JP4787234B2 - アルキルピペラジン−及びアルキルホモピペラジン−カルボキシラートの誘導体、その調製方法及びfaah酵素阻害剤としての同使用 - Google Patents
アルキルピペラジン−及びアルキルホモピペラジン−カルボキシラートの誘導体、その調製方法及びfaah酵素阻害剤としての同使用 Download PDFInfo
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Description
pは、1ないし7の整数を表し、
Aは、1以上の基X,Y及び/又はZから選択され、
Xは、1又は2個の、C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基又はC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキレン基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Yは、1又は2個の、C1−6−アルキル基、C3−7−シクロアルキル基もしくは、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキレン基によって場合により置換されたC2−アルケニレン基、又は、C2−アルキニレン基の何れかの基を表し、
Zは、式:
oは、1ないし5の整数を表し、
r及びsは、整数を表し、r+sが1ないし5の数字であるように定義され、
Gは、単結合、酸素原子もしくは硫黄原子、又は、SO基、SO2基、C=O基もしくはCH(OH)基を表し、
R1は、1以上の基R5及び/又はR6によって場合により置換された基R4を表し、
R4は、フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ナフタレニル基、ジフェニルメチル基、キノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キナゾリニル基、キナキサリニル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、インドリル基、インドリニル基、インダニル基、インダゾリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ピロロピリジニル基、フロピリジニル基、チエノピリジニル基、イミダゾピリジニル基、オキサゾピリジニル基、チアゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基及びイソチアゾロピリジニル基から選択される基を表し、
R5は、ハロゲン原子又はシアノ基、ニトロ基、C1−6−アルキル基、C1−6アルコキシ基、水酸基、C1−6チオアルキル基、C1−6−フルオロアルキル基、C1−6フルオロアルコキシ基もしくはC1−C6−フルオロチオアルキル基、NR7R8基、NR7COR8基、NR7CO2R8基、NR7SO2R8基、COR7基、CO2R7基、CONR7R8基、SO2R7基もしくはSO2NR7R8基、又は、−O−(C1−3−アルキレン)−O基を表し、
R6は、フェニル基、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ナフタレニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基もしくはピラジニル基、互いに同一または異別の1以上の基R5によって場合により置換された1以上の基R6を表し、
R7及びR8は、互いに独立に、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表すか、又は、それらを担う1以上の原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼピン及びピペラジンから選択され、C1−6アルキル基もしくはベンジル基によって場合により置換された環を形成し、
R2は、水素原子又はC1−6アルキル基を表し、
R3は、水素原子又はC1−6アルキル基、C3−7−シクロアルキル基もしくはC3−7−シクロアルキル−C1−3アルキル基を表す。)
の化合物である。
nは、1又は2の整数を表し、
pは、1ないし7の整数を表し、
Aは、1以上の基X及び/又はYから選択され、
Xは、1又は2個のC1−6アルキル基によって場合により置換されたメチレン基、さらに詳しくは、メチル基を表し、
Yは、C2−アルケニレン基又はC2−アルキニレン基の何れかを表し、
Gは、単結合、酸素原子又はC=O基を表し、
R1は、1以上の反応基R5及び/又はR6によって場合により置換された反応基R4を表し、
R4は、フェニル基、ナフタレニル基、ジフェニルメチル基、キノリニル基、インドリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基及びチアゾリル基から選択される反応基を表し、
R5は、ハロゲン原子、さらに詳しくは、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素、又はシアノ基、C1−6−アルキル基、さらに詳しくは、メチル基、イソプロピル基もしくは第三ブチル基、C1−6アルコキシ基、さらに詳しくは、メトキシ基、C1−6フルオロアルキル基、さらに詳しくは、トリフロロメチル基、C1−6フルオロアルコキシ基、さらに詳しくは、トリフロロメトキシ基、もしくは、−O−(C1−3−アルキレン)−O基、さらに詳しくは、−OCH2O−基を表し、
R6は、フェニル基、ナフタレニル基又はベンジルオキシ基を表し、
R2は、水素原子又はC1−6−アルキル基を表し、
R3は、水素原子又はC1−6−アルキル基、C3−7シクロアルキル基もしくはC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル基を表す化合物で構成される。
nは、整数1を表し、
pは、1ないし4の整数を表し、
Aは、1以上の反応基X及び/又はYから選択され、
Xは、1又は2個のC1−6−アルキル基、さらに詳しくはメチル基、によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Yは、C2−アルキニレン基を表し、
Gは、単結合又は酸素原子を表し、
R1は、1以上の反応基R5及び/又はR6によって場合により置換された反応基R4を表し、
R4は、フェニル基、ナフタレニル基又はイソオキサゾリル基から選択される反応基を表し、
R5は、ハロゲン原子、さらに詳しくは、塩素もしくはフッ素、又はシアノ基、C1−6アルコキシ基、さらに詳しくは、メトキシ基、もしくはC1−6フルオロアルキル基、さらに詳しくは、トリフルオロメチル基を表し、
R6は、フェニル基を表し、
R2は、水素原子又はC1−6−アルキル基を表し、
R3は、水素原子又はC1−6−アルキル基、C3−7シクロアルキル基もしくはC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル基を表す化合物で構成される。
R2は、水素原子を表し、
R3は、水素原子又はC1−6−アルキル基、さらに詳しくは、メチル基、C3−7シクロアルキル基、さらに詳しくは、シクロプロピル基、もしくはC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル基、さらに詳しくは−CH2−シクロプロピル基を表す化合物から構成される。
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−(2−ビフェニル−3−イルエチル)−ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−(2−ビフェニル−4−イルエチル)−ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[2−(1−ナフチル)エチル]−ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{2−[3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾル−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{2−[5−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾル)−3−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−(3−ビフェニル−3−イルプロピル)−ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−(3−ビフェニル−4−イルプロピル)−ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−(3−ビフェニル−3−イル−1,1−ジメチルプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(3’−クロロビフェニル−3−イル)プロピル)]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(4’−クロロビフェニル−3−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(3’−メトキシビフェニル−3−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(4’−メトキシビフェニル−3−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(3’−クロロビフェニル−4−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(4’−クロロビフェニル−4−イル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(2−ナフチル)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{3−[5−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾル−3−イル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{3−[3−(4−クロロフェニル)−イソオキサゾル−5−イル]プロピル}ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[4−(3−クロロフェニル)−ブチル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[4−(4−クロロフェニル)ブチル]−ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{4−[3−トリフロロメチル)−フェニル]ブチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{4−[4−(トリフロロメチル)フェニル]ブチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{4−[4−(トリフロロメチル)フェニル]ブター3−イン−1−イル}ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[5−(3−クロロフェニル)ペンター4−イン−1−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[5−(2,4−ジクロロフェニル)ペンター4−イン−1−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[5−(2,5−ジクロロフェニル)ペンター4−イン−1−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[5−(3,4−ジクロロフェニル)ペンター4−イン−1−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ペンター4−イン−1−イル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(3−クロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(2,4−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(2,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(2,6−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート
−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−[3−(3,5−ジクロロフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−カルボキシラート。
−アルキルは、直鎖又は分枝飽和脂肪族基である。例えば、C1−6アルキル基は、1ないし6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の炭素鎖、さらに詳しくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル又はヘキシルである。
2−(メチルアミノ)−2−オキソセチル−トランス−4−(3−フェニルプロパ−2−エン−1−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
トランス−1−シンアミルピペラジン1.40g(6.93mmol)及びエチル−{[(フェノキシ)カルボニル]オキシ}アセテ−ト1.74g(7.76mmol)(J.Med.Chem.,1999,42,277−290)をトルエン15ml中に溶解した溶液を、80℃で一晩加熱する。蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル50mlに溶解する。蒸留水20mlで2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの50/50の混合物で、その後、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにより精製し、淡黄色油状の生成物0.814gを得る。
工程1.1.で得た、2−(エトキシ)−2−オキソエチル トランス−4−(3−フェニルプロパ−2−エン−1−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート0.8g(2.4mmol)をメタノール中のメチレアミン(20mmol)の2M溶液10mlに溶解する。この溶液を常温で1時間半放置して反応させてから、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、先ず、酢酸エチルで溶出し、次に、酢酸エチルとメタノールの90/10混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、これにより、白粉0.548gを得る。
LC−MS:M+H=318
1H NMR (DMSO−d6)δ(ppm):7.80(ブロードs,1H);7.50−7.15(m,5H);6.55(d,1H);6.25(td,1H);4.40(s,2H);3.40(m,4H);3.10(d,2H);2.60(d,3H);2.40(m,4H).
2−アミノ−2−オキソエチル 4−{3−[3−(トリフロロメチル)フェニル]プロパ−2−インーイル}−1,4−ジアゼパン−カルボキシラート
ジオキサン13ml中に溶解された、1,4−ジアゾパン−1−カルボアルデヒド1.28g(10mmol)及びパラホルムアルデヒド0.33g(11mmol)との混合物を、均一溶液になるまで、80℃で加熱する。ジオキサン7ml中に溶解された、3−トリフロロメチルフェニルアセチレン1.70g(10mmol)溶解液及び酢酸第二銅1.81g(10mmol)を加える。混合物を80℃で4時間加熱する。常温まで冷却し、酢酸エチル75mlで希釈する。有機相を30%アンモニア溶液25mlで洗浄し、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン、メタノール及び30%アンモニアの混合比98/2/0.2、96/4/0.4及び94/6/0.6の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、黄色油状の生成物2.67gを得る。
工程2.1で得た、4−{3−[3−(トリフロロメチル)フェニル]プロパ−2−イン−1−イル}−1,4−ジアゾパン−1−カルボアルデヒド2.63g(8.48mmol)をメタノール7.5ml中に溶解する。35%の水酸化ナトリウム水溶液3.5ml(30mmol)を加え、この混合物を3時間還流加熱する。常温まで冷却する。蒸留水20mlで希釈し、つぎに、ジクロロメタンで希釈する。相が分離したら、水相をジクロロメタン25mlで2回抽出する。有機相を蒸留水25mlで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液25mlで洗浄する。それらを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して、赤色油状の生成物2.25gを得る。これは、以下の工程でそのまま使用する。
工程2.2で得た、4−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ−2−イン−1−イル}−1,4−ジアゼパン2.25g(7.95mmol)及びエチル{[(フェニルオキシ)カルボニル]オキシ}アセテート2.68g(11.9mmol)をトルエンに溶解した溶液を60℃で一晩加熱する。シリカ5gを加え、その混合物を蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比60/40,次に、40/60の混合物で溶出し、次いで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフにより精製し、オレンジ色油状の生成物2.42gを得る。
工程2.3で得た、2−(エチルオキシ)−2−オキソエチル 4−{3−[3−(トリフロロメチル)フェニル]プロパ−2−イン−1−イル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート0.77g(1.87mmol)をメタノールに溶解した7Mアンモニア水14ml(98mmol)に溶解する。該溶液を常温で一晩放置して反応させ、次に、シリカ2gを加え、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタン、メタノール及び30%アンモニアの混合比97/3/0.3,次いで、95/5/0.5及び93/7/0.7の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製する。次に、その溶出液を酢酸エチル及びジイソピルエーテルとの混合物から再結晶させて、白結晶0.57gを得る。
LCMS:M+H=384
1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.70(s,1H);7.55(m,2H);7.45(d,1H);6.15(ブロードm,1H);5.50(ブロードm,1H);4.65(s,2H);3.65(m+s,6H);2.85(m,4H);1.95(m,2H)。
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{2−[(4−クロロフェニル)−オキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン250ml中の、2−ヒドロキシ−N−メチルアセトアミド2.62g(29.4mmol)及び支持体に結合されたジイソプロピルエチルアミン(アルゴノートからのPs−DIEA、ローディング=3.56mmol/g)16.5g(58.7mmol)の懸濁液を、常温で、4−ニトロフェニルクロロギ酸エステル5.93g(29.4mmol)と少しずつ混合する。常温で16時間、回転攪拌を続ける。樹脂をろ過し、ジクロロメタン150mlですすぎ、ろ過液は減圧下で濃縮する。これにより、薄黄色固体の生成物6gを得る。これは、以下の工程でそのまま使用する。
工程3.1で調製した4−ニトロフェニル 2−(メチルアミノ)−2−オキソエチルカルボネート1.1g(3mmol)を1,2−ジクロロエタン10ml中に溶解した0℃冷却溶液を、1,1−ジメチルエチル ピペラジン−1−カルボキシラート0.53g(2.85mmol)を1,2−ジクロロエタン5mlに溶解した溶液に、約0℃で滴加混合する。0℃で1時間、次に、常温で3時間攪拌を続ける。
工程3.2により得られた、1,1−ジメチルエチル 2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート2.68g(8.9mmol)をジクロロメタンに溶解した溶液を、6N塩酸25mlのイソプロパノール溶液と混合する。常温で1時間、攪拌を続ける。有機相を、疎水性カートリッジを通すろ過によって分離し、減圧下で濃縮する。ジイソプロピルエーテル中で粉末にし、生成物2.05gを得る。
融点(℃):167−169℃
工程3.3で調製した、2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル ピペラジン−1−カルボキシラート塩酸塩0.073g(0.3mmol)、炭酸カリウム0.13g(0.9mmol)及び1−(2−ブロモエトキシ)−4−クロロベンゼン0.069g(0.3mmol)をアセトニトリル3mlに溶解した溶液を、85℃で16時間加熱する。常温まで冷却した後、フリットが取り付けられ、セライトを含むカートリッジを通して、その有機物成分をろ過する。カートリッジをアセトンですすぎ、ろ過液を減圧下で濃縮する。シリカゲル上でジクロロメタン及びメタノールの混合比95/5の混合物で溶出するクロマトグラフを実施し、続いて、ジイソプロピルエーテルから結晶化して、白色固体の生成物0.089gを得る。
融点(℃):159−161
1H NMR (CDCl3)δ(ppm):7.25(dd,2H);6.85(dd,2H);6.05(ブロードs,1H);4.60(s,2H);4.10(t,2H);3.55(m,4H);2.90(d,3H);2.85(t,2H);2.60(m,4H)。
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−(2−ナフタレン−2−イルエチル)−ピペラジン−1−カルボキシラート
融点:133−135℃
1H NMR (CDCl3)δ(ppm):7.85(m,3H);7.65(s,1H);7.55−7.30(m,3H);6.05(ブロードs,1H);4.60(s,2H);3.55(m,4H),3.05−2.65(m,7H);2.55(m,4H)。
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−(3−ビフェニル−3−イル−1,1−ジメチルプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート塩酸塩
1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル−アセテート(J.Org.Chem. 1994,59,2282−4)0.756g(6mmol)及び1,1−ジメチルエチル ピペラジン−1−カルボキシラート2.235g(12mmol)をテトラヒドロフラン9ml中に溶解し、次いで、塩化第一銅0.059g(0.6mmol)を加える。この混合物を、還流下で3時間加熱する。常温に冷却後、酢酸エチル100ml、1N水酸化ナトリウム水溶液10ml及び30%アンモニア水2mlを加える。有機相を分離し、蒸留水10mlで2回、次いで、飽和塩酸ナトリウム水溶液10mlで洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。生成物をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比85/15,ついで、75/25及び65/35の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、薄黄色固体の生成物1.19g(4.71mmol)を得る。
融点:106−109℃
3−ブロムビフェニル1.05g(4.5mmol)、工程5.1で調製した1−(2,2−ジメチルプロパノイル)−4−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)ピペラジン0.9g(3.6mmol)、トリエチルアミン0.75ml(5.38mmol)及びトリフェニルフォスフィン0.028g(0.11mmol)を、テトラヒドロフラン8ml中に溶解する。アルゴン雰囲気の下で、ビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウムの二塩化物複合体0.126g(0.18mmol)を加える。混合物を15分間攪拌し、次いで、ヨウ化第一銅0.014g(0.07mmol)を加える。混合物を常温で4時間、次いで、60℃で一晩攪拌する。冷却後、酢酸エチル25mlで希釈し、ろ紙でろ過する。固体は、酢酸エチル10mlで4回すすぐ。ろ過液にシリカ4gを加え、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比90/10、次いで、80/20及び70/30の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、オレンジ色油状の生成物0.90g(2.22mmol)を得る。
工程5.2で調製した1−(3−ビフェニル−3−イル−1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイル)ピペラジン0.87g(2.15mmol)を、メタノール5ml及び酢酸エチル15mlの混合物中に溶解する。酸化白金0.2gを加え、前記混合物を40psiの水素雰囲気下で6時間攪拌する。ろ紙でろ過し、ろ過生成物を酢酸エチル10mlで3回すすぐ。ろ過液にシリカ2gを加え、蒸発乾固する。残渣をシリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比90/10次いで85/15及び80/20の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、無色油状の生成物0.36g(0.88mmol)を得る。
トリフロロ酢酸0.65ml(8.4mmol)を、工程5.3で調製した、1,1−ジメチルエチル 4−(3−ビフェニル−3−イル−1,1−ジメチルプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート0.35g(0.86mmol)をジクロロメタン5mlに溶解した溶液に加える。混合物を2時間攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸0.65mlを加える。2時間以上攪拌し、次いで、1,2−ジクロロエタン10mlで希釈し、蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン50ml及び15%水酸化ナトリウム水溶液20mlの混合物に溶解する。相を分離し、水相をジクロロメタン20mlで2回抽出する。有機相を蒸留水10ml、次いで、飽和塩酸水溶液20mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発して、黄色油状の生成物0.25g(0.81mmol)を得る。
工程5.4で調製した、1−(3−ビフェニル−3−イル−1,1−ジメチルプロピル)−ピペラジン0.25g(0.81mmol)溶液及びエチル{[(フェニルオキシ)カルボニル]オキシ}アセテート1.5g(1.22mmol)を60℃で一晩加熱し、次いで、蒸発乾固する。残渣をテトラヒドロフランに溶解した2Mメチルアミン溶液4ml(8mmol)及びメタノール2mlの混合物に溶解する。溶液を一晩放置して反応させ、シリカ1gを加え、混合物を蒸発させる。生成物をシリカゲル上で、ジクロロメタン及びメタノールの混合比98/2次いで96/4及び94/6の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、無色ゴム状の生成物0.23g(0.54mmol)を得る。
融点:212−216℃(dec.)
1H NMR (CDCl3)δ(ppm):12.50(ブロードs,1H);7.55(d,2H);7.40(m,6H);7.20(d,1H);6.05(ブロードs,1H);4.60(s,2H);4.30−4.10(m,4H);3.55(ブロードd,2H);3.05−2.75(m+d,5H);2.15(m,2H);1.70(s,8H)。
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{2−[3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾル−5−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
トリエチルアミン1.63ml(11.58mmol)を、ブター4−イン−1−オール1.18ml(15.57mmol)及び4−クロロ−N−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイル クロライド2.0g(10.52)(J.Med.Chem.1998,41,4556−66)のジクロロメタン30ml溶液に滴加し、氷浴で冷却する。混合物を常温で一晩放置して反応させる。混合物にジクロロメタン50mlを加え、蒸留水50mlで2回、次いで、飽和塩酸ナトリウム水溶液50mlで洗浄する。硫化ナトリウム上で乾燥後、その系を蒸発する。残渣を、シリカゲル上で、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合比80/20次いで70/30の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、白色固体の生成物1.1g(4.91mmol)を得る。
融点:65−67℃
工程6.1で調製した、2−{3−(4−クロロフェニル)イソオキサゾル−5−イル}エタノール0.100g(0.447mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.082ml(0.47mmol)のジクロロメタン5ml溶液を、塩酸メタンスルフォニル0.036ml(0.469mmol)に混合する。混合物を常温で4時間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリル5mlに溶解し、実施例3.3に従って調製した、2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル ピペラジン−1−カルボキシラート塩酸塩0.107g(0.45mmol)及び炭酸カリウム0.186g(1.35mmol)を加える。混合物を75℃で16時間加熱する。常温までに冷却後、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、蒸留水で、次に、飽和塩酸ナトリウム水溶液で洗浄する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ジクロロメタンで、次に、ジクロロメタン及びメタノールの混合比90/10の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製し、これによって、白色固体の生成物0.054g(0.132mmol)を得る。
融点:130−132℃
1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.85(d,2H);7.75(未分解複合体,1H);7.55(d,2H);6.85(s,1H);4.40(s,2H);3.40(m,4H);2.95(t,2H);2.70(t、2H);2.55(d、3H);2.40(m,4H)。
2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−〔3−(3´−クロロビフェニル−3−イル)プロピル〕ピペラジン−1−カルボキシラート
3−(3−ブロムフェニル)プロピオン酸1.84g(8mmol)及びホウ化水素ナトリウム0.91g(24mmol)のTHF20ml中の0℃に冷却した懸濁液を、トリフロロボラン−ジエチルエーテル錯体3.2ml(25mmol)に少しずつ混合する。冷却状態で1時間、次いで、常温で16時間攪拌を続ける。反応混合物を0℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pHを7ないし8に調整する。減圧下で濃縮し、残渣を蒸留水で溶解する。それを、ジクロロメタンで抽出し、硫化ナトリウム上で乾燥する。ろ過後、有機相を減圧下で濃縮する。これにより、油状生成物1.62g(7.53mmol)を得る。これを、そのまま、以下の工程で使用する。
工程7.1.で調製した、3−(3−ブロモフェニル)プロパン−1−オール1.57g(6.7mmol)及びジイソプロピルエチルアミン1.73ml(10.1mmol)の、0℃に冷却下ジクロロメタン溶液38mlを、塩化メタンスルフォニル0.63ml(8.14mmol)と混合する。冷却状態で30分間、次いで、常温で2時間、攪拌を続ける。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル35mlで担持する。実施例3.3に従って調製した、2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル ピペラジン−1−カルボキシラート塩酸塩1.34g(5.35mmol)及び炭酸カリウム2.2g(16mmol)を加える。この混合物を75℃で16時間加熱する。常温に冷却後、減圧下で濃縮し、残渣を蒸留水に溶かす。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過後、有機相を減圧下で濃縮する。シリカゲル上で、ジクロロメタン及びメタノールの混合比が98/2の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製する。ジイソプロピルエーテルによる結晶化で、白色結晶0.84g(2.10mmol)を得る。
工程7.2で調製した、2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル 4−〔3−(3−ブロモ−フェニル)プロピル〕ピペラジン−1−カルボキシラート0.14g(0.35mmol)を、トルエン4ml及びエタノール0.6mlの混合物中に溶解した懸濁液を、テトラキス(トリフェニルホスファイン)パラジウム錯体0.08g(0.07mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液1.05ml(2.1mmol)及び3−クロロベンゼンボロン酸0.22g(1.4mmol)と混合する。混合物を、マイクロ波照射下、150℃で5時間加熱し、フリットを備え、セライト及び硫化ナトリウムを含むカートリッジでのろ過によって有機相を回収する。カートリッジをトルエンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲル上で、酢酸エチル及びメタノールの混合比90/10の混合物で溶出するクロマトグラフにより精製する。次に、溶出液を、n−ヘプタンに溶解し、白色結晶の生成物0.086g(0.18mmol)を得る。
融点:82−85℃
1H NMR δ(ppm):7.35(m、8H);6.05(ブロードs,1H);4.6(s,2H);3.55(m,4H);2.85(d,3H);2.75(t,2H);2.45(m,6H);1.9(m,2H)。
本発明による化合物 50.0 mg
マンニトール 223.75 mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0 mg
トウモロコシデンプン 15.0 mg
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース 2.25 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
前記単回投与形状は、薬学的形状に応じて、体重1kg当たり0.01ないし20mgの活性成分の毎日投与を許容する1回の投与量を含有する。
Claims (11)
- 塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、式(I)の化合物
nは、1又は2の整数を表し、
pは、1ないし7の整数を表し、
Aは、1以上の基X,Y及び/又はZから選択され、
Xは、1又は2個の、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル又はC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキレン基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Yは、1又は2個の、C1−6−アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくは、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキレン基によって場合により置換されたC2−アルケニレン基、又は、C2−アルキニレン基の何れかを表し、
Zは、式:
oは、1ないし5の整数を表し、
r及びsは、整数を表し、r+sが1ないし5の数字であるように定義され、
Gは、単結合、酸素もしくは硫黄原子、又は、SO、SO2、C=OもしくはCH(OH)基を表し、
R1は、1以上の基R5及び/又はR6によって場合により置換された基R4を表し、
R4は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ナフタレニル、ジフェニルメチル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、キナキサリニル、フタラジニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、インダニル、インダゾリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、イミダゾピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル及びイソチアゾロピリジニルから選択される基を表し、
R5は、ハロゲン原子又はシアノ、ニトロ、C1−6−アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシル、C1−6チオアルキル、C1−6−フルオロアルキル、C1−6フルオロアルコキシもしくはC1−C6−フルオロチオアルキル基、基NR7R8、NR7COR8、NR7CO2R8、NR7SO2R8、COR7、CO2R7、CONR7R8、SO2R7もしくはSO2NR7R8、又は、−O−(C1−3−アルキレン)−O基を表し、
R6は、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフタレニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルもしくはピラジニル基を表し、1以上の基R6は互いに同一または異別の1以上の基R5によって場合により置換されていてもよい、
R7及びR8は、互いに独立に、水素原子もしくはC1−6アルキル基を表すか、又は、それらを担う1以上の原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、アゼピン及びピペラジンから選択され、C1−6アルキル基もしくはベンジル基によって場合により置換された環を形成し、
R2は、水素原子又はC1−6アルキル基を表し、
R3は、水素原子又はC1−6アルキル、C3−7−シクロアルキルもしくはC3−7−シクロアルキル−C1−3アルキル基を表す。)。 - nが、1又は2の整数を表し、
pが、1ないし7の整数を表し、
Aが、1以上の基X及び/又はYから選択され、
Xが、1又は2個のC1−6アルキル基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Yが、C2−アルケニレン基又はC2−アルキニレン基の何れかを表し、
Gが、単結合、酸素原子又はC=O基を表し、
R1が、1以上の基R5及び/又はR6によって場合により置換された基R4を表し、
R4が、フェニル、ナフタレニル、ジフェニルメチル、キノリニル、インドリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル及びチアゾリルから選択される基を表し、
R5が、ハロゲン原子又はシアノ基、C1−6−アルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6フルオロアルキル基、C1−6フルオロアルコキシ基もしくは−O−(C1−3−アルキレン)−O基を表し、
R6が、フェニル、ナフタレニル又はベンジルオキシ基を表し、
R2が、水素原子又はC1−6−アルキル基を表し、
R3が、水素原子又はC1−6−アルキル、C3−7シクロアルキルもしくはC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル基を表す
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - nが、整数1を表し、
pが、1ないし4の整数を表し、
Aが、1以上の基X及び/又はYから選択され、
Xが、1又は2個のC1−6−アルキル基によって場合により置換されたメチレン基を表し、
Yが、C2−アルキニレン基を表し、
Gが、単結合又は酸素原子を表し、
R1が、1以上の基R5及び/又はR6によって場合により置換された基R4を表し、
R4が、フェニル、ナフタレニル又はイソオキサゾリルから選択される基を表し、
R5が、ハロゲン原子又はシアノ基、C1−6アルコキシ基、C1−6フルオロアルキル基を表し、
R6が、フェニル基を表し、
R2が、水素原子又はC1−6−アルキル基を表し、
R3が、水素原子又はC1−6−アルキル、C3−7シクロアルキルもしくはC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル基を表す
ことを特徴とする、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態の、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。 - R2は、水素原子を表し、
R3は、水素原子又はC1−6−アルキル、C3−7シクロアルキルもしくはC3−7シクロアルキル−C1−3−アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 医薬品としての使用のための、塩基、酸付加塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 塩基、酸付加塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の少なくとも1つの化合物を含み、及び、場合により薬学的に許容できる1以上の賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 内在性カンナビノイド及び/又は酵素FAAHによって代謝されるその他の任意の基質が関与する病状の予防又は治療用の医薬品を調製するための、塩基、酸付加塩、水和物又は薬学的に許容できる溶媒和物の形態の請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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