CN105085385A - 2-[4-（吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途 - Google Patents

2-[4-（吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式I或式Ⅱ所示的2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺：式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯或溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯或溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基；2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。

Description

2-[4-（吡啶-2-氧基）苯氧基]脂肪酰吡啶胺的医药用途
技术领域
本发明涉及一类化合物及其新用途，具体是2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
吡啶环是杂环化合物中应用范围最广的品种之一，因在农药特别是杀虫、杀菌和除草方面具有广泛的生物活性和药理活性，引起农药创制研究者的研究兴趣。目前，吡啶特别是带强吸电子基的吡啶衍生物已成为新农药的创新方向，一大批吡啶环农药品种也相继问世，如杀虫剂：环氧虫啶(Cycloxaprid，登记中，华东理工大学)、溴氰虫酰胺(Cyantraniliprole，2012，杜邦)、氟啶虫胺腈(sulfoxaflor，2012，陶氏)、氯虫苯甲酰胺(Chlorantraniliprole，2011，杜邦)、哌虫(2004，江苏克胜/华东理工)、噻虫啉(Thiacloprid，2000，拜耳)等；杀菌剂：吡氟菌酯(Bifujunzhi，待上市，浙江化工研究院)、氯啶菌酯(Triclopyricarb，2012，沈阳化工研究院)、氟吡菌酰胺(Fluopyram，2012，拜耳)、啶氧菌酯(Picoxystrobin，2012，杜邦)、氟吡菌胺(Fluopicolide，2005，拜耳)、啶酰菌胺(Boscalid，2004，巴斯夫)等；除草剂：啶磺草胺(Pyroxsulam，2007，陶氏)、氟硫草定(dithiopyr，美国孟山都)等。
吡啶基团在医药领域的研究也很多，产生了一大批新医药产品，如nilotinib(2007，诺华，治白血病)、tipranavir(2005，boehringerIngelhein公司，抗病毒药)、sorafenib(2005，拜耳，治肾脏癌)、eszopiclone(2004，sepracor公司，镇静药物)等。
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[InvestigationalNewDrugs，1999，16:287–296；InvestigationalNewDrugs，1998，16:129–139；药学学报，2005，40(9):814-819]，其中XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸)是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[JMedChem，2001，44(11):1758-76]。2-苯氧基烷酰胺应用的中国发明专利如下：(1)2-[4-(苯并噁唑-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086995A，2013.5.8公开；(2)2-(4-芳氧基苯氧基)烷酰胺及其应用，CN103086921B，2014.5.14公开；(3)2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)苯氧基]烷酰胺及其应用，CN103086985A，2013.5.8公开；(4)具有生物活性的N-氧基稠杂氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法，2013.1.31申请，CN201310038398.3；(5)N-(芳基烷基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用，2013.7.2申请，CN201310274623.3；(6)N-(芳基烷氧基)芳氧苯氧羧酸酰胺类化合物及其制备方法与应用，2013.7.2申请，CN201310273568.6。
2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗癌活性没有研发报道。
发明内容
本发明提供了式I或式Ⅱ所示的2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺：
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯或溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯或溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(I)或N-(吡啶-4-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅱ)。
2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
或
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
本发明提供的2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)具有抗癌活性，在制备抗癌药物中的应用：
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
本发明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
本发明提供的N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
本发明提供的N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
本发明提供的N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL)，2-氨基-3-硝基吡啶(3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴加三乙胺(1.0g，10mmol)，回流6h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺，熔点146.7～147.1℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.73(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，4.88(q,J＝6.9Hz，1H，CH)，7.06～7.17(m，4H，C6H4)，7.30(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，7.51(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.4Hz，1H，吡啶环-H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H，吡啶环-H)，8.55(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.8Hz，1H，吡啶环-H)，8.77(dd，J1＝4.5Hz，J2＝1.8Hz，1H，吡啶环-H)，11.17(s，1H，NH)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：18.46，75.61，116.39，119.71，122.60，124.85，125.09，133.78，134.78，140.04，144.98，147.54，148.66，151.20，153.71，154.07，170.05；IR(KBr)，ν/cm-1；3361，3078,1595，1577，1534，1506，1413，1240，852；LC-MS，m/z：432.9[M+1]+。
实施例2
N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL)，2-氨基-3-硝基吡啶和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴加三乙胺(1.0g，10mmol)，回流6h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺，熔点165.1～167.4℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.76(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，4.88(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，7.09～7.26(m，4H，C6H4)，7.28～7.31(m，1H，吡啶环-H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H，吡啶环-H)，8.25～8.27(m，1H，吡啶环-H)，8.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.5Hz，1H，吡啶环-H)，8.78(dd，J1＝4.5Hz，J2＝1.8Hz，1H，吡啶环-H)，11.17(s，1H，NH)；LC-MS，m/z：483.0[M+1]+。
实施例3
N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL)，2，6-二氨基-3-硝基吡啶(3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴加三乙胺(1.0g，10mmol)，回流10h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺，熔点85.0～87.1℃；1HNMR(300MHz，CD3SOCD3)δ：1.53(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，5.13(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H，PhH)，7.13(d，J＝9.0Hz,2H，PhH)，7.40(d，J＝9.3Hz，1H，吡啶环-H)，7.83(br.s，2H，NH2)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H，吡啶环-H)，8.17(dd，J1＝9.9Hz，J2＝2.4Hz，1H，吡啶环-H)，8.39(d，J＝9.3Hz，1H，吡啶环-H)，10.81(s，1H，NH)；13CNMR(75MHz，CD3SOCD3)δ：18.49，73.12，103.05，115.72，122.56，123.32，124.37，125.56，137.90，140.12，144.64，146.47，148.13，153.42，154.36，155.36，171.53；LC-MS，m/z：448.0[M+1]+。
实施例4
N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺的制备
2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯(3.3mmol)、二氯甲烷(40mL)，2，6-二氨基-3-硝基吡啶(3.3mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，搅拌10min，滴加三乙胺(1.0g，10mmol)，回流10h，反应液倒入150ml冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析得到N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺，熔点60.3～61.5℃；1HNMR(300MHz，CD3SOCD3)δ：1.54(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，5.15(q，J＝6.6Hz，1H，CH)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H，C6H4)，7.17(d，J＝9.0Hz，2H，C6H4)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H，吡啶环-H)，7.84(br.s，2H，NH2)，8.40(d，J＝9.0Hz，1H，吡啶环-H)，8.49(m，1H，吡啶环-H)，8.54(dd，J1＝2.1Hz，J2＝0.6Hz，1H，吡啶环-H)，10.83(s，1H，NH)；13CNMR(75MHz，CD3SOCD3)δ：18.48，73.09，103.04，115.72，118.16，120.93，121.37，122.89，123.32，136.92，137.88，143.03，146.34，153.42，154.68，155.37，161.04，171.51；LC-MS，m/z：498.0[M+1]+。
实施例5
N-(吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅰ)的制备
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
按实施例1的方法制备N-(吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅰ)。
实施例6
N-(吡啶-4-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅱ)的制备
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
按实施例1的方法制备N-(吡啶-4-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅱ)。
实施例7
2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺(I或Ⅱ)：
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯、溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯、溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela和肺腺癌细胞系A549(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；MultiskanMK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于癌细胞的测试。一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(1.000μmol/mL、0.300μmol/mL、0.100μmol/mL、0.030μmol/mL和0.010μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。活性测试结果显示：N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺、N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺、N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺和N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺对肺腺癌细胞A549的IC50分别为0.290mM、0.021mM、0.018mM和0.279mM；N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺、N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺、N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺和N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺对宫颈癌细胞Hela的IC50分别为0.290mM、0.172mM、0.146mM和0.144mM。
活性测试结果表明，2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺对癌细胞具有良好的抑制活性，可用于制备抗癌药物。

Claims (8)

1.化学结构式I或式Ⅱ所示的2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺：
式中R、R1选自：氢、氘、C1～C2烷基、C3～C4直链或支链烷基；X1、X2、X4、X6、X8选自：氢、氘或C1～C2烷基；X3选自：氟、氯或溴；X5选自：三氟甲基、氟、氯或溴；X7、X9选自：氢、氘、C1～C2烷基或硝基；X10选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或氨基；式I所示的2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺；式Ⅱ所示的2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺又名N-(吡啶-4-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺。
2.N-(吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(I)的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10的定义如权利要求1所述。
3.N-(吡啶-4-基)-2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中，R、R1、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1所述的2-[4-(吡啶-2-氧基)苯氧基]脂肪酰吡啶胺在制备抗癌药物中的应用。
5.N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
6.N-(3-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
7.N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
8.N-(6-氨基-5-硝基吡啶-2-基)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰胺在制备抗肺腺癌或宫颈癌药物中的应用。
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