CN110863020B - 一种酶法合成噁唑酰草胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酶法合成噁唑酰草胺的方法。该方法是以(R)‑2‑[4‑(6‑氯‑2‑苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物与N‑甲基‑2‑氟苯胺为原料，在溶剂中经生物酶催化反应，反应结束后与酶分离，除去溶剂后经纯化可得噁唑酰草胺。该方法反应条件温和、副产物少、操作简单、环境友好、生产成本低，具有较好的工业利用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，属于生物化工技术领域。
背景技术
噁唑酰草胺（Metamifop）是由韩国化工技术研究院开发的一种新型芳氧苯氧丙酸酯类除草剂，极好的防除大多数一年生禾本科杂草，与大多数此类除草剂不同的是，噁唑酰草胺对水稻安全，可有效防除水稻田主要杂草，如稗草、千金子、马唐和牛筋草，主要用于移栽和直播稻田除草。噁唑酰草胺低毒，对环境友好，有广泛的可混性，并有望用于其他作物和草坪除草，是一个很有发展前景的除草剂。其结构式为：
目前，噁唑酰草胺合成都是化学合成法，主要有以下几种方法：
（1）专利CN01823753.3以(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸和N-甲基-2-氟苯胺为原料，以三乙胺为催化剂，三苯基膦作为连接剂，在四氢呋喃中回流12h，经酸化、萃取、柱层析制得噁唑酰草胺，文献报道总收率为23%。该方法目标产物收率低，后处理较为困难，产生大量含磷废盐水，不适合应用于工业化生产。
（2）专利KR100314776B1以N-(2-氟苯基)-N-甲基-2-溴丙酰胺和对苯二酚为原料，在K2CO3存在下经SN2亲核取代生成N-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(4-羟基苯氧基)丙酰胺，再与2,6-二氯苯并噁唑反应生成噁唑酰草胺，文献报道总收率为68%。该方法中原料N-(2-氟苯基)-N-甲基-2-溴丙酰胺是由光学活性的2-溴丙酸和N-甲基-2-氟苯胺制得，第一步SN2亲核取代存在构型的翻转，并且有较多的副产物生成，成本较高，不适合应用于工业化生产。
（3）专利KR100419853B1以2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)-苯氧基]丙酸-N-(2-氟苯基)酰胺和碘甲烷为原料，无水四氢呋喃为溶剂，氢化钠作用下合成噁唑酰草胺，文献报道总收率为70.8%。该方法原料来源困难，碘甲烷原子经济性较低，后处理繁琐，三废多，不适合应用于工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，本发明方法反应条件温和、副反应少、后处理操作简单、反应时间短、环境友好、生产成本低，具有较好的工业利用价值。
为了实现上述技术目的，本发明提供一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，该方法是以(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物与N-甲基-2-氟苯胺为原料，一定条件下在溶剂中经酶催化反应一定时间，反应结束后与酶分离，除去溶剂后经纯化可得噁唑酰草胺。其反应如下：
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物其结构式为：
其中R为-CH3或-CH2CH3；
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述生物酶为Novozym 435；
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、叔丁醇或甲基异丁基酮的一种，其总用量为每摩尔(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物加入1.33L；
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物与N-甲基-2-氟苯胺摩尔比为1:1~1:1.3；
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述酶用量为每摩尔(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物加入6000~10000U；
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述反应温度为30~70℃；
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物为缓慢滴入反应体系，所述滴加时间为2h，反应时间为4~5h；
所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述纯化方法为用乙醇溶解粗品后，降温加水溶析结晶，过滤后干燥可得噁唑酰草胺；
所述纯化方法，其特征在于：所述乙醇体积为每摩尔(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物加入1.67L，所述乙醇与水体积比为1:1~1:4，所述结晶温度为0~10℃。
与现有技术相比本发明具有以下优点：
采用生物酶催化剂来催化 (R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸衍生物与N-甲基-2-氟苯胺合成噁唑酰草胺，催化效率高，反应时间短；酶催化反应专一，目标产物产率高、副反应少；反应过程操作简单，反应杂质简单易纯化，产品纯度高；生物酶可反复使用，生产成本低；反应条件温和，三废较少，环境友好。
具体实施方式
以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
实施例1
取3.8g(0.03mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml甲醇完全溶解后，再加入180U的Novozym 435，另取10.4g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸甲酯溶于20ml甲醇中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，30℃反应5h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸甲酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml甲醇洗涤酶一次，洗涤液与母液混合，减压浓缩除去甲醇后，加入50ml乙醇溶解，0℃加入50ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺9.5g；检测分析含量98.81%，ee值99.4%，摩尔收率71.0%。
实施例2
取3.8g(0.03mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml甲醇完全溶解后，再加入250U的Novozym 435，另取10.4g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸甲酯溶于20ml甲醇中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，50℃反应5h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸甲酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml甲醇洗涤酶一次，洗涤液与母液混合，减压浓缩除去甲醇后，加入50ml乙醇溶解，5℃加入50ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺9.3g；检测分析含量98.80%，ee值99.5%，摩尔收率69.5%。
实施例3
取4.9g(0.039mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml乙醇完全溶解后，再加入300U的Novozym 435，另取10.9g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯溶于20ml乙醇中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，70℃反应4h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml乙醇洗涤酶一次，洗涤液与母液混合后，10℃加入50ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺10.2g；检测分析含量98.77%，ee值99.6%，摩尔收率76.2%。
实施例4
取4.5g(0.036mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml正己烷完全溶解后，再加入250U的Novozym 435，另取10.9g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯溶于20ml正己烷中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，40℃反应4.5h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml正己烷洗涤酶一次，洗涤液与母液混合，减压浓缩除去正己烷后，加入50ml乙醇溶解，5℃加入50ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺11.4g；检测分析含量98.86%，ee值99.3%，摩尔收率85.2%。
实施例5
取4.5g(0.036mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml甲基异丁基酮完全溶解后，再加入300U的Novozym 435，另取10.9g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯溶于20ml甲基异丁基酮中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，60℃反应4h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml甲基异丁基酮洗涤酶一次，洗涤液与母液混合，减压浓缩除去甲基异丁基酮后，加入50ml乙醇溶解，10℃加入100ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺11.3g；检测分析含量98.45%，ee值99.4%，摩尔收率84.1%。
实施例6
取4.1g(0.033mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml正己烷完全溶解后，再加入300U的Novozym 435，另取10.9g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯溶于20ml正己烷中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，50℃反应4.5h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml正己烷洗涤酶一次，洗涤液与母液混合，减压浓缩除去正己烷后，加入50ml乙醇溶解，0℃加入200ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺11.6g；检测分析含量98.05%，ee值99.5%，摩尔收率86.0%。
实施例7
取4.5g(0.036mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml叔丁醇完全溶解后，再加入300U的Novozym 435，另取10.9g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯溶于20ml叔丁醇中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，50℃反应4.5h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml叔丁醇洗涤酶一次，洗涤液与母液混合，减压浓缩除去叔丁醇后，加入50ml乙醇溶解，10℃加入50ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺10.2g；检测分析含量98.77%，ee值99.6%，摩尔收率76.2%。
实施例8
取4.1g(0.033mol) N-甲基-2-氟苯胺于250ml三口烧瓶中，加入20ml甲基异丁基酮完全溶解后，再加入300U的Novozym 435，另取10.9g（0.03mol）(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯溶于20ml甲基异丁基酮中，缓慢滴加入反应瓶内，滴加时间2h，50℃反应4.5h取样分析(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯浓度<0.5mg/ml，反应停止，过滤使酶与反应母液分离，并用10ml甲基异丁基酮洗涤酶一次，洗涤液与母液混合，减压浓缩除去甲基异丁基酮后，加入50ml乙醇溶解，10℃加入50ml水结晶，过滤后干燥得噁唑酰草胺11.3g；检测分析含量98.45%，ee值99.4%，摩尔收率84.1%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：以(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸酯类衍生物(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸甲酯或(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸乙酯为原料，与N-甲基-2-氟苯胺在一定条件下于溶剂中经脂肪酶Novozym 435催化反应一定时间，反应结束后与酶分离，除去溶剂后经纯化可得噁唑酰草胺。
2.根据权利要求1所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲醇、乙醇、正己烷、叔丁醇或甲基异丁基酮的一种，其总用量为每摩尔(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸酯类衍生物加入1.33L。
3.根据权利要求1所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸酯类衍生物与N-甲基-2-氟苯胺摩尔比为1:1~1:1.3。
4.根据权利要求1所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述脂肪酶Novozym 435用量为每摩尔(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸酯类衍生物加入6000~10000U。
5.根据权利要求1所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述反应温度为30~70℃。
6.根据权利要求1所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述(R)-2-[4-(6-氯-2-苯并噁唑氧基)苯氧基]丙酸酯类衍生物为缓慢滴入反应体系，所述滴加时间为2h，反应时间为4~5h。
7.根据权利要求1所述一种酶法合成噁唑酰草胺的方法，其特征在于：所述纯化方法为用乙醇溶解粗品后，降温加水溶析结晶，过滤后干燥可得噁唑酰草胺。
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