CN105085480B - 2‑[4‑(喹喔啉‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途 - Google Patents
2‑[4‑(喹喔啉‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式I或式Ⅱ所示的2‑[4‑(喹喔啉‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺:式中R、R1选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1、X2、X4、X5、X7、X9、X10选自:氢、氘、C1~C2烷基;X3选自:硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴;X8选自:氟、氯、溴;2‑[4‑(喹喔啉‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途,具体是2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性,其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表,在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs,1999,16:287–296;Investigational New Drugs,1998,16:129–139;药学学报,2005,40(9):814-819],其中XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸)是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物,XK469具有很广的抗瘤谱,副作用小,对多种实体瘤模型有效,如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem,2001,44(11):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利如下:(1)2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用,CN103086995A,2013.5.8公开;(2)2-(4-芳氧基苯氧基)烷酰胺及其应用,CN103086921A,2013.5.8公开;(3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用,CN103086985A,2013.5.8公开;(4)具有生物活性的N-氧基稠杂氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法,2013.1.31申请,CN201310038398.3;(5)N-(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用,2013.7.2申请,CN201310274623.3;(6)N-(芳基烷氧基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用,2013.7.2申请,CN201310273568.6。
2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I或式Ⅱ所示的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺:
式中R、R1选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1、X2、X4、X5、X7、X9、X10选自:氢、氘、C1~C2烷基;X3选自:硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴;X8选自:氟、氯、溴。
2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(吡啶-2-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(I)或N-(吡啶-4-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺 (Ⅱ)。
2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)的制备方法,其特征在于它的制备反应如下:
式中R、R1选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1、X2、X4、X5、X7、X9、X10选自:氢、氘、C1~C2烷基;X3选自:硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴;X8选自:氟、氯、溴。
本发明提供的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)具有抗癌活性,在制备抗癌药物中的应用:
式中R、R1选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1、X2、X4、X5、X7、X9、X10选自:氢、氘、C1~C2烷基;X3选自:硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴;X8选自:氟、氯、溴。
本发明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
本发明提供的N-(3-硝基-6-氯吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL),2-氨基-3-硝基吡啶(3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP),搅拌10min,滴加三乙胺(1.0g,10mmol),回流6h,反应液倒入150ml冰水中,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,脱溶,柱层析得到柱层析得到N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺,熔点179.0~179.5℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.76(d,J=6.9Hz,3H,CH3),4.93(q,J=6.9Hz,1H,CH),7.15(d,J=9.0Hz,2H,苯环-H),7.24(d,J=9.0Hz,2H,苯环-H),7.29(m,1H,吡啶环-H),7.61(dd,J1=9.0Hz,J2=2.4Hz,1H,喹喔啉-H),7.67(d,J=9.3,9.0Hz,1H,喹喔啉环-H),8.05(d,J=2.7Hz,1H,喹喔啉环-H),8.54(dd,J1=8.1Hz,J2=1.5Hz,1H,吡啶环-H),8.69(s,1H,喹喔啉环-H),8.79(dd,J1=7.5Hz,J2=1.5Hz,1H,吡啶环-H),11.23(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:18.44,75.63,116.33,119.69,122.75,127.84,128.68,131.05,132.79,133.76,134.73,138.33,139.68,140.00,144.94,147.07,153.83,154.06,156.97,169.95;LC-MS,m/z:466.0[M+1]+。
实施例2
N-(3-硝基-6-氯吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL),2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP),搅拌10min,滴加三乙胺(1.0g,10mmol),回流8h,反应液倒入150ml冰水中,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,脱溶,柱层析得到N-(3-硝基-6-氯吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺,熔点150.3~151.6℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.73(d,J=6.9Hz,3H,CH3),4.91(q,J=6.9Hz,1H,CH),7.13(d,J=9.3Hz,2H,苯环-H),7.24~7.28(m,3H,苯环-H,吡啶环-H),7.61(dd,J1=8.7Hz,J2=2.7Hz,1H,喹喔啉环-H),7.67(d,J=8.7Hz,1H,喹喔啉环-H),8.06(d,J=2.7Hz,1H,喹喔啉环-H),8.49(d,J=8.7Hz,1H,吡啶环-H),8.68(s,1H,喹喔啉环-H),11.13(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:18.32,75.62,116.44,120.24,122.86,127.94,128.78,131.17,132.39,132.93,137.04,138.43,139.81,140.09,144.75,147.24,153.78,155.36,157.04,169.66;LC-MS,m/z:500.0[M+1]+。
实施例3
N-(吡啶-2-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅰ)的制备
式中R、R1选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1、X2、X4、X5、X7、X9、X10选自:氢、氘、C1~C2烷基;X3选自:硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷 基、氟、氯、溴;X8选自:氟、氯、溴。
按实施例1的方法制备N-(吡啶-2-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺。
实施例4
N-(吡啶-4-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅱ)的制备
式中R、R1选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1、X2、X4、X5、X7、X9、X10选自:氢、氘、C1~C2烷基;X3选自:硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴;X8选自:氟、氯、溴。
按实施例1的方法制备N-(吡啶-4-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺。
实施例5
2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法,是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑;3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon),而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后,在一定波长下用酶标仪测定光密度值,既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样:2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ):
式中R、R1选自:氢、氘、C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基;X1、X2、X4、X5、X7、X9、X10选自:氢、氘、C1~C2烷基;X3选自:硝基;X6选自:氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴;X8选自:氟、氯、溴。
细胞系:宫颈癌细胞系Hela和肺腺癌细胞系A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂:噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技 术公司);胰酶(美国AMRESCO公司);96孔培养板(美国英杰生命技术公司);二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器:HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司);XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司);Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司);超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作:试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中,每种试样设置5个浓度梯度(1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL),每个浓度四个平行试样,每组实验平行3次,并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值,检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算:
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归,利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。活性测试结果显示,N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺和N-(3-硝基-6-氯吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺对肺腺癌细胞A549的IC50值分别为0.007mM和0.011mM;N-(3-硝基-6-氯吡啶-2-基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺对宫颈癌细胞系Hela的IC50值为0.188mM。
活性测试结果表明,2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺对癌细胞具有良好的抑制活性,可用于制备抗癌药物。
Claims (3)
1.化学结构式I所示的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺:
式中R选自:甲基;R1选自:氢;X1、X2、X4、X5、X7、X9和X10选自:氢;X3选自:硝基;X6选自:氢或氯;X8选自:氯。
2.权利要求1所述的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的制备方法,其特征在于它的制备反应如下:
其中,R、R1和X1~X10的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
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