CN109096271A - 噻吩类化合物及其作为usp7抑制剂和抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如通式I所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是其作为USP7抑制剂和抗肿瘤药物的应用。药效学实验结果表明，本发明的式I化合物对USP7酶具有抑制作用，同时对人结肠癌细胞HCT‑116具有增殖抑制作用。因此本发明化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成及药理活性领域，具体涉及噻吩类化合物、其制备 方法及其作为USP7抑制剂和抗肿瘤药物的应用。
背景技术
恶性肿瘤已经成为了中国居民主要的死亡原因。每年因恶性肿瘤死亡的人数 已经达到了总死亡人数的五分之一，并且呈上升趋势。2012年全球肿瘤流行病 学统计数据显示2012年中国人口的癌症发病率与世界水平相当，但是癌症死亡 率却高于世界水平8个百分点。
泛素化是体内一种重要的蛋白质翻译后修饰方式，是指将泛素分子结合到靶 蛋白上形成泛素化蛋白的过程，它可介导蛋白酶体降解底物蛋白，从而影响蛋白 质的定位以及其它功能。泛素化是动态可逆的过程，其逆过程就是去泛素化，即 泛素化的底物蛋白在去泛素化酶的作用下将泛素和蛋白的连接链水解断开，从而 逆转其降解过程。泛素化和去泛素化在细胞凋亡、细胞周期调控、DNA损伤修 复等过程中扮演重要角色。近年来研究发现诸多的去泛素酶和肿瘤的发生发展密 切相关，其中，去泛素化酶USP7(又叫HAUSP)被广泛研究。相关研究表明， USP7参与了多种肿瘤相关蛋白的调控。例如，USP7可以将p53的负调控因子 MDM2和MDM4去泛素化，使得细胞内p53的水平降低，从而抑制肿瘤细胞的 周期阻滞以及凋亡，起到促癌作用。USP7还可以通过去泛素化作用稳定Foxp3， 从而增强Treg细胞对肿瘤组织的机体免疫保护作用。此外，USP7还被证实与 PTEN、FOXO4等癌症相关蛋白的调控有关。临床研究表明，USP7在上皮性卵 巢癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌、肝癌等多种肿瘤组织中高表达， 并且与这些肿瘤的发生发展密切相关。USP7有望成为新型抗肿瘤靶标。
发明内容
本发明旨在提供一类USP7抑制剂，其具有抗肿瘤作用。
本发明公开了如通式I所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶 剂化物：
其中：
X为S、NH、NCH3或O；
Y为H、NO2、卤素、CN、-SCF3或-SO2CF3；
R1、R2独立地选自H、1～4个碳的烷基或R3取代烷基、非取代的或一个或 多个R4取代的芳基或杂环芳基，或者R1、R2与N原子一起形成一个4～8元杂环 基或取代杂环基；
R3为芳基、取代芳基或者4～8元非取代或取代的杂环烷基；
R4为1～4个碳的烷基或取代烷基、-OR5、-NR6R7或-CONR8；
R5为1～4个碳的烷基或取代烷基、4～8元杂环烷基或取代杂环烷基；
R6，R7分别为1～4个碳的烷基或取代烷基、或R6，R7与N原子一起形成一个 4～8元杂环基或取代杂环基；
R8为1～4个碳的烷基或取代烷基、4～8元杂环烷基或取代杂环烷基；
本发明式I化合物中优选的化合物如下：
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)-4-硝基呋喃-2-甲酰胺(I-1)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)-4-硝基-1H--吡咯-2-甲酰胺(I-2)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯 并[b]噻吩-6-基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-3)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基) -4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-4)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基) -4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-5)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基吖庚烷-4-基)氧基)苯基) -4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-6)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基) 苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-7)；
N-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝 基噻吩-2-甲酰胺(I-8)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基) -4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-9)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-硝 基噻吩-2-甲酰胺(I-10)的制备；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪 -1-羰基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-11)；
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基) -4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-12)；
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基) 甲基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-13)；
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基) 甲基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-14)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基) 苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-15)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(2-吗啉代乙基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺 (I-16)；
(5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-基)(4-(2-(二甲基氨基) 乙基)哌嗪-1-基)甲酮(I-17)；
N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-5-((3，5-二氯吡啶-4-基) 硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-18)。
本发明所示的式I化合物可按如下方法或改进方法制备：
R1、R2和X为上述式I化合物中所定义。
具体包括以下步骤：
(1)将化合物式A进行硝化反应制得式B化合物；
(2)将3，4，5-三氯吡啶(式C)对位氯转变为巯基得到化合物D。
(3)式D化合物的巯基将式B化合物的溴取代，发生亲核制得式E化合物。
(4)式E化合物发生酯水解反应制得式F化合物。
(5)式F化合物与R1R2NH发生反应生成式G化合物。
具体的式I化合物的制备方法参照实施例。
本发明的另一目的是提供式I化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶 剂化物在制备预防和治疗肿瘤的药物中的用途。本发明通式I化合物具有显著的 USP7抑制活性以及抗肿瘤细胞增殖作用。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是 为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-羧酸(化合物4)的制备
步骤一：5-溴-4-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(1)的合成
将5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(4.15g，18.8mmol)分批加入到冷却至-15℃的发 烟硝酸中，控制温度不高于-10℃。加完在此温度下反应30分钟，TLC监测反 应完全。将反应液缓慢滴加至冰水中，有固体析出，抽滤，冰水洗涤滤饼至滤液 颜色很淡。将滤饼置于红外灯下烘干，得黄色固体(1.8g，36％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，3.86(s，3H).
步骤二：3，5-二氯-4-吡啶硫醇(2)的合成
将3，4，5-三氯吡啶(10g，54.8mmol)溶于无水甲醇(200mL)中，向反应液 中加入水合硫酸氢钠(8.3g，60.2mmol)。反应液在35℃下搅拌12小时，TLC监 测反应完全。过滤除去固体，滤液浓缩后加入二氯甲烷搅拌30分钟，抽滤收集 析出的固体，烘干得白色固体(8.91g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87 (s，2H).
步骤三：5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(3)的合成
将5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-羧酸(1)(1.33g，5.0mmol)、 3，5-二氯-4-吡啶硫醇(2)以及碳酸钾(1.04g，7.5mmol)混合于甲苯(20mL) 中，室温搅拌4小时，TLC监测反应完全。将混合物抽滤，滤饼以乙酸乙酯洗 涤，合并滤液，减压旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得黄色固 体(1.55g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，2H)，8.20(s，1H)，3.86(s， 3H).
步骤四：5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-羧酸(4)的合成
将5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-羧酸甲酯(3)(1.55g，4.2mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，向溶液中加入1mol/L氢氧化钠溶液(10mL)， 室温搅拌2小时，TLC监测反应完成。反应液用1N稀盐酸调pH至5，以乙酸 乙酯萃取，合并的有机层以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶 剂得黄色固体(896mg，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.00(s，1H)，8.99 (s，2H)，8.10(s，1H)。
实施例2
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基呋喃-2-羧酸(5)的制备
反应步骤参照实施1，制得化合物(5)，黄色固体。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，8.88(s，2H)，8.69(s，1H).
实施例3
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(6)的制备
反应步骤参照实施例1，制得化合物(6)，黄色固体。
实施例4
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-2-羧酸(7)的制备
反应步骤参照实施例1，制得化合物(6)，黄色固体。
实施例5
6-氨基-3-甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩二氧化物(化合物13)的制备
步骤一：苯基硫代丙酮(8)的合成
将氯丙酮(3.62mL，45.5mmol)溶于乙腈(100mL)中，冷却至0℃，在 此温度下向其中加入三乙胺(7.6mL，54.4mmol)。随后缓慢滴加苯硫酚(4.7mL， 46.0mmol)，滴加完升至室温搅拌1小时，TLC监测反应完全。反应液加水(50mL) 淬灭，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，减压浓缩后得黄色油状物(5.3g，70％)。
步骤二：3-甲基苯并[b]噻吩(9)的合成
将多聚磷酸(4g)混合于氯苯(30mL)中，加热至回流。在此温度下加入 苯基硫代丙酮(2.67g，16.1mmol)的氯苯(15mL)溶液。保持混合溶液回流 18小时，TLC监测反应完成。将反应体系温度降低至室温，小心将反应液缓慢 倒入冰水中，待淬灭完全，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机层经饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝500/1)得到无色 油状物(1.86g，78％)。
步骤三：3-甲基苯并[b]噻吩二氧化物(10)的合成
将3-甲基苯并[b]噻吩(1.86g，12.6mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，依 次加入甲酸(32mL)、过氧化氢水溶液(16mL)。室温搅拌过夜，TLC监测反 应完成。加入亚硫酸钠的饱和溶液淬灭反应，直至淀粉-碘化钾试纸显示淬灭完 全。以二氯甲烷萃取，合并的有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压 旋蒸除去二氯甲烷，得到白色固体(1.83g，81％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) δ7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.12(s，1H)，2.29(s，3H).
步骤四：3-甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩二氧化物(11)的合成
将3-甲基苯并[b]噻吩二氧化物(1.83g，10.3mmol)溶于甲醇(35mL)中， 向其中加入200mg 10％钯碳，置于氢气氛围下室温搅拌过夜，高锰酸钾显色剂 显示反应完全。反应混合物经硅藻土过滤，滤饼以甲醇洗涤三次，合并滤液，减 压旋蒸得到白色固体(1.8g，97％).
步骤五：3-甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[b]噻吩二氧化物(12)的合成
将3-甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩二氧化物(1.8g，9.9mmol)溶于浓硫酸(10mL)中，室温下分批加入硝酸钾固体(1.5g，14.8mmol)。将温度升至90℃，搅拌3 小时，TLC监测反应完成。将反应液降至室温，缓慢倒入至冰水中，加入乙酸 乙酯(10mL×3)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩所得残 留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到白色固体(1.76g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)， 7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92-3.75(m，2H)，3.32-3.28(m，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz， 3H).
步骤六：6-氨基-3-甲基-2，3-二氢苯并[b]噻吩二氧化物(13)的合成
将3-甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[b]噻吩二氧化物(1.76g，7.8mmol)溶于甲醇(30mL)中，向其中加入200mg 10％钯碳，置于氢气氛围下搅拌反应2小时， TLC监测反应完成。反应混合物经硅藻土过滤，，滤饼以甲醇洗涤三次，合并滤 液，减压旋蒸得到黄色固体(1.52g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d， J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H).3.96(s，2H)， 3.68-3.51(m，2H)，3.07(dd，J＝12.1，5.1Hz，1H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H).
实施例6
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6- 基)-4-硝基呋喃-2-甲酰胺(I-1)的制备
将化合物(5)(86mg，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，滴入2滴 N，N-二甲基甲酰胺，再缓慢滴加草酰氯(34μL，0.38mmol)，室温搅拌30分钟，TLC监测酸完全转化成酰氯。减压浓缩除去二氯甲烷以及多余的草酰氯，得化 合物(5)的酰氯(黄色固体)。
将化合物编号(45mg，0.23mmol)和三乙胺(70μL，0.51mmol)溶于无水 四氢呋喃(3mL)中，室温搅拌下缓慢滴加上述所制酰氯的四氢呋喃溶液(2mL)， 滴加完后室温反应3小时，TLC监测酸完全转化。减压旋蒸除去多余的四氢呋 喃，残渣加水稀释后以乙酸乙酯(5mL)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(3mL×3)得黄 色固体(43mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.93(s，2H)， 8.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)， 3.86-3.77(m，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H). 13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ171.52，154.22，148.29，146.93，140.17，139.05， 138.24，136.12，136.02，126.79，125.31，114.11，111.00，110.72，57.55，31.85，19.46. HRMS cacld forC19H13Cl2N3O6S2513.9696，found 513.9688[M+H]+.
实施例7
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6- 基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-2)的制备
反应步骤参照实施例6，得浅黄色固体(33mg，24％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ13.41(s，1H)，10.48(s，1H)，8.71(s，2H)，8.11(s，1H)，7.93-7.90(m， 2H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.27-3，23(m， 1H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ148.00，138.99，138.8 7，137.78，134.62，129.62，127.28，126.71，125.18，125.09，110.67，110.58，108.69， 57.57，31.82，19.50.HRMS cacld forC19H14Cl2N4O5S2Na 534.9675，found 534.9676. [M+Na]+
实施例8
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b] 噻吩-6-基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-3)的制备
反应步骤参照实施例6，得黄色固体(20mg，32％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.66(s，2H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99-7.90(m，10.9 Hz，2H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.86-3.77(m，7.5Hz，1H)，3.68-3.57 (m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，1.42(d，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 158.17，148.10，139.78，138.93，138.88，137.92，136.60，132.55，128.04，126.60， 125.49，124.62，111.07，111.85，57.58，35.00，31.85，19.54.HRMS cacld for C19H13Cl2N3O5S2524.9866，found 524.9860[M-H]-.
实施例9
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基) -4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-4)的制备
将化合物(4)(105mg，0.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中， 向其中依次加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU， 76mg，0.20mmol)、1-甲基-3-(4-氨基苯氧基)吡咯烷(34.6mg，0.18mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(35μL，0.2mmol)。反应液室温搅拌2小时，TLC监测反应 完成。向反应体系中加入水，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机层经饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1) 得黄色固体(20mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.00(s， 2H)，8.71(s，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝9.1Hz，2H)，5.10(s，1H)，3.52(s，3H)，2.86(s，3H)，2.49-2.36(m，2H)，2.17-2.04(m，1H).13C NMR(75MHz， DMSO-d6)δ157.28，152.90，148.94，147.62，141.42，138.01，136.79，136.34，131.79， 124.49，121.90，115.81，75.45，59.55，53.61，40.86，30.43.HRMS cacld forC21H19C12N4O4S2525.0219，found 525.0221[M+H]+.
实施例10
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4- 硝基噻吩-2-甲酰胺(I-5)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(20mg，22％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.99(s，2H)，8.67(s，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d， J＝8Hz，2H)，4.36(s，1H)，2.78(s，2H)，2.50(s，2H)，2.33(s，3H)，1.98-1.93(m，2H)， 1.69(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.18，153.58，148.98，147.67，141.34，138.04，136.82，136.42，131.07，124.31，121.78，116.08，71.20，51.78，44.84， 29.71.HRMS cacld forC22H21Cl2N4O4S2539.0376，found 539.0351[M+H]+.
实施例11
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基吖庚烷-4-基)氧基)苯基)-4- 硝基噻吩-2-甲酰胺(I-6)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(55mg，27％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.00(s，2H)，8.77(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.95(d， J＝7.8Hz，2H)，4.66(s，1H)，3.36(s，2H)，3.11(s，2H)，2.75(s，3H)，2.36-1.67(m， 6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.26，153.40，148.97，147.47，141.48， 138.05，136.82，136.52，131.32，124.52，121.91，116.16，73.78，55.89，49.75，43.52， 31.23，27.93，18.77.HRMS cacldfor C23H23Cl2N4O4S2553.0532，found 553.0555 [M+H]+.
实施例12
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-7)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(34mg，37％)。1HNMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.01(s，2H)，8.66(s，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d， J＝8.8Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.81-3.39(m，6H)，2.84(s，3H)，2.14(s，2H).13C NMR (75MHz，DMSO-d6)δ156.86，150.94，148.94，147.29，145.36，141.43，138.04， 136.81，128.74，127.60，123.89，121.86，120.60，119.07，111.90，56.31，55.28，46.73， 43.90，43.52，23.95.HRMS cacldfor C22H22Cl2N5O3S2538.0536，found 538.0560 [M+H]+.
实施例13
N-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-8)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(24mg，25％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.99(s，2H)，8.67(s，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，3.56(s，4H)，3.09(d，J＝20.0Hz，4H)，2.03(s，3H).13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ168.08，156.94，148.83，147.55，147.11，141.42，137.89，136.69， 129.85，124.01，121.28，115.87，48.73，48.32，45.31，20.96.HRMS cacld for C22H20Cl2N5O4S2574.0148，found574.0162[M+H]+.
实施例14
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基) -4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-9)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(32mg，32％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，9.01(s，2H)，8.68(s，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d， J＝8.9Hz，2H)，3.22(s，8H)，2.92(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ157.04， 148.93，147.44，147.26，141.42，138.00，136.79，136.58，130.19，124.13，121.29， 116.24，48.25，45.19，33.88.HRMS cacld for C21H19C12N5O5S3Na 609.9818，found 609.9015[M+Na]+.
实施例15
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-10)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(112.7mg，44％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，9.01(s，2H)，8.76(s，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，2H)，7.49(d， J＝6.8Hz，2H)，3.71(s，4H)，3.16(s，4H)，2.76(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO- d6)δ168.73，157.85，149.00，148.23，141.47，139.56，137.98，136.81，135.79，130.23， 128.29，125.08，119.70，52.56，42.71.HRMS cacld for C22H20Cl2N5O4S2552.0328， found 552.0333[M+H]+.
实施例16
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1- 羰基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-11)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(162mg，80％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.01(s，2H)，8.94(s，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.40(d， J＝7.6Hz，2H)，3.52(s，5H)，3.15(s，2H)，2.73(s，7H)，2.49(d，J＝7.8Hz，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.00，158.33，149.44，148.53，141.94，139.69，138.48， 137.27，136.45，131.76，128.36，125.77，120.21，53.39，52.81，52.26，43.13.HRMS cacld forC25H27Cl2N6O4S2609.0907，found 609.0905[M+H]+.
实施例17
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)-4- 硝基噻吩-2-甲酰胺(I-12)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(32mg，37％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.99(s，2H)，8.74(s，1H)，8.35(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz， 2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，3.55(s，4H)，3.36(d，J＝6.0Hz，2H)，2.48-2.42(m， 6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.50，157.82，148.99，148.21，141.48， 140.42，138.00，136.80，135.85，130.14，127.99，125.08，119.43，66.05，57.29，53.19， 36.40.HRMS cacld forC23H23Cl2N5O5S2580.0288，found 580.0270[M+H]+.
实施例18
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基) 苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-13)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(70mg，36％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.98(s，2H)，8.86(s，1H)，8.44(s，1H)，7.57(s，2H)，7.27 (s，1H)，7.01(s，1H)，4.26(s，2H)，3.08-2.48(m，13H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6) δ168.73，157.66，148.97，147.82，141.50，140.22，138.04，136.82，136.33，135.17， 128.67，124.95，123.21，119.04，118.83，59.68，52.41，49.33，42.19，41.84.HRMS cacld forC24H25Cl2N6O4S2595.0750，found 595.0772[M+H]+.
实施例19
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基) 苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-14)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(14mg，31％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.00(s，2H)，8.68(s，1H)，8.21(s，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz， 2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，4.26(d，J＝6.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.17(d，J＝3.4 Hz，2H)，3.03(d，J＝11.3Hz，2H)，2.61(s，2H)，2.52(s，2H)，2.35(s，2H).13C NMR (75MHz，DMSO-d6)δ169.08，157.53，148.96，147.77，141.44，138.02，136.80， 136.58，135.64，127.60，124.79，120.23，69.49，60.77，53.89，51.85，44.73，41.42. HRMS cacld forC24H25Cl2N6O4S2595.0750，found 595.0703[M+H]+.
实施例20
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯 基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-15)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(48mg，35％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.63(s，1H)，8.99(s，2H)，8.69(s，1H)，7.58(s，4H)，3.09 (s，2H)，2.50-2.37(m，8H)，2.17(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ168.34， 157.81，149.44，137.28，135.46，133.85，128.11，125.01，121.01，120.26，119.79， 61.66，54.37，52.09，45.13.HRMS cacldfor C23H23Cl2N6O4S2581.0594，found 581.0618[M+H]+.
实施例21
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(2-吗啉代乙基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-16) 的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(55mg，42％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.98(s，2H)，8.81(s，1H)，8.42(s，1H)，3.60-3.49(m，4H)，3.30(s，2H)， 2.45-2.27(m，6H).13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ159.36，149.39，147.37，141.89， 138.51，137.27，136.73，124.05，66.44，57.42，53.56，36.90.HRMS cacld for C16H17Cl2N4O4S2463.0063，found 463.0063[M+H]+.
实施例22
(5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-基)(4-(2-(二甲基氨基)乙 基)哌嗪-1-基)甲酮(I-17)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(30mg，22％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.99(s，2H)，7.97(s，1H)，3.66(s，4H)，3.22(s，2H)，2.81(s，6H)，2.51(s， 6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ159.77，149.39，146.78，141.19，138.42，137.28，134.99，125.08，53.39，52.47，51.73，43.13.HRMS cacld for C18H22Cl2N5O3S2490.0536，found 490.0534[M+H]+.
实施例23
N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-18)的制备
反应步骤参照实施例9，得黄色固体(49mg，33％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.99(s，2H)，8.88(d，J＝5.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，6.89-6.73(m，2H)， 6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(s，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H). 13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.68，150.68，149.03，148.78，147.41，143.29， 139.92，138.68，138.20，134.69，125.36，123.37，110.82，109.94，102.50，42.82，36.27. HRMS cacld forC19H15Cl2N3O5S2497.9746，found 497.9740[M+H]+.
实施例24
化合物对USP7体外酶抑制活性
1.实验目的：采用Ub-Amc法测定各化合物对全长USP7酶抑制活性，并计 算各自的半数抑制浓度EC50。
2.实验材料：全长USP7蛋白，Ub-AMC底物蛋白，实验缓冲液，化合物用 DMSO溶解配制成母液，使用前采用实验实验缓冲液稀释至适当浓度； Perkin Elmer(EnSpire)酶标仪，Nunc 384孔板，pH校准仪。
3.实验方法：根据文献报道配置反应的缓冲液：50mM Tris-Hcl，0.5mM EDTA，5mMDTT，0.01％Triton X-100，0.05mg/ml BSA，用dd H2O稀 释充分溶解后，调节pH至7.6，避光4℃保存备用；全长USP7蛋白初 始浓度为10μM，稀释1000倍分装成浓度为10nM。Ub-AMC初始浓度为 250μM，直接分装成1μL的小份避光备用。用上述缓冲液配置buffer A和 buffer B以及Ub-AMC的稀释液。bufferA组成：V(10nM的USP7蛋白)： V(缓冲液)＝1∶49；buffer B组成：V(10nM的USP7蛋白)∶V(DMSO)∶V (缓冲液)＝5∶2∶243；Ub-AMC的稀释液：V(250μM的Ub-AMC)： V(缓冲液)＝1∶415.7。配好置于冰上备用。测试时采用的化合物均为50 mM的DMSO溶液作为起始浓度。用buffer A将化合物稀释成最高反应 浓度，再用buffer B将最高浓度2倍或3倍梯度稀释，取10个浓度点。 稀释好的化合物各浓度室温(25℃)避光孵育半小时。反应在380孔板 上进行，设置化合物对照组(不同浓度的化合物10μL加上10μL缓冲液)， 测试组(不同浓度的化合物10μL加上Ub-AMC 10μL)。每个化合物设 置DMSO对照组(加Ub-AMC和USP7，无测试化合物)。每个化合物孔 设3个复孔。上样完毕后，384孔板避光，室温下反应2小时。用酶标仪测 试荧光值，激发波长为345nm，检测455nm下荧光值直到荧光释放量稳定，检测间隙避光室温放置；计算时间变化对荧光释放的影响，算出不同 化合物不同浓度下对USP7对Ub-AMC的去泛素化抑制率。处理数据时 将化合物浓度的对数值设为X轴，荧光值抑制率设为Y轴，使用GraphPad (Prism)软件作图。
4.实验结果：本发明部分化合物对全长USP7酶抑制活性(EC50)见下表。
| 化合物 | EC<sub>50</sub>(μM) | 化合物 | EC<sub>50</sub>(μM) |
| I-1 | ＞50 | I-10 | 2.96 |
| I-2 | ＞50 | I-11 | 2.50 |
| I-3 | ＞50 | I-12 | 1.18 |
| I-4 | 4.45 | I-13 | 3.71 |
| I-5 | 2.85 | I-14 | 3.65 |
| I-6 | 4.56 | I-15 | 7.26 |
| I-7 | 6.90 | I-16 | 4.59 |
| I-8 | 10.46 | I-17 | 6.59 |
| I-9 | 42.49 | I-18 | ＞50 |
实施例25
化合物对人结肠癌细胞HCT-116的细胞增殖抑制活性
1.实验目的：采用MTT染色法测定各化合物对人结肠癌细胞HCT-116体外 增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC50。
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培 养基稀释成适当浓度；HCT-116野生型细胞株；MTT；RMPI-1640培养基；胎牛 血清；96孔细胞培养板。
3.实验方法：取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试 验采用MTT染色法。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96 孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔2000个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相 应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，每组3个复孔；96 孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；每孔加入20μLMTT溶液，将培 养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在490nm处的吸光值，计算抑制率并 计算出IC50值。
4.实验结果：本发明部分化合物对人结肠癌细胞HCT-116细胞株体外增殖 的抑制活性(IC50)见下表。
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) | 化合物 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| I-1 | ＞50 | I-10 | 3.36 |
| I-2 | ＞50 | I-11 | 7.63 |
| I-3 | ＞50 | I-12 | 1.82 |
| I-4 | 2.65 | I-13 | 3.26 |
| I-5 | 2.39 | I-14 | 4.74 |
| I-6 | 1.98 | I-15 | 4.87 |
| I-7 | 3.48 | I-16 | 4.82 |
| I-8 | 5.82 | I-17 | 8.53 |
| I-9 | 2.99 | I-18 | ＞50 |
Claims (5)
1.本发明公开了如通式I所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X为S、NH、NCH3或O；
Y为H、NO2、卤素、CN、-SCF3或-SO2CF3；
R1，R2独立地选自H、1～4个碳的烷基或R3取代烷基、非取代的或一个或多个R4取代的芳基或杂环芳基，或者R1、R2与N原子一起形成一个4～8元杂环基或取代杂环基；
R3为芳基、取代芳基或者4～8元非取代或取代的杂环烷基；
R4为1～4个碳的烷基或取代烷基、-OR5、-NR6R7或-CONR8；
R5为1～4个碳的烷基或取代烷基、4～8元杂环烷基或取代杂环烷基；
R6，R7分别为1～4个碳的烷基或取代烷基、或R6，R7与N原子一起形成一个4～8元杂环基或取代杂环基；
R8为1～4个碳的烷基或取代烷基、4～8元杂环烷基或取代杂环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式I和式II化合物包括以下化合物：
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)-4-硝基呋喃-2-甲酰胺(I-1)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)-4-硝基-1H--吡咯-2-甲酰胺(I-2)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-1-甲基-N-(3-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢苯并[b]噻吩-6-基)-4-硝基-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-3)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-4)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-5)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((1-甲基吖庚烷-4-基)氧基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-6)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-7)；
N-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-8)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-9)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-10)的制备；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-11)；
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-12)；
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-13)；
((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-14)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-15)；
5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-N-(2-吗啉代乙基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-16)；
(5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-基)(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酮(I-17)；
N-(2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-5-((3，5-二氯吡啶-4-基)硫基)-4-硝基噻吩-2-甲酰胺(I-18)。
3.权利要求1的式I或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。
4.一种预防或治疗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的式I化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
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| CN201810498041.6A CN109096271A (zh) | 2018-05-18 | 2018-05-18 | 噻吩类化合物及其作为usp7抑制剂和抗肿瘤药物的应用 |
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|---|---|---|---|---|
| CN114716386A (zh) * | 2021-01-04 | 2022-07-08 | 北京和理咨询有限公司 | 一种新型外泌体抑制剂及其制备方法 |
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2018
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