CN105085386B - 2‑(4‑苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺的医药用途 - Google Patents

2‑(4‑苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺的医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式I或式Ⅱ所示的2‑(4‑苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺：式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X7、X9选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：氰基；X8、X10选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X11选自：氢、氘、C1～C2烷基或氨基；2‑(4‑苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。

Description

2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺的医药用途
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16:287–296；Investigational New Drugs，1998，16:129–139；药学学报，2005，40(9):814-819]，其中XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸)是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利如下：(1)2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086995A，2013.5.8公开；(2)2-(4-芳氧基苯氧基)烷酰胺及其应用，CN103086921B，2014.5.14公开；(3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086985A，2013.5.8公开；(4)具有生物活性的N-氧基稠杂氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法，2013.1.31申请，CN201310038398.3；(5)N-(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用，2013.7.2申请，CN201310274623.3；(6)N-(芳基烷氧基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用，2013.7.2申请，CN201310273568.6。
2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I或式Ⅱ所示的2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺：
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X7、X9选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：氰基；X8、X10选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X11选自：氢、氘、C1～C2烷基或氨基。
2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺又名N-(吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰胺(I)或N-(吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰胺(Ⅱ)。
2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
或
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X7、X9选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：氰基；X8、X10选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X11选自：氢、氘、C1～C2烷基或氨基。
本发明提供的2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)具有抗癌活性，在制备抗癌药物中的应用：
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X7、X9选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：氰基；X8、X10选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X11选自：氢、氘、C1～C2烷基或氨基。
本发明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
本发明提供的N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL)，2-氨基-3-硝基吡啶(3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴加三乙胺(1.0g，10mmol)，回流7h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺，黄色粘稠体；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.74(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，4.90(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，6.89(t，J＝8.4Hz，1H，C6H3)，7.04～7.11(m，4H，C6H4)，7.27～7.37(m，2H，C6H3)，7.45(dd，J1＝10.2Hz，J2＝1.8Hz，1H，吡啶环-H)，8.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H，吡啶环-H)，8.78～8.80(m，1H，吡啶环-H)，11.14(s，1H，NH)；LC-MS，m/z：423.0[M+1]+。
实施例2
N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL)，2，6-二氨基-3-硝基吡啶(3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴加三乙胺(1.0g，10mmol)，回流10h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺，熔点114.4～116℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.67(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，4.80(q，J＝6.9Hz，1H，CH)，6.89～7.08(m，5H，苯环-H)，7.34～7.38(m，1H，C6H3)，7.46(dd，J1＝9.9Hz，J2＝1.8Hz，1H，苯环-H)，7.73(d，J＝9.3Hz，1H，吡啶环-H)，8.47(d，J＝9.3Hz，1H，吡啶环-H)，8.89(br.s，1H，NH)；LC-MS，m/z：438.0[M+1]+。
实施例3
N-(吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰胺(I)的制备
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X7、X9选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：氰基；X8、X10选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X11选自：氢、氘、C1～C2烷基或氨基。
按实施例1的方法制备N-(吡啶-2-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰胺(I)。
实施例4
N-(吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰胺(Ⅱ)的制备
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X7、X9选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：氰基；X8、X10选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X11选自：氢、氘、C1～C2烷基或氨基。
按实施例1的方法制备N-(吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰胺(Ⅱ)。
实施例5
2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)：
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X7、X9选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：氰基；X8、X10选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X11选自：氢、氘、C1～C2烷基或氨基。
细胞系：肺腺癌细胞系A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。活性测试结果显示N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺和N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(4-氰基-2-氟苯氧基)苯氧基]丙酰胺对肺腺癌细胞A549的IC50分别为0.012mM和0.031mM。
活性测试结果表明，2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺对癌细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。

Claims (3)

1.化学结构式I所示的2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺：
式中R选自：甲基；R1选自：氢；X1、X2、X4、X6、X7、X9～X11选自：氢；X3选自：氟；X5选自：氰基；X8：硝基；
或R选自：甲基；R1选自：氢；X1、X2、X4、X6～X9选自：氢；X3选自：氟；X5选自：氰基；X10选自：硝基；X11选自：氨基。
2.权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，R、R1、X1～X11的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的2-(4-苯氧基苯氧基)脂肪酰吡啶胺在制备抗肺腺癌药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103086921A (zh) * 2013-02-01 2013-05-08 湖南大学 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用
CN103333132A (zh) * 2012-12-03 2013-10-02 湖南大学 N-（4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基）酰胺及其制备方法与应用
CN103467368A (zh) * 2013-09-24 2013-12-25 湖南大学 N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103333132A (zh) * 2012-12-03 2013-10-02 湖南大学 N-（4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基）酰胺及其制备方法与应用
CN103086921A (zh) * 2013-02-01 2013-05-08 湖南大学 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用
CN103467368A (zh) * 2013-09-24 2013-12-25 湖南大学 N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途

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