WO2010146299A1 - Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique comme modulateurs des recepteurs cannabinoides - Google Patents

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alkyl
formula
methyl
disorders
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Pascal George
Jean-François SABUCO
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Sanofi-Aventis
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to azetidine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving CB1 cannabinoid receptors.
  • R is (C 1 -C 6) alkyl, halo (C 1 -C 6) alkyl;
  • A represents a carbon atom optionally substituted with one or more hydrogen atoms or (C 1 -C 6) alkyl groups;
  • R5 represents one or two carbon atoms substituted with one or more groups selected from hydroxy, (C1-C6) alkoxy, OCOR2, OCOOR6, NRaRb or a heterocyclic group optionally substituted by a halogen atom, a group (C 1 -C 6), C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 )
  • Rl represents a hydrogen atom or a (Ci-C 6) alkyl
  • R2 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group
  • R3 and R4 each represent a phenyl group optionally substituted by one or more atoms or groups selected from hydrogen, halogen, (Ci-C6) alkyl, halo (Ci-C 6) alkyl, group (Ci-C 6) alkoxy, halo (Ci-C 6) alkoxy or cyano;
  • R6 represents a (C1-C6) alkyl group
  • Ra, Rb independently of one another represent a hydrogen atom or a group (C 1
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo group (Cr
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • a first group of compounds consists of compounds in a mixture of diastereoisomers and of enantiomers for which: R represents a (C 1 -C 6) alkyl group; A represents a CH-CH3 group;
  • R5 is (Ci-C 2) alkyl substituted by OCOR 2 group, OCOOR6, NRaRb or a heterocyclic group optionally substituted by (Ci-C 6) alkyl or oxo;
  • R1 represents a hydrogen atom;
  • R2 represents a hydrogen atom or a (Ci-C 6) alkyl
  • R3 and R4 each represents a phenyl group substituted with one or more halogen atoms
  • R6 is (Ci-C 6) alkyl
  • Y represents a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a halo (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a (Ci-C6) alkylS (O) p or cyano; p is 0 to 2; in the form of a base or an acid addition salt.
  • a second group of compounds consists of compounds in a mixture of diastereoisomers and of enantiomers for which: R represents a (C 1 -C 6) alkyl group;
  • A represents a CH-CH 3 group
  • R5 represents a CH 2 , CH-CH 3 , CH 2 -CH 2 group , substituted by a morpholine group, a group
  • OCO 1 Bu OCOOC 2 H 5 , OCOOcyclohexyl, or [1,3] dioxole optionally substituted with oxo and methyl;
  • R1 represents a hydrogen atom;
  • R2 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group
  • R3 and R4 each represents a phenyl group substituted by chlorine atoms in the para position
  • Y represents a fluorine atom at the 5-position; p is between 0 and 2; in the form of a base or an acid addition salt.
  • halogen a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a (C 1 -C 6 ) alkyl group an aliphatic group comprising from 1 to 6 saturated, cyclic, branched or linear carbon atoms which may optionally be substituted by one or more groups
  • (Ci-C 6 ) linear, branched or cyclic alkyls By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, and the like; a halo (C 1 -C 6) alkyl group: a (C 1 -C 6) alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom.
  • a hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl group a (C 1 -C 6 ) alkyl group in which one hydrogen atom has been substituted with one or more hydroxyls
  • a (C 1 -C 6 ) alkoxy group a (C 1 -C 6 ) alkyl-O- group where the (C 1 -C 6 ) alkyl group is as previously defined
  • a halo (Ci-C 6 ) alkoxy group a halo (C 1 -C 6 ) alkyl-O- group where the halo (C 1 -C 6 ) alkyl group is as previously defined
  • a heterocycle group is a monocyclic group comprising from 4 to 8 atoms of which 1 to 2 heteroatoms chosen from O, N, S, this cyclic group is saturated or partially saturated or unsaturated.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salts. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which the CB1 receptor is involved.
  • the subject of the present invention is also the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or the prevention of psychiatric disorders, addiction and weaning to a substance, weaning smoking, cognitive disorders and attention and acute and chronic neurodegenerative diseases; metabolism, appetite disorders, appetite disorders, obesity, diabetes (type I and / or II), metabolic syndrome, dyslipidemia, sleep apnea; pain, neuropathic pain, neuropathic pain induced by anticancer drugs; gastrointestinal disorders intestinal tract, vomiting, ulcer, diarrhea, bladder and urinary disorders, endocrine disorders, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, liver diseases , chronic cirrhosis of the liver, fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions (alcohol, drug, chemical, autoimmune disease obesity, diabetes, congenital metabolic
  • the mesylation of compound 1 to derivative 2 can be carried out according to methods known to those skilled in the art or described in TW GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth edition. This reaction will be carried out in a chlorinated solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as pyridine and a mesylate derivative such as mesyl chloride at a temperature of between -10 ° C. and 40 ° C.
  • a chlorinated solvent such as dichloromethane
  • a base such as pyridine
  • mesylate derivative such as mesyl chloride
  • R represents a protective group of the OH function of the acid.
  • the derivative 4 is accessible by reaction of mesylate 2 with azetidine 3. This step is preferably carried out under an inert atmosphere, in an inert solvent such as 4-methyl-2-pentanone in the presence of a base. mineral such as potassium carbonate refluxing the reaction mixture.
  • ester 4 to acid 5 is carried out according to methods known to those skilled in the art and, more specifically, in a mixture of polar solvents such as tetrahydrofuran and water in the presence of a base such as lithium hydroxide hydrated at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the formation of the compounds of formula (I) can be carried out by reaction between the acid 5 and an amine derivative 6.
  • This reaction can be carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, a chlorinated solvent (dichloromethane for example) , in the presence or absence of a base such as a trialkylamine (triethylamine for example), a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride or a supported carbodiimide, in the presence or absence of absence of an additive avoiding any racemization such as 1-hydroxybenzotriazole and in the presence or absence of an agent promoting peptide synthesis via the formation of a mixed anhydride such as isobutylchloroformate at a temperature of between -20 ° C. and the boiling temperature of the solvent.
  • a mixed anhydride such as isobutylchloroformate
  • the derivatives 6a are commercially available or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors.
  • the preparation of the compounds 7 can be carried out by reaction between the acid 8 and a halogenated derivative R 5X in a basic medium (potassium carbonate, for example) in a polar solvent
  • the compounds 6 can be obtained by deprotection of the derivatives 7 according to the methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, by for example, by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by resolution of the racemates, for example by chromatography on a chiral column according to PIRKLE W.H. et al.
  • the present invention also relates to the process for preparing the intermediates.
  • Example 1 (Compound No. 7) N - ( ⁇ 3 - [ ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] -5-fluorophenyl ⁇ carbonyl) -L-alaninate (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl
  • Tr (min) 0.80 [M + Na] + : m / z 324 (base peak) [M + H-C4H8] + : m / z 268
  • Compound 6d (5-methyl) L-alaninate hydrochloride -2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) methyl
  • Tr (min) 0.11 [M + H] + : m / z 202
  • a 406 mg batch is obtained which is purified again by flash chromatography on a cartridge of 50 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / heptane 60 / 40, flow rate 75 ml / min).
  • the product is taken up in a few ml of pentane, evaporated under reduced pressure (20mbar) at 35 ° C. and then dried in an oven under reduced pressure (2 mbar) at a temperature of 40 ° C. for 6 hours.
  • Tr (min) 0.37 [M + H] + : m / z 303 (base peak) [M + H-C4H8] + : m / z 247
  • R5 represents the product obtained in base form.
  • - R1 is a hydrogen - R3 and R4 each represent a phenyl group substituted by a chlorine atom in the para position;
  • Table 2 shows the intermediates useful for the preparation of the products of formula (I)
  • Solvents A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH 3 CN (0.1% formic acid) • Column temperature: 70 0 C
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine the activity with respect to human CB1 cannabinoid receptors.
  • the effectiveness of the compounds of formula (I) was determined in a functional test measuring CB1 cannabinoid receptor activity (intracellular cyclic AMP test).
  • the test for detection of intracellular cyclic AMP in U373MG cells expressing naturally the human CB1 receptor was carried out as described in the reference: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13973-13980.
  • CisBio's hTRF cAMP Dynamic Kit was used for quantification of intracellular cyclic AMP.
  • the IC 5 O are between 0.001 .mu.M and 2 .mu.M.
  • CD1 male mice received the test product orally 30 minutes or 2 hours prior to administration of the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1- dimethylheptyl) phenyl] -4- (3- hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) (0.15 mg / kg ip in 10% cremophore).
  • the animals receive a bolus of coal in.
  • the animals are euthanized (C (VO 2 ) and the intestine dissected.)
  • the progression of the bolus of coal in the intestine is expressed as a percentage of the total length of the intestine. Nos . 7 and 8 showed a percentage inhibition at 1 mg / kg po respectively of 49% and 46% at 3 hours after administration of the product.
  • the rectal temperature of male CD1 mice is measured before the injection of the product to be tested.
  • a new measurement of the rectal temperature of the mice is performed and the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -4- ( 3-hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) (1.25 mg / kg ip in cremophor 10%) is administered.
  • the rectal temperature is measured again. The results are expressed in% relative to the control batch injected with CP 55 940 (minimum temperature) and to the vehicle batch without treatment with CP55.940 (maximum temperature).
  • Compounds Nos . 7 and 8 showed a percent inhibition of 0% at 3 mg / kg.
  • the compounds of the invention of formula (I) are CB1 cannabinoid receptor antagonists in vitro and in vivo. Some compounds are active in vivo on the transit test, and some compounds show dissociated activities between the hypothermia and transit test. Thus, the compounds according to the invention can be used in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB 1 receptors. These compounds exhibit a peripheral activity dissociated from the central activity.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances , particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction and withdrawal disorders.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement, especially dyskinesia or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for skin cancer and protection of the skin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of cognitive disorders related to senile dementia, to Alzheimer's disease, to schizophrenia and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment of attention deficit or alertness disorders.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain and pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, cirrhosis, hepatic fibrosis, steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions: especially viruses, alcohol, drugs, chemicals, autoimmune diseases, obesity, diabetes, congenital metabolic disease, (hemochromatosis, alpha-1 antitrypsin deficiency, Wilson's disease, etc.), chronic cirrhosis of the liver, Fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena , inflammatory diseases, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoi
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients for the treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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Abstract

Composés répondant à la formule (I) et leur procédé de préparation et application en thérapeutique comme modulateurs des récepteurs des cannabinoides CB1.

Description

ESTERS DERIVES D ' AZETIDINES , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE COMME MODULATEURS DES RECEPTEURS CANNABINOIDES
La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBl.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle;
A représente un atome de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupes (Ci-C6)alkyle ; R5 représente un ou deux atomes de carbone substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (Ci-C6)alcoxy, OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle, (Ci-
Ce)alcoxy, oxo
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy ou cyano ;
R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ; Ra, Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-
C6)alkyle ;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Cr
C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)alkylS(O)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle; A représente un groupe CH-CH3 ;
R5 représente un groupe (Ci-C2)alkyle substitué par un groupe OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ou oxo ; Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène;
R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
Y représente un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)alkylS(O)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un groupe (Ci-C6)alkyle;
A représente un groupe CH-CH3 ;
R5 représente un groupe CH2, CH-CH3, CH2-CH2, substitué par un groupe morpholine, un groupe
OCO1Bu, un groupe OCOOC2H5, OCOOcyclohéxyle, ou un groupe [l,3]dioxole éventuellement substitué par un oxo et un méthyle ; Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par atomes de chlore en position para;
Y représente un atome de fluor en position 5 ; p est compris entre O et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés objet de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe (Ci-C6)alkyle : un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements
(Ci-C6)alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, etc ; un groupe halo(Ci-C6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCl3 ; un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué par un ou plusieurs hydroxy ; un groupe (Ci-C6)alcoxy : un groupe (Ci-C6)alkyle-O- où le groupe (Ci-C6)alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe halo(Ci-C6)alcoxy : un groupe halo(Ci-C6)alkyle-O- où le groupe halo(Ci-C6)alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe hétérocycle est un groupe monocyclique comportant de 4 à 8 atomes dont 1 à 2 hétéroatomes choisi parmi O, N, S, ce groupe cyclique est saturé ou partiellement saturé ou insaturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC.
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de [(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyle N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère 1
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère 2
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-{[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy}éthyle, isomère 1
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-{[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy}éthyle
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-D-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CBl est impliqué.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou II), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastro- intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto- immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et de l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme).
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 :
protecteur
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Schéma 1
La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrite dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth édition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -100C et 400C.
Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement protecteur de la fonction OH de l'acide.
Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2- pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel.
La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634.
L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofurane et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 200C.
La formation des composés de formule (I) peut se faire par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou un carbodiimide supporté, en présence ou absence d'un additif évitant toute racémisation tel que le 1 -hydroxybenzotriazole et en présence ou non d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l'isobutylchloroformate, à une température comprise entre -20 0C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés 6a sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux.
La préparation des composés 7 peut se faire par réaction entre l'acide 8 et un dérivé halogène R5X en milieu basique (carbonate de potassium par exemple) dans un solvant polaire
(diméthylformamide par exemple), en présence ou absence d'iodure de potassium. Elle peut aussi se faire par réaction entre l'acide 8 et un alcool R5OH dans des conditions de couplage analogues à celles décrites pour la préparation de (I).
Les composés 6 peuvent être obtenus par déprotection des dérivés 7 d'après les méthodes connues de l'homme de l'art.
La synthèse des composés 6b (sous forme de trifluoroacétate) et 7b est décrite dans FR2892414
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE W.H. et coll.,
Asymmetric Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux).
La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : (Composé N°7) N-({3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4- yl)méthyle
Composé 7d : N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol- 4-yl)méthyle
0,4g de BOC-L-Alanine, 0,35 g de carbonate de potassium, 0,175g d'iodure de potassium et 5 ml de diméthylformamide sont agités sous atmosphère d'argon à température ambiante. A la suspension obtenue est ajouté 0,49 g de 4-bromométhyl-5-méthyl-l,3-dioxol-2-one en solution dans 1,5 ml de diméthylformamide. Après chauffage à une température d'environ 75°C pendant 2 heures puis retour progressif à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 50ml d'acétate d'éthyle et 15ml d'eau distillée. Après décantation puis extraction avec 30ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies et lavées avec 15ml d'une solution aqueuse de HCl IN puis 15 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis filtrées et évaporées sous pression réduite (20mBar) à 35°C. 0,631g de N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L- alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle est obtenu sous forme d'un liquide marron directement utilisé pour l'étape suivante.
LC-MS (conditions A):
Tr (min) = 0,80 [M+Na]+ : m/z 324 (pic de base) [M+H-C4H8]+ : m/z 268 Composé 6d : Chlorhydrate de L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle
A une solution de 0,631g de dérivé 7d N-{[(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl}-L- alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle dans 7,5ml de dioxane est ajoutée goutte à goutte 6,3ml d'une solution de HCl 4N dans le dioxane. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré sous pression réduite (20mBar) à 35°C. L'huile brune obtenue est triturée avec du dichlorométhane et de l'éther éthylique. Après concentration sous pression réduite (20mBar) à 35°C, 0,35g de chlorhydrate de L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4- yl)méthyle est obtenu sous forme d'une huile brune directement utilisée pour l'étape suivante. LC-MS (conditions A):
Tr (min) = 0,11 [M+H]+ : m/z 202
A une solution de 592 mg d'acide 3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque dans 10ml de THF est ajouté à température ambiante 0,362 ml de triéthylamine. Après refroidissement du milieu réactionnel entre -20 et -300C est ajouté 0,17ml d'isobutylchloro formate. Le milieu réactionnel est agité à une température inférieure à 00C pendant une heure. Le chlorhydrate de la L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle 6d en solution dans 4ml de THF est ajouté goutte à goutte au milieu réactionnel. Après un retour progressif à température ambiante sous agitation, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte puis concentré sous pression réduite (20 mBar) à 35°C. Les 1,2 g de résidu brun obtenu sont purifiés par chromatographie flash sur une cartouche de 130g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 99/1 ; débit de 100 ml/mn). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un lot de 406 mg qui est purifié de nouveau par chromatographie flash sur une cartouche de 50 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle/heptane 60/40 ; débit de 75 ml/mn). Le produit est repris dans quelques ml de pentane, évaporé sous pression réduite (20mbar) à 35°C puis séché dans une étuve sous pression réduite (2mBar) à une température de 400C pendant 6 heures. On obtient 161mg de N-({3-[{l-[bis(4- chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl}carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle sous forme d'un solide jaune clair.
Spectre RMN IH (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1.42 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.15 (s, 3 H); 2.71 à 2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.32 à 3.39 (m masqué, 2 H); 4.40
(s, 1 H); 4.48 (quin, J=7.2 Hz, 1 H); 4.72 (quin, J=6.6 Hz, 1 H); 4.94 à 5.07 (m, 2
H); 7.24 à 7.40 (m, 8 H); 7.46 (d, J=9.3 Hz, 1 H); 7.63 à 7.74 (m, 2 H); 8.98 (d,
J=6.8 Hz, 1 H)
Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 706 ; [M-H]" : m/z 704 Analyse élémentaire:
Calculée: C 54.40% H 4.28% N 5.95% S 4.54%
Mesurée: C 54.24% H 4.63% N 5.74% S 4.32%
Pouvoir rotatoire : 0CD = -4.5° +/- 0,5 (c=0,471, DMSO)
C32H30CI2FN3O8S Exemple 2 : (Composé N°8) N-({3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle
Composé 7e : N- { [(2-méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl} -L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle
A une solution refroidie à une tempéraure comprise entre 0° et 5°C contenant 1,89g de BOC-L- Alanine et 1,2 ml de N-(2-Hydroxyéthyl)-morpholine dans 20 ml de dichlorométhane sont ajoutés 162 mg de 4-diméthylaminopyridine et 2.62 g de N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide. Après 15 minutes d'agitation, on laisse la température revenir à l'ambiante et on agite pendant 4 heures 30. La suspension est filtrée sur verre fritte, le solide obtenu rincé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite à 33°C et les 3,82 g d'huile obtenue sont purifiés par chromatographie flash sur une cartouche de 70g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle/heptane 80/20 ; débit de 60 ml/mn). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,49g de N- { [(2 -méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl} -L-alaninate de 2- (morpholin-4-yl)éthyle sous forme d'une huile incolore.
LC-MS (conditions A): Tr (min) = 0,37 [M+H]+ : m/z 303 (pic de base) [M+H-C4H8]+ : m/z 247
Pouvoir rotatoire: αD = -5,7° +/- 0,5 (c=0,422, DMSO) Composé 6e : Dichlorhydrate de L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle
2,3 g de N- { [(2 -méthylpropan-2-yl)oxy]carbonyl} -L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle 7e sont dissous dans 35 ml d'une solution 4N d'HCl dans le dioxane. Après 5 heures d'agitation à température ambiante le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à 35°C puis séché pendant 19 heures sous pression réduite à température ambiante. 2,5g de dichlorhydrate de L- alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sont obtenus sous forme d'une résine incolore directement utilisée pour l'étape suivante. LC-MS (conditions A) Tr (min) = 0,12 [M+H]+ : m/z 203 m/z 131( pic de base)
A une solution de 0,523 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque et 0,490ml de triéthylamine dans 7 ml de THF refroidie entre -20 et -400C est ajoutée goutte à goutte une solution de 0,157ml d'isobutylchloroformate dans 2 ml de THF. Après 2 heures d'agitation de la suspension obtenue à la même température sont ajoutés 0,4g de dichlorhydrate de L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle 6e puis 4ml de THF. Après agitation pendant 48h à température ambiante la suspension obtenue est filtrée sur verre fritte, le résidu solide rincé au THF. Le filtrat est évaporé sous pression réduite à 33°C. Le résidu sec huileux obtenu est dissous dans le dichlorométhane, la solution obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec, sous pression réduite, à 33°C. La meringue jaune pâle obtenue (530mg) est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 25g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 97/3 à 95/5 ; débit de 25 ml/mn). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 174 mg de N-({3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sous forme d'un solide amorphe. Le produit est repris dans du n-pentane, filtré sur fritte et séché au dessicateur, sous pression réduite et à +500C pendant 3 jours. On obtient 111 mg de N-({3-[{l- [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L- alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle sous forme d'un solide blanc.
Spectre RMΝ IH (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 .42 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 2.24 à 2.41 (m, 4 H); 2.52 à 2.54 (m masqué, 2 H); 2.68 à 2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H);
3.32 à 3.39 (m, 2 H); 3.45 (t, J=4.6 Hz, 4 H); 4.07 à 4.26 (m, 2 H); 4.40 (s, 1 H);
4.46 (dq, J=7.2 et 7.3 Hz, 1 H); 4.73 (quin, J=6.7 Hz, 1 H); 7.24 à 7.39 (m, 8 H); 7.46 (dt, J=2.2 et 9.5 Hz, 1 H); 7.63 à 7.76 (m, 2 H); 8.92 (d, J=6.8 Hz, 1 H)
Spectre de masse: [M+H]+ : m/z 707 ; [M-H]" : m/z 705
Analyse élémentaire:
Calculée: Ν =7.92 % C = 56.01% H = 5.27% S = 4.53%
Mesurée: N = 7.83% C = 55.72% H = 5.47% S = 4.41% Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
Dans la colonne sel du tableau 1 , R5 représente le produit obtenu sous forme de base.
- R représente un groupe méthyle;
- Rl est un hydrogène - R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para;
Figure imgf000012_0001
Tableau 1
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Le tableau 2 repprésente les intermédiaires utiles pour la préparation des produits de formule (I)
Tableau 2
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Conditions A
Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters UPLC-SQD Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques :
• Colonne : ACQUITY BEH Ci8 1,7 μm - 2,1 x 50 mm
• Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique)
• Température de colonne : 50 0C
• Débit : 1 ml/min
• Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ;l,95 : 5 % de B
Conditions B
Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters QUATTRO: Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques : • Colonne : ACQUITY BEH Ci8 1,7 μm 2,1 x 100 mm-
Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 70 0C
• Débit : 0,7 ml/min
• Gradient (11 min) : de 5 à 95 % de B en 8,3 min ; 8,5 min : 100 % de B ; 9,5 min : 5 % de B
Conditions C Les spectres ont été obtenus sur un appareil Waters ZQ
Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) Conditions chromatographiques :
• Colonne : XBridge Cig 2,5 μm 3 x 50 mm
• Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) • Température de colonne : 70 0C
• Débit : 0,9 ml/min
• Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CBl. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CBl (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CBl humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI5O sont comprises entre 0,001 μM et 2 μM.
Par exemple, les composés noS 1 , 7 et 8 ont montré des CI5O respectivement de 0,028 ; 0,40 et 0,01 μM,
Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l- diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des souris mâles CDl reçoivent le produit à tester per os 30 minutes ou 2 heures avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3- hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (C(VO2) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en pourcentage de la longueur totale de l'intestin. Par exemple, les composés noS 7 et 8 ont montré un pourcentage d'inhibition à lmg/kg po respectivement de 49 % et 46 % à 3 heures après l'administration du produit.
D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3- [hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) à une dose de l,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey DJ. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985). Au temps 0 min, la température rectale des souris mâles CDl est mesurée avant l'injection du produit à tester. A 30 minutes, une nouvelle mesure de la température rectale des souris est effectuée et l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) (1 ,25 mg/kg i.p. en crémophor 10%) est administré. A 90 minutes, la température rectale est de nouveau mesurée. Les résultats sont exprimés en % par rapport au lot témoin injecté avec le CP 55 940. (température minimale) et au lot véhicule sans traitement avec le CP55,940 (température maximale). Par exemple, les composés noS 7 et 8 ont montré un pourcentage d'inhibition de 0% à 3 mg/kg />o .
En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CBl in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo sur le test de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Ces composés présentent une activité périphérique dissociée de l'activité centrale.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et la protection de la peau. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose, de la fibrose hépatique, de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections : en particulier virus, alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale, (hémochromatose, déficit en alpha- 1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.), de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinflammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés à la formule (I)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle; A représente un atome de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou groupes (Ci-C6)alkyle ;
R5 représente un ou deux atomes de carbone substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (Ci-C6)alcoxy, OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle, (Ci- Ce)alcoxy, oxo
Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy ou cyano ;
R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
Ra, Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-
C6)alkyle ;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Cr C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)alkylS(O)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels :
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle;
A représente un groupe CH-CH3 ;
R5 représente un groupe (Ci-C2)alkyle substitué par un groupe OCOR2, OCOOR6, NRaRb ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ou oxo ;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
Y représente un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe
(Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)alkylS(O)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels :
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle;
A représente un groupe CH-CH3 ;
R5 représente un groupe CH2, CH-CH3, CH2-CH2, substitué par un groupe morpholine, un groupe OCO1Bu, un groupe OCOOC2H5, OCOOcyclohéxyle, ou un groupe [l,
3]dioxole éventuellement substitué par un oxo et un méthyle ;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par atomes de chlore en position para; Y représente un atome de fluor en position 5 ; p est compris entre O et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule (I) selon les revendications 1 à 3 choisi parmi : N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de [(2,2-diméthylpropanoyl)oxy]méthyle
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère 1
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle, isomère 2 N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-[(éthoxycarbonyl)oxy]éthyle
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-{[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy}éthyle, isomère 1 N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de l-{[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy}éthyle N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)méthyle
N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-L-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle N-( {3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorophényl} carbonyl)-D-alaninate de 2-(morpholin-4-yl)éthyle leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule
(I) tel que défini dans les revendications 1 à 4.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (ΝASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale).
11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de
Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain- Barré, de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse.
15. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, Rl, R3, R4, R5 et Y sont tels que définis dans la revendication 1
Figure imgf000025_0001
un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
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