EP2195294A1 - Neues herstellverfahren - Google Patents

Neues herstellverfahren

Info

Publication number
EP2195294A1
EP2195294A1 EP08803003A EP08803003A EP2195294A1 EP 2195294 A1 EP2195294 A1 EP 2195294A1 EP 08803003 A EP08803003 A EP 08803003A EP 08803003 A EP08803003 A EP 08803003A EP 2195294 A1 EP2195294 A1 EP 2195294A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
group
solvent
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08803003A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kathrin Pachur
Stefan Goepper
Günther HUCHLER
Michael Konrad
Kathrin Maier
Werner Rall
Uwe Jörg RIES
Andreas Zopf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP2195294A1 publication Critical patent/EP2195294A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention is a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 1 1 , R 1 2 , R 1 3 and R 2 are defined as mentioned below, their pharmaceutically acceptable salts and the solvates thereof, starting from compounds of the general formula II
  • R 1 1 , R 1 2 and R 1 3 are defined as mentioned below can be prepared.
  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I, which is based on the stepwise construction starting from compounds of general formulas III and IV. Furthermore, the invention relates to the compounds of the general formulas III per se, since these are particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I, which possess CGRP antagonistic properties.
  • the compounds of the general formulas II and III are valuable starting materials for the synthesis of the compounds of the general formula I which possess CGRP-antagonistic properties.
  • the isolated intermediates are obtained as crystalline solids, which is for the purification and the separation of any resulting enantiomeric mixtures of great advantage.
  • a first subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula II
  • R 1 1 .3 J is CH 3 , CF 3 , F, Cl or Br, comprising the steps:
  • R 3 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom;
  • step (b) isolating the compound of general formula II obtained in step (a) by crystallization from a solvent and
  • step (c) optionally recrystallizing a solid obtained in step (b) from a suitable solvent.
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula III can be reacted with 1.0 to 1.5 equivalents, preferably 1.1 equivalents, of a compound of general formula IV in a solvent in the presence of a strong base.
  • a solvent tert As a solvent tert. Amyl alcohol, te / f.-butanol or tetrahydrofuran be used.
  • the solvent is preferably added in an amount of 2 to 3 L / mol of the compound of general formula III, preferably in an amount of 2.2 to 2.5 L / mol of the compound of general formula III used.
  • the base can be added in an amount of from 2.0 to 2.5 equivalents, preferably in an amount of 2.2 equivalents, in each case based on the amount of compound of the general formula III used.
  • Potassium te / t-butylate can be used, - A -
  • step (b) and the recrystallization in step (c) can be carried out independently of one another in a polar solvent.
  • polar solvent As polar
  • Solvents may be, for example, water, acetone, ethanol, isopropanol or n-butyl acetate and mixtures of these solvents.
  • the crystallization in step (b) preferably takes place from a mixture of acetone and water in the ratio 1: 1.
  • a second subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula I.
  • R 1 - 1 - 1 H de-alkyl, O-benzyl, O-tert-butyl
  • R 3 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical, which is bonded via a nitrogen atom;
  • step (b) reaction of a product of general formula II formed in step (a)
  • R 1 1 , R 1 2 and R 1 3 are defined as mentioned above, with a compound of general formula V HN N- (N ⁇ x R 2
  • step (c) optionally recrystallizing a solid obtained in step (b) from a suitable solvent.
  • step (a) 1.0 equivalents of a compound of general formula II and 1.0 to 1.5 equivalents of a compound of general formula III can be suspended in a polar solvent and reacted at elevated temperature in the presence of a strong base.
  • te / t -amyl alcohol As polar solvents, it is preferable to use te / t -amyl alcohol, te / f.-butanol or tetrahydrofuran.
  • the base used may be selected from the group consisting of potassium te / f.butylate, sodium te / t-butylate, lithium te / t-butylate and sodium te / f.amylate.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 40 0 C and 80 0 C.
  • step (b) 1.0 equivalents of a compound of general formula II and 1.1 to 1.5 equivalents of a compound of general formula V can be used.
  • the reaction is preferably carried out at a low temperature in the presence of an amine and a condensing agent in a polar solvent.
  • the amine used can be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, ethyldiisopropylamine and tributylamine and is used in an amount of 5 to 7 equivalents, based on the amount of compound of general formula II used.
  • the condensing agent can be selected from the group consisting of propanephosphonic anhydride, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, carbonylditriazole, 2- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 1-ethyl-3- (3 ' -dimethylamino-propyl) -carbodiimide and chlordimethoxy-triazine, optionally in the presence of hydroxysuccinimide, hydroxybenzotriazole, p-nitrophenol and pentafluorophenol and is used in an amount of 2 to 3 equivalents, based on the amount of compound of the general formula II.
  • the polar solvent THF or ethyl acetate can be used. According to the invention, the reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 10 ° C.
  • a third object of the present invention relates to the compounds of general formula III
  • R 1 - 1 - 1 H de-alkyl, O-benzyl, O-tert-butyl
  • R 1 - 1 - 2 H de-alkyl, O-benzyl, O-tert-butyl
  • R 1 - 2 - 1 H de-alkyl, O-benzyl, O-tert-butyl
  • R 1 - 2 - 2 H de-alkyl, O-benzyl, O-tert-butyl
  • R 2 de-alkyl
  • a preferred third article comprises the following compounds of the formula IIIa:
  • a further preferred third object relates to the compound (R) -3- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-propionic acid of the formula IIIa
  • the listed value was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset, heating rate: 10 ° C./min) (DSC 821 from Mettler Toledo).
  • a fourth subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula Hl
  • R 1 - 1 - 2 H de-alkyl, O-benzyl, O-tert-butyl
  • R 1 - 2 - 1 H de-alkyl, O-benzyl, O-tert-butyl
  • R 1 - 2 - 2 H de-alkyl, O-benzyl, O-te / tButyl and
  • R 4 is a Ci -6 alkyl group represents, independently, in a solvent and in the presence of a strong base
  • step (b) cleavage of the ester group of a compound of general formula VII obtained in step (a)
  • R 1 1, R 1 2 and R 1 3 are as hereinbefore defined and R 4 represents a Ci -6 alkyl group, by adding an inorganic base;
  • step (c) optionally isolating a compound of general formula VIII obtained in step (b)
  • R 1 1, R 1 2 and R 1 3 are as hereinbefore defined and R 4 represents a Ci -6 alkyl group;
  • step (d) cleaving the protecting group of a compound of general formula VIII obtained under step (b) or (c) by adding a strong inorganic acid;
  • step (e) optionally isolating a compound of general formula IX obtained in step (d)
  • step (f) mixing a compound of general formula IX obtained in step (e) with a solvent and reducing the double bond by adding a reducing agent and in the presence of a base;
  • step (G) isolating a compound of general formula III obtained in step (f) and optionally recrystallization from a solvent.
  • a further subject matter comprises in step (a) the reaction of a compound of the general formula V in which
  • R 1 - 3 Cl means
  • step (a) 1.0 equivalents of a compound of general formula V are reacted with 1.8 to 2.5 equivalents, preferably 1.9 to 2.1 equivalents, more preferably 2 equivalents, of a compound of general formula VI.
  • the solvent te / f.-butanol or tetrahydrofuran or mixtures of these solvents can be used.
  • the solvent is added in an amount of 0.5 to 0.8 L / mol, preferably in an amount of 0.6 to 0.7 L / mol of the compound of general formula V used.
  • the base is preferably added in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents, preferably in an amount of 1.25 equivalents, based on the amount of the compound of the general formula used V.
  • a further subject in step (b) comprises the cleavage of the ester group of a compound of general formula VII in which »1.1 CF 3
  • R 4 is CH 3 .
  • the inorganic base may be selected from
  • Group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. It may be added in an amount of 1.5 to 2.5 equivalents, preferably 2 equivalents, based on the amount of compound of general formula VII used.
  • step (c) The isolation of a compound of the general formula VIII described in step (c) can be carried out, for example, by means of crystallization.
  • step (d) 1.0 equivalent of a compound of general formula VIII is reacted with 8 to 12 equivalents, preferably 10 equivalents, of an inorganic acid.
  • the inorganic acid may be selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and sulfuric acid; hydrobromic acid is preferably used.
  • step (f) may be selected from among
  • the base may be selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
  • the reducing agent likewise described under step (f) may be selected from the group consisting of diisopinocampheylboron chloride, ⁇ -chlorodiisopinocampheylborane,
  • step (g) may be selected from the group consisting of n-butyl acetate, isopropyl acetate, ethyl acetate and tetrahydrofuran.
  • R 3 is an imidazole or triazole radical, preferably an imidazole radical which is bonded via a nitrogen atom, is carried out by a process comprising the steps:
  • step (b) crystallizing the crude product formed in step (a) by adding another polar aprotic solvent when R 3 represents an imidazole group.
  • the solvent mentioned above under step (a) may be selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, tert./b.butyl methyl ether, ⁇ /, ⁇ / -dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine and ⁇ / -methylpyrrolidone.
  • the polar, aprotic solvent mentioned above under step (b) may be selected from the group consisting of tert-butyl methyl ether and dimethylformamide.
  • a fifth subject of the present invention relates to a process for the preparation of compounds of general formula V
  • R 2 denotes de-alkyl, comprising the steps:
  • R 2 represents a C 1-6 -alkyl group, in a solvent and in the presence of a base
  • 1.0 equivalents of piperidone 4-hydrate hydrochloride can be reacted with 1.0 to 1.2 equivalents of a chloroacetic acid ester of general formula X.
  • the abovementioned solvent can be selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, tert.-butylmethyl ether, .alpha.,. Omega.-dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine and .omega.-methylpyrrolidone, acetonitrile being of particular importance.
  • the solvent may be used in an amount of 0.8 to 1.5 L / mol of piperidone 4-hydrate hydrochloride, preferably 0.9 to 1.1 L / mol of piperidone 4-hydrate hydrochloride used.
  • the base may be selected from the group consisting of sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride. It may be added in an amount of 2.0 to 2.5 equivalents, based on the amount of piperidone 4-hydrate hydrochloride employed.
  • step (b) 1.0 equivalents of 1-benzyl-piperazine can be reacted with 1.1 to 1.7 equivalents of a compound of general formula XI.
  • the mentioned solvent may be selected from the group consisting of te / f-butylmethyl ether, tetrahydrofuran, toluene and 2-methyltetrahydrofuran.
  • the solvent can be used in an amount of 1.0 to 2.0 L / mol of 1-benzyl-piperazine used.
  • sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride may be used, which is added in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents based on the amount of 1-benzyl-piperazine used.
  • 1.0 equivalents of a compound of general formula XII can be reacted with 1.1 to 5 equivalents of hydrochloric acid.
  • the mentioned solvent may be selected from the group consisting of methanol, ethanol and isopropanol.
  • the solvent can be used in an amount of 2.5 to 4.0 L / mol of 1-benzyl-piperazine used.
  • the removal of a benzyl protective group from a compound of general formula XII described above under step (d) can be carried out in a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or mixtures of these solvents.
  • a polar solvent such as, for example, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or mixtures of these solvents.
  • the solvent may be added in an amount of 4.0 to 7.0 L / mol of the compound of general formula XII used.
  • Advantageous conditions for the hydrogenation are temperatures of 40 to 80 0 C and a hydrogen pressure of at most 5 bar.
  • catalyst palladium / carbon or palladium hydroxide / carbon can be used.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • Ci 6 alkyl the term (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, sec-butyl, te / t-butyl, pentyl or hexyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -P, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the compounds of general formula I may contain basic groups such as e.g. Possess amino functions. They can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, Maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as, for example,
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1.1, R11.2, R1.3 und R2 wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der R1.1, R1.2 und R1.3 wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, hergestellt werden können.

Description

NEUES HERSTELLVERFAHREN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R1 1, R1 2, R1 3 und R2 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren pharmazeutisch verträglichen Salze und den Solvaten davon, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie nachstehend erwähnt definiert sind, hergestellt werden können.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches auf dem schrittweisen Aufbau ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV beruht. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formeln III per se, da diese in besonderer Weise zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet sind, welche CGRP- antagonistische Eigenschaften besitzen. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und IM stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche CGRP-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Die isolierten Zwischenstufen fallen als kristalline Feststoffe an, was für die Aufreinigung sowie die Trennung eventuell anfallender Enantiomerengemische von großem Vorteil ist.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
in der R1-1 CH3, CF3, NR^R^ oder Piperidinyl,
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-te/tButyl
»1.2 NR1 2 1R1-22,
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-te/tButyl
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-te/tButyl und
R »11.3J CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet, umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.,OH
HO
■ (Hi) in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie ! eeiinnggaannggss eerrwwέähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(b) Isolieren der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Il mittels Kristallisation aus einem Lösungsmittel und
(c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Bei der Kupplung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, vorzugsweise mit 1.1 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden. Als Lösungsmittel können tert. -Amylalkohol, te/f.-Butanol oder Tetra- hydrofuran verwendet werden. Das Lösungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 3 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einer Menge von 2.2 bis 2.5 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III, zugegeben. Die Base kann in einer Menge von 2.0 bis 2.5 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 2.2 Äquivalenten, zugegeben werden, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel III. Verwendet werden können Kalium-te/tbutylat, - A -
Natrium-te/tbutylat, Lithium-te/tbutylat oder Natrium-te/tamylat, wobei Kalium-te/f.butylat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Die Kristallisation in Schritt (b) sowie die Umkristallisation in Schritt (c) können unabhän- gig voneinander in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Als polares
Lösungsmittel können beispielsweise Wasser, Aceton, Ethanol, Isopropanol oder n-Butyl- acetat sowie Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt erfolgt die Kristallisation in Schritt (b) aus einer Mischung aus Aceton und Wasser im Verhältnis 1 :1.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1-1 CH3, CF3, NR1 1 1R1-1 2 oder Piperidinyl,
R1-1-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R »11-.11-.22 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
»1.2 NR1 2 1R1-2 2, R1-2-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl R1-2-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl »1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br und
d-e-Alkyl bedeutet,
umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
.,OH
HO
■ (Hi)
in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(b) Umsetzung eines in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel Il
in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V HN N— ( N^x R2
\ / \ / \ /
° ■ (V) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und
(c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Bei der Kupplung in Schritt (a) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und 1.0 bis 1.5 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren Lösungsmittel suspendiert und bei erhöhter Temperatur in Gegenwart einer starken Base umgesetzt werden.
Als polare Lösungsmittel können vorzugsweise te/t -Amylalkohol, te/f.-Butanol oder Tetra- hydrofuran verwendet werden. Die verwendete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Kalium-te/f.butylat, Natrium-te/tbutylat, Lithium-te/tbutylat und Natrium-te/f.amylat. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 400C und 800C durchgeführt.
Zur Umsetzung in Schritt (b) können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und 1.1 bis 1.5 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt.
Das verwendete Amin kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Ethyldiisopropylamin und Tributylamin und wird in einer Menge von 5 bis 7 Äquivalenten verwendet, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel II. Das Kondensationsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Propanphosphonsäureanhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldi- imidazol, Carbonylditriazol, 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetra- flourborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino-propyl)-carbodiimid und Chlordimethoxy-triazin, gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol und Pentafluorphenol und wird in einer Menge von 2 bis 3 Äquivalenten eingesetzt, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel II. AIs polares Lösungsmittel können THF oder Ethylacetat verwendet werden. Erfindungsgemäß bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0 und 100C durchgeführt.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der allgemeinen Formel III
.,OH
HO' o , (Ml) in der
R1-1 CH3, CF3, NR1 1 1R1-1 2 oder Piperidinyl,
R1-1-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-1-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-2 NR1 2 1R1-2 2,
R1-2-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-2-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
»1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br und
R2 d-e-Alkyl
bedeutet.
Ein bevorzugter dritter Gegenstand umfasst die folgenden Verbindungen der Formel IHa:
.OH
HO'
(lila).
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die Verbindung (R)-3-(4-Amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propionsäure der Formel IHa
in kristalliner Form, welche durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet ist.
Die Verbindung der Formel IHa ist gekennzeichnet durch einen charakteristischen Schmelzpunkt von T = 141 ± 3°C. Der aufgeführte Wert wurde mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset, Heizrate: 10°C/min) bestimmt (DSC 821 der Firma Mettler Toledo).
Ein weiterer Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-tri- fluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propionsäure der Formel HIa, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von T = 141 ± 3°C.
Ein vierter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Hl
.OH
HO o , (IH) in der
»1.1 Piperidinyl, R1-1-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-1-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-2 NR1 2 1R1-2 2,
R1-2-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-2-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-te/tButyl und
R ,11-.33 CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet,
umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in der R1 1, R1-2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
o^o'" ; (vi)
in der R4 unabhängig voneinander eine Ci-6-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base;
(b) Spaltung der Estergruppe einer unter Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine Ci-6-Alkyl- gruppe darstellt, durch Zugabe einer anorganischen Base;
(c) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine Ci-6-Alkyl- gruppe darstellt;
(d) Abspalten der Schutzgruppe einer unter Schritt (b) oder (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Zugabe einer starken anorganischen Säure;
(e) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der R1 1 , R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind; (f) Mischen einer in Schritt (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Lösungsmittel und Reduktion der Doppelbindung durch Zugabe eines Reduktionsmittels und in Gegenwart einer Base;
(g) Isolieren einer in Schritt (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls Umkristallisation aus einem Lösungsmittel.
Ein weiterer Gegenstand umfasst in Schritt (a) die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der
R1-1 CF3,
R1-2 NH2,
R1-3 Cl bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der R4 jeweils eine Methylgruppe darstellt.
Bei der Umsetzung in Schritt (a) werden 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit 1.8 bis 2.5 Äquivalenten, vorzugsweise 1.9 bis 2.1 Äquivalenten, weiter bevorzugt 2 Äquivalenten, einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt. Als Lösungsmittel können te/f.-Butanol oder Tetrahydrofuran oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden. Das Lösungsmittel wird in einer Menge von 0.5 bis 0.8 L/mol, vorzugsweise in einer Menge von 0.6 bis 0.7 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V, zugegeben.
Die Base wird vorzugsweise in einer Menge von 1.0 bis 1.5 Äquivalenten, bevorzugt in einer Menge von 1.25 Äquivalenten, zugegeben, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel V. Verwendet werden können Kalium-te/tbutylat, Natrium-te/f.butylat, Lithium-te/f.butylat oder Natrium-te/f.amylat, wobei Kalium-te/f.butylat erfindungsgemäß bevorzugt verwendet wird.
Ein weiterer Gegenstand umfasst in Schritt (b) die Spaltung der Estergruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der »1.1 CF3
»1.2 NH5
R1-3 Cl und
R4 CH3 bedeutet.
Für die Spaltung in Schritt (b) kann die anorganische Base ausgewählt sein aus der
Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Sie kann in einer Menge von 1.5 bis 2.5 Äquivalenten, vorzugsweise 2 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel VII, zugegeben werden.
Die in Schritt (c) beschriebene Isolierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann beispielsweise mittels Kristallisation erfolgen.
Bei der in Schritt (d) beschriebenen Abspaltung der Schutzgruppe werden 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit 8 bis 12 Äquivalenten, vorzugsweise 10 Äquivalenten, einer anorganischen Säure umgesetzt. Die anorganische Säure kann dabei ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure und Schwefelsäure; bevorzugt wird Bromwasserstoffsäure verwendet.
Das voranstehend unter Schritt (f) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der
Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran.
Die Base kann ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropyl- ethylamin und Pyridin.
Das ebenfalls unter Schritt (f) beschriebene Reduktionsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Diisopinocampheylborchlorid, ß-Chlordiisopinocampheylboran,
Alpine-Boran und Methyl-CBS-oxazaborolidin.
Das voranstehend unter Schritt (g) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, vorzugsweise einen Imidazol-Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, bedeutet, erfolgt nach einem Verfahren, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von Carbonyldiimidazol oder Carbonylditriazol, vorzugsweise Carbonyldiimidazol, mit 1 ,3,4,5-Tetrahydro-3-(4-piperidinyl)-2/-/-1 ,3-benzodiazepin-
2-on in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur; und
(b) Auskristallisieren des in Schritt (a) entstandenen Rohprodukts durch Zugabe eines weiteren polaren, aprotischen Lösungsmittels, wenn R3 eine Imidazol-Gruppe darstellt.
Das voranstehend unter Schritt (a) erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, te/f.Butylmethylether, Λ/,Λ/-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Λ/-Methylpyrrolidon.
Das voranstehend unter Schritt (b) erwähnte polare, aprotische Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus te/f.Butylmethylether und Dimethylformamid.
Ein fünfter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
HN N^ N^x R2
\ / \ / \ /
° ■ (V) in der
R2 d-e-Alkyl bedeutet, umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid mit einem Chloressigsäureester der allgemeinen Formel X o
^ ° , (X) in der R2 eine C-ι-6-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base;
(b) Kupplung einer unter (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Xl
^ ^ o t (Xi) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit 1-Benzylpiperidin in einem Lösungsmittel und unter Zugabe eines Reduktionsmittels;
(c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n die Ziffer 0 bedeutet, mit Salzsäure und in einem Lösungsmittel, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet; und
(d) Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII,
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators; und (e) Isolieren einer unter (d) hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel XIII x n HCl ; (XIII) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet.
Bei der voranstehend unter schritt (a) beschriebenen Reaktion können 1.0 Äquivalente Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid mit 1.0 bis 1.2 Äquivalenten eines Chloressigsäureesters der allgemeinen Formel X umgesetzt. Das erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, te/f-Butylmethylether, Λ/,Λ/-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Λ/-Methylpyrrolidon, wobei Acetonitril eine besondere Bedeutung zukommt. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 0.8 bis 1.5 L/mol eingesetztem Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid, vorzugsweise 0.9 bis 1.1 L/mol eingesetztem Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid verwendet werden. Die Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kalium- carbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid. Sie kann in einer Menge von 2.0 bis 2.5 Äquivalenten zugegeben werden, bezogen auf die Menge an eingesetztem Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid.
Bei der voranstehend unter Schritt (b) beschriebenen Kupplung können 1.0 Äquivalente 1-Benzyl-piperazin mit 1.1 bis 1.7 Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl umgesetzt werden.
Das erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus te/f-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Toluol und 2-Methyltetrahydrofuran. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 1.0 bis 2.0 L/mol eingesetztem 1-Benzyl-piperazin verwendet werden.
Als Reduktionsmittel können Natriumborhydrid oder Natrium-triacetoxyborhydrid verwendet werden, welches in einer Menge von 1.0 bis 2.0 Äquivalenten zugegeben wird, bezogen auf die Menge an eingesetztem 1-Benzyl-piperazin. Bei der voranstehend unter schritt (c) beschriebenen Reaktion können 1.0 Äquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit 1.1 bis 5 Äquivalenten Salzsäure umgesetzt werden.
Das erwähnte Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und Isopropanol. Das Lösungsmittel kann in einer Menge von 2.5 bis 4.0 L/mol eingesetztem 1-Benzyl-piperazin verwendet werden.
Die voranstehend unter Schritt (d) beschriebene Abspaltung einer Benzyl-Schutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XII, kann in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, te/f-Butanol, Wasser, Aceton, Tetra- hydrofuran, Dimethylformamid oder Mischungen dieser Lösungsmittel, erfolgen. Dabei kann das Lösungsmittel in einer Menge von 4.0 bis 7.0 L/mol eingesetzter Verbindung der allgemeinen Formel XII zugegeben werden.
Vorteilhafte Bedingungen für die Hydrierung sind Temperaturen von 40 bis 800C und ein Wasserstoffüberdruck von maximal 5 bar.
Als Katalysator können Palladium/Kohle oder Palladiumhydroxid/Kohle verwendet werden.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "Ci-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, te/t-Butyl, Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr etc. verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen wie z.B. Amino- funktionen besitzen. Sie können daher als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säure- additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1 : (Z)-3-(4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-methoxy- acrylsäure (C)
Zu einer Mischung aus 10.00 kg (44.73 mol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd (A), 9.31 kg (89.45 mol) Methoxyessigsäuremethylester (B) und 30.0 L Tetra hydrofu ran wurden 26.14 kg (55.91 mol) Kalium-te/f.butylat-Lösung in THF zudosiert und 24 Stunden bei 200C gerührt. Anschließend wurden 7.16 kg (89.45 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) zudosiert und für 1 Stunde auf 300C erwärmt, bevor 16.31 kg (134.18 mol) Salzsäure (30%ig) und 15.0 L Wasser zugegeben wurden. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurden 40 L des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand mit 25.0 L Toluol versetzt, bevor erneut 40 L Lösungsmittel abdestilliert wurden. Die organische Phase wurde mit 20.0 L Wasser versetzt und auf 23°C abgekühlt. Nach Zugabe von 10.0 L
Toluol wurde die Suspension 30 Minuten weitergerührt, das Produkt abgetrennt und getrocknet.
Ausbeute: 10.05 kg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 173°C
Beispiel 2: (Z)-3-(4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl)-2-hydroxy- acrylsäure (D)
(C) (D) 10.00 kg (33.82 mol) (Z)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-methoxy-acrylsäure (C) wurden in 20.0 L Essigsäure suspendiert und auf 800C erhitzt, bevor 57.02 kg (338.25 mol) Brom wasserstoffsäure (48%ig) zugegeben wurden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch für 1.5 Stunden bei 800C gerührt, dann mit 78.0 L Wasser verdünnt und die Suspension auf 22°C abgekühlt. Das Produkt wurde abgetrennt, mit 100.0 L Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 9.24 kg (97% der Theorie)
Schmelzpunkt: 195°C
Beispiel 3: (/?)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propion- säure (E)
(D) (E)
10.00 kg (35.51 mol) (Z)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-acrylsäure (D) wurden in 70.0 L n-Butylacetat suspendiert, bevor bei 100C 22.78 kg (46.16 mol) Diisopinocampheylborchlorid (DIP-Chlorid, 65%ige Lösung in Heptan) zudosiert wurden. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 200C erwärmt und nach vollständiger Reaktion 30.0 L Wasser zudosiert und 20 Minuten weitergerührt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wurde die verbleibende organische Phase zuerst mit einer Mischung aus 2.84 kg (35.51 mol) Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) und 60.0 L Wasser und anschließend nochmals mit 60.0 L Wasser extrahiert. Die beiden abgetrennten wässrigen Produktphasen wurden vereinigt, mit 50.0 L Wasser verdünnt und im Vakuum 10.0 L Lösungsmittel abdestilliert. Anschließend wurde bei 600C mit einer Mischung aus 4.53 kg (37.28 mol) Salzsäure (30%ig) und 15 L Wasser versetzt und mit 5.0 g (ocR)-α-Hydroxy- 3 [4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl]-propionsäure angeimpft und auf 200C abgekühlt. Das Produkt wurde abgetrennt, mit 40.0 L Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7.05 kg (70% der Theorie) ee-Wert: 95.6%
Schmelzpunkt: 141 °C
Beispiel 4: 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-
1 -carbonsäure-(/?)-2-(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-phenyl]- 1 -carboxyethylester (H)
(F) (G) (H)
5.00 kg (17.63 mol) (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-2-hydroxy-propion- säure (G) und 6.28 kg (19.39 mol) 1-(1 /-/-lmidazol-1-yl-carbonyl)-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro- 2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin (F) wurden in 40.0 L tert. -Amylalkohol suspendiert, bevor 20 L Lösungsmittel unter Normaldruck abdestilliert wurden. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 25°C abgekühlt, 21.76 kg (38.78 mol) Kalium-te/f.bu- tylat-Lösung in THF zugegeben, bevor für 1.5 Stunden auf 35°C erwärmt wurde. Nach vollständiger Reaktion wurde auf 25°C abgekühlt und der Reihe nach 9.64 kg (79.33 mol) Salzsäure (30%ig), 25.0 L Wasser und 25.0 L Aceton zugesetzt, bevor mit 5 g (1 R)-4- (1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -carboxy-2-[4-amino-3-chloro-5- trifluormethyl-phenyl]-1-piperidincarbonsäureethylester angeimpft wurde. Nach Rühren über Nacht wurde die Suspension auf 00C abgekühlt und 1 Stunde weitergerührt. Das Produkt wurde abgetrennt, zweimal mit je 15.0 L Wasser und 15.0 L Aceton gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 8.41 kg (86% der Theorie)
Beispiel δ: (4-Oxo-piperidin-1 -yl)-essigsäureethylester (K)
10.00 kg (65.10 mol) Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid (I) wurden in 66.7 L Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 19.79 kg (143.22 mol) Kaliumcarbonat wurde das Reaktionsgemisch auf 75°C erwärmt und eine Mischung aus 8.38 kg (68.35 mol) Chloressigsäureethylester (J) mit 10.0 L Acetonitril zudosiert. Nach vollständiger Reaktion wurden 20.0 L Acetonitril abdestilliert und der Rückstand mit 50.0 L Toluol versetzt. Anschließend wurde die Suspension abfiltriert und der Filterkuchen mit 50.0 L Toluol gewaschen, bevor das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert wurde. Ausbeute: 1 1.94 kg (99% der Theorie)
Beispiel 6: (4-Oxo-piperidin-1 -yl)-essigsäurebutylester (M)
56.1 g (0.36 mol) Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid (I) wurden in 0.75 L Acetonitril suspendiert. Nach Zugabe von 100 g (0.72 mol) Kaliumcarbonat wurde das Reaktionsgemisch auf 800C erwärmt und eine Mischung aus 8.38 kg (68.35 mol) Chloressigsäurebutylester (L) mit 0.05 L Acetonitril zudosiert. Nach vollständiger Reaktion wurden Acetonitril abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml_ Essigsäureethylester und 500 ml_ Wasser versetzt und gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen. Nach trocknen über Na2SC>4 wurde das Filtrat am Rotationsver- dampfer vom Solvens befreit.
Ausbeute: 71 g (100% der Theorie) Beispiel 7: [4-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-essigsäureethylester- Trihydrochlorid (O)
(N) (K) (O) Zu einer Mischung aus 10.00 kg (54.0 mol) (4-Oxo-piperidin-1-yl)-essigsäureethylester (K), 42 L 2-Methyltetrahydrofuran und 1 1.81 kg (196.7 mol) Essigsäure wurden bei 200C 6.85 kg (38.9 mol) 1-Benzyl-piperazin (N) zudosiert und mit 10.6 L 2-Methyltetrahydrofuran nachgespült, bevor das Reaktionsgemisch für eine bis zwei Stunden bei 200C gerührt wurde. Anschließend wurde die Mischung zum Gemisch aus 12.39 kg (58.5 mol) Natrium-triacetoxyborhydrid und 36.8 L 2-Methyltetrahydrofuran bei 200C zudosiert, wobei die Temperatur bis 40°C ansteigen durfte. Nach beendeter Zugabe wurde mit 15.8 L 2-Methyltetrahydrofuran nachgespült und das Reaktionsgemisch bei 400C mindestens für 1 Stunde gerührt. Falls notwendig wurde weiteres Natrium-triacetoxyborhydrid zugesetzt, bevor über Nacht bei 25°C weitergerührt wurde. Nach vollständiger Umsetzung des 1-Benzylpiperazins wurde auf 200C abgekühlt, 52.6 L Wasser zudosiert und mit 27.3 kg Natriumhydroxid-Lösung (50%ig) ein pH Wert von 9.0 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit 26.3 L Wasser gewaschen und im Vakuum vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde in 134 L Ethanol aufgenommen und in der Siedehitze mit 15.6 kg 10-molarer ethanolischer Salzsäure (159.4 mol, mindestens 37.2 Gew.-%) versetzt, bevor 1 Stunde bei Rückfluss weitergerührt wurde. Nach Abkühlen auf 2°C und 1 Stunde Nachrühren wurde das Produkt abgetrennt, mit 31.6 L kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 16.70 kg (68% der Theorie)
Beispiel 8: [4-(4-Benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-essigsäurebutylester- Trihydrochlorid (P)
(N) (M) (P) Zu einer Mischung aus 69.5 g (0.33 mol) (4-Oxo-piperidin-1-yl)-essigsäurebutylester (M), 500 ml_ Tetrahydrofuran und 0,23 L (3.83 mol) Essigsäure wurden bei 210C 57.4 g (0.32 mol) 1-Benzyl-piperazin (N) zudosiert und mit 200 ml_ Tetrahydrofuran nachgespült, bevor das Reaktionsgemisch für drei Stunden bei 200C gerührt wurde. Anschließend wurde zum Gemisch 109 g (0.49 mol) Natrium-triacetoxyborhydrid bei 200C zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach vollständiger Umsetzung des 1-Benzylpiperazins wurde 300 ml_ Wasser zudosiert und mit 10M Natriumhydroxid-Lösung ein pH Wert von 8.5 eingestellt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase abgetrennt, mit MgSO4 getrocknet und anschließend eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 400 ml_ EtOH/MeOH [5:1] gelöst und mit 200 ml_ 5.2 M etanolischer HCL versetzt. Nach Abkühlen auf 0°C und Nachrühren wurde das Produkt abgetrennt, mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 114.9 g (73% der Theorie)
Beispiel 9: 1 -Piperidinessigsäure-4-(1 -piperazinyl)-ethylester-trihydrochlorid (Q)
(O) (Q)
6.96 kg (15.3 mol) [4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-essigsäureethylester-Tri- hydrochlorid (O) wurden in 66.1 L Ethanol und 26.5 L Wasser in Gegenwart von 696 g Palladium 10% (50% Wasser) bei 500C hydriert. Nach Vollständigkeit der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und mit einer Mischung aus 7.0 L Ethanol und 2.6 L Wasser nachgewaschen. Anschließend wurden 1 11 L Aceton zudosiert und auf 0°C abgekühlt, bevor das Produkt abgetrennt und getrocknet wurde. Ausbeute: 5.02 kg (90% der Theorie)
Beispiel 10: 1 -Piperidinessigsäure-4-(1 -piperazinyl)-butylester-trihydrochlorid (R)
14.6 g (0.03 mol) [4-(4-Benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-essigsäurebutylester-Tri- hydrochlorid (P) wurden in 140 ml_ Methanol und 40 ml_ Wasser in Gegenwart von 1 ,45 g Palladium/Kohle 10% bei 500C hydriert. Nach Vollständigkeit der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur trockene eingeengt und in 70 ml_ EtOH digeriert. Ausbeute: 1 1.2 g (94% der Theorie)
Beispiel 11 : 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-
1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl]- 2-[4-(1 -ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxy- ethylester (S)
Die Suspension aus 1.89 kg (3.77 mol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-1-carboxy- ethylester (H), 1.86 kg (4.96 mol) 1-Piperidinessigsäure-4-(1-piperazinyl)-ethylester- Trihydrochlorid (Q) und 14.5 L THF wurde auf 00C abgekühlt, bevor 3.15 L (22.6 mol) Triethylamin zudosiert wurden. Anschließend wurden weitere 2 L THF sowie 6.13 L Propanphosphonsäureanhydrid (9.63mol, 50%ig in Essigsäureethylester) zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mindestens 1 Stunde bis zum vollständigen Umsatz weitergerührt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit 20 L Essigsäureethylester und 14 L Wasser versetzt. Mit 10%iger Na2CO3-Lösung wurde der pH-Wert auf 7.6 eingestellt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit 15 L Essigsäure- ethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SC>4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 2.65 kg (82% der Theorie) ee-Wert: 99%
Beispiel 12: 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-
1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl]- 2-[4-(1 -ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxy- butylester (T)
Das Gemisch aus 15 g (27 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl]-1-carboxybutyl- ester (H), 7.66 g (27 mmol) 1-Piperidinessigsäure-4-(1-piperazinyl)-butylester-Trihydro- chlorid (R) und 75 ml_ THF wurde auf O0C abgekühlt, bevor 12.5 ml_ (89.2 mmol) Triethy- lamin zudosiert wurden. Anschließend wurde 32.5 ml_ Propanphosphonsäureanhydrid (54.0 mmol, 50%ig in Essigsäureethylester) zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml_ Wasser, 300 ml_ gesättiger NaHCO3-Lösung und 500 ml_ Essigsäureethylester. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wässrige Phase mit 250 ml_ Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 21.1 g (95% der Theorie) ee-Wert: 99%

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Il
in der
R1-1 CH3, CF3, NR1 1 1R1-1 2 oder Piperidinyl, R1-1-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-1-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1.2 N R1.2.1 R1.2.2]
R1-2-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-2-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl und R1-3 CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet, umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO V^ O , (IH) in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(b) Isolieren der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Il mittels Kristallisation aus einem Lösungsmittel und
(c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung in Schritt (a) in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base erfolgt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus te/f. -Amylalkohol, te/f.-Butanol und Tetrahydrofuran.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium-te/f.butylat, Natrium-te/f.butylat, Lithium-te/tbutylat oder Natrium-te/tamylat.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (b ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Aceton, Ethanol,
Isopropanol und n-Butylacetat sowie Mischungen dieser Lösungsmittel.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
CH3, CF3, NR1 1 1R1-1 ' oder Piperidinyl,
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
CH3, CF3, F, Cl oder Br und
R2 d-e-Alkyl bedeutet, umfassend die Schritte:
(a) Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R"
.,OH
HO'
■ (Hi) in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
in der R3 einen Imidazol- oder Triazol-Rest, darstellt, der über ein Stickstoffatom gebunden ist;
(b) Umsetzung eines in Schritt (a) entstandenen Produkts der allgemeinen Formel Il
in der R1 1, R1-2 und R1'3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist; und
(c) gegebenenfalls Umkristallisation eines in Schritt (b) erhaltenen Feststoffs aus einem geeigneten Lösungsmittel.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung in Schritt (a) in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base erfolgt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus te/t -Amylalkohol, tert - Butanol und Tetrahydrofuran.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium-te/tbutylat, Natrium-te/tbutylat, Lithium-te/f.butylat und Natrium-te/f.amylat.
10. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Schritt (b) in Gegenwart eines Amins und eines Kondensationsmittels in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.
1 1. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Amin ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin,
Ethyldiisopropylamin und Tributylamin.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Kondensationsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Propanphosphonsäure- anhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Carbonylditriazol, 2-(1 /-/-Benzo- triazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetraflourborat, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino- propyl)-carbodiimid und Chlordimethoxy-triazin und gegebenenfalls in Gegenwart von Hydroxysuccinimid, Hydroxybenzotriazol, p-Nitrophenol oder Pentafluorphenol eingesetzt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Ethylacetat ist.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel III
.,OH
HO
■ (Hi) in der
R1-1 CH3, CF3, NR1 1 1R1-1 2 oder Piperidinyl,
R1-1-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-te/tButyl
»1.2 NR1 2 1R1-2 2,
R »11.^2.11 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-te/tButyl
»1.3 CH3, CF3, F, Cl oder Br und
R2 d-e-Alkyl bedeutet.
15. Folgende Verbindung der Formel IHa gemäß Anspruch 14:
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
o , (Ml) in der
R1-1 CH3, CF3, NR1 1 1R1-1 2 oder Piperidinyl,
R1-1-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-tert.Butyl R1-1-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-te/f.Butyl
R1-2 NR1 2 1R1-2 2, R1-2-1 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl
R1-2-2 H, d-e-Alkyl, O-Benzyl, O-terf.Butyl und
R1-3 CH3, CF3, F, Cl oder Br bedeutet,
umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in der R1 1, R1-2 und R1-3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
J R4 O^ O" ; (VI)
in der R4 unabhängig voneinander eine C-i-β-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base;
(b) Spaltung der Estergruppe einer unter Schritt (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine d-6-Alkylgruppe darstellt, durch Zugabe einer anorganischen Base; (c) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII
in der R1 1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind und R4 eine d-6-Alkylgruppe darstellt;
(d) Abspalten der Schutzgruppe einer unter Schritt (b) oder (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Zugabe einer starken anorganischen Säure;
(e) gegebenenfalls Isolieren einer unter Schritt (d) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der R1-1, R1 2 und R1 3 wie eingangs erwähnt definiert sind;
(f) Mischen einer in Schritt (e) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Lösungsmittel und Reduktion der Doppelbindung durch Zugabe eines Reduktionsmittels und in Gegenwart einer Base;
(g) Isolieren einer in Schritt (f) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls Umkristallisation aus einem Lösungsmittel.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus te/f.-Butanol, Tetrahydrofuran und Mischungen dieser Lösungsmittel.
18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt
(a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kalium-te/f.butylat, Natrium-te/f.butylat, Lithium-te/f.butylat und Natrium-te/f.amylat.
19. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt
(b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
20. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die anorganische Säure in Schritt (d) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure,
Brom wasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
21. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran.
22. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin.
23. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel in Schritt (f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diisopinocampheylborchlorid, ß-Chlordiisopinocampheylboran, Alpine-Boran und Methyl- CBS-oxazaborolidin.
24. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (g) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat und Tetrahydrofuran.
25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in der R2 d-e-Alkyl bedeutet,
umfassend die Schritte:
(a) Umsetzung von Piperidon-4-hydrat-hydrochlorid mit einem Chloressigsäureester der allgemeinen Formel X o
^ ° , (X) in der R2 eine Ci_6-Alkylgruppe darstellt, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base;
(b) Kupplung einer unter (a) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Xl
^ ^ o t (Xi) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist, mit 1-Benzylpiperidin in einem Lösungsmittel und unter Zugabe eines Reduktionsmittels;
(c) Umsetzung einer unter (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII
in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n i ddiiee Z Ziffer 0 bedeutet, mit Salzsäure und in einem Lösungsmittel, zur Herstellung einer Verbindung der aallllggeemmeeiinneenn FFoorrmmeell XXIIII,, iinn ddeerr RR22 wwiiee vvoorranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet; und
(d) Abspaltung der Benzyl-Schutzgruppe aus einer unter (c) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII,
(XU) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators; und
(e) Isolieren einer unter (d) hergestellten Verbindung der allgemeinen Formel XIII
-Nk ^N. .R2 θ" x n HCI , (XIIl) in der R2 wie voranstehend erwähnt definiert ist und n eine der Ziffern 1 , 2 oder 3 bedeutet.
26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitril, te/f-Butylmethylether, Λ/,Λ/-Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin und Λ/-Methylpyrrolidon.
27. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (a) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumhydrid und Kaliumhydrid.
28. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus te/f-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Toluol und 2-Methyltetrahydrofuran.
29. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel in Schritt (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumborhydrid und Natrium-triacetoxyborhydrid.
30. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (c) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und Isopropanol.
31. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (d) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Propanol, te/f-Butanol, Wasser, Aceton, Tetra hydrofu ran, Dimethylformamid und Mischungen dieser Lösungsmittel.
32. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator in Schritt (d) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium/Kohle und Palladiumhydroxid/Kohle.
EP08803003A 2007-08-13 2008-08-12 Neues herstellverfahren Withdrawn EP2195294A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007038250A DE102007038250A1 (de) 2007-08-13 2007-08-13 Neues Herstellverfahren
PCT/EP2008/060559 WO2009021942A1 (de) 2007-08-13 2008-08-12 Neues herstellverfahren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2195294A1 true EP2195294A1 (de) 2010-06-16

Family

ID=39877761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP08803003A Withdrawn EP2195294A1 (de) 2007-08-13 2008-08-12 Neues herstellverfahren

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8222402B2 (de)
EP (1) EP2195294A1 (de)
JP (1) JP2010535837A (de)
KR (1) KR20100053651A (de)
CN (1) CN101821237A (de)
AR (1) AR068806A1 (de)
AU (1) AU2008288429A1 (de)
BR (1) BRPI0815498A2 (de)
CA (1) CA2696205A1 (de)
CL (1) CL2008002376A1 (de)
DE (1) DE102007038250A1 (de)
MX (1) MX2010001600A (de)
PE (1) PE20090901A1 (de)
TW (1) TW200916461A (de)
UY (1) UY31283A1 (de)
WO (1) WO2009021942A1 (de)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2915892A (en) * 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
CN1204327A (zh) * 1995-10-17 1999-01-06 英国阿斯特拉药品有限公司 药用活性喹唑啉类化合物
CN1209063A (zh) * 1995-12-29 1999-02-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 玻连蛋白受体拮抗剂
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007038251A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009021942A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR068806A1 (es) 2009-12-09
WO2009021942A1 (de) 2009-02-19
CN101821237A (zh) 2010-09-01
TW200916461A (en) 2009-04-16
US8222402B2 (en) 2012-07-17
AU2008288429A1 (en) 2009-02-19
JP2010535837A (ja) 2010-11-25
CL2008002376A1 (es) 2009-09-11
PE20090901A1 (es) 2009-08-06
KR20100053651A (ko) 2010-05-20
UY31283A1 (es) 2009-03-31
DE102007038250A1 (de) 2009-02-19
CA2696205A1 (en) 2009-02-19
BRPI0815498A2 (pt) 2015-02-10
US20110071286A1 (en) 2011-03-24
MX2010001600A (es) 2010-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2610228C2 (de)
DE69634806T2 (de) Substituierte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0839147A1 (de) Neue oxazolidinonderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2010017850A1 (de) Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten piperazinverbindungen
DE102007038251A1 (de) Neues Herstellverfahren
CH643554A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
DE2642856C2 (de)
EP2455377B1 (de) Synthese von Fentanyl Analoga
DD222027A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydropyridoindol-derivaten
DE3027106C2 (de)
EP2396308A1 (de) Neues herstellverfahren
WO2009021942A1 (de) Neues herstellverfahren
EP2057142A2 (de) Verfahren zur herstellung von n-piperidinyl-benzodiazepinen mit cgrp-antagonistischen eigenschaften
WO2006010511A1 (de) Verfahren zur herstellung 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1h)-on
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
DD259189A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer hydropyridin-derivate
EP2318383B1 (de) Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten piperazinverbindungen
DE102004006893A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
DD298389A5 (de) Basische dihydropyridine verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20100315

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA MK RS

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20111129

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20130103