WO2009021943A2 - Neues herstellverfahren - Google Patents

Neues herstellverfahren Download PDF

Info

Publication number
WO2009021943A2
WO2009021943A2 PCT/EP2008/060560 EP2008060560W WO2009021943A2 WO 2009021943 A2 WO2009021943 A2 WO 2009021943A2 EP 2008060560 W EP2008060560 W EP 2008060560W WO 2009021943 A2 WO2009021943 A2 WO 2009021943A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
compound
group
benzyl
mentioned above
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/060560
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009021943A3 (de
Inventor
Jürgen Schnaubelt
Thomas Fachinger
Michael Konrad
Thomas Krueger
Joern Merten
Carsten Reichel
Svenja Renner
Rolf Schmid
Emanuel Stehle
Bianca Werner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority to BRPI0815419-8A2A priority Critical patent/BRPI0815419A2/pt
Priority to JP2010520554A priority patent/JP2010535838A/ja
Priority to US12/672,098 priority patent/US8288531B2/en
Priority to MX2010001512A priority patent/MX2010001512A/es
Priority to CN200880111400A priority patent/CN101821258A/zh
Priority to CA2696257A priority patent/CA2696257A1/en
Priority to AU2008288430A priority patent/AU2008288430A1/en
Priority to EP08803004A priority patent/EP2188275A2/de
Publication of WO2009021943A2 publication Critical patent/WO2009021943A2/de
Publication of WO2009021943A3 publication Critical patent/WO2009021943A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 1 and R 2 are as defined in claim 1, their pharmaceutically acceptable salts and the solvates thereof.
  • the present invention relates to a technical process for the preparation of compounds of the general formula I which possess CGRP-antagonistic properties. Furthermore, the invention relates to the compounds of general formulas V and VI per se, since they are particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I.
  • the compounds of the general formulas V and VI are valuable starting materials for the synthesis of the compounds of general formula I which possess CGRP-antagonistic properties.
  • the isolated intermediates are obtained as crystalline solids, which is for the purification and the separation of any resulting enantiomeric mixtures of great advantage.
  • a first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably H or benzyl, and
  • R 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
  • R 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
  • the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (te / f-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidine 1-yl, preferably morpholin-4-yl,
  • R 3 represents a C 1-6 -alkyl group, preferably an ethyl group, with a reagent for introducing a protective group, preferably 3,4-dihydro-2 / - / - pyran or benzyl chloride, optionally in the presence of an acid and in one nonpolar, aprotic solvent, to an ester of general formula III PG - ° ⁇ (III)
  • PG is a protective group, preferably a group selected from
  • R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group
  • R 1 is defined as mentioned above;
  • R 1 and R 3 are defined as mentioned above, with a
  • PG is a protective group, preferably a group selected from
  • R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably
  • R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
  • R 4 1 is benzyl, Ci -6 alkyl or C3-6 cycloalkyl, wherein the radicals R 1 4 may be identical or different, and
  • M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
  • R 1 is defined as mentioned above;
  • R 1 is defined as above and M + is a metal cation selected from the group consisting of Li + , Na + and K + , preferably Na + , by addition of a corresponding alkali selected from of the
  • R 5 represents an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom;
  • step (j) reacting a product of general formula XII formed in step (i)
  • R 2 (NH xn HCI w, (XIII) in which R 2 is defined as mentioned above and n is one of the numbers 0, 1, 2 or 3;
  • a protective group PG mentioned above is generally understood to mean a protective group for a hydroxyl function.
  • a protecting group for a hydroxy group the trimethylsilyl, trimethylsilylethyl, te / f-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, te / f-butyloxycarbonyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, te / f-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group in question.
  • aprotic solvent may be selected from the group consisting of methylene chloride, toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene and corresponding mixtures of these solvents.
  • 0.1 to 0.5 L of solvent / mole of ethyl glycolate used can be used.
  • the acid used in step (a) may be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid.
  • the reaction in step (b) may be carried out in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene, te / f-butylmethyl ether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers.
  • the strong base used in the reaction may be selected from the group consisting of potassium te / f-butylate, potassium te / f-amylate, sodium te / f-butylate, sodium te / f-amylate and lithium te / f-butoxide.
  • step (b) 1.0 equivalents of a compound of general formula IV can be reacted with 0.5 to 2.0 equivalents of a compound of general formula III. In a further embodiment, 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of the compound of general formula IV are used.
  • step (c) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol, te / f-amyl alcohol or te / f-butanol or in a mixture of these
  • Solvents are carried out. It can be 1.0 to 2.0 L solvent / mol
  • the strong inorganic base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • the base is used in an amount of 1.0 to 1.2 moles per mole of the compound of the general formula
  • step (e) can be carried out in toluene, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran as solvent. From 1.5 to 5.0 L of solvent / mole of compound of general formula VI may be used.
  • the acid used may be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid; Hydrochloric acid and methanesulfone Acid according to the invention is of particular importance. It can be added 1.5 to 4.0 equivalents of acid per mole of compound of the general formula VI. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to 25 ° C.
  • step (f) The removal of the protective group PG mentioned above under step (f) can be carried out by literature methods, as described, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience).
  • the deprotection of PG mentioned above in step (f) can be carried out in toluene, tert-butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or 2-methyltetrahydrofuran as a solvent. From 1.5 to 5.0 L of solvent / mole of compound of general formula VII can be used.
  • the acid used may, for example, be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid; Hydrochloric acid and methanesulfonic acid are of particular importance in accordance with the invention. It can be added 1.5 to 4.0 equivalents of acid per mole of the compound of general formula VII. The reaction can be carried out at a temperature of -20 to 25 ° C.
  • the removal of the protective group PG in dioxane or toluene mentioned above under step (f) can be carried out as solvent and with the addition of hydrochloric acid.
  • the base mentioned above under step (g) may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, ⁇ / -methylmorpholine, ⁇ / -methylpyrrolidine and pyridine. It can be added 2.0 to 2.6 equivalents of base per mole of the compound of general formula VIII.
  • the reducing agent also described in step (g) may be selected from the group consisting of ⁇ -chlorodiisopinocampheylborane, Alpine-borane and methyl-CBS-oxazaborolidine. It can be added 1.0 to 1.6 equivalents of reducing agent per mole of compound of the general formula VIII.
  • an alkali salt described above under step (h) is carried out by adding a corresponding inorganic alkali.
  • a corresponding inorganic alkali This may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, preferably in the form of an aqueous solution. It can 1.0. to 1.5 moles of alkali per mole of compound of general formula IX are added.
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula X and 1.0 to 1.5 equivalents of a compound of general formula XI can be suspended in a polar solvent and reacted at elevated temperature in the presence of a strong base.
  • polar solvents can be used according to the invention te / f-butanol, te / f-amyl alcohol, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidone or tetrahydrofuran.
  • te / f-butanol te / f-amyl alcohol
  • dimethylformamide ⁇ / -methylpyrrolidone or tetrahydrofuran.
  • 3.0 to 6.0 L of solvent are used per mole of compound of the general formula X used.
  • the base used may be selected from the group consisting of potassium te / f-butylate, sodium te / f-butylate, lithium te / f-butylate, potassium te / f-amylate and sodium te / f-amylate ,
  • the reaction can be carried out at a temperature between 40 and 90 0 C.
  • reaction described above under step (j) may be at lower
  • a compound of the general formula XIII is used per mole of the compound of the general formula XII used.
  • the amine used may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, ethyldiisopropylamine and tributylamine. It may be used in an amount of from 4.0 to 6.0 equivalents per mole of compound of general formula XII used.
  • the condensing agent may be selected from the group consisting of propane phosphonic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, carbonylditriazole, 2- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-ethyl -3- (3'-dimethylamino-propyl) -carbodiimide and chlordimethoxy-triazine, optionally in the presence of hydroxysuccinimide, hydroxybenzotriazole, p-nitrophenol or pentafluorophenol. It will preferably in an amount of 1.5 to 2.0 equivalents per mole of the compound of general formula XII used.
  • aprotic solvent tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene or ethyl acetate
  • tetrahydrofuran 2-methyltetrahydrofuran
  • toluene ethyl acetate
  • ethyl acetate aprotic solvent, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, toluene or ethyl acetate
  • It is preferably used in an amount of 4.0 to 6.0 L per mole of the compound of general formula XII.
  • the reaction at a temperature between 0 and 50 0 C. According to the invention preferably carried out.
  • a polar solvent such as methanol, Ethanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide, toluene or propanol
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 3 bar.
  • the reaction described above under step (I) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol or water or in a mixture of these solvents.
  • the physiologically acceptable acid may be selected from the group consisting of hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid and citric acid.
  • R 5 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical which is bonded via a nitrogen atom, are prepared by a process comprising the steps:
  • step (b) crystallizing a crude product formed in step (a) by adding another polar aprotic solvent when R 5 represents an imidazole group.
  • the solvent mentioned above under step (a) may be selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, tert.-butylmethyl ether, .alpha.,. Omega.-dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine and .omega.-methylpyrrolidone.
  • the polar, aprotic solvent mentioned above under step (b) may be selected from the group consisting of tert-butyl methyl ether, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and 2-methyltetrahydrofuran.
  • a second object of the present invention relates to the compounds of general formula V
  • PG is a protective group, preferably a group selected from
  • R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably benzyl, and
  • R 3 C- ⁇ - 6 alkyl, preferably ethyl
  • a preferred second article comprises the following compounds of formulas Va to Vd:
  • a further preferred second object relates to the compound (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl) -2-tetrahydropyran-2-yloxy) -acrylic acid ethyl ester of the formula Va
  • the listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (Netzsch STA Jupiter).
  • Another object of the present invention relates to the use of the above compounds of general formula V as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
  • a third object of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula V
  • PG is a protective group, preferably a group selected from
  • R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-te / f-butyl or benzyl, preferably benzyl, and
  • R 3 is D- 6- alkyl, preferably ethyl, characterized in that
  • R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group, with a reagent for introducing a protecting group, preferably 3,4-dihydro-2 / - / - pyran, benzyl trichloroacetimidate or a benzyl halide, optionally in the presence of an acid or Base, in a nonpolar, aprotic
  • PG is a protective group, preferably a group selected from
  • R 3 represents a Ci -6 alkyl group, preferably an ethyl group
  • R 1 and R 3 are defined as mentioned above, optionally recrystallized.
  • 1.0 equivalent of ethyl glycolate may be reacted with 1.0 to 1.1 equivalents of a protective group-introducing reagent, for example, 3,4-dihydro-2 / - / - pyran or benzyl chloride.
  • the non-polar, aprotic solvent may be selected from the group consisting of toluene, o-xylene, m-xylene and p-xylene and corresponding mixtures of these solvents. From 0.1 to 0.5 L of solvent per mole of glycolic acid ethyl ester can be used.
  • the benzyl halide used in step (a) may be selected from the group consisting of benzyl chloride, benzyl bromide and benzyl iodide.
  • the acid used in step (a) may be selected from the group consisting of p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid and benzenesulfonic acid.
  • the base used in step (a) may be selected from the group consisting of inorganic bases or organic bases.
  • inorganic bases alkali metal hydroxides, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or silver oxide can be used.
  • organic bases tertiary amines, for example triethylamine or Hünig base, can be used.
  • the reaction in step (b) may be carried out in a solvent selected from the group consisting of 2-methyltetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran, te / f-butylmethyl ether, dioxane, mono-, di-, tri- and polyethylene glycol ethers.
  • the strong base used in the reaction may be selected from the group consisting of 1, 4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), potassium te / f-butylate, potassium te / f-amylate, sodium te / f-butylate, sodium te / f-amylate, lithium te / f-butylate. If the compounds of the general formula V are crystalline, they can be recrystallized as described above under step (c).
  • a fourth subject of the present invention relates to the compounds of general formula VI
  • PG is a protective group, preferably a group selected from
  • R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, preferably benzyl,
  • R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
  • M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
  • a preferred fourth article comprises the following compounds of formulas VIa to VId:
  • a further preferred fourth article relates to the compound (3Z) -3- (4-benzyloxy-3,5-dimethylphenyl) -2-tetrahydro-pyran-2-yloxy) -acrylic acid monopotassium salt of the formula VIa
  • the listed value was by differential Scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C / min) determined (Netzsch STA Jupiter).
  • a further preferred fourth subject relates to the compound (3Z) -3- (4-tert.-butyl-oxycarbonyloxy-S, 6-dimethylphenyl) -tetrahydropyrane-oxyalkanoyl-monodicyclohexylamine salt of the formula VIe
  • the listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (Netzsch STA Jupiter).
  • Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula VI as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
  • a fifth subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula VI
  • PG is a protective group, preferably a group selected from
  • R 1 is H, ds-alkyl, C (O) -O-benzyl, C (O) -O-tert-butyl or benzyl, preferably benzyl, R 4 is a group H 2 N + (R 4 1 ) 2 , HN + (R 4 1 ) 3 or M + ,
  • R 4 - 1 is benzyl, d -6- alkyl or C 3-6 -cycloalkyl and
  • M + is a metal cation selected from Na + , K + and Li + , preferably K + ,
  • R 1 and R 3 are defined as mentioned above, mixed with a polar solvent and a strong inorganic base is added;
  • R 1 and R 4 are defined as mentioned above, then isolated.
  • the reaction described above under step (a) can be carried out in methanol, ethanol, propanol, isopropanol, te / f-amyl alcohol or te / f-butanol or in a mixture of these polar solvents.
  • the strong inorganic base may be selected from the group consisting of lithium hydroxide, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • a sixth aspect of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula XIII
  • n one of the numbers 1, 2 or 3 and
  • R 2 is a secondary amine -NR 2 1 R 22 , wherein
  • R 2 1 and R 22 may be independently selected from the group consisting of d- C3 alkyl and benzyl, or
  • the group -NR 2 1 R 22 together forms a cyclic amine which may be selected from the group consisting of morpholin-4-yl, 1-methylpiperazin-4-yl, 1-benzylpiperazin-4-yl, 1 - (C 1-3 -alkylcarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (tert-butyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, 1- (benzyloxycarbonyl) -piperazin-4-yl, piperidin-1-yl and pyrrolidine 1-yl, preferably morpholin-4-yl,
  • n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, by addition of hydrochloric acid;
  • n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above.
  • step (a) 1.0 equivalents of 1-benzylpiperidone can be reacted with from 1.8 to 2.2 equivalents, preferably 2.0 equivalents, of an amine of general formula XIV.
  • the solvent used may be selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene and methyltetrahydrofuran, with isopropyl acetate being preferably used.
  • isopropyl acetate is preferably used.
  • 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of 1-benzylpiperidone are used.
  • step (b) is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and platinum dioxide; Raney nickel is preferably used.
  • a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and platinum dioxide; Raney nickel is preferably used.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 20 to 70 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
  • the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent.
  • a hydrochloride of the general formula XV 2.0 to 2.5 equivalents of hydrochloric acid are added, based on the amount of 1-benzylpiperidone used.
  • step (c) The removal of a benzyl protecting group from a compound of general formula XV described in step (c) can be carried out by hydrogenation in a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
  • a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
  • the solvent may be used in an amount of 0.5 to 2.5 L / mol of the compound of general formula XV, preferably from 0.7 to 2.2 L / mol of the compound of general formula XV used, preferably from 0.7 to 1.5 L / mol of compound of general formula XV , particularly preferably 1.0 L / mol of the compound of the general formula XV used.
  • the hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
  • the isolation of a compound of the general formula XIII can be carried out, for example, by means of crystallization.
  • a compound of general formula XIII, wherein n and R 2 are defined as mentioned above, may also be prepared by a process comprising the steps:
  • n, R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above, by addition of hydrochloric acid;
  • R 2 1 and R 22 are defined as mentioned above and n represents the number 0;
  • step (a) 1.0 equivalents of 1-benzylpiperidone can be reacted with from 1.8 to 2.2 equivalents, preferably 2.0 equivalents, of an amine of general formula XIV.
  • the solvent used may be selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene and methyltetrahydrofuran, with isopropyl acetate is preferably used.
  • 0.5 to 1.0 L of solvent / mole of 1-benzylpiperidone are used.
  • step (b) is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of Raney nickel, platinum / carbon and
  • Hydrogenation are temperatures of 20 to 70 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar. After filtering off the catalyst, the hydrogenation product can be concentrated by distilling off the solvent. To isolate a hydrochloride of general formula XV become 2.0 to 2.5
  • step (c) may be carried out in a polar solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, isopropanol,
  • the solvent can be used in an amount of 1.0 to 3.0 L / mol of the compound of general formula XV used.
  • an alkali metal hydroxide or an alkali carbonate for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate can be used.
  • the removal of a benzyl protective group from a compound of the general formula XV described under step (d) can be carried out by hydrogenation in a polar solvent, such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
  • a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or Mixtures of these solvents, take place.
  • the solvent may be used in an amount of 0.5 to 2.5 L / mol of the compound of the general formula XV, preferably of 0.7 to 1.5 L / mol of the compound of the general formula XV, particularly preferably of 1.3 L / mol of the compound of the general formula XV used, be added.
  • the hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used.
  • a catalyst which may be selected from the group consisting of palladium / carbon and palladium hydroxide; preferably palladium / carbon is used.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
  • step (e) to give a compound of general formula XVI, in which n is the number 1, 2 or 3, is carried out by adding 1.8 to 2.5 equivalents, preferably 2.0 to 2.2 equivalents of hydrochloric acid, in each case based on the amount of used compound of general formula XVI, in which n represents the number 0.
  • methanol or ethanol can be used as the solvent.
  • the solvent is added in an amount of 1.0 to 7.0 L / mol of the compound of general formula XVI used in which n represents the number 0.
  • Another object of the present invention relates to the use of the above-mentioned compounds of general formula XIII as intermediates for the preparation of compounds of general formula I according to a method described above in the first embodiment.
  • second amine an amino group of formula -NR 2 is meant 1 R 2 2, where the radicals R 1 and R 2 can be independently selected from 22 the group consisting of Ci -3 alkyl, and benzyl, or the group -NR 2 1 R 2 2 together forms a cyclic amine which may be selected from among
  • C 1-3 -alkyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 by the term "C 1-6 -alkyl” Understood carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, / so-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, te / f-amyl or n-hexyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -P, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • Cs- ⁇ -cycloalkyl means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, te / f-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the compounds of general formula I may have basic groups such as amino functions.
  • inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, Maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
  • inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids
  • malic acid succinic acid
  • acetic acid fumaric acid
  • Maleic acid mandelic acid
  • lactic acid tartaric acid or citric acid.
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • Example 1.2 (Tetrahydropyran-2-yloxy) -acetic acid ethyl ester (B) (A) ( ß ) 100.00 kg (960.52 mol) of ethyl glycolate (A) were dissolved in 180.0 L of toluene and 365.22 g (1.92 mol) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate were added. To the resulting reaction mixture was stirred at 20 0 C a solution of 80.80 kg (960.52 mol) of 3,4-dihydro-2 / - / - pyran was added dropwise and then washed with 20.0 L of toluene. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 20 0 C and after complete reaction with
  • the suspension obtained was then admixed with 42.24 kg (85.60 mol) of diisopinocampheyl boron chloride (65% in heptane) at a temperature of -15 ° C.
  • the temperature of the reaction mixture was then allowed to rise to 11 ° C. in the course of 1 hour, and 48.0 l of water were added dropwise.
  • the temperature of the 2-phase mixture was adjusted to 25 ° C and the aqueous phase separated.
  • the organic phase was washed with 48.0 L of water. Subsequently, 144 L of solvent were distilled off in vacuo.
  • the resulting residue was diluted by the addition of 168.0 L tetrahydrofuran and cooled to 3 ° C.
  • the resulting reaction solution was seeded at 3 ° C and a mixture of 4.79 kg (59.92 mol) of sodium hydroxide solution (50%) in 20 L of water metered. After 45 minutes of stirring at 0 to 5 ° C, the product obtained was removed by centrifugation and dried.
  • the suspension was then treated at a temperature of -5 ° C with 84.49 kg (171.21 mol) with Diisopinocampheylborchlorid (65% in heptane). Then allowing the temperature of the reaction mixture within 1 hour rise to 20 0 C and dripped 192.0 L of water. The temperature of the 2-phase mixture was adjusted to 25 ° C and the aqueous phase separated. The organic phase was treated with 308.0 L of water and 10.04 kg (125.55 mol) of sodium hydroxide solution (50%). The 2-phase mixture was heated to 70 0 C and the aqueous Phase (product phase) separated. Subsequently, a further 144 L of water were added and distilled off under reduced pressure 48.0 L of solvent.
  • Example 5.2 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-carboxy-2- [3, 5-dimethyl-4- (phenylmethoxy) phenyl] -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (J)
  • Example 6.2 4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -morpholine dihydrochloride (M) (K) (L) (M)
  • Example 9 4- (4-piperidinyl) -morpholine hydrochloride (O) ( M ) (O)
  • Example 10.1 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -
  • Example 10.2 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -1-piperidinecarboxylic acid 2-oxoethyl ester tartrate (P)
  • reaction mixture 26.55 kg (262.39 mol) of triethylamine were added to the obtained and then rinsed with 15.0 L of ethyl acetate.
  • 50% propanephosphonic acid anhydride were added dropwise at 40 0 C 53.43 kg (83.97 mol).
  • reaction time 60.0 L of water were added.
  • the aqueous phase was separated and a solution of 10.88 kg (78.72 mol) of potassium carbonate in 60.0 L of water was added.
  • the aqueous phase was separated and the organic phase washed again with 60 L of water. Thereafter, 210.0 L solvent was distilled off in vacuo.
  • Example 10.3 (1 /?) - 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl) -1 - [[3,5-dimethyl-methyl 4-hydroxy) phenyl] methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der R1 und R2 wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der R1 wie in der Beschreibung erwähnt definiert ist, hergestellt werden können.

Description

NEUES HERSTELLVERFAHREN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein technisches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Die isolierten Zwischenstufen fallen als kristalline Feststoffe an, was für die Aufreinigung sowie die Trennung eventuell anfallender Enantiomerengemische von großem Vorteil ist.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
in der
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise H oder Benzyl, darstellt und
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, vorzugsweise Morpholin-4-yl-,
deren Salze und Solvate, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung eines Glykolsäureethylester der allgemeinen Formel Il o
HCl X ^R3
"^° , (II)
in der R3 eine C-ι-6-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise eine Ethylgruppe, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, vorzugsweise 3,4-Dihydro-2/-/- pyran oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, zu einem Ester der allgemeinen Formel III PG -°\ (III)
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000005_0001
R3 eine Ci-6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe, darstellt;
(b) Mischen eines unter (a) erhaltenen Esters der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel und Umsetzung in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000005_0002
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(c) Mischen einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000005_0003
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem
Lösungsmittel und Zugabe einer starken Base;
(d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI - A -
Figure imgf000006_0001
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000006_0002
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise
H oder Benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,
R4 1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, wobei die Reste R4 1 gleich oder verschieden sein können, und
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+, bevorzugt K+,
bedeutet, aus einem polaren Lösungsmittel und Isolieren der erhaltenen Verbindung;
(e) Mischen einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer Säure bei niedriger Temperatur;
(f) Abspalten einer Schutzgruppe PG aus einer unter (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000006_0003
in der PG und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind; (g) Reduktion einer unter (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000007_0001
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000007_0002
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(h) Isolieren einer unter (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX in Form eines Alkalisalzes der allgemeinen Formel X
Figure imgf000007_0003
/-\ „O~ M*
° , (X) in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und M+ ein Metallkation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+ und K+, vorzugsweise Na+, darstellt, durch Zugabe einer entsprechenden Lauge, die ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;
(i) Kupplung einer unter (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000007_0004
. (Xl) in der R5 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(j) Umsetzung eines in Schritt (i) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000008_0001
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XIII
R2 ( NH x n HCI w , (XIII) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet;
(k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend Abspaltung einer vorhandenen Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder einen Benzylrest darstellt; und
(I) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (k) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer physiologisch verträglichen Säure in einem polaren Lösungsmittel zu einem entsprechenden Salz, Auskristallisieren und Isolieren des entsprechenden Salzes.
Unter einer voranstehend erwähnten Schutzgruppe PG wird allgemein eine Schutzgruppe für eine Hydroxyfunktion verstanden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Trimethylsilylethyl-, te/f-Butyldimethylsilyl-, Methoxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl-, te/f-Butyloxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, te/f-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Frage.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente Glykolsäureethylester mit 1.0 bis 1.3 Äquivalenten eines Reagenzes zum Einbringen einer Schutzgruppe, beispielsweise 3,4-Dihydro-2/-/-pyran oder Benzylchlorid, umgesetzt werden. Das aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methylenchlorid, Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. In einer weiteren Ausführungsform können 0.1 bis 0.5 L Lösungsmittel/mol eingesetztem Glykolsäureethylester verwendet werden.
Die in Schritt (a) verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure.
Die Umsetzung in Schritt (b) kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol, te/f-Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-te/f-butylat, Kalium-te/f-amylat, Natrium-te/f-butylat, Natrium-te/f-amylat und Lithium-te/f-butylat. Bei der Umsetzung in Schritt (b) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit 0.5 bis 2.0 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. In einer weiteren Ausführungsform werden 0.5 bis 1.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet.
Die voranstehend unter schritt (c) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, te/f-Amylalkohol oder te/f-Butanol oder in einem Gemisch dieser
Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 1.0 bis 2.0 L Lösungsmittel/mol
Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet werden.
Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Vorzugsweise wird die Base in einer Menge von 1.0 bis 1.2 mol pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel
V zugegeben.
Die voranstehend unter Schritt (e) beschriebene Umsetzung kann in Toluol, te/f-Butyl- methylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methyltetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 1.5 bis 5.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel VI verwendet werden.
Die verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure; Salzsäure und Methansulfon- säure kommen erfindungsgemäß eine besondere Bedeutung zu. Es können 1.5 bis 4.0 Äquivalente Säure pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VI zugegeben werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis 25°C durchgeführt werden.
Die voranstehend unter Schritt (f) erwähnte Abspaltung der Schutzgruppe PG kann nach literaturbekannten Methoden erfolgen, wie sie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Third Edition, Wiley Interscience) beschrieben sind. Beispielsweise kann die voranstehend unter Schritt (f) beschriebene Abspaltung der Schutzgruppe PG in Toluol, te/f-Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methyltetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt werden. Es können 1.5 bis 5.0 L Lösungsmittel/mol Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet werden. Die verwendete Säure kann beispielsweise ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, p-Toluol- sulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure; Salzsäure und Methansulfonsäure kommen erfindungsgemäß eine besondere Bedeutung zu. Es können 1.5 bis 4.0 Äquivalente Säure pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VII zugegeben werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis 25°C durchgeführt werden.
In einer weiteren Ausführungsform kann die voranstehend unter Schritt (f) erwähnte Abspaltung der Schutzgruppe PG in Dioxan oder Toluol als Lösungsmittel und unter Zugabe von Salzsäure erfolgen.
Die voranstehend unter Schritt (g) erwähnte Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Λ/-Methylmorpholin, Λ/-Methylpyrrolidin und Pyridin. Es können 2.0 bis 2.6 Äquivalente Base pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII zugegeben werden. Das ebenfalls unter Schritt (g) beschriebene Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus ß-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boran und Methyl- CBS-oxazaborolidin. Es können 1.0 bis 1.6 Äquivalente Reduktionsmittel pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VIII zugegeben werden. Die voranstehend unter Schritt (h) beschriebene Isolierung eines Alkalisalzes erfolgt durch Zugabe einer entsprechenden anorganischen Lauge. Diese kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung. Es können 1.0. bis 1.5 mol Lauge pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel IX zugegeben werden.
Bei der Kupplung in Schritt (i) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel X und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl in einem polaren Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden.
Als polare Lösungsmittel können erfindungsgemäß te/f-Butanol, te/f-Amylalkohol, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidon oder Tetrahydrofuran verwendet werden. Vorzugsweise werden 3.0 bis 6.0 L Lösungsmittel pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel X verwendet. Die verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium- te/f-butylat, Natrium-te/f-butylat, Lithium-te/f-butylat, Kalium-te/f-amylat und Natrium- te/f-amylat. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 40 und 900C durchgeführt werden.
Die voranstehend unter Schritt (j) beschriebene Umsetzung kann bei niedriger
Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet. Das verwendete Amin kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin. Es kann in einer Menge von 4.0 bis 6.0 Äquivalenten pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet werden. Das Kondensationsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propan- phosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethyl- amino-propyl)-carbodiimid und Chlordimethoxy-triazin, gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol oder Pentafluorphenol. Es wird vorzugsweise in einer Menge von 1.5 bis 2.0 Äquivalenten pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet.
Als polares, aprotisches Lösungsmittel können Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol oder Ethylacetat verwendet werden. Es wird vorzugsweise in einer Menge von 4.0 bis 6.0 L pro Mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII verwendet.
Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 500C durchgeführt.
Zur optionalen Abspaltung einer Schutzgruppe in Schritt (k) wird eine in Schritt (j) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 C(O)-O-Benzyl oder einen Benzylrest darstellt, in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol oder Propanol, gelöst, und in einem Druckreaktor hydriert. Als Hydrierungsmittel können beispielsweise Pd/C oder Pd(OH)2 verwendet werden. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 3 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, durch Aufkonzentrierung des Lösungsmittels unter Zugabe eines weiteren polaren Lösungsmittels, vorzugsweise Ethanol, erhalten werden.
Die voranstehend unter Schritt (I) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Wasser oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel erfolgen. Die physiologisch verträgliche Säure kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure und Zitronensäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000012_0001
■ (XI) in der R5 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet, werden nach einem Verfahren hergestellt, umfassend die Schritte:
(a) Lösen von Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldi- imidazol, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel und Umsetzung bei erhöhter Temperatur mit 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2/-/-1 ,3-benzodi- azepin-2-on; und
(b) Auskristallisieren eines in Schritt (a) entstandenen Rohprodukts durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels, wenn R5 eine Imidazol- Gruppe darstellt.
Das voranstehend unter Schritt (a) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, te/f-Butylmethylether, Λ/,Λ/-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Λ/-Methylpyrrolidon.
Das voranstehend unter Schritt (b) erwähnte polare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus te/f-Butylmethylether, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol und 2-Methyltetrahydrofuran.
Ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2/-/-1 ,3-benzodi- azepin-2-on wird in der europäischen Patentanmeldung Nr. 04017424.5 beschrieben.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000013_0001
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000014_0001
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, und
R3 C-ι-6-Alkyl, vorzugsweise Ethyl,
bedeutet.
Ein bevorzugter zweiter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln Va bis Vd:
Nr. Struktur
Figure imgf000014_0002
(Vd). Ein weiter bevorzugter zweiter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-Benzyloxy- 3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydropyran-2-yloxy)-acrylsäureethylester der Formel Va
Figure imgf000015_0001
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel Va ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 123 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel V als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend unter der ersten Ausführungsform beschriebenen Verfahren.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000015_0002
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
^ und ^ ^ ,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, und
R3 d-6-Alkyl, vorzugsweise Ethyl, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) ein Glykolsäureester der allgemeinen Formel Il o "^° , (II)
in der R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, vorzugsweise eine Ethylgruppe, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, vorzugsweise 3,4-Dihydro-2/-/- pyran, Benzyltrichloracetimidat oder ein Benzylhalogenid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, in einem unpolaren, aprotischen
Lösungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel III o
PG ^ o ; (in)
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000016_0001
R3 eine Ci-6-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe,
darstellt, umgesetzt wird;
(b) ein unter (a) erhaltener Ester der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel gemischt und in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000016_0002
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und (c) eine auf diese Weise unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000017_0001
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, gegebenenfalls umkristallisiert wird.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente Glykolsäureethylester mit 1.0 bis 1.1 Äquivalenten eines Reagenzes zum Einbringen einer Schutzgruppe, beispielsweise 3,4-Dihydro-2/-/-pyran oder Benzylchlorid, umgesetzt werden. Das unpolare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Toluol, o-Xylol, m-Xylol und p-Xylol sowie entsprechenden Gemischen aus diesen Lösungsmitteln. Es können 0.1 bis 0.5 L Lösungsmittel/mol Glykolsäureethylester verwendet werden. Das in Schritt (a) verwendete Benzylhalogenid kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Benzylchlorid, Benzylbromid und Benzyliodid. Die in Schritt (a) verwendete Säure kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure und Benzolsulfonsäure. Die in Schritt (a) verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus anorganischen Basen oder organischen Basen. Als anorganische Basen können Alkali- metallhydroxide, beispielsweise Natriunhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Silberoxid verwendet werden. Als organische Basen können tertiäre Amine, beispielsweise Triethyl- amin oder Hünig-Base, verwendet werden.
Die Umsetzung in Schritt (b) kann in einem Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Methyltetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran, te/f-Butylmethylether, Dioxan, Mono-, Di-, Tri- und Polyethylenglykolether. Die bei der Umsetzung verwendete starke Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus 1 ,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), Kalium-te/f-butylat, Kalium-te/f-amylat, Natrium-te/f-butylat, Natrium-te/f-amylat, Lithium-te/f-butylat. Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel V kristallin sind, können sie wie voranstehend unter Schritt (c) beschrieben umkristallisiert werden. Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000018_0001
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000018_0002
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,
»4.1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl und
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+, bevorzugt K+,
bedeutet.
Ein bevorzugter vierter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formeln VIa bis VId:
Nr. Struktur
Figure imgf000018_0003
(VIa), Nr. Struktur
Figure imgf000019_0001
sowie gegebenenfalls deren Hydrate.
Ein weiter bevorzugter vierter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-Benzyloxy- 3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz der Formel VIa
Figure imgf000019_0002
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel VIa ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 89 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).
Ein weiter bevorzugter vierter Gegenstand betrifft die Verbindung (3Z)-3-(4-te/f-Butyl- oxycarbonyloxy-S.δ-dimethyl-phenyl^-tetrahydro-pyran^-yloxy^acrylsäure-monodicyclo- hexylaminsalz der Formel VIe
Figure imgf000020_0001
welche kristallin anfällt und durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die kristalline Verbindung der Formel VIe ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 140 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (Netzsch STA Jupiter).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genanten Verbindungen der allgemeinen Formel VI als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend unter der ersten Ausführungsform beschriebenen Verfahren.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000020_0002
in der
PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000021_0001
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl, vorzugsweise Benzyl, R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,
R4-1 Benzyl, d-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl und
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+, bevorzugt K+,
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000021_0002
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem polaren Lösungsmittel gemischt und eine starke anorganische Base zugegeben wird; und
(b) eine unter (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000021_0003
in der PG, R1 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, anschließend isoliert wird.
Die voranstehend unter Schritt (a) beschriebene Umsetzung kann in Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, te/f-Amylalkohol oder te/f-Butanol oder in einem Gemisch dieser polaren Lösungsmittel erfolgen. Die starke anorganische Base kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid.
Die Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V erfolgt wie voranstehend unter der dritten Ausführungsform beschrieben.
Ein sechster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
R2 ( NH x n HCl w , (XIII)
in der
n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 und
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, vorzugsweise Morpholin-4-yl,
umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV
H-NR2 1R2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung; (b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000023_0001
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure;
(c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
XVI
Figure imgf000023_0002
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente 1-Benzylpiperidon mit 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Formel XIV umgesetzt werden.
Das verwendete Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Toluol und Methyltetrahydrofuran, wobei Isopropylacetat bevorzugt verwendet wird. Vorzugsweise werden 0.5 bis 1.0 L Lösungsmittel/mol 1-Benzylpiperidon verwendet.
Die Reduktion in Schritt (b) wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Raney-Nickel, Platin/Kohle und Platindioxid; bevorzugt wird Raney-Nickel verwendet. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 700C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden. Zur Isolierung eines Hydrochlorids der allgemeinen Formel XV werden 2.0 bis 2.5 Äquivalente Salzsäure zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetztem 1-Benzylpiperidon.
Die unter Schritt (c) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, kann mittels Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, te/f-Butanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 0.5 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, vorzugsweise von 0.7 bis 2.2 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, bevorzugt von 0.7 bis 1.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, besonders bevorzugt von 1.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, zugegeben werden. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle und Palladiumhydroxid; bevorzugt wird Palladium/Kohle verwendet.
Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Das Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.
Alternativ kann eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, in der n und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, auch nach einem Verfahren hergestellt werden, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV
H-NR2 1R2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;
(b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000025_0001
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure;
(c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Base in einem polaren Lösungsmittel, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVV eennttsstteehhtt,, iinn d der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt;
(d) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
HN χ VN X n HCI R22 , (XVI)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt; und
(e) Umsetzung einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt, durch Zugabe von Salzsäure in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 darstellt.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente 1-Benzylpiperidon mit 1.8 bis 2.2 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 Äquivalenten, eines Amins der allgemeinen Formel XIV umgesetzt werden.
Das verwendete Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Isopropylacetat, Toluol und Methyltetrahydrofuran, wobei Isopropylacetat bevorzugt verwendet wird. Vorzugsweise werden 0.5 bis 1.0 L Lösungsmittel/mol 1-Benzylpiperidon verwendet.
Die Reduktion in Schritt (b) wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Raney-Nickel, Platin/Kohle und
Platindioxid; bevorzugt wird Raney-Nickel verwendet. Vorteilhafte Bedingungen für die
Hydrierung sind Temperaturen von 20 bis 700C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann das Hydrierungsprodukt durch Abdestillieren des Lösungsmittels aufkonzentriert werden. Zur Isolierung eines Hydrochlorids der allgemeinen Formel XV werden 2.0 bis 2.5
Äquivalente Salzsäure zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetztem
1-Benzylpiperidon.
Die unter Schritt (c) beschriebene Umsetzung kann in einem polaren Lösungsmittel, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol,
Butanol, Wasser, te/f-Butanol oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 1.0 bis 3.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV verwendet werden.
Als Base kann ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalicarbonat, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, verwendet werden.
Die unter Schritt (d) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, kann mittels Hydrierung in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, te/f-Butanol, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 0.5 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, vorzugsweise von 0.7 bis 1.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, besonders bevorzugt von 1.3 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XV, zugegeben werden.
Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle und Palladiumhydroxid; bevorzugt wird Palladium/Kohle verwendet. Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar.
Das Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.
Die unter schritt (e) beschriebene Umsetzung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 1 , 2 oder 3 darstellt, erfolgt durch Zugabe von 1.8 bis 2.5 Äquivalenten, vorzugsweise 2.0 bis 2.2 Äquivalenten Salzsäure, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt.
Als Lösungsmittel können Methanol oder Ethanol verwendet werden. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 1.0 bis 7.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XVI zugegeben, in der n die Ziffer 0 darstellt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der voranstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel XIII als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem voranstehend unter der ersten Ausführungsform beschriebenen Verfahren.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "sekundäres Amin" wird eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR2 1R2 2 verstanden, wobei die Reste R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ci-3-Alkyl und Benzyl, oder die Gruppe -NR2 1R2 2 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der
Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -d-s-Alkylcarbonyl-piperazin^-yl, 1 -te/f-Butyloxycarbonyl-piperazin-4-yl, 1 -Benzyloxy- carbonyl-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yk Als Beispiele werden hierfür genannt:
Figure imgf000027_0001
H3C CH, CH,
) — CH, *— N *— N
*-N x — CH,
) — CH, CH,
*— N *— N /=x /
^CH, X (\ /) —N
Figure imgf000028_0001
— \
// O O O
*— N N *— N N — -( *— N N- //
\ ' CH3 \ — — CH3 \- -CH3
H 3c
Figure imgf000028_0002
*— N ) *— N
Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso- Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, te/f-Amyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr etc. verwendet.
Unter dem Begriff "Cs-β-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z.B. Amino- funktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1.1 : (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethylester (B)
Figure imgf000029_0001
(A) (B)
20.00 kg (182.50 mol) Glykolsäureethylester (A) wurden in 60.0 L Toluol gelöst und 71.04 g (0.366 mol) 4-Toluolsulfonsäure Monohydrat zugegeben. Zur erhaltenen Reaktionsmischung wurde bei 200C eine Lösung aus 15.83 kg (182.50 mol) 3,4-Dihydro-2/-/-pyran in 40.0 L Toluol zugetropft. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 200C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 37.0 L Wasser und 3.69 L (49.28 mol) Ammoniaklösung (25%) versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 40.0 L Wasser gewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Ausbeute: 32.0 kg (88% der Theorie)
Beispiel 1.2: (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethylester (B)
Figure imgf000029_0002
(A) (ß) 100.00 kg (960.52 mol) Glykolsäureethylester (A) wurden in 180.0 L Toluol gelöst und 365.22 g (1.92 mol) 4-Toluolsulfonsäure Monohydrat zugegeben. Zur erhaltenen Reaktionsmischung wurde bei 200C eine Lösung aus 80.80 kg (960.52 mol) 3,4-Dihydro- 2/-/-pyran zugetropft und anschließend mit 20.0 L Toluol nachgewaschen. Die Reaktions- mischung wurde 1 Stunde bei 200C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit
100.0 L Wasser und 6.53 kg (96.05 mol) Ammoniaklösung (25%) versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 100.0 L Wasser gewaschen und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Ausbeute: 188.4 kg (94.7% der Theorie)
Beispiel 2.1 : (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäureethylester (D)
Figure imgf000030_0001
20.00 kg (83.23 mol) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (C) wurden in 50.0 L Tetra- hydrofuran gelöst und 31.68 kg (149.81 mol) (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäure- ethylester (B) zugegeben. Bei 20°C wurden 25.68 kg (91.55 mol) Kalium-te/f-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 3.5 Stunden bei 200C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 120.0 L Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf 00C abgekühlt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde das Produkt abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 25.04 kg (73% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 122.6°C
Beispiel 2.2: (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäureethylester (D)
Figure imgf000031_0001
100.0 kg (416.15 mol) 4-Benzyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (C) wurden in 200.0 L Tetra- hydrofuran gelöst und 141.41 kg (749.06 mol) (Tetrahydropyran-2-yloxy)-essigsäureethyl- ester (B) zugegeben. Bei 200C wurden 128.42 kg (457.76 mol) Kalium-te/f-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden bei 25°C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 300.0 L Wasser versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt. Anschließend wurde das Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 118.9 kg (69.6% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 122.6°C
Beispiel 3.1 : (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E)
Figure imgf000031_0002
35.00 kg (85.26 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäureethylester (D) wurden in 157 L te/f-Butanol suspendiert und 11.69 kg (93.79 mol) einer 45%igen Kaliumhydroxid-Lösung zudosiert. Nach Spülen mit 17.5 L tert- Butanol wurde die Reaktionsmischung zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf 600C abgekühlt und 140.0 L te/f-Butylmethylether zugegeben. Danach wurde die Lösung weiter abgekühlt und bei 200C angeimpft. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 200C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 35.50 kg (99% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 89°C Beispiel 3.2: (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E)
Figure imgf000032_0001
115.0 kg (280.15 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäureethylester (D) wurden in 430 L te/f-Amylalkohol suspendiert und 38.42 kg (308.16 mol) einer 45%igen Kaliumhydroxid-Lösung zudosiert. Nach Spülen mit 30.0 L te/f-Amylalkohol wurde die Reaktionsmischung zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde die Lösung auf 600C abgekühlt und 230.0 L te/f-Butyl- methylether zugegeben. Danach wurde die Lösung weiter abgekühlt und bei 400C angeimpft. Nach 1.0 Stunden Rühren bei 200C wurde das erhaltene Produkt abzentri- fugiert und getrocknet. Ausbeute: 1 16.6 kg (99% der Theorie) Chemische Reinheit (HPLC): 99.8% Schmelzpunkt: 89°C
Beispiel 4.1 : (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)
Figure imgf000032_0002
24.00 kg (57.07 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 240.0 L 2-Methyltetrahydrofuran suspendiert. Bei 0 bis 5°C wurden 12.07 kg (125.55 mol) Methansulfonsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei 00C 30 Minuten gerührt. Nach Abkühlen der erhaltenen Lösung auf -15°C wurden 13.86 kg (136.97 mol) Triethylamin zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von -15°C mit 42.24 kg (85.60 mol) mit Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt. Anschließend ließ man die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 1 Stunde auf 110C ansteigen und tropfte 48.0 L Wasser zu. Die Temperatur des 2-Phasengemisches wurde auf 25°C eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 48.0 L Wasser gewaschen. Anschließend wurden im Vakuum 144 L Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Zugabe von 168.0 L Tetrahydrofuran verdünnt und auf 3°C abgekühlt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde bei 3°C angeimpft und eine Mischung aus 4.79 kg (59.92 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) in 20 L Wasser zudosiert. Nach 45 Minuten Rühren bei 0 bis 5°C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 9.80 kg (53% der Theorie) ee-Wert: 98%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9%
Beispiel 4.2: (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)
Figure imgf000033_0001
48.00 kg (1 14.14 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)-acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 288.0 L Toluol suspendiert. Bei 0 bis 5°C wurden 23.04 kg (239.69 mol) Methansulfonsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei -5°C 30 Minuten gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden 26.56 kg (262.52 mol) Triethylamin zugegeben. Die Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von -5°C mit 84.49 kg (171.21 mol) mit Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt. Anschließend ließ man die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb von 1 Stunde auf 200C ansteigen und tropfte 192.0 L Wasser zu. Die Temperatur des 2-Phasengemisches wurde auf 25°C eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 308.0 L Wasser und 10.04 kg (125.55 mol) Natriumhydroxid- Lösung (50%ig) versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde auf 700C erhitzt und die wässrige Phase (Produktphase) abgetrennt. Anschließend wurden weitere 144 L Wasser zugegeben und im Vakuum 48.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Die Lösung wurde auf 45°C abgekühlt und angeimpft. Danach wurde weiter auf 200C abgekühlt. Nach 30 Minuten Rühren bei 200C wurde das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 23.9 kg (65% der Theorie) ee-Wert: 99.6%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9%
Beispiel 4.3: (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)
Figure imgf000034_0001
61.9 kg (147.4 mol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 300 kg Toluol suspendiert und bei 0 C 27.0 L (189 mol) dioxanische HCl (7.0 mol) zudosiert sowie 22 kg Toluol nachgegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei gleicher Temperatur für 30 Minuten gerührt. Die
Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von 200C innerhalb von 30 min mit 87.3 kg (177.3 mol) Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt und anschließend 30 min bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nachfolgend wurde die entstandene Lösung bei gleicher Temperatur mit 309 L Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit 319 L Wasser und 14.4 kg (162 mol) Natriumhydroxid-Lösung (45%ig) versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde auf 70°C erhitzt und die wässrige Phase (Produktphase) abgetrennt. Nach Verdünnung dieser Phase mit 124 L Wasser wurde die Lösung auf 400C abgekühlt, mit 240 g (H) angeimpft, auf 25°C abgekühlt und mind. 30 min nachgerührt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 26.7 kg (56% der Theorie) ee-Wert: 98.6%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9% Beispiel 4.4: (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropionsäure- Mononatriumsalz (H)
Figure imgf000035_0001
20 g (47.6 mmol) (3Z)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro-pyran-2-yloxy)- acrylsäure-Monokaliumsalz (E) wurden in 60 ml_ Toluol suspendiert. Bei 0 bis 5°C wurden 12 ml_ (144.9 mmol) 37 %ige wässrige Salzsäure zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei 5 - 100C 30 Minuten gerührt. Die Suspension wurde anschließend bei einer Temperatur von 200C mit 28.2 g (57.2 mmol) Diisopinocampheylborchlorid (65%ig in Heptan) versetzt und anschließend 30 min bei gleicher Temperatur nachgerührt. Nachfolgend wurde die entstandene Lösung bei gleicher Temperatur mit 60 ml_ Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde mit 60 ml_ Wasser und 4.2 g (52.5 mmol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) versetzt. Das 2-Phasengemisch wurde auf 700C erhitzt und die wässrige Phase (Produktphase) abgetrennt. Nach Verdünnung mit 80 mL Wasser wurde die Lösung auf 400C abgekühlt, angeimpft und weitere 10 min bei Animpftemperatur gerührt. Danach wurde weiter auf 20°C abgekühlt und 2 h nachgerührt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9.2 g (60% der Theorie) ee-Wert: >99.9%
Chemische Reinheit (HPLC): 99.9%
Beispiel 5.1 : (1/?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbon- säureethylester (J)
Figure imgf000035_0002
10.00 kg (31.02 mol) ) (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropion- säure-Mononatriumsalz (H) wurden vorgelegt, 12.11 kg (35.68 mol) 1 -(1 H-lmidazol-1 -yl- carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (I) zugegeben und diese Mischung in 160.0 L te/f-Amylalkohol suspendiert. 30.0 L Lösungsmittel wurden anschließend bei Normaldruck abdestilliert. Danach wurden zur Reaktionsmischung bei 82°C 15.96 kg (34.13 mol) Kalium-te/f-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben und mit 10.0 L te/f-Amylalkohol spülen. Nach einer Stunde Rühren bei 82°C wurden 16.59 kg (136.51 mol) Salzsäure (30%) zugeben. Nach beginnender Kristallisation ließ man 23 L Wasser zulaufen und kühlte die Suspension auf 22°C ab. Anschließend wurde die Suspension 16 Stunden bei 22°C gerührt, das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 17.70 kg (93% der Theorie) ee-Wert: 99.9%
Chemische Reinheit (HPLC): 98.7% Schmelzpunkt: 132°C
Beispiel 5.2: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbon- säureethylester (J)
30.00 kg (93.07 mol) ) (α/?)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropion- säure-Mononatriumsalz (H) wurden vorgelegt, 33.17 kg (97.72 mol) 1-(1 H-lmidazol-1-yl- carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (I) zugegeben und diese Mischung in 510.0 L te/f-Amylalkohol suspendiert. 120.0 L Lösungsmittel wurden anschließend bei Normaldruck abdestilliert. Danach wurden zur Reaktionsmischung bei 82°C 57.44 kg (102.38 mol) Kalium-te/f-butylat-Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben und mit 30.0 L te/f-Amylalkohol spülen. Nach 1.5 Stunden Rühren bei 82°C wurden 49.77 kg (409.52 mol) Salzsäure (30%) zugeben. Nach beginnender Kristallisation ließ man 69.0 L Wasser zulaufen und kühlte die Suspension auf 22°C ab. Anschließend wurde die Suspension mindestens 2 Stunden bei 22°C gerührt, das erhaltene Produkt abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 47.88 kg (90% der Theorie) ee-Wert: 99.9% Chemische Reinheit (HPLC): 98.7% Schmelzpunkt: 132°C
Beispiel 5.3: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbon- säureethylester (J)
Figure imgf000037_0001
55.4 kg (172.0 mol) ) (αR)-α-Hydroxy-3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)-phenylpropion- säure-Mononatriumsalz (H) wurden vorgelegt, 64.2 kg (189.4 mol) 1 -(1 H-lmidazol-1 -yl- carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (I) zugegeben und diese Mischung in 149 kg Λ/,Λ/-Dimethylformamid suspendiert. Danach wurden bei 700C zur Reaktionsmischung 11 1 kg (198.2 mol) einer 20%igen Kalium-te/f-butylat- Lösung in Tetrahydrofuran zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 30 min nachgerührt und anschließend sukzessive mit 23 kg Λ/,Λ/-Dimethylformamid, 192 L Wasser und 100 kg Isopropanol verdünnt. Anschließend wurden bei 65 0C 66.2 kg (653.6 mol) Salzsäure (36%) zugeben. Nach Animpfung bei gleicher Temperatur wurde die Mischung innerhalb von 2.5 h schrittweise auf 200C abgekühlt und weitere 60 min gerührt. Das erhaltene Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 96.6 kg (98% der Theorie) ee-Wert: 99.7% Chemische Reinheit (HPLC): 99.5%
Beispiel 6.1 : 4-[1 -(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M)
Figure imgf000038_0001
(K) (L) (M)
10.00 kg (52.84 mol) 1-Benzylpiperidon (K) wurden vorgelegt und 9.21 kg (105.68 mol) Morpholin (L) sowie 30.0 L Isopropylacetat zugegeben. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung am Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erhitzen (95°C) und solange gerührt, bis sich kein Wasser mehr abtrennte. Anschließend wurde bei 4 bar und einer Innentemperatur von 600C in Gegenwart von 0.50 kg Raney-Nickel Katalysator hydriert. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Anschließend wurden 45.0 L Ethanol zugesetzt und 10.87 kg (116.25 mol) ethanolische 10-molare Salzsäure zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 200C abgekühlt und 30 Minuten bei 20°C gerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 15.1 kg (86% der Theorie)
Chemische Reinheit (GC): 99.7%
Beispiel 6.2: 4-[1 -(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M)
Figure imgf000038_0002
(K) (L) (M)
10.00 kg (52.84 mol) 1-Benzylpiperidon (K) wurden vorgelegt und 9.21 kg (105.68 mol) Morpholin (L) sowie 50.0 L Toluol zugegeben. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung am Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erhitzen (1100C) und solange gerührt, bis sich kein Wasser mehr abtrennte. Anschließend wurde bei 4 bar und einer Innentemperatur von 600C in Gegenwart von 0.50 kg Raney-Nickel Katalysator in 6 L Ethanol hydriert. Der Katalysator wurde abgetrennt und mit 20 L Ethanol gewaschen. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Anschließend wurden 80.0 L Ethanol zugesetzt und bei 50°C wurden 16.05 kg (132.10 mol) Salzsäure (30%) zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 20°C abgekühlt und 30 Minuten bei 200C gerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 15.5 kg (88% der Theorie)
Chemische Reinheit (GC): 99.9%
Beispiel 7: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (N) O
Figure imgf000039_0001
(M) (N)
10.00 kg (30.00 mol) 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M) wurden in 50.0 L te/f-Butanol und 10.0 L Wasser suspendiert und auf 45°C erwärmt. Bei 45°C wurde eine Lösung aus 10.37 kg (75.01 mol) Kaliumcarbonat in 24.0 L Wasser zudosiert. Anschließend wurde bei 45°C die wässrige Phase abgetrennt und im Vakuum 20.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Danach wurde bei einem Druck von 4 bar und einer Innentemperatur von 600C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20.0 L te/f-Butanol gewaschen. Die erhaltene Hydrierlösung wurde anschließend in einen Reaktor übergeführt und im Vakuum das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Zurück bleibt ein Öl, das nach kurzer Zeit kristallisiert.
Ausbeute: 5.53 kg (88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 40.60C
Beispiel 8: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin Hydrochlorid (O)
HN ^N O ► HN ^N O X 2 HCl
\ / \ / \ / \ /
(N) (O)
10.00 kg (58.74 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin (N) wurden in 100.0 L Ethanol vorgelegt und auf 50°C erwärmt. Bei 500C wurden 12.15 kg (123.35 mol) konz. Salzsäure (37%ig) zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 200C abgekühlt und 30 Minuten bei 20°C nachgerührt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet. Ausbeute: 1 1.46 kg (80% der Theorie)
Beispiel 9: 4-(4-Piperidinyl)-morpholin Hydrochlorid (O)
Figure imgf000039_0002
(M) (O)
30.00 kg (90.01 mol) 4-[1-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl]-morpholin-Dihydrochlorid (M) wurden in 67.5 L Methanol und 20.0 L Wasser gelöst. Danach wurde bei einem Druck von 4 bar und einer Innentemperatur von 500C in Gegenwart von 1.80 kg Palladium auf Kohle solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer Mischung aus 18.0 L Methanol und 2.0 L Wasser gewaschen. Die erhaltene Hydrierlösung wurde anschließend in einen Reaktor übergeführt und auf 600C erhitzt. Bei 600C wurden 540.0 L Ethanol zudosiert. Die entstandene Suspension wurde auf 5°C abgekühlt. Das Produkt wurde abzentrifugiert und getrocknet.
Ausbeute: 19.69 kg (90% der Theorie) Chemische Reinheit (GC): 99.8%
Beispiel 10.1 : (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5-di- methyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-
1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester-Tartrat (P)
Figure imgf000040_0001
10.00 kg (17.49 mol) (1 R)-4-(1 !2,4!5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1 -piperidincarbonsäureethylester (J) wurden vorgelegt und 5.10 kg (20.99 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin-Dihydrochlorid (O) sowie 85.0 L Ethylacetat zugeben. Bei 200C wurden der erhaltenen Reaktionsmischung 8.85 kg (87.45 mol) Triethylamin zugesetzt und anschließend mit 5.0 L Ethylacetat gespült. Innerhalb von 30 Minuten wurden 17.81 kg (27.99 mol) 50%iges Propan- phosphonsäureanhydrid zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten Reaktionszeit wurden 25.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abtrennt und eine Lösung aus 3.63 kg (26.24 mol) Kaliumcarbonat in 25.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und bei Normaldruck 85.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurden 1 18.0 L Ethanol und 0.65 kg Palladium/Kohle (10%) zugesetzt. Anschließend wurde bei einem Druck von 3 bar und einer Innentemperatur von 40°C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 20.0 L Ethanol gewaschen. Bei Normaldruck wurden 43.0 L Lösungsmittel abdestilliert und anschließend bei 75°C 35.0 L Isopropylalkohol zugeben. Die Lösung wurde über einen Druckfilter klarfiltriert, mit 10.0 L Isopropylalkohol gespült und die Reaktionsmischung dann auf 65°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit 10 g Impfkristallen versetzen. Anschließend wurde eine Lösung aus 2.89 kg (19.24 mol) L (+)-Weinsäure in 3.0 L Wasser zugegeben und mit 5.0 L Isopropylalkohol nachgespült. Nach 1 Stunde Rühren bei 65°C wurde die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute: 10.97 kg (80% der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.4% ee-Wert: 99.6%
Schmelzpunkt: 198°C
Beispiel 10.2: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5-di- methyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester-Tartrat (P)
Figure imgf000041_0001
30.00 kg (52.48 mol) (1 R)-4-(1 !2,4!5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-car- boxy-2-[3,5-dimethyl-4-(phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (J) wurden vorgelegt und 15.31 kg (62.97 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin-Dihydrochlorid (O) sowie 210.0 L Ethylacetat zugeben. Bei 400C wurden der erhaltenen Reaktionsmischung 26.55 kg (262.39 mol) Triethylamin zugesetzt und anschließend mit 15.0 L Ethylacetat gespült. Innerhalb von 30 Minuten wurden bei 400C 53.43 kg (83.97 mol) 50%iges Propanphosphonsäureanhydrid zugetropft. Nach weiteren 2 Stunden Reaktionszeit wurden 60.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abtrennt und eine Lösung aus 10.88 kg (78.72 mol) Kaliumcarbonat in 60.0 L Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase nochmals mit 60 L Wasser gewaschen. Danach wurde im Vakuum 210.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurden 90.0 L Ethanol und 1.95 kg Palladium/Kohle (10%) zugesetzt. Anschließend wurde bei einem Druck von 3 bar und einer Innentemperatur von 400C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 35.0 L Isopropanol gewaschen. Die Lösung wurde über einen Druckfilter klarfiltriert, mit 10.0 L Isopropylalkohol gespült und die Reaktionsmischung dann auf 65°C erwärmt. Die Lösung wurde mit 30 g Impf- kristallen versetzen. Anschließend wurde eine Lösung aus 9.06 kg (60.35 mol) L (+)- Weinsäure in 9.0 L Wasser zugegeben und mit 7.5 L Isopropylalkohol nachgespült. Nach 1 Stunde Rühren bei 65°C wurde die Suspension innerhalb von 1.5 Stunden auf 5°C abgekühlt, 1 Stunde nachgerührt, das Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute: 34.80 kg (85% der Theorie) Chemische Reinheit (HPLC): 99.4% ee-Wert: 99.6%
Schmelzpunkt: 198°C
Beispiel 10.3: (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -[[3,5-di- methyl-4-hydroxy)phenyl]methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-
1 -piperidincarbonsäure-2-oxoethylester-Tartrat (P)
Figure imgf000042_0001
32.6 kg (133.9 mol) 4-(4-Piperidinyl)-morpholin-Dihydrochlorid (O) wurden in 290 kg Toluol vorgelegt, mit 56.4 kg (557.4 mol) Triethylamin versetzt und bei 85°C für 60 min gerührt. Die Suspension wurde auf 300C abgekühlt und mit 61.2 kg (107.1 mol) (1 R)-4- (1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -carboxy-2-[3,5-dimethyl-4- (phenylmethoxy)phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester (J) versetzt. Anschließend wurden 105.4 kg (165.6 mol) 50%iges Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat innerhalb von 30 Minuten bei 400C zugetropft und mit 26 kg Toluol nachgespült. Nach weiteren 3 Stunden Reaktionszeit wurden sukzessive 245 L Wasser und 98 kg 2-Butanol zugegeben. Die wässrige Phase wurde bei 50 °C abtrennt und die organische Phase mit 18.4 kg (183.6 mol) Kaliumhydrogencarbonat sowie 245 L Wasser versetzt. Nach erneuter Phasentrennung bei 50 0C und einer weiteren Extraktion mit 184 L Wasser wurde die organische Phase mit 3.1 kg Norit SX Ultra und 33 L Ethanol versetzt und anschließend filtriert. Der Lösung wurden 33 L Ethanol und 3.1 kg Palladium/Kohle (10%) zugesetzt. Anschließend wurde bei einem Druck von 4 bar und einer Innentemperatur von max. 500C solange hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr zu verzeichnen war. Nach vollständiger Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 44 L Ethanol gewaschen. Die Lösung wurde bei 60 0C im Vakuum bis zu einem Drittel des Ursprungsvolumens aufkonzentriert, mit 98 kg Ethanol versetzt und über einen Druckfilter klarfiltriert. Das Filtrat wurde bei 65 0C mit 242 kg Isopropylalkohol verdünnt. Anschließend wurde eine Lösung von 18.7 kg (124.5 mol) L (+)-Weinsäure in 22 L Wasser zugesetzt und mit 49 kg Ethanol nachgespült. Die Reaktionsmischung wurde bei 65 0C angeimpft, 45 min bei dieser Temperatur und anschließend bei 20 0C weitere 2 h gerührt. Abschließend wurde das Produkt filtriert, getrocknet und mittels befeuchtetem Stickstoffstrom auf einen definierten Wassergehalt äquilibriert. Ausbeute: 80.8 kg (94 % der Theorie)
Chemische Reinheit (HPLC): 99.7% ee-Wert: >99.5%
Beispiel 11 : (3Z)-3-(4-terf-Butyloxycarbonyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-tetrahydro- pyran-2-yloxy)-acrylsäure-monodicyclohexylaminsalz (S)
Figure imgf000043_0001
20.00 g (79.91 mmol) 4-te/f-Butyloxycarbonylyloxy-3,5-dimethylbenzaldehyd (R) wurden in 120.0 ml 2-Methyltetrahydrofuran gelöst und 31.04 g (194.23 mmol) Benzyloxy-essig- säureethylester (Q) zugegeben. Bei 200C wurden 26.9 g (95.90 mol) Kalium-te/f-amylat (45%ig in Tetrahydrofuran) zugetropft. Anschließend wurde die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden bei 20°C gerührt und nach vollständiger Umsetzung mit 30 ml Wasser und 16.0 g Natriumhydroxid-Lösung (50%) (199.8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zum Rückfluss erhitzt und 1 Stunde gerührt. Nach Neutralisation mit Essigsäure und Phasentrennung wurde die organische Phase im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80 ml Toluol und 250 ml n-Heptan versetzt. Nach Zugabe von 30.0 g (165.45 mmol) Dicyclohexylamin wurde die erhaltene Suspension 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Produkt filtriert und getrocknet. Ausbeute: 1 1.47 g (24.8% der Theorie)
Schmelzpunkt: 1400C

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000045_0001
in der
R1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-terf-Butyl oder Benzyl darstellt und
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci_3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-,
umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung eines Glykolsäureethylester der allgemeinen Formel Il o
"^° , (II)
in der R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, mit einem Reagenz zum Einbringen einer
Schutzgruppe, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel, zu einem Ester der allgemeinen Formel IM PG -°\ (III)
in der
PG eine Schutzgruppe, und
R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt;
(b) Mischen eines unter (a) erhaltenen Esters der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel und Umsetzung in Gegenwart einer starken Base mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000046_0001
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist;
(c) Mischen einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000046_0002
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer starken Base;
(d) gegebenenfalls Umkristallisation einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000046_0003
in der
PG eine Schutzgruppe,
R1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-terf-Butyl oder Benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,
R4"1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, wobei die Reste R4 1 gleich oder verschieden sein können, und
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+,
bedeutet, aus einem polaren Lösungsmittel und Isolieren der erhaltenen Verbindung;
(e) Mischen einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Lösungsmittel und Zugabe einer Säure bei niedriger Temperatur;
(f) Abspalten einer Schutzgruppe PG aus einer unter (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000047_0001
in der PG und R1 wie voranstehend erwähnt definiert sind;
(g) Reduktion einer unter (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000047_0002
, (VIII) in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000048_0001
HO'
O (IX) n der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist
(h) Isolieren einer unter (g) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX in Form eines Alkalisalzes der allgemeinen Formel X
Figure imgf000048_0002
/-\ ,,Cf M*
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist und M+ ein Metallkation ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Li+, Na+ und K+, darstellt, durch Zugabe einer entsprechenden Lauge, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid;
(i) Kupplung einer unter (h) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000048_0003
in der R5 einen Imidazol- oder Triazol-Rest darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(j) Umsetzung eines in Schritt (i) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000049_0001
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XIII
R2 ( NH x n HCI w , (XIII) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 0, 1 , 2 oder
3 bedeutet;
(k) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein
Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls anschließend Abspaltung einer vorhandenen Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R1 C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder einen Benzylrest darstellt; und
(I) gegebenenfalls Umsetzung einer unter (k) erhaltenen Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer physiologisch verträglichen Säure in einem polaren Lösungsmittel zu einem entsprechenden
Salz, Auskristallisieren und Isolieren des entsprechenden Salzes.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei die Gruppe -NR21R22 zusammen Morpholin-4-yl darstellt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Ethylgruppe darstellt.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000050_0001
in der
PG eine Schutzgruppe,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl und
R3 d-e-Alkyl bedeutet.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäß Anspruch 2:
Nr. Struktur
Figure imgf000050_0002
(Vd).
7. Folgende Verbindung der Formel Va gemäß Anspruch 5:
Figure imgf000051_0001
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
Figure imgf000051_0002
in der
PG eine Schutzgruppe,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl und
R3 C-ι-6-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) ein Glykolsäureester der allgemeinen Formel Il o
HC. X ^R3 ^^^O ^ (H)
in der R3 eine C-ι-6-Alkylgruppe darstellt, mit einem Reagenz zum Einbringen einer Schutzgruppe, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base, in einem unpolaren, aprotischen Lösungsmittel zu einem Ester der allgemeinen Formel III o
PG -^ o ; (in)
in der
PG eine Schutzgruppe und R3 eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird;
(b) ein unter (a) erhaltener Ester der allgemeinen Formel III mit einem Lösungsmittel gemischt und in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000052_0001
in der R1 wie voranstehend erwähnt definiert ist, umgesetzt wird und
(c) eine auf diese Weise unter (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000052_0002
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, gegebenenfalls umkristallisiert wird.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000052_0003
in der
PG eine Schutzgruppe,
R1 H, d-s-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-te/f-Butyl oder Benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+, ,4.1 Benzyl, Ci-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl und
M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+ bedeutet.
10. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 9:
Nr. Struktur
Figure imgf000053_0001
1 1. Folgende Verbindung der Formel VIa gemäß Anspruch 9:
Figure imgf000054_0001
12. Folgende Verbindung der Formel VIe gemäß Anspruch 9:
Figure imgf000054_0002
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000054_0003
in der
PG eine Schutzgruppe,
R1 H, d-3-Alkyl, C(O)-O-Benzyl, C(O)-O-terf-Butyl oder Benzyl,
R4 eine Gruppe H2N+(R4 1 )2, HN+(R4 1)3 oder M+,
R ,4.1 Benzyl, d-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl und M+ ein Metallkation ausgewählt aus Na+, K+ und Li+ bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Figure imgf000055_0001
in der PG, R1 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einem polaren Lösungsmittel gemischt und eine starke anorganische Base zugegeben wird; und
(b) eine unter (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000055_0002
in der PG, R1 und R4 wie voranstehend erwähnt definiert sind, anschließend isoliert wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
R2 ( NH x n HCl w , (XIII)
in der
n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 und
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1 -Benzylpiperazin-4-yl-, 1 -(Ci-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1 -(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV H-NR2 1R2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;
(b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000056_0001
in der n, R2 1 und R2 2 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von
Salzsäure;
(c) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
R2 1
HN ^N x n HCl
, (XVI)
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
R2 ( NH x n HCl w , (XIII) in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 und
R2 ein sekundäres Amin -NR2 1R22 bedeutet, wobei
R2 1 und R22 unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus d-3-Alkyl und Benzyl, oder
die Gruppe -NR2 1R22 zusammen ein cyclisches Amin bildet, das ausgewählt sein kann aus der Gruppe bestehend aus Morpholin-4-yl-, 1-Methylpiperazin-4-yl-, 1-Benzylpiperazin-4-yl-, 1-(Ci-3-Alkylcarbonyl)-piperazin-4-yl, 1-(te/f-Butyloxycarbonyl)- piperazin-4-yl, 1-(Benzyloxycarbonyl)-piperazin-4-yl, Piperidin-1-yl- und Pyrrolidin-1-yl-,
umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von 1-Benzylpiperidon mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV
H-NR2 1R2 2 , (XIV)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, in einem Lösungsmittel unter Wasserabspaltung;
(b) Reduzieren des unter (a) entstandenen Enamins unter Druck und in Gegenwart eines Katalysators und Isolieren des erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel XV
Figure imgf000057_0001
in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, durch Zugabe von Salzsäure;
(c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV, in der n, R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Base in einem polaren Lösungsmittel, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel XV entsteht, in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt;
(d) Entfernen der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XV und Isolieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
R2 1
HN ^N x n HCl
, (XVI)
in der R2 1 und R22 wie voranstehend erwähnt definiert sind und n die Ziffer 0 darstellt; und
(e) Umsetzung einer unter (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n die Ziffer 0 darstellt, durch Zugabe von Salzsäure in einem Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI, in der n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 darstellt.
PCT/EP2008/060560 2007-08-13 2008-08-12 Neues herstellverfahren WO2009021943A2 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0815419-8A2A BRPI0815419A2 (pt) 2007-08-13 2008-08-12 Método de produção
JP2010520554A JP2010535838A (ja) 2007-08-13 2008-08-12 新規調製方法
US12/672,098 US8288531B2 (en) 2007-08-13 2008-08-12 Preparation process
MX2010001512A MX2010001512A (es) 2007-08-13 2008-08-12 Nuevo procedimiento de preparacion.
CN200880111400A CN101821258A (zh) 2007-08-13 2008-08-12 新的制备方法
CA2696257A CA2696257A1 (en) 2007-08-13 2008-08-12 Novel preparation process
AU2008288430A AU2008288430A1 (en) 2007-08-13 2008-08-12 Novel preparation process
EP08803004A EP2188275A2 (de) 2007-08-13 2008-08-12 Neues herstellverfahren

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007038251A DE102007038251A1 (de) 2007-08-13 2007-08-13 Neues Herstellverfahren
DE102007038251.2 2007-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009021943A2 true WO2009021943A2 (de) 2009-02-19
WO2009021943A3 WO2009021943A3 (de) 2009-04-30

Family

ID=39874112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2008/060560 WO2009021943A2 (de) 2007-08-13 2008-08-12 Neues herstellverfahren

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8288531B2 (de)
EP (1) EP2188275A2 (de)
JP (1) JP2010535838A (de)
KR (1) KR20100052531A (de)
CN (1) CN101821258A (de)
AR (1) AR068807A1 (de)
AU (1) AU2008288430A1 (de)
BR (1) BRPI0815419A2 (de)
CA (1) CA2696257A1 (de)
CL (1) CL2008002377A1 (de)
DE (1) DE102007038251A1 (de)
MX (1) MX2010001512A (de)
PE (1) PE20090515A1 (de)
TW (1) TW200918518A (de)
UY (1) UY31282A1 (de)
WO (1) WO2009021943A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535837A (ja) * 2007-08-13 2010-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規調製方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103601722B (zh) * 2013-09-13 2016-03-02 南京华威医药科技开发有限公司 新型抗肿瘤化合物
CN105777615A (zh) * 2016-04-07 2016-07-20 戊言医药科技（上海）有限公司 4-吗啉代哌啶的制备方法
WO2017193872A1 (en) 2016-05-07 2017-11-16 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
CN109311811B (zh) * 2016-06-09 2022-09-09 有机合成药品工业株式会社 4-(哌啶-4-基)吗啉的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006100009A1 (de) * 2005-03-23 2006-09-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1801093A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-27 Saltigo GmbH Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-Phenyl-Propion-Säuren

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9904421D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New compounds
CA2495942C (en) * 2002-08-30 2010-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargamma agonists
EP1619187A1 (de) 2004-07-23 2006-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Piperidinyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-on
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006100009A1 (de) * 2005-03-23 2006-09-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1801093A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-27 Saltigo GmbH Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-Phenyl-Propion-Säuren

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FREIFELDER M ET AL: "Reductions with Ruthenium. Its Use in the Hydrogenation of Pyridines" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON.; US, Bd. 26, 1. Januar 1961 (1961-01-01), Seiten 3805-3808, XP002237303 ISSN: 0022-3263 *
PAULINE C TING ET AL: "Synthesis of substituted 4(Z)-(methoxyimino)pentyl-1-piperidines as dual NK1/NK2 inhibitors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS,, Bd. 11, 1. Januar 2001 (2001-01-01), Seiten 491-494, XP002508634 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010535837A (ja) * 2007-08-13 2010-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規調製方法

Also Published As

Publication number Publication date
UY31282A1 (es) 2009-03-31
CL2008002377A1 (es) 2009-10-23
WO2009021943A3 (de) 2009-04-30
JP2010535838A (ja) 2010-11-25
MX2010001512A (es) 2010-03-10
EP2188275A2 (de) 2010-05-26
US20110087021A1 (en) 2011-04-14
PE20090515A1 (es) 2009-05-28
AU2008288430A1 (en) 2009-02-19
TW200918518A (en) 2009-05-01
CA2696257A1 (en) 2009-02-19
CN101821258A (zh) 2010-09-01
DE102007038251A1 (de) 2009-02-19
US8288531B2 (en) 2012-10-16
KR20100052531A (ko) 2010-05-19
BRPI0815419A2 (pt) 2015-02-03
AR068807A1 (es) 2009-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60315323T2 (de) Piperidinderivate zur verwendung bei der behandlung von durch chemokins vermittelten leiden
DE602005003648T2 (de) Derivate von alkylpiperazin- und alkylhomopiperazincarboxylaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren des faah-enzyms
DE602005001930T2 (de) Derivate vom aryloxyalkylcarbamat-typ, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in therapeutika
EP2188275A2 (de) Neues herstellverfahren
AU2011360550A1 (en) Novel compounds as Histamine H3 receptor ligands
AU2004226010B2 (en) Chemical compounds
US20130023562A1 (en) Novel piperidine derivatives
US20080262037A1 (en) Piperidine Derivatives for the Treatment of Chemokine Mediated Disease
EP2455377B1 (de) Synthese von Fentanyl Analoga
EP2396308A1 (de) Neues herstellverfahren
US8119797B2 (en) Production method
DE69620514T2 (de) 5-aminoflavon-derivate
EP2195294A1 (de) Neues herstellverfahren
DE2222931A1 (de) Neue Piperidinoalkylphenthiazine,Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102004006893A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880111400.2

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008803004

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08803004

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 203661

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2010/001512

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2696257

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 975/DELNP/2010

Country of ref document: IN

Ref document number: 12010500345

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010520554

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 583531

Country of ref document: NZ

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008288430

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107005352

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2010108949

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2008288430

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20080812

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12672098

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0815419

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100212