CN103086921B - 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体：式中R1选自：H、C1～C1烷基、C3～C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、卤代烯丙基、卤代炔丙基；X1、X2选自：氢、C1～C2烷基；X3-X6选自：氢、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氰基。2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体在制备抗肺腺癌药物中的应用。

Description

2-(4-芳氧基苯氧基)烷酰胺及其应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物的及其用途，具体是2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体及其在制备抗癌药物中的应用。 
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20余个商品化品种[DE2640730，DE3004770，US4713109，EP302203，JP54022371，EP4414，US:20030096706]，主要作用方式是抑制植物乙酰辅酶A羧化酶，从而影响植物脂肪酸的合成进而导致植物死亡而达到除草的目的。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16: 287–296; Investigational New Drugs，1998，16: 129–139; 药学学报，2005，40(9): 814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等。和其他抗肿瘤药物相比，XK469具有较低的细胞毒性，而且在体内也显示较好的抗肿瘤活性[J Med Chem，2001，44(11): 1758-76.]。 
2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体的抗癌活性没有研发报道。 
发明内容
本发明的目的提供了化学结构式I所示的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体： 
Figure BDA0000280796001
式中R1选自：H、C1～C1烷基、C3~C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、2-氯烯丙基、3-氯烯丙基、3,3-二氯烯丙基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、3,3-二溴烯丙基、2-氟烯丙基、3-氟烯丙基、3,3-二氟烯丙基、2-碘烯丙基、3-碘烯丙基或3,3-二碘烯丙基；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X5选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴或氰基。 
本发明的目的提供了2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体的制备方法，其特征在于它的制备反应如下： 
Figure DEST_PATH_GDA0000480966590000011
式中R1选自：H、C1～C1烷基、C3~C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、2-氯烯丙基、3-氯烯丙基、3,3-二氯烯丙基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、3,3-二溴烯丙基、2-氟烯丙基、3-氟烯丙基、3,3-二氟烯丙基、2-碘烯丙基、3-碘烯丙基或3,3-二碘烯丙基；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X5选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基；X6选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴或氰基。 
本发明的目的提供了式I所示的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体选自下列化合物： 
本发明的目的提供了化学结构式I所示的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体在制备抗肺腺癌A549药物中的应用。 
本发明与现有技术相比具有如下优点： 
本发明发现2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体具有抗肺腺癌A549的活性，可作为制备抗肺腺癌A549的药物。 
Figure 336025DEST_PATH_GDA0000480966590000013
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。 
实施例1 
(R)-N-炔丙氧基-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 
（1）(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸的制备 
N,N-二甲基甲酰胺(DMF，40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64 g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.41 g 0.04 mol)，70-80 ℃下搅拌1 h，逐滴加入3,4-二氟苯腈的DMF溶液(2.78 g，0.02 mol)，继续搅拌反应5~6 h。冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节至pH4~5，过滤，水洗，干燥得灰色固体的标题化合物 5.20 g，产率86.4%。 
（2）(R)-N-炔丙氧基-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 
甲苯(40 mL)，(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酸(1.01 g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)。回流 5 h，脱去溶剂得到(R)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰氯。再加入二氯甲烷(40 mL)，O-炔丙基羟铵盐酸盐 (0.36 g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)。继续搅拌 2～3 h，倒入100～200ml冰水中，二氯甲烷萃取。有机相水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析得到白色固体的标题化合物 0.67 g，收率 57 %。熔点94.0~96.6 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.63 (d，J=6.9 Hz，3H，CHCH 3 )，2.51 (s，1H，C≡CH)，4.58 (s，2H，OCH2)，4.74(q，J=6.6 Hz，1H，CHCH3)，6.87~7.50 (m，7H，C6H4，C6H3)，9.12 (br.s，1H，NH)；LC-MS(Pos M+) m/z):355。 
实施例2 
(R)-N-(3,3-二氯-2-烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 
Figure BDA0000280796006
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(3,3-二氯-2-烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺。熔点92.2~92.7 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.62 (d，J=6.6 Hz，3H，CHCH 3 )，4.55 (d，J=6.9 Hz，2H，OCH2)，4.73 (q，J=6.6 Hz，1H，CHCH3)，6.14 (t，J=7.2 Hz，1H，=CH)，6.87~7.49 (m，7H，C6H4，C6H3)，8.93 (s，1H，NH)；LC-MS(Pos M+) m/z):425。 
实施例3 
(R,Z)-N-(3-氯烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 
Figure BDA0000280796007
按实施例1方法制得白色固体的(R,Z)-N-(3-氯-烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯 氧基]丙酰胺。熔点95.2~96.3 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.61 (d，J=6.6 Hz，3H，CHCH 3 )，4.67 (d，J=6.6 Hz，2H，OCH2)，4.74 (q，J=6.9 Hz，1H，CHCH3)，6.02~6.08 (m，1H，OCH2CH)，6.30 (d，J=7.5 Hz，1H，=CHCl)，6.87~7.49 (m，7H，C6H4，C6H3)，8.93 (s，1H，NH)；LC-MS(Pos M+) m/z):391。 
实施例4 
(R,E)-N-(3-氯烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 
Figure BDA0000280796008
按实施例1方法制得白色固体的(R,E)-N-(3-氯烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺。熔点107.2~ ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.63 (d，J=6.6 Hz，3H，CHCH 3 )，4.37~4.41 (m，2H，OCH2)，4.72 (q，J=6.6 Hz，1H，CHCH3)，6.05~6.12 (m，1H，OCH2CH)，6.24 (d，J=13.5 Hz，1H，=CHCl)，6.88~7.50 (m，7H，C6H4，C6H3)，8.85 (s，1H，NH)；LC-MS (Pos M+) m/z):391。 
实施例5 
(R)-N-(2-氯烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 
Figure BDA0000280796009
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(2-氯烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺。熔点109.0~109.6 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.63 (d，J=6.9 Hz，3H，CHCH 3 )，4.51 (d，J=5.4 Hz，2H，OCH2)，4.72 (q，J=6.9 Hz，1H，CHCH3)，5.46 (d，J=5.4 Hz，2H，=CH2)，6.87~7.49 (m，7H，C6H4，C6H3)，8.95 (br，1H，NH)；LC-MS(Pos M+) m/z):391。 
实施例6 
(R)-N-(烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备 
Figure BDA00002807960010
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(烯丙氧基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺。熔点102.4~103.0 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.61 (d，J = 6.9 Hz，3H，CHCH 3 )，4.35~4.43 (m，2H，OCH2)，4.69 (q，J = 6.9 Hz，1H，CHCH3)，5.25~5.33 (m，2H，=CH2)，5.90~6.03 (m，1H，=CH)，6.86~7.49 (m，7H，C6H4，C6H3)，8.85 (br.s，1H，NH)；LC-MS(Pos M+) m/z)，357。 
实施例 7 
2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体的抗肿瘤活性 
1. 抗肿瘤活性原理 
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑; 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。 
2. 抗肿瘤活性实验 
试 样：2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体（I）。 
细胞系：肺腺癌细胞系A549（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。 
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。 
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。 
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL），每个浓度4个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。 
3. 抗肿瘤活性评价 
1) 细胞抑制率计算： 
Figure BDA00002807960011
2)  IC50值计算 
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体对于肺腺癌A549的IC50见表1。 
表1  2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体对肺腺癌A549细胞的抑制活性 
Figure BDA00002807960012
活性测试结果显示，2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺或其光学异构体对于肺腺癌A549细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗肺腺癌的药物。 

Claims (4)

1.化学结构式Ⅰ所示的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺：
式中R1选自：氢、甲基、C3～C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、2-氯烯丙基、3-氯烯丙基、3,3-二氯烯丙基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、3,3-二溴烯丙基、2-氟烯丙基、3-氟烯丙基、3,3-二氟烯丙基、2-碘烯丙基、3-碘烯丙基或3,3-二碘烯丙基；X1、X2、X4、X6选自：氢或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯或溴；X5选自氰基。
2.权利要求1所述的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺选自如下化合物：
3.权利要求1或2所述的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
式中R1，R2，X1～X6的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1或2所述的2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
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