KR20230105022A - 치환된 아미노 트리아졸리논의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제초 활성을 가지는 화합물의 중간체로서 유용하게 사용될 수중 있는 치환된 아미노 트리아졸리논을 제조하는 신규한 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 제조방법은 고수율 및 고순도의 치환된 아미노 트리아졸리논을 안전하면서도 용이하게 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 치환된 아미노 트리아졸리논을 제조하는 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 3 위치가 치환기를 갖는 4-아미노-l,2,4-트리아졸린-5-온(‘3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논’)의 제조방법에 관한 것이다.
3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 일종인 하기 화학식 a의 ‘3-알킬-4-아미노-l,2,4-트리아졸린-5-온’은 트리아졸리논 계열의 제초 활성을 가지는 물질을 제조하기 위한 중요한 중간체로서 알려져 있다.
<화학식 a>
상기 화학식 a의 ‘3-이소프로필-4-아미노-l,2,4-트리아졸린-5-온’을 제조하는 방법으로는 미국특허 제5,756,752호에 하기 반응식 1과 같이 isobutyryl hydrazide로부터 유독성이 있는 포스겐(phosgene) 가스를 사용하여 제조하는 방법이 개시되어있다.
(반응식 1)
그러나 포스겐은 독성이 매우 큰 무색 기체로 흡입 시, 폐에 큰 손상을 유래하는 등 인체에 유해한 가스로 사용에 위험하다는 문제가 있다.
더욱 포스겐 가스를 사용하기 위해서는 포스겐 가스의 사용에 따라 발생하는 염산가스의 누출을 방지할 수 있는 안전시설 등 부가적인 비용이 불가피하다.
또한, 국내 등록특허 제10-1555653호에는 아실 하이드라지드(acyl hydrazide)를 카르바메이트화제와 반응시켜 얻은 하이드라진 카르복실산을 하이드라진 수화물과 반응시켜 화학식 1인 ‘3-이소프로필-4-아미노-l,2,4-트리아졸린-5-온’을 제조하는 방법(반응식 2)이 개시되어 있다.
(반응식 2)
중국 공개특허 제111808035호에는 하기 반응식 3과 같이 Carbohydrazide와 isobutyric acid를 사용하여 화학식 1을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
(반응식 3)
그러나 상기 중국 공개특허 제111808035호의 제조방법에 의하여 제조된 ‘3-이소프로필-4-아미노-l,2,4-트리아졸린-5-온’은 그 순도가 약 98%로서 낮을 뿐만 아니라, 더 나아가서 수율은 80% 미만이다.
이러한 낮은 순도의 ‘3-이소프로필-4-아미노-l,2,4-트리아졸린-5-온’을 이용하여 제초 활성을 가지는 물질을 제조하는 경우, 불순물에 의하여 제초 활성 물질의 활성에 영향을 미칠 수 있게 된다.
따라서 99.5% 이상의 순도를 가지면서도 90% 이상의 고수율로 얻어지는 3 위치가 치환된 아미노 트리아졸리논의 새로운 제조방법 개발이 요구된다.
본원 발명이 해결하고자 하는 과제는 위험한 포스겐 가스를 사용하지 않고, 양호한 조건에서 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논을 안정적으로 용이하게 90% 이상의 고수율 및 99.5% 이상의 고순도로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 제초 활성을 가지는 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하게 사용될 수 있는 치환된 아미노 트리아졸리논의 화합물, 구체적으로는 ‘3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논’을 용이하게 99.5% 이상의 고순도로 90% 이상의 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
구체적으로 본 발명에 따른 치환된 아미노 트리아졸리논의 제조방법은 하기 반응식 4와 같은 반응단계 1 및 2를 포함한다.
(반응식 4)
<화학식 2> <화학식 1>
반응단계 1 반응단계 2
상기 반응단계 1은 Dimethyl carbonate와 Hydrazine hydrate로부터 Carbohydrazide(화학식 2의 화합물)를 얻는 단계이고,
상기 반응단계 2는 상기 반응단계 1로부터 얻어진 Carbohydrazide, 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid), 용매, 염기, 및 촉매를 이용한 반응 후 산으로 중화 처리하여 ‘3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논(화학식 1의 화합물)’을 수득하는 단계이다.
상기 반응단계 1인 Carbohydrazide 제조 단계에서, dimethyl carbonate와 Hydrazine hydrate의 반응 시, Hydrazine hydrate는 2회에 걸쳐 반응시킨다. Hydrazine hydrate의 첫 번째 사용량은 dimethyl carbonate에 대해 0.9 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰 당량을 사용하며, 두 번째 Hydrazine hydrate의 추가 시 사용량은 dimethyl carbonate에 대해 1.0 내지 4.0 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.4 몰 당량을 사용한다.
상기 반응단계 2인 ‘3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논(화학식 1)’의 제조에서는, 상기 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid)의 사용량은 상기 carbohydrazide에 대해 1.0 내지 2.0 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰 당량을 사용한다.
상기 알킬 카르복실산의 알킬은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다.
상기 용매는 에탄올, 이소프로판올, 물, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 물, 톨루엔, 자일렌을 사용하고, 더욱 바람직하게는 물을 사용한다.
상기 염기는 Triethylamine(이하 TEA), N,N-Diisopropylethylamine(이하 DIPEA), pyridine, LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3, CaCO3, LiHCO3, NaHCO3, KHCO3를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3를 사용하고, 더욱 바람직하게는 NaOH, KOH를 사용한다.
상기 염기의 사용량은 상기 Carbohydrazide에 대해 0.01 내지 5.0 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰 당량을 사용한다.
상기 촉매는 티타늄 알콕사이드 일 수 있으며, 구체적으로 Titanium methoxide, titanium ethoxide, titanium isopropoxide, titanium butoxide, 또는 titanium dioxide이고, 바람직하게는 titanium isopropoxide, 또는 titanium dioxide 일 수 있다.
상기 촉매의 사용량은 상기 Carbohydrazide에 대해 0.001 내지 1.0 몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 몰 당량을 사용한다.
상기 산은 아세트산, 염산, 질산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 포름산, 과염소산, 살리실산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 또는 톨루엔술폰산을 일 수 있으며, 바람직하게는 염산일 수 있다.
본 발명에 따른 치환된 아미노 트리아졸리논의 제조방법은 종래의 제조방법인 포스겐 가스를 사용하여 제조하는 방법에 비하여 위험성이 낮고, 또한, 99.5% 이상의 고순도 및 90% 이상의 고수율로 치환된 아미노 트리아졸리논을 제조할 수 있으므로, 치환된 아미노 트리아졸리논, 즉 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 제조 시 생산단가를 낮출 수 있어 원가 경쟁력이 높아지는 효과가 있다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 Carbohydrazide의 1H-NMR 데이터이다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 치환된 아미노 트리아졸리논의 1H-NMR 데이터다
도 2는 실시예 2에서 얻어진 치환된 아미노 트리아졸리논의 1H-NMR 데이터다
이하 설명에서 사용되는 용어에 있어서 다른 정의가 없다면 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어 포함)는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있으며, 또한 단수형은 특별히 문장에서 정의하지 않는 한 복수형도 포함된다. 또한, 여기서 기재되지 않은 내용은 이 기술분야에서 숙련된 자이면 충분히 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
이하에서는 경제적인 면에서도 효과적이며, 제조도 용이하고 99.5% 이상의 고순도 및 90% 이상의 고수율로 생산이 가능한 본 발명의 치환된 아미노 트리아졸리논의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 치환된 아미노 트리아졸리논의 제조방법은 구체적으로 하기 반응식 4와 같은 반응단계 1 및 2를 포함한다.
(반응식 4)
<화학식 2> <화학식 1>
반응단계 1 반응단계 2
상기 반응단계 1은 Dimethyl carbonate와 Hydrazine hydrate로부터 Carbohydrazide(화학식 2의 화합물)를 얻는 단계이고,
상기 반응단계 2는 상기 반응단계 1로부터 얻어진 Carbohydrazide, 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid), 용매, 염기, 및 촉매를 이용한 반응 후 산으로 중화 처리하여 ‘3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논(화학식 1의 화합물)’을 수득하는 단계이다.
상기 반응단계 1은 Dimethyl carbonate와 Hydrazine hydrate로부터 Carbohydrazide(화학식 2의 화합물)를 얻는 단계이고, 이를 좀 더 구체적으로 설명하면,
Dimethyl carbonate에 Hydrazine hydrate를 첨가하여(‘1차 첨가’) 온도를 승온하여 반응을 진행 후(‘1차 반응’), 상기 반응 후의 혼합물을 농축하고, Hydrazine hydrate를 재첨가하여(‘2차 첨가’) 반응을 진행한 후(‘2차 반응’), 상기 반응 온도에서 Carbohydrazide 결정을 시딩하고 냉각하여 Carbohydrazide 결정을 숙성한 후 여과하여 Carbohydrazide 결정을 수득하는 단계이다.
상기 1차 첨가의 Hydrazine hydrate 사용량은 dimethyl carbonate에 대해 0.9 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰 당량을 사용한다.
상기 1차 반응의 온도는 30 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 75℃이다. 상기 1차 반응의 온도가 80℃ 보다 높은 온도로 반응 진행 시는 부산물이 생길 수 있으며, 또한 30℃ 미만 온도에서 반응 진행 시 반응성이 떨어지는 단점이 있다.
2차 첨가의 Hydrazine hydrate 사용량은 dimethyl carbonate에 대해 1.0 내지 4.0 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.4 몰 당량을 사용한다.
상기 2차 반응의 온도는 50 내지 80℃, 바람직하게는 65 내지 75℃이다. 상기 2차 반응의 온도가 80℃를 초과하면 반응 진행 시 부산물이 생기는 문제가 있으며, 또한 50℃ 미만 온도에서 반응 진행 시 반응성이 떨어지는 문제가 있다.
상기 2차 반응이 완결된 후, 2차 반응의 반응 온도에서 Carbohydrazide 결정을 시딩하여, 시딩으로 생성된 결정을 포함한 반응혼합물을 상온에서 일정 시간 교반하고, 냉각하여 일정 시간 교반하여 숙성시킨 후, 석출된 결정을 여과하면 Carbohydrazide가 얻어진다.
상기 Carbohydrazide를 시딩 시의 Carbohydrazide의 사용량은 Dimethyl carbonate 대비 0.01 내지 20 w%, 바람직하게는 0.1 내지 2 w%를 사용한다. 시딩할 때의 온도는 50 내지 80℃, 바람직하게는 65 내지 75℃에서 진행하며, 50℃ 이하의 온도에서 시딩할 경우 결정의 순도가 낮아진다.
상기 결정의 숙성을 위한 상온 및 냉각에서의 교반에 필요한 일정 시간은 각각 30분 내지 3시간이며, 바람직하게는 1시간 내지 2시간이다.
위 냉각온도는 0 내지 10℃이고, 바람직하게는 0 내지 5℃이며, 냉각온도가 10℃ 초과이거나, 냉각에서의 교반 시간이 30분 이하일 경우에는 수율이 저하된다.
상기 반응단계 2는, 상기 반응단계 1로부터 얻어진 Carbohydrazide, 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid), 용매, 염기, 및 촉매를 이용한 반응과 여과 후, 산으로 중화 처리하여 ‘3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논(화학식 1의 화합물)’을 수득하는 단계이고, 이를 좀 더 구체적으로 설명하면,
상기 반응단계 1에서 얻어진 Carbohydrazide 결정에 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid) 및 및 catalyst를 첨가 후, 온도 승온하여 반응을 진행한다. 상기 반응혼합물에 용매 및 염기를 추가하여 일정 시간 교반 후, 냉각하여 산을 사용하여 중화한다.
이후 일정 시간 교반하여 숙성시킨 후, 석출된 결정을 여과하여 3위치에 치환된 4-아미노 트리아졸리논을 얻는 단계이다.
상기 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid)의 사용량은 carbohydrazide에 대해 1.0 내지 2.0 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰 당량을 사용한다.
상기 반응 온도는 80 내지 130℃, 바람직하게는 100 내지 120℃이고, 상기 반응 시간은 1 내지 4시간, 바람직하게는 1 내지 2시간이다.
상기 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid)의 알킬은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다. 바람직하게는 탄소수 4의 이소부틸 카르복실산(isobutyric acid)일 수 있다.
상기 용매는 에탄올, 이소프로판올, 물, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 물, 톨루엔, 또는 자일렌이고, 더욱 바람직하게는 물이다.
상기 염기는 TEA, DIPEA, pyridine, LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, 또는 KHCO3이며, 바람직하게는 NaOH, KOH, Na2CO3, 또는 K2CO3이고, 더욱 바람직하게는 NaOH, 또는 KOH이다. 상기 염기의 사용량은 상기 Carbohydrazide에 대해 0.01 내지 5.0 몰 당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰 당량이다.
상기 촉매는, 티타늄 알콕사이드 또는 티타늄 옥사이드(titanium dioxide)이고, 바람직한 티타늄 알콕사이드는 Titanium methoxide, titanium ethoxide, titanium isopropoxide, 또는 titanium butoxide이며, 바람직하게는 titanium isopropoxide, 또는 titanium dioxide이다. 상기 촉매의 사용량은 Carbohydrazide에 대해 0.001 내지 1.0 몰 당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 몰 당량이다.
상기 중화 시 사용되는 산으로는 아세트산, 염산, 질산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 포름산, 과염소산, 살리실산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 또는 톨루엔술폰산이며, 바람직하게는 염산이다.
상기 중화 후 반응 용액의 pH는 6.0 ~ 8.0이고, 바람직하게 6.5 ~ 7.5이다.
상기 용매와 염기의 추가, 및 산의 추가 후의 교반에 필요한 일정 시간은 각각 30분 내지 5시간이며, 바람직하게는 1 내지 2시간이다.
상기 산 추가 후, 냉각온도는 0 내지 10℃이고, 바람직하게는 0 내지 5℃이다.
상기 냉각온도가 5℃ 이상이거나, 냉각에서의 교반 시간이 30분 이하일 경우에는 수율이 저하된다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 등을 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1>
Carbohydrazide 제조
Dimethyl carbonate 45.05g, Hydrazine hydrate 27.55g을 투입한다. 온도를 70℃로 승온하여 4시간 교반 진행한다. 이후 감압 농축한 후 Hydrazine hydrate 60.1g을 투입한다. 온도를 70℃로 승온하여 추가로 교반 4시간을 진행한 후 carbohydrazide 0.045g을 시딩한다. 이후 시딩된 상기 반응혼합물을 냉각하여 실온에서 1시간 교반시킨 후, 다시 0~5℃로 냉각하여 2시간 교반하여 석출된 결정을 숙성시킨 후 여과하고, 에탄올로 세척하여 40℃ 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율: 80.8%, 순도: 99.88%)
실시예 1에서 얻은 결정의 NMR 결과는 하기와 같으며, 도 1에 나타내었다.
1H NMR(DMSO, 400MHz) : 7.1412 (s, 2H), 3.9336 (s, 4H)
<실시예 2>
3-이소프로필-4-아미노트리아졸리논 제조
Carbohydrazide 20.0g, isobutyric acid 19.57g, 및 titanium dioxide 0.018g에 물 20ml를 투입한다. 이후 NaOH를 8.88g을 투입한 후 온도를 100~110℃로 승온하여 3시간을 교반한다. 상기 교반 후 얻어진 현탁액을 membrane filter 진행한 후, 여과된 반응혼합물을 냉각하고 실온에서 진한 염산을 사용하여 pH를 7.0으로 조절한다. 이후 1시간 동안 교반하여 결정을 석출시킨다. 0~5℃에서 2시간 교반하여 석출된 결정을 숙성시킨 후 여과하고 40℃ 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율: 90.6%, 순도: 99.84%)
실시예 2에서 얻은 결정의 NMR 결과는 하기와 같으며, 도 2에 나타내었다.
1H NMR(DMSO, 400MHz) : 11.2893 (s, 1H), 5.1290 (s, 2H), 2.9076 (s, 1H), 1.1626(d, 6H)
Claims (6)
- Dimethyl carbonate와 Hydrazine hydrate로부터 Carbohydrazide를 얻는 반응단계 1: 및
상기 반응단계 1로부터 얻어진 Carbohydrazide, 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid), 용매, 염기, 및 촉매를 이용한 반응 후 산으로 중화 처리하여 ‘3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논’을 수득하는 반응단계 2;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 제조방법 - 제1항에 있어서,
상기 반응단계 1은, dimethyl carbonate 및 Hydrazine hydrate의 1차 반응 및 상기 1차 반응물의 농축 혼합물에 Hydrazine hydrate의 재첨가에 의한 2차 반응 후, 상기 반응혼합물에 상기 2차 반응 온도에서 Carbohydrazide 결정을 시딩하고 냉각하여 Carbohydrazide 결정을 숙성한 후 여과하여 Carbohydrazide 결정을 수득하는 반응단계이며,
상기 dimethyl carbonate에 대한 1차 및 2차의 Hydrazine hydrate 사용량은 dimethyl carbonate에 대하여 각각 0.9 내지 1.5 몰 당량 및 1.0 내지 4.0 몰 당량이며,
상기 1차 및 2차 반응온도는 각각 30 내지 80℃ 및 50 내지 80℃이고,
상기 Carbohydrazide의 시딩 시, Carbohydrazide의 사용량은 Dimethyl carbonate 에 대하여 0.01 내지 20 w%이며,
상기 냉각온도는 0 내지 10℃인 것을 특징으로 하는, 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 제조방법 - 제1항에 있어서,
상기 반응단계 2는, 상기 반응단계 1에서 얻어진 Carbohydrazide 결정에 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid) 및 및 catalyst를 첨가 후, 승온하여 반응을 진행하고, 상기 반응혼합물에 용매 및 염기를 추가하여 일정 시간 교반 후, 냉각하고 산을 사용하여 중화 후 일정 시간 교반하여 숙성하여 석출된 결정을 여과하여 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논을 얻는 단계이며,
상기 촉매는, 티타늄 알콕사이드 또는 티타늄 옥사이드(titanium dioxide)인 것을 특징으로 하는, 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 제조방법 - 제3항에 있어서,
상기 촉매의 사용량은 Carbohydrazide에 대해 0.001 내지 1.0 몰 당량인 것을 특징으로 하는, 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 제조방법 - 제3항에 있어서,
상기 알킬 카르복실산(alkyl carboxylic acid)은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 갖는 카르복실산이며,
상기 알킬 카르복실산의 사용량은 carbohydrazide에 대해 1.0 내지 2.0 몰 당량인 것을 특징으로 하는, 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 제조방법 - 제3항에 있어서,
상기 용매는 에탄올, 이소프로판올, 물, 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아마이드 또는 이들의 혼합용매이고,
상기 염기는 TEA, DIPEA, pyridine, LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, 또는 KHCO3이며,
상기 염기의 사용량은 상기 Carbohydrazide에 대해 0.01 내지 5.0 몰 당량이고,
상기 중화 시 사용되는 산으로는 아세트산, 염산, 질산, 황산, 옥살산, 시트르산, 말산, 말레산, 타르타르산, 포름산, 과염소산, 살리실산, 숙신산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 또는 톨루엔술폰산이며,
상기 중화 후 반응 용액의 pH는 6.0 ~ 8.0인 것을 특징으로 하는, 3 위치가 치환된 4-아미노 트리아졸리논의 제조방법.
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