KR101555653B1

KR101555653B1 - 아미카르바존의 제조방법

Info

Publication number: KR101555653B1
Application number: KR1020130008417A
Authority: KR
Inventors: 김근식; 최연탁
Original assignee: 케이에스랩(주)
Priority date: 2013-01-25
Filing date: 2013-01-25
Publication date: 2015-09-30
Also published as: KR20140096417A; WO2014116012A4; CN104968649B; WO2014116012A1; CN104968649A; US9332762B2; US20150336906A1

Abstract

본 발명은 중간체 화합물인 아미노-트리아졸리논을 이용한 아미카르바존의 제조방법으로서, 화학식(II)의 아실하이드라지드를 화학식(III) 또는 (IV)의 카르바메이트화제와 반응시켜 화학식(V)의 히드라진 카르복실산을 얻은 단계; 및 얻어진 화학식(V)의 히드라진카르복실산을 염기 촉매의 존재 하에 하이드라진 수화물(hydrate)과 반응시키는 단계; 및 얻어진 화학식(I)을 염기촉매 존재하에서 화학식(IV)의 알킬이소시아네이트와 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 아미카르바존의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 종래의 반응물로서 사용되었던 포스겐의 누출을 대비한 안전 장구 및 안전시설에 대한 시설이 없더라도, 아미노-트리아졸리논 및 아미카르바존을 안정적으로 생산할 수 있게 될 것이다. 이로써 사탕수수, 옥수수 등의 밭작물용 제초제로 사용이 되는 아미카르바존의 제조원가를 감소시켜서 가격경쟁력을 높일 수 있을 것이며, 더 나아가 다른 제초제와의 원가경쟁력을 높일 수 있을 것이다.

Description

아미카르바존의 제조방법{Process for preparing amicarbazones}

본 발명은 핵심 중간체인 하기 화학식(I)의 아미노-트리아졸리논을 이용한 트리아졸리논(triazolinone)계 제초 활성 화합물인 하기 화학식(VII)의 아미카르바존(amicarbazone)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

(I),

상기 화합물(I)의 정확한 화학명은 3-이소프로필-4-아미노-1,2,4-트리아졸-5-온(또는 3H-1,2,4-트리아졸-3-온)으로서, 융점이 168 ~ 176 ℃인 백색 분말이다. 아미노-트리아졸리논은 사탕수수, 옥수수 등의 밭작물용 제초제로 사용이 되는 화학식(VII)의 아미카르바존의 핵심 원료이다.

본 발명의 아미노-트리아졸리논은 하기의 반응도식에서와 같이 하이드라진을 출발 원료로 하여 중간에 유독한 독가스인 포스겐(Phosgene)을 사용하여 합성된다. 이러한 공정은 독일의 바이엘회사가 최초로 개발한 공정으로서, 최종적으로 유명한 식물생장조절제인 아미카르바존이 생성된다. 이러한 아미카르바존은 사탕수수, 옥수수를 재배하는 대형 농장에서 주로 사용되며, 최근 바이오에탄올 재배용 원료 및 원당의 원료인 사탕수수의 수요가 증가함에 따라 제초제의 수요도 증가하고 있는 추세이다.

본 발명의 아미노-트리아졸리논은 문헌 (J. Heterocyclic Chem., 21(6), 1769~74 (1984))에 공지된 이후로, 이의 제조방법에 대한 발명들이 특허들을 받았으나, 이들 발명들은 대부분 포스겐에 의한 제조방법이다. 포스겐을 이용한 대표적인 발명들은 미국 특허 제4,952,701호(1988년 출원), 제5,693,821호(1996년 출원), 제5,912,354호(1998년 출원)의 등록공보에 자세히 기술되어 있고, 아미카르바존에 대해서는 미국 특허 제5,194,085호(1991년 출원), 제5,625,073호(1995년 출원)에 기술되어 있으므로, 구체적인 내용은 그 공지 특허문헌들을 참조하면 될 것이다.

상기 공지의 제조공정에서 알 수 있듯이 상기 공정은 위험한 포스겐 가스를 이용해서 제조하고 있다. 이러한 포스겐 가스는 잘 알고 있듯이 유독한 가스로서 누출시 치명적인 인체 유해성을 가지고 있으며, 개발 시에도 그러한 위험성을 항시 내포하고 있었다. 또한, 본 발명의 제조방법에서 제조하고자 하는 아미노-트리아졸리논은 포스겐화 반응시에 70~80 ℃이상의 고온에서 제조하는 바, 상온에서 기체인 포스겐을 고온에서 반응시키는 것은 상당히 위험한 조작이다(미국특허 제5,756,752호(1997년 출원)).

또한 유독한 포스겐의 누출을 대비한 안전 장구 및 안전시설 보완에 따른 시설 투자비의 증대는 본 발명에서 제조하고자 하는 아미노-트리아졸리논 및 최종 생성물인 아미카르바존의 제조원가를 증대시켜서 최종 제품의 가격경쟁력을 저하시키고 있어, 다른 제초제와의 원가경쟁력을 저하시키고 있다.

따라서 식물생장조절제로서 제초제인 아미카르바존의 핵심 중간체 원료인 아미노-트리아졸리논을 안정적으로 생산할 수 있는 공정개발이 필요하다. 더 나아가 얻어진 중간체인 아미노-트리아졸린으로부터 최종 생성물인 아미카르바존을 제조할 수 있는 추가적인 공정개발이 필요하며, 이로써 아미카르바존의 제조원가도 절감할 수 있는 공정 개발이 필요하다.

본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 하기의 제조방법에 의하여 달성될 수 있을 것이다.

본 발명은 (1) 하기 화학식(II)의 아실하이드라지드를 화학식(III)의 카르바메이트화제와 반응시켜 하기 화학식(V)의 히드라진 카르복실산을 얻은 단계;

(2) 얻어진 화학식(V)의 히드라진카르복실산을 염기 촉매의 존재 하에 하이드라진 수화물(hydrazine hydrate)과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계; 및

(3) 얻어진 화학식(I)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 t-부틸이소시아네이트과 염기 촉매의 존재 하에서 반응시켜서 화학식 (VII)의 아미카르바존을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 (VII)의 아미카르바존의 제조 방법에 관한 것이다.

(상기 식에서, A는 Cl, F, Br, OR이고, R은 C1 내지 C12 알킬기 또는 아릴기이다)

본 발명의 바람직한 양태로서, 본 발명에서 사용되는 상기 카바메이트화제는 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트 등의 디알킬 카르보네이트도 사용이 가능하지만, 메틸 클로로포름에이트, 에틸 클로로포름에이트, 이소프로필 클로로포름에이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 바람직한 양태로서, 본 발명에서 사용되는 상기 염기는 LiOH, NaOH, KOH, LiHCO3, Li2CO3, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, CaCO3로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 바람직한 양태로서, 상기 1단계 반응에서 사용되는 상기 카바메이트화제는 MCF(메틸클로로포름에이트)이고, 용매는 메틸렌클로라이드(MC), 메탄올 및 톨루엔 중에서 선택하여 사용되며, 반응온도는 10 내지 25 ℃인 것이 바람직하다.

더 나아가, 본 발명의 특히 바람직한 양태로서, 상기 2단계 반응에서 사용되는 상기 염기는 NaOH 또는 KOH인 것을 바람직하며, 상기 2단계 반응에서 사용되는 용매는 톨루엔이고, 반응온도는 90 내지 100 ℃인 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 바람직한 양태로서, 상기 3단계 반응에서 사용되는 상기 염기 촉매는 DBU(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 등의 아민 염기도 가능하지만, LiOH, NaOH, 또는 KOH이 바람직하며, 반응온도는 50 내지 80 ℃인 것이 바람직하다.

한편, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명에서 중간물질로서 유용하게 사용되는 화학식(V)의 중간체 화합물은 신규한 화합물이므로, 본 발명은 이러한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 중간체의 제조 방법으로서, 화학식(II)의 아실하이드라지드를 화학식(III)의 카르바메이트화제와 반응시켜 화학식(V)의 히드라진 카르복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다.

(상기 식에서, R은 C2 내지 C12 알킬기 또는 아릴기이다)

본 발명에 의하면, 종래의 반응물로서 사용되었던 포스겐의 누출을 대비한 안전 장구 및 안전시설에 대한 시설이 없더라도, 중간체인 아미노-트리아졸리논 및 최종 생성물인 아미카르바존을 안정적으로 생산할 수 있게 될 것이다. 이로써 아미카르바존의 제조원가를 감소시켜서 가격경쟁력을 높일 수 있을 것이며, 더 나아가 다른 제초제와의 원가경쟁력을 높일 수 있을 것이다.

도 1은 실시예 1에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터를 나타내며,
도 2는 실시예 5에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터를 나타내며,
도 3은 실시예 6에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터를 나타내며,
도 4는 실시예 7에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터(D2O, 400MHz)를 나타내며,
도 5는 실시예 7에서 얻어진 생성물의 융점을 확인하기 위한 DSC(열분석) 데이터를 나타내며,
도 6은 실시예 10에서 얻어진 최종생성물의 H-NMR 데이터를 나타낸다.

본 발명은 하기와 같이 반응 도식에 따라 (1) 하기 화학식(II)의 아실하이드라지드를 화학식 (III)의 카바메이트화제와 반응시켜 하기 화학식(V)의 히드라진 카르복실산을 얻은 1 단계 과정, (2) 얻어진 하기 화학식(V)의 히드라진카르복실산을 하이드라진 수화물과 반응시키는 2 단계 과정, 및 2단계에서 얻어진 상기 화학식(I)의 아미노트리아졸리논을 하기 화학식(V)의 t-부틸이소시아네이트과 반응시키는 3 단계 과정으로 나누어 진행될 것이다.

본 발명의 1 단계 과정에서 출발물질인 화학식(II)의 이소부틸산 하이드라지드는 하기와 같은 화학구조식을 갖게 되지만, 이는 이미 공지되어 있는 화합물이다.

본 발명에서는 미국특허 제5,756,752호((1997년 출원))의 실시예 1을 참조하여 합성해서 사용하였고, 구체적인 합성 과정은 본 발명에서는 생략한다.

또한, 본 발명의 1 단계 과정에서 출발물질로 사용되는 카르바메이트화제(carbamate)(-N-CO-O)는 알킬클로로포름에이트(R-O-CO-Cl)나 디알킬카바네이트를 사용하여 카르바메이트를 합성할 수 있는 화합물을 말한다. 본 발명에서 카르바메이트화제로는 알킬클로로포메이트 또는 디알킬카보네이트가 바람직하며, 특히, 그 중에 메틸기, 에틸기, 이소프로필기가 가장 바람직하나 다른 그룹도 가능하다. 본 발명에서 사용되는 알킬 클로로포름에이트 및 디알킬 카보네이트는 하기와 같은 화학구조식을 갖는다.

또한, 상기 디알킬 카보네이트에서 작용기 R이 메틸기가 바람직한데, 이는 하기와 같은 화학구조식을 갖게 된다.

또한, 본 발명의 2 단계 과정에서 사용되는 화학구조식(V) 하이드라진 카르복실산 (hydrazinecarboxylic acid 또는 2-(2-methyl-1-oxopropyl)-methyl ester이라 명하기도 한다)은 이는 하기와 같은 화학구조식을 갖게 되면서, 1 단계 과정에서 생성된 것을 바로 사용될 것이다.

(V)

(여기서 R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 등의 알킬기이다)

본 발명의 2단계 과정에서 사용되는 히드라진 수화물은 일반적으로 염기 화합물(물에 용해하여 사용될 수 있음) 및 극성 유기 용매와 함께 실온에서 혼합되며, 얻어진 혼합물은 원하는 반응 온도까지 가열된다. 이어서 중간체로서 얻어진 일반식(V)의 히드라진 카르복실산은 가열된 반응 혼합물에 서서히 유입되고, 반응 혼합물은 필요시 교반하면서, 반응이 긍극적으로 완결될 때까지 지시된 온도 범위로 유지하게 될 것이다.

마지막으로, 본 발명의 3단계 과정에서 사용되는 t-부틸이소시아네이트는 공지의 합성과정에 의하여 얻을 수도 있지만, 시판 중인 시판 중인 시그마-알드리치 제품을 이용할 수도 있다. 또한, 이 과정에서 사용되는 염기 촉매는 유기아민, DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 또는 LiOH, NaOH, KOH 등의 알칼리 염기 등이 있으며, 이 중에서 LiOH, NaOH, 또는 KOH가 바람직할 것이다.

본 발명에 따른 반응은 염기 화합물(물에 용해될 수 있음)의 존재하에서 수행된다. 본 발명에서 적합한 염기화합물은 일반적으로 시판 중에 있는 무기 또는 유기염기이거나 산수용체이다. 이들은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아세테이트, 아미드, 탄산염, 탄화수소염, 수소화물, 수산화물, 알콕시드, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 또는 칼슘 아세테이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소칼슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 또는 나트륨 또는 칼슘 메톡사이드, 에톡사이드, 또는 n- 또는 i-프로폭사이드, 또는 n-, i-, s- 또는 t-부톡사이드 등을 포함한다. 본 발명에 따른 반응을 수행하는데 염기 화합물로는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물(특히 물에 용해될 수 있는 수산화나트륨)이 특히 바람직하게 사용된다.

본 발명에 따른 반응은 극성 유기 용매의 존재하에서 수행된다. 이들은 디알킬 에테르(예를 들면, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸에테르(MTBE), 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-펜틸 에테르(TAME), 에틸 t-펜틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸 에테르); 디알킬 케톤(예를 들면, 메틸 에틸 케톤, 메틸 i-프로필 케톤 또는 메틸 i-부틸 케톤, 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부틸로니트릴 또는 벤조니트릴); 아미드(예를 들면, N,N-디메틸-포름아미드(DMF), N,N-디메틸-아세트아미드, N-메틸-포름아닐리드, N-메틸-피롤리돈 또는 헥사메틸-포스포르아미드); 에스테르(예를 들면, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i- 또는 s-부틸 아세테이트); 알콜(예를 들면, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, s- 또는 t-부탄올)뿐만 아니라 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드를 포함한다. 본 발명에 따른 반응에서 용매로서 사용되는 알콜은 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, s- 또는 t-부탄올이 바람직하다.

본 발명은 반응단계를 1단계 카르바메이트화, 2단계 고리화반응 및 3단계 우레아 반응으로 분리해서 진행할 수도 있지만, 중간체를 분리, 정제할 필요 없이 1 단계, 2단계 및 3단계 과정을 연속적으로 진행할 수도 있다.

본 발명에 따른 반응을 수행하는데, 반응온도는 상대적으로 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 1단계 카르바메이트화 반응에서는 반응온도가 0 내지 60 ℃에서 수행되며, 바람직하게는 알킬클로로포름에이트를 이용한 반응의 경우에는 0 내지 30 ℃, 특히 바람직하게는 10 내지 25 ℃에서 수행된다. 또한, 알킬 카보네이트를 이용한 경우에는 50 내지 70 ℃범위에서 수행되며, 더욱 바람직하게는 55 내지 65 ℃에서 수행된다. 히드라진 수화물을 이용한 2단계 반응공정은 50 내지 150 ℃에서 수행되며, 바람직하게는 70 내지 130 ℃에서, 특히 바람직하게는 90 내지 110 ℃에서 수행된다. 마지막으로 t-부틸이소시아네이트를 이용한 3단계 반응공정은 30 내지 100 ℃에서 수행되며, 바람직하게는 50 내지 80 ℃에서 수행된다.

본 발명에 따른 반응은 일반적으로 정상 압력에서 수행된다. 하지만, 본 발명에 따른 반응은 승압이나 감압, 일반적으로 0.1 내지 10 바(bar) 범위내에서 수행될 수도 있다. 저비점 알콜을 사용할 경우, 반응은 승압에서 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 1단계 반응에서의 반응물의 비율은 카르보하이드라지드(II)를 기준으로 카르바메이트화제(III) 또는 (IV)는 0.9에서 1.5당량 범위에서 사용되며, 0.9당량보다 적게 사용되는 경우에는 수율이 낮아질 것이며, 1.5당량보다 많게 사용되면 불순물의 함량이 늘어나거나 정제가 곤란해서 경제적으로 바람직하지 않다. 가장 바람직한 범위는 0.98에서 1.05당량 범위이다. 또한 염기의 사용량 범위는 클로로포름에이트(III)를 사용하는 경우에는 알칼리금속의 경우 카르바메이트화제를 기준으로 1.0당량에서 1.5당량 범위에서 사용될 수 있으며, 1.0당량보다 적게 사용되는 경우에는 불순물의 함량이 증가되거나 수율이 낮을 수 있으며, 1.50당량보다 많게 사용될 경우에도 수율 및 순도가 저하될 수 있다. 그리고, 디알킬 카르보네이트(IV)를 사용하는 경우에는 촉매량으로서도 반응이 진행되며, 0.1당량에서 1.0당량 범위에서 사용되며, 0.1당량보다 적을 경우에는 반응속도가 아주 느려서 수율이 저하될 수 있으며, 1당량보다 많이 사용되는 경우에는 부반응이 생길 수 있으며, 경제적이지도 않다.

2단계 반응인 고리화 반응에서는 화학식(V)의 중간체를 기준으로 하이드라진 수화물의 당량은 0.98당량에서 1.2당량 범위에서 사용될 수 있으며, 1당량이하의 경우에는 수율이 저하되며, 1.2당량 이상의 경우에는 불순물이 생성될 수 있어 경제적이지 않다. 또한 염기의 사용량은 0.01당량에서 1.0당량 범위에서 사용할 수 있으며, 바람직히게는 촉매량으로서 0.05에서 0.2 당량 범위가 적합하다. 0.05당량보다 적게 사용될 경우에는 반응속도가 느리고, 수율이 저하되며, 1당량 이상으로 사용되는 경우에는 불순물이 생성될 수 있으며, 경제적이지 않다.

3단계 반응인 우레아 생성 반응에서는 화학식(I)의 중간체를 기준으로 t-부틸이소시아네이트의 당량은 0.90 당량에서 1.50 당량 범위에서 사용될 수 있으며, 0.99 당량 이하의 경우에는 수율이 저하되며, 1.10 당량 이상의 경우에는 불순물이 생성될 수 있어 경제적이지 않다. 또한 염기 촉매의 사용량은 0.001 당량에서 1.0 당량 범위에서 사용할 수 있으며, 바람직하게는 촉매량으로서 0.005 에서 0.03 당량 범위가 적합하다. 0.005 당량보다 적게 사용될 경우에는 반응속도가 느리고, 수율이 저하되며, 0.03 당량 이상으로 사용되는 경우에는 불순물이 생성될 수 있으며, 경제적이지 않다.

이하 본 발명의 대표적인 실시예를 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다. 우선, 하기 실시예 1 내지 6은 다양한 카르바메이트화제와 염기의 사용에 의한 본 발명의 제조 방법에서 중간체인 하이드라진카르복실산의 제조 과정을 보여주는 것이고, 실시예 7 내지 9는 실시예 1 내지 6에서 얻어진 중간체를 사용하여 아미노-트리아졸리논의 제조 과정을 보여주기 위한 것이다. 또한, 실시예 10 내지 12는 실시예 7 내지 9에서 얻어진 아미노-트리아졸리논의 중간체를 이용한 최종 생성물의 제조 과정을 보여주기 위한 것이다.

(실시예)

실시예 1) 메틸클로로포름에이트(MCF)/NaOH/MC의 사용에 의한 중간체의 제조

4구 플라스크 반응기(dean-stark trap)에 이소부틸산 하이드라지드 204g(2.0mole), 메틸렌클로라이드(MC) 600ml, 50% NaOH 수용액 170그램(2.1몰)을 혼합한다. 얻어진 혼합물을 10 ℃이하로 냉각하고, 강력하게 교반하면서 MCF(메틸클로로포름에이트) 190그램(1.0당량)을 천천히 온도 조절하면서 3~5시간 투입한다. 투입이 완료되면 반응온도를 10 ℃에서 실온범위까지 유지하고 반응을 완료시킨다. 반응 완료 후, 교반을 멈추고 층분리하여 아래층(MC)의 유기층을 분리하고, 유기층을 물 600ml으로 2회 세척한다. 얻어진 유기층은 농축하여 중간체인 하이드라진 카르복실산 314그램(수율 98%), 순도 99.54 area% by HPLC), 이 제품은 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용이 가능하며, 녹는점은 81~89 ℃이었다. 도 1은 본 실시예 1에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터를 나타낸 것으로, 이러한 분석 데이터를 확인하여 보면 생성물(하이드라진 카르복실산)의 표준품의 데이터와 일치함을 확인할 수 있다. 이의 NMR 데이터는 다음과 같다.

¹H-NMR(MeOD 400MHz, d/ppm)1.133, 1.163 (d, 6H), 2.475(q, 1H), 3.702 (s, 3H)

실시예 2) 메틸클로로포름에이트(MCF)/NaOH/메탄올의 사용에 의한 중간체의 제조

Dean-stark 트랩이 달린 4구 플라스크 반응기에 이소부틸산 하이드라지드 204그램(2.0몰)에 메탄올 500ml, 50% NaOH 수용액 176그램(1.1당량)을 혼합한다. 얻어진 혼합물을 10 ℃이하로 냉각하고, 강력하게 교반하면서 MCF(메틸클로로포름에이트) 206그램(1.1당량)을 천천히 온도 조절하면서 3에서 5시간에 걸쳐서 투입한다. 투입이 완료되면 반응온도를 10 ℃에서 실온범위까지 유지하고 반응을 완료시킨다. 반응 완료 후, 메탄올을 진공 증발시키면서 결정화한다. 생성된 고체를 여과한 후, 케이크를 물로 2회 세척해서 건조한다. 얻어진 고체는 흰색 고체로서 중간체인 하이드라진 카르복실산 292그램(수율 91%), 순도 98.9 area% by HPLC), 이 제품은 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용이 가능하다.

실시예 3) MCF/KOH/메탄올의 사용에 의한 중간체의 제조

Dean-stark 트랩이 달린 4구 플라스크 반응기에 이소부틸산 하이드라지드 102그램(1.0몰)에 메탄올 300ml, 40% KOH 수용액 145그램(1.05당량)을 혼합한다. 얻어진 혼합물을 10 ℃이하로 냉각하고, 강력하게 교반하면서 MCF(메틸클로로포름에이트) 95그램(1.0당량)을 천천히 온도 조절하면서 2~3시간 투입한다. 투입이 완료되면 반응온도를 10 ℃에서 실온범위까지 유지하고 반응을 완료시킨다. 반응 완료 후, 메탄올을 진공 증발시키면서 결정화한다. 생성된 고체를 여과한 후, 케이크를 물로 2회 세척해서 건조한다. 얻어진 고체는 흰색 고체로서 중간체인 하이드라진 카르복실산 142그램(수율 88%, 순도 98.5 area% by GC), 이 제품은 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용이 가능하다.

실시예 4) MCF/TEA(N,N-triethylamine)의 사용에 의한 중간체의 제조

4구 플라스크 반응기에 이소부틸산 하이드라지드 102그램(1.0몰)에 메탄올 300ml, TEA(N,N-트리에틸아민) 106그램(1.05당량)을 혼합한다. 얻어진 혼합물을 10 ℃이하로 냉각하고, 강력하게 교반하면서 MCF(메틸클로로포름에이트) 95그램(1.0당량)을 천천히 온도 조절하면서 2~3시간 투입한다. 투입이 완료되면 반응온도를 10℃에서 실온범위까지 유지하고 반응을 완료시킨다. 반응 완료 후, 생성된 TEA염산염을 여과, 제거한후, 약산성물로 2회 세척, 층분리하여 상층(톨루엔 유기층)을 분리한다. 유기층을 농축하여 결정화한다. 생성된 고체를 여과한 후, 케이크를 물로 2회 세척해서 건조한다. 얻어진 고체는 흰색(미황색) 고체로서 중간체인 하이드라진 카르복실산 136그램(수율 85%, 순도 99.1 area% by GC), 이 제품은 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용이 가능하다.

(실시예 5) 에틸 클로로포름에이트(ECF)/NaOH의 사용에 의한 중간체의 제조

환류 냉각기가 부착된 4구 플라스크 반응기에 이소부틸산 하이드라지드 30그램에 메탄올 300ml, Na2CO3 34.3그램을 혼합하고, 강력하게 교반하고, 반응물을 약 15~20 ℃을 조절하고, ECF(에틸클로로포르메이트) 33.5그램(1.05당량)을 반응온도를 약 15~20 ℃을 유지하면서 약 1시간에 걸쳐서 투입한 뒤 반응 완료여부를 확인 하고 반응을 완료 시킨다. 반응 완료 후, 미반응 Na2CO3 및 NaCl을 여과 제거한다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 고체는 미황색 고체로서 중간체(V-2)인 하이드라진 카르복실산을 거의 정량적인 수율 99%(순도 98.39 area% by HPLC)로 얻었으며, 이 제품은 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용이 가능하다. 도 2는 본 실시예 5에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터를 나타낸 것으로, 이러한 분석 데이터를 확인하여 보면 생성물(하이드라진 카르복실산)의 표준품의 데이터와 일치함을 확인할 수 있다. NMR분석 결과는 다음과 같다.

¹H-NMR(MeOD 400MHz, d/ppm)1.097, 1.148 (d, 6H), 1.278(t, 3H), 2.486 (q, 1H), 4.146,4.163 (q, 2H)

(실시예 6) 이소프로필 클로로포름에이트(IPCF)를 이용한 중간체의 제조

환류 냉각기가 부착된 4구 플라스크 반응기에 이소부틸산 하이드라지드 30그램에 메탄올 240ml, Na2CO3 34.3g을 혼합하고, 강력하게 교반하면서 이소프로필 클로로포름에이트(IPCF) 37.8그램(1.05당량)을 천천히 투입한 후, 반응온도를 약 15~20 ℃를 유지하면서 약 1시간 이상 반응을 시키고 분석을 통하여 반응을 완료 시킨다. 반응 완료 후, 부생된 NaCl 및 미반응 Na2CO3를 여과 제거한다. 얻어진 여액을 감압 농축하여 생성물(V-3)를 거의 정량적인 수율로 얻었으며, HPLC순도는 98.13%이다. 도 3은 본 실시예 6에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터를 나타낸 것으로, 이러한 분석 데이터를 확인하여 보면 생성물(하이드라진 카르복실산)의 표준품의 데이터와 일치함을 확인할 수 있다. 이의 NMR분석결과는 다음과 같았으며 데이터를 첨부하였다.

¹H-NMR(MeOD 400MHz, d/ppm)1.31, 1.148 (d, 6H), 1.252(m, 6H), 2.485(q, 1H), 4.864(q, 1H)

(실시예 7) 톨루엔/NaOH에 의한 아미노-트리아졸리논의 제조

Dean-Stark 트랩이 부착된 4구 플라스크 반응기에, 상기 실시예 1에서 제조된 중간체(하이드라진 카르복실산) 생성물 160그램(1.0몰 기준), 톨루엔 300ml, 하이드라진 수화물 51그램 (1.0몰), NaOH 0.15몰(45 %농도 수용액)을 넣고, 얻어진 혼합물을 반응온도 100 ~ 110 ℃에서 환류 반응시키면서 부생되는 물을 제거한다. 더 이상 제거되는 물이 관찰되지 않으면 반응을 완료시킨 후 반응물의 온도를 실온으로 냉각하면서 물을 투입하고, 10 ℃에서 결정화시키고, 황산으로 중화(pH=7~7.5)시킨 후, 여과해서 물로 케이크를 세척하고 건조해서 130그램의 제품을 얻었다.(수율 91.4%, 순도 98%(by GC), 녹는점: 171.54 ℃). 도 4는 본 실시예 7에서 얻어진 생성물의 H-NMR 데이터를 나타낸다. 이러한 분석 데이터를 확인하여 보면 중간체(아미노-트리아졸리논)의 표준품의 데이터와 일치함을 확인할 수 있다. 또한, 도 5는 실시예 7에서 얻어진 생성물의 융점을 확인하기 위한 DSC(열분석) 데이터를 나타낸다. 이러한 열분석 데이터를 통해서도 얻어진 중간체의 녹는점이 171.54 ℃임을 확인할 수 있다.

(실시예 8) 톨루엔/KOH에 의한 최종 생성물인 아미노-트리아졸리논의 제조

Dean-Stark 반응기에, 상기 실시예 5에서 제조된 중간체 (하이드라진 카르복실산) 생성물 1.0몰, 톨루엔 300ml, 하이드라진 수화물 52.6그램(1.05몰), KOH 0.15몰(40%농도 수용액), 반응온도 100 ~ 110 ℃에서 환류 반응시키면서 부생되는 물을 제거한다. 반응 완료시킨 후 반응물의 온도를 실온으로 냉각하면서 물을 투입하고, 10 ℃에서 결정화시키고, 황산으로 중화(pH=7~7.5)시킨 후, 여과해서 물로 케이크를 세척하고 건조해서 127그램의 제품을 얻었다.(수율 89.3%, 순도 99.2%(by GC), MP=171~175 ℃)

(실시예 9) 톨루엔/KOH에 의한 최종 생성물인 아미노-트리아졸리논의 제조

Dean-Stark 반응기에, 상기 실시예 6에서 제조된 중간체 (하이드라진 카르복실산) 생성물 1.0몰, 톨루엔 300ml, 하이드라진 수화물 52.6그램(1.05몰), KOH 0.15몰(40%농도 수용액), 반응온도 100 ~ 110 ℃에서 환류 반응시키면서 부생되는 물을 제거한다. 반응 완료시킨 후 반응물의 온도를 실온으로 냉각하면서 물을 투입하고, 10 ℃에서 결정화시키고, 황산으로 중화(pH=7~7.5)시킨 후, 여과해서 물로 케이크를 세척하고 건조해서 135그램의 제품을 얻었다.(수율 95.1%, 순도 99.48%(by GC), MP=171.48 ℃)

(실시예 10) 아미카르바존(Amicarbazone)의 최종 생성물의 합성

교반기, 환류 냉각기가 부착된 Dean stark, 온도계를 설치한 반응기에 실시예 7에서 합성한 아미노-트리아졸리논을 50g 투입한 후, 톨루엔을 220g(약 250ml) 투입하여 교반을 시작하고, KOH(45%) 0.4g을 투입하여 교반, 반응기를 가열 환류하여 반응기내의 수분을 제거한다. 충분한 수분이 제거가 되면 반응기내 온도가 약 60 ℃까지 냉각 후 드롭핑 펀넬을 사용하여 약 30분간에 걸쳐서 반응기내에 t-부틸이소시아네이트(TBIC)를 투입한다.

반응 완료후 50 ℃까지 냉각해서 산으로 중화한다. 반응 생성물의 온도를 천천히 냉각시키면서 결정화하고, 수율을 향상시키기 위해서 -5 ~ -10 ℃정도까지 냉각한 후, 충분히 결정화시키고, 여과기를 이용하여 여과하고 건조하여 아미카르바존 수율 93%, 순도 98%(HPLC)의 제품을 얻었다. 도 6은 본 실시예 10에서 얻어진 최종생성물의 H-NMR 데이터를 나타낸 것으로, 이러한 분석 데이터를 확인하여 보면 최종 생성물의 표준품의 데이터와 일치함을 확인할 수 있다. 이의 생성물의 NMR분석 결과는 다음과 같다.

¹H-NMR(CDCl3 400MHz, d/ppm)1.295, 1.312 (d, 6H), 1.390(s, 9H), 3.076(q, 1H), 4.377(s, 2H), 7.715(s, 1H)

(실시예 11) 실시예 8의 중간체를 이용한 아미카르바존의 합성

교반기, 환류 냉각기가 부착된 Dean stark, 온도계를 설치한 반응기에 실시예 8에서 합성한 아미노-트리아졸리논을 50g 투입한 후, 톨루엔을 220g(약 250ml) 투입하여 교반을 시작하고, KOH(45%) 0.4g을 투입하여 교반, 반응기를 가열 환류하여 반응기내의 수분을 제거한다. 충분한 수분이 제거가 되면 반응기내 온도가 약 60 ℃까지 냉각 후 드롭핑 펀넬을 사용하여 약 30분간에 걸쳐서 반응기내에 t-부틸이소시아네이트(TBIC)를 투입한다.

반응 완료후 50 ℃까지 냉각해서 산으로 중화한다. 반응 생성물의 온도를 천천히 냉각시키면서 결정화하고, 수율을 향상시키기 위해서 -5 ~ 0 ℃정도까지 냉각한 후, 충분히 결정화시키고, 여과기를 이용하여 여과하고 건조하여 아미카르바존 수율 95%, 순도 99.3%(HPLC)의 제품을 얻었다.

(실시예 12) 실시예 9의 중간체를 이용한 아미카르바존의 합성

교반기, 환류 냉각기가 부착된 Dean stark, 온도계를 설치한 반응기에 실시예 9에서 합성한 아미노-트리아졸리논을 50g 투입한 후, 톨루엔을 220g(약 250ml) 투입하여 교반을 시작하고, KOH(45%) 0.4g을 투입하여 교반, 반응기를 가열 환류하여 반응기내의 수분을 제거한다. 충분한 수분이 제거가 되면 반응기내 온도가 약 60 ℃까지 냉각 후 드롭핑 펀넬을 사용하여 약 30분간에 걸쳐서 반응기내에 t-부틸이소시아네이트(TBIC)를 투입한다.

반응 완료후 50 ℃까지 냉각해서 산으로 중화한다. 반응 생성물의 온도를 천천히 냉각시키면서 결정화하고, 수율을 향상시키기 위해서 -5 ~ 0 ℃정도까지 냉각한 후, 충분히 결정화시키고, 여과기를 이용하여 여과하고 건조하여 아미카르바존 수율 91%, 순도 99.5%(HPLC)의 제품을 얻었다.

Claims

(1) 하기 화학식(II)의 아실하이드라지드를 화학식(III)의 카르바메이트화제와 반응시켜 하기 화학식(V)의 히드라진 카르복실산을 얻은 단계;
(2) 얻어진 화학식(V)의 히드라진카르복실산을 염기 촉매의 존재 하에 하이드라진 수화물(hydrazine hydrate)과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 제조하는 단계; 및
(3) 얻어진 화학식(I)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 t-부틸이소시아네이트과 염기 촉매의 존재 하에서 반응시켜서 화학식 (VII)의 아미카르바존을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 (VII)의 아미카르바존의 제조 방법.

(상기 식에서, A는 Cl, F, Br, OR이고, R은 C1 내지 C12 알킬기 또는 아릴기이다)
제1항에 있어서, 상기 화학식(III)의 카르바메이트화제는 메틸 클로로포름에이트, 에틸 클로로포름에이트, 이소프로필 클로로포름에이트로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 염기는 LiOH, NaOH, KOH, LiHCO3, Li2CO3, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, CaCO3로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, 상기 1단계 반응에서 사용되는 상기 화학식(III)의 카르바메이트화제는 메틸클로로포름에이트이고, 용매는 메틸렌클로라이드, 메탄올 및 톨루엔 중에서 선택하여 사용되며, 반응온도는 10 내지 25 ℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 2단계 반응에서 사용되는 상기 염기는 NaOH 또는 KOH인 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 2단계 반응에서 사용되는 용매는 톨루엔이고, 반응온도는 90 내지 100 ℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나에 있어서, 상기 3단계 반응에서 사용되는 염기 촉매는 NaOH 또는 LiOH, NaOH이고, 반응온도는 50 ~ 80 ℃인 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 제1항의 화학식(I)의 아미노트리아졸리논 또는 화학식 (VII)의 아미카르바존의 제조 방법에서 중간물질로서 유용하게 사용되는 하기 화학식(V)의 중간체 화합물.

(상기 식에서, R은 C2 내지 C12 알킬기(단, C4 알킬기는 제외함) 또는 아릴기이다)
청구항 제1항의 하기 화학식(V)의 중간체 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식(II)의 아실하이드라지드를 화학식(III)의 카르바메이트화제와 반응시켜 하기 화학식(V)의 히드라진 카르복실산을 제조하는 방법:

(상기 식에서, A는 Cl, F, Br, OR이고, R은 C2 내지 C12 알킬기 또는 아릴기이다)