CN103450180A - 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途 - Google Patents

2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1、X2、X3、X4、X6选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘。2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体在制备抗癌药中的应用。

Description

2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16: 287–296; Investigational New Drugs，1998，16: 129–139; 药学学报，2005，40(9): 814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11): 1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利见表1。
表1  2-苯氧基烷酰胺的应用专利
Figure BDA0000386214571
2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
Figure BDA0000386214572
I
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
本发明提供了2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体具有抗癌活性，可作为制备抗癌药：
Figure BDA0000386214573
I
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
本发明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用：
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
Figure BDA0000386214575
（1）(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸的制备
氢氧化钠溶液(20 mL，10%)，冰浴下分批加入(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64 g，0.02 mol)，搅拌0.5 h，将此钠盐溶液滴加到含有2,6-二氯苯并噁唑(3.76 g，0.02 mol)的甲苯溶液30 mL，滴加完后加入四丁基溴化铵0.2 g，升温至50℃反应3小时，再升温至回流反应1小时。冷却，分出水层，稀盐酸调节pH 3~4，过滤，水洗，干燥得灰色固体的(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸6.02 g，产率90%。
（2）(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
Figure BDA0000386214577
甲苯(40 mL)，(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸 (1.01 g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)。回流 5 h，脱去溶剂得到(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰氯。加入二氯甲烷(40 mL)，2-氯噻唑-5-甲胺(0.49 g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)。继续搅拌 2~3 h，倒入100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取。有机相水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 2:1]得到白色固体的(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺0.68 g，收率 43.9%。熔点152.5~153.0 ℃，1HNMR (300MHz，CDCl3) δ：1.61 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，4.54~4.60 (m，2H，CH2)，4.73 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.92~6.98 (m，3H，C6H4，NH)，7.23~7.45 (m，6H，Thiazole H，Benzoxazole H，C6H4)；LC-MS(Pos [M+1]+) m/z) calc:464.0，found:464.0。
实施例2
2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：I所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
I
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela细胞系（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（1.000 μmol/mL、0.300 μmol/mL、0.100 μmol/mL、0.030 μmol/mL和0.010 μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
1) 细胞抑制率计算：
Figure BDA0000386214579
2)  IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优秀化合物(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性IC50为0.049 μmol/mL。
活性测试结果显示，2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺对癌细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。

Claims (3)

1.化学结构式Ⅰ所示2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
Figure FDA0000386214561
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
2.权利要求1所述的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体在制备抗癌药中的应用：
Figure FDA0000386214562
式中R1、R2、X、X1、X2、X3、X4、X5、X6的定义如权利要求1所述。
3.(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用：
Figure FDA0000386214563
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