CN103450181B - 2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途 - Google Patents

2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1、X2、X3、X4、X6选自：氢、C1～C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘。2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体在制备抗癌药中的应用。

Description

2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16:287–296;Investigational New Drugs，1998，16:129–139;药学学报，2005，40(9):814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利见表1。
表12-苯氧基烷酰胺的应用专利
2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I所示的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1～C2烷基；X2选自：氢、C1～C2烷基；X3选自：氢、C1～C2烷基；X4选自：氢、C1～C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1～C2烷基。
本发明提供了2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体具有抗癌活性，可作为制备抗癌药：
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1～C2烷基；X2选自：氢、C1～C2烷基；X3选自：氢、C1～C2烷基；X4选自：氢、C1～C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1～C2烷基。
本发明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲氧基)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用：
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲氧基)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
(1)(R)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)，(R)2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02mol)，分批加入碳酸钾(5.41g0.04mol)，70～80℃下搅拌1h，加入2,6-二氯喹喔啉(3.98g，0.02mol)，130～140℃下搅拌5～6h，将反应物冷却至室温，倒入冰水(250mL)中，再向混合物中缓慢加入稀盐酸，调节至pH=4～5，过滤，水洗，干燥得(R)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸6.60g，产率95.9%。
(2)(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲氧基)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
甲苯(40mL)，(R)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸(1.01g，3.3mmol)和二氯亚砜(1.18g，10mmol)，回流5h后脱去溶剂甲苯得到(R)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酰氯，加入二氯甲烷(40mL)，2-氯噻唑-5-甲基羟胺(0.55g，3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌10min，逐滴滴入三乙胺(1.0g，10mmol)，反应物继续搅拌2～3h，再倒入100～200mL冰水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗(100mL*2)，无水硫酸钠干燥，脱溶，减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂)=3:1]得到(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲氧基)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酰胺0.44g，白色固体，m.p.162.6～163.3，℃收率26.9%，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ:1.65(d，J=6.9Hz，3H，CH3)，4.80(q，J=6.9Hz，1H，CH)，5.07(dd，J1=12.6Hz，J2=19.2Hz，2H，CH2)，6.98(d，J=9.3Hz，2H，Ph H)，7.22(d，J=9.3Hz，2H，Ph H)，7.43(s，1H，thiazole H)，7.58～7.62(dd，J1=8.7Hz，J2=2.4Hz，1H，quinoxalin H)，7.65(d，J=8.7Hz，1H，quinoxalin H)，8.06(d，J=2.4Hz，1H，quinoxalin H)，8.70(s，1H，quinoxalin H)，8.92(br，1H，NH)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ:18.76，69.45，75.26，116.33，122.89，127.91，128.69，131.21，132.97，133.92，138.41，139.74，140.03，142.33，147.16，153.93，157.04，169.71；IR(KBr)ν/cm-13162，3026，1663，1610，1571，1509，1491，1446，1399，1237，827；LC-MS(Positiveion)m/z:490.9[M+1]+。
实施例2
2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：I所示的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1～C2烷基；X2选自：氢、C1～C2烷基；X3选自：氢、C1～C2烷基；X4选自：氢、C1～C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1～C2烷基。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela细胞系（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优秀化合物(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲氧基)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酰胺对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性IC50为0.072μmol/mL。
活性测试结果显示，2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺对癌细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。

Claims (3)

1.化学结构式Ⅰ所示2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺：
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1～C2烷基；X2选自：氢、C1～C2烷基；X3选自：氢、C1～C2烷基；X4选自：氢、C1～C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1～C2烷基。
2.权利要求1所述的2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用。
3.(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲氧基)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用。
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