CN102924400A - N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其制备方法与应用 - Google Patents

N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其制备方法与应用 Download PDF

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胡艾希
彭俊梅
方毅林
申坤
李婉
颜晓维
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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐：
Figure DDA0000251552781
式中Y1、Y2、Y3、Y4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；Z选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基、含氯C1~C2的烷基、含氯C3~C4的直链或支链烷基，或芳基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐经酰化制得N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐。N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐在制备抗癌药物中的应用。

Description

N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及新化合物的制备方法与应用，具体是N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺的合成与作为制备抗癌药的应用。
背景技术
Holla等[European Medical Chemistry，2003，38：313-318]描述了2-芳氨基-4-（2,4-二氯-5-氟苯基）噻唑的制备与生物活性；中国发明专利（CN1018445026，CN101781269）描述了5-（4-氯苯甲基）-4-叔丁基噻唑衍生物和4-叔丁基-2-（硝基苄亚氨基）噻唑的制备及其作为制备抗肿瘤药物的应用：
Figure BDA0000251552771
中国发明专利（CN101277692A，2008.10.01公开）描述了5-苄基-4-甲基/三氟甲基-2-芳氨基噻唑及其氢溴酸盐的制备：
Figure BDA0000251552772
中国发明专利（CN102070556A，2011.5.25公开；CN102067845A，2011.5.25公开）描述了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑氢溴酸盐的制备：
Figure BDA0000251552773
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式I 所示的N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐：
Figure BDA0000251552774
式中Y1选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；Y2、Y4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；Y3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；Z选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基、含氯C1~C2的烷基、含氯C3~C4的直链或支链烷基、或式Ⅱ所示的芳基：
Figure BDA0000251552775
式Ⅱ中R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
本发明的目的在于提供N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺是N-氯乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺。
Figure BDA0000251552776
本发明的目的在于提供N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺盐是N-(2-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐、N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐、N-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐、N-[3，5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐、N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐或N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐。
Figure BDA0000251552777
r
本发明的目的在于提供N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐的制备方法，其特征在于4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺经酰化制备N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺；制备按如下反应式（1）或（2）进行：
Figure BDA0000251552779
本发明的目的在于提供N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明首次制备N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐，并发现N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐具有抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例 1
N-乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺及其氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、4.5 mL乙酸酐，搅拌溶解，室温反应，TLC监测反应。反应完成后，搅拌下，将反应液倒入冰水中，析出白色固体，过滤，干燥，得N-乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率50.3 %，m.p. 220~221℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.34(s，9H，3×CH3)，2.20(s，3H，CH3)，4.20(s，2H，CH2)，7.11(d，J = 8.0 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.25(d，J = 8.0 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，8.94(br，1H，NHCO）。
N-乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐经氨水处理得到N-乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢。
实施例 2
N-丙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺及其氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、4.5 mL丙酸酐，搅拌溶解，室温反应，TLC监测反应。反应完成后，搅拌下，将反应液倒入冰水中，析出白色固体，过滤，干燥，得N-丙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率69.2 %，m.p.182~184℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.24(t，J = 7.6 Hz，3H，CH3)，1.34(s，9H，3×CH3)，2.43(q，J = 7.6 Hz，2H，CH2CH3)，4.20(s，2H，CH2)，7.11(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H42,6-H)，7.25(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，8.68(br，1H，NHCO）。
N-丙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐经吡啶处理制得N-丙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺。
实施例 3
N-氯乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、20 mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入0.4 mL吡啶，冰浴下滴加0.4 mL溶于10mL 四氢呋喃的氯乙酰氯，30 min滴完，转为室温反应，TLC监测反应。反应完成后，旋蒸溶剂，加入30 mL水，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过柱，得N-氯乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺；收率60.2 %，m.p. 156~157℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.35(s，9H，3×CH3)，4.21(s，2H，CH2)，4.22(s，2H，ClCH2)，7.11(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.26(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，9.43(br，1H，NHCO）。
实施例 4
N-(2-氯丙酰)-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、20 mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入0.4 mL吡啶，冰浴下滴加0.6 mL溶于10mL 四氢呋喃的氯乙酰氯，30 min滴完，转为室温反应，TLC监测反应。反应完成后，旋蒸溶剂，加入30 mL水，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过柱，得N-(2-氯丙酰)-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺，收率48.8 %，m.p. 135~137℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.36(s，9H，3×CH3)，1.80(d，J =7.2 Hz，3H，CH3)，4.21(s，2H，CH2)，4.57(q，J = 7.2 Hz，1H，CH)，7.11(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.26(d，J= 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，9.48(br，1H，NHCO）。
实施例 5
N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 3，5-二硝基苯甲酸和40 mL二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率68.1 %，m.p. 93~95℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.47(s，9H，3×CH3)，4.20(s，2H，CH2)，7.16(d，J = 8.4Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.31(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，9.15(d，J = 2.0 Hz，1H，C6H3 4-H)，9.31(d，J = 2.0 Hz，2H，C6H3 2,6-H）。
N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐经碳酸钠溶液处理制得N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺。
实施例 6
N-(4-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 4-硝基苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(4-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率65.0 %，m.p. 184~185℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.37(s，9H，3×CH3)，4.24(s，2H，CH2)，7.15(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4Cl 2,6-H)，7.28(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4Cl 3,5-H)，8.13(d，J = 8.8 Hz，2H，C6H4NO2 2,6-H)，8.34(d，J= 8.8 Hz，2H，C6H4NO2 3,5-H)，9.75(br，1H，NHCO)。
N-(4-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐经氨水处理制得N-(4-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺。
实施例 7
N-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 2-三氟甲基苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率73.2 %，m.p. 125~127℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.34(s，9H，3×CH3)，4.23(s，2H，CH2)，7.16(d，J= 8.4 Hz，2H，C6H4Cl 2,6-H)，7.28(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4Cl 3,5-H)，7.63～7.64(m，3H，C6H4CF3 3,4,5-H)，7.77～7.79(m，1H，C6H4CF3 6-H)，8.91(br，1H，NHCO）。
N-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐经碳酸钠溶液处理制得N-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺。
实施例 8
N-[3，5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 3，5-二三氟甲基苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-[3，5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率80.3 %，m.p. 58~61℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.39(s，9H，3×CH3)，4.22(s，2H，CH2)，7.15(d，J = 8.0 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.29(d，J = 8.0 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，8.05(s，1H，C6H3 4-H)，8.47(s，2H，C6H3 2,6-H)，9.76(br，1H，NHCO）。
N-[3，5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐经吡啶处理制得N-[3，5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺。
实施例 9
N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 2-硝基-3-甲基苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率67.0 %，m.p. 157~158℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.37(s，9H，3×CH3)，2.59(s，3H，CH3)，4.25(s，2H，CH2)，7.16(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.29(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.45(t，J = 8.0 Hz，1H，C6H3 5-H)，7.72 (d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3 6-H)，7.93 (d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3 4-H)，9.06(br，1H，NHCO）。
N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐经吡啶处理制得N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺。
实施例 10
N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 2，6-二氟苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率75.7 %，m.p. 130~132℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.35(s，9H，3×CH3)，4.24(s，2H，CH2)，7.02～7.03(m，2H，C6H3 3,5-H)，7.15(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.28(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.43～7.51(m，1H，C6H3 4-H)，9.22(br，1H，NHCO）。
实施例 11
N-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 2-甲氧基苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol  N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率56.3 %，m.p. 142~143℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.38(s，9H，3×CH3)，4.10(s，3H，OCH3)，4.23(s，2H，CH2)，7.05(d，J = 8.0 Hz，1H，CH3OC6H4 3-H)，7.10～7.14(m，3H，C6H4Cl 2,6-H，CH3OC6H4 5-H)，7.26(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4Cl 3,5-H)，7.10～7.56(m，1H，CH3OC6H4 4-H)，8.25(dd，J = 8.0 Hz，J = 2.0 Hz，1H，CH3OC6H4 6-H)，10.82(br，1H，NHCO）。
实施例 12
N-(2-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢及其溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 2-氯苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(2-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率60.7 %，m.p. 105~107℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.34(s，9H，3×CH3)，4.24(s，2H，CH2)，7.15(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.27(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.35～7.48 (m，3H，C6H4 4,5,6-H)，7.79 (d，J = 8.8 Hz，1H，C6H4 3-H)，9.47(br，1H，NHCO）。
N-(2-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐经氨水处理制得N-(2-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺。
实施例 13
N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 4-氯苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率79.5 %，m.p. 115~117℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.36(s，9H，3×CH3)，4.24(s，2H，CH2)，7.14(d，J = 8.0 Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.27(d，J = 8.0 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.48(d，J = 8.8 Hz，2H，COC6H4 3,5-H)，7.88(d，J = 8.8 Hz，2H，COC6H4 2,6-H)，9.49(br，1H，NHCO）。
N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐经氨水处理制得N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺。
实施例 14
N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐的制备
1.2 mmol 4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺氢溴酸盐、1.6 mmol 2，6-二氯苯甲酸和40 mL 二氯甲烷，室温搅拌，加入0.15 mmol 4-二甲氨基吡啶，搅拌反应0.5 h，加入1.6 mmol N，N′-二环己基碳二亚胺，TLC监测反应。反应完成后，过滤除去部分二环己基脲，过柱，得N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐，收率71.2 %，m.p. 173~176℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.33(s，9H，3×CH3)，4.23(s，2H，CH2)，7.16(d，J = 8.4Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.29(d，J = 8.4 Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.32～7.37 (m，3H，C6H3)，9.13(br，1H，NHCO）。
实施例 15
N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑; 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela；肺腺癌细胞系A549和肝癌细胞系Bel7402（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于Hela细胞、A549细胞和Bel7402细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（0.010 μmol/mL、0.030 μmol/mL、0.100 μmol/mL、0.300μmol/mL和1.000 μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
1) 细胞抑制率计算：
Figure BDA00002515527711
2)  IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于Hela细胞、A549细胞和Bel7402细胞的IC50见表1~3。
表1  N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐对于Hela细胞的抑制活性
N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐 IC50，μmol/mL
N-氯乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺 0.038
N-(2-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.033
N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.037
N-[2-（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.024
N-[3,5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.029
N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.030
表2  N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐对于A549细胞的抑制活性
N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐 IC50，μmol/mL
N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.047
N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.034
N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.038
N-[3,5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.014
表2  N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐对于Bel7402细胞的抑制活性
N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺及其盐 IC50，μmol/mL
N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.022
N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.007
N-[2-（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐 0.018
活性测试结果显示，N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐对于宫颈癌细胞、人肺腺癌细胞（A549细胞）和人肝癌细胞（Bel7402细胞）具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (10)

1.化学结构式Ⅰ所示的N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐：
Figure FDA0000251552761
式中Y1选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；Y2、Y4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；Y3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；Z选自：C1~C2烷基、C3~C4直链或支链烷基、含氯C1~C2的烷基、含氯C3~C4的直链或支链烷基、或式Ⅱ所示的芳基：
Figure FDA0000251552762
式Ⅱ中R1、R5选自：H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R2、R4选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；R3选自：H、甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基或三氟甲氧基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
2.权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺是N-氯乙酰基-4-叔丁基-5-（4-氯苄基）噻唑-2-胺。
Figure FDA0000251552763
3.权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺盐是N-(2-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐。
Figure FDA0000251552764
4.权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺盐是N-(4-氯苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐。
5.权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺盐是N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐。
Figure FDA0000251552766
6.权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺盐是N-(2-(三氟甲基)苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐或N-[3，5-二（三氟甲基）苯甲酰基]-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐。
Figure FDA0000251552767
7.权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺盐是N-(2,6-二氟苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐。
Figure FDA0000251552768
8.权利要求1所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺盐是N-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐。
Figure FDA0000251552769
9.权利要求1~8中任一项所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐的制备方法，其特征在于N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺氢溴酸盐的制备按如下反应式（1）进行；N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺的制备按如下反应式（2）进行：
Figure FDA00002515527610
Figure FDA00002515527611
式中Y1、Y2、Y3、Y4、Z的定义如权利要求1所述。
10.权利要求1~8中任一项所述N-酰基-4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-胺或其盐在制备抗癌药物中的应用。
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