DE602005003648T2 - Derivate von alkylpiperazin- und alkylhomopiperazincarboxylaten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als inhibitoren des faah-enzyms - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Derivate von Alkylpiperazin- und Alkylhomopiperazincarboxylaten, ihre Herstellung und ihre Anwendung bei der Therapie.
  • Es sind bereits Derivate von Phenylalkylcarbamaten, Dioxan-2-alkylcarbamaten und 1-Piperazin- und 1-Homopiperazincarboxylaten bekannt, die in den Dokumenten WO 2004/067498 A , WO 2004/020430 A bzw. WO 2005/070910 A beschrieben werden und bei denen es sich um Inhibitoren des Enzyms FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) handelt.
  • Es besteht nach wie vor Bedarf an der Auffindung und Entwicklung von Produkten, die das Enzym FAAH inhibieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen dieses Ziel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00010001
    worin
    n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht;
    p für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht;
    A unter einer oder mehreren Gruppen X, Y und/oder
    Z ausgewählt ist;
    X für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C16-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylengruppen substituierte Methylengruppe steht;
    Y entweder für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cyclo alkyl-C1-3-alkylengruppen substituierte C2-Alkenylengruppe oder eine C2-Alkinylengruppe steht;
    Z für eine Gruppe der Formel:
    Figure 00020001
    steht;
    o für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht;
    r und s für ganze Zahlen stehen und so definiert sind, daß r + s für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht;
    G für eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO-, SO2-, C=O- oder CH(OH)-Gruppe steht;
    R1 für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R5 und/oder R6 substituierte Gruppe R4 steht;
    R4 für eine unter Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Naphthalinyl, Diphenylmethyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Indanyl, Indazolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Pyrrolopyridinyl, Furopyridinyl, Thienopyridinyl, Imidazopyridinyl, Oxazolopyridinyl, Thiazolopyridinyl, Pyrazolopyridinyl, Isoxazolo pyridinyl und Isothiazolopyridinyl ausgewählte Gruppe steht;
    R5 für ein Halogenatom oder eine Cyano-, Nitro-, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, Hydroxyl-, C1-6-Thioalkyl-, C1-6-Fluoralkyl-, C1-6-Fluoralkoxy-, C1-C6-Fluorthioalkyl-, NR7R8-, NR7COR8-, NR7CO2R8-, NR7SO2R8-, COR7-, CO2R7-, CONR7R8-, SO2R7-, SO2NR7R8- oder -O-(C1-3-Alkylen)-O-Gruppe steht;
    R6 für eine Phenyl-, Phenyloxy-, Benzyloxy-, Naphthalinyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe steht; wobei die Gruppe bzw. Gruppen R6 gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Gruppen R5 substituiert sein kann bzw. können;
    R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Atom bzw. den Atomen, an das bzw. die sie gebunden sind, einen unter Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Azepin und Piperazin ausgewählten Ring bilden, welcher gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert ist;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe steht.
  • Im Rahmen der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) daher mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Gruppen A enthalten.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht eine erste Untergruppe von Verbindungen aus Verbindungen, für die:
    n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht;
    p für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht;
    A unter einer oder mehreren Gruppen X und/oder Y ausgewählt ist;
    X für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, substituierte Methylengruppe steht;
    Y entweder für eine C2-Alkenylengruppe oder eine C2-Alkinylengruppe steht;
    G für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder eine C=O-Gruppe steht;
    R1 für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R5 und/oder R6 substituierte Gruppe R4 steht;
    R4 für eine unter Phenyl, Naphthalinyl, Diphenylmethyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl ausgewählte Gruppe steht;
    R5 für ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Fluor, Brom oder Iod, oder eine Cyano-, C1-6-Alkyl-, insbesondere Methyl-, Isopropyl- oder tert-Butyl-, C1-6-Alkoxy-, insbesondere Methoxy-, C1-6-Fluoralkyl-, insbesondere Trifluormethyl-, C1-6-Fluoralkoxy-, insbesondere Trifluormethoxy, oder -O-(C1-3-Alkylen)-O-Gruppe, insbesondere eine -OCH2O-Gruppe, steht;
    R6 für eine Phenyl-, Naphthalinyl- oder Benzyloxygruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe steht.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht eine zweite Untergruppe von Verbindungen aus Verbindungen, für die:
    n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 steht;
    p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
    A unter einer oder mehreren Gruppen X und/oder Y ausgewählt ist;
    X für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, substituierte Methylengruppe steht;
    Y entweder für eine C2-Alkinylengruppe steht;
    G für eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom steht;
    R1 für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R5 und/oder R6 substituierte Gruppe R4 steht;
    R4 für eine unter Phenyl, Naphthalinyl und Isoxazolyl ausgewählte Gruppe steht;
    R5 für ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Fluor, oder eine Cyano-, C1-6-Alkoxy-, insbesondere Methoxy-, oder C1-6-Fluoralkylgruppe, insbesondere eine Trifluormethylgruppe, steht;
    R6 für eine Phenylgruppe steht;
    R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe steht.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht eine dritte Untergruppe von Verbindungen aus Verbindungen, für die:
    n, p, A, X, Y, Z, o, r, s, G, R1, R4, R5, R6, R7 und
    R8 die in der allgemeinen Formel (I) oder den Untergruppen gemäß obiger Definition angegebene Bedeutung besitzen;
    R2 für ein Wasserstoffatom steht;
    R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, insbesondere Methyl-, C3-7-Cycloalkyl-, insbesondere Cyclopropyl-, oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe, insbesondere eine -CH2-Cyclopropylgruppe, steht.
  • Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien die folgenden Verbindungen genannt:
    • – 4-(2-Biphenyl-3-ylethyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-(2-Biphenyl-4-ylethyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[2-(1-Naphthyl)ethyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-{2-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-{2-[5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-(3-Biphenyl-3-ylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-(3-Biphenyl-4-ylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(3'-Chlorbiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(4'-Chlorbiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(3'-Methoxybiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(4'-Methoxybiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(3'-Chlorbiphenyl-4-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(2-Naphthyl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-{3-[5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl]propyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-{3-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl]propyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[4-(3-Chlorphenyl)butyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[4-(4-Chlorphenyl)butyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-{4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]butyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-{4-[4-(Trifluoromethyl)phenyl]butyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-{4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]but-3-in-1-yl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[5-(3-Chlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[5-(2,4-Dichlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[5-(2,5-Dichlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(2-Chlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(3-Chlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(4-Chlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(2,4-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(2,5-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(2,6-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    • – 4-[3-(3,5-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Sie können daher in Form von Enantiomeren oder Diastereoisomeren vorliegen. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von cis- oder trans-Stereoisomeren (Z- oder E-Stereoisomeren) vorliegen. Diese Stereoisomere, Enantiomere und Diastereoisomere sowie Gemische davon einschließlich von racemischen Gemischen sind Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder Säureadditionssalzen vorliegen. Derartige Additionssalze sind Teil der Erfindung.
  • Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, jedoch sind auch Salze anderer Säuren, die zum Beispiel zur Reinigung oder Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, Teil der Erfindung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen, d. h. in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder mit einem Lösungsmittel. Derartige Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
  • Im Rahmen der Erfindung versteht man unter:
    • – Ct-z, wobei t und z Werte von 1 bis 7 annehmen können, eine Kohlenstoffkette, die t bis z Kohlenstoffatome aufweisen kann; beispielsweise ist C1-3 eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen kann;
    • – Alkyl eine gesättigte, lineare oder verzweigte aliphatische Gruppe; beispielsweise steht eine C1-6-Alkylgruppe für eine lineare oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl oder Hexyl;
    • – Alkylen eine gesättigte, lineare oder verzweigte zweiwertige Alkylgruppe; beispielsweise steht eine C1-3-Alkylengruppe für eine lineare oder verzweigte zweiwertige Kohlenstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methylen, Ethylen, 1-Methylethylen oder Propylen;
    • – Cycloalkyl eine cyclische Alkylgruppe; beispielsweise steht eine C3-7-Cycloalkylgruppe für eine cyclische Kohlenstoffgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
    • – Alkenylen eine zweiwertige ungesättigte aliphatische Gruppe mit 2 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethylen;
    • – C2-Alkinylen eine -C≡C-Gruppe;
    • – Alkoxy eine -O-Alkylgruppe mit gesättigter, linearer oder verzweigter aliphatischer Kette;
    • – Thioalkyl eine S-Alkylgruppe mit gesättigter, linearer oder verzweigter aliphatischer Kette;
    • – Fluoralkyl eine Alkylgruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Fluoratom ersetzt worden sind;
    • – Fluoralkoxy eine Alkoxygruppe in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Fluoratom ersetzt worden sind;
    • – Fluorthioalkyl eine Thioalkylgruppe, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Fluoratom ersetzt worden sind;
    • – Halogenatom Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach verschiedenen, durch die folgenden Schemata illustrierten Methoden zugänglich.
  • So können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einer ersten Methode (Schema 1) hergestellt werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel (IV), worin R1, G, A, p und n die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Carbonat der allgemeinen Formel (IIIa), worin V für ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe steht, R2 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt und R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, umsetzt. Der so erhaltene Carbamatester der allgemeinen Formel (II) wird dann durch Aminolyse mit einem Amin der allgemeinen Formel R3NH2, worin R3 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt. Die Aminolysereaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, oder Gemisch von Lösungsmitteln, wie Methanol und Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Schema 1
    Figure 00100001
  • Bei einer anderen Methode (Schema 2) zum Erhalt von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) geht man so vor, daß man ein Piperazin- oder Homopiperazinderivat der allgemeinen Formel (VII), worin PG für eine Schutzgruppe wie tert-Butyloxycarbonyl (Boc) steht, mit einem Carbonat der allgemeinen Formel (IIIb), worin V für ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe steht und R2 und R3 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und dann die erhaltene Verbindung entschützt, beispielsweise in Gegenwart einer Lösung von Salzsäure in einem Lösungsmittel wie Isopropanol. Das so erhaltene Carbamatamid der allgemeinen Formel (V) wird danach durch Umsetzung mit einem Derivat der allgemeinen Formel (VI), worin R1, G, p und A die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und W für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Mesylat- oder Tosylatgruppe steht, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umgewandelt. Die N-Alkylierungsreaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Toluol, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Diisopropylethylamin, durchgeführt werden. Schema 2
    Figure 00110001
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II) und (IV), worin R1 für eine Gruppe vom Typ Aryl-Aryl, Aryl-Heteroaryl, Heteroaryl-Aryl oder Heteroaryl-Heteroaryl steht, können auch durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (II) und (IV), für die R4 in der Position, in der die Gruppe R6 einzuführen ist, durch ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Triflatgruppe substituiert ist, mit einem Aryl- oder Heteroarylboronsäurederivat unter den Bedingungen der Suzuki-Reaktion (Chem. Rev. 1995, 95, 2457–2483) oder mit einem Aryl- oder Heteroaryltrialkylstannanderivat unter den Bedingungen der Stille-Reaktion (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504–524) hergestellt werden.
  • Die Carbonate der allgemeinen Formel (IIIa) und (IIIb) können nach jeder in der Literatur beschriebenen Methode hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel HOCHR2COOR, worin R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, bzw. HOCHR2CONHR3, worin R3 die oben in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, mit Chlorameisensäurephenylester oder -4-nitrophenylester in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (VI) und (VII) und die Amine der allgemeinen Formel R3NH2 sind dann, wenn ihre Herstellungsmethode nicht angegeben ist, im Handel erhältlich, in der Literatur beschrieben oder nach verschiedenen in der Literatur beschriebenen oder dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich.
  • Gegenstand der Erfindung sind gemäß einem anderen ihrer Aspekte auch die Verbindungen der Formeln (II) und (V). Diese Verbindungen eignen sich zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I).
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Diese Beispiele sollen die Erfindung nicht einschränken, sondern lediglich erläutern. Die Mikroanalysen, die IR- und NMR-Spektren und/oder die LC-MS (LC-MS = Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) bestätigen die Strukturen und die Reinheiten der erhaltenen Verbindungen.
  • Fp. (°C) steht für den Schmelzpunkt in Grad Celsius.
  • Die in den Überschriften der Beispiele in Klammern angegebenen Zahlen entsprechen den Zahlen in der ersten Spalte der nachstehenden Tabelle.
  • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 85)
  • trans-4-(3-Phenylprop-2-en-1-yl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    Figure 00120001
  • 1.1. trans-4-(3-Phenylprop-2-en-1-yl)piperazin-1-carbonsäure-2-(ethoxy)-2-oxoethylester
  • Eine Lösung von 1,40 g (6,93 mmol) trans-1-Cinnamylpiperazin und 1,74 g (7,76 mmol) {[(Phenoxy)carbonyl]oxy)essigsäureeethylester (J. Med. Chem., 1999, 42, 277–290) in 15 ml Toluol wird über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird mit 50 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Es wird mit zweimal 20 ml Wasser und einmal 10 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 50/50 und dann Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 0,814 g Produkt in Form eines blaßgelben Öls ergab.
  • 1.2. trans-4-(3-Phenylprop-2-en-1-yl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
  • 0,8 g (2,4 mmol) trans-4-(3-Phenylprop-2-en-1-yl)-piperazin-1-carbonsäure-2-(ethoxy)-2-oxoethylester, erhalten in Schritt 1.1., werden in 10 ml 2 M Lösung von Methylamin (20 mmol) in Methanol gelöst. Nach anderthalb Stunden Umsetzung bei Umgebungstemperatur wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester und dann einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 90/10 als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 0,548 g weißes Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt (°C): 109–111
    LC-MS: M+H = 318
    1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm): 7,80 (breites s, 1H); 7,50-7,15 (m, 5H); 6,55 (d, 1H); 6,25 (td, 1H); 4,40 (s, 2H); 3,40 (m, 4H); 3,10 (d, 2H); 2,60 (d, 3H); 2,40 (m, 4H).
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 99)
  • 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl)-1,4-diazepan-1-carbonsäure-2-amino-2-oxoethylester
    Figure 00140001
  • 2.1. 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl}-1,4-diazepan-1-carbaldehyd
  • Eine Mischung aus 1,28 g (10 mmol) 1,4-Diazepan-1-carbaldehyd und 0,33 g (11 mmol) Paraformaldehyd in 13 ml Dioxan wird auf 80°C erhitzt, bis sich eine homogene Lösung ergibt. Dann werden 1,70 g (10 mmol) 3-Trifluormethylphenylacetylen in Lösung in 7 ml Dioxan und 1,81 g (10 mmol) Kupferdiacetat zugegeben. Nach 4 Stunden Erhitzen auf 80°C wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 75 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Phase wird mit 25 ml 30%iger Ammoniaklösung und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan, Methanol und 30%iger Ammoniaklösung im Verhältnis 98/2/0,2 und dann 96/4/0,4 und 94/6/0,6 als Elutionsmittel gereinigt, was 2,67 g Produkt in Form eines gelben Öls ergibt.
  • 2.2. 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl}-1,4-diazepan
  • 2,63 g (8,48 mmol) 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl}-1,4-diazepan-1-carbaldehyd, erhalten in Schritt 2.1., werden in 7,5 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 3,5 ml 35%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung (30 mmol) wird 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird mit 20 ml Wasser und 75 ml Dichlormethan verdünnt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit zweimal 25 ml Dichlormethan gewaschen. Die organischen Phasen werden mit 25 ml Wasser und dann mit 25 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen bis zur Trockne werden 2,25 g Produkt in Form eines roten Öls erhalten, das als solches im folgenden Schritt verwendet wird.
  • 2.3. 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl}-1,4-diazepan-1-carbonsäure-2-(ethyloxy)-2-oxoethylester
  • Eine Lösung von 2,25 g (7,95 mmol) 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl}-1,4-diazepan, erhalten in Schritt 2.2., und 2,68 g (11,9 mmol) {[(Phenyloxy)carbonyl]oxy}essigsäureethylester in 10 ml Toluol wird über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach Zugabe von 5 g Siliciumdioxid wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 60/40 und dann 40/60 und dann mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, was 2,42 g Produkt in Form eines orangefarbenen Öls ergab.
  • 2.4. 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl}-1,4-diazepan-1-carbonsäure-2-amino-2-oxoethylester
  • 0,77 g (1,87 mmol) 4-{3-[3-(Trifluormethyl)phenyl]prop-2-in-1-yl}-1,4-diazepan-1-carbonsäure-2-(ethyloxy)-2-oxoethylester, erhalten in Schritt 2.3., werden in 14 ml 7 M Ammoniaklösung (98 mmol) in Methanol gelöst.
  • Nach Umsetzung über Nacht bei Umgebungstemperatur und Zugabe von 2 g Siliciumdioxid wird bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan, Methanol und 30%igem Ammoniak im Verhältnis 97/3/03, dann 95/5/0,5 und 93/7/0,7 als Elutionsmittel gereinigt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus Essigsäureethylester und Diisopropylether werden 0,57 g weiße Kristalle erhalten.
    Schmelzpunkt (°C): 102–104
    LC-MS: M+H = 384
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,70 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 6,15 (breites m, 1H); 5,50 (breites m, 1H); 4,65 (s, 211); 3,65 (m+s, 6H); 2,85 (m, 411); 1,95 (m, 2H).
  • Beispiel 3 (Verbindung Nr. 130)
  • 4-{2-[(4-Chlorphenyl)oxy]ethyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    Figure 00160001
  • 3.1. (4-Nitrophenyl)-(2-(methylamino)-2-oxoethylcarbonat
  • Eine Suspension von 2,62 g (29,4 mmol) 2-Hydroxy-N-methylacetamid und 16,5 g (58,7 mmol) geträgertem Diisopropylethylamin (Ps-DIEA von Argonaut, Beladung = 3,56 mmol/g) in 250 ml Dichlormethan wird bei Umgebungstemperatur in kleinen Portionen mit 5,93 g (29,4 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester versetzt. Es wird bei Umgebungstemperatur 16 Stunden in kreisenden Bewegungen weitergerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit 150 ml Dichlormethan gespült, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert wird. Es werden 6 g Produkt in Form eines hellgelben Feststoffs erhalten, der als solcher im folgenden Schritt verwendet wird.
  • 3.2. Piperazin-1,4-dicarbonsäure-(1,1-dimethylethyl)-(2-(methylamino)-2-oxoethyl)ester
  • Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 1,1 g (3 mmol) (4-Nitrophenyl)-(2-(methylamino)-2-oxoethylcarbonat, hergestellt in Schritt 3.1., in 10 ml 1,2-Dichlorethan wird bei ungefähr 0°C eine Lösung von 0,53 g (2,85 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester in 5 ml 1,2-Dichlorethan getropft. Es wird noch 1 Stunde bei 0°C und dann 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Cyclohexan als Elutionsmittel und nachfolgende Erhöhung des Gradienten bis zur Beendigung der Elution mit Essigsäureethylester gereinigt. Nach Triturieren in Diisopropylether werden 0,61 g Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der als solcher im folgenden Schritt verwendet wird.
  • 3.3. Piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 2,68 g (8,9 mmol) Piperazin-1,4-dicarbonsäure-(1,1-dimethylethyl)-(2-(methylamino)-2-oxoethyl)ester, erhalten gemäß Schritt 3.2., in 25 ml Dichlormethan wird mit 25 ml 6 N Salzsäurelösung in Isopropanol versetzt. Es wird noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organische Phase wird durch Filtration über eine hydrophobe Kartusche abgetrennt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Triturieren in Isopropanol werden 2,05 g Produkt erhalten.
    Schmelzpunkt (°C): 167–169.
  • 3.4. 4-{2-[(4-Chlorphenyl)oxy]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
  • Eine Lösung von 0,073 g (0,3 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester-hydrochlorid, hergestellt in Schritt 3.3., 0,13 g (0,9 mmol) Kaliumcarbonat und 0,069 g (0,29 mmol) 1-(2-Bromethoxy)-4-chlorbenzol in 3 ml Acetonitril wird 16 Stunden auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur werden die anorganischen Bestandteile über eine mit einer Fritte ausgestattete und mit Celite gefüllte Kartusche abfiltriert. Nach Spülen mit Aceton wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95/5 als Elutionsmittel und Kristallisation aus Diisopropylether werden 0,089 g Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    LC-MS: M+H = 356
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,25 (dd, 2H); 6,85 (dd, 2H); 6,05 (breites s, 1H); 4,60 (s, 2H) ; 4,10 (t, 2H); 3,55 (m, 4H); 2,90 (d, 3H); 2,85 (t, 2H); 2,60 (m, 4H).
  • Beispiel 4 (Verbindung Nr. 25)
  • 4-(2-Naphthalin-2-ylethyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    Figure 00180001
  • Eine auf 0°C abgekühlte Lösung von 0,13 g (0,75 mmol) 2-Naphthalin-2-ylethanol und 0,19 ml (1,13 mmol) Diisopropylethylamin in 7,5 ml Dichlormethan wird mit 0,07 ml (0,9 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Es wird noch 0,5 Stunden in der Kälte und dann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 5 ml Acetonitril aufgenommen und mit Piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester, hergestellt gemäß Beispiel 3.3., und 0,20 g (1,5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach 16 Stunden Erhitzen auf 70°C wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan suspendiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird durch Filtration über eine hydrophobe Membran zurückgewonnen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Nach Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95/5 als Elutionsmittel und nachfolgender Kristallisation aus Diisopropylether werden 0,069 g Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    LC-MS: M+H = 356
    Schmelzpunkt: 133–135°C
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7,85 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,55-7,30 (m, 3H); 6,05 (breites s, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,55 (m, 4H); 3,05-2,65 (m, 7H); 2,55 (m, 4H).
  • Beispiel 5 (Verbindung Nr. 50)
  • 4-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylesterhydrochlorid
    Figure 00190001
  • 5.1. 1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-4-(1,1-dimethylprop-2-in-1-yl)piperazin
  • 0,756 g (6 mmol) Essigsäure-1,1-dimethylprop-2-in-1-yl-ester (J. Org. Chem. 1994, 59, 2282-4) und 2,235 g (12 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester werden in 9 mL Tetrahydrofuran gelöst und dann mit 0,059 g (0,6 mmol) Kupfer(I)-chlorid versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur werden 100 mL Essigsäureethylester, 10 mL 1N wäßriges Natriumhydroxid und 2 mL 30%iges Ammoniak zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit zweimal 10 mL Wasser und dann mit 10 mL gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 85/15, dann 75/25 und 65/35 als Elutionsmittel gereinigt, was 1,19 g (4,71 mmol) Produkt in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab.
    Schmelzpunkt: 106–109°C
  • 5.2. 1-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylprop-2-in-1-yl)-4-(2,2-dimethylpropanoyl)piperazin
  • 1,05 g (4,5 mmol) 3-Brombiphenyl und 0,9 g (3,6 mmol) 1-(2,2-Dimethylpropanoyl)-4-(1,1-dimethylprop-2-in-1-yl)piperazin, hergestellt in Schritt 5.1., 0,75 mL (5,38 mmol) Triethylamin und 0,028 g (0,11 mmol) Triphenylphosphin werden in 8 mL Tetrahydrofuran gelöst. Unter Argonatmosphäre werden 0,126 g (0,18 mmol) Palladiumbis(triphenylphosphin)dichlorid-Komplex zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren werden 0,014 g (0,07 mmol) Kupfer(I)-iodid zugegeben. Es wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur und dann über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkülen auf Temperatur wird mit 25 mL Essigsäureethylester verdünnt und über Papier filtriert. Der Feststoff wird mit viermal 10 mL Essigsäureethylester gespült. Das Filtrat wird mit 4 g Siliciumdioxid versetzt und bis zur Trockne eingedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 90/10, dann 80/20 und 70/30 als Elutionsmittel werden 0,90 g (2,22 mmol) Produkt in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
  • 5.3. 4-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
  • 0,87 g (2,15 mmol) 1-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylprop-2-in-1-yl)-4-(2,2-dimethylpropanoyl)piperazin, hergestellt in Schritt 5.2., werden in einer Mischung aus 5 mL Methanol und 15 mL Essigsäureethylester gelöst. Nach Zugabe von 0,2 g Platinoxid wird unter Wasserstoffatmosphäre bei 40 psi 6 Stunden gerührt. Dann wird über Papier filtriert und mit dreimal 10 mL Essigsäureethylester gespült. Das Filtrat wird mit 2 g Siliciumdioxid versetzt und bis zur Trockne eingedampft. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 90/10, dann 85/15 und 80/20 als Elutionsmittel werden 0,36 g (0,88 mmol) Produkt in Form eines farblosen Öls erhalten.
  • 5.4. 1-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin
  • 0,65 mL (8,4 mmol) Trifluoressigsäure werden mit einer Lösung von 0,35 g (0,86 mmol) 4-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester, hergestellt in Schritt 5.3., in 5 mL Dichlormethan versetzt. Nach 2 Stunden Rühren werden 0,65 mL Trifluoressigsäure zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden Rühren wird mit 10 mL 1,2-Dichlorethan verdünnt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 50 mL Dichlormethan und 20 mL 15%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgenommen. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit zweimal 20 mL Dichlormethan extrahiert.
  • Die organischen Phasen werden mit 10 mL Wasser und dann mit 20 mL gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was 0,25 g (0,81 mmol) Produkt in Form eines gelben Öls ergibt.
  • 5.5. 4-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylesterhydrochlorid
  • Eine Lösung von 0,25 g (0,81 mmol) 1-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin, hergestellt in Schritt 5.4., und 1,5 g (1,22 mmol) {[(Phenyloxy)carbonyl]oxy}essigsäureethylester wurde über Nacht auf 60°C erhitzt und dann bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 4 mL einer 2 M Lösung von Methylamin (8 mmol) in Tetrahydrofuran und 2 mL Methanol gelöst. Nach Umsetzung über Nacht wird 1 g Siliciumdioxid zugegeben und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 98/2, dann 96/4 und 94/6 als Elutionsmittel gereinigt, was 0,23 g (0,54 mmol) Produkt in Form einer farblosen gummiartigen Substanz ergibt.
  • Das Produkt wird in 5 mL Essigsäureethylester aufgenommen und mit 1 mL einer 5 N Lösung von Salzsäure in Isopropanol versetzt. Nach Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in 15 mL heißem Essigsäureethylester aufgenommen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit zweimal 3 mL Essigsäureethylester gespült und getrocknet, was 0,215 g (0,46 mmol) Produkt in Form eines weißen Pulvers ergibt.
    LC-MS: M+H = 424
    Schmelzpunkt: 212–216°C (Zers.)
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 12,50 (breites s, 1H) ; 7,55 (d, 2H); 7,40 (m, 6H); 7,20 (d, 1H); 6,05 (breites s, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,30-4,10 (m, 4H); 3,55 (breites d, 2H); 3,05-2,75 (m+d, 5H); 2,15 (m, 2H); 1,70 (s, 8H).
  • Beispiel 6 (Verbindung Nr. 29)
  • 4-{2-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    Figure 00230001
  • 6.1. 2-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl]ethanol
  • 1,63 mL (11,58 mmol) Triethylamin werden zu einer mit einem Eisbad gekühlten Lösung von 1,18 mL (15,57 mmol) But-4-in-1-ol und 2,0 g (10,52 mmol) 4-Chlor-N-hydroxybenzolcarboximidoylchlorid (J. Med. Chem. 1998, 41, 4556-66) in 30 mL Dichlormethan getropft. Es wird über Nacht bei Umgebungstemperatur reagieren gelassen. Nach Zugabe von 50 mL Dichlormethan wird mit zweimal 50 mL Wasser und dann mit 50 mL gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 80/20 und dann 70/30 als Elutionsmittel gereinigt, was 1,1 g (4,91 mmol) Produkt in Form eines weißen Feststoffs ergibt.
    Schmelzpunkt: 65–67°C
  • 6.2. 4-{2-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl]ethyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
  • Eine Lösung von 0,100 g (0,447 mmol) 2-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl]ethanol, hergestellt in Schritt 6.1., und 0,082 ml (0,47 mmol) Diisopropylethylamin in 5 ml Dichlormethan wird mit 0,036 ml (0,469 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättiger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 5 ml Acetonitril aufgenommen und mit 0,107 g (0,45 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester-hydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 3.3., und 0,186 g (1,35 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach 16 Stunden Erhitzen auf 75°C wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Eindampfen wird der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 90/10 als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 0,054 g (0,132 mmol) Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    LC-MS: M+H = 407
    Schmelzpunkt: 130–132°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7,85 (d, 2H); 7,75 (nicht aufgelöstes Multiplett, 1H); 7,55 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 4,40 (s, 2H); 3,40 (m, 4H); 2,95 (t, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,55 (d, 3H); 2,40 (m, 4H).
  • Beispiel 7 (Verbindung Nr. 52)
  • 4-[3-(3'-Chlorbiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
    Figure 00240001
  • 7.1. 3-(3-Bromphenyl)propan-1-ol
  • Eine auf 0°C abgekühlte Suspension von 1,84 g (8 mmol) 3-(3-Bromphenyl)propionsäure und 0,91 g (24 mmol) Natriumborhydrid in 20 ml THF wird in kleinen Portionen mit 3,2 ml (25 mmol) Trifluorboran-Diethylether-Komplex versetzt. Es wird noch 1 Stunde in der Kälte und dann 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung bis pH 7–8 neutralisiert. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit Dichlormethan wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die organische Phase unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Es werden 1,62 g (7,53 mmol) Produkt in Form eines Öls erhalten, das als solches im folgenden Schritt verwendet wird.
  • 7.2. 4-[3-(3-Bromphenyl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
  • Eine auf 0°Cc abgekühlte Lösung von 1,57 g (6,7 mmol) 3-(3-Bromphenyl)propan-1-ol, hergestellt in Schritt 7.1., und 1,73 ml (10,1 mmol) Diisopropylethylamin in 38 ml Dichlormethan wird mit 0,63 ml (8,14 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Es wird noch 0,5 Stunden in der Kälte und dann 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 35 ml Acetonitril suspendiert. Dann werden 1,34 g (5,35 mmol) Piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester-hydrochlorid, hergestellt gemäß Beispiel 3.3., und 2,2 g (16 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 16 Stunden Erhitzen auf 75°C wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Essigsäureethylester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die organische Phase unter vermindertem Druck auf konzentriert. Nach Reinigung mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 98/2 als Elutionsmittel und Kristallisation aus Diisopropylether werden 0,84 g (2,10 mmol) Produkt in Form von weißen Kristallen erhalten.
  • 7.3. 4-[3-(3'-Chlorbiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester
  • Eine Suspension von 0,14 g (0,35 mmol) 4-[3-(3-Bromphenyl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester, hergestellt in Schritt 7.2., in einer Mischung aus 4 ml Toluol und 0,6 ml Ethanol wird mit 0,08 g (0,07 mmol) Palladiumtetrakis(triphenylphosphin)-Komplex, 1,05 ml (2,1 mmol) 2 M wäßriger Natriumcarbonatlösung und 0,22 g (1,4 mmol) 3-Chlorbenzolboronsäure versetzt. Nach 5 Minuten Erhitzen auf 150°C unter Mikrowellenbestrahlung wird die organische Phase durch Filtration über eine mit einer Fritte ausgestattete und mit Celite und Natriumsulfat gefüllte Kartusche zurückgewonnen. Nach Spülen mit Toluol wird das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 90/10 als Elutionsmittel gereinigt. Dann wird in n-Heptan aufgenommen, was 0,086 g (0,18 mmol) Produkt in Form von weißen Kristallen ergibt.
    LC-MS: M+H = 430
    Schmelzpunkt: 82–85°C
    1H-NMR δ (ppm): 7,35 (m, 8H); 6,05 (breites s, 1H); 4,6 (s, 2H); 3,55 (m, 4H); 2,85 (d, 3H); 2,75 (t, 2H); 2,45 (m, 6H) ; 1,9 (m, 2H).
  • Die folgende Tabelle 1 illustriert die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. In der Spalte „Base oder Salz" steht „Base" für eine Verbindung in Form der freien Base, „HCl" hingegen für eine Verbindung in Form des Hydrochlorids.
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Tests zur Bestimmung ihrer Hemmwirkung auf das Enzym FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) unterworfen.
  • Die Hemmwirkung wurde in einem radioenzymatischen Assay auf Basis der Bestimmung des Produkts der Hydrolyse (Ethanolamin [1-3H]) von Anandamid [Ethanolamin 1-3H] durch FAAH belegt (Life Sciences (1995), 56, 1999–2005, und Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729–734). So wurden Maushirne (abzüglich des Cerebellums) entnommen und bei –80°C aufbewahrt. Zum Zeitpunkt der Verwendung werden durch Homogenisierung der Gewebe in einem Polytron in 10 mM Tris-HCl-Puffer (pH 8,0) mit 150 mM NaCl und 1 mM EDTA Membranhomogenate hergestellt. Dann wird die enzymatische Reaktion in 70 μl Puffer mit Rinderserumalbumin ohne Fettsäuren (1 mg/ml) durchgeführt. Dann werden nacheinander die zu prüfenden Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen, Anandamid [Ethanolamin 1-3H] (spezifische Aktivität: 15–20 Ci/mmol), mit kaltem Anandamid auf 10 μM verdünnt, und die Membranpräparation (400 μg gefrorenes Gewebe pro Versuch) zugegeben. Nach 15 Minuten bei 25°C wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe von 140 μl Chloroform/Methanol (2:1) gestoppt. Die Mischung wird 10 Minuten und dann 15 Minuten bei 3500 g zentrifugiert. Ein Aliquot (30 μl) der das Ethanolamin [1-3H] enthaltenden wäßrigen Phase wird durch Flüssigkeitsszintillation gezählt. Unter diesen Bedingungen zeigen die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen IC50-Werte (Konzentration, die 50% der Kontrollenzymaktivität von FAAH inhibiert) zwischen 0,001 und 1 μM.
  • Die nachstehende Tabelle 2 zeigt die IC50-Werte einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Tabelle 2
    Verbindung Nr. IC50
    21 0,072 μM
    48 0,050 μM
    49 0,032 μM
  • Daher scheinen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Hemmwirkung auf das Enzym FAAH zu besitzen.
  • Die in-vivo-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem Analgesietest beurteilt.
  • So verursacht die intraperitoneale (i. p.) Verabreichung von PBQ (Phenylbenzochinon, 2 mg/kg in 0,9%iger Natriumchloridlösung mit 5% Ethanol) an männliche OF1-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g über den Zeitraum von 5 bis 15 Minuten nach Injektion Unterleibsstreckungen, im Durchschnitt 30 Windungen oder Kontraktionen. Die getesteten Verbindungen werden auf oralem Wege (p. o.) oder intraperitonealem Wege (i. p.) in 0,5%iger Suspension in Tween 80 60 Minuten bzw. 120 Minuten vor der Verabreichung von PBQ verabreicht. Unter diesen Bedingungen verringern die wirksamsten erfindungsgemäßen Verbindungen die Zahl der durch PBQ induzierten Streckungen in einem Dosisbereich zwischen 1 und 30 mg/kg um 35 bis 70%.
  • Beispielsweise verringern die Verbindungen Nr. 49 und Nr. 69 der Tabelle die Zahl der durch PBQ induzierten Streckungen bei einer Dosis von 10 mg/kg nach 120 Minuten um 43% bzw. 47%.
  • Das Enzym FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107–121) katalysiert die Hydrolyse von endogenen Amid- und Esterderivaten verschiedener Fettsäuren wie N-Arachidonoylethanolamin (Anandamid), N-Palmitoylethanolamin, N-Oleoylethanolamin, Oleamid oder 2-Arachidonoylglycerin. Diese Derivate haben verschiedene pharmakologische Wirkungen, indem sie u. a. mit Cannabinoid- und Vanilloidrezeptoren Wechselwirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren diesen Abbauweg und erhöhen den Gewebespiegel dieser endogenen Substanzen. Sie können in dieser Hinsicht bei der Prävention und Behandlung von Pathologien, an denen endogene Cannabinoide und/oder andere durch das Enzym FAAH metabolisierte Substanzen beteiligt sind, verwendet werden. Genannt seien beispielsweise die folgenden Erkrankungen und Leiden: Schmerzen, insbesondere akute oder chronische Schmerzen vom neurogenen Typ: Migräne, neuropathische Schmerzen einschließlich mit Herpesvirus und Diabetes assoziierter Formen, akute oder chronische Schmerzen, die mit entzündlichen Erkrankungen assoziiert sind: Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Spondylitis, Gicht, Vasculitis, Morbus Crohn, Reizkolon, akute oder chronische periphere Schmerzen, Schwindel, Erbrechen, Übelkeit, insbesondere nach Chemotherapie, Eßstörungen, insbesondere Anorexien und Kachexien verschiedener Art, neurologische und psychiatrische Pathologien: Zittern, Dyskinesien, Dystonien, Spastizität, Zwangsneurosen, Tourette-Syndrom, Depression und Angst jeglicher Art und jeglichen Ursprungs, Gemütsstörungen, Psychosen, akute und chronische neurodegenerative Erkrankungen: Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Chorea Huntington, Läsionen in Verbindung mit Hirnischämie und Schädel- und Knochenmarkstraumata, Epilepsie, Schlafstörungen einschließlich Schlafapnoen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Hypertonie, Herzarrhythmien, Arteriosklerose, Herzanfall, Herzischämien, Nierenischämie, Krebs: gutartige Hauttumore, Papillome und Hirntumore, Prostatatumore, Hirntumore (Glioblastome, Neuroepitheliome, Medulloblastome, Neuroblastome, Tumore embryonischen Ursprungs, Astrocytome, Astroblastome, Ependyome, Oligodendrogliome, Plexustumor, Neuroepitheliome, Epiphysentumor, Ependymoblastome, maligne Meningiome, Sarkomatosen, maligne Melanome, Schwannome), Störungen des Immunsystems, insbesondere Autoimmunerkrankungen: Psoriasis, Lupus erythematodes, Erkrankungen des Binde- oder Stützgewebes, Sjögren-Syndrom, ankylosierende Spondylarthritis, undifferenzierte Spondylarthritis, Behcet-Krankheit, hämolytische Autoimmunanämien, Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, Amylosen, Transplantatabstoßung, Krankheiten, die die Plasmazellinie betreffen, allergische Erkrankungen: Überempfindlichkeitsreaktion vom Sofort- oder Spät-Typ, allergische Rhinitis oder Konjunktivitis, Kontaktdermatitis, parasitäre, virale oder bakterielle Infektionserkrankungen: AIDS, Meningitiden, entzündliche Erkrankungen, insbesondere Gelenkskrankheiten: Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Spondylitis, Gicht, Vasculitis, Morbus Crohn, Reizkolon, Osteoporose, Augenleiden: Augenhypertonie, Glaukom, Lungenleiden: Erkrankungen der Atemwege, Bronchospasmen, Husten, Asthma, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Emphysem, Magen-Darm-Erkrankungen: Reizkolon, entzündliche Darmerkrankungen, Geschwüre, Diarrhöen, Harninkontinenz und Blasenentzündung.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutisch unbedenklicher Basen-, Säureadditionssalz-, Hydrat- oder Solvatform zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der oben aufgeführten Pathologien bildet einen integralen Teil der Erfindung.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz, Hydrat oder Solvat der Verbindung der Formel (I) enthalten. Diese Medikamente finden in der Therapie Anwendung, insbesondere bei der Behandlung der oben aufgeführten Pathologien.
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes, Hydrats oder Solvats davon und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe. Die Trägerstoffe werden gemäß der pharmazeutischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus unter dem Fachmann bekannten und üblichen Trägerstoffen ausgewählt.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, lokalen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, pulmonalen, okulären oder rektalen Verabreichung kann der Wirkstoff der obigen Formel (I) oder gegebenenfalls ein Säureadditionssalz, Solvat oder Hydrat davon in Dosierungseinheitsform in Abmischung mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägerstoffen zur Prophylaxe oder Behandlung der oben aufgeführten Störungen oder Erkrankungen an Tiere und Menschen verabreicht werden.
  • Die entsprechenden Dosierungseinheitsformen umfassen die Formen für den oralen Weg, wie Tabletten, Weich- oder Hartgelatinekapseln, Pulver, Granulate, Kaugummis und orale Lösungen oder Suspensionen, die Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen, intraokulären oder intranasalen Verabreichung, die Formen zur Verabreichung durch Inhalation, die Formen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und die Formen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung. Für die topische Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwenden.
  • So kann eine Dosierungseinheitsform einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer Tablette zum Beispiel die folgenden Komponenten enthalten:
    Erfindungsgemäße Verbindung 50,0 mg
    Mannit 223,75 mg
    Croscarmellose-Natrium 6,0 mg
    Maisstärke 15,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
  • Diese Einheitsformen werden so dosiert, daß je nach der galenischen Form eine tägliche Verabreichung von 0,01 bis 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht möglich ist.
  • Es kann bestimmte Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosen angebracht sind, die ebenfalls zur Erfindung gehören. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis je nach Verabreichungsmodus, Gewicht und Reaktion des Patienten vom Arzt bestimmt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch gemäß einem anderen Aspekt eine Methode zur Behandlung der oben aufgeführten Pathologien, die die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines dieser pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, eines Solvats oder eines Hydrats der Verbindung umfaßt.

Claims (13)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00450001
    worin n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht; p für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht; A unter einer oder mehreren Gruppen X, Y und/oder Z ausgewählt ist; X für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylengruppen substituierte Methylengruppe steht; Y entweder für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylengruppen substituierte C2-Alkenylengruppe oder eine C2-Alkinylengruppe steht; Z für eine Gruppe der Formel:
    Figure 00450002
    steht; o für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht; r und s für ganze Zahlen stehen und so definiert sind, daß r + s für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht; G für eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO-, SO2-, C=O- oder CH(OH)-Gruppe steht; R1 für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R5 und/oder R6 substituierte Gruppe R4 steht; R4 für eine unter Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Naphthalinyl, Diphenylmethyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Benzofuranyl, Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Indanyl, Indazolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiadiazolyl, Pyrrolopyridinyl, Furopyridinyl, Thienopyridinyl, Imidazopyridinyl, Oxazolopyridinyl, Thiazolopyridinyl, Pyrazolopyridinyl, Isoxazolopyridinyl und Isothiazolopyridinyl ausgewählte Gruppe steht; R5 für ein Halogenatom oder eine Cyano-, Nitro-, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, Hydroxyl-, C1-6-Thioalkyl-, C1-6-Fluoralkyl-, C1-6-Fluoralkoxy-, C1-C6-Fluorthioalkyl-, NR7R8-, NR7COR8-, NR7CO2R8-, NR7SO2R8-, COR7-, CO2R7-, CONR7R8-, SO2R7-, SO2NR7R8- oder -O-(C1-3-Alkylen)-O-Gruppe steht; R6 für eine Phenyl-, Phenyloxy-, Benzyloxy-, Naphthalinyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrazinylgruppe steht; wobei die Gruppe bzw. Gruppen R6 gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder voneinander verschiedene Gruppen R5 substituiert sein kann bzw. können; R7 und R8 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe stehen oder gemeinsam mit dem Atom bzw. den Atomen, an das bzw. die sie gebunden sind, einen unter Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Azepin und Piperazin ausgewählten Ring bilden, welcher gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder Benzylgruppe substituiert ist; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe steht; in Basen-, Säureadditionssalz-, Hydrat- oder Solvatform.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 steht; p für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht; A unter einer oder mehreren Gruppen X und/oder Y ausgewählt ist; X für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe steht; Y entweder für eine C2-Alkenylengruppe oder eine C2-Alkinylengruppe steht; G für eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom oder eine C=O-Gruppe steht; R1 für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R5 und/oder R6 substituierte Gruppe R4 steht; R4 für eine unter Phenyl, Naphthalinyl, Diphenylmethyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl und Thiazolyl ausgewählte Gruppe steht; R5 für ein Halogenatom oder eine Cyano-, C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy-, C1-6-Fluoralkyl-, C1-6-Fluoralkoxy- oder -O-(C1-3-Alkylen)-O-Gruppe steht; R6 für eine Phenyl-, Naphthalinyl-, oder Benzyloxygruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe steht; in Basen-, Säureadditionssalz-, Hydrat- oder Solvatform.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß n für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 steht; p für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; A unter einer oder mehreren Gruppen X und/oder Y ausgewählt ist; X für eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituierte Methylengruppe steht; Y entweder für eine C2-Alkinylengruppe steht; G für eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom steht; R1 für eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen R5 und/oder R6 substituierte Gruppe R4 steht; R4 für eine unter Phenyl, Naphthalinyl und Isoxazolyl ausgewählte Gruppe steht; R5 für ein Halogenatom oder eine Cyano-, C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Fluoralkylgruppe steht; R6 für eine Phenylgruppe steht; R2 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe steht; in Basen-, Säureadditionssalz-, Hydrat- oder Solvatform.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R2 für ein Wasserstoffatom steht; R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkylgruppe steht;
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, ausgewählt unter: – 4-(2-Biphenyl-3-ylethyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-(2-Biphenyl-4-ylethyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[2-(1-Naphthyl)ethyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-{2-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-ylethyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-{2-[5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-ylethyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-(3-Biphenyl-3-ylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-(3-Biphenyl-4-ylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-(3-Biphenyl-3-yl-1,1-dimethylpropyl)piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(3'-Chlorbiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(4'-Chlorbiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(3'-Methoxybiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(4'-Methoxybiphenyl-3-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(3'-Chlorbiphenyl-4-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(2-Naphthyl)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-{3-[5-(4-Chlorphenyl)isoxazol-3-yl]propyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-{3-[3-(4-Chlorphenyl)isoxazol-5-yl]propyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[4-(3-Chlorphenyl)butyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[4-(4-Chlorphenyl)butyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-{4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]butyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-{4-[4-(Trifluoromethyl)phenyl]butyl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-{4-[4-(Trifluormethyl)phenyl]but-3-in-1-yl}piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[5-(3-Chlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[5-(2,4-Dichlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[5-(2,5-Dichlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[5-(3,4-Dichlorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)pent-4-in-1-yl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(2-Chlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(3-Chlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(4-Chlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(2,3-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(2,4-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(2,5-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(2,6-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester – 4-[3-(3,5-Dichlorphenoxy)propyl]piperazin-1-carbonsäure-2-(methylamino)-2-oxoethylester.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man den Carbamatester der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00510001
    worin R1, R2, G, A, p und n die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht, durch Aminolyse mit einem Amin der allgemeinen Formel R3NH2, worin R3 die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzt, umwandelt.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man das Carbamatamid der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00520001
    worin R2, R3 und n die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzung mit einem Derivat der allgemeinen Formel R1-G-[A]p-W (VI), worin R1, G, p and A die in der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und W für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Mesylat- oder Tosylatgruppe steht, umwandelt.
  8. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00520002
    worin R1, R2, G, A, p und n die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R für eine Methyl- oder Ethylgruppe steht.
  9. Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    Figure 00520003
    worin R2, R3 und n die in der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
  10. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in pharmazeutisch unbedenklicher Basen-, Säureadditionssalz-, Hydrat- oder Solvatform zur Verwendung als Arzneimittel.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in pharmazeutisch unbedenklicher Basen-, Säureadditionssalz-, Hydrat- oder Solvatform und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Trägerstoffe.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in pharmazeutisch unbedenklicher Basen-, Säureadditionssalz-, Hydrat- oder Solvatform zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung einer Pathologie, an der endogene Cannabinoide und/oder andere durch das Enzym FAAH metabolisierte Substanzen beteiligt sind.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in pharmazeutisch unbedenklicher Basen-, Salz-, Hydrat- oder Solvatform zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von akuten oder chronischen Schmerzen, Schwindel, Erbrechen, Übelkeit, Eßstörungen, neurologischen und psychiatrischen Pathologien, akuten und chronischen neurodegenerativen Erkrankungen, Epilepsie, Schlafstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenischämie, Krebs, Störungen des Immunsystems, allergischen Erkrankungen, parasitären, viralen oder bakteriellen Infektionserkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, Osteoporose, Augenleiden, Lungenleiden, Magen-Darm-Erkrankungen oder Harninkontinenz.
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