CN107253936B - 一类可用于次氯酸检测的荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents

一类可用于次氯酸检测的荧光探针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学技术领域，具体涉及到一类可用于次氯酸检测的荧光探针及其制备方法和应用。该类化合物对次氯酸具有优异的选择性，对其它常见的活性氧/活性氮不响应。其优点在于对次氯酸具有较高的选择性和灵敏度，对次氯酸响应后可以通过肉眼识别，不需要复杂的仪器；可以在活体层次对次氯酸进行识别，并能观察到明显的颜色变化。该类化合物可作为荧光探针应用于次氯酸的检测及荧光成像等领域。

Description

一类可用于次氯酸检测的荧光探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，具体涉及到一类可用于次氯酸检测的荧光探针及其制备方法和应用。
背景技术
次氯酸(HOCl)是一种具有较强氧化性的活性氧,在生物体内由氯离子和过氧化氢在髓过氧化物酶(MPO)的作用下生成。次氯酸是嗜中性粒细胞生产的最强的氧化杀菌物质，可以参与多种类型有害菌的清除过程。但是过量的次氯酸则会对机体产生危害，能够引起氧化应激,导致许多疾病如动脉粥样硬化和心血管疾病等。因此，监测生命系统尤其是活体中次氯酸浓度的变化以及分布具有十分重要的意义。
用于选择性检测次氯酸的方法有很多，其中荧光探针因其具有选择性和灵敏度高、响应时间快以及检测所需的仪器相对简单等优势已经引起了人们越来越多的关注。其中与次氯酸在响应前后具有明显颜色变化的荧光探针在活体检测过程中能够更直观的反应次氯酸浓度的变化及分布，因而具有更大的应用空间。然而当前还没有在活体层次与次氯酸响应后可以观察到明显颜色变化的次氯酸荧光探针被报道出来，因此开发这类探针具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的可用于次氯酸检测的荧光探针，以及提供该类荧光探针的制备方法和其在溶液以及活体成像中的应用。
本发明涉及一类可用于次氯酸检测的荧光探针，该类荧光探针具有式Ι所示的结构：
Figure BDA0001330366900000011
其中：(1)Z为O或S；
(2)R1、R4、R5、R6、R7和R10可以各自独立地选自氢原子、卤素或烷基；
(3)R2、R3、R8和R9可以各自独立地选自氢原子、未取代的烷基、苯基取代的烷基、烷氧基或羟烷氧基，所述的苯基包括未取代的或被1个或者多个卤素、烷氧基、饱和氨基、烷基取代；或-NR2R3和-NR8R9基团可以相互独立的表示饱和或者不饱和的杂环，其中所述的杂环可以包含一个或者多个选自N、O、S的另外的杂原子，所述的杂环为未取代的或被卤素和烷基的基团取代；
(5)R11可以选自氢原子、烷基(未被完全取代)、氨基或者被烷基取代的氨基；
(6)本发明中所述的卤素选自氟、氯、溴和碘原子。所述的烷基是指饱和的烷烃，包括直链或具有支链的，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基和叔丁基。
本发明涉及具有式Ι结构化合物的制备方法，如下：
Figure BDA0001330366900000021
上述路线的具体步骤如下：
(1)中间体B的制备
Figure BDA0001330366900000022
将化合物A和碱溶解后，滴加还原剂，得到中间体B，不需分离，可直接进入下一步反应。所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯。所述的还原剂选自连二亚硫酸钠、维生素C、硫酸亚铁铵，优选连二亚硫酸钠。溶剂优选二氯甲烷和水的混合体系，反应温度20-80℃，优选40℃。
(2)化合物I的制备
Figure BDA0001330366900000031
A、当R11选取氢原子时
将碱、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和维尔斯迈尔-哈克甲酰化试剂(Vilsmeyer-HaackReagent)溶于溶剂中，滴加化合物B，反应得到化合物I。所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯。溶剂优选二氯甲烷，反应温度-10-20℃，优选0℃。
B、当R11选取烷基(未被完全取代)时
将碱、DMAP和烷基或者未被完全取代的烷基对应的酰氯溶于溶剂中，滴加化合物B，反应得到化合物I。所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯。溶剂优选二氯甲烷，反应温度-10-20℃，优选0℃。
C、当R11选取氨基或者取代的氨基衍生物时
向含有化合物B的反应体系中加入三光气，制备中间体C，中间体C可以不经纯化，直接用于下步反应。
将碱、DMAP和氨水或者取代的氨基衍生物溶于溶剂中，滴加化合物C，反应得到化合物I。所述的碱选自各种有机碱和无机碱，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯。溶剂优选二氯甲烷，反应温度-10-20℃，优选0℃。本发明涉及具有式Ι结构化合物与次氯酸具有如下所示的响应机理
Figure BDA0001330366900000041
具有式Ι结构的化合物本身没有荧光，与次氯酸响应后会先生成中间体B，然后再进一步被次氯酸氧化生成具有强荧光发射的化合物A。
本发明涉及具有式Ι结构的荧光探针在溶液以及动物活体层次的应用。
检测溶液的制备与检测步骤如下：
(1)将式Ι化合物溶解于有机溶剂(如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺)中，然后稀释到缓冲溶剂中用于溶液中次氯酸的检测；
(2)将式Ι化合物溶解于有机溶剂(如甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺)中，然后注射到动物的活体模型中用于动物层次次氯酸的检测。
本发明的效果表现在：
(1)本发明首次提出次氯酸诱导的脱甲酰化反应，并应用到次氯酸的检测中。
(2)式Ι化合物对次氯酸具有优异的选择性，对其它常见的活性氧/活性氮不响应。
(3)式Ι化合物对次氯酸响应后可以通过肉眼识别，不需要复杂的仪器。
(4)式Ι化合物可以在活体层次对次氯酸进行识别，并能观察到明显的颜色变化。
附图说明
图1为本发明荧光探针分子与次氯酸的响应机理示意图。
图2为本发明涉及的实施例1所述的荧光探针FDOCl-1的1H NMR谱图。
图3为本发明涉及的实施例1所述的荧光探针FDOCl-1的13C NMR谱图。
图4为本发明涉及的实施例1所述的荧光探针FDOCl-1与次氯酸响应前后的荧光谱图。FDOCl-1的浓度为10μM，次氯酸的的浓度为25μM激发波长为620nm。
图5为本发明涉及的实施例1所述的荧光探针FDOCl-1的选择性荧光谱图。FDOCl-1的浓度为10μM，ROS/RNS和次氯酸采用图中所示的不同浓度。比较的ROS/RNS从A到H分别为：H2O2,O2 -,t-BuOOH,·OH,NO·,ONOO-,ROO·,t-BuOO·。比较的为686nm处的荧光强度，激发波长为620nm。
图6为本发明涉及的荧光探针FDOCl-1在小鼠活体中的成像图。
图7为本发明涉及的实施例2所述的荧光探针FDOCl-2与次氯酸响应的时间依赖图。FDOCl-2的浓度为10μM，次氯酸的的浓度为25μM激发波长为620nm。
图8为本发明涉及的实施例3所述的荧光探针FDOCl-3与次氯酸响应后的荧光谱图。FDOCl-3的浓度为10μM，次氯酸的的浓度为25μM激发波长为620nm。
图9为本发明涉及的实施例4所述的荧光探针FDOCl-4的荧光谱图。可以观测到激发波长为620nm时，体系中在686nm处的荧光强度随着时间的推移没有发生显著的增强，表明R11为该类化合物时不能与次氯酸响应。图中A到E分别代表10μM FDOCl-4(A)；10μMFDOCl-4+100μM NaOCl然后分别响应30分钟(B),60分钟(C),120分钟(D)；以及10μM FDOCl-1+10μM NaOCl响应30秒(E)。
具体实施方式
实施例1
具有式Ι结构的化合物FDOCl-1(R11为氢)的制备以及与次氯酸的响应性能研究：
Figure BDA0001330366900000051
(1)Vilsmeyer-Haack Reagent的制备
将二甲基甲酰胺(4.6g,62.52mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，室温下滴加用10ml二氯甲烷稀释的氯化亚砜(7.44g,62.52mmol)，滴毕后在60℃搅拌反应15分钟，反应完毕后直接蒸干溶剂，得到的维尔斯迈尔-哈克甲酰化试剂直接用于下步反应。
(2)FDOCl-1的制备
在三颈烧瓶中加入亚甲基蓝(5.0g，15.63mmol)用30mL二氯甲烷和40mL水溶解。向体系中加入碳酸钠(6.63g，62.52mmol)将体系置于40℃下搅拌，氮气保护后向体系中滴加用20mL水溶解的连二亚硫酸钠(8.16g,46.89mmol)。加毕后反应20min，此时体系发生明显的分层，下层为黄色溶液。将体系静置，分层后用注射器吸出下层清夜，滴入混有维尔斯迈尔-哈克甲酰化试剂(实施例1中制备)、4-二甲氨基吡啶(1.91g，15.63mmol)、碳酸钠(4.97g，46.89mmol)以及30mL二氯甲烷的混合体系中，滴加过程中体系在冰水浴下搅拌反应，滴毕后转移至室温下搅拌反应，TLC指示反应，通常4h左右体系不在有变化，反应完毕。
过滤，除去体系中的不溶物，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。合并有机相，用300mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到2.2g白色固体产物FDOCl-1，收率45％(以亚甲基蓝为参比计算)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.76-6.66(m,3H),2.90(s,12H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.97,149.11,148.84,130.23,129.47,126.64,125.66,124.53,122.70,111.21,110.54,110.11,109.64,40.19.
(3)次氯酸荧光探针化合物的性能实验
A、FDOCl-1对次氯酸的检测
如图4所示，10μM的FDOCl-1缓冲溶液(10mM PBS，pH＝7.2,1％乙醇)体系是没有荧光的。但在加入25μM次氯酸后FDOCl-1有强烈的荧光响应，在686nm处的荧光强度增加了超过2800倍。
B、FDOCl-1的选择性
如图5所示，即使体系中的次氯酸浓度只有1μM也能引起FDOCl-1强烈的荧光响应，而其它不同浓度的ROS/RNS例如H2O2,O2 -,t-BuOOH,·OH,NO·,ONOO-,ROO·,t-BuOO·则均不能造成FDOCl-1荧光强度的变化，表明FDOCl-1具备优良的选择性。
C、FDOCl-1在小鼠活体中的应用
如图6所示，使用角叉菜胶在小鼠的右侧脚踝处构建炎症反应模型，两侧同时注射100μL，1mM的FDOCl-1后，可以观测到炎症部位直接变为蓝色，而正常的脚踝处没有颜色变化。表明探针在识别前后发生明显的颜色变化可以在活体中应用。
实施例2
具有式Ι结构的化合物FDOCl-2(R11为取代的氨基)的制备以及与次氯酸的响应性能研究
Figure BDA0001330366900000071
(1)化合物的制备
在三颈烧瓶中加入亚甲基蓝(2.0g，6.25mmol)用15mL二氯甲烷和40mL水溶解。向体系中加入碳酸钠(2.65g，25.00mmol)将体系置于40℃下搅拌，氮气保护后向体系中滴加用20mL水溶解的连二亚硫酸钠(3.26g,18.75mmol)。加毕后反应20min，此时体系发生明显的分层，下层为黄色溶液。将体系静置，然后向体系中滴加10mL二氯甲烷溶解的三光气(0.93g，3.13mmol)滴毕后转移至室温下搅拌反应1h。将体系静置，分层后用注射器吸出下层清夜，滴入混有2mL二甲胺、4-二甲氨基吡啶(0.76g，6.25mmol)、碳酸钠(1.99g，18.75mmol)以及20mL二氯甲烷的混合体系中，滴加过程中体系在冰水浴下搅拌反应，滴毕后转移至室温下搅拌反应，TLC指示反应直到反应完毕。
过滤，除去体系中的不溶物，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并有机相，用200mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到0.67g白色固体产物FDOCl-2，收率30％(以亚甲基蓝为参比计算)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝2.8Hz,2H),6.63(dd,J＝8.8,2.8Hz,2H),2.86(s,12H),2.64(s,6H).
(2)化合物与次氯酸的响应行为测试
如图7所示，向浓度为10μM的FDOCl-2水溶液中加入25μM的NaOCl时可以观测到体系中在686nm处的荧光强度随着时间的推移发生显著的增强。
实施例3
具有式Ι结构的化合物FDOCl-3(R11为烷基)的制备以及与次氯酸的响应性能研究
Figure BDA0001330366900000081
(1)目标化合物的制备
在三颈烧瓶中加入亚甲基蓝(2.0g，6.25mmol)用15mL二氯甲烷和40mL水溶解。向体系中加入碳酸钠(2.65g，25.00mmol)将体系置于40℃下搅拌，氮气保护后向体系中滴加用20mL水溶解的连二亚硫酸钠(3.26g,18.75mmol)。加毕后反应20min，此时体系发生明显的分层，下层为黄色溶液。将体系静置，分层后用注射器吸出下层清夜，加入4-二甲氨基吡啶(0.76g，6.25mmol)、碳酸钠(1.99g，18.75mmol)以及20mL二氯甲烷的混合体系中，冰水浴下搅拌下向体系滴加用10mL二氯甲烷溶解的乙酰氯(1.47g，18.75mmol)，滴毕后转移至室温下搅拌反应，TLC指示反应直到反应完毕。
过滤，除去体系中的不溶物，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并有机相，用200mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到0.72g白色固体产物FDOCl-3，收率35％(以亚甲基蓝为参比计算)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝2.4Hz,2H),6.68(dd,J＝9.2,2.8Hz,2H),2.92(s,12H),2.05(s,3H).
(2)化合物与次氯酸的响应性能测试
如图8所示，向浓度为10μM的FDOCl-3水溶液中加入25μM的NaOCl时可以观测到体系中的荧光强度发生显著的增强。
实施例4
具有式Ι结构的化合物FDOCl-4(R11为烷氧基)的制备以及与次氯酸的响应性能研究，对比例。
Figure BDA0001330366900000091
(1)化合物的制备
在三颈烧瓶中加入亚甲基蓝(2.0g，6.25mmol)用15mL二氯甲烷和40mL水溶解。向体系中加入碳酸钠(2.65g，25.00mmol)将体系置于40℃下搅拌，氮气保护后向体系中滴加用20mL水溶解的连二亚硫酸钠(3.26g,18.75mmol)。加毕后反应20min，此时体系发生明显的分层，下层为黄色溶液。将体系静置，然后向体系中滴加10mL二氯甲烷溶解的三光气(0.93g，3.13mmol)滴毕后转移至室温下搅拌反应1h。将体系静置，分层后用注射器吸出下层清夜，滴入混有4-二甲氨基吡啶(0.76g，6.25mmol)、碳酸钠(1.99g，18.75mmol)以及20mL甲醇的混合体系中，滴加过程中体系在冰水浴下搅拌反应，滴毕后转移至室温下搅拌反应，TLC指示反应直到反应完毕。
过滤，除去体系中的不溶物，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并有机相，用200mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上蒸除溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化，得到0.86g白色固体产物FDOCl-4，收率40％(以亚甲基蓝为参比计算)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.68–6.65(m,4H),3.65(s,3H),2.89(s,12H).
(2)化合物与次氯酸的响应行为测试
如图9所示，向浓度为10μM的FDOCl-4水溶液中加入100μM的NaOCl时可以观测到体系中在686nm处的荧光强度随着时间的推移没有发生显著的增强，表明R11为该类化合物时不能与次氯酸响应。

Claims (2)

1.一类可用于次氯酸检测的荧光探针分子，其特征在于，该类荧光探针分子具有式Ι所示的结构：
Figure FDA0003100784530000011
其中：
(1)Z为O或S；
(2)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢原子或烷基，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊基；
(3)R11选自氢原子。
2.一种如权利要求1所述的荧光探针分子在制备检测溶液中次氯酸的荧光探针的应用，其特征在于，所述荧光探针分子与次氯酸的响应按照如下所示机理进行：
Figure FDA0003100784530000012
具有式Ι结构的化合物本身没有荧光，与次氯酸响应后会先生成中间体B，然后再进一步被次氯酸氧化生成具有强荧光发射的化合物A。
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