CN105367564B - N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用 - Google Patents

N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105367564B
CN105367564B CN201410439877.0A CN201410439877A CN105367564B CN 105367564 B CN105367564 B CN 105367564B CN 201410439877 A CN201410439877 A CN 201410439877A CN 105367564 B CN105367564 B CN 105367564B
Authority
CN
China
Prior art keywords
triazol
thiazol
phenyl
alkyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410439877.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105367564A (zh
Inventor
胡艾希
张明明
丁娜
叶姣
颜晓维
向建南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University
Original Assignee
Hunan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University filed Critical Hunan University
Priority to CN201410439877.0A priority Critical patent/CN105367564B/zh
Publication of CN105367564A publication Critical patent/CN105367564A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105367564B publication Critical patent/CN105367564B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及化学结构式I所示的N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺：其中，X1、X3选自：氯、溴、氟、碘；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟、碘；X2、X5选自：氢、氘、甲基、乙基；R选自：氢、甲基；n选自：0、1、2、3；Y选自：氢、C1～C2烷基、C3～C11直链烷基或支链烷基、C1～C2卤代烷基或二卤代烷基、C3～C5卤代直链烷基或卤代支链烷基、苯基。N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺在制备Hela细胞的抗癌药物或神经氨酸酶抑制剂中应用。

Description

N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺及其制备 与应用
技术领域
本发明涉及新化合物的制备与应用，具体是N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺的制备与应用。
背景技术
2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮是制备4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)-1，3-噻唑-2-胺及其衍生物的关键中间体。2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备及其在噻唑衍生物的合成上的应用已有描述[J.Organomet.Chem.2006，691：2686；Synth.Commun.2007，37：199；Heteroat Chem 2007，18：55；高等学校化学学报，2007，28：270-273；有机化学，2012，32：1715-1718]。方建新等描述了在乙酸中用分子溴溴化1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮得到2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮；制备反应如下：
在上述典型的分子溴溴化反应中，溴元素的利用率小于50％。生成的副产物溴化氢没有回收，易造成环境污染。
张沐等[有机化学，2013，33(09)：1955-1959]描述了N-芳基-4-(吡啶-2-基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺衍生物的合成与生物活性；其中关键中间体2溴-1-(吡啶-2-基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备反应如下：
在该溴化反应中，三溴化吡啶具有一定的选择性且反应条件温和副反应少，但是，它在潮湿空气中很容易分解释放出溴素，有一定的腐蚀性，不方便保存运输。其溴代反应中的原子利用率较溴素更低。
代黎等[药物实践杂志，2013，31(03)：195-197]描述了N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化了1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，制备反应如下：
在本溴化反应中，NBS具有较高的选择性，但它有强刺激性，价格也相对较贵。
5-(1,2,4-三唑)噻唑衍生物具有较好的生物活性，其中部分4-芳基-5-(1,2,4-三唑)噻唑衍生物及其生物活性如表1所示：
表14-芳基-5-(1,2,4-三唑)噻唑衍生物的生物活性
刘建兵等[Syn.Commun,2011，41：3197-3206]描述了4-(2，4-二氟苯基-5-(1，2，4-三唑基)苯氨基噻唑衍生物的合成及其杀菌活性。为了增加活性三唑基的柔性，在三唑基和噻唑基之间增加了1碳原子合成了5-(1，2，4-三唑基-甲基)苯氨基噻唑衍生物。其化学结构分别为：
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺：
其中，X1、X3选自：氯、溴、氟、碘；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟、碘；X2、X5选自：氢、氘、甲基、乙基；R选自：氢、甲基；n选自：0、1、2、3；Y选自：氢、C1～C2烷基、C3～C11直链烷基或支链烷基、C1～C2氯代烷基或二氯代烷基、C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基、C1～C2溴代烷基、C3～C5溴代直链烷基或溴代支链烷基、C1～C2氟代烷基、C3～C5氟代直链烷基或氟代支链烷基、C1～C2碘代烷基、C3～C5碘代直链烷基或碘代支链烷基、苯基。
本发明的目的在于提供的N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺选自N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]乙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]肉桂酰胺或N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]肉桂酰胺。
本发明的目的在于提供的N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺的制备方法：其特征在于制备反应如下：
其中，X1、X3选自：氯、溴、氟、碘；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟、碘；X2、X5选自：氢、氘、甲基、乙基；R选自：氢、甲基；n选自：0、1、2、3；Y选自：氢、C1～C2烷基、C3～C11直链烷基或支链烷基、C1～C2氯代烷基或二氯代烷基、C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基、C1～C2溴代烷基、C3～C5溴代直链烷基或溴代支链烷基、C1～C2氟代烷基、C3～C5氟代直链烷基或氟代支链烷基、C1～C2碘代烷基、C3～C5碘代直链烷基或碘代支链烷基、苯基；MBr选自：溴化钠或溴化钾。
本发明的目的在于提供的N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺具有良好的抗癌活性，可在制备抗癌药物中应用。
本发明的目的在于提供了N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用。
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅱ所示2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备方法；其特征在于采用双氧水-MBr体系溴化1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮生成2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮；MBr选自：溴化钠或溴化钾。
本发明的目的在于提供2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，其特征在于1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮、MBr和双氧水的投料比(摩尔比)为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶1.5∶3.5；MBr选自：溴化钠或溴化钾。
本发明的目的在于提供2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备方法，其特征在于采用双氧水-MBr体系溴化1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的工艺，溴的利用率高；合成工艺中溴充分利用；节约了或充分利用资源，从源头上和本质上防治环境污染。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1.设计制备了N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺，其具有良好的抗癌活性，可在制备抗癌药物中应用。
2.本发明首次采用双氧水氧化MBr溴化1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮生成2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮；其反应机理如下：
从反应机理可知：采用双氧水-MBr体系溴化1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的工艺，溴的利用率高；合成工艺中溴充分利用；节约了或充分利用资源，从源头上和本质上防治环境污染。
本发明首次发现N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺具有抗流感药物神经氨酸酶活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备
0.1mol1-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮、3mL乙酸、0.14mol溴化钠加入反应瓶中，70℃下搅拌，滴加0.3mol30％双氧水，反应3.0h；得2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮，收率85.0％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:8.80(s，1H，三唑5-H)，8.03(s，1H，三唑3-H)，7.71(s，1H，CH)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H，C6H36-H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H，C6H33-H)，7.44～7.42(m，1H，C6H35-H)。
实施例2
2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备
0.1mol1-(2，4-二氯-5氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮、3mL乙酸、0.14mol溴化钠加入反应瓶中，70℃下搅拌，滴加0.3mol30％双氧水，反应3.0h；得2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮，收率88.0％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:8.76(s，1H，三唑5-H)，8.03(s，1H，三唑3-H)，7.73(s，1H，CH)，7.59～7.54(m，2H，C6H23，6-H)。
实施例3
4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺的制备
1mmol2-溴-1-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮、20mL乙醇，回流，加入1mmol硫脲，TLC监测，反应10min，冷却至40℃，滴加稀氨水至pH＝7-8，抽滤得浅黄色固体4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺，收率80.3％，m.p.251～253℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.02(s，1H，三唑5-H)，7.94(s，1H，三唑3-H)，7.49～7.47(m，1H，苯基3-H)，7.26～7.25(m，1H，苯基6-H)，5.78(s，2H，NH2)。
实施例4
4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺的制备
1mmol2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮、20mL乙醇，回流，加入1mmol硫脲，TLC监测，反应10min，冷却至40℃，滴加稀氨水至pH＝7-8，抽滤得浅黄色固体4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺，收率75.2％，m.p.237～239℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.01(s，1H，三唑5-H)，7.89(s，1H，三唑3-H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H，苯基6-H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H，苯基3-H)，7.29(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，1H，苯基5-H)，5.77(s，2H，NH2)。
实施例5
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]乙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加乙酰氯，TLC监测，反应2.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤，旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色固体N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]乙酰胺，收率86.0％，m.p.216～219℃。1H NMR(DMSO，400MHz)δ：12.65(s，1H，NH)，8.65(s，1H，三唑5-H)，8.20(s，1H，三唑3-H)，7.90～7.89(m，1H，苯基3-H)，7.64～7.62(m，1H，苯基6-H)，2.22(s，3H，CH3)。
实施例6
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加氯乙酰氯，TLC监测，反应2h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色液体N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺，收率52.0％，m.p.146～149℃。1H NMR(DMSO，400MHz)δ：9.92(s，1H，NH)，8.07(s，1H，三唑5-H)，8.01(s，1H，三唑3-H)，7.53～7.51(m，1H，苯基3-H)，7.27～7.25(m，1H，苯基6-H)，2.22(s，2H，CH2)。
实施例7
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、5mL丙酸酐，室温搅拌10min，升温至55℃继续反应，TLC监测反应，反应5h，逐滴将反应液加入500mL冰水中，搅拌析出淡黄色固体，收集析出的固体，二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，固体合并得N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙酰胺，收率93.2％，m.p.169～171℃。1H NMR(DMSO，400MHz)δ：12.60(s，1H，NH)，8.64(s，1H，三唑5-H)，8.20(s，1H，三唑3-H)，7.90～7.88(m，1H，苯基3-H)，7.64～7.61(m，1H，苯基6-H)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H，COCH2)，1.12(t，J＝7.6，3H，CH3)。
实施例8
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加2-氯丙酰氯，TLC监测，反应0.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色固体N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺，收率61.9％，m.p.173～176℃。1H NMR(DMSO，400MHz)δ：13.10(s，1H，NH)，8.62(s，1H，三唑5-H)，8.17(s，1H，三唑3-H)，7.88～7.86(m，1H，苯基3-H)，7.62～7.60(m，1H，苯基6-H)，4.78(q，J＝8.0Hz，1H，CHCl)，1.63(d，J＝8.0Hz，3H，CH3)。
实施例9
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加丙烯酰氯，TLC监测，反应1.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色液体N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺，收率32.1％，m.p.175～177℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.62(s，1H，NH)，8.07(s，1H，三唑5-H)，8.01(s，1H，三唑3-H)，7.51～7.50(m，1H，苯基3-H)，7.26～7.24(m，1H，苯基6-H)，6.61，5.98(2×d，J＝12.0Hz，2H，＝CH2)，6.28(m，1H，CH＝)。
实施例10
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加异丁酰氯，TLC监测，反应2h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色液体N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺，收率60.0％，m.p.167～169℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.29(s，1H，NH)，8.06(s，1H，三唑5-H)，8.00(s，1H，三唑3-H)，7.51～7.49(m，1H，苯基3-H)，7.25～7.23(m，1H，苯基6-H)，2.71(m，1H，CH)，1.33，1.26(2×d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)。
实施例11
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加异丁酰氯，TLC监测，反应4h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色液体N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺，收率60.3％，m.p.105～107℃。1H NMR(DMSO，400MHz)δ：12.73(s，1H，NH)，8.65(s，1H，三唑5-H)，8.21(s，1H，三唑3-H)，7.91～7.89(m，1H，苯基3-H)，7.69～7.66(m，1H，苯基6-H)，6.16，5.77(2×s，2H，C＝CH2)，2.00(s，3H，CH3)。
实施例12
N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]乙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加乙酰氯，TLC监测，反应1.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤，旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色液体N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]乙酰胺，收率53.7％，m.p.266～268℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：10.14(s，1H，NH)，8.06～8.03(d，J＝12.0Hz，1H，三唑5-H)，7.94～7.92(d，J＝8.0Hz，1H，三唑3-H)，7.50～7.47(d，J＝12.0Hz，1H，苯基6-H)，7.35(m，2H，苯基3，5-H)，2.50(s，3H，CH3)。
实施例13
2-氯-N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，冰浴下滴加氯乙酰氯，TLC监测，反应1.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色固体2-氯-N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺，收率38.5％，m.p.115～118℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.78(s，1H，NH)，8.05(s，1H，三唑5-H)，7.95(s，1H，三唑3-H)，7.49(s，1H，苯基6-H)，7.34(s，2H，苯基3，5-H)，4.35(s，2H，CH2)。
实施例14
N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、5mL丙酸酐，室温搅拌10min，升温至55℃继续反应，反应3h，逐滴将反应液加入500mL冰水中，搅拌析出淡黄色固体，收集析出的固体，二氯甲烷萃取，干燥，旋蒸，固体合并得N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙酰胺，收率97.8％，m.p.208～210℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.51(s，1H，NH)，8.05(s，1H，三唑5-H)，7.94(s，1H，三唑3-H)，7.48(s，1H，苯基6-H)，7.32(s，2H，苯基3，5-H)，2.48(q，J＝7.4Hz，2H，COCH2)，1.27(t，J＝8.0Hz，3H，CH3)。
实施例15
N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加2-氯丙酰氯，TLC监测，反应1h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色固体N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺，收率80.0％，m.p.179～182℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.84(s，1H，NH)，8.05(s，1H，三唑5-H)，7.95(s，1H，三唑3-H)，7.48(s，1H，苯基6-H)，7.33(s，2H，苯基3，5-H)，4.68(q，J＝7.2Hz，1H，CHCl)，1.88(d，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
实施例16
N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加丙烯酰氯，TLC监测，反应1.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色固体N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺，收率31.3％，m.p.225～227℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.54(s，1H，NH)，8.06(s，1H，三唑5-H)，7.95(s，1H，三唑3-H)，7.48(s，1H，苯基6-H)，7.33(s，2H，苯基3，5-H)，6.60，5.98(2×d，J＝16.8Hz，J＝10.8Hz，2H，＝CH2)，6.27(m，1H，CH＝)。
实施例17
N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加异丁酰氯，TLC监测，反应0.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色固体N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺，收率51.8％，m.p.81～83℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.63(s，1H，NH)，8.05(s，1H，三唑5-H)，7.94(s，1H，三唑3-H)，7.48(s，1H，苯基6-H)，7.33(s，2H，苯基3，5-H)，2.71(m，1H，CH)，1.33，1.29(2×d，J＝6.8Hz，6H，2×CH3)。
实施例18
N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺的制备
1mmol4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL二氯甲烷和2mL三乙胺，常温下滴加异丁酰氯，TLC监测，反应1.5h，用NaHCO3溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋蒸回收溶剂，柱层析得到浅黄色液体N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺，收率71.8％，m.p.91～94℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.74(s，1H，NH)，8.04(s，1H，三唑5-H)，7.92(s，1H，三唑3-H)，7.64～7.60(m，1H，苯基6-H)，7.47～7.42(m，2H，苯基3，5-H)，5.68(d，J＝12.0Hz，2H，C＝CH2)，2.02(s，3H，CH3)。
实施例19
N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]肉桂酰胺的制备
0.50g4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-胺、20mL无水二氯甲烷和2mL三乙胺中，常温滴加肉桂酰氯，TLC监测反应2.0h，柱层析分离得灰色固体N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]肉桂酰胺0.45g，收率64.3％，m.p.136～138℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：6.52(s，1H，＝CH)，6.55(s，1H，＝CH)，7.41～7.59(m,7H,C6H5,C6H2)，7.85(s，1H，噻唑环3-H)，7.88(s，1H，噻唑环5-H)。
实施例20
N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]肉桂酰胺的制备
4-(2,4-二氯苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-胺(0.47g，1.5mmol)、20mL无水二氯甲烷和2mL三乙胺中。常温滴加肉桂酰氯，TLC监测反应2.5h，柱层析分离得黄色固体N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]肉桂酰胺0.28g，收率42.4％，m.p.125～128℃。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：6.52(s，1H，＝CH)，6.55(s，1H，＝CH)，7.43～7.59(m,8H,C6H5,C6H3)，7.85(s，1H，噻唑环3-H)，7.88(s，1H，噻唑环5-H)。
实施例21
N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺(Ⅰ)。
其中，X1、X3选自：氯、溴、氟、碘；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟、碘；X2、X5选自：氢、氘、甲基、乙基；R选自：氢、甲基；n选自：0、1、2、3；Y选自：氢、C1～C2烷基、C3～C11直链烷基或支链烷基、C1～C2氯代烷基或二氯代烷基、C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基、C1～C2溴代烷基、C3～C5溴代直链烷基或溴代支链烷基、C1～C2氟代烷基、C3～C5氟代直链烷基或氟代支链烷基、C1～C2碘代烷基、C3～C5碘代直链烷基或碘代支链烷基、苯基。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对于Hela细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.010μmol/mL、0.030μmol/mL、0.100μmol/mL、0.300μmol/mL和1.000μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
1)细胞抑制率计算：
2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对于Hela细胞的IC50见表2。
表2N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺对于Hela细胞的抑制活性(μmol/mL)
抗肿瘤活性结果表明：N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺对于Hela细胞具有抑制活性，可以用于制备抗Hela细胞的抗癌药物。
实施例22
N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺(Ⅰ)。
其中，X1、X3选自：氯、溴、氟、碘；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟、碘；X2、X5选自：氢、氘、甲基、乙基；R选自：氢、甲基；n选自：0、1、2、3；Y选自：氢、C1～C2烷基、C3～C11直链烷基或支链烷基、C1～C2氯代烷基或二氯代烷基、C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基、C1～C2溴代烷基、C3～C5溴代直链烷基或溴代支链烷基、C1～C2氟代烷基、C3～C5氟代直链烷基或氟代支链烷基、C1～C2碘代烷基、C3～C5碘代直链烷基或碘代支链烷基、苯基。
4.活性结果
优选化合物N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺和N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率分别为22.4％和29.9％。

Claims (6)

1.化学结构式I所示的N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺：
其中，X1、X3选自：氯、溴、氟或碘；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟或碘；X2、X5选自：氢、氘、甲基或乙基；R选自：氢或甲基；n选自：0或1；Y选自：氢、C1～C2烷基、C1～C2氯代烷基、C3～C5氯代直链烷基或氯代支链烷基、C1～C2溴代烷基、C1～C2氟代烷基或C1～C2碘代烷基。
2.一类N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺，选自N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]乙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺、N-[4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]氯乙酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-氯丙酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]异丁酰胺或N-[4-(2，4-二氯苯基)-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-2-甲基丙烯酰胺。
3.权利要求1所述的N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺的制备方法：其特征在于它制备反应如下：
其中，X1～X5、R、n、Y的定义如权利要求1所述；MBr选自：溴化钠或溴化钾。
4.权利要求3所述的制备方法，其中化学结构式Ⅱ所示的2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮的制备方法；其特征在于采用双氧水-MBr体系溴化1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮制备2-溴-1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮；MBr选自：溴化钠或溴化钾；1-苯基-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙酮、MBr和双氧水的投料摩尔比为1.0∶1.0∶1.0～1.0∶1.5∶3.5。
5.权利要求1或2所述的N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺在制备抗Hela细胞的抗癌药物中应用。
6.化学结构式I所述的N-[4-苯基-5-(1，2，4-三唑-1-基)噻唑-2-基]酰胺在制备神经氨酸酶抑制剂中的应用：
其中，X1、X3选自：氯、溴、氟或碘；X4选自：氢、氘、甲基、乙基、氯、溴、氟或碘；X2、X5选自：氢、氘、甲基或乙基；n选自：0；Y选自：C1～C2烷基、C1～C2氯代烷基、C1～C2溴代烷基、C1～C2氟代烷基或C1～C2碘代烷基。
CN201410439877.0A 2014-09-01 2014-09-01 N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用 Expired - Fee Related CN105367564B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410439877.0A CN105367564B (zh) 2014-09-01 2014-09-01 N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410439877.0A CN105367564B (zh) 2014-09-01 2014-09-01 N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105367564A CN105367564A (zh) 2016-03-02
CN105367564B true CN105367564B (zh) 2018-03-23

Family

ID=55370250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410439877.0A Expired - Fee Related CN105367564B (zh) 2014-09-01 2014-09-01 N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105367564B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107011337B (zh) * 2017-05-09 2019-07-16 长沙理工大学 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其医药用途
CN107286147B (zh) * 2017-05-10 2021-02-12 南华大学 N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]吗啉基酰胺及其医药用途
CN109293644B (zh) * 2017-07-24 2021-07-27 湖南大学 6-甲基烟酸甲酯在制备na抑制剂中的应用
CN108003152B (zh) * 2017-09-14 2020-10-02 南华大学 4-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-吡啶氨基噻唑衍生物及其医药用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002042298A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Novartis Ag Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
CN102603728A (zh) * 2012-03-02 2012-07-25 湖南大学 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备方法与应用
CN102964343A (zh) * 2012-12-10 2013-03-13 湖南大学 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002042298A1 (en) * 2000-11-21 2002-05-30 Novartis Ag Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
CN102603728A (zh) * 2012-03-02 2012-07-25 湖南大学 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备方法与应用
CN102964343A (zh) * 2012-12-10 2013-03-13 湖南大学 N-酰基-4-叔丁基-5-（1,2,4-三唑-1-基）噻唑-2-胺及其制备方法与应用
CN103664927A (zh) * 2012-12-10 2014-03-26 湖南大学 N-[5-（1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A new orally bioavailable dual adenosine A2B/A3 receptor antagonist with therapeutic potential;Neil J. Press，等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20050503;第15卷;第3081-3085页 *
N-[4-(2,4-Difluorophenyl)-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-fluorobenzamide;Du, Ding，et al.;《Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online》;20051123;第61卷(第12期);第o4241-o4242页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105367564A (zh) 2016-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105367564B (zh) N‑[4‑苯基‑5‑(1，2，4‑三唑‑1‑基)噻唑‑2‑基]酰胺及其制备与应用
Sedgwick et al. The development of a novel AND logic based fluorescence probe for the detection of peroxynitrite and GSH
Jiang et al. Control over polymorph formation of o-aminobenzoic acid
CN105623645B (zh) 一种基于聚集诱导发光原理的荧光探针及其制备方法、应用和检测内毒素方法
CN108129365B (zh) 一种近红外检测半胱氨酸的荧光探针、其制备方法及应用
CN107253936B (zh) 一类可用于次氯酸检测的荧光探针及其制备方法和应用
CN104650609B (zh) 噻唑橙衍生物及其制备方法和作为双螺旋核酸荧光分子探针的应用
CN108727223B (zh) 一种可双光子荧光检测硝基还原酶ntr探针及其制备方法
CN103804590B (zh) 一种dna水凝胶及其在过氧化物检测中的应用
CN103664927B (zh) N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]芳酰胺及其制备方法与应用
CN109851546B (zh) 一种酸性pH探针化合物及其制备方法
CN103333132B (zh) N-（4-叔丁基-5-苄基噻唑-2-基）酰胺及其制备方法与应用
CN103834382B (zh) 一种近红外荧光分子探针及其制备方法与用途
CN105385439A (zh) 检测汞离子的反应型罗丹明类荧光探针及其制备与应用
CN110330965A (zh) 一种含脲结构的六元螺环罗丹明pH荧光指示剂及其应用
CN102174131A (zh) 一种对pH值有荧光响应的橡胶及其制备方法
Okamoto et al. A dielectric-sensitive fluorescent DNA probe for monitoring polarities on the interior of a DNA-binding protein
CN109054438A (zh) 超临界co2流体中天然纤维无水染色专用偶氮染料及其制备方法
Shirini et al. Facile synthesis of benzimidazole, benzoxazole, and benzothiazole derivatives catalyzed by sulfonated rice husk ash (RHA-SO 3 H) as an efficient solid acid catalyst
CN108530483B (zh) 基于香豆素骨架的Wittig试剂及其制备方法和用途
CN107602504A (zh) 一种检测次氯酸的荧光探针及其制备方法与使用方法
CN107619397B (zh) 具有荧光共振能量转移性能的化合物及其用途
CN107722008A (zh) 一种识别HepG2细胞中Ag+的2‑芳基咪唑邻菲啰啉探针及其制备方法
CN105017174B (zh) N‑（4‑烷基‑5‑苄基噻唑‑2‑基）烯酰胺及其制备方法与应用
CN106699682B (zh) N-(4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)氨基烷酰胺及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180323

Termination date: 20210901