JP2005126434A

JP2005126434A - ベンジルイミダゾール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2005126434A
Application number: JP2004305424A
Authority: JP
Inventors: Pietro Allegrini; ピエトロ・アッレグリーニ; Gabriele Razzetti; ガブリエレ・ラッツェッティ; Graziano Castaldi; グラツィアーノ・カスタルディ; Vittorio Lucchini; ヴィットリオ・ルッキーニ
Original assignee: Dipharma SpA
Current assignee: Dipharma SpA
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2005-05-19
Also published as: ITMI20032069A1; US7164029B2; US20050090672A1; EP1548009A2; EP1548009A3

Abstract

【課題】ロサルタンの製造には、原料の互変異性体の存在のため除去が容易でない不純物の生成があった。
【解決手段】本発明は、ロサルタンの製造のための中間体として有用なベンジルイミダゾール誘導体を用いた製造方法であり、その製造のための新規な中間体およびロサルタンの製造方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、ロサルタンの製造に有用なベンジルイミダゾール誘導体の新規な製造方法、その製造用の新規な中間体および該誘導体を用いるロサルタンの製造方法に関する。

ロサルタンカリウム、すなわち、２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールカリウム塩は、治療、例えば、高血圧症の治療に広く用いられる、下式（Ｉ）：

を有する公知のアンジオテンシンＩＩアンタゴニストである。

ロサルタンの製造のための様々な公知の合成ルートの１つによれば、鍵中間体の１つは、以下に報告される式ｃ）を有する１−ブロモ−４−（２’−ブチル−４’−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１’Ｈ−１’−イル）メチルベンゼンである。特許文献１に記載のこの中間体の製造は、式ａ）の２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−Ｈ−インダゾール−５−カルボキサルデヒドと式ｂ）のｐ−ブロモ−ベンジルブロミドとの反応で、式ｃ）の化合物を得ることからなる。

式ａ）のイミダゾール化合物には２つの互変異性体が存在し、両方ともが式ｂ）の化合物と反応し、式ｃ）の目的化合物および式ｄ）の位置異性体が形成されるという事実から、この方法は選択的ではない。ロサルタンカリウムを形成させるクロスカップリング反応において、式ｄ）の化合物は式ｃ）の化合物と同様の化学的挙動を有するので、繰り返しの困難な結晶化でしか除去できない不純物を生じ、これにより大きく収率を減少させ、生産コストを増加させる。
国際公開ＷＯ９３／１０１０６

従って、上記の欠点を克服する該ベンジルイミダゾール中間体の新規な製造方法が要求されている。本発明は該中間体の新規な製造方法を提供する。

第一の態様において、本発明は下式（ＩＩ）：

［式中、Ｙは脱離基である］
を有する化合物の新規な製造方法であって、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物をクロロホルミル化して、式（ＩＶ）：

［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物を得て、さらに該アルデヒド基をアルコールに還元することからなる製造方法に関する。

脱離基Ｙは、例えばハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素、特に臭素であるか、または活性エステル化した水酸基であり、そのエステル化は例えば、アルキルスルホニル基、典型的にはメシレート、またはアリールスルホニル基、典型的にはトシレート、またはペルフルオロアルキルスルホニル基、例えばトリフルオロメタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニルによるエステル化である。

クロロホルミル化反応は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を最初オキシ塩化リンで、次いでジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理して行い得る。クロル化段階は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して２から４のモル比、好ましくは３のモル比でオキシ塩化リンを用いて処理して行い、付加反応は−１０℃から１０℃の範囲の温度、好ましくは約５℃で、続いて３０分から２時間の範囲の時間約９０℃に加熱して行う。続く工程で、ＤＭＦは２から４、好ましくは３当量の化学量論比で、約９０℃にて加えられ、反応液を３〜５時間還流する。溶媒は典型的には不活性な有機溶媒であり、例えばトルエンまたはキシレン、好ましくはトルエンである。

別法として、該反応は式（ＩＩＩ）の化合物を、適当なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールで、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジイソブチルアセタール、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、続いてオキシ塩化リンで処理して実施され得る。該反応は典型的には不活性な有機溶媒で行われ、例えばトルエンまたはキシレン、好ましくはトルエンで行われる。ホルミル化反応は−５０℃から１００℃の温度範囲で行われ、クロル化反応は５０℃から１５０℃の温度範囲で行われる。

アルデヒド基をアルコールに還元して、式（ＩＶ）の化合物を得る反応は、公知の方法、例えば水素化ホウ素アルカリ金属、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素カリウムで、または水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムで、約０.２５から２、好ましくは１のモル比で処理して行われ得る。該反応は−３０℃から５０℃、好ましくは０℃から５℃の温度範囲で行われる。適当な溶媒は、例えばアルコール類で、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールであるか；または芳香族炭化水素（例えばトルエン）、ハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン）；またはエステル類で、好ましくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルであるか；またはエーテル類で、好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンで、水との混合液であり、適宜相間移動触媒、例えばテトラアルキルアンモニウムハライドまたはヒドロスルフェートが存在する。

式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の付加的な目的である。

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：

［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物を、オルト吉草酸トリアルキル、例えばオルト吉草酸トリ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、好ましくは吉草酸トリメチルと反応させて得ることができる。

式（Ｖ）の化合物の、オルト吉草酸トリアルキル、典型的にはオルト吉草酸トリメチルとの反応は、式（Ｖ）の化合物とオルト吉草酸トリアルキルとの化学量論比が１／１から１／１.５、好ましくは１／１.２で実施される。該反応は１から１０％モル、好ましくは約５％モルの範囲の触媒量の酸の存在下行われる。上記の酸は、鉱酸（例えば硫酸）、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸であり、好ましくは酢酸）であり得る。反応温度は、形成するメタノールを除去するために、約６５℃から１２０℃、好ましくは８０℃から１１０℃の範囲である。該反応は溶媒なしで、または有機溶媒中、例えば炭化水素、好ましくはトルエン、または高沸点の塩化物、好ましくはジクロロエタン中行われ得る。生じた式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは該反応混合物から回収されることなく、クロロホルミル化を受ける。

式（Ｖ）の化合物（Ｙは塩素）は、例えば文献［J. Am. Chem. Soc., (1956), 78, 6189-92］から公知である。式（Ｖ）の化合物（Ｙは塩素以外で上記と同義）は新規であり、本発明の付加的な目的である。式（Ｖ）の化合物は公知の方法により得られ、例えば以下の反応式に示されるように還元的アミノ化で得られる。

本発明はまた、上記の式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）：

［式中、Ｑはテトラゾール保護基であり；および
Ｚは−Ｂ（Ｒ_１Ｒ_２）基であり、ここでＲ_１およびＲ_２の各々は同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり；またはＺはリチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である］
のシントンと反応させ；
保護基Ｑを除去し；および所望により
ロサルタンをその医薬的に許容される塩に変換することからなる、ロサルタンまたはその医薬的に許容される塩、特にカリウム塩の新規な製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物が上述の方法に従って得られることを特徴とする方法に関する。

保護基Ｑは、例えばトリフェニルメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシメチル、メチルチオメチル、フェニル−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、ピペロニルまたはベンゼンスルホニル基である。

Ｚで表されるハロゲン化金属の例には、−ＺｎＣｌ、−ＭｇＣｌ、−ＮｉＣｌ、−ＣｕＣｌ、−ＢＣｌ_２、−ＺｎＢｒ、−ＭｇＢｒ、−ＣｕＢｒ、および−ＢＢｒ_２が含まれる。式（ＶＩ）のシントンは、市販品として入手可能か、または公知の方法に従って得ることができる。いずれの場合においても、式（ＶＩ）の化合物の製造は、式（ＩＩ）の化合物および式（ＶＩ）の化合物との反応と同様に、公知の方法に従い、例えばEP 579766、EP 539086、EP 760815、WO 93/10106またはEP 782996に記載のように実施し得る。同様に、保護基Ｑの除去およびロサルタンの医薬的に許容される塩への適宜の変換は公知の方法に従って実施し得る。

以下の実施例は本発明を例証する。

１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（ＩＩＩ）の製造
丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−ベンジル）アミノアセトアミド（Ｖ）（７.５）、オルト吉草酸トリメチル（６.５ｍＬ）および氷酢酸（０.１ｍＬ）を加える。得られる二相の混合物を１２０℃の油浴に入れる。温度を１０５℃まで昇温し、その後該混合物を１.５時間攪拌しながら放置し、次いで冷却し、高真空下蒸発させ、すべての揮発性基質を除去する。化合物（ＩＩＩ）を油状物として得て、次反応にそれ自身を用いる。

３−（４−ブロモベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（ＩＶ）の製造
１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（１.６１ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）を、丸底フラスコに加える。該混合物を０〜５℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン（１.４ｍＬ）を滴下して加える。温度をゆっくりと９０℃になるようにし、ジメチルホルムアミド（１.２ｍＬ）を滴下して加える。該混合物を２時間１１５℃に加熱し、次いで室温に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）、粉砕氷（１００ｇ）およびセライト（登録商標）（１０ｇ）を加える。攪拌を３０分間続けて、次いで３０％ＮａＯＨ水でｐＨを８に調整し、ブフナーロートを用いて沈殿を濾去する。有機相を減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル（容積比１：１）で溶離してクロマトグラフィ精製する。無色の油状物として生成物（ＩＶ）を得る（３８０ｍｇ）。

３−（４−ブロモベンジル−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（ＩＩ）の製造
丸底フラスコに、３−（４−ブロモベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（０.６ｇ）およびメタノール（５ｍＬ）を加える。該混合物を０〜５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ）を加える。攪拌を３０分間続け、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加える。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取る。水（５ｍＬ）で２回洗浄した後、有機相を蒸発させ、粗残渣を得て（４８０ｍｇ）、エタノール−水から結晶化する。無色の結晶として３−（４−ブロモベンジル−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを得る（３２０ｍｇ）。

３−（４−ブロモベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（ＩＶ）の製造
丸底フラスコに、１−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−１，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（１.６１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１.８０ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加える。該混合物を室温で３時間攪拌しながら置き、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させ、水を除去する。該混合物をトルエン（１０ｍＬ）に取り、０〜５℃でオキシ塩化リン（１.４ｍＬ）を滴下して加え、次いで徐々に１００℃に加熱する。反応を２時間続け、その後、該混合物を室温に冷却し、トルエン（５０ｍＬ）、粉砕氷（１００ｇ）およびセライト（登録商標）（１０ｇ）を加える。攪拌を３０分間続け、次いで３０％ＮａＯＨ水でｐＨを８に調整し、ブフナーロートを用いて沈殿を濾去する。有機相を減圧濃縮し、ヘキサン−ジエチルエーテル（容積比１：１）で溶離してクロマトグラフィ精製する。無色の油状物として生成物を得る（３６０ｍｇ）。

Claims

式（ＩＩ）：

［式中、Ｙは脱離基である］
で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｙは上記と同義である］
で示される化合物をクロロホルミル化して、式（ＩＶ）：

［式中、Ｙは上記と同義である］
の化合物を得て、さらに該アルデヒド基をアルコールに還元することからなる製造方法。
該脱離基がハロゲン原子または活性エステル化した水酸基である、請求項１の方法。
該クロロホルミル化反応をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドを用いるか、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールおよびオキシ塩化リンを用いて処理して行う、請求項１の方法。
該反応を不活性な有機溶媒中で行い、該ホルミル化段階を−５０℃から１００℃の温度範囲で、また該クロル化段階を５０℃から１５０℃の温度範囲で行う、請求項３の方法。
該アルデヒド基の還元を水素化ホウ素アルカリ金属との処理によって行う、請求項１の方法。
式（ＩＩＩ）の化合物が式（Ｖ）：

［式中、Ｙは請求項１と同義である］
の化合物とオルト吉草酸トリアルキルとの反応で得られる、請求項１の方法。
式（Ｖ）の化合物とオルト吉草酸トリアルキルとの化学量論比が１／１から１／１.２の範囲であり、該反応が触媒量の酸の存在下行われる、請求項６の方法。
式（ＩＩＩ）の化合物が単離されない、請求項６の方法。
式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｙは脱離基である］
の化合物。
式（Ｖ）：

［式中、Ｙは塩素以外の脱離基である］
の化合物。
請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）：

［式中、Ｑはテトラゾール保護基であり；および
Ｚは−Ｂ（Ｒ_１Ｒ_２）基であり、ここでＲ_１およびＲ_２の各々は同一または異なって、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり；またはＺはリチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である］
のシントンと反応させ；
保護基Ｑを除去し；および所望により
ロサルタンをその医薬的に許容される塩に変換することからなる、ロサルタンまたはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物が請求項１の方法に従って得られることを特徴とする方法。