CN101712655B - 一种乙酰胺类衍生物及其在制药中的应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明提供了一类乙酰胺类衍生物，结构式为：
R代表-X-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO2-Ar、-X-Het.、或-X-NR1R2，其中，X代表具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Ar代表苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基、喹啉基。这种衍生物能通过对癌细胞中半胱天冬酶-3酶原的作用引起细胞凋亡，能广泛的应用治疗癌症。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，尤其涉及一种乙酰胺类衍生物及其制备方法，及其在制药中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
细胞凋亡和细胞增殖都是生命的基本现象，是维持体内细胞数量动态平衡的基本措施。在胚胎发育阶段通过细胞凋亡清除多余的和已完成使命的细胞，保证了胚胎的正常发育；在成年阶段通过细胞凋亡清除衰老和病变的细胞，保证了机体的健康。和细胞增殖一样细胞凋亡也是受基因调控的精确过程。细胞凋亡的途径主要有两条，一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶半胱天冬酶(caspase)，一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。这些活化的可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。
Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡，它们均有以下特点：①酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；②总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为Caspase(cysteine aspartate-specific protease)，又称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。
大多数活细胞含有一种称为半胱天冬酶-3酶原(procaspase-3)的蛋白质，当这种蛋白质被激活后，它就转化为有活性的半胱天冬酶-3酶(caspase-3)并启动细胞程序性死亡即凋亡。但是在癌症细胞内caspase-3的信号通路被中断，结果癌细胞就不被破坏从而形成肿瘤。因此，需要找出一种物质能激活癌症细胞内的procaspase-3，使之转变为caspase-3而使癌症细胞启动程序性死亡。
目前，国内外均有关于caspase-3使癌症细胞启动程序性死亡的研究，但还处于初级阶段，还没有真正意义上的药物上市。2006年，美国伊利诺斯大学Paul J.
Hergenrother教授等研究人员造出一种合成分子PAC-1，该分子能够直接激活procaspase-3转变为caspase-3，从而在细胞内启动凋亡。研究表明，癌细胞获得PAC-1后的23小时内就会被杀死，该分子对同一个人的癌细胞比非癌变细胞的作用大上百倍。安巍巍等研究去甲斑蝥素(NCTD)通过半胱氨酸天冬氨酸酶(caspase)途径诱导人宫颈癌(HeLa)细胞凋亡的机制，研究表明在NCTD作用下，细胞形成典型的凋亡小体，琼脂糖凝胶电泳出现明显的DNA梯带，即NCTD可诱导HeLa细胞发生凋亡。
发明内容
技术问题：本发明提供了乙酰胺类衍生物及这种衍生物及其在制药中的应用，其在癌症细胞中发挥作用使细胞自身死亡，本发明人不仅对于乙酰胺类衍生物的激活癌症细胞内的procaspase-3作用进行了考察，而且对其促凋亡作用进行了研究。基于这些发现，完成了本发明。
技术方案：乙酰胺类衍生物，结构式为：
R为-X-Ar、-X-COOH、-CO-Ar、-SO2-Ar、-X-Het.、或-X-NR1R2；其中X为具有1至8个碳原子的亚烷基，亚烷基不被取代或被具有1至5个碳原子的直链或支链烷烃取代；Ar为苯基、吡啶基、萘基、嘧啶基或喹啉基，苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代；Het.为具有1-4个氮原子、1-4个氧原子或1-4个硫原子的饱和或不饱和杂环基；R1和R2相同或不同，为氢、具有1至10个碳原子的烷基或具有3至10个碳原子的环烷基。
其中R可以优选为-CH2-Ar、-CH2CH2-Ar、-CO-Ar或-SO2-Ar，其中Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基，苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代。
苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基不被取代或被1至5个取代基取代，取代基可以优选为硝基、羟基、羧酸基、具有1至10个碳原子的烷基、具有1至10
个碳原子的链烯基、具有1至10个碳原子的炔基、具有1至10个碳原子的烷氧基、具有1至10个碳原子的链烯氧基、具有1至10个碳原子的炔氧基、苯基、苯氧基、芳烷基、芳烷氧基、-COR1、-CONR1R2、-CO2R1、-NHCOR1、-N(OH)H、-N(OH)COR1、-OCH2CO2R1、-CH2SR1、-CH2NR1R2、-SR1、-OSR1、-SO2NR1R2、-NR1R2、-NR1SO2R2，R1和R2相同或不同，它们为氢、具有1至10个碳原子的烷基、具有3至10个碳原子的环烷基。
Het.可以优选为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、三唑基、咪唑基、吡咯烷基、噻唑烷基或呋喃基。
所述乙酰胺衍生物优选化合物为：
2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(3-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对甲苯磺酰基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对叔丁基苯磺酰基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对甲基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-甲基呋喃基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-苯基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对乙酸基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对硝基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(2-甲基萘基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰
胺；
2-(4-(2-甲氨基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺
2-(4-(2-乙氨基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(2-苯甲酰基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(2-对硝基苯甲酰基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(4-嘧啶基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(2-喹啉基甲基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(4-丁酸基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
一种制备所述的乙酰胺衍生物的方法，反应如下：
有益效果：本发明具有如下优点：
本发明所述分子特异性地对procaspase-3作用为caspase-3而引起细胞凋亡，而某些癌细胞中procaspase-3含量很高，正常细胞中的procaspase-3较低，即对于人体正常细胞来说，该分子较为安全，相对于目前的一般化疗技术来说，较为安全，该
乙酰胺类衍生物加入适宜药用辅料，可制成适用于临床的药物制剂，能推动了抗肿瘤药物更快、更好地向前发展。
具体实施方式：
实施例1.2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I1)的制备及结构确证
(1).4-苄基-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、5.0g氯苄和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液得固体，苯重结晶得白色晶体8.6g(熔点152～154℃)。
(2).2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-乙酸乙酯的合成
8.55g4-苄基-2-哌嗪酮、适量的氢化钠加入干燥的100mL的丙酮中，搅拌，滴加入6.2g溴乙酸乙酯，滴毕开始加热回流至原料反应完全，冷却，过滤，洗涤，浓缩滤液得油状物，柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝4/1)得油状液体。
(3).2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-乙酰肼的合成
5.0g2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-乙酸乙酯加入到30mL的乙醇中，搅拌，滴加入4.5mL的水合肼，滴毕开始加热回流至原料反应完全，混合物冷却，减压浓缩得到液体，柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝4/1)，收集洗脱液，浓缩得固体。
(4).2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺的合成
1.3g3-烯丙基水扬醛溶入10mL的乙醇中，搅拌，然后加入2.5g.2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-乙酰肼和60mL乙醇以及0.05mL浓盐酸，加热回流至原料反应完全，混合物冷却，浓缩，柱层析(洗脱液：正己烷/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.1(s，1H)，7.95(s，1H)，7.3(s，1H)，7.04～7.14(d，5H)，6.9(s，H)，6.7(s，H)，6.3(s，H)，5.13(s，1H)，4.95(ddd，2H)，4.09(dd，2H)，3.62(dd，2H)，3.35(s，2H)，3.25(d，2H)，3.22(d，2H)，2.62(d，2H)。
实施例2.2-[4-(3-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I2)的制备及结构确证
(1).4-(3-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、5.0g3-氯甲基吡啶和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物。
1H-NMR(DMSO，-d6)δ8.75(s，1H)，8.6(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.8(s，1H)，7.5(s，1H)，7.2(s，1H)，6.8(s，H)，6.65(s，H)，6.25(s，H)，5.16(s，1H)，4.91(ddd，2H)，4.12(dd，2H)，3.66(dd，2H)，3.37(s，2H)，3.24(d，2H)，3.16(d，2H)，2.64(d，2H)。
实施例3.2-(4-对甲苯磺酰基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I3)的制备及结构确证
(1).4-对甲苯磺酰基-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、7.6g对甲苯磺酰氯和5.1g三乙胺分别加入60ml的二氯甲烷中，搅拌，加热回流5h至反应完，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(s，2H)，7.35(s，1H)，7.23(s，2H)，6.9(s，H)，6.63(s，H)，6.2(s，H)，5.10(s，1H)，4.91(ddd，2H)，4.2(dd，2H)，3.38(s，2H)，3.28(d，2H)，3.16(d，2H)，2.60(d，2H)，2.32(d，3H)。
实施例42-(4-对叔丁基苯磺酰基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I4)的制备及结构确证
(1).4-对叔丁基苯磺酰基-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、9.3g对叔丁基苯磺酰氯和5.1g三乙胺分别加入60ml的二氯甲烷中，搅拌，加热回流5h至反应完，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，7.84(s，2H)，7.38(s，1H)，7.21(s，2H)，6.9(s，H)，6.6(s，H)，6.13(s，H)，5.14(s，1H)，4.9(ddd，2H)，4.13(dd，2H)，3.32(s，2H)，3.24(d，2H)，3.11(d，2H)，2.62(d，2H)，1.32(d，9H)。
实施例5.2-(4-对甲基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I5)的制备及结构确证
(1).4-对甲基苄基-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、5.6g对甲基氯苄和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物.
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.2(s，1H)，7.83(s，1H)，7.24(s，1H)，6.94～7.01(d，4H)，6.86(s，H)，6.58(s，H)，6.23(s，H)，5.14(s，1H)，4.91(ddd，2H)，4.04(dd，2H)，3.67(dd，2H)，3.3(s，2H)，3.18(d，2H)，3.05(d，2H)，2.65(d，2H)，2.32(d，3H)。
实施例6.2-[4-(2-甲基呋喃基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I6)的制备及结构确证
(1).4-(2-甲基呋喃基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、5.0g2-氯甲基呋喃和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.2(s，1H)，7.95(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，6.84(s，H)，6.7(s，H)，6.3(s，H)，6.18(d，1H)，5.98(d，1H)，5.13(s，1H)，4.95(ddd，2H)，4.12(dd，2H)，3.61(dd，2H)，3.35(s，2H)，3.27(d，2H)，3.21(d，2H)，2.63(d，2H)。
实施例7.2-[4-(2-苯基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I7)的制备及结构确证
(1).4-(2-苯基乙基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、5.0g2-苯基氯乙烷和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.91(s，1H)，7.41(s，1H)，7.04～7.14(d，5H)，6.75(s，H)，6.61(s，H)，6.42(s，H)，5.10(s，1H)，4.91(ddd，2H)，4.02(dd，2H)，3.64(dd，2H)，3.31(s，2H)，3.21(d，2H)，3.14(d，2H)，2.71(d，2H)，2.62(d，2H)。
实施例8.2-[4-(2-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I8)的制备及结构确证
(1).4-(2-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、5.0g2-氯甲基吡啶和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.58(s，
1H)，7.35(s，1H)，7.21(s，1H)，6.82(s，H)，6.63(s，H)6.24(s，H)，5.17(s，1H)，4.90(ddd，2H)，4.16(dd，2H)3.61(dd，2H)，3.33(s，2H)，3.25(d，2H)3.11(d，2H)，2.65(d，2H)。
实施例9.2-(4-对乙酸基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I9)的制备及结构确证
(1).4-对乙酸基苄基-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、6.8g对乙酸基氯苄和8.8g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.2(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，7.35(s，1H)，6.98(d，4H)，6.85(s，H)，6.71(s，H)，6.34(s，H)，5.11(s，1H)，4.97(ddd，2H)，4.12(dd，2H)，3.61(dd，2H)，3.48(s，2H)，3.37(s，2H)，3.22(d，2H)，3.11(d，2H)，2.62(d，2H)。
实施例10.2-(4-对硝基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基
氨基]乙酰胺(I10)的制备及结构确证
(1).4-对硝基苄基-2-哌嗪酮的合成
5.1g 2-哌嗪酮、6.8g对硝基苄氯和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14，1H)，8.05(s，2H)，7.92s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，2H)，6.9(s，H)，6.7(s，H)，6.3(s，H)，5.14(s，1H)，4.92(ddd，2H)，4.07(dd，2H)，3.61(dd，2H)，3.33(s，2H)，3.21(d，2H)，3.14(d，2H)，2.61(d，2H)。
实施例11.2-(4-(萘-2-基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I11)的制备及结构确证
(1).4-(2-甲基萘基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g 2-哌嗪酮、6.5g2-氯甲基萘和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙醇中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18～7.65(d，7H)，6.9(s，H)，6.7(s，H)，6.3(s，H)，5.18(s，1H)，4.97(ddd，2H)，4.12(dd，2H)，3.65(dd，2H)，3.31(s，2H)，3.22(d，2H)，3.14(d，2H)，2.64(d，2H)。
实施例12.2-(4-(2-二甲基氨乙基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I12)的制备及结构确证
(1).4-(2-二甲基氨乙基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、4.3g二甲基氨氯乙烷和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙腈中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.1(s，1H)，7.95(s，1H)，7.3(s，1H)，6.9(s，H)，6.7(s，H)，6.3(s，H)，5.13(s，1H)，4.95(ddd，2H)，4.09(dd，2H)，3.62(dd，2H)，3.35(s，2H)，3.25(d，2H)，3.22(d，2H)，2.62(d，2H)，2.18(d，6H).
实施例13.2-(4-(2-二乙基氨基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I13)的制备及结构确证
(1).4-(2-二乙基氨乙基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、5.4g二乙基氨氯乙烷和4.2g碳酸氢钠分别加入60ml的乙腈中，搅拌，加热回流5h，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.31(s，1H)，6.93(s，
H)，6.74(s，H)，6.32(s，H)，5.11(s，1H)，4.97(ddd，2H)，4.12(dd，2H)，3.64(dd，2H)，3.31(s，2H)，3.22(d，2H)，3.14(d，2H)，2.62(d，2H)，2.48(d，4H)，1.68(d，6H)。
实施例14.2-(4-(2-苯甲酰基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I14)的制备及结构确证
(1).4-(2-苯甲酰基)-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮溶入60ml的二氯甲烷中，搅拌，将5.6g苯甲酰氯滴加到上述反应液中，加热回流至反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(s，2H)，7.31(s，1H)，7.26(s，2H)，6.91(s，H)，6.64(s，H)，6.2(s，H)，5.10(s，1H)，4.91(ddd，2H)，4.2(dd，2H)，3.38(s，2H)，3.28(d，2H)，3.16(d，2H)，2.60(d，2H)。
实施例15.2-(4-(2-对硝基苯甲酰基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺(I15)的制备及结构确证
(1).4-对硝基苯甲酰基-2-哌嗪酮的合成
5.1g2-哌嗪酮、7.4g对硝基苯甲酰氯分别加入30ml的二氯甲烷中，搅拌溶解，
室温下，将对硝基苯甲酰氯滴加到2-哌嗪酮溶液中，加热回流至反应完全，冷却至室温，过滤，浓缩滤液，柱层析(洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)，收集洗脱液，浓缩得产品。
所得产品按实施例1中(2)、(3)、(4)相同方法得到目标产物
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.37(s，2H)，8.21(s，2H)，8.14(s，1H)，7.95(s，1H)，7.37(s，1H)，6.94(s，H)，6.736(s，H)，6.35(s，H)，5.13(s，1H)，4.95(ddd，2H)，4.09(dd，2H)，3.62(dd，2H)，3.32(s，2H)，3.20(d，2H)，3.18(d，2H)，2.61(d，2H)。
实施例16.2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺甲磺酸盐的制备
27.6g2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺加入到250mL甲醇中，搅拌，滴加入9.6g甲磺酸，充分搅拌，微热，然后减压浓缩，冷却结晶，过滤，干燥即得。
实施例17.药物对procaspase-3的作用
将procaspase-3加到96孔培养板上，加入40uM的药物溶液，每孔0.2mL，对照组加等体积培养液，置37℃条件下2小时，加入特异性底物Ac-DEVD-pNA(acetyl-Asp-Glu-Val-Asp p-nitroanilide)，根据产生黄色的pNA(p-nitroaniline)，在405nm附近有强吸收，以空白样品作为对照。通过测定吸光度来检测caspase3的活性从而得到对于procaspase-3的EC50。结果如下：
| 实施例化合物 | EC50(uM) |
| I1 | 0.28 |
| I3 | 0.84 |
| I5 | 0.53 |
| I9 | 1.25 |
[0137] 结论：从结果看，实施例化合物有明显的促使procaspase-3发生降解的作用，促使其转变为caspase-3。
实施例18.药物导致细胞凋亡实验
溴化噻唑蓝四唑(MTT)还原反应测定肿瘤细胞存活率：将对数生长期的人白血病细胞(HL-60)稀释成1×105cells·mL-1接种于96孔培养板，每孔0.2mL，接种同时加不同浓度药物样品，每个浓度平行4孔，对照组加等体积培养液，置37℃体积分数为5％CO2培养箱培养，48h后取出96孔培养板，每孔加入新配制的1mg·mL-1MTT50μL，混匀，置37℃，体积分数为5％CO2培养箱内继续培养4h，再离心，弃上清液后每孔加200μLDMSO，振荡10min，溶解MTT沉淀，用EL309型酶标仪，以570nm为实验波长，450nm为参考波长测定其吸收度，按下式计算肿瘤细胞存活率及杀伤率并计算IC50：
肿瘤细胞杀伤率＝1-肿瘤细胞存活率；结果如下：
| 实施例化合物 | IC50(uM) |
| I1 | 0.56 |
| I2 | 0.84 |
| I3 | 1.02 |
| I4 | 0.32 |
| I5 | 1.52 |
| I6 | 2.60 |
| I7 | 4.38 |
| I8 | 10.2 |
| I9 | 5.36 |
| I10 | 2.30 |
| I11 | 1.56 |
| I12 | >20 |
| I13 | >20 |
| I14 | 2.51 |
| I15 | 3.56 |
[0143] 结论：从结果看，大部分实施例化合物有明显的促使肿瘤白血细胞发生凋亡的作用，各种不同结构的分子对引起细胞凋亡的作用有比较大的差异，极性相对较大的I12和I13对肿瘤细胞的作用较其它化合物小。
Claims (4)
1.一类乙酰胺类衍生物，其结构式为：
R为-X-Ar、-CO-Ar、-SO2-Ar或-CH2-NR1R2；其中X为具有1至2个碳原子的亚烷基；Ar为苯基、吡啶基、萘基，所述苯基、吡啶基不被取代或被1个取代基取代，取代基为硝基、1-10个碳原子的烷基；R1和R2相同或不同，为氢、具有1至10个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的乙酰胺类衍生物，其中R为-CH2-Ar、-CH2CH2-Ar，其中，Ar为苯基、吡啶基，所述苯基、吡啶基不被取代或被1个取代基取代，取代基为硝基、1-10个碳原子的烷基。
3.以下乙酰胺类衍生物，其特征在于该乙酰胺类衍生物化合物为：
2-(4-苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(3-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对甲苯磺酰基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对叔丁基苯磺酰基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对甲基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-甲基呋喃基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-苯基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-[4-(2-吡啶基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基]-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基] 乙酰胺；
2-(4-对乙酸基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-对硝基苄基-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(萘-2-基-甲基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(2-二甲氨基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(2-二乙氨基乙基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺；
2-(4-(2-苯甲酰基)-2-哌嗪酮基-1-基)-N-[(2-羟基-3-烯丙基-苯基)亚甲基氨基]乙酰胺。
4.一类如权利要求1所述的乙酰胺类衍生物形成的盐，其特征在于该乙酰胺类衍生物盐为盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐或枸橼酸盐。
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