂，将步骤(a)中所获得的粗产物结晶析出。
上文在步骤(a)中所提及的溶剂可选自丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。
上文在步骤(b)中所提及的极性非质子溶剂可选自叔丁基甲基醚、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯和2-甲基四氢呋喃。
制备1，3，4，5-四氢-3-(4-哌啶基)-2H-1，3-苯并二氮杂
-2-酮的方法描述于欧洲专利申请04017424.5中。
在第二方面中，本发明涉及通式V化合物
其中
PG表示保护基，优选选自：
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选为苄基，且
R3表示C1-6-烷基，优选为乙基。
优选的第二方面包括以下式Va至Vd的化合物：
更优选的第二方面涉及式Va的化合物(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-四氢吡喃-2-基氧基)-丙烯酸乙酯，
其以结晶形式存在且其特征在于高度稳定性。
式Va结晶化合物的特征在于T＝123±3℃的特征性熔点。所给值通过差示扫描量热法(DSC：通过起始评估，加热速率：10℃/分钟)(Netzsch STAJupiter)测定。
本发明的另一目的涉及上文所提及的通式V化合物作为上文在第一实施方案中所述的方法来制备通式I化合物的中间产物的用途。
在第三方面中，本发明涉及一种制备通式V化合物的方法
其中
PG表示保护基，优选选自：
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选为苄基，且
R3表示C1-6-烷基，优选为乙基，
其特征在于
(a)将通式II的乙醇酸酯与用于引入保护基的试剂，优选3，4-二氢-2H-吡喃、三氯乙酰亚胺苄酯(benzyltrichloroacetimidate)或苄基卤化物，任选在酸或碱存在下，在非极性非质子溶剂中反应，形成通式III的酯
其中R3表示C1-6-烷基，优选为乙基，
其中
PG表示保护基，优选选自：
R3表示C1-6-烷基，优选为乙基；
(b)将(a)所获得的通式III的酯与溶剂混合，并在强碱存在下与通式IV化合物反应
其中R1如上文所定义，以及
(c)任选地将以此方式(b)所获得的通式V化合物重结晶
其中PG、R1和R3如上文所定义。
在步骤(a)的反应中，可将1.0当量的乙醇酸乙酯与1.0至1.1当量的用于引入保护基的试剂，例如3，4-二氢-2H-吡喃或苄基氯反应。非极性非质子溶剂可选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯以及这些溶剂的相应混合物。每摩尔所用乙醇酸乙酯可使用0.1至0.5L溶剂。
步骤(a)中所用的苄基卤化物可选自苄基氯、苄基溴和苄基碘。
步骤(a)中所用的酸可选自对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸和苯磺酸。
步骤(a)中所用的碱可选自无机碱或有机碱。适宜的无机碱为碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或氧化银。可使用的有机碱为叔胺，例如三乙胺或Hünig碱。
步骤(b)中的反应可在选自以下的溶剂中进行：2-甲基四氢呋喃、甲苯、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二噁烷、单-、二-、三-及聚乙二醇醚。反应中所用的强碱可选自1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、叔丁醇钾、叔戊醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠和叔丁醇锂。
若通式V化合物为晶体，则可如上文步骤(c)中所述将其重结晶。
在第四方面中，本发明涉及通式VI化合物
其中
PG表示保护基，优选选自：
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选为苄基，
R4表示基团H2N+(R4.1)2、HN+(R4.1)3或M+，
R4.1表示苄基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，且
M+表示选自Na+、K+和Li+的金属阳离子，优选为K+。
优选的第四方面包括以下式VIa至VId的化合物：
以及任选其水合物。
更优选的第四方面涉及式VIa化合物(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸-单钾盐
其以结晶形式存在且其特征在于高度稳定性。
式VIa的结晶化合物的特征在于T＝89±3℃的特征性熔点。所述值通过差示扫描量热法(DSC：通过起始评估，加热速率：10℃/分钟)(Netzsch STAJupiter)测定。
更优选的第四方面涉及式VIe化合物(3Z)-3-(4-叔丁氧基羰基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸单二环己胺盐
其以结晶形式存在且其特征在于高度稳定性。
式VIe的结晶化合物的特征在于T＝140±3℃的特征性熔点。所述值通过差示扫描量热法(DSC：通过起始评估，加热速率：10℃/分钟)(Netzsch STAJupiter)测定。
本发明的另一目的涉及上文所提及的通式VI化合物作为上文在第一实施方案中所述的方法来制备通式I化合物的中间产物的用途。
在第五方面中，本发明涉及一种制备通式VI化合物的方法
其中
PG表示保护基，优选选自：
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，优选为苄基，
R4表示基团H2N+(R4.1)2、HN+(R4.1)3或M+，
R4.1表示苄基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，且
M+表示选自Na+、K+和Li+的金属阳离子，优选为K+，
其特征在于：
(a)将通式V化合物与极性溶剂混合，并添加强无机碱，
其中PG、R1和R3如上文所定义；以及
(b)接着分离(a)所获得的通式VI化合物
其中PG、R1和R4如上文所定义。
上文步骤(a)中所述的反应可在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔戊醇或叔丁醇或这些溶剂的混合物中进行。
强无机碱可选自氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠。
通式V的起始化合物如上文在第三实施方案中所述制备。
在第六方面中，本发明涉及一种制备通式XIII化合物的方法
其中
n表示数字1、2或3之一，且
R2表示仲胺-NR2.1R2.2，其中
R2.1和R2.2可彼此独立地选自C1-3-烷基和苄基，或
基团-NR2.1R2.2一起形成选自下列的环状胺：吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、1-(C1-3-烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，优选为吗啉-4-基，
该方法包括以下步骤：
(a)将1-苄基哌啶酮与通式XIV的胺在溶剂中反应，裂解水
H-NR2.1R2.2 (XIV)
其中R2.1和R2.2如上文所定义；
(b)将(a)中形成的烯胺在压力下并在催化剂存在下还原，并通过添加盐酸分离所得到的通式XV的产物
其中n、R2.1和R2.2如上文所定义；
(c)除去(b)所获得的通式XV化合物的苄基保护基，并分离通式XVI化合物
其中n、R2.1和R2.2如上文所定义。
在步骤(a)的反应中，可将1.0当量的1-苄基哌啶酮与1.8至2.2当量，优选2.0当量的通式XIV的胺反应。
所用的溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯和甲基四氢呋喃，其中优选使用乙酸异丙酯。优选地，每摩尔1-苄基哌啶酮使用0.5至1.0L溶剂。
步骤(b)中的还原在可选自阮尼镍(Raney nickel)、铂/炭和二氧化铂的催化剂存在下进行，优选使用阮尼镍。有利的氢化条件为20至70℃的温度及不大于5巴的过量氢气压。在过滤出催化剂之后，可通过蒸馏除去溶剂来浓缩氢化产物。
为了分离通式XV的盐酸盐，添加基于所用1-苄基哌啶酮的量2.0至2.5当量的盐酸。
如步骤(c)中所述的将通式XV化合物的苄基保护基的裂解可通过在极性溶剂中氢化进行，这些溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、水、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。溶剂可以每摩尔所用通式XV化合物0.5至2.5L，优选每摩尔通式XV化合物0.7至2.2L，优选每摩尔通式XV化合物0.7至1.5L，尤其优选每摩尔所用通式XV化合物1.0L的量来添加。氢化在可选自钯/炭和氢氧化钯的催化剂存在下进行，优选使用钯/炭。
有利的氢化条件为40至80℃的温度及至多5巴的过量氢气压。
通式XIII化合物可(例如)通过结晶来分离。
或者，通式XIII化合物(其中n和R2如上文所定义)，亦可通过下列步骤来制备：
(a)将1-苄基哌啶酮与通式XIV的胺在溶剂中反应，脱除水
H-NR2.1R2.2 (XIV)
其中R2.1和R2.2如上文所定义；
(b)将(a)所获得的烯胺在加压下并在催化剂存在下还原，并通过添加盐酸分离所得到的通式XV的产物
其中n、R2.1和R2.2如上文所定义；
(c)将(b)所获得的其中n、R2.1和R2.2如上文所定义的通式XV化合物与碱在极性溶剂中反应，由此形成其中R2.1和R2.2如上文所定义且n表示数字0的通式XV化合物；
(d)除去(c)所获得的通式XV化合物的苄基保护基，并分离通式XVI化合物
其中R2.1和R2.2如上文所定义且n表示数字0；以及
(e)通过于溶剂中添加盐酸，与(d)所获得的其中n表示数字0的通式XVI化合物反应，获得其中n表示数字1、2或3之一的通式XVI化合物。
在步骤(a)的反应中，可将1.0当量的1-苄基哌啶酮与1.8至2.2当量，优选2.0当量的通式XIV的胺反应。
所用的溶剂可选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯和甲基四氢呋喃，其中优选使用乙酸异丙酯。优选地，每摩尔1-苄基哌啶酮使用0.5至1.0L溶剂。
步骤(b)的还原在可选自阮尼镍、铂/炭和二氧化铂的催化剂存在下进行，优选使用阮尼镍。有利的氢化条件为20至70℃的温度及不超过5巴的过量氢气压。在过滤出催化剂之后，可通过蒸馏除去溶剂来浓缩氢化产物。
为了分离通式XV的盐酸盐，依据1-苄基哌啶酮的使用量，添加2.0至2.5当量的盐酸。
步骤(c)中所述的反应可在选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水、叔丁醇或这些溶剂的混合物的极性溶剂中进行。溶剂的用量可为每摩尔所用通式XV化合物使用1.0至3.0L。
所用的碱可为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
步骤(d)所述的通式XV化合物的苄基保护基的裂解方法可通过在极性溶剂中氢化来进行，这些溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、水、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。溶剂的添加量可为每摩尔所用通式XV化合物添加0.5至2.5L，优选为每摩尔所用通式XV化合物添加0.7至1.5L，尤其优选为每摩尔所用通式XV化合物添加1.3L的量。
氢化在可选自钯/炭和氢氧化钯的催化剂存在下进行，优选使用钯/炭。
有利的氢化条件为40至80℃的温度及不大于5巴的过量氢气压。
通式XIII化合物可(例如)通过结晶来分离。
步骤(e)中所述的为获得其中n表示1、2或3的通式XVI化合物的反应通过添加1.8至2.5当量，优选2.0至2.2当量的盐酸来进行，在各情况下该量基于其中n表示数字0的所用通式XVI化合物的量。
可使用甲醇或乙醇作为溶剂。溶剂以每摩尔其中n表示数字0的所用通式XVI化合物1.0至7.0L的量来添加。
在另一方面中，本发明涉及先前所提及的通式XIII化合物作为上文在第一实施方案中所述的方法来制备通式I化合物的中间产物的用途。
所用术语及定义
术语″仲胺″是指通式-NR2.1R2.2的氨基，其中基团R2.1和R2.2可彼此独立地选自C1-3-烷基和苄基，或基团-NR2.1R2.2一起形成选自下列的环状胺：吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、1-C1-3-烷基羰基-哌嗪-4-基、1-叔丁氧基羰基-哌嗪-4-基、1-苄氧基羰基-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基。
实例包括：
术语″C1-3-烷基″(包括作为其它基团的部分的那些C1-3-烷基)是指具有1至3个碳原子的支链和直链烷基，且术语″C1-6-烷基″是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基。它们的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基或正己基。对于上文所提及的基团亦可任选使用缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr等。
术语″C3-6-环烷基″(包括作为其它基团的部分的那些C3-6-环烷基)是指具有3至6个碳原子的环烷基。它们的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。除非另有说明，否则环烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴及碘的基团所取代。
通式I化合物可具有如氨基官能团的碱性基团。因此，其可以以内盐的形式，与医药学上可用的无机酸(如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸)或有机酸(如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或柠檬酸)的盐的形式存在。
本发明涉及任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋物的形式，互变异构体的形式以及游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐的形式的单个化合物。
实验部分
实施例1.1：(四氢吡喃-2-基氧基)-乙酸乙酯(B)
将20.00kg(182.50mol)乙醇酸乙酯(A)溶解于60.0L甲苯中，并添加71.04g(0.366mol)的4-甲苯磺酸单水合物。在20℃，将15.83kg(182.50mol)的3，4-二氢-2H-吡喃于40.0L甲苯中的溶液滴加至所获得的反应混合物中。接着，将反应混合物在20℃搅拌1小时，并在反应结束之后，添加37.0L水和3.69L(49.28mol)氨溶液(25％)。分离各相后，将有机相用40.0L水洗涤，并接着在真空中完全蒸馏除去溶剂。
产量：32.0kg(理论值的88％)。
实施例1.2：(四氢吡喃-2-基氧基)-乙酸乙酯(B)
将100.00kg(960.52mol)乙醇酸乙酯(A)溶解于180.0L甲苯中，并添加365.22g(1.92mol)的4-甲苯磺酸单水合物。在20℃，将80.80kg(960.52mol)的3，4-二氢-2H-吡喃的溶液滴加至所获得的反应混合物中，并接着将该混合物用20.0L甲苯洗涤。将反应混合物在20℃搅拌1小时，并在反应完成之后，将其与100.0L水和6.53kg(96.05mol)氨溶液(25％)混合。分离各相后，将有机相用100.0L水洗涤，并接着在真空中完全蒸馏除去溶剂。
产量：188.4kg(理论值的94.7％)。
实施例2.1：(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸乙酯(D)
将20.00kg(83.23mol)的4-苄氧基-3，5-二甲基苯甲醛(C)溶解于50.0L四氢呋喃中，并添加31.68kg(149.81mol)的(四氢吡喃-2-基氧基)-乙酸乙酯(B)。在20℃，滴加25.68kg(91.55mol)叔戊醇钾(45％四氢呋喃溶液)。接着，将所获得的反应混合物在20℃搅拌3.5小时，并在反应结束之后，添加120.0L水。将所获得的悬浮液冷却至0℃，并在此温度搅拌1小时。接着，通过离心移出产物，并干燥。
产量：25.04kg(理论值的73％)
化学纯度(HPLC)：99.8％
熔点：122.6℃
实施例2.2：(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸乙酯(D)
将100.0kg(416.15mol)的4-苄氧基-3，5-二甲基苯甲醛(C)溶解于200.0L四氢呋喃中，并添加141.41kg(749.06mol)的(四氢吡喃-2-基氧基)-乙酸乙酯(B)。在20℃，滴加128.42kg(457.76mol)叔戊醇钾(45％四氢呋喃溶液)。接着，将所获得的反应混合物在25℃搅拌2小时，并在反应完成之后，添加300.0L水。将所获得的悬浮液在25℃搅拌1小时。接着，通过离心移出产物，并干燥。
产量：118.9kg(理论值的69.6％)
化学纯度(HPLC)：99.8％
熔点：122.6℃
实施例3.1：(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸单钾盐(E)
将35.00kg(85.26mol)的(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸乙酯(D)悬浮于157L叔丁醇中，并计量加入11.69kg(93.79mol)的45％氢氧化钾溶液。在用17.5L叔丁醇淋洗之后，将反应混合物回流并搅拌1小时。接着，将溶液冷却至60℃，并添加140.0L叔丁基甲基醚。接着，将溶液进一步冷却，并在20℃接种。在20℃搅拌1.5小时之后，通过离心移出所获得的产物，并干燥。
产量：35.50kg(理论值的99％)
化学纯度(HPLC)：99.8％
熔点：89℃
实施例3.2：(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸单钾盐(E)
将115.0kg(280.15mol)的(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸乙酯(D)悬浮于430L叔戊醇中，并计量加入38.42kg(308.16mol)的45％氢氧化钾溶液。在用30.0L叔戊醇淋洗之后，将反应混合物加热至回流温度并搅拌1小时。接着，将溶液冷却至60℃，并添加230.0L叔丁基甲基醚。接着，将溶液进一步冷却且在40℃接种。在20℃搅拌1.0小时之后，离心出所获得的产物，并干燥。
产量：116.6kg(理论值的99％)
化学纯度(HPLC)：99.8％
熔点：89℃
实施例4.1：(αR)-α-羟基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸单钠盐(H)
将24.00kg(57.07mol)的(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸单钾盐(E)悬浮于240.0L的2-甲基四氢呋喃中。在0至5℃添加12.07kg(125.55mol)甲磺酸。将所得的悬浮液在0℃搅拌30分钟。在将所获得的溶液冷却至-15℃之后，添加13.86kg(136.97mol)三乙胺。接着，将所得的悬浮液与42.24kg(85.60mol)二异松蒎基氯硼烷(65％庚烷溶液)在-15℃的温度下混合。接着，将反应混合物的温度在1小时内升至11℃，并滴加48.0L水。将两相混合物的温度调节至25℃，并分离出水相。将有机相用48.0L水洗涤。接着，在真空中蒸馏除去144L溶剂。通过添加168.0L四氢呋喃来稀释所获得的残余物，并冷却至3℃。将所获得的反应溶液在3℃接种，并计量加入4.79kg(59.92mol)氢氧化钠溶液(50％)于20L水中的混合物。在0至5℃搅拌45分钟之后，通过离心移出所获得的产物，并干燥。
产量：9.80kg(理论值的53％)
ee值：98％
化学纯度(HPLC)：99.9％
实施例4.2：(αR)-α-羟基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸单钠盐(H)
将48.00kg(114.14mol)的(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸单钾盐(E)悬浮于288.0L甲苯中。在0至5℃，添加23.04kg(239.69mol)甲磺酸。将所获得的悬浮液在-5℃搅拌30分钟。在反应完成之后，添加26.56kg(262.52mol)三乙胺。接着，将悬浮液与84.49kg(171.21mol)二异松蒎基氯硼烷(65％庚烷溶液)在-5℃的温度下混合。接着，将反应混合物的温度在1小时内升至20℃，并滴加192.0L水。将两相混合物的温度调节至25℃，并分离出水相。将有机相与308.0L水和10.04kg(125.55mol)氢氧化钠溶液(50％)混合。将两相混合物加热至70℃，并分离出水相(产物相)。接着，再添加144L水，并在真空中蒸馏除去48.0L溶剂。将溶液冷却至45℃并接种。接着，将其进一步冷却至20℃。在20℃搅拌30分钟之后，离心出所获得的产物，并干燥。
产量：23.9kg(理论值的65％)
ee值：99.6％
化学纯度(HPLC)：99.9％
实施例4.3：(αR)-α-羟基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸单钠盐(H)
将61.9kg(147.4mol)的(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸单钾盐(E)悬浮于300kg甲苯中，并在0℃计量加入27.0L(189mol)的HCl的二噁烷溶液(7.0mol)，并接着添加22kg甲苯。将所得的悬浮液在相同温度下搅拌30分钟。接着，将悬浮液与87.3kg(177.3mol)二异松蒎基氯硼烷(65％庚烷溶液)在20℃的温度下在30分钟内混合，并接着在相同温度下再搅拌30分钟。接着，将所得溶液用309L水在相同温度下萃取。将有机相与319L水和14.4kg(162mol)氢氧化钠溶液(45％)混合。将两相混合物加热至70℃，并分离出水相(产物相)。在将此相用124L水稀释之后，将溶液冷却至40℃，用240g(H)接种，冷却至25℃，并搅拌最少30分钟。过滤出所获得的产物，用20ml水洗涤且干燥。
产量：26.7kg(理论值的56％)
ee值：98.6％
化学纯度(HPLC)：99.9％
实施例4.4：(αR)-α-羟基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸单钠盐(H)
将20kg(47.6mmol)的(3Z)-3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸单钾盐(E)悬浮于60mL甲苯中。在0至5℃，添加12mL(144.9mmol)的37％盐酸水溶液。将所获得的悬浮液在5-10℃搅拌30分钟。接着，将悬浮液与28.2g(57.2mmol)二异松蒎基氯硼烷(65％庚烷溶液)在20℃的温度下混合，并接着在相同温度下搅拌30分钟。接着，将所得溶液用60mL水在相同温度下萃取。将有机相与60mL水和4.2g(52.5mmol)氢氧化钠溶液(50％)混合。将两相混合物加热至70℃，并分离出水相(产物相)。在用80mL水稀释之后，将溶液冷却至40℃，接种，且在接种温度下再搅拌10分钟。接着，将其进一步冷却至20℃，并搅拌2小时。过滤出所获得的产物，用20ml水洗涤，并干燥。
产量：9.2g(理论值的60％)
ee值：＞99.9％
化学纯度(HPLC)：99.9％
实施例5.1：(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)
取10.00kg(31.02mol)的(αR)-α-羟基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸单钠盐(H)，添加12.11kg(35.68mol)的1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶(I)，并将此混合物悬浮于160.0L叔戊醇中。接着，在常压下蒸馏除去30.0L溶剂。接着，在82℃，将15.96kg(34.13mol)于四氢呋喃中的叔丁醇钾溶液添加至反应混合物中，并用10.0L叔戊醇淋洗。在82℃搅拌1小时之后，添加16.59kg(136.51mol)盐酸(30％)。在结晶开始之后，加入23L水，并将悬浮液冷却至22℃。接着，将悬浮液在22℃搅拌16小时，通过离心移出所获得的产物，并干燥。
产量：17.70kg(理论值的93％)
ee值：99.9％
化学纯度(HPLC)：98.7％
熔点：132℃
实施例5.2：(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)
取30.00kg(93.07mol)的(αR)-α-羟基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸单钠盐(H)，添加33.17kg(97.72mol)的1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶(I)，并将此混合物悬浮于510.0L叔戊醇中。接着，在常压下蒸馏除去120.0L溶剂。接着，在82℃，将57.44kg(102.38mol)于四氢呋喃中的叔丁醇钾溶液添加至反应混合物中，并用30.0L叔戊醇淋洗。在82℃搅拌1.5小时之后，添加49.77kg(409.52mol)盐酸(30％)。在结晶开始之后，加入69.0L水，并将悬浮液冷却至22℃。接着，将悬浮液在22℃搅拌至少2小时，通过离心移出所获得的产物，并干燥。
产量：47.88kg(理论值的90％)
ee值：99.9％
化学纯度(HPLC)：98.7％
熔点：132℃
实施例5.3：(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)
取55.4kg(172.0mol)的(αR)-α-羟基-3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)-苯基丙酸单钠盐(H)，添加64.2kg(189.4mol)的1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶(I)，并将该混合物悬浮于149kg的N，N-二甲基甲酰胺中。接着，在70℃，将111kg(198.2mol)于四氢呋喃中的20％叔丁醇钾溶液添加至反应混合物中。将所得的溶液搅拌30分钟，并接着相继用23kg的N，N-二甲基甲酰胺、192L水和100kg异丙醇稀释。接着，在65℃，添加66.2kg(653.6mol)盐酸(36％)。在相同温度下接种之后，将混合物在2.5小时内逐步冷却至20℃，并再搅拌60分钟。离心出所获得的产物，并干燥。
产量：96.6kg(理论值的98％)
ee值：99.7％
化学纯度(HPLC)：99.5％
实施例6.1：4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-吗啉-二盐酸盐(M)
取10.00kg(52.84mol)的1-苄基哌啶酮(K)，并添加9.21kg(105.68mol)吗啉(L)和30.0L乙酸异丙酯。接着，使用水分离器将所获得的反应混合物加热至回流温度(95℃)，并搅拌直至不再分离出水。接着，将混合物在4巴及60℃的内部温度在0.50kg阮尼镍催化剂存在下氢化。接着，在真空中完全蒸馏除去溶剂。接着，添加45.0L乙醇，并计量加入10.87kg(116.25mol)的10-mol盐酸乙醇溶液。将所得悬浮液冷却至20℃，并在20℃搅拌30分钟。离心出产物，并干燥。
产量：15.1kg(理论值的86％)
化学纯度(GC)：99.7％
实施例6.2：4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-吗啉-二盐酸盐(M)
取10.00kg(52.84mol)的1-苄基哌啶酮(K)，并添加9.21kg(105.68mol)吗啉(L)和50.0L甲苯。接着，使用水分离器将所获得的反应混合物加热至回流温度(110℃)，并搅拌直至不再分离出水。接着，将混合物在4巴及60℃的内部温度在0.50kg阮尼镍催化剂存在下在6L乙醇中氢化。分离出催化剂，并用20L乙醇洗涤。接着，在真空中完全蒸馏除去溶剂。接着，添加80.0L乙醇，并在50℃计量加入16.05kg(132.10mol)盐酸(30％)。将所得悬浮液冷却至20℃，并在20℃搅拌30分钟。离心出产物，并干燥。
产量：15.5kg(理论值的88％)
化学纯度(GC)：99.9％
实施例7：4-(4-哌啶基)-吗啉(N)
将10.00kg(30.00mol)的4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-吗啉-二盐酸盐(M)悬浮于50.0L叔丁醇和10.0L水中，并加热至45℃。在45℃，计量加入10.37kg(75.01mol)碳酸钾于24.0L水中的溶液。接着，在45℃分离出水相，并在真空中蒸馏除去20.0L溶剂。接着，将混合物在4巴的压力及60℃的内部温度下氢化直至不再检测到氢吸收。在反应完成之后，过滤出催化剂，并将残余物用20.0L叔丁醇洗涤。
接着，将所获得的氢化溶液转移至反应器中，并在真空中完全蒸馏除去溶剂。留下油状物，其在较短时间后结晶。
产量：5.53kg(理论值的88％)
熔点：40.6℃
实施例8：4-(4-哌啶基)-吗啉盐酸盐(O)
将10.00kg(58.74mol)的4-(4-哌啶基)吗啉(N)置于100.0L乙醇中，并加热至50℃。在50℃，计量加入12.15kg(123.35mol)浓盐酸(37％)。将所得悬浮液冷却至20℃，并在20℃搅拌30分钟。离心出产物，并干燥。
产量：11.46kg(理论值的80％)
实施例9：4-(4-哌啶基)-吗啉盐酸盐(O)
将30.00kg(90.01mol)的4-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-吗啉-二盐酸盐(M)溶解于67.5L甲醇和20.0L水中。接着，将混合物在4巴的压力及50℃的内部温度下在1.80kg钯/炭存在下氢化直至不再能够检测到氢吸收。在反应结束之后，过滤出催化剂，并用18.0L甲醇与2.0L水的混合物洗涤。接着，将所获得的氢化溶液转移至反应器中，并加热至60℃。在60℃，计量加入540.0L乙醇。将所得悬浮液冷却至5℃。离心出产物，并干燥。
产量：19.69kg(理论值的90％)
化学纯度(GC)：99.8％
实施例10.1：(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-[[3，5-二甲基-4-羟基)苯基]甲基]-2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-1-哌啶甲酸-2-氧代乙基酯酒石酸盐(P)
取10.00kg(17.49mol)的(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)，并向其中添加5.10kg(20.99mol)的4-(4-哌啶基)-吗啉二盐酸盐(O)和85.0L乙酸乙酯。在20℃，将8.85kg(87.45mol)三乙胺添加至所获得的反应混合物中，并接着将混合物用5.0L乙酸乙酯淋洗。在30分钟内，滴加17.81kg(27.99mol)的50％丙基环膦酸酐。在反应另外30分钟后，添加25L水。分离出水相，并添加3.63kg(26.24mol)碳酸钾于25.0L水中的溶液。分离出水相，并在常压下蒸馏除去85.0L溶剂。接着，添加118.0L乙醇和0.65kg钯/炭(10％)。接着，将混合物在3巴的压力及40℃的内部温度下氢化直至不再能够检测到氢吸收。在反应完成之后，立即过滤出催化剂，并将残余物用20.0L乙醇洗涤。在常压下，蒸馏除去43.0L溶剂，并接着在75℃添加35.0L异丙醇。将溶液经由压力过滤器滤清，用10.0L异丙醇淋洗，并接着将反应混合物冷却至65℃。将溶液与10g晶种混合。接着，添加2.89kg(19.24mol)的L(+)-酒石酸于3.0L水中的溶液，并将混合物用5.0L异丙醇淋洗。在65℃搅拌1小时之后，将悬浮液冷却至环境温度，过滤出产物，并干燥。
产量：10.97kg(理论值的80％)
化学纯度(HPLC)：99.4％
ee值：99.6％
熔点：198℃
实施例10.2：(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-[[3，5-二甲基-4-羟基)苯基]甲基]-2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-1-哌啶甲酸-2-氧代乙基酯酒石酸盐(P)
取30.00kg(52.48mol)的(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)，并向其中添加15.31kg(62.97mol)的4-(4-哌啶基)-吗啉二盐酸盐(O)和210.0L乙酸乙酯。在40℃，将26.55kg(262.39mol)三乙胺添加至所获得的反应混合物中，并接着将其用15.0L乙酸乙酯淋洗。在30分钟内，在40℃滴加53.43kg(83.97mol)的50％丙基环膦酸酐。在反应另外2小时后，添加60.0L水。分离出水相，并添加10.88kg(78.72mol)碳酸钾于60.0L水中的溶液。分离出水相，并将有机相再用60L水洗涤。接着，在真空中蒸馏除去210.0L溶剂。接着，添加90.0L乙醇和1.95kg钯/炭(10％)。接着，将混合物在3巴的压力及40℃的内部温度下氢化直至不再能够检测到氢吸收。在反应完成之后，过滤出催化剂，并用35.0L异丙醇洗涤。
将溶液经由压力过滤器滤清，用10.0L异丙醇淋洗，并接着将反应混合物加热至65℃。将溶液与30g晶种混合。接着，添加9.06kg(60.35mol)的L(+)-酒石酸于9.0L水中的溶液，并将混合物用7.5L异丙醇淋洗。在65℃搅拌1小时之后，将悬浮液在1.5小时内冷却至5℃，搅拌1小时，过滤产物，并干燥。
产量：34.80kg(理论值的85％)
化学纯度(HPLC)：99.4％
ee值：99.6％
熔点：198℃
实施例10.3：(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-[[3，5-二甲基-4-羟基)苯基]甲基]-2-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-1-哌啶甲酸-2-氧代乙基酯酒石酸盐(P)
将32.6kg(133.9mol)的4-(4-哌啶基)-吗啉二盐酸盐(O)置于290kg甲苯中，与56.4kg(557.4mol)三乙胺混合，并将混合物在85℃搅拌60分钟。将悬浮液冷却至30℃，并与61.2kg(107.1mol)的(1R)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-羧基-2-[3，5-二甲基-4-(苯基甲氧基)苯基]-1-哌啶甲酸乙基酯(J)混合。接着，在40℃在30分钟内滴加105.4kg(165.6mol)于乙酸乙酸中的50％丙基环膦酸酐，并将混合物用26kg甲苯淋洗。在反应另外3小时后，相继添加245L水和98kg的2-丁醇。在50℃分离出水相，并将有机相与18.4kg(183.6mol)碳酸氢钾和245L水混合。在50℃再进行相分离，并且再用184L水萃取后，将有机相与3.1kg Norit SX Ultra及33L乙醇混合，并接着过滤。将33L乙醇和3.1kg钯/炭(10％)添加至溶液中。接着，将混合物在4巴的压力及最高50℃的内部温度下氢化直至不再能够检测到氢吸收。在反应结束之后，过滤出催化剂，并用44L乙醇洗涤。将溶液在60℃在真空中浓缩至原体积的1/3，与98kg乙醇混合，并经由压力过滤器滤清。将滤液在65℃用242kg异丙醇稀释。接着，添加18.7kg(124.5mol)的L(+)-酒石酸于22L水中的溶液，并将混合物用49kg乙醇淋洗。将反应混合物在65℃接种，在此温度下搅拌45分钟，并接着在20℃再搅拌2小时。最后，过滤产物，干燥，并使用湿润氮气流平衡至确定含水量。
产量：80.8kg(理论值的94％)
化学纯度(HPLC)：99.7％
ee值：＞99.5％
实施例11：(3Z)-3-(4-叔丁氧基羰基氧基-3，5-二甲基-苯基)-2-四氢-吡喃-2-基氧基)-丙烯酸-单二环己胺盐(S)
将20.00g(79.91mmol)的4-叔丁氧基羰基氧基-3，5-二甲基苯甲醛(R)溶解于120.0ml的2-甲基四氢呋喃中，并添加31.04g(194.23mmol)苄氧基乙酸乙酯(Q)。在20℃，滴加26.9g(95.90mol)叔戊醇钾(45％四氢呋喃溶液)。接着，将所获得的反应混合物在20℃搅拌2小时，且在反应完成之后，即将混合物与30ml水和16.0g氢氧化钠溶液(50％)(199.8mmol)混合。将反应混合物加热至回流温度，并搅拌1小时。在用乙酸中和及相分离之后，将有机相在真空中蒸发。将残余物与80ml甲苯和250ml正庚烷混合。在添加30.0g(165.45mmol)二环己胺之后，将所获得的悬浮液在环境温度下搅拌20小时。接着，过滤产物，并干燥。
产量：11.47g(理论值的24.8％)
熔点：140℃
Claims (15)
1.一种制备通式I化合物的方法
其中
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，且
R2表示仲胺-NR2.1R2.2，其中
R2.1和R2.2可彼此独立地选自C1-3-烷基和苄基，或
基团-NR2.1R2.2一起形成选自下列的环状胺：吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、1-(C1-3-烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式II的乙醇酸乙酯，与用以引入保护基的试剂，任选在酸存在下并在非极性非质子溶剂中反应，形成通式III的酯
通式II中，R3表示C1-6-烷基，
通式III中，PG表示保护基，且
R3表示C1-6-烷基；
(b)将(a)所获得的通式III的酯与溶剂混合，并在强碱存在下与通式IV化合物反应
其中R1如上文所定义；
(c)将(b)所获得的通式V化合物与溶剂混合，并添加强碱，
其中PG、R1和R3如上文所定义；
(d)任选将(c)所获得的通式VI化合物自极性溶剂中重结晶，并分离所得化合物
其中
PG表示保护基，
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，
R4表示基团H2N+(R4.1)2、HN+(R4.1)3或M+，
R4.1表示苄基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，其中所述基团R4.1可相同或不同，且
M+表示选自Na+、K+和Li+的金属阳离子；
(e)将(d)所获得的通式VI化合物与溶剂混合，并在低温下添加酸；
(f)将(e)所获得的通式VII化合物的保护基PG裂解
其中PG和R1如上文所定义；
(g)将(f)所获得的通式VIII化合物在还原剂存在下，并任选亦在碱存在下还原，形成通式IX化合物，
通式VIII中，R1如上文所定义，
通式IX中，R1如上文所定义；
(h)通过添加选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的相应碱溶液，将(g)所获得的通式IX化合物以呈通式X的碱金属盐的形式分离
其中R1如上文所定义，且M+表示选自Li+、Na+和K+的金属阳离子；
(i)将(h)所获得的通式X化合物与通式XI化合物偶合
其中R5表示经由氮原子连接的咪唑或三唑基团；
(j)将步骤(i)中形成的通式XII的产物与通式XIII化合物反应
通式XII中，R1如上文所定义，
通式XIII中，R2如上文所定义，且n表示数字0、1、2或3之一；
(k)为了制备其中R1表示氢原子的通式I化合物，可任选随后裂解其中R1表示C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基的通式I化合物中任何存在的保护基；以及
(1)任选地将(k)所获得的其中R1表示氢原子的通式I化合物与生理学上可接受的酸在极性溶剂中反应，形成相应的盐，将该相应的盐结晶析出并分离。
2.权利要求1的方法，其特征在于R1表示氢原子或苄基。
3.权利要求1的方法，其特征在于R2表示仲胺-NR2.1R2.2，其中该基团-NR2.1R2.2一起表示吗啉-4-基。
4.权利要求1的方法，其特征在于R3表示乙基。
5.通式V化合物
其中
PG表示保护基，
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，且
R3表示C1-6-烷基。
6.权利要求5的以下通式V化合物：
7.权利要求5的以下式Va的化合物：
8.一种制备通式V化合物的方法
其中
PG表示保护基，
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，且
R3表示C1-6-烷基，
其特征在于：
(a)将通式II的乙醇酸酯与用于引入保护基的试剂，任选在酸或碱存在下，在非极性非质子溶剂中反应，形成通式III的酯
通式II中，R3表示C1-6-烷基，
通式III中
PG表示保护基，且
R3表示C1-6-烷基；
(b)将(a)所获得的通式III的酯与溶剂混合，并在强碱存在下与通式IV化合物反应，
其中R1如上文所定义；以及
(c)任选地将以此方式在(b)所获得的通式V化合物重结晶
其中PG、R1和R3如上文所定义。
9.通式VI化合物
其中
PG表示保护基，
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，
R4表示基团H2N+(R4.1)2、HN+(R4.1)3或M+，
R4.1表示苄基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，且
M+表示选自Na+、K+和Li+的金属阳离子。
10.权利要求9的以下通式VI化合物：
11.权利要求9的以下式VIa的化合物：
12.权利要求9的以下式VIe的化合物：
13.一种制备通式VI化合物的方法
其中
PG表示保护基，
R1表示H、C1-3-烷基、C(O)-O-苄基、C(O)-O-叔丁基或苄基，
R4表示基团H2N+(R4.1)2、HN+(R4.1)3或M+，
R4.1表示苄基、C1-6-烷基或C3-6-环烷基，且
M+表示选自Na+、K+和Li+的金属阳离子，
其特征在于：
(a)将通式V化合物与极性溶剂混合，并添加强无机碱
其中PG、R1和R3如上文所定义；以及
(b)接着分离(a)所获得的通式VI化合物
其中PG、R1和R4如上文所定义。
14.一种制备通式XIII化合物的方法
其中
n表示数字1、2或3之一，且
R2表示仲胺-NR2.1R2.2，其中
R2.1和R2.2可彼此独立地选自C1-3-烷基和苄基，或
基团-NR2.1R2.2一起形成选自下列的环状胺：吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、1-(C1-3-烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，
该方法包括以下步骤：
(a)将1-苄基哌啶酮与通式XIV的胺在溶剂中反应，脱除水
H-NR2.1R2.2 (XIV)
其中R2.1和R2.2如上文所定义；
(b)将(a)所形成的烯胺在加压并在催化剂存在下还原，并通过添加盐酸分离所得到的通式XV的产物
其中n、R2.1和R2.2如上文所定义；
(c)脱去(b)所获得的通式XV化合物的苄基保护基，并分离通式XVI化合物
其中n、R2.1和R2.2如上文所定义。
15.一种制备通式XIII化合物的方法
其中
n表示数字1、2或3之一，且
R2表示仲胺-NR2.1R2.2，其中
R2.1和R2.2可彼此独立地选自C1-3-烷基和苄基，或
基团-NR2.1R2.2一起形成选自下列的环状胺：吗啉-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、1-(C1-3-烷基羰基)-哌嗪-4-基、1-(叔丁氧基羰基)-哌嗪-4-基、1-(苄氧基羰基)-哌嗪-4-基、哌啶-1-基和吡咯烷-1-基，
该方法包括以下步骤：
(a)将1-苄基哌啶酮与通式XIV的胺在溶剂中反应，脱除水
H-NR2.1R2.2 (XIV)
其中R2.1和R2.2如上文所定义；
(b)将(a)所获得的烯胺在加压并在催化剂存在下还原，并通过添加盐酸分离所得到的通式XV的产物
其中n、R2.1和R2.2如上文所定义；
(c)将(b)所获得的其中n、R2.1和R2.2如上文所定义的通式XV化合物与碱在极性溶剂中反应，由此形成其中R2.1和R2.2如上文所定义且n表示数字0的通式XV化合物；
(d)脱去(c)所获得的通式XV化合物的苄基保护基，并分离通式XVI化合物
其中R2.1和R2.2如上文所定义，且n表示数字0；以及
(e)通过于溶剂中添加盐酸，与(d)所获得的其中n表示数字0的通式XVI化合物反应，获得其中n表示数字1、2或3之一的通式XVI化合物。
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