CN104968649A - 制备氨唑草酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过使用中间化合物氨基-三唑啉酮制备氨唑草酮的方法，并且涉及制备氨唑草酮的方法，包括以下步骤：通过使由化学式(II)表示的酰肼与由化学式(III)或化学式(IV)表示的氨基甲酸酯化剂反应获得由化学式(V)表示的肼羧酸；使所获得的由化学式(V)表示的肼羧酸与水合肼在碱催化剂存在下反应；以及使所获得的由化学式(I)表示的化合物与由化学式(IV)表示的异氰酸烷基酯在碱催化剂存在下反应。氨基-三唑啉酮和氨唑草酮将在没有关于光气泄漏的安全装置和安全设施的情况下通过本发明稳定产生，光气已在常规上用作反应物。因此，将可能减小用作如甘蔗、玉米等等的农作物的除草剂的氨唑草酮的制备成本，借此提高价格竞争力。另外，将可能提高与其它除草剂相比的成本竞争力。

Description

制备氨唑草酮的方法
技术领域
本发明涉及一种使用由化学式(I)表示的氨基-三唑啉酮作为基本中间化合物制备氨唑草酮(amicarbazone)的方法，氨唑草酮是由式(VII)表示的三唑啉酮(triazolinone)类除草活性化合物。
化合物(I)是化学名称为3-异丙基-4-氨基-1，2，4-三唑-5-酮(或3H-1，2，4-三唑-3-酮)并且熔点是168℃到176℃的白色粉末。氨基-三唑啉酮是由式(VII)表示的氨唑草酮的基本原料并且用作如甘蔗、玉米等等作物的除草剂。
背景技术
根据本发明的氨基-三唑啉酮是使用肼作为起始原料和有毒光气(Phosgene)作为中间物质，如以下反应式中所示来制备。这种工艺由德国拜耳公司首先开发并且生产氨唑草酮，氨唑草酮是重要的植物生长调节剂。氨唑草酮主要用于生产甘蔗和玉米的大农场，并且随着对作为生物乙醇原料和粗糖原料的甘蔗的需求增加，对除草剂的需求也增加。
尽管制备氨基-三唑啉酮的方法已经注册为专利，因为本发明的氨基-三唑啉酮是所属领域中公开已知的(参见杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，21(6)，1769～74(1984))，但是大部分这些专利涉及使用光气制备氨基-三唑啉酮的方法。使用光气的代表性发明详细披露于美国专利第4,952,701号(1988年提交)、美国专利第5,693,821号(1996年提交)以及美国专利第5,912,354号(1998年提交)，并且与氨唑草酮相关的发明实例详细披露于美国专利第5,194,085号(1991年提交)和美国专利第5,625,073号(1995年提交)，详情参见公开的专利文件。
发明内容
技术难题
如从所属领域中已知的制备氨基-三唑啉酮的方法可以看出，危险的光气用于所述方法。如所属领域中众所周知的，由于光气是有毒的，所以光气泄漏造成致命健康危害并且其应用承担固有风险。另外，由于氨基-三唑啉酮是在70℃到80℃或更高的高温下以光气化反应制备，所以使用光气(其在室温下是气体)的高温反应是极其危险的(美国专利第5,756,752号(1997年提交))。
另外，设备投资因补充防止有毒光气泄漏的安全设备或安全设施的提高也造成氨基-三唑啉酮和氨唑草酮的制备成本提高，氨唑草酮是将在根据本发明的方法中制备的氨基-三唑啉酮的最终产物，由此降低最终产物的价格竞争力，从而与其它除草剂相比降低成本竞争力。
因此，需要开发能够稳定制备作为氨唑草酮基本原料的氨基-三唑啉酮的工艺，氨唑草酮是作为植物生长调节剂的除草剂。另外，需要开发能够在降低氨基-三唑啉酮制备成本的同时使用所制备的氨基-三唑啉酮制备作为最终产物的氨唑草酮的附加工艺。
技术解决方案
本发明的以上目标和其它目标可以通过以下制备方法实现。
本发明的实施例提供一种制备式(VII)的氨唑草酮的方法，所述方法包含以下步骤：(1)使式(II)的酰肼与式(III)的氨基甲酸酯化剂反应以获得式(V)的肼羧酸；(2)使所获得的式(V)的肼羧酸与水合肼(hydrazine hydrate)在碱催化剂存在下反应以获得式(I)化合物；以及(3)使所获得的式(I)化合物与式(VI)的异氰酸叔丁酯(t-丁酯)在碱催化剂存在下反应以制备式(VII)的氨唑草酮。
(其中A是Cl、F、Br或OR，并且R是C1到C12烷基或芳基。)
氨基甲酸酯化剂可以是碳酸二烷基酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等等，并且可以包含由氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯以及氯甲酸异丙酯所构成的族群中选出的任一种。
碱可以是由以下所构成的族群中选出的任一种：LiOH、NaOH、KOH、LiHCO3、Li2CO3、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3以及CaCO3。
步骤1中所用的式III的氨基甲酸酯化剂可以是MCF(氯甲酸甲酯)；所用的溶剂可以从二氯甲烷(MC)、甲醇以及甲苯当中选出；并且中的反应温度可以介于10℃到25℃范围内。
步骤2中所用的碱可以是NaOH或KOH；所用的溶剂可以是甲苯；并且步骤2中的反应温度可以介于90℃到100℃范围内。步骤3中所用的碱催化剂可以是LiOH、NaOH或KOH以及如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU)的胺盐，并且反应温度可以介于50℃到80℃范围内。
本发明的实施例提供一种新的式(V)中间化合物，其有效用作根据本发明的制备方法的中间物质。另外，本发明的实施例提供一种通过使式(II)的酰肼与式(III)的氨基甲酸酯化剂反应制备作为中间化合物的式(V)的肼羧酸的方法。
(其中R是C2到C12烷基或芳基。)
有利效果
根据本发明，可以在不使用防止光气泄漏的安全设备或安全设施的情况下稳定制备作为中间物的氨基-三唑啉酮和作为最终产物的氨唑草酮，光气已被用作常规反应物。因此，可以降低氨唑草酮的制备成本以提高最终产物的价格竞争力并且提高与其它除草剂相比的成本竞争力。
附图说明
图1是描绘实例1中所获得的产物的H-NMR数据的图形。
图2是描绘实例5中所获得的产物的H-NMR数据的图形。
图3是描绘实例6中所获得的产物的H-NMR数据的图形。
图4是描绘实例7中所获得的产物的H-NMR数据(D2O，400MHz)的图形。
图5是描绘用于确认实例7中所获得的产物的熔点的DSC(热分析)数据的图形。
图6是描绘实例10中所获得的最终产物的H-NMR数据的图形。
具体实施方式
根据以下反应式，根据本发明的制备方法可以包含三个步骤，其中两个步骤为(1)使式(II)的酰肼与式(III)的氨基甲酸酯化剂反应以制备式(V)的肼羧酸；(2)使步骤1所获得的化学式(V)的肼羧酸与水合肼反应以制备式(I)的氨基-三唑啉酮；以及使步骤2所获得的氨基-三唑啉酮与式(V)的异氰酸叔丁酯反应：
(其中A是Cl、F、Br或OR，并且R是C1到C12烷基或芳基。)
在本发明的步骤1中用作起始物质的式(II)的异丁酰肼是具有下式的已知化合物。
在本发明中，异丁酰肼是参照美国专利第5,756,752号(1997年提交)中描述的实例1来制备，并且其制备工艺详情将在本文中被省略。
另外，在根据本发明的方法的步骤1中用作起始物质的氨基甲酸酯化剂(氨基甲酸酯，carbamate)(-N-CO-O)是指能够使用氯甲酸烷基酯(R-O-CO-Cl)或碳酸二烷基酯产生氨基甲酸酯的化合物。在本发明中，氨基甲酸酯化剂可以是氯甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯。具体来说，甲基、乙基或异丙基是最优选的烷基，并且也可以使用其它基团。本发明中所用的氯甲酸烷基酯和碳酸二烷基酯分别具有以下式：
另外，碳酸二烷基酯的官能团R优选地是甲基并且具有下式：
另外，根据本发明的方法所用的下式(V)的肼羧酸(hydrazinecarboxylic acid，也称为2-(2-甲基-1-氧代丙基)-甲酯(2-(2-methyl-1-oxopropyl)-methyl ester))具有以下化学结构，并且在步骤1中所获得的肼羧酸可以直接用于步骤2：
(其中R是烷基，如甲基、乙基、异丙基、丁基等等)。
根据本发明的方法的步骤2中所用的水合肼一般在室温下与碱性化合物(其可以在使用时溶解于水中)和极性有机溶剂混合，并将所获得的混合物加热到所需反应温度。接着，将以中间物形式获得的式(V)的肼羧酸缓慢引入到经加热的反应混合物中，继而维持在预先确定的温度范围内，同时按需要搅拌，直到反应完成。
最后，根据本发明的方法的步骤3中所用的异氰酸叔丁酯可以通过所属领域中已知的制备方法获得，或可以是可商购的产品，例如西格玛-奥德里奇公司的产品。另外，此工艺中所用的碱催化剂可以包含有机胺1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU)；碱金属盐，如LiOH、NaOH、KOH等等。优选地，使用LiOH、NaOH或KOH。
根据本发明的方法中的反应是在碱性化合物(其可以在使用时溶解于水中)存在下进行。适用于本发明的碱性化合物是可商购的无机碱或有机碱或可商购的酸受体。碱性化合物的实例可以包含碱金属或碱土金属乙酸盐、酰胺、碳酸盐、烃盐、氢化物、氢氧化物、醇盐，例如，乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，或甲醇钠或甲醇钙、乙醇钠或乙醇钙，或正丙醇钠或正丙醇钙或异丙醇钠或异丙醇钙，或正丁醇钠或正丁醇钙、异丁醇钠或异丁醇钙、仲丁醇钠或仲丁醇钙、或叔丁醇钠或叔丁醇钙等等。作为进行根据本发明的方法中的反应的碱性化合物，如氢氧化锂、氢氧化钠以及氢氧化钾的碱金属氢氧化物是优选的。具体来说，氢氧化钠(特别是能够溶解于水中的氢氧化钠)是更优选的。
根据本发明的方法中的反应是在极性有机溶剂存在下进行。极性有机溶剂的实例可以包含亚砜，如二甲亚砜；二烷基醚(例如二异丙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚(TAME)、乙基叔戊基醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚)；二烷基酮(例如甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈或苯甲腈)；酰胺(例如N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基-乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基-磷酰胺)；酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯或乙酸仲丁酯)；以及醇(例如乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇)。作为用作根据本发明的反应中的溶剂的醇，甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇是优选的。
尽管根据本发明的方法中的反应可以分成相当于氨基甲酸酯化反应的步骤1、相当于环化反应的步骤2以及相当于尿素生产反应的步骤3，但是步骤1、步骤2以及步骤3可以在不分离和纯化中间物的情况下持续进行。
在根据本发明的方法的反应中，反应温度可以在相对宽的范围内变化。一般来说，相当于氨基甲酸酯化反应的步骤1是在0℃到60℃的反应温度下进行，并且使用氯甲酸烷基酯的反应是在0℃到30℃、优选地10℃到25℃的反应温度下进行。另外，使用碳酸烷基酯的反应是在50℃到70℃、优选地55℃到65℃的反应温度下进行。另外，使用水合肼的步骤2是在50℃到150℃、优选地70℃到130℃、更优选地90℃到110℃的反应温度下进行。最后，使用异氰酸叔丁酯的步骤3是在30℃到100℃、优选地50℃到80℃的反应温度下进行。
根据本发明的方法的反应一般是在常压下进行。然而，根据本发明的方法的反应可以在增压或降压下进行，例如0.1巴(bar)到10巴。在使用低沸点醇的情况下，反应优选地在增压下进行。
关于根据本发明的方法的步骤1中所用的反应物的比率，氨基甲酸酯化剂(III)或(IV)是以按碳酰肼(II)计0.9到1.5的当量使用。如果氨基甲酸酯化剂是以小于0.9的当量使用，那么产率可能降低，并且如果氨基甲酸酯化剂是以大于1.5的当量使用，那么杂质含量可能增加或纯化可能变得困难，进而导致经济可行性劣化。最优选地，氨基甲酸酯化剂是以0.98到1.05的当量使用。另外，关于反应中所用的碱的范围，当氯甲酸酯(III)与碱金属一起使用时，氯甲酸酯是以按氨基甲酸酯化剂计1.0到1.5的当量使用。如果氯甲酸酯是以小于1.0的当量使用，那么杂质含量可能增加或产率可能降低，并且如果氯甲酸酯是以大于1.50的当量使用，那么产率和纯度可能劣化。另外，当使用碳酸二烷基酯(IV)时，反应可以甚至以催化含量，即0.1到1.0的当量进行。如果碳酸二烷基酯是以小于0.1的当量使用，那么反应速率可能明显减慢，进而劣化产率，并且如果碳酸二烷基酯是以大于1的当量使用，那么可能发生副反应，进而导致经济可行性劣化。
在相当于步骤2的环化反应中，水合肼可以按式(V)中间物计以0.98到1.2的当量使用。如果水合肼是以小于1的当量使用，那么产率可能劣化，并且如果水合肼是以大于1.2的当量使用，那么可能产生杂质，进而导致经济可行性劣化。另外，碱可以是以0.01到1.0的当量、优选地0.05到0.2的当量作为催化含量使用。如果碱是以小于0.05的当量使用，那么反应速率可能减慢并且产率可能劣化。如果碱是以大于1的当量使用，那么可能产生杂质，进而导致经济可行性劣化。
在相当于步骤3的尿素生产反应中，异氰酸叔丁酯可以按式(I)中间物计以0.90到1.50的当量使用。如果异氰酸叔丁酯是以小于0.99的当量使用，那么产率可能劣化，并且如果水合肼是以大于1.10的当量使用，那么可能产生杂质，进而导致经济可行性劣化。另外，碱催化剂可以是以0.001到1.0的当量、优选地0.005到0.03的当量作为催化含量使用。如果碱催化剂是以小于0.005的当量使用，那么反应速率可能减慢并且产率可能劣化。如果碱催化剂是以大于0.03的当量使用，那么可能产生杂质，进而导致经济可行性劣化。
在下文中，将参照实例详细描述本发明，但是本发明并不限于此。首先，实例1到实例6示出了在根据本发明的制备方法中使用多种氨基甲酸酯化剂和碱制备中间物肼羧酸的工艺，并且实例7和实例9示出了使用实例1到实例6中所获得的中间物制备氨基-三唑啉酮的工艺。另外，实例10到实例12示出了使用实例7到实例9中所获得的氨基-三唑啉酮中间物制备最终产物的工艺。
【本发明实施方式】
实例1：使用氯甲酸甲酯(MCF)/NaOH/MC制备中间物
将204g(2.0mol)异丁酰肼、600ml二氯甲烷(MC)以及170克(2.1摩尔http：//hanyu.iciba.com/hy/％E6％91％A9％E5％B0％94)50％NaOH水溶液混合在配备有迪安-斯塔克分水器(dean-stark trap)的四颈烧瓶反应器中。将所获得的混合物冷却到10℃或更低并且在剧烈搅拌下，历经3到5小时将190克(1.0当量)氯甲酸甲酯(MCF)缓慢添加到混合物，同时缓慢控制温度。在添加完成后，使所得物质维持在介于10℃到室温范围内的反应温度下直到完成反应。在反应完成后，停止搅拌，接着通过层分离以便分离位于烧瓶反应器下部的有机层(MC)。用600ml水洗涤分离的有机层两次。接着，浓缩所获得的有机层，从而获得314克(产率：98％)肼羧酸(纯度：依据HPLC的99.54面积％(area％))作为中间物。所获得的中间物可以在未另外纯化的情况下直接用于后续反应并且具有81℃到89℃的熔点。图1是描绘实例1中所获得的产物的H-NMR数据的图形，并且可以看出分析数据与标准产物(肼羧酸)的数据相同。以下示出了它的NMR数据：
1H-NMR(MeOD 400MHz，d/ppm)1.133，1.163(d，6H)，2.475(q，1H)，3.702(s，3H)。
实例2：使用氯甲酸甲酯(MCF)/NaOH/甲醇制备中间物
将204克(2.0摩尔)异丁酰肼、500ml甲醇以及176克(1.1当量)50％NaOH水溶液混合在配备有迪安-斯塔克分水器的四颈烧瓶反应器中。将所获得的混合物冷却到10℃或更低并且在剧烈搅拌下，历经3到5小时将206克(1.1当量)氯甲酸甲酯(MCF)缓慢添加到混合物，同时缓慢控制温度。在添加完成后，使所得物质维持在介于10℃到室温范围内的反应温度下直到完成反应。在反应完成后，通过真空蒸发甲醇使所得物质结晶。在过滤所获得的固体后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是白色固体并且获得292克(产率：91％)肼羧酸(纯度：依据HPLC的98.9面积％)作为中间物。所获得的固体可以在未另外纯化的情况下直接用于后续反应。
实例3：使用MCF/KOH/甲醇制备中间物
将102克(1.0摩尔)异丁酰肼、300ml甲醇以及145克(1.05当量)40％KOH水溶液混合在配备有迪安-斯塔克分水器的四颈烧瓶反应器中。将所获得的混合物冷却到10℃或更低并且在剧烈搅拌下，历经2到3小时将95克(1.0当量)氯甲酸甲酯(MCF)缓慢添加到混合物，同时缓慢控制温度。在添加完成后，使所得物质维持在介于10℃到室温范围内的反应温度下直到完成反应。在反应完成后，通过真空蒸发甲醇使所得物质结晶。在过滤所获得的固体后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是白色固体并且获得142克肼羧酸(产率：88％，纯度：依据GC的98.5面积％)作为中间物。所获得的固体可以在未另外纯化的情况下直接用于后续反应。
实例4：使用MCF/N，N-三乙胺(N，N-triethylamine，TEA)制备中间物
将102克(1.0摩尔)异丁酰肼、300ml甲醇以及106克(1.05当量)N，N-三乙胺(TEA)混合在配备有迪安-斯塔克分水器的四颈烧瓶反应器中。将所获得的混合物冷却到10℃或更低并且在剧烈搅拌下，历经2到3小时将95克(1.0当量)氯甲酸甲酯(MCF)缓慢添加到混合物，同时缓慢控制温度。在添加完成后，使所得物质维持在介于10℃到室温范围内的反应温度下直到完成反应。在反应完成后，通过过滤去除所产生的三乙胺(TEA)盐酸盐，并且用弱酸性水洗涤所得物质两次，接着通过层分离以便分离上部层(甲苯有机层)。通过浓缩使有机层结晶。在过滤所获得的固体后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是白色(浅黄色)固体并且获得136克肼羧酸(产率：85％，纯度：依据GC的99.1面积％)作为中间物。所获得的固体可以在未另外纯化的情况下直接用于后续反应。
实例5：使用氯甲酸乙酯(ECF)/NaOH制备中间物
将30克异丁酰肼、300ml甲醇以及34.3克Na2CO3混合在配备有回流冷凝器的四颈烧瓶反应器中，接着剧烈搅拌并且将温度调节到15℃到20℃。接着，历经1小时将33.5克(1.05当量)氯甲酸乙酯(ECF)添加到混合物，同时使反应温度维持在15℃到20℃下，以及确认反应完成。在反应完成后，通过过滤去除未反应的Na2CO3和NaCl。接着，通过在减压下浓缩剩余液体所获得的固体是浅黄色固体，并且实质上以99％的定量产率获得肼羧酸(纯度：依据HPLC的98.39面积％)作为中间物(V-2)。所获得的中间物可以在未另外纯化的情况下直接用于后续反应。图2是描绘实例5中所获得的产物的H-NMR数据的图形，并且可以看出分析数据与标准产物(肼羧酸)的数据相同。以下示出了它的NMR数据：
1H-NMR(MeOD 400MHz，d/ppm)1.097，1.148(d，6H)，1.278(t，3H)，2.486(q，1H)，4.146，4.163(q，2H)。
实例6：使用氯甲酸异丙酯(IPCF)制备中间物
将30克异丁酰肼、240ml甲醇以及34.3克Na2CO3混合在配备有回流冷凝器的四颈烧瓶反应器中。接着，历经1小时将37.8克(1.05当量)氯甲酸异丙酯(IPCF)添加到混合物，同时使反应温度维持在15℃到20℃下，以及确认反应完成。在反应完成后，通过过滤去除以副产物形式产生的NaCl和未反应的Na2CO3。接着，通过在减压下浓缩剩余液体以实质上定量产率获得产物(V-3)，并且所述产物依据HPLC的纯度是98.13％。图3是描绘实例6中所获得的产物的H-NMR数据的图形，并且可以看出分析数据与标准产物(肼羧酸)的数据相同。以下示出了所获得的产物的NMR数据：
1H-NMR(MeOD 400MHz，d/ppm)1.31，1.148(d，6H)，1.252(m，6H)，2.485(q，1H)，4.864(q，1H)。
实例7：使用甲苯/NaOH制备氨基-三唑啉酮
将160克(1.0摩尔)实例1中所制备的中间物(肼羧酸)、300ml甲苯、51克(1.0摩尔)水合肼以及0.15摩尔NaOH(45％水溶液)添加到配备有迪安-斯塔克分水器的四颈烧瓶反应器，并且使所获得的混合物在100℃到110℃的反应温度下回流，同时去除以副产物形式产生的水。当不存在更多水有待去除时，反应完成，接着冷却所得物质到室温，同时添加水到所得物质，继而在10℃下结晶。接着，用硫酸中和(pH＝7～7.5)结晶产物并过滤，随后用水洗涤所获得的滤饼并干燥，借此制备130克产物(产率：91.4％，纯度：98％(依据GC)，熔点：171.54℃)。图4示出了实例7中所获得的最终产物的H-NMR数据。可以看出分析数据与标准中间物(氨基-三唑啉酮)的数据相同。另外，图5示出了用于确认实例7中所获得的最终产物的熔点的差示扫描量热法(DSC)(热分析)数据。可以从热分析数据看出，所获得的中间物的熔点是171.54℃。
实例8：使用甲苯/KOH制备氨基-三唑啉酮作为最终产物
将1.0摩尔实例5中所制备的中间物(肼羧酸)、300ml甲苯、52.6克(1.05摩尔)水合肼以及0.15摩尔KOH(40％水溶液)添加到迪安-斯塔克反应器，并且使所获得的混合物在100℃到110℃的反应温度下回流，同时去除以副产物形式产生的水。在反应完成后，将所得物质冷却到室温，同时添加水到所得物质，继而在10℃下结晶。接着，用硫酸中和(pH＝7～7.5)结晶产物并过滤，随后用水洗涤所获得的滤饼并干燥，借此制备127克产物(产率：89.3％，纯度：99.2％(依据GC)，MP＝171℃到175℃)。
实例9：使用甲苯/KOH制备氨基-三唑啉酮作为最终产物
将1.0摩尔实例6中所制备的中间物(肼羧酸)、300ml甲苯、52.6克(1.05摩尔)水合肼以及0.15摩尔KOH(40％水溶液)添加到迪安-斯塔克反应器，并且使所获得的混合物在100℃到110℃的反应温度下回流，同时去除以副产物形式产生的水。在反应完成后，将所得物质冷却到室温，同时添加水到所得物质，继而在10℃下结晶。接着，用硫酸中和(pH＝7～7.5)结晶产物并过滤，随后用水洗涤所获得的滤饼并干燥，借此制备135克产物(产率95.1％，纯度99.48％(依据GC)，MP＝171.48℃)。
实例10：制备氨唑草酮(amicarbazone)作为最终产物
在搅拌下将50克实例7中制备的氨基-三唑啉酮和220克(约250ml)甲苯混合在配备有搅拌器、回流冷凝器以及温度计的迪安-斯塔克反应器中，随后在搅拌下向其中添加0.4克KOH(45％)。接着，加热反应器并回流以从反应器去除水。在从反应器充分去除水后，将反应器的内部温度冷却到60℃并且使用滴液漏斗历经约30分钟将异氰酸叔丁酯(TBIC)添加到反应器。
在反应完成后，将所得物质冷却到50℃并用酸中和。缓慢冷却所获得的产物以便结晶。在此，为了提高产率，将产物冷却到约-5℃到-10℃以便充分结晶，随后过滤并干燥，借此制备氨唑草酮(产率：93％，纯度：98％(HPLC))。图6示出了实例10中所获得的最终产物的H-NMR数据。可以看出分析数据与标准最终产物的数据相同。以下示出了最终产物的NMR数据：
1H-NMR(CDCl3 400MHz，d/ppm)1.295，1.312(d，6H)，1.390(s，9H)，3.076(q，1H)，4.377(s，2H)，7.715(s，1H)。
实例11：使用实例8的中间物制备氨唑草酮
在搅拌下将50克实例8中制备的氨基-三唑啉酮和220g(约250ml)甲苯混合在配备有搅拌器、回流冷凝器以及温度计的迪安-斯塔克反应器中，随后在搅拌下向其中添加0.4g KOH(45％)。接着，加热反应器并回流以从反应器去除水。在从反应器充分去除水后，将反应器的内部温度冷却到60℃并且使用滴液漏斗历经约30分钟将异氰酸叔丁酯(TBIC)添加到反应器。
在反应完成后，将所得物质冷却到50℃并用酸中和。缓慢冷却所获得的产物以便结晶。在此，为了提高产率，将产物冷却到约-5℃到0℃以便充分结晶，随后过滤并干燥，借此制备氨唑草酮(产率：95％，纯度：99.3％(HPLC))。
实例12：使用实例9的中间物制备氨唑草酮
在搅拌下将50g实例9中制备的氨基-三唑啉酮和220g(约250ml)甲苯混合在配备有搅拌器、回流冷凝器以及温度计的迪安-斯塔克反应器中，随后在搅拌下向其中添加0.4g KOH(45％)。接着，加热反应器并回流以从反应器去除水。在从反应器充分去除水后，将反应器的内部温度冷却到60℃并且使用滴液漏斗历经约30分钟将异氰酸叔丁酯(TBIC)添加到反应器。
在反应完成后，将所得物质冷却到50℃并用酸中和。缓慢冷却所获得的产物以便结晶。在此，为了提高产率，将产物冷却到约-5℃到0℃以便充分结晶，随后过滤并干燥，借此制备氨唑草酮(产率：91％，纯度：99.5％(HPLC))。

Claims (9)

1.一种制备式(VII)的氨唑草酮的方法，包括以下步骤：
(1)使式(II)的酰肼与式(III)的氨基甲酸酯化剂反应以获得式(V)的肼羧酸；
(2)使所获得的式(V)的肼羧酸与水合肼(hydrazine hydrate)在碱催化剂存在下反应以获得式(I)化合物；以及
(3)使所获得的式(I)化合物与式(VI)的异氰酸叔丁酯在碱催化剂存在下反应以制备式(VII)的氨唑草酮。
(其中A是Cl、F、Br或OR，并且R是C1到C12烷基或芳基)
2.根据权利要求1所述的制备式(VII)的氨唑草酮的方法，其中式(III)的氨基甲酸酯化剂是由氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯以及氯甲酸异丙酯所构成的族群中选出的任一种。
3.根据权利要求1所述的制备式(VII)的氨唑草酮的方法，其中所述碱是由以下所构成的族群中选出的任一种：LiOH、NaOH、KOH、LiHCO3、Li2CO3、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3以及CaCO3。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的制备式(VII)的氨唑草酮的方法，其中，在步骤1中，所用的式(III)的氨基甲酸酯化剂是氯甲酸甲酯，所用的溶剂是从二氯甲烷、甲醇以及甲苯当中选出，反应温度介于10℃到25℃范围内。
5.根据权利要求4所述的制备式(VII)的氨唑草酮的方法，其中步骤2中所用的碱是NaOH或KOH。
6.根据权利要求4所述的制备式(VII)的氨唑草酮的方法，其中，在步骤2中，所用的溶剂是甲苯以及反应温度介于90℃到100℃范围内。
7.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的制备式(VII)的氨唑草酮的方法，其中，在步骤3中，所用的碱催化剂是LiOH、NaOH或KOH，反应温度介于50℃到80℃范围内。
8.一种式(V)的中间化合物，其有效地用作根据权利要求1所述的制备式(I)的氨基-三唑啉酮或式(VII)的氨唑草酮的方法中的中间物质。
(其中R是C2到C12烷基或芳基)
9.一种制备式(V)的肼羧酸的方法，式(V)的肼羧酸作为根据权利要求1所述的制备式(VII)的氨唑草酮的方法中的中间化合物，包括：
使式(II)的酰肼与式(III)的氨基甲酸酯化剂反应以产生式(V)的肼羧酸：
(其中R是C2到C12烷基或芳基)
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