CN106699682B - N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其制备方法与应用 - Google Patents
N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N‑(4‑烷基‑5‑苄基噻唑‑2‑基)氨基烷酰胺或其盐；式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Y1、Y3选自：氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘；Y2、Y4选自：氢、甲基、乙基；n选自：1～9；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。N‑(4‑烷基‑5‑苄基噻唑‑2‑基)氨基烷酰胺或其盐在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物的制备方法与应用，具体是N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其作为制备抗癌药的应用。
背景技术
Holla等[European Medical Chemistry，2003，38：313-318]描述了2-芳氨基-4-(2，4-二氯-5-氟苯基)噻唑的制备与生物活性；中国发明专利(CN1018445026，CN101781269)描述了5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物和4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑的制备及其作为制备抗肿瘤药物的应用。中国发明专利(CN101277692A，2008.10.01公开)描述了5-苄基-4-甲基/三氟甲基-2-芳氨基噻唑的制备。中国发明专利(CN102070556A，2011.5.25公开；CN102067845A，2011.5.25公开)描述了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑氢溴酸盐的制备。中国发明专利(CN102964312A，2013.3.13公开；CN102924400A，2013.2.13公开；CN102936229A；2013.2.20公开)描述了N-(4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基)酰胺的制备及其生物活性。
发明内容
本发明的目的在于提供N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺(I)或其盐：
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Y1、Y3选自：氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘；Y2、Y4选自：氢、甲基、乙基；n选自：1、2、3、4、5、6、7、8或9；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供的N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺选自下列化合物：
本发明的目的在于提供N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺的制备方法；其特征在于它制备反应如下：
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Y1、Y3选自：氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘；Y2、Y4选自：氢、甲基、乙基；n选自：1、2、3、4、5、6、7、8或9；X选自：氟、氯、溴或碘；X1选自：氯、溴或碘。
本发明的目的在于提供N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明的目的在于提供N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)卤代烷酰胺(Ⅱ)或其盐：
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Y1、Y3选自：氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘；Y2、Y4选自：氢、甲基、乙基；n选自：5、6、7、8或9；X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)卤代烷酰胺(Ⅱ)或其盐在制备抗乳腺癌药物中的应用：
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Y1、Y3选自：氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘；Y2、Y4选自：氢、甲基、乙基；n选自：1、2、3、4、5、6、7、8或9；X选自氟、氯、溴或碘；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次制备N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其盐，并发现N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺或其盐具有抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺的制备
(1)氯丁酰氯的制备
1.5g无水氯化锌溶于20mL二氯亚砜，搅拌，滴加19mL丁内酯，60℃反应5.0h，旋蒸过量的二氯亚砜，得到橙黄色液体4-氯丁酰氯，放入冰箱保存备用。
(2)N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺的制备
1mmol 4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-胺和20mL二氯甲烷，冰浴，搅拌，加入0.5mL三乙胺，滴加溶于2mL二氯甲烷的1.2mmol 4-氯丁酰氯，TLC监测反应，反应1.0h。旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺，收率72.5％，m.p.90～92℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.93(s，1H，CONH)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H，C6H4)，4.26(s，2H，CH2)，3.63(t，2H，ClCH2)，2.61(t，2H，COCH2)，2.21～2.15(m，2H，CH2)，1.35(s，9H，3×CH3)。
实施例2
N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-5-氯戊酰胺的制备
1mmol 4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-胺和20mL二氯甲烷，冰浴，搅拌，加入0.5mL三乙胺，滴加溶于2mL二氯甲烷的1.2mmol 5-氯戊酰氯，TLC监测反应，反应2.0h。旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-5-氯戊酰胺，收率90.4％，m.p.143～144℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90(s，1H，CONH)，7.26(d，2H，J＝8.0Hz，C6H4)，7.11(d，2H，J＝8.0Hz，C6H4)，4.19(s，2H，CH2)，3.55(t，2H，ClCH2)，2.44(t，2H，COCH2)，1.90～1.80(m，4H，CH2CH2)，1.34(s，9H，3×CH3)。
实施例3
N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺的制备
1mmol 4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-胺和20mL二氯甲烷，冰浴，搅拌，加入0.5mL三乙胺，滴加溶于2mL二氯甲烷的1.2mmol酰氯，TLC监测反应，反应1.0h。旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离，得深黄色固体N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺，收率68.3％，m.p.123～124℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.10(s，1H，CONH)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H，C6H33-H)，7.18(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H，C6H35-H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H，C6H36-H)，4.26(s，2H，CH2)，3.63(t，2H，ClCH2)，2.62(t，2H，COCH2)，2.18(m，2H，CH2)，1.34(s，9H，3×CH3)。
实施例4
N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氯戊酰胺的制备
按照实施例3的制备方法，反应2.0h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氯戊酰胺，收率97.8％，m.p.108～110℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.82(s，1H，CONH)，7.39(d，1H，J＝2.0Hz，C6H33-H)，7.17(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝2.0Hz，C6H35-H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz，C6H36-H)，4.25(s，2H，CH2)，3.56(t，2H，ClCH2)，2.44(t，2H，COCH2)，1.90～1.82(m，4H，CH2CH2)，1.33(s，9H，3×CH3)。
实施例5
N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺的制备
1mmol 4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-胺和20mL二氯甲烷，冰浴，搅拌，加入0.5mL三乙胺，滴加溶于2mL二氯甲烷的1.2mmol酰氯，TLC监测反应，反应1.5h。旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺，收率67.6％，m.p.79～80℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.10(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4)，6.83(d，2H，J＝8.0Hz，C6H4)，4.16(s，2H，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，3.60(t，2H，ClCH2)，2.60(t，2H，COCH2)，2.16(m，2H，CH2)，1.37(s，9H，3×CH3)。
实施例6
N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-5-氯戊酰胺的制备
按照实施例5的制备方法，反应2.0h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-5-氯戊酰胺，收率86.5％，m.p.77～78℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：10.01(s，1H，CONH)，7.07(s，2H，C6H4)，6.83(s，2H，C6H4)，4.13(s，2H，CH2)，3.77(s，3H，OCH3)，3.50(s，2H，CH2Cl)，2.53(s，2H，COCH2)，1.82(s，4H，CH2CH2)，1.34(s，9H，3×CH3)。
实施例7
N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺的制备
(1)邻苯二钾酰亚胺钾盐的制备
3.0g(20.4mmol)邻苯二甲酰亚胺和30mL乙醇，搅拌，滴加溶于10mL乙醇中的30.6mmolKOH，滴完，回流，TLC监测，反应2.0h，冷却，抽滤，干燥，得白色固体邻苯二钾酰亚胺钾盐3.43g，收率91.5％。
(2)N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)丁酰胺的制备
1mmol N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氯丁酰胺与1.2mmol邻苯二甲酰胺钾盐溶于10mL DMF，搅拌，回流，TLC监测，反应3.5h。反应液冷却，倒入20mL水中，2×20mL乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，静置过夜。抽滤，旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体，冰箱中静置，析出黄色晶体N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)丁酰胺，干燥得0.22g，收率85.3％，m.p.95～96℃。
(3)N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺的制备
1.89mmol N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)丁酰胺和20mL乙醇，搅拌，升温至50℃，滴加溶于5mL乙醇的0.66g 80％水合肼，滴完，升温至回流，TLC监测，反应9.0h。冷却，析出较多黄色固体，过滤，少量乙醇多次洗涤固体，减压除去滤液中的乙醇，冷却，加入10mL石油醚与乙酸乙酯混合溶剂，加入6mL10％稀盐酸，搅拌溶解，25℃搅拌0.5h，用石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂溶解，洗涤水层，分液，水层中加入10mL混合溶剂，NaOH调pH12～13，分层，用混合溶剂萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，干燥，得白色固体N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺0.35g，收率46.7％，m.p.118～119℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(d，1H，J＝2.0Hz，C6H33-H)，7.18(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，C6H35-H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz，C6H36-H)，5.43(s，2H，NH2)，4.14(s，2H，CH2)，3.22(s，2H，NCH2)，2.28(t，2H，J＝6.8Hz，COCH2)，1.94(m，2H，CH2)，1.39(s，9H，3×CH3)；1H NMR(400M Hz，CDCl3+D2O)δ：7.38(d，1H，J＝2.0Hz，C6H33-H)，7.18(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，C6H35-H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz，C6H36-H)，4.14(s，2H，CH2)，3.22(s，2H，NCH2)，2.28(t，2H，J＝6.8Hz，COCH2)，1.94(m，2H，CH2)，1.29(s，9H，3×CH3)。
实施例8
N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺的制备
(1)N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)丁酰胺的制备
按照实施例7的方法制备，反应2.0h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)丁酰胺，收率83.8％，m.p.89～90℃。
(2)N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺的制备
按照实施例5的制备方法，反应9.5h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺，收率42.3％，m.p.135～136℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.11(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4)，4.07(s，2H，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，3.16(s，2H，NCH2)，2.25(t，2H，J＝6.8Hz，COCH2)，1.94(m，2H，CH2)，1.33(s，9H，3×CH3)；1HNMR(400MHz，CDCl3+D2O)δ：7.10(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4)，4.06(s，2H，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，3.15(s，2H，NCH2)，2.25(t，2H，J＝6.8Hz，COCH2)，1.92(m，2H，CH2)，1.33(s，9H，3×CH3)。
实施例9
N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺的制备
(1)N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)戊酰胺的制备
按照实施例7的方法制备，反应3.0h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)戊酰胺，收率88.5％，m.p.82～83℃。
(2)N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺的制备按照实施例5的制备方法，反应11.0h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺，收率43.8％，m.p.℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.11(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4)，5.41(s，2H，NH2)，4.08(s，2H，CH2)，3.78(s，3H，OCH3)，3.11(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，2.17(t，2H，J＝6.8Hz，COCH2)，1.73～1.58(m，4H，CH2CH2)，1.34(s，9H，3×CH3)；1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ：7.11(d,2H,J＝8.5Hz,C6H4),6.83(d,2H,J＝8.6Hz,C6H4),4.07(s,2H，CH2),3.79(s,3H，OCH3),3.10(t，2H，J＝6.6Hz，NCH2)，2.17(t，2H，J＝7.2Hz，COCH2)，1.70(m,2H，CH2)，1.61(m，2H，CH2),1.34(s，9H，3×CH3)。
实施例10
N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺的制备
(1)N-(4-叔丁基-5-(4-氯基苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)戊酰胺的制备
按照实施例7的方法制备，反应2.5h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-氯基苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)戊酰胺，收率88.2％，m.p.78～79℃。
(2)N-(4-叔丁基-5-(4-氯基苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺的制备
按照实施例7的制备方法，反应11.5h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(4-氯基苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺，收率45.5％，m.p.86～88℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26(d，2H，J＝8.0Hz，C6H4)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz，C6H4)，5.50(s，2H，NH2)，4.10(s，2H，CH2)，3.55(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，2.18(t，2H，J＝6.8Hz，COCH2)，1.73～1.60(m，4H，CH2CH2)，1.32(s，9H，3×CH3)；1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ：7.26(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4),7.12(d，2H，J＝8.4Hz，C6H4),4.10(s，2H，CH2)，3.11(s,2H，NCH2)，2.18(t，2H，J＝7.2Hz,COCH2)，1.71(m，2H，CH2),1.62(m，2H，CH2)，1.32(s，9H，3×CH3)。
实施例11
N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺的制备
(1)N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)戊酰胺的制备
按照实施例7的方法制备，反应2.0h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-(1，3-二氧代吲哚啉-2-基)戊酰胺，收率78.8％，m.p.89～90℃。
(2)N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺的制备
按照实施例7的制备方法，反应7.0h，得黄色固体N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺，收率46.7％，m.p.115～117℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38(s，1H，C6H33-H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz，C6H35-H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz，C6H36-H)，5.40(s，2H，NH2)，4.15(s，2H，CH2)，3.15(t，2H，J＝6.0Hz，NCH2)，2.19(t，2H，J＝6.8Hz，COCH2)，1.73～1.64(m，4H，CH2CH2)，1.30(s，9H，3×CH3)；1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ：7.38(d，1H，J＝2.0Hz，C6H33-H)，7.17(dd，1H，J＝8.4Hz，2.0Hz，C6H35-H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz，C6H36-H)，4.15(s，2H，CH2),3.14(t，2H，NCH2)，2.20(t，2H，COCH2)，1.73(m，2H，CH2),1.65(m，2H，CH2)，1.30(s，9H，3×CH3)。
实施例12
N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺的制备
按照实施例7的方法制备。
实施例13
N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其盐的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺和N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)卤代烷酰胺及其盐。
式中R选自：C1～C2烷基、C3～C4直链或C3～C4支链烷基；Y1、Y3选自：氢、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘；Y2、Y4选自：氢、甲基、乙基；n选自：1、2、3、4、5、6、7、8或9；X选自氟、氯、溴或碘。盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela、肺腺癌细胞系A549和乳腺癌细胞系MCF-7(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对Hela细胞、A549细胞和MCF-7细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.010μmol/mL、0.030μmol/mL、0.100μmol/mL、0.300μmol/mL和1.000μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对Hela细胞、A549细胞和MCF-7细胞的IC50见表1～3。
表1 N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其中间体对Hela细胞的抑制活性
| N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其中间体 | IC50，μmol/L |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺 | 36±1 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺 | 19±2 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 55±4 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 63±6 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 51±0 |
表2 N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其中间体对A549细胞的抑制活性
| N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其中间体 | IC50，μmol/L |
| N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)氯乙酰胺 | 24±4 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺 | 37±1 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 72±5 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺 | 48±7 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 84±7 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 59±19 |
表3 N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其中间体对MCF-7细胞的抑制活性
| N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其中间体 | IC50，μmol/L |
| N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)氯乙酰胺 | 27±1 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺 | 39±10 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺 | 29±1 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-5-氯戊酰胺 | 37±4 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氯丁酰胺 | 73±6 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺 | 34±2 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺 | 48±5 |
| N-(4-叔丁基-5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 57±2 |
| N-(4-叔丁基-5-(2，4-二氯苄基)噻唑-2-基)-5-氨基戊酰胺 | 65±2 |
活性测试结果显示，N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其中间体N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)卤代烷酰胺或其盐对宫颈癌细胞、人肺腺癌细胞(A549细胞)和人乳腺癌细胞(MCF-7细胞)具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (4)
1.化学结构式Ⅰ所示的化合物或其盐：
其中，R选自：叔丁基；Y1和Y3选自：氯；Y2和Y4选自：氢；n选自：3；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法；其特征在于它制备反应如下：
其中，R、Y1～Y4和n的定义如权利要求1所述；X选自：氟、氯、溴或碘；X1选自：氯、溴或碘。
3.N-(4-叔丁基-5-(2,4-二氯苄基)噻唑-2-基)-4-氨基丁酰胺或其盐在制备抗宫颈癌药物中的应用。
4.N-(4-叔丁基-5-(4-甲氧基苄基)噻唑-2-基)氯乙酰胺或其盐在制备抗人肺腺癌或人乳腺癌药物中的应用。
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| Cheol-Min Park等.Non-peptidic small molecule inhibitors of XIAP.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2004,第15卷参见第773页表1第11行、第774页第2栏第51-54行. * |
| 张均田，杜冠华.肿瘤药理实验方法与技术.《现代药理学实验方法（下）（第二版）》.北京：中国协和医科大学出版社,2012,1753-1754. * |
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