KR20100048510A - 광활성 (ｒ)-페녹시프로피온산-ｎ-메틸-ｎ-2-플루오로페닐아미드 화합물의 개량된 제조방법 - Google Patents

광활성 (ｒ)-페녹시프로피온산-ｎ-메틸-ｎ-2-플루오로페닐아미드 화합물의 개량된 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 개량된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 불활성 용매하에서 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물에 염소화시약을 이용하여 염소화반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및 상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 불활성 용매 및 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법은 종래기술에 비해 공업적으로 화학합성이 용이하고, 경제성이 있으며, 또한 복잡하고 위험한 화학반응을 배제할 수 있어 안전하고, 분리 및 정제가 용이하고, 광학활성을 유지할 수 있으며, 고수율 및 고순도의 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물을 생산할 수 있다.
광활성 페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드, 피방제, 제초제, Metamifop

Description

광활성 (Ｒ)-페녹시프로피온산-Ｎ-메틸-Ｎ-2-플루오로페닐아미드 화합물의 개량된 제조방법{Enhanced preparation method of optical (R)-phenoxypropionic acid-N-methyl-N-2-fluorophenylamide compound}
본 발명은 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
현재 여러가지 논제초제들이 개발되어 사용되고 있지만 아직도 논농사에서 가장 문제가 되고 있는 잡초는 피이다. 따라서 논의 피를 잘 방제하는 약제의 개발은 벼농사를 하는 농부들에 있어 가장 큰 바램이다. 특히, 어린묘 이앙 이후에 처리하는 일발처리 제초제들이 논의 피 발생을 효과적으로 억제하지 못하여 논의 피가 벼 생육 중기에 다시 재생하여 쌀의 수확에 큰 피해를 입히고 있다. 논에서 발생하는 피는 쌀의 수량에 지대한 영향을 미치는 바, 예컨대 1 m2당 피 1주가 발생하는 경우 쌀 수량 감소는 2% 정도이고, 1 m2당 피 5주가 발생하는 경우 쌀 수량 감 소는 10% 정도이고, 10주일 때는 19% 정도이고, 20주일 때는 35% 정도의 쌀 수량 감소를 초래한다고 보고되고 있다.
이와 같은 현상은 근래에 수많은 논 제초제들이 알려지고 있음에도 불구하고 논의 피의 방제는 여전히 큰 문제가 되고 있으며, 또한 쌀의 수확량 감소에도 결정적 요인이 되고 있음을 의미하여 농업 경제적 측면이나 농약 산업적으로도 피 방제 제초제에 대한 필요성이 매우 크다.
본 발명자들은 이러한 논의 피를 효과적으로 방제할 수 있는 제초제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 페녹시프로피온산-N-알킬-N-2-플루오로페닐아미드 화합물 중 일부 화합물이 (R)- 또는 (S)- 입체이성질체가 존재하고, 또 (R)- 입체이성질체가 (S)- 입체이성질체 또는 이성질체 혼합물에 비교하여 벼에 대한 우수한 안정성 및 논피에 대한 탁월한 방제능을 가지고 있음을 확인하고, 대한민국 등록특허 제419853호에 제초활성을 가지는 화학식 1의 광활성 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드 화합물을 개시하였다.
Figure 112008075839655-PAT00001
한편, 상기 광활성 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드 화합물은 피 방제 제초제에 대한 수요가 증가함에 따라 대량생산을 필요로 하게 되었다.
지금까지 알려진 상기 광활성 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드 화합물의 제조방법으로는 다음과 같다.
대한민국 등록특허 제314776호에서는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, (S)-2-브로모프로피온산과 N-메틸-2-플루오로아닐린에 디싸이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 넣고 반응을 시킨 후, 히드로퀴논과 반응시켜 (R)-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸-2-(4-히드록시페녹시)프로피온아미드를 제조하고, 여기에 2,6-디클로로벤즈옥사졸 및 염기를 사용하여 최종화합물인 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112008075839655-PAT00002
또한, 대한민국 등록특허 제419853호에서는 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산에 2-플루오로아닐린, 트리페닐포스핀 및 트리에틸아민을 넣고 반응시켜 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)아미드를 제조한 후, 여기에 CH3I를 이용하여 메틸화반응을 수행하여 최종화합물인 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Figure 112008075839655-PAT00003
그러나, 상기 반응에서 사용되는 DCC 또는 트리페닐포스핀은 반응시 우레아 등의 부반응물을 생성시키며, 이들은 분리 및 정제가 용이하게 일어나지 않아 분리 및 정제 공정시 비용이 많이 드는 문제가 있다. 또한 메틸화반응을 수행할 때에는 고가의 시약이 필요하고, 강염기를 사용하기 때문에 인체에 해로운 문제가 있으며, 반응시 키랄 센터가 바뀔 수 있어 광학 활성이 바뀔 수 있는 문제가 있다. 나아가 트리페닐포스핀을 사용하는 경우, 수율이 낮고 오일상의 생성물이 생성되어 상품으로 판매하기 어려운 문제가 있다. 따라서, 상기 방법을 대량생산에 이용하기에는 어려운 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 경제적인 대량생산이 가능한 광활성 (R)-2-[4-(6-클로 로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드 화합물의 제조방법을 개발하기 위하여 연구하던 중, 종래기술에 비해 공업적으로 화학합성이 용이하고, 경제성이 있으며, 또한 복잡하고 위험한 화학반응을 배제할 수 있어 안전하고, 생성물의 광학활성을 유지시킬 수 있으며, 분리 정제가 쉬우며, 고수율 및 고순도의 광활성 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드 화합물을 생산할 수 있는 방법을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 경제적인 대량생산이 가능한 광활성 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드 화합물의 개량된 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
불활성 유기용매하에서 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염소화반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 불활성 유기용매 및 염기하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법은 종래기술에 비해 공업적으로 화학합성이 용이하고, 경제성 이 있으며, 또한 복잡하고 위험한 화학반응을 배제할 수 있어 안전하고, 분리 및 정제가 용이하고, 광학활성을 유지할 수 있으며, 고수율 및 고순도의 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물을 생산할 수 있다.
본 발명은 하기 반응식 1과 같이,
불활성 유기용매하에서 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염소화반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 불활성 유기용매 및 염기하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112008075839655-PAT00004
이하, 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 단계 1은 불활성 유기용매하에서 화학식 4의 2,6-디클로로벤즈옥사졸 화합물을 화학식 5의 (R)-2-(4-하이드록시페녹시)프로피온산 화합물과 반응시켜 화학식 3의 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 사용되는 불활성 유기용매로는 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 및 클로로벤젠과 같은 지방족 및 방향족 탄화수소 또는 염소화시킨 탄화수소류; 디에틸에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 및 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴류 등이 사용될 수 있다.
상기 반응에서 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응 당량비는 1~1.5 : 1인 것이 바람직하며, 1.05~1.1 : 1인 것이 더욱 바람직하다. 만일, 상기 반응 당량비가 1 : 1 미만이면, 화학식 5의 화합물이 잔존하여 수율감소의 문제가 있고, 1.5 : 1을 초과하면 과량의 화학식 4 화합물을 제거해야 하는 문제가 있다.
이때, 상기 반응은 20~180 ℃, 바람직하게는 40~150 ℃에서 5~24시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다. 반응종료 후에는 용매를 감압증류하고 냉각한 다음 생성된 물질을 진공 여과하고 건조시킴으로써 화학식 3의 화합물(FPA)을 제조할 수 있다.
다음으로, 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물을 염소화반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 염소화반응은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 염소화시약을 반응시킴으로써 이루어지며, 이때 사용되는 염소화시약은 PCl5, SOCl2, (COCl)2, HCl, POCl3, PCl3 등을 사용할 수 있으며, (COCl)2 또는 SOCl2를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 3의 화합물과 염소화시약의 반응 몰당량비는 1:1~5인 것이 바람직하다. 만일, 상기 화학식 3의 화합물과 염소화시약의 반응 몰당량비가 1:1 미만이면 화학식 3의 화합물이 잔존하여 수율감소의 문제가 있고, 1:5를 초과하면 과량의 염소화시약을 제거해야 하는 문제가 있다.
또한, 상기 반응은 용매를 사용하지 않고 염소화시약을 단독으로 사용할 수 있으며, 용매를 사용할 경우에는 용매로서 디클로로에탄, 톨루엔, 에틸아세테이트 등을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 상기 반응은 촉매하에서 염소화시약을 사용하여 수행할 수 있다. 이때 사용되는 촉매는 디메틸포름아미드(DMF)인 것이 바람직하다.
이때, 상기 반응은 0~130 ℃에서 2~8시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다. 반응종료 후에는 감압증류하여 과량의 염소화시약을 제거함으로써 고수율의 화학식 6의 화합물(FPAC)을 제조할 수 있다.
다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 불활성 용매 및 염기(base)의 존재하에서 상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 반응시킴으로써 성취할 수 있다.
이때, 사용하는 염기(base)는 무기염기, 예를 들면 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 등을 사용할 수 있으며, 유기염기, 예를 들면 트리 에틸아민, 피리딘 등을 사용하는 경우에는 순도가 저하된다.
상기 반응에서 사용되는 불활성 용매로는 테트라히드로퓨란 등의 에테르류, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌, 헥산 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 디클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
이때, 상기 반응은 0~60 ℃에서 2~4시간 동안 이루어지는 것이 바람직하다. 반응종료 후에는 유기층에 물을 투입하여 층분리하고 용매를 증발시켜 화학식 1의 광학활성 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조된 화학식 1의 화합물을 물, 알코올 및 노르말헥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 용매로 재결정하는 단계를 포함하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 정제방법을 제공한다.
이때 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 노르말부탄올 등을 사용할 수 있으며, 물과 알코올을 사용하여 결정화한 후에는 물을 추가로 투입하여 결정화를 완료하며, 알코올과 노르말헥산을 사용하여 결정화한 후에는 노르말헥산을 추가로 투입하여 결정화를 완료할 수 있다.
결정화된 반응액은 5 ℃로 냉각하고 여과건조함으로써 순도 97% 이상, 광학순도 99% EE의 고순도의 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물을 수득할 수 있다.
상기 수득한 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물은 NMR, 질량분석 등으로 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법은 종래기술에 비해 공업적으로 화학합성이 용이하고, 경제성이 있으며, 또한 복잡하고 위험한 화학반응을 배제할 수 있어 안전하고, 광학활성을 유지할 수 있으며, 고수율 및 고순도의 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물을 생산할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드 화합물의 제조
단계 1 : (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산의 제조
Na2CO3(70.2g)을 물에 녹인후 40 ℃로 가열하고, 화학식 5의 D-HPPA(130 g),아세토니트릴(130 g) 및 화학식 4의 DCBO(138 g)을 넣고 60 ℃로 승온한 다음, Na2CO3(145.8 g)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 감압증류하고 (용매)을 이용하여 결정화한 다음 여과 건조하여 목적화합물을 얻었 다(219.5 g, 수율 97%, 순도 98.5%).
NMR(CDCl3) δ 1.51(3H, d), 4.87(1H, m), 6.96~7.8(7H, m), 11.00(1H, 8)
단계 2 : (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산 클로라이드의 제조
디클로로에탄(1317.5 g)에 상기 단계 1에서 제조된 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산(219.5 g), 디메틸포름아미드(9.6 g) 및 옥살릴클로라이드(91.9 g)를 넣고 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 디클로로에탄을 감암증류하여 목적화합물을 얻었다(231.6 g, 수율 100%, 순도 98.0%).
NMR(CDCl3) δ 1.54(3H, d), 4.73(1H, m), 6.60~7.43(7H, m)
단계 3 : (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드의 제조
디클로로에탄(878 g)에 N-메틸-2-플루오로아닐린(82.3 g) 및 탄산수소나트륨(66.3 g)을 차례로 넣고 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 이후 상기 단계 2에서 제조된 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산 클로라이드(231.6 g)을 디클로로에탄(329 g)에 녹여 적가한 후, 2시간 동안 숙성시켰다.
반응이 완료된 후 유기층에 물을 투입하여 층분리를 한 다음 디클로로메탄은 감압증류하였다. 이후, 메탄올과 물을 투입하여 생성물을 결정화한 후 물을 추가 로 투이하여 결정화를 완료하였다. 결정화 된 생성물을 5 ℃로 냉각하여 여과건조하여 수수한 목적화합물을 얻었다(278.3 g, 수율 96%, 순도 97%, 광학순도 99% EE).
NMR(CDCl3) δ 1.42(3H, t), 3.3(3H, s), 4.62(1H, m), 6.8-7.4(11H, m)
<실시예 2>
단계 1
화학식 4의 DCBO(22.1 g)를 아세토니트릴(30 g)에 녹인 후, 45 ℃로 가열하였다. 이후 화학식 5의 D-HPPA(19.2 g) 및 36%-NaOH(24.4g)을 넣고 45~50 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후, 용매를 감압증류하고 에틸아세테이트를 이용하여 결정화한 다음 여과 건조하여 목적화합물을 얻었다(31.4 g, 수율 94.0%, 순도 98.5%).
단계 2 및 단계 3
실시예 1의 단계 2 및 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드를 얻었다
<실시예 3>
단계 1
화학식 4의 DCBO(22.1 g)를 아세톤(30 g)에 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(28.4 g, 수율 85.0%, 순도 92.9%).
단계 2 및 단계 3
실시예 1의 단계 2 및 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸아미드를 얻었다
<실시예 4>
단계 1
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 2
용매로서 디클로로에탄 대신 에틸아세테이트(884.1 g)를 사용하고, 염소화시약으로서 옥살릴클로라이드 대신 티오닐클로라이드(100.7 g)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(231.6 g, 수율 100%, 순도 98%).
단계 3
실시예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하였다.
<실시예 5>
단계 1 및 단계 2
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3
디클로로에탄(113.0 g)에 N-메틸-2-플루오로아닐린(10.63 g) 및 탄산수소나트륨(8.57 g)을 차례로 넣고 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 이후 상기 단계 2에서 제조된 (R)-2-[4-(6-클로로-2-벤즈옥사졸일옥시)-페녹시]프로피온산 클로라이드(29.9 g)을 디클로로에탄(42.54 g)에 녹여 적가한 후, 2시간 동안 숙성시켰다.
반응이 완료된 후 유기층에 물을 투입하여 층분리를 한 다음 디클로로메탄은 감압증류하였다. 이후, 노르말부탄올과 노르말헥산을 투입하여 생성물을 결정화한 후 노르말헥산을 추가로 투이하여 결정화를 완료하였다. 결정화 된 생성물을 5 ℃로 냉각하여 여과건조하여 목적화합물을 얻었다(33.6 g, 수율 89.7%, 순도 97%, 광학순도 99% EE).
<실시예 6>
단계 1 및 단계 2
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3
N-메틸-2-플루오로아닐린을 녹이는 용매로 디클로로에탄 대신 톨루엔(113.0 g)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(33.6 g, 수율 89.7%, 순도 97%, 광학순도 99% EE).
<실시예 7>
단계 1 및 단계 2
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3
N-메틸-2-플루오로아닐린을 녹이는 용매로 디클로로에탄 대신 에틸아세테이트(113.0 g)를 사용하고 정제용 용매로서 이소프로필알코올과 노르말헥산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(33.6 g, 수율 89.7%, 순도 96.3%, 광학순도 99% EE).
<실시예 8>
단계 1 및 단계 2
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3
N-메틸-2-플루오로아닐린을 녹이는 용매로서 디클로로에탄 대신 메틸렌클로라이드(113.0 g)를 사용하고, 염기로서 탄산수소나트륨 대신 트리에틸아민(12.87 g)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 7의 단계3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(26.2 g, 수율 70.0%, 순도 75.0%, 광학순도 99% EE).
<실시예 9>
단계 1 및 단계 2
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 3
염기로서 트리에틸아민 대신 피리딘(7.73 g)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 8의 단계3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다(31.77 g, 수율 84.8%, 순도 92.0%, 광학순도 99% EE).

Claims (13)

  1. 하기 반응식 1에서 나타내는 바와 같이,
    불활성 용매하에서 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 화합물에 염소화시약을 이용하여 염소화반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물을 불활성 용매 및 염기의 존재하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112008075839655-PAT00005
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 불활성 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응 당량비는 1~1.5 : 1인 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 1의 반응은 20~180 ℃에서 5~24시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 염소화시약은 PCl5, SOCl2, (COCl)2, HCl, POCl3 및 PCl3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물과 염소화시약의 반응 몰당량비는 1:1~5인 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계 2의 반응은 0~130 ℃에서 2~8시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 염기는 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 단계 3에서 사용되는 불활성 용매는 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌, 헥산 메틸렌클로라이드, 사염화탄소 및 디클로로에탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 3의 반응은 0~60 ℃에서 2~4시간 동안 이루어지는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미 드 화합물의 제조방법.
  11. 제1항의 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물을 물, 알코올 및 노르말헥산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 용매로 재결정하는 단계를 포함하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 정제방법.
  12. 제11항에 있어서, 재결정 용매로서 물과 알코올을 사용하여 결정화한 후에는 물을 추가로 투입하여 결정화를 완료하며, 재결정 용매로서 알코올과 노르말헥산을 사용하여 결정화한 후에는 노르말헥산을 추가로 투입하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 정제방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올 및 노르말부탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 광활성 (R)-페녹시프로피온산-N-메틸-N-2-플루오로페닐아미드 화합물의 정제방법.
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