CN103450180A - 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途 - Google Patents

2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103450180A
CN103450180A CN2013104353826A CN201310435382A CN103450180A CN 103450180 A CN103450180 A CN 103450180A CN 2013104353826 A CN2013104353826 A CN 2013104353826A CN 201310435382 A CN201310435382 A CN 201310435382A CN 103450180 A CN103450180 A CN 103450180A
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzoxazole
alkyl
hydrogen
phenoxy group
oxygen base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2013104353826A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103450180B (zh
Inventor
胡艾希
丁娜
刘祈星
柳爱平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University
Original Assignee
Hunan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University filed Critical Hunan University
Priority to CN201310435382.6A priority Critical patent/CN103450180B/zh
Publication of CN103450180A publication Critical patent/CN103450180A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103450180B publication Critical patent/CN103450180B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1、X2、X3、X4、X6选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘。2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体在制备抗癌药中的应用。

Description

2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16: 287–296; Investigational New Drugs，1998，16: 129–139; 药学学报，2005，40(9): 814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[J Med Chem，2001，44(11): 1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利见表1。
表1  2-苯氧基烷酰胺的应用专利
Figure BDA0000386214571
2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
Figure BDA0000386214572
I
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
本发明提供了2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体具有抗癌活性，可作为制备抗癌药：
Figure BDA0000386214573
I
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
本发明提供了(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用：
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
Figure BDA0000386214575
（1）(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸的制备
氢氧化钠溶液(20 mL，10%)，冰浴下分批加入(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64 g，0.02 mol)，搅拌0.5 h，将此钠盐溶液滴加到含有2,6-二氯苯并噁唑(3.76 g，0.02 mol)的甲苯溶液30 mL，滴加完后加入四丁基溴化铵0.2 g，升温至50℃反应3小时，再升温至回流反应1小时。冷却，分出水层，稀盐酸调节pH 3~4，过滤，水洗，干燥得灰色固体的(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸6.02 g，产率90%。
（2）(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺的制备
Figure BDA0000386214577
甲苯(40 mL)，(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酸 (1.01 g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)。回流 5 h，脱去溶剂得到(R)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰氯。加入二氯甲烷(40 mL)，2-氯噻唑-5-甲胺(0.49 g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，冰浴下搅拌 10 min，逐滴滴入三乙胺(1.0 g，10 mmol)。继续搅拌 2~3 h，倒入100~200 mL冰水中，二氯甲烷萃取。有机相水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 2:1]得到白色固体的(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺0.68 g，收率 43.9%。熔点152.5~153.0 ℃，1HNMR (300MHz，CDCl3) δ：1.61 (d，J=6.6 Hz，3H，CH3)，4.54~4.60 (m，2H，CH2)，4.73 (q，J=6.6 Hz，1H，CH)，6.92~6.98 (m，3H，C6H4，NH)，7.23~7.45 (m，6H，Thiazole H，Benzoxazole H，C6H4)；LC-MS(Pos [M+1]+) m/z) calc:464.0，found:464.0。
实施例2
2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：I所示的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
I
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela细胞系（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（1.000 μmol/mL、0.300 μmol/mL、0.100 μmol/mL、0.030 μmol/mL和0.010 μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
1) 细胞抑制率计算：
Figure BDA0000386214579
2)  IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优秀化合物(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺对于宫颈癌细胞Hela的抑制活性IC50为0.049 μmol/mL。
活性测试结果显示，2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺对癌细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。

Claims (3)

1.化学结构式Ⅰ所示2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体：
Figure FDA0000386214561
式中R1、R2选自：H、C1～C2烷基、C3~C4直链或支链烷基；X选自：氟、氯、溴、碘；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基；X4选自：氢、C1~C2烷基；X5选自：氟、氯、溴或碘；X6选自：氢、C1~C2烷基。
2.权利要求1所述的2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺及其异构体或外消旋体在制备抗癌药中的应用：
Figure FDA0000386214562
式中R1、R2、X、X1、X2、X3、X4、X5、X6的定义如权利要求1所述。
3.(R)-N-(2-氯噻唑-5-甲基)-2-(4-(6-氯-苯并噁唑-2-氧基)苯氧基)丙酰胺在制备抗宫颈癌药物中的应用：
Figure FDA0000386214563
CN201310435382.6A 2013-09-24 2013-09-24 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途 Expired - Fee Related CN103450180B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310435382.6A CN103450180B (zh) 2013-09-24 2013-09-24 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310435382.6A CN103450180B (zh) 2013-09-24 2013-09-24 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103450180A true CN103450180A (zh) 2013-12-18
CN103450180B CN103450180B (zh) 2015-06-17

Family

ID=49733066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310435382.6A Expired - Fee Related CN103450180B (zh) 2013-09-24 2013-09-24 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103450180B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015000392A1 (zh) * 2013-07-02 2015-01-08 湖南化工研究院有限公司 N-(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010001365A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nitrogen heterocycle derivatives as proteasome modulators
KR20100048510A (ko) * 2008-10-31 2010-05-11 주식회사 동부하이텍 광활성 (ｒ)-페녹시프로피온산-ｎ-메틸-ｎ-2-플루오로페닐아미드 화합물의 개량된 제조방법
CN101743219A (zh) * 2007-07-03 2010-06-16 株式会社庆农 光学活性的(r)-芳氧基丙酰胺和含有该化合物的除草组合物
CN103086995A (zh) * 2013-02-01 2013-05-08 湖南大学 2-[4-（苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101743219A (zh) * 2007-07-03 2010-06-16 株式会社庆农 光学活性的(r)-芳氧基丙酰胺和含有该化合物的除草组合物
WO2010001365A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-07 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nitrogen heterocycle derivatives as proteasome modulators
KR20100048510A (ko) * 2008-10-31 2010-05-11 주식회사 동부하이텍 광활성 (ｒ)-페녹시프로피온산-ｎ-메틸-ｎ-2-플루오로페닐아미드 화합물의 개량된 제조방법
CN103086995A (zh) * 2013-02-01 2013-05-08 湖南大学 2-[4-（苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THOMAS H. CORBETT，等: "Preclinical antitumor efficacy of analogs of XK469: sodium-(2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxy)phenoxy]propionate", 《INVESTIGATIONAL NEW DRUGS》, vol. 16, 31 December 1998 (1998-12-31), pages 129 - 139 *
张成仁，等: "噁唑、苯并噁唑及1，3，4-噁二唑硫醚的合成及抗肿瘤活性研究", 《有机化学》, vol. 27, no. 11, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 1432 - 1437 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015000392A1 (zh) * 2013-07-02 2015-01-08 湖南化工研究院有限公司 N-(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103450180B (zh) 2015-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101781269B (zh) 4-叔丁基-2-(硝基苄亚氨基)噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN103333132B (zh) N-（4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基）酰胺及其制备方法与应用
CN103086921B (zh) 2-（4-芳氧基苯氧基）烷酰胺及其应用
CN101845026A (zh) 5-(4-氯苯甲基)-4-叔丁基噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN103664927B (zh) N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用
CN103467368B (zh) N-吡啶甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途
CN103086985A (zh) 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用
CN103086995B (zh) 2-[4-（苯并噁唑-2-基氧基）苯氧基]烷酰胺及其应用
CN103450180B (zh) 2-[4-(苯并噁唑-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
CN103450181B (zh) 2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺的医药用途
CN103497183B (zh) N-噻唑甲基/甲氧基-2-苯氧基酰胺的医药用途
CN102010347A (zh) 一种作为抗肿瘤药物的联苯化合物及其制备方法
CN104945388A (zh) 4-(3-(3-(4-氯香豆素)-酰腙)-5-苯基-吡唑)苯磺酰胺类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
CN102070565B (zh) 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用
CN104230904A (zh) 一类含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用
CN104327055A (zh) 1-(苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)酮肟醚酰胺及其制备方法与应用
CN105085480B (zh) 2‑[4‑（喹喔啉‑2‑氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN102942535B (zh) 4-叔丁基-5-（2-硝乙基）-2-氨基噻唑及其制备方法与应用
CN105085506B (zh) 2‑[4‑(苯并噁唑‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN103601697B (zh) 4-叔丁基-5-（2-硝基乙基）-2-酰氨基噻唑及其制备方法与应用
CN105085385B (zh) 2‑[4‑(吡啶‑2‑氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN102603667B (zh) 一种n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(苯丙烯酰胺)噻唑-5-甲酰胺衍生物、其制备方法及其用途
CN105085386A (zh) 2-（4-苯氧基苯氧基）脂肪酰吡啶胺的医药用途
CN104292219A (zh) 1-(苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-基)酮肟杂环甲醚及其作为抗癌药的应用
CN103342665B (zh) 一种具有抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150617

Termination date: 20180924

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee