CN103717580B - 用于制备氨基-三唑啉酮的方法 - Google Patents

用于制备氨基-三唑啉酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备可用作氨唑草酮的原料并且具有化学式(I)的氨基-三唑啉酮的方法。用于制备所述氨基-三唑啉酮的所述方法包括以下步骤：使化学式(II)的酰肼与化学式(III)或化学式(IV)的氨基甲酸化试剂反应，以便获得化学式(V)肼羧酸；和使由此获得的化学式(V)的肼羧酸与水合肼在碱催化剂的存在下反应。根据本发明，所述氨基-三唑啉酮可以在不使用针对已用作常规反应物的光气的可能泄漏的安全设备或安全设施的情况下稳定地制备。由此，可减少用作农产品(如甘蔗、玉米等)除草剂的氨唑草酮的制造成本，以便实现改进的价格竞争力，并且进一步实现与其他除草剂相比改进的成本竞争力。

Description

用于制备氨基-三唑啉酮的方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮(amino-triazolinone)的新颖方法，所述氨基-三唑啉酮为用于制备基于三唑啉酮的除草活性化合物氨唑草酮(amicarbazone)的关键中间体：
所述化合物为白色粉末，其化学名称为3-异丙基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-酮(或3H-1,2,4-三唑-3-酮)，且熔点为168℃到176℃。氨基-三唑啉酮是用作农田作物(如甘蔗、玉米等)除草剂的氨唑草酮的关键原料。
背景技术
本发明的氨基-三唑啉酮是通过使用肼作为起始原料且如以下反应式中所示在中间添加有毒气体光气来合成。上述方法是由德国拜耳股份公司(Bayer AG)首先开发的方法，最终产生重要的植物生长调节剂氨唑草酮。氨唑草酮主要用于生产甘蔗与玉米的大型农场中，并且根据对甘蔗(其为用于制备生物乙醇的原料和原糖的原料)的需求增加，对除草剂的需求也变得增加。
由于本发明的氨基-三唑啉酮在现有文献中已知(参见杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.),21(6),1769～74(1984))，其制备方法已经登记为专利；但是，这些专利大部分针对使用光气来制备氨基-三唑啉酮的方法。使用光气的代表性发明已详细地揭露于美国专利第4,952,701号(1988年提交)、第5,693,821号(1996年提交)以及第5,912,354号(1998年提交)中(细节参见已知的专利文献)。
发明内容
技术问题
如用于制备氨基-三唑啉酮的已知方法中所述，危险的光气气体已用于制备方法中。如在本领域中众所周知的，由于光气气体是有毒的，所以当其泄漏时具有致命的健康危害，并且在开发时始终含有风险。另外，由于氨基-三唑啉酮在70℃到80℃或更高的高温下以光气化反应制备，所以使用光气(其在室温下为气体)的高温反应是显著危险的(美国专利第5,756,752号(1997年提交))。
此外，归因于补充用于有毒光气气体的可能泄漏的安全设备或安全设施的设备投资的增加也使氨基-三唑啉酮与欲在本发明中制备的氨基-三唑啉酮的最终产物氨唑草酮的制备成本增加，进而降低最终产物的价格竞争力，使得与其他除草剂相比成本竞争力变得降低。
因此，需要开发能够稳定地制备作为植物生长调节剂的除草剂氨唑草酮的基本原料氨基-三唑啉酮的方法，并且也需要开发能够降低氨基-三唑啉酮的制备成本的新颖方法。
技术解决方案
根据本发明的一例示性实施例，提供一种用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮的方法，所述方法包含：
(1)使化学式II的酰肼与化学式III或化学式IV的氨基甲酸化试剂(carbamating agent)反应以获得化学式V的肼羧酸的步骤；和
(2)使所获得的化学式V的肼羧酸与水合肼在碱催化剂的存在下反应的步骤：
(其中，R表示烷基，如甲基、乙基、异丙基、丁基等)。
化学式III或化学式IV的氨基甲酸化试剂可以是选自由氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯所构成的族群的任一者。
碱可以是选自由NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、CaCO3所构成的族群的任一者。
用于以上步骤(1)的化学式III的氨基甲酸化试剂可以是氯甲酸甲酯(methyl chloroformate,MCF)，并且用于以上步骤(1)的溶剂可以选自二氯甲烷(methylene chloride,MC)、水、甲醇和甲苯，并且用于以上步骤(1)的反应温度可以是10℃到25℃。
用于以上步骤(2)的碱可以是NaOH或KOH，并且用于以上步骤(2)的溶剂可以是甲苯，并且用于以上步骤(2)的反应温度可以是90℃到100℃。
有利作用
根据本发明，氨基-三唑啉酮可以在不使用针对已用作常规反应物的光气的可能泄漏的安全设备或安全设施的情况下稳定地制备。因此，可以降低最终产物氨唑草酮的制备成本，以提高价格竞争力并且提高与其他除草剂相比的成本竞争力。
附图说明
图1展示通过实例7所获得的最终产物的H-NMR数据(D2O，400MHz)；并且
图2展示用于确认通过实例7所获得的最终产物的熔点的差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)(热分析)数据。
具体实施方式
如以下反应式中所示，本发明将通过两个步骤进行：(1)使化学式II的酰肼与化学式III或化学式IV的氨基甲酸化试剂反应以获得化学式V的肼羧酸的步骤，和(2)使所获得的化学式V的肼羧酸与水合肼反应的步骤：
(其中，R表示烷基，如甲基、乙基、异丙基、丁基等)。
本发明步骤(1)中的起始材料异丁酰肼是已知的化学式II化合物：
在本发明中，异丁酰肼参考描述于美国专利第5,756,752号(1997年提交)中的实例1来合成，其中在本发明中将省略其特定合成方法。
另外，用作本发明步骤(1)中的起始材料的氨基甲酸化试剂(-N-CO-O)指示能够使用氯甲酸烷基酯(R-O-CO-Cl)或碳酸二烷基酯合成氨基甲酸酯的化合物。本发明中的氨基甲酸化试剂优选地是氯甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯，并且具体地说，其中，甲基是最优选的，并且可能使用其他基团。用于本发明中的氯甲酸烷基酯和碳酸二烷基酯分别具有以下化学式III和化学式IV：
另外，优选的是，碳酸二烷基酯中的官能团‘R’是甲基，且具有以下化学式：
另外，用于本发明步骤(2)中的肼羧酸(称作2-(2-甲基-1-氧代丙基)-甲基酯)具有化学式V，并且通过步骤(1)所获得的肼羧酸将直接用于步骤(2)中：
(其中，R表示烷基，如甲基、乙基、异丙基、丁基等)。
最后，用于本发明以上步骤(2)中的氢化肼一般在室温下与碱化合物(其能够溶解至将使用的水中)和极性有机溶剂混合，并且使所获得的混合物加热至所需反应温度。随后，将呈化学式(V)所表示的中间体所获得的肼羧酸缓慢引入到经加热的反应混合物中，并且使反应混合物维持在指定温度范围内，同时按需要搅拌，直到反应最终完成。
根据本发明的反应在碱化合物(其能够溶解至水中)的存在下进行。适合于本申请案的碱化合物是无机或有机碱或可在市场上获得的酸受体。碱化合物的实例包含碱金属或碱土金属乙酸盐、酰胺、碳酸盐、烃盐、氢化物、氢氧化物、醇盐，例如乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，或甲醇钠或甲醇钙、乙醇钠或乙醇钙，或正丙醇钠或正丙醇钙或异丙醇钠或异丙醇钙，或正丁醇钠或正丁醇钙、异丁醇钠或异丁醇钙、仲丁醇钠或仲丁醇钙、或叔丁醇钠或叔丁醇钙等。作为进行根据本发明的反应的碱化合物，优选地使用碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。具体地说，氢氧化钠由于能够溶解至水中而更优选地加以使用。
根据本发明的反应在极性有机溶剂的存在下进行。极性有机溶剂的实例包含亚砜(如二甲亚砜)以及二烷基醚(例如二异丙基醚、甲基叔丁基醚(methyl t-butyl ether,MTBE)、乙基叔丁基醚、甲基叔戊基醚(methylt-pentyl ether,TAME)、乙基叔戊基醚、四氢呋喃(tetrahydrofuran,THF)、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚)；二烷基酮(例如甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮)、腈(例如乙腈、丙腈、丁腈或苯甲腈)；酰胺(例如N,N-二甲基-甲酰胺(N,N-dimethyl-formamid,DMF)、N,N-二甲基-乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基-磷酰胺)；酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯或乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯或乙酸仲丁酯)；醇(例如乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇)。作为用作进行根据本发明的反应中的溶剂的醇，优选地使用甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇。
根据本发明的反应步骤可以分成使用氨基甲酸化试剂的步骤(1)和环化反应步骤(2)；但是，环化反应步骤(2)可以在不分离和纯化中间体的情况下进行。
在进行根据本发明的反应中，反应温度可以在相对宽的范围内改变。一般来说，使用氨基甲酸化试剂的步骤(1)中的反应温度为0℃到60℃，并且在使用氯甲酸烷基酯的反应中，反应温度优选地是0℃到30℃，更优选地是10℃到25℃。另外，在使用碳酸烷基酯的反应中，反应温度为50℃到70℃，并且优选地是55℃到65℃。在使用氢化肼的步骤(2)中，反应温度为50℃到150℃，优选地是70℃到130℃，更优选地是90℃到110℃。
根据本发明的反应一般在常压下进行。但是，根据本发明的反应可以在提高之压力或降低之压力下进行，例如0.1巴到10巴。在使用低沸点醇的情况下，反应优选地在提高之压力下进行。
就用于本发明的步骤(1)中的反应物的比率来说，氨基甲酸化试剂(III)或氨基甲酸化试剂(IV)以基于碳酰肼(II)的0.9到1.5的当量使用。在以小于0.9的当量使用氨基甲酸化试剂的情况下，产率可能不足，并且在以大于1.5的当量使用氨基甲酸化试剂的情况下，杂质含量可能提高或其纯化可能难以进行，其不是经济上优选的。所使用的氨基甲酸化试剂的最优选范围是0.98到1.05的当量。另外，就所使用的碱的范围来说，在使用氯甲酸酯(III)和碱金属的情况下，可基于氨基甲酸化试剂使用1.0到1.5的当量。在使用小于1.0的当量的情况下，杂质含量可提高或其产率可能降低，并且在使用大于1.50的当量的情况下，其产率和纯度可能降低。另外，在使用碳酸二烷基酯(IV)的情况下，本发明的反应可能甚至以催化含量(catalytic content)进行，即0.1到1.0的当量。在使用小于0.1的当量的情况下，反应速率可能显著减缓，由此可能降低其产率，并且在使用大于1的当量的情况下，副反应可能发生，其不是经济上优选的。
在步骤(2)环化反应中，氢化肼的当量基于化学式V所表示的中间体可为0.98到1.2。在以1或小于1的当量使用氢化肼的情况下，其产率可能降低，并且在以1.2或大于1.2的当量使用氢化肼的情况下，可能产生杂质，其不是经济上优选的。另外，碱可以0.01到1.0的当量使用，优选地呈催化含量以0.05到0.2的当量使用。在使用小于0.05的当量的情况下，反应速率可能减缓，并且其产率可能降低，并且在使用1或大于1的当量的情况下，可能产生杂质，其不是经济上优选的。
在下文中，本发明将通过代表性实例详细地描述，但不受所述实例限制。首先，以下实例1到实例6展示制备中间体肼羧酸的方法，在根据本发明的制备方法中使用多种氨基甲酸化试剂和碱，以下实例7和实例8展示制备氨基-三唑啉酮的方法，其使用通过实例1到实例6所获得的中间体：
实例1)使用氯甲酸甲酯(MCF)/NaOH/MC制备中间体
在配备有迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)的四颈烧瓶反应器中混合204克(2.0摩尔)异丁酰肼、二氯甲烷(MC)600毫升和170克(2.1摩尔)50％NaOH水溶液。在10℃或小于10℃的温度下冷却所获得的混合物，并且向其中缓慢添加190克(1.0当量)氯甲酸甲酯(MCF)持续3小时到5小时，同时在强烈搅拌下控制温度。当添加完成时，通过控制反应温度来使其保持10℃到高达室温并且反应完成。在反应完成之后，停止搅拌，接着进行层分离，进而分离安置在烧瓶反应器的下部部分中的有机层(MC)，并且用水600毫升洗涤经分离的有机层两次。随后，浓缩所获得的有机层，获得呈中间体的肼羧酸314克(产率98％)，其纯度通过GC测得是99面积％，其在不进行额外纯化的情况下直接用于下一反应中是可能的。
实例2)使用氯甲酸甲酯(MCF)/NaOH/甲醇制备中间体
在配备有迪安-斯达克分水器的四颈烧瓶反应器中混合异丁酰肼204克(2.0摩尔)、甲醇500毫升和50％NaOH水溶液176克(1.1摩尔)。在10℃或小于10℃的温度下冷却所获得的混合物，并且向其中缓慢添加氯甲酸甲酯(MCF)206克(1.1当量)持续3小时到5小时，同时在强烈搅拌下控制温度。当添加完成时，通过控制反应温度来使其保持10℃到高达室温并且反应完成。在反应完成之后，使反应物结晶，同时使甲醇真空蒸发。在过滤所获得的固体之后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是呈白色固体和中间体的肼羧酸292克(产率91％)，其纯度通过GC测得是98.9面积％，其在不进行额外纯化的情况下直接用于下一反应中是可能的。
实例3)使用氯甲酸甲酯(MCF)/KOH/甲醇制备中间体
在配备有迪安-斯达克分水器的四颈烧瓶反应器中混合异丁酰肼102克(1.0摩尔)、甲醇300毫升和40％KOH水溶液145克(1.05当量)。在10℃或小于10℃的温度下冷却所获得的混合物，且向其中缓慢添加95克(1.0当量)氯甲酸甲酯(MCF)持续2小时到3小时，同时在强烈搅拌下控制温度。当添加完成时，通过控制反应温度来使其保持10℃到高达室温并且反应完成。在反应完成之后，使反应物结晶，同时使甲醇真空蒸发。在过滤所获得的固体之后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是呈白色固体和中间体的肼羧酸142克(产率88％)，其纯度通过GC测得是98.5面积％，其在不进行额外纯化的情况下直接用于下一反应中是可能的。
实例4)使用氯甲酸甲酯(MCF)/N,N-三乙胺(N,N-triethylamine,TEA)制备中间体
在四颈烧瓶反应器中混合异丁酰肼102克(1.0摩尔)、甲醇300毫升和N,N-三乙胺(TEA)106克(1.05当量)。在10℃或小于10℃的温度下冷却所获得的混合物，且向其中缓慢添加氯甲酸甲酯(MCF)95克(1.0当量)持续2小时到3小时，同时在强烈搅拌下控制温度。当添加完成时，通过控制反应温度来使其保持10℃到高达室温并且反应完成。在反应完成之后，过滤并且去除所产生的盐酸三乙胺(TEA)，并且用弱酸洗涤反应物，接着进行层分离，进而分离上层(甲苯有机层)。所获得的有机层通过浓缩来结晶。在过滤所获得的固体之后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是呈白色(浅黄色)固体和中间体的肼羧酸136克(产率85％)，其纯度通过GC测得是99.1面积％，其在不进行额外纯化的情况下直接用于下一反应中是可能的。
(实例5)使用碳酸二甲酯(Dimethylcarbonate,DMC)/NaOH制备中间体
在配备有回流冷凝器的四颈烧瓶反应器中混合异丁酰肼102克(1.0摩尔)、甲醇300毫升和NaOH(0.15摩尔)(45％水溶液)，并且在强烈搅拌下向其中缓慢添加碳酸二甲酯(DMC)100克(1.05当量)。随后，使反应温度保持10小时高达60℃并且反应完成。在反应完成之后，使反应物冷却直到室温。使用作反应溶剂的甲醇和呈副产物所产生的甲醇通过真空蒸发来浓缩以结晶。在过滤所获得的固体之后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是呈浅黄色固体和中间体的肼羧酸120克(产率74.9％)，其纯度通过GC测得是98.1面积％，其在不进行额外纯化的情况下直接用于下一反应中是可能的。
(实例6)使用碳酸二甲酯(DMC)/KOH制备中间体
在配备有回流冷凝器的四颈烧瓶反应器中混合102克(1.0摩尔)异丁酰肼、300毫升甲醇和0.15摩尔KOH(45％水溶液)，并且在强烈搅拌下向其中缓慢添加100克(1.05当量)碳酸二甲酯(DMC)。随后，使反应温度保持10小时高达60℃并且反应完成。在反应完成之后，使反应物冷却直到室温。使用作反应溶剂的甲醇和呈副产物所产生的甲醇通过真空蒸发来浓缩以结晶。在过滤所获得的固体之后，用水洗涤所获得的滤饼两次并且干燥。所获得的固体是呈浅黄色固体和中间体的肼羧酸132克(产率82.5％)，其纯度通过GC测得是98.5面积％，其在不进行额外纯化的情况下直接用于下一反应中是可能的。
(实例7)使用甲苯/NaOH制备呈最终产物的氨基-三唑啉酮
将通过实例1所制备的160克(1.0摩尔)中间体产物(肼羧酸)、300毫升甲苯、51克(1.0摩尔)氢化肼、0.15摩尔NaOH(45％水溶液)添加到配备有迪安-斯达克分水器的四颈烧瓶反应器中，并且使所获得的混合物在100℃到110℃的反应温度下回流反应，并且去除呈副产物所产生的水。当观察不到水去除时，反应完成，接着冷却反应物的温度到室温，并且向反应物中添加水，并且使反应物在10℃下结晶。随后，在所结晶的产物经硫酸中和(pH＝7～7.5)接着过滤之后，用水洗涤所获得的滤饼并且干燥，获得产物130克(产率91.4％，纯度98％(通过GC)，并且熔点：171.54℃)。图1展示通过实例7所获得的最终产物的H-NMR数据。可了解，分析数据与标准中间体(肼羧酸)的数据相同。另外，图2展示用于确认通过实例7所获得的最终产物的熔点的差示扫描量热法(DSC)(热分析)数据。可从热分析数据了解，所获得的中间体的熔点为171.54℃。
(实例8)使用甲苯/KOH制备呈最终产物的氨基-三唑啉酮
将通过实例1到实例6所制备的中间体产物160克(1.0摩尔)、300毫升甲苯、52.6克(1.05摩尔)氢化肼、(0.15摩尔)KOH(40％水溶液)添加到迪安-斯达克反应器中，并且所获得的混合物在100℃到110℃的反应温度下回流反应，并且去除呈副产物所产生的水。在反应完成之后，将反应物的温度冷却到室温，接着向反应物中添加水，并且使反应物在10℃下结晶。随后，在所结晶的产物经硫酸中和(pH＝7～7.5)接着过滤之后，用水洗涤所获得的滤饼并且干燥，获得127克产物(产率89.3％，纯度99.2％(通过GC)，MP＝171℃到175℃)。

Claims (6)

1.一种用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮的方法，包括：
(1)使化学式II的酰肼与化学式III或化学式IV的氨基甲酸化试剂反应以获得化学式V的肼羧酸的步骤；和
(2)使所获得的化学式V的肼羧酸与水合肼在碱催化剂的存在下反应的步骤：
其中，R表示甲基、乙基、异丙基或丁基。
2.根据权利要求1所述的用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮的方法，其中所述化学式III或化学式IV的氨基甲酸化试剂是选自由氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯所构成的族群的任一者。
3.根据权利要求1所述的用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮的方法，其中所述碱催化剂是选自由NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、CaCO3所构成的族群的任一者。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮的方法，其中用于以上步骤(1)的所述化学式III的氨基甲酸化试剂是氯甲酸甲酯，并且用于以上步骤(1)的溶剂选自二氯甲烷、甲醇和甲苯，并且用于以上步骤(1)的反应温度是10℃到25℃。
5.根据权利要求4所述的用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮的方法，其中用于以上步骤(2)的所述碱催化剂是NaOH或KOH。
6.根据权利要求4所述的用于制备化学式I的氨基-三唑啉酮的方法，其中用于以上步骤(2)的溶剂是甲苯，并且用于以上步骤(2)的反应温度是90℃到100℃。
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