CN101821237A - 新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备通式(I)化合物，其可药用盐及其溶剂合物的方法，其从通式(II)化合物起始制备，其中，通式(I)中，R1.1、R1.2、R1.3和R2如说明书中所定义，通式(II)中，R1.1、R1.2和R1.3如说明书中所定义。
Description
本发明涉及一种制备通式I化合物(其中R1.1、R1.2、R1.3和R2如下文中所定义)，其可药用盐及其溶剂合剂的方法，
其可自通式II化合物(其中R1.1、R1.2和R1.3如下文中所定义)起始制备
发明背景
本发明涉及一种制备通式I化合物的方法，其由通式III化合物和通式IV化合物起始逐步构建。另外，因为通式III化合物尤其适用于制备具有CGRP拮抗特性的通式I化合物，因此，本发明也涉及通式III化合物本身。
发明详述
通式II化合物和通式III化合物为用于合成具有CGRP拮抗特性的通式I化合物的有价值的起始原料。
分离的中间阶段以结晶固体的形式存在，这对于纯化以及分离可能存在的对映异构体混合物是一个重大的优点。
在第一方面中，本发明涉及一种制备通式II化合物的方法
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，且
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式III化合物与通式IV化合物偶合
通式III中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
通式IV中，R3表示通过氮原子键结的咪唑或三唑基团，优选为咪唑基团；
(b)步骤(a)中获得的通式II化合物通过从溶剂中结晶来分离；以及
(c)任选地将步骤(b)中获得的固体自适宜的溶剂中重结晶。
在步骤(a)的偶合中，1.0当量的通式III化合物与1.0至1.5当量，优选1.1当量的通式IV化合物于溶剂中在强碱存在下反应。所用的溶剂可为叔戊醇、叔丁醇或四氢呋喃。溶剂的加入量优选为每摩尔所用通式III化合物2至3L的量，优选每摩尔所用通式III化合物2.2至2.5L。
碱的加入量可以为2.0至2.5当量，优选2.2当量，在各种情况下，其基于所用的通式III化合物的量。可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔戊醇钠(sodium tert-amylate)，而根据本发明优选使用叔丁醇钾。
步骤(b)中的结晶以及步骤(c)中的重结晶可彼此独立地在极性溶剂中进行。所用的极性溶剂可为(例如)水、丙酮、乙醇、异丙醇或乙酸正丁酯以及这些溶剂的混合物。根据本发明，步骤(b)中的结晶优选自丙酮与水1∶1之比的混合物中进行。
在第二方面中，本发明涉及一种制备通式I化合物的方法
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，且
R2表示C1-6-烷基，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式III化合物与通式IV化合物偶合
通式III中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
通式IV中，R3表示通过氮原子键结的咪唑或三唑基团，优选为咪唑基团；
(b)将步骤(a)中形成的通式II的产物与通式V化合物反应
通式II中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
通式V中，R2如上文所定义；以及
(c)任选地将步骤(b)中获得的固体自适宜的溶剂中重结晶。
在步骤(a)的偶合中，将1.0当量的通式III化合物以及1.0至1.5当量的通式IV化合物悬浮于极性溶剂中，并于高温在强碱的存在下反应。
所用的极性溶剂可优选为叔戊醇、叔丁醇或四氢呋喃。所用的碱可选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和叔戊醇钠。反应优选在40℃至80℃的温度进行。
对于步骤(b)的反应，可以使用1.0当量的通式II化合物以及1.1至1.5当量的通式V化合物。反应优选于低温在胺和缩合剂的存在下于极性溶剂中进行。
所用的胺可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、乙基二异丙基胺和三丁胺，且基于所用的通式II化合物量，其量为5至7当量。缩合剂可选自丙基环膦酸酐(propanephosphonic anhydride)、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、羰基二-三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基-丙基)-碳二亚胺和氯二甲氧基-三嗪，任选在羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑、对硝基苯酚和五氟苯酚存在下，且基于所用的通式II化合物的量，使用2至3当量。
THF或乙酸乙酯可用作极性溶剂。
根据本发明，反应优选系在0与10℃之间的温度下进行。
在第三方面中，本发明涉及通式III化合物
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，且
R2表示C1-6-烷基。
优选第三目标包括以下式IIIa化合物：
更优选的第三目标涉及结晶形式的式IIIa化合物(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸
其特征在于高度稳定性。
式IIIa化合物的特征在于T＝141±3℃的特征性熔点。所记录的值通过差示扫描量热法(DSC：通过起始评估，加热速率：10℃/分钟)(由Mettler Toledo制造的DSC 821)测定。
在另一方面中，本发明涉及结晶式IIIa化合物(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸，其特征在于T＝141±3℃的熔点。
在第四方面中，本发明涉及一种制备通式III化合物的方法
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，且
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式V化合物与通式VI化合物在溶剂中并在强碱存在下反应
式V中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
式VI中，R4彼此独立地表示C1-6-烷基；
(b)通过添加无机碱将步骤(a)中所获得的通式VII化合物的酯基裂解
其中R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，且R4表示C1-6-烷基；
(c)任选地分离步骤(b)中所获得的通式VIII化合物
其中R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，且R4表示C1-6-烷基；
(d)通过添加强无机酸自步骤(b)或(c)中所获得的通式VIII化合物裂解保护基；
(e)任选地分离步骤(d)中所获得的通式IX化合物
其中R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义；
(f)将步骤(e)中所获得的通式IX化合物与溶剂混合，并通过添加还原剂并在碱存在下还原双键；
(g)分离步骤(f)中所获得的通式III化合物，并任选地自溶剂中重结晶。
另一方面涉及在步骤(a)中通式V化合物与通式VI化合物的反应，
式V中，
R1.1表示CF3，
R1.2表示NH2，
R1.3表示Cl，
式VI中，R4在各种情况下表示甲基。
在步骤(a)的反应中，将1.0当量的通式V化合物与1.8至2.5当量，优选1.9至2.1当量，更优选2当量的通式VI化合物反应。
所用的溶剂可为叔丁醇或四氢呋喃或这些溶剂的混合物。溶剂以每摩尔所用通式V化合物0.5至0.8L的量，优选0.6至0.7L的量使用。
碱优选以基于所用通式V化合物的量1.0至1.5当量的量，优选1.25当量的量添加。可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔戊醇钠，但根据本发明优选使用叔丁醇钾。
另一方面涉及在步骤(b)中自通式VII化合物裂解酯基，其中
R1.1表示CF3，
R1.2表示NH2，
R1.3表示Cl，且
R4表示CH3。
对于步骤(b)中的裂解，无机碱可选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。其可以基于所用通式VII的化合物的量1.5至2.5当量，优选2当量的量添加。
步骤(c)中所述的分离通式VIII化合物可通过(例如)结晶来进行。
在步骤(d)中所述的裂解保护基中，将1.0当量的通式VIII化合物与8至12当量，优选10当量的无机酸反应。无机酸可选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸和硫酸，优选使用氢溴酸。
上文在步骤(f)下所提及的溶剂可选自乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和四氢呋喃。
碱可选自三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
亦在步骤(f)下描述的还原剂可选自二异松蒎基氯硼烷(diisopinocampheyl boron chloride)、β-氯二异松蒎基硼烷(β-chlorodiisopinocampheylborane)、Alpine-硼烷和甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)。
上文在步骤(g)下所提及的溶剂可选自乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和四氢呋喃。
通式IV化合物通过下列步骤制备，
其中R3表示通过氮原子键结的咪唑或三唑基团，优选为咪唑基团：
(a)将羰基二咪唑或羰基二-三唑，优选羰基二咪唑与1，3，4，5-四氢-3-(4-哌啶基)-2H-1，3-苯并二氮杂-2-酮在极性非质子溶剂中在高温下反应；以及
(b)若R3表示咪唑基团，通过添加另一极性非质子溶剂，将步骤(a)中形成的粗产物结晶出来。
上文在步骤(a)下所提及的溶剂可选自丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。
上文在步骤(b)下所提及的极性非质子溶剂可选自叔丁基甲基醚和二甲基甲酰胺。
在第五方面中，本发明涉及一种制备通式V化合物的方法
其中
R2表示C1-6-烷基，
该方法包括以下步骤：
(a)将4-水合-哌啶酮盐酸盐(piperidone-4-hydrate-hydrochloride)与通式X的氯乙酸酯在溶剂中并在碱存在下反应
其中R2表示C1-6-烷基；
(b)将(a)所获得的通式XI化合物与1-苄基哌啶在溶剂中偶合，并添加还原剂，
其中R2如上文所定义；
(c)将(b)所获得的通式XII化合物(其中R2如上文所定义且n表示数字0)与盐酸在溶剂中反应，制备通式XII化合物(其中R2如上文所定义且n表示数字1、2或3之一)，
以及
(d)于溶剂中并在催化剂存在下自(c)所获得的通式XII化合物裂解苄基保护基，
其中R2如上文所定义且n表示数字1、2或3之一；以及
(e)分离(d)所制备的通式XIII化合物
其中R2如上文所定义且n表示数字1、2或3之一。
在上文步骤(a)中所述的反应中，可将1.0当量的4-水合-哌啶酮盐酸盐与1.0至1.2当量的通式X的氯乙酸酯反应。
指定的溶剂可选自丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰基、二甲亚砜、吡啶和N-甲基吡咯烷酮，其中乙腈尤其重要。溶剂可以每摩尔所用4-水合-哌啶酮盐酸盐0.8至1.5L的量，优选每摩尔所用4-水合-哌啶酮盐酸盐0.9至1.1L的量来使用。
碱可选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化钾。其可以基于所用4-水合-哌啶酮盐酸盐的量2.0至2.5当量的量添加。
在上文步骤(b)中所述的偶合中，可将1.0当量的1-苄基-哌嗪与1.1至1.7当量的通式XI化合物反应。
指定的溶剂可选自叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲苯和2-甲基四氢呋喃。溶剂可以每摩尔所用1-苄基-哌嗪1.0至2.0L的量来使用。
所用的还原剂可为硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，其以基于所用1-苄基-哌嗪的量1.0至2.0当量的量来添加。
在上文步骤(c)中所述的反应中，可将1.0当量的通式XII化合物与1.1至5当量的盐酸反应。
指定的溶剂可选自甲醇、乙醇和异丙醇。溶剂可以每摩尔所用1-苄基-哌嗪2.5至4.0L的量来使用。
上文步骤(d)中所述的自通式XII化合物裂解苄基保护基可在极性溶剂中进行，这些溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、水、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物。溶剂可以每摩尔所用通式XII化合物4.0至7.0L的量来添加。
有利的氢化条件为40至80℃的温度及不大于5巴的过量氢气压。
钯/炭或氢氧化钯/炭可用作催化剂。
所用术语及定义
在本申请的范围内，在可能取代基的定义中，它们亦可以结构式的形式表示。取代基结构式中若出现星号(*)时，应理解其为与分子其余部分的连接点。
本发明的主题亦包括其中一个或多个氢原子(例如，1、2、3、4或5个氢原子)被氘置换的本发明的化合物(包括其盐)。
术语″C1-6-烷基″(包括那些作为其它基团的一部分的C1-6-烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基。它们的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。对于上文所提及的基团亦可任选使用缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr等。
通式I化合物可具有如氨基官能团的碱性基团。因此，其可呈内盐的形式，与医药学上可用的无机酸(如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸)或有机酸(如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸或柠檬酸)的盐的形式存在。
本发明涉及任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋物的形式，互变异构体的形式以及游离碱或与可药用的酸形成的相应酸加成盐的形式的单个化合物。
实验部分
实施例1：(Z)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(C)
将26.14kg(55.91mol)于THF中的叔丁醇钾溶液计量加入10.00kg(44.73mol)的4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯甲醛(A)、9.31kg(89.45mol)甲氧基乙酸甲酯(B)和30.0L四氢呋喃的混合物中，并将该混合物在20℃搅拌24小时。接着，计量加入7.16kg(89.45mol)氢氧化钠溶液(50％)，并将该混合物加热至30℃，持续1小时，随后添加16.31kg(134.18mol)盐酸(30％)和15.0L水。在分离出水相后，蒸馏出40L溶剂，并将残余物与25.0L甲苯混合，随后再蒸馏出40L溶剂。将有机相与20.0L水混合，并冷却至23℃。在添加10.0L甲苯后，将悬浮液再搅拌30分钟，分离出产物，并干燥。
产量：10.05kg(理论的76％)
熔点：173℃
实施例2：(Z)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙烯酸(D)
将10.00kg(33.82mol)的(Z)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸(C)悬浮于20.0L乙酸中，并加热至80℃，随后添加57.02kg(338.25mol)氢溴酸(48％)。接着，将反应混合物在80℃搅拌1.5小时，接着用78.0L水稀释，并将悬浮液冷却至22℃。分离出产物，用100.0L水洗涤，并干燥。
产量：9.24kg(理论的97％)
熔点：195℃
实施例3：(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸(E)
将10.00kg(35.51mol)的(Z)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙烯酸(D)悬浮于70.0L乙酸正丁酯中，随后在10℃计量加入22.78kg(46.16mol)二异松蒎基氯硼烷(DIP-氯化物，65％庚烷溶液)。接着，将反应混合物加热至20℃，并在反应完成后，立即计量加入30.0L水，并将混合物再搅拌20分钟。在分离出水相后，将剩余有机相首先用2.84kg(35.51mol)氢氧化钠溶液(50％)与60.0L水的混合物萃取，并接着再用60.0L水萃取。将分离出的两份水相产物合并，用50.0L水稀释，并在真空中蒸馏出10.0L溶剂。接着，在60℃，添加4.53kg(37.28mol)盐酸(30％)与15L水的混合物，并将混合物用5.0g的(αR)-α-羟基-3-[4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基]-丙酸接种，并冷却至20℃。分离出产物，用40.0L水洗涤，并干燥。
产量：7.05kg(理论的70％)
ee值：95.6％
熔点：141℃
实施例4：4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基乙基}酯(H)
将5.00kg(17.63mol)的(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-丙酸(G)和6.28kg(19.39mol)的1-(1H-咪唑-1-基-羰基)-4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶(F)悬浮于40.0L叔戊醇中，随后在常压下蒸馏出20L溶剂。接着，将反应混合物冷却至25℃，添加21.76kg(38.78mol)于THF中的叔丁醇钾溶液，随后将混合物加热至35℃，持续1.5小时。在反应完成后，将混合物冷却至25℃，并相继添加9.64kg(79.33mol)盐酸(30％)、25.0L水和25.0L丙酮，随后将混合物用5g的4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-1-哌啶甲酸{(1R)-1-羧基-2-[4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基]-乙基}酯接种。在搅拌过夜之后，将悬浮液冷却至0℃，并再搅拌1小时。分离出产物，用15.0L水和15.0L丙酮洗涤两次，并干燥。
产量：8.41kg(理论的86％)
实施例5：(4-氧代-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(K)
将10.00kg(65.10mol)的4-水合-哌啶酮盐酸盐(I)悬浮于66.7L乙腈中。在添加19.79kg(143.22mol)碳酸钾之后，将反应混合物加热至75℃，并计量加入8.38kg(68.35mol)氯乙酸乙酯(J)与10.0L乙腈的混合物。在反应完成后，蒸馏出20.0L乙腈，并将残余物与50.0L甲苯混合。接着，过滤悬浮液，并将滤饼用50.0L甲苯洗涤，随后在真空中完全蒸馏出溶剂。
产量：11.94kg(理论的99％)
实施例6：(4-氧代-哌啶-1-基)-乙酸丁酯(M)
将56.1g(0.36mol)4-水合-哌啶酮盐酸盐(I)悬浮于0.75L乙腈中。在添加100g(0.72mol)碳酸钾之后，将反应混合物加热至80℃，并计量加入8.38kg(68.35mol)氯乙酸丁酯(L)与0.05L乙腈的混合物。在反应完成之后，立即蒸馏出乙腈，并将残余物与500mL乙酸乙酯和500mL水混合，并搅拌。分离出有机相，并用饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，使用旋转蒸发仪自滤液除去溶剂。
产量：71g(理论的100％)
实施例7：[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯三盐酸盐(O)
在20℃，将6.85kg(38.9mol)的1-苄基-哌嗪(N)计量加入10.00kg(54.0mol)的(4-氧代-哌啶-1-基)-乙酸乙酯(K)、42L的2-甲基四氢呋喃和11.81kg(196.7mol)乙酸的混合物中，并用10.6L的2-甲基四氢呋喃淋洗，随后将反应混合物在20℃搅拌1至2个小时。接着，将混合物在20℃计量加入12.39kg(58.5mol)三乙酰氧基硼氢化钠与36.8L的2-甲基四氢呋喃的混合物中，在此期间使温度升至40℃。在添加结束之后，将混合物用15.8L的2-甲基四氢呋喃淋洗，并将反应混合物在40℃搅拌至少1小时。若必需，再添加三乙酰氧基硼氢化钠，随后在25℃继续搅拌过夜。在1-苄基哌嗪的反应完成之后，立即将混合物冷却至20℃，计量加入52.6L水，并用27.3kg氢氧化钠溶液(50％)将pH值调节至9.0。在相分离后，将有机相用26.3L水洗涤，并在真空中完全蒸发。将残余物吸收于134L乙醇，并与15.6kg 10M盐酸乙醇溶液(159.4mol，至少37.2wt％)在沸腾温度下混合，随后将混合物在搅拌下再回流1小时。在冷却至2℃，并搅拌1小时之后，分离出产物，用31.6L冷乙醇洗涤，并干燥。
产量：16.70kg(理论的68％)
实施例8：[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酸丁酯三盐酸盐(P)
在21℃，将57.4g(0.32mol)的1-苄基-哌嗪(N)计量加入至69.5g(0.33mol)的(4-氧代-哌啶-1-基)-乙酸丁酯(M)、500mL四氢呋喃和0.23L(3.83mol)乙酸的混合物中，并用200mL四氢呋喃淋洗，随后将反应混合物在20℃搅拌3小时。接着，将109g(0.49mol)三乙酰氧基硼氢化钠在20℃添加至混合物中。在添加结束之后，将混合物在环境温度搅拌过夜。1-苄基哌嗪的反应完成之后，立即计量加入300mL水，并用10M氢氧化钠溶液将pH值调节至8.5。在相分离之后，分离出有机相，用MgSO4干燥，并随后蒸发。将粗产物溶解于400mL的EtOH/MeOH[5∶1]中，并与200mL 5.2M的HCl的乙醇溶液混合。在冷却至0℃且搅拌之后，分离出产物，用冷乙醇洗涤，并干燥。
产量：114.9g(理论的73％)
实施例9：1-哌啶乙酸-4-(1-哌嗪基)-乙基酯三盐酸盐(Q)
在50℃，将6.96kg(15.3mol)的[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酸乙酯三盐酸盐(O)于66.1L乙醇和26.5L水中在696g钯10％(50％水)存在下氢化。在反应完成之后，过滤出催化剂，并将残余物用7.0L乙醇与2.6L水的混合物洗涤。接着，计量加入111L丙酮，并将混合物冷却至0℃，随后分离出产物，并干燥。
产量：5.02kg(理论的90％)
实施例10：1-哌啶乙酸-4-(1-哌嗪基)-丁基酯三盐酸盐(R)
在50℃，将14.6g(0.03mol)的[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-乙酸丁酯三盐酸盐(P)于140mL甲醇和40mL水中在1.45g钯/炭10％存在下氢化。在反应完成之后，过滤出催化剂，并将滤液蒸发至干燥，并溶解(digested)于70mL EtOH。
产量：11.2g(理论的94％)
实施例11：4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧基-乙基}酯(S)
将1.89kg(3.77mol)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-羧基乙基}酯(H)、1.86kg(4.96mol)的1-哌啶乙酸-4-(1-哌嗪基)-乙基酯三盐酸盐(Q)和14.5L THF的悬浮液冷却至0℃，随后计量加入3.15L(22.6mol)三乙胺。接着，再滴加2LTHF以及6.13L的丙基环膦酸酐(9.63mol，50％乙酸乙酯溶液)。在添加结束之后，将反应混合物加热至环境温度，并再搅拌至少1小时直至完全转化，随后在真空中除去溶剂。将残余物与20L乙酸乙酯和14L水混合。用10％Na2CO3溶液将pH值调节至7.6。在移除有机相之后，用15L乙酸乙酯再萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并蒸发至干。
产量：2.65kg(理论的82％)
ee值：99％
实施例12：4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧基-丁基}酯(T)
将15g(27mmol)的4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基]-1-羧基丁基}酯(H)、7.66g(27mmol)的1-哌啶乙酸-4-(1-哌嗪基)-丁基酯三盐酸盐(R)和75mL THF的混合物冷却至0℃，随后计量加入12.5mL(89.2mmol)三乙胺。接着，滴加32.5mL的丙基环膦酸酐(54.0mmol，50％乙酸乙酯溶液)，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物与100mL水、300mL饱和NaHCO3溶液和500mL乙酸乙酯混合。在分离有机相之后，用250mL乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并蒸发至干。
产量：21.1g(理论的95％)
ee值：99％
Claims (32)
1.一种制备通式II化合物的方法
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，且
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式III化合物与通式IV化合物偶合
通式III中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
通式IV中，R3表示通过氮原子键结的咪唑或三唑基团；
(b)通过从溶剂中结晶来分离在步骤(a)中获得的通式II化合物；以及
(c)任选地将步骤(b)中获得的固体自适宜的溶剂中重结晶。
2.权利要求1的方法，其特征在于步骤(a)中的偶合在溶剂中且在碱的存在下进行。
3.权利要求2的方法，其特征在于所述溶剂选自叔戊醇、叔丁醇和四氢呋喃。
4.权利要求2的方法，其特征在于所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂或叔戊醇钠。
5.权利要求1的方法，其特征在于步骤(b)中的溶剂选自水、丙酮、乙醇、异丙醇和乙酸正丁酯，以及这些溶剂的混合物。
6.一种制备通式I化合物的方法
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，且
R2表示C1-6-烷基，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式III化合物与通式IV化合物偶合
通式III中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
通式IV中，R3表示通过氮原子键结的咪唑或三唑基团；
(b)将步骤(a)中形成的通式II的产物与通式V化合物反应
通式II中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
通式V中，R2如上文所定义；以及
(c)任选地将步骤(b)中获得的固体自适宜的溶剂中重结晶。
7.权利要求6的方法，其特征在于步骤(a)中的偶合在极性溶剂中且在强碱的存在下进行。
8.权利要求7的方法，其特征在于所述极性溶剂选自叔戊醇、叔丁醇和四氧呋喃。
9.权利要求7的方法，其特征在于所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和叔戊醇钠。
10.权利要求6的方法，其特征在于步骤(b)中的反应在胺和缩合剂的存在下于极性溶剂中进行。
11.权利要求10的方法，其特征在于所述胺选自三乙胺、二异丙基乙胺、乙基二异丙胺和三丁胺。
12.权利要求10的方法，其特征在于所述缩合剂选自丙基环膦酸酐、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、羰基二-三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基-丙基)-碳二亚胺和氯二甲氧基-三嗪，且任选在羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑、对硝基苯酚或五氟苯酚的存在下使用。
13.权利要求10的方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。
14.通式III化合物
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，且
R2表示C1-6-烷基。
15.权利要求14的化合物，其为式IIIa化合物：
16.一种制备通式III化合物的方法
其中
R1.1表示CH3、CF3、NR1.1.1R1.1.2或哌啶基，
R1.1.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.1.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基
R1.2表示NR1.2.1R1.2.2，
R1.2.1表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，
R1.2.2表示H、C1-6-烷基、O-苄基、O-叔丁基，且
R1.3表示CH3、CF3、F、Cl或Br，
该方法包括以下步骤：
(a)将通式V化合物与通式VI化合物在溶剂中且在强碱的存在下反应
通式V中，R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，
通式VI中，R4彼此独立地表示C1-6-烷基；
(b)通过添加无机碱，将步骤(a)中获得的通式VII的化合物的酯基裂解
其中R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，且R4表示C1-6-烷基；
(c)任选地分离在步骤(b)中获得的通式VIII化合物
其中R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义，且R4表示C1-6-烷基；
(d)通过添加强无机酸，自步骤(b)或(c)中获得的通式VIII化合物裂解保护基；
(e)任选地分离步骤(d)中获得的通式IX化合物
其中R1.1、R1.2和R1.3如上文所定义；
(f)将步骤(e)中获得的通式IX化合物与溶剂混合，且通过添加还原剂且在碱的存在下还原双键；
(g)分离步骤(f)中获得的通式III化合物且任选自溶剂重结晶。
17.权利要求16的方法，其特征在于步骤(a)中的所述溶剂选自叔丁醇、四氢呋喃，以及这些溶剂的混合物。
18.权利要求16的方法，其特征在于步骤(a)中的所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和叔戊醇钠。
19.权利要求16的方法，其特征在于步骤(b)中的所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
20.权利要求16的方法，其特征在于步骤(d)中的所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸和硫酸。
21.权利要求16的方法，其特征在于步骤(f)中的所述溶剂选自乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和四氢呋喃。
22.权利要求16的方法，其特征在于步骤(f)中的所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。
23.权利要求16的方法，其特征在于步骤(f)中的所述还原剂选自二异松蒎基氯硼烷、β-氯二异松蒎基硼烷、Alpine-硼烷和甲基-CBS-噁唑硼烷。
24.权利要求16的方法，其特征在于步骤(g)中的所述溶剂选自乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和四氢呋喃。
25.一种制备通式V化合物的方法
其中
R2表示C1-6-烷基，
该方法包括以下步骤：
(a)将4-水合-哌啶酮盐酸盐与通式X的氯乙酸酯在溶剂中且在碱的存在下反应
其中R2表示C1-6-烷基；
(b)使在(a)下获得的通式XI化合物
其中R2如上文所定义，与1-苄基哌嗪在溶剂中且经添加还原剂来偶合；
(c)将(b)下获得的通式XII化合物与盐酸在溶剂中反应，以制备通式XII化合物，
其中R2如上文所定义且n表示数字0，其中R2如上文所定义且n表示数字1、2或3之一；以及
(d)在溶剂中且在催化剂的存在下自(c)获得的通式XII化合物裂解苄基保护基，
其中R2如上文所定义且n表示数字1、2或3之一；以及
(e)分离在(d)制备的通式XIII化合物
其中R2如上文所定义且n表示数字1、2或3之一。
26.权利要求25的方法，其特征在于步骤(a)中的所述溶剂选自丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。
27.权利要求25的方法，其特征在于步骤(a)中的所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠和氢化钾。
28.权利要求25的方法，其特征在于步骤(b)中的所述溶剂选自叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲苯和2-甲基四氢呋喃。
29.权利要求25的方法，其特征在于步骤(b)中的所述还原剂选自硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
30.权利要求25的方法，其特征在于步骤(c)中的所述溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
31.权利要求25的方法，其特征在于步骤(d)中的所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、水、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，以及这些溶剂的混合物。
32.权利要求25的方法，其特征在于步骤(d)中的所述催化剂选自钯/炭和氢氧化钯/炭。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20100901 |