KR20100053651A - 신규한 제조 방법 - Google Patents

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KR20100053651A
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카트린 마이어
베르너 랄
우베 외르크 리스
안드레아스 초프
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 II의 화합물(여기서, R1.1, R1.2 및 R1.3은 명세서에 언급된 바와 같이 정의된다)로부터 출발하여 제조할 수 있는, 화학식 I의 화합물(여기서, R1.1, R1 .2, R1 .3 및 R2는 명세서에 언급된 바와 같이 정의된다), 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

신규한 제조 방법{Novel preparation process}
본 발명은 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있는, 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 이들의 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
화학식 II
Figure pct00002
위의 화학식 I 및 II에서,
R1 .1, R1 .2, R1 .3 및 R2는 아래에 언급한 바와 같이 정의된다.
본 발명은 화학식 III 및 IV의 화합물로부터 출발하는 단계적 구성을 기초로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CGRP-길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하기에 특히 적합한, 화학식 III의 화합물 자체에 관한 것이다.
화학식 II 및 III의 화합물은 CGRP 길항 특성을 갖는 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 중요한 출발 물질이다.
분리된 중간체 단계는 결정성 고체로서 발생하며, 이는 정제 뿐만 아니라 발생할 수 있는 에난티오머의 혼합물을 분리하기 위한 주요 이점이다.
제1 측면에서, 본 발명은
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시키는 단계(a),
단계(a)에서 수득한 화학식 II의 화합물을 용매로부터 결정화시켜 분리하는 단계(b) 및
단계(b)에서 수득한 고체를 적합한 용매로부터 임의로 재결정화시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 II
Figure pct00003
화학식 III
Figure pct00004
화학식 IV
Figure pct00005
위의 화학식 II, III 및 IV에서,
R1.1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
R1.1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
R1.2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
R3은 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 질소원자를 통하여 결합된 이미다졸 그룹이다.
단계(a)의 커플링에서는 화학식 III의 화합물 1.0당량을 강염기의 존재하에 용매 중에서 화학식 IV의 화합물 1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.1당량과 반응시킬 수 있다. 사용되는 용매는 3급 아밀알콜, 3급-부탄올 또는 테트라하이드로푸란일 수 있다. 용매는 바람직하게는 사용되는 화학식 III의 화합물 1mol당 2 내지 3ℓ, 바람직하게는 2.2 내지 2.5ℓ의 양으로 첨가한다.
염기는, 각각의 경우, 사용된 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 하여, 2.0 내지 2.5당량, 바람직하게는 2.2당량의 양으로 가할 수 있다. 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 리튬 3급-부톡사이드 또는 나트륨 3급 아밀레이트를 사용할 수 있으며, 본 발명에 따라 칼륨 3급-부톡사이드가 바람직하게 사용된다.
단계(b)의 결정화 및 단계(c)의 재결정화는 극성 용매 중에서 서로 독립적으로 수행할 수 있다. 사용되는 극성 용매는 예를 들면, 물, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-부틸 아세테이트, 및 이들 용매의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 따라, 단계(b)의 결정화는 바람직하게는 아세톤과 물 1:1 비율의 혼합물로부터 수행한다.
제2 측면에서, 본 발명은
화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시키는 단계(a),
단계(a)에서 형성된 화학식 II의 생성물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계(b) 및
임의로 단계(b)에서 수득한 고체를 적합한 용매로부터 재결정화시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00006
화학식 II
Figure pct00007
화학식 III
Figure pct00008
화학식 IV
Figure pct00009
화학식 V
Figure pct00010
위의 화학식 I, II, III, IV 및 V에서,
R1 .1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
R1 .1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1 .1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1 .2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
R1 .2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1 .3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
R2는 C1 -6-알킬이고,
R3은 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 질소원자를 통하여 결합된 이미다졸 그룹이다.
단계(a)의 커플링에서, 화학식 II의 화합물 1.0당량과 화학식 III의 화합물 1.0 내지 1.5당량을 극성 용매에 현탁시키고, 강염기의 존재하에 승온에서 반응시킬 수 있다.
사용되는 극성 용매는 바람직하게는 3급 아밀알콜, 3급-부탄올 또는 테트라하이드로푸란일 수 있다. 사용되는 염기는 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 리튬 3급-부톡사이드 및 나트륨 3급 아밀레이트로부터 선택될 수 있다. 반응은 바람직하게는 40 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
단계(b)의 반응에 대하여, 화학식 II의 화합물 1.0당량과 화학식 V의 화합물 1.1 내지 1.5당량이 사용될 수 있다. 반응은 바람직하게는 극성 용매 중의 축합제(condensing agent) 및 아민의 존재하에 저온에서 수행한다.
사용되는 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 트리부틸아민으로부터 선택될 수 있고, 사용되는 화학식 II의 화합물의 양을 기준으로 하여, 5 내지 7당량의 양으로 사용한다. 축합제는 임의로 하이드록시석신이미드, 하이드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀 및 펜타플루오로페놀의 존재하에 프로판포스폰산 무수물, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 카보닐디트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노-프로필)-카보디이미드 및 클로로디메톡시-트리아진으로부터 선택될 수 있고, 사용되는 화학식 II의 화합물의 양을 기준으로 하여, 2 내지 3당량의 양으로 사용된다.
THF 또는 에틸 아세테이트가 극성 용매로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 반응은 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도에서 수행한다.
제3 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.
화학식 III
Figure pct00011
위의 화학식 III에서,
R1.1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
R1 .1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1 .1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1 .2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
R1 .2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1 .2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1 .3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
R2는 C1-6-알킬이다.
바람직한 제3 목적은 다음 화학식 IIIa의 화합물을 포함한다.
화학식 IIIa
Figure pct00012
보다 바람직한 제3 목적은 고도의 안정성을 특징으로 하는, 결정성 형태의 화학식 IIIa의 화합물 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-하이드록시-프로피온산에 관한 것이다.
화학식 IIIa
Figure pct00013
화학식 IIIa의 화합물은 T = 141 ± 3℃의 고유 융점으로 구별된다. 기록된 값은 시차 주사 열량계(DSC: 시작 가열 속도: 10℃/min로 평가됨)(DSC 821, 제조원: Mettler Toledo)로 측정하였다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 T = 141 ± 3℃의 융점을 특징으로 하는, 화학식 IIIa의 결정성 화합물 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-하이드록시-프로피온산에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은
화학식 V의 화합물을 용매 중에서 강염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계(a),
단계(a)에서 수득한 화학식 VII의 화합물의 에스테르 그룹을 무기 염기를 가하여 개열시키는 단계(b),
단계(b)에서 수득한 화학식 VIII의 화합물을 임의로 분리하는 단계(c),
단계(b) 또는 (c)에서 수득한 화학식 VIII의 화합물로부터 보호 그룹을 무기 강산을 가하여 개열시키는 단계(d),
단계(d)에서 수득한 화학식 IX의 화합물을 임의로 분리하는 단계(e),
단계(e)에서 수득한 화학식 IX의 화합물을 용매와 혼합하고 염기의 존재하에 환원제를 가하여 이중 결합을 환원시키는 단계(f),
단계(f)에서 수득한 화학식 III의 화합물을 분리하고 임의로 용매로부터 재결정화시키는 단계(g)를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 III
Figure pct00014
화학식 V
Figure pct00015
화학식 VI
Figure pct00016
화학식 VII
Figure pct00017
화학식 VIII
Figure pct00018
화학식 IX
Figure pct00019
위의 화학식 III, V, VI, VII, VIII 및 IX에서,
R1 .1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
R1.1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
R1.2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질, O-3급-부틸이고,
R1.3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
R4는 서로 독립적으로 C1-6-알킬 그룹이다.
또 다른 측면은 단계(a)에서, R1.1이 CF3이고, R1.2가 NH2이고, R1.3이 Cl인 화학식 V의 화합물과 R4가 각각의 경우 메틸 그룹인 화학식 VI의 화합물과의 반응을 포함한다.
단계(a)의 반응에서, 화학식 V의 화합물 1.0당량은 화학식 VI의 화합물 1.8 내지 2.5당량, 바람직하게는 1.9 내지 2.1당량, 보다 바람직하게는 2당량과 반응한다.
사용되는 용매는 3급-부탄올 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들 용매의 혼합물일 수 있다. 용매는 사용되는 화학식 V의 화합물의 0.5 내지 0.8ℓ/mol, 바람직하게는 0.6 내지 0.7ℓ/mol의 양으로 첨가한다.
염기는 바람직하게는, 사용되는 화학식 V의 화합물의 양을 기준으로 하여, 1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.25당량의 양으로 가한다. 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 리튬 3급-부톡사이드 또는 나트륨 3급 아밀레이트를 사용할 수 있는 한편, 칼륨 3급-부톡사이드는 바람직하게는 본 발명에 따라 사용된다.
또 다른 측면은 단계(b)에서 R1 .1이 CF3이고, R1 .2가 NH2이고, R1 .3이 Cl이고, R4가 CH3인 화학식 VII의 화합물로부터 에스테르 그룹을 개열시킴을 포함한다.
단계(b)에서의 개열에 대하여 무기 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택될 수 있다. 이는 사용되는 화학식 VII의 화합물의 양을 기준으로 하여, 1.5 내지 2.5당량, 바람직하게는 2당량의 양으로 가할 수 있다.
단계(c)에 기재된 화학식 VIII의 화합물의 분리는 예를 들면, 결정화에 의하여 수행될 수 있다.
단계(d)에 기재된 보호 그룹의 개열에서, 화학식 VIII의 화합물 1.0당량을 무기산 8 내지 12당량, 바람직하게는 10당량과 반응시킨다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 황산으로부터 선택될 수 있으며, 브롬화수소산이 바람직하게 사용된다.
단계(f)하에 위에서 언급된 용매는 n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택될 수 있다.
염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로부터 선택될 수 있다.
단계(f)하에 기재된 환원제는 디이소피노캄페일 보론 클로라이드, β-클로로디이소피노캄페일보란, 알핀 보란 및 메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로부터 선택될 수 있다.
단계(g)하에 위에서 언급된 용매는 n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택될 수 있다.
R3이 질소원자를 통하여 결합된 이미다졸 또는 트리아졸 그룹, 바람직하게는 이미다졸 그룹인 화학식 IV의 화합물은
카보닐디이미다졸 또는 카보닐디트리아졸, 바람직하게는 카보닐디이미다졸을 승온에서 극성 비양성자성 용매 중의 1,3,4,5-테트라하이드로-3-(4-피페리디닐)-2H-1,3-벤조디아제핀-2-온과 반응시키는 단계(a) 및
R3이 이미다졸 그룹인 경우, 또 다른 극성 비양성자성 용매를 가하여 단계(a)에서 형성된 조 생성물을 결정화시키는 단계(b)를 포함하는 방법으로 제조한다.
화학식 IV
Figure pct00020
단계(a)하에 위에서 언급한 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 3급-부틸메틸에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택될 수 있다.
단계(b)하에 위에서 언급한 극성 비양성자성 용매는 3급-부틸메틸에테르 및 디메틸포름아미드로부터 선택될 수 있다.
제5 측면에서, 본 발명은
피페리돈-4-하이드레이트 하이드로클로라이드를 염기의 존재하에 용매 중에서 화학식 X의 클로로아세트산 에스테르와 반응시키는 단계(a),
단계(a)에서 수득한 화학식 XI의 화합물을 용매 중에서 환원제를 가하여 1-벤질피페리딘과 커플링시키는 단계(b),
단계(b)에서 수득한 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 0인 화학식 XII의 화합물을 용매 중에서 염산과 반응시켜 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 1, 2 또는 3 중의 하나인 화학식 XII의 화합물을 제조하는 단계(c),
촉매의 존재하에 용매 중에서 단계(c)에서 수득한 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 1, 2 또는 3 중의 하나인 화학식 XII의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 개열시키는 단계(d) 및
단계(d)에서 제조한 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 1, 2 또는 3 중의 하나인 화학식 XIII의 화합물을 분리하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 V
Figure pct00021
화학식 X
Figure pct00022
화학식 XI
Figure pct00023
화학식 XII
Figure pct00024
화학식 XIII
Figure pct00025
위의 화학식 V, X, XI, XII 및 XIII에서,
R2는 C1-6-알킬이다.
위에서 기재한 반응에서 단계(a)하에 피페리돈-4-하이드레이트-하이드로클로라이드 1.0당량은 화학식 X의 클로로아세트산 에스테르 1.0 내지 1.2당량과 반응시킬 수 있다.
명시된 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 3급-부틸메틸에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중에서 아세토니트릴이 특히 중요하다. 용매는 사용된 피페리돈-4-하이드레이트-하이드로클로라이드의 0.8 내지 1.5ℓ/mol, 바람직하게는 0.9 내지 1.1ℓ/mol의 양으로 사용될 수 있다.
염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨으로부터 선택될 수 있다. 이는 사용된 피페리돈-4-하이드레이트-하이드로클로라이드의 양을 기준으로 하여, 2.0 내지 2.5당량의 양으로 가할 수 있다.
단계(b)하에 위에서 기재한 커플링에서, 1-벤질-피페라진 1.0당량을 화학식 XI의 화합물 1.1 내지 1.7당량과 반응시킬 수 있다.
명시된 용매는 3급-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택될 수 있다. 용매는 사용되는 1-벤질-피페라진 1.0 내지 2.0ℓ/mol의 양으로 사용될 수 있다.
사용되는 환원제는 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이트일 수 있으며, 이는 사용되는 1-벤질-피페라진의 양을 기준으로 하여, 1.0 내지 2.0당량의 양으로 가한다.
단계(c)하에 위에서 기재한 반응에서 화학식 XII의 화합물 1.0당량은 염산 1.1 내지 5당량과 반응할 수 있다.
명시된 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택될 수 있다. 용매는 사용되는 1-벤질-피페라진 2.5 내지 4.0ℓ/mol의 양으로 사용될 수 있다.
단계(d)하에 위에서 기재한 화학식 XII의 화합물로부터의 벤질 보호 그룹의 개열은 극성 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 3급-부탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 용매는 사용된 화학식 XII의 화합물 4.0 내지 7.0ℓ/mol의 양으로 가할 수 있다.
수소화에 유리한 조건은 40 내지 80℃의 온도 및 5bar 이하의 과잉 수소압이다.
팔라듐/목탄 또는 수산화팔라듐/목탄이 촉매로서 사용될 수 있다.
사용된 용어 및 정의
본원의 영역 내에서, 가능한 치환체의 치환에 있어서 이는 구조 화학식의 형태로 나타낼 수도 있다. 치환체의 구조 화학식의 별표(*)는 존재하는 경우, 분자의 나머지에 대한 연결점인 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따르는 화합물 및 이들의 염을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 수소원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소원자는 중수소에 의하여 대체된다.
용어 "C1-6-알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함)은 탄소수가 1 내지 6인 분지된 알킬 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 이들의 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실을 포함한다. 약어인 Me, Et, n-Pr, i-Pr 등도 또한 임의로 위에서 언급한 그룹에 대하여 사용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 가질 수 있다. 그러므로, 이는 내부 염, 약제학적으로 사용 가능한 무기산, 예를 들면, 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 유기산, 예를 들면, 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산 또는 시트르산과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명은 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체, 호변이성체, 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염 형태의, 각각의 화합물에 관한 것이다.
실시예
실시예 1: (Z)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아크릴산(C)
Figure pct00026
THF 중의 칼륨 3급-부톡사이드 용액 26.14㎏(55.91mol)을 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드(A) 10.00㎏(44.73mol), 메틸 메톡시아세테이트(B) 9.31㎏(89.45mol) 및 테트라하이드로푸란 30.0ℓ의 혼합물로 칭량하고, 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 용액(50%) 7.16㎏(89.45mol)을 칭량하고, 혼합물을 30℃로 1시간 동안 가열한 후, 염산(30%) 16.31㎏(134.18mol)과 물 15.0ℓ를 가하였다. 수성 상을 분리한 후, 용매 40ℓ를 증류시키고, 잔사를 톨루엔 25.0ℓ와 합한 후, 추가 용매 40ℓ를 증류시켰다. 유기 상을 물 20.0ℓ와 합하고, 23℃로 냉각시켰다. 톨루엔 10.0ℓ를 가한 후, 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하고, 생성물을 분리하고 건조시켰다.
수율: 10.05㎏(이론치의 76%)
융점: 173℃
실시예 2: (Z)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-아크릴산(D)
Figure pct00027
(Z)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아크릴산(C) 10.00㎏(33.82mol)을 아세트산 20.0ℓ에 현탁시키고, 80℃로 가열한 후, 브롬화수소산(48%) 57.02㎏(338.25mol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물 78.0ℓ로 희석하고, 현탁액을 22℃로 냉각시켰다. 생성물을 분리하고, 물 100.0ℓ로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 9.24㎏(이론치의 97%)
융점: 195℃
실시예 3: (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-하이드록시-프로피온산(E)
Figure pct00028
(Z)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-아크릴산(D) 10.00㎏(35.51mol)을 n-부틸 아세테이트 70.0ℓ에 현탁시킨 후, 디이소피노캄페일 보로클로라이드(DIP-클로라이드, 헵탄 중의 65% 용액)를 10℃에서 칭량하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃로 가열하고, 일단 반응이 완료되면, 물 30.0ℓ를 칭량하고, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하였다. 수성 상을 분리한 후, 잔여 유기 상을 우선 수산화나트륨 용액(50%) 2.84㎏(35.51mol)과 물 60.0ℓ의 혼합물로 추출한 다음, 물 60.0ℓ로 다시 추출하였다. 분리된 두 수성 생성물 상을 합하고, 물 50.0ℓ로 희석하고, 용매 10.0ℓ를 진공하에 증류시켰다. 이어서, 60℃에서 염산(30%) 4.53㎏(37.28mol)과 물 15ℓ의 혼합물을 가하고, 혼합물을 (αR)-α-하이드록시-3 [4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-프로피온산 5.0g으로 접종하고, 20℃로 냉각시켰다. 생성물을 분리하고, 물 40.0ℓ로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 7.05㎏(이론치의 70%)
ee 값: 95.6%
융점: 141℃
실시예 4: (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-1-카복시에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(H)
Figure pct00029
(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-2-하이드록시-프로피온산(G) 5.00㎏(17.63mol)과 1-(1H-이미다졸-1-일-카보닐)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘(F) 6.28㎏(19.39mol)을 3급-아밀알콜 40.0ℓ에 현탁시킨 후, 용매 20ℓ를 상압하에 증류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, THF 중의 칼륨 3급-부톡사이드 용액 21.76㎏(38.78mol)을 가한 후, 혼합물을 35℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 염산(30%) 9.64㎏(79.33mol), 물 25.0ℓ 및 아세톤 25.0ℓ를 연속적으로 가한 후, 혼합물을 에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-카복시-2-[4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-1-피페리딘카복실레이트 5g으로 접종하였다. 밤새 교반한 후, 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 분리하고, 물 15.0ℓ 및 아세톤 15.0ℓ로 2회 세척하고, 건조시켰다.
수율: 8.41㎏(이론치의 86%)
실시예 5: 에틸 (4-옥소-피페리딘-1-일)-아세테이트(K)
Figure pct00030
피페리돈-4-하이드레이트-하이드로클로라이드(I) 10.00㎏(65.10mol)을 아세토니트릴 66.7ℓ에 현탁시켰다. 탄산칼륨 19.79㎏(143.22mol)을 가한 후, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 에틸 클로로아세테이트(J) 8.38㎏(68.35mol)과 아세토니트릴 10.0ℓ의 혼합물을 칭량하였다. 반응이 완료된 후, 아세토니트릴 20.0ℓ를 증류시키고, 잔사를 톨루엔 50.0ℓ와 합하였다. 이어서, 현탁액을 증류시키고, 필터 케이크를 톨루엔 50.0ℓ로 세척한 후, 용매를 진공하에 완전히 증류시켰다.
수율: 11.94㎏(이론치의 99%)
실시예 6: 부틸 (4-옥소-피페리딘-1-일)-아세테이트(M)
Figure pct00031
피페리돈-4-하이드레이트-하이드로클로라이드(I) 56.1g(0.36mol)을 아세토니트릴 0.75ℓ에 현탁시켰다. 탄산칼륨 100g(0.72mol)을 가한 후, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 부틸 클로로아세테이트(L) 8.38㎏(68.35mol)과 아세토니트릴 0.05ℓ와의 혼합물을 칭량하였다. 일단 반응이 완료되면, 아세토니트릴을 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 500㎖ 및 물 500㎖와 합하고, 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 여액에서 용매를 제거하였다.
수율: 71g(이론치의 100%)
실시예 7: 에틸 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-아세테이트 트리하이드로클로라이드(O)
Figure pct00032
1-벤질-피페라진(N) 6.85㎏(38.9mol)을 에틸 (4-옥소-피페리딘-1-일)-아세테이트(K) 10.00㎏(54.0mol), 2-메틸테트라하이드로푸란 42ℓ 및 아세트산 11.81㎏(196.7mol)의 혼합물로 칭량하고, 2-메틸테트라하이드로푸란 10.6ℓ로 헹군 후, 반응 혼합물을 20℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 나트륨-트리아세톡시보로하이드라이드 12.39㎏(58.5mol)과 2-메틸테트라하이드로푸란 36.8ℓ의 혼합물로 20℃에서 칭량하고, 그 동안 온도를 40℃로 상승시켰다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 2-메틸테트라하이드로푸란 15.8ℓ와 헹구고, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 이상 동안 교반하였다. 필요한 경우, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 가한 후, 교반을 25℃에서 밤새 지속하였다. 일단 1-벤질피페라진의 반응이 완료되면, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 52.6ℓ를 칭량하고, pH를 수산화나트륨 용액(50%) 27.3㎏으로 9.0으로 조절하였다. 상 분리 후, 유기 상을 물 26.3ℓ로 세척하고, 진공하에 완전히 증발시켰다. 잔사를 에탄올 134ℓ에 흡수시키고, 10mol 에탄올성 염산 15.6㎏(159.4mol, 37.2중량% 이상)과 비점에서 흡수시킨 후, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 2℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 분리하고, 냉 에탄올 31.6ℓ로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 16.70㎏(이론치의 68%)
실시예 8: 부틸 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-아세테이트 트리하이드로클로라이드(P)
Figure pct00033
21℃에서 1-벤질-피페라진(N) 57.4g(0.32mol)을 부틸 (4-옥소-피페리딘-1-일)-아세테이트(M) 69.5g(0.33mol), 테트라하이드로푸란 500㎖ 및 아세트산 0.23ℓ(3.83mol)의 혼합물로 칭량하고, 테트라하이드로푸란 200㎖로 헹군 후, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 109g(0.49mol)을 20℃에서 혼합물에 가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 일단 1-벤질피페라진의 반응이 완료되면, 물 300㎖를 칭량하고, 10M 수산화나트륨 용액으로 pH를 8.5로 조절하였다. 상 분리 후, 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 증발시켰다. 조 생성물을 EtOH/MeOH[5:1] 400㎖에 용해시키고, 5.2M 에탄올성 HCl 200㎖와 합하였다. 0℃로 냉각시키고 교반한 후, 생성물을 분리하고, 냉 에탄올로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 114.9g(이론치의 73%)
실시예 9: 4-(1-피페라지닐)-에틸 1-피페리디노아세테이트 트리하이드로클로라이드(Q)
Figure pct00034
에틸 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-아세테이트 트리하이드로클로라이드(O) 6.96㎏(15.3mol)을 에탄올 66.1ℓ와 물 26.5ℓ 중에서 10%(물 50%) 팔라듐 696g의 존재하에 50℃에서 수소화시켰다. 반응을 완료한 후, 촉매를 여과하고, 잔사를 에탄올 7.0ℓ와 물 2.6ℓ의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 아세톤 111ℓ를 칭량하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 생성물을 분리하고, 건조시켰다.
수율: 5.02㎏(이론치의 90%)
실시예 10: 4-(1-피페라지닐)-부틸 1-피페리디노아세테이트 트리하이드로클로라이드(R)
Figure pct00035
부틸 [4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-아세테이트 트리하이드로클로라이드(P) 14.6g(0.03mol)을 10% 팔라듐/목탄 1.45g의 존재하에 50℃에서 140ml 메탄올 및 40ml 물에서 수소화시켰다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 건조 상태로 증발시키고, EtOH 70㎖ 중에서 소화시켰다.
수율: 11.2g(이론치의 94%)
실시예 11: (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질]-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(S)
Figure pct00036
(R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-1-카복시에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(H) 1.89㎏(3.77mol), 4-(1-피페라지닐)-에틸 1-피페리디노아세테이트 트리하이드로클로라이드(Q) 1.86㎏(4.96mol) 및 THF 14.5ℓ의 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 3.15ℓ(22.6mol)를 칭량하였다. 이어서, 추가의 THF 2ℓ 및 프로판포스폰산 무수물(9.63mol, 에틸 아세테이트 중의 50%) 6.13ℓ를 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하고, 전체 전환이 수득될 때까지 1시간 이상 동안 추가로 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 20ℓ 및 물 14ℓ와 합하였다. 10% Na2CO3 용액으로 pH를 7.6으로 조절하였다. 유기 상을 제거한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 15ℓ로 재추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 2.65㎏(이론치의 82%)
ee 값: 99%
실시예 12: (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질]-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4일)-피페라진-1-일]-2-옥시-부틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(T)
Figure pct00037
(R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐]-1-카복시부틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(H) 15g(27mmol), 4-(1-피페라지닐)-부틸 1-피페리디노아세테이트 트리하이드로클로라이드(R) 7.66g(27mmol) 및 THF 75㎖의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 12.5㎖(89.2mmol)를 칭량하였다. 이어서, 프로판포스폰산 무수물(54.0mmol, 에틸 아세테이트 중의 50%) 32.5㎖를 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100㎖, 포화 NaHCO3 용액 300㎖ 및 에틸 아세테이트 500㎖로 세척하였다. 유기 상을 분리한 후, 수성 상을 에틸 아세테이트 250㎖로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다.
수율: 21.1g(이론치의 95%)
ee 값: 99%

Claims (32)

  1. 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시키는 단계(a),
    단계(a)에서 수득한 화학식 II의 화합물을 용매로부터 결정화시켜 분리하는 단계(b) 및
    단계(b)에서 수득한 고체를 적합한 용매로부터 임의로 재결정화시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure pct00038

    화학식 III
    Figure pct00039

    화학식 IV
    Figure pct00040

    위의 화학식 II, III 및 IV에서,
    R1 .1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
    R1 .1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
    R1 .2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
    R3은 질소원자를 통하여 결합된 이미다졸 또는 트리아졸 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)의 커플링이 염기의 존재하에 용매 중에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 용매가 3급 아밀알콜, 3급-부탄올 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 염기가 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 리튬 3급-부톡사이드 및 나트륨 3급 아밀레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계(b)의 용매가 물, 아세톤, 에탄올, 이소프로판올 및 n-부틸 아세테이트, 및 이들 용매의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  6. 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시키는 단계(a),
    단계(a)에서 형성된 화학식 II의 생성물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계(b) 및
    임의로 단계(b)에서 수득한 고체를 적합한 용매로부터 재결정화시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure pct00041

    화학식 II
    Figure pct00042

    화학식 III
    Figure pct00043

    화학식 IV

    화학식 V
    Figure pct00045

    위의 화학식 I, II, III, IV 및 V에서,
    R1 .1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
    R1 .1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
    R1 .2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
    R2는 C1 -6-알킬이고,
    R3은 질소원자를 통하여 결합된 이미다졸 또는 트리아졸 그룹이다.
  7. 제6항에 있어서, 단계(a)의 커플링이 강염기의 존재하에 극성 용매 중에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 극성 용매가 3급 아밀알콜, 3급-부탄올 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제7항에 있어서, 염기가 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 리튬 3급-부톡사이드 및 나트륨 3급 아밀레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제6항에 있어서, 단계(b)의 반응이 극성 용매 중의 아민 및 축합제(condensing agent)의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 아민이 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸디이소프로필아민 및 트리부틸아민으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 축합제가 프로판포스폰산 무수물, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 카보닐디트리아졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노-프로필)-카보디이미드 및 클로로디메톡시-트리아진으로부터 선택되고, 임의로 하이드록시석신이미드, 하이드록시벤조트리아졸, p-니트로페놀 또는 펜타플루오로페놀의 존재하에 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 용매가 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트임을 특징으로 하는, 방법.
  14. 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure pct00046

    위의 화학식 III에서,
    R1 .1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
    R1 .1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
    R1.2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1.2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1.3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
    R2는 C1-6-알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물인, 화합물.
    화학식 IIIa
    Figure pct00047
  16. 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 강염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계(a),
    단계(a)에서 수득한 화학식 VII의 화합물의 에스테르 그룹을 무기 염기를 가하여 개열시키는 단계(b),
    단계(b)에서 수득한 화학식 VIII의 화합물을 임의로 분리하는 단계(c),
    단계(b) 또는 (c)에서 수득한 화학식 VIII의 화합물로부터 보호 그룹을 무기 강산을 가하여 개열시키는 단계(d),
    단계(d)에서 수득한 화학식 IX의 화합물을 임의로 분리하는 단계(e),
    단계(e)에서 수득한 화학식 IX의 화합물을 용매와 혼합하고 염기의 존재하에 환원제를 가하여 이중 결합을 환원시키는 단계(f),
    단계(f)에서 수득한 화학식 III의 화합물을 분리하고 임의로 용매로부터 재결정화시키는 단계(g)를 포함하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    Figure pct00048

    화학식 V
    Figure pct00049

    화학식 VI
    Figure pct00050

    화학식 VII
    Figure pct00051

    화학식 VIII
    Figure pct00052

    화학식 IX
    Figure pct00053

    위의 화학식 III, V, VI, VII, VIII 및 IX에서,
    R1.1은 CH3, CF3, NR1 .1.1R1 .1.2 또는 피페리디닐이고,
    R1 .1.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1.1.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .2는 NR1 .2.1R1 .2.2이고,
    R1 .2.1은 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .2.2는 H, C1 -6-알킬, O-벤질 또는 O-3급-부틸이고,
    R1 .3은 CH3, CF3, F, Cl 또는 Br이고,
    R4는 서로 독립적으로 C1-6-알킬 그룹이다.
  17. 제16항에 있어서, 단계(a)의 용매가 3급-부탄올, 테트라하이드로푸란 및 이들 용매의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  18. 제16항에 있어서, 단계(a)의 염기가 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 리튬 3급-부톡사이드 및 나트륨 3급 아밀레이트로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  19. 제16항에 있어서, 단계(b)의 염기가 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  20. 제16항에 있어서, 단계(d)의 무기산이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 황산으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  21. 제16항에 있어서, 단계(f)의 용매가 n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  22. 제16항에 있어서, 단계(f)의 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  23. 제16항에 있어서, 단계(f)의 환원제가 디이소피노캄페일 붕소 클로라이드, β-클로로디이소피노캄페일보란, 알핀 보란 및 메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  24. 제16항에 있어서, 단계(g)의 용매가 n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 화학식 III의 화합물의 제조 방법.
  25. 피페리돈-4-하이드레이트 하이드로클로라이드를 염기의 존재하에 용매 중에서 화학식 X의 클로로아세트산 에스테르와 반응시키는 단계(a),
    단계(a)에서 수득한 화학식 XI의 화합물을 용매 중에서 환원제를 가하여 1-벤질피페리딘과 커플링시키는 단계(b),
    단계(b)에서 수득한 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 0인 화학식 XII의 화합물을 용매 중에서 염산과 반응시켜 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 1, 2 또는 3 중의 하나인 화학식 XII의 화합물을 제조하는 단계(c),
    촉매의 존재하에 용매 중에서 단계(c)에서 수득한 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 1, 2 또는 3 중의 하나인 화학식 XII의 화합물로부터 벤질 보호 그룹을 개열시키는 단계(d) 및
    단계(d)에서 제조한 R2가 하기 정의하는 바와 같고 n이 1, 2 또는 3 중의 하나인 화학식 XIII의 화합물을 분리하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
    화학식 V
    Figure pct00054

    화학식 X
    Figure pct00055

    화학식 XI

    화학식 XII
    Figure pct00057

    화학식 XIII
    Figure pct00058

    위의 화학식 V, X, XI, XII 및 XIII에서,
    R2는 C1-6-알킬이다.
  26. 제25항에 있어서, 단계(a)의 용매가 아세톤, 아세토니트릴, 3급-부틸메틸에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 피리딘 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 단계(a)의 염기가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  28. 제25항에 있어서, 단계(b)의 용매가 3급-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 2-메틸테트라하이드로푸란으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  29. 제25항에 있어서, 단계(b)의 환원제가 나트륨 보로하이드라이드 및 나트륨-트리아세톡시보로하이드라이드로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  30. 제25항에 있어서, 단계(c)의 용매가 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  31. 제25항에 있어서, 단계(d)의 용매가 메탄올, 에탄올, 프로판올, 3급-부탄올, 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 이들 용매의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  32. 제25항에 있어서, 단계(d)의 촉매가 팔라듐/목탄 및 수산화팔라듐/목탄으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
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