CN103086985A - 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用 - Google Patents
2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体：
式中R1选自：H、C1～C1烷基、C3~C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、卤代烯丙基、卤代炔丙基；X1~X6选自：氢、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴、硝基、或三氟甲氧基。2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体在制备抗肺腺癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新化合物及其用途，具体是2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体及其在制备抗肺腺癌A549药物中的应用。
背景技术
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20余个商品化品种[DE2640730，DE3004770，US4713109，EP302203，JP54022371，EP4414，US:20030096706]，主要作用方式是抑制植物乙酰辅酶A羧化酶，从而影响植物脂肪酸的合成进而导致植物死亡而达到除草的目的。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[Investigational New Drugs，1999，16: 287–296; Investigational New Drugs，1998，16: 129–139; 药学学报，2005，40(9):814-819]，其中XK469（2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸）是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等。和其他抗肿瘤药物相比，XK469具有较低的细胞毒性，而且在体内也显示较好的抗肿瘤活性[J Med Chem，2001，44(11): 1758-76.]。
2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明的目的提供了化学结构式I所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体：
式中R1选自：H、C1～C1烷基、C3~C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、2-氯烯丙基、3-氯烯丙基、3,3-二氯烯丙基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、3,3-二溴烯丙基、2-氟烯丙基、3-氟烯丙基、3,3-二氟烯丙基、2-碘烯丙基、3-碘烯丙基或3,3-二碘烯丙基；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基；X5选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或三氟甲氧基；X6选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴。
本发明的目的提供了2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
式中R1选自：H、C1～C1烷基、C3~C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、2-氯烯丙基、3-氯烯丙基、3,3-二氯烯丙基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、3,3-二溴烯丙基、2-氟烯丙基、3-氟烯丙基、3,3-二氟烯丙基、2-碘烯丙基、3-碘烯丙基或3,3-二碘烯丙基；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基；X5选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或三氟甲氧基；X6选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴。
本发明的目的提供了式I所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体选自下列化合物：
本发明的目的提供了化学结构式I所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体在制备抗肺腺癌A549药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明发现2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体具有抗肺腺癌A549的活性，可作为制备抗肺腺癌A549的药物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(R)-N-(炔丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺的制备
（1）(R)-2-(4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸的制备
N,N-二甲基甲酰胺(DMF，40 mL)，(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(3.64g，0.02 mol)，分批加入碳酸钾(5.41 g 0.04 mol)，70-80 ℃下搅拌1 h，加入2,6-二氯喹喔啉(3.98 g，0.02 mol)，130-140℃下搅拌5~6 h。冷却至室温，倒入冰水(250 mL)中，缓慢加入稀盐酸，调节pH4~5，过滤，水洗，干燥得标题化合物 6.60 g，产率95.9%。
（2）(R)-N-(炔丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺的制备
甲苯(40 mL)，(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酸(1.15g，3.3 mmol)和二氯亚砜(1.18 g，10 mmol)，回流 4 h后脱去溶剂甲苯。再向 100 mL三口瓶中加入二氯甲烷(40 mL)，O-烯丙基羟铵盐酸盐(0.37 g，3.3 mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。反应物在冰浴下搅拌10 min，滴加三乙胺(1.0 g，10 mmol)。继续搅拌2 h，倒入200 ml冰水中，用二氯甲烷萃取。有机相水洗(100 mL×2)，无水硫酸钠干燥，脱溶。减压柱层析[薄层色谱硅胶，V(石油醚):V(乙酸乙脂) = 3:1]得到白色固体的标题化合物 0.40g，收率 30.2 %。熔点：136.2~ ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.66 (d，J = 6.6 Hz，3H，CHCH 3 )，2.58 (t，J =2.1 Hz，1H，C≡CH)，4.60 (d，J = 6.9 Hz，2H，OCH2)，4.67 (q，J = 6.6 Hz，1H，CHCH3)，7.00 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.21 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4) ，7.60 (dd，J1 = 9.0 Hz，J2 = 2.1 Hz，1H，quinoxalin-H)，7.66 (d，J = 9.0 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.07 (d，J = 2.4 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.70 (s，1H，quinoxalin-H)，9.13 (brs，1H，NH)。13C NMR (75 MHz，CDCl3) δ：18.73，63.48，75.13，76.97，77.01，116.36，122.70，127.83，128.50，131.11，132.80，138.27，139.58，139.97，146.86，154.00，157.00，169.05；LC-MS(Pos M+) m/z): 398。
实施例2
(R)-N-(3,3-二氯-2-烯丙氧基)- 2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺的制备
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(3,3-二氯-2-烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺。熔点134.8~135.6 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.64 (d，J = 6.9 Hz，3H，CHCH 3 )，4.59 (d，J =6.9 Hz，2H，OCH2)，4.80 (q，J = 6.9 Hz，1H，CHCH3)，6.15 (t，J = 6.9 Hz，1H，OCH2CH)，6.97 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.24 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4) ，7.59 (dd，J1 = 8.7 Hz，J2 = 2.4 Hz，1H，quinoxalin-H)，7.62 (d，J = 8.7 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.06 (d，J = 2.4 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.69 (s，1H，quinoxalin-H)，9.05 (brs，1H，NH)。13C NMR (75 MHz，CDCl3) δ：18.76，72.54，75.35，116.39，122.82，123.63，127.00，127.88，128.69，131.19，132.92，138.38，139.68，140.02，147,00，153.98，157.02，169.61；LC-MS(Pos M+) m/z): 468。
实施例3
(R,Z)-N-(3-氯烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺的制备
按实施例1方法制得白色固体的(R,Z)-N-(3-氯烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺。熔点132.2~133.4 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.64 (d，J = 6.9 Hz，3H，CHCH 3 )，4.67 (dd，J1 = 6.6 Hz，J2 = 1.2 Hz，2H，OCH2)，4.79 (q，J = 6.9 Hz，1H，CHCH3)，6.02~6.09 (m，1H，OCH2CH)，6.33 (d，J = 7.2 Hz，1H，=CClH)，6.98 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.21 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.60 (dd，J1= 8.7 Hz，J2 = 2.4 Hz，1H，quinoxalin-H)，7.69 (d，J= 8.7 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.07 (d，J = 2.4 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.69 (s，1H，quinoxalin-H)，8.69 (brs，1H，NH)。13C NMR (75 MHz，CDCl3) δ：18.78，71.27，75.38，116.43，122.79，123.70，125.44，127.89，128.69，131.22，132.94，138.39，139.66，140.02，146.97，154.01，157.04，169.35；LC-MS(Pos M+) m/z): 434。
实施例4
(R,E)-N-(3-氯烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺的制备
按实施例1方法制得白色固体的(R,E)-N-(3-氯烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺。熔点141.9~143.8 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.64 (d，J = 6.9 Hz，3H，CHCH 3 )，4.31~4.46 (m，2H，OCH2)，4.77 (q，J = 6.9 Hz，1H，CHCH3)，6.03~6.12 (m，1H，OCH2CH)，6.19 (d，J = 13.5 Hz，1H，=CHCl)，6.98 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.22 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.62 (dd，J1 = 9.0 Hz，J2 = 2.4 Hz，1H，quinoxalin-H)，7.67 (d，J = 9.0 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.06 (d，J = 2.4 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.70 (s，1H，quinoxalin-H)，8.89 (brs，1H，NH)。13C NMR (75 MHz，CDCl3)δ：18.91，74.36，75.23，116.23，122.90，125.72，126.88，127.91，128.65，131.24，132.96，138.41，139.68，140.03，146.98，154.04，157.06，169.24；LC-MS(Pos M+) m/z): 434。
实施例5
(R)-N-(2-氯烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺的制备
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(2-氯烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺。熔点149.9~151.2 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.66 (d，J = 6.6 Hz，3H，CHCH 3 )，4.52(d，J = 3.0 Hz，2H，OCH2)，4.78 (q，J = 6.6 Hz，1H，CHCH3)，5.41 (d，J = 1.5 Hz，1H，CCl=CH 2 )，5.47 (d，J =1.5 Hz，1H，CCl=CH 2 )，6.98 (d，J = 9.3 Hz，2H，C6H4)，7.20 (d，J = 9.3 Hz，2H，C6H4)，7.60 (dd，J1 = 9.0 Hz，J2 = 2.1 Hz，1H，quinoxalin-H)，7.66 (d，J = 9.0 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.07 (d，J = 2.1 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.70 (s，1H，quinoxalin-H)，9.00 (brs，1H，NH)。13CNMR (75 MHz，CDCl3) δ：18.84，75.11，78.43，116.26，118.48，122.76，127.87，128.59，131.16，132.86，135.56，138.33，139.64，140.00，146.93，154.00，157.02，169.16；LC-MS(Pos M+) m/z): 434。
实施例6
(R)-N-(烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺的制备
按实施例1方法制得白色固体的(R)-N-(烯丙氧基)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧]丙酰胺。熔点152.0~152.4 ℃，1H NMR (300 MHz，CDCl3) δ：1.63 (d，J = 6.9 Hz，3H，CHCH 3 )，4.40~4.44 (m，2H，OCH2)，4.76 (q，J = 6.9 Hz，1H，CHCH3)，5.26~5.34 (m，2H，=CH2)，5.90~6.02 (m，1H，=CH)，6.97 (d，J =9.0 Hz，2H，C6H4)，7.19 (d，J = 9.0 Hz，2H，C6H4)，7.60 (dd，J1 = 8.7 Hz，J2 = 2.1 Hz，1H，quinoxalin-H)，7.69 (d，J = 8.7 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.07 (d，J =2.1 Hz，1H，quinoxalin-H)，8.69 (s，1H，quinoxalin-H)，8.69 (brs，1H，NH)。13C NMR (75 MHz，CDCl3) δ：18.89，75.22，77.53，116.26，121.62，122.72，127.84，128.62，131.14，131.47，132.85，138.34，139.62，140.00，146.85，154.06，157.01，168.89；LC-MS(Pos M+) m/z): 400。
实施例 7
2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑; 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体（I）。
细胞系：肺腺癌细胞系A549（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度（1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL），每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
1) 细胞抑制率计算：
2) IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优秀2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体对于肺腺癌A549细胞的IC50见表1。
表1 2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体对肺腺癌A549细胞的抑制活性
活性测试结果显示，2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体对于肺腺癌A549细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗肺腺癌的药物。
Claims (9)
1.化学结构式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体：
式中R1选自：H、C1～C1烷基、C3~C4直链或支链烷基；R2选自：烯丙基、炔丙基、2-氯烯丙基、3-氯烯丙基、3,3-二氯烯丙基、2-溴烯丙基、3-溴烯丙基、3,3-二溴烯丙基、2-氟烯丙基、3-氟烯丙基、3,3-二氟烯丙基、2-碘烯丙基、3-碘烯丙基或3,3-二碘烯丙基；X1选自：氢、C1~C2烷基；X2选自：氢、C1~C2烷基；X3选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴；X4选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基；X5选自：氢、C1~C2烷基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或三氟甲氧基；X6选自：氢、C1~C2烷基、氟、氯、溴。
2.权利要求1所述2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
式中R1，R2，X1~X6的定义如权利要求1所述。
3.权利要求1所述的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺或其光学异构体在制备抗肺腺癌药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺的光学异构体选自如下化合物：
。
5.如权利要求3所述的应用，式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺的光学异构体选自如下化合物：
6.如权利要求3所述的应用，式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺的光学异构体选自如下化合物：
7.如权利要求3所述的应用，式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺的光学异构体选自如下化合物：
8.如权利要求3所述的应用，式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺的光学异构体选自如下化合物：
9.如权利要求3所述的应用，式Ⅰ所示的2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺的光学异构体选自如下化合物：
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2013
- 2013-02-01 CN CN2013100409428A patent/CN103086985A/zh active Pending
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