WO2011030537A1 - ４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の製造方法 Download PDF

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恒二 川村
啓太 三好
えみ 小林
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杏林製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Definitions

  • 5-Methyl-2- (piperidin-4-ylamino) pyridine represented by the formula is known as a synthetic intermediate of the compound of structural formula (10).
  • 5-Methyl-2- (piperidin-4-ylamino) pyridine can be synthesized, for example, as follows. First, as shown in the reaction route (a) shown below, 2-bromo-5-methylpyridine and 4-amino-1-benzylpiperidine are reacted to give 2- (1-benzylpiperidin-4-ylamino) -5. -Methylpyridine. Thereafter, 5-methyl-2- (piperidin-4-ylamino) pyridine is synthesized by a method in which the benzyl group is removed in the presence of palladium hydroxide under a hydrogen atmosphere.
  • reaction route (b) shown below first, 2-bromo-5-methylpyridine and ethyl 4-amino-1-piperidinecarboxylate are reacted in the presence of a palladium catalyst. Subsequently, ethoxycarbonyl group is removed from the obtained ethyl 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylate to synthesize 5-methyl-2- (piperidin-4-ylamino) pyridine ( Patent Document 1).
  • the synthesis method of the reaction route (a) uses a palladium catalyst. It is known that when a palladium catalyst is used in pharmaceutical synthesis, removal of residual palladium may be a problem (Non-patent Document 1). That is, when a N- (5-methylpyridin-2-yl) -N- (4-piperidinyl) -2-furancarboxamide derivative is synthesized using a synthetic route including the synthetic method of the reaction route (b), May remain.
  • the first invention comprises the following structural formula (1)
  • the present invention relates to a process for producing a 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivative represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the second invention relates to the production method according to the first invention, characterized in that the aromatic monocyclic hydrocarbon is toluene.
  • the third invention sodium borohydride and acetic acid are added to the reaction solution in advance, and then the 2-amino-5-methylpyridine and the 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative are reacted in the reaction solution.
  • the manufacturing method according to the first aspect of the present invention The fourth invention relates to the production method according to any one of the first to third inventions, wherein the reaction temperature is 50 to 70 ° C.
  • acetic acid is added to the reaction solution containing 2-amino-5-methylpyridine and sodium borohydride, and then a 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative is added to the reaction solution.
  • the present invention relates to the production method according to any one of the first to fourth inventions.
  • a reaction solution containing 2-amino-5-methylpyridine and sodium borohydride is heated to a temperature of 40 to 60 ° C. and stirred for 0.5 to 2 hours.
  • the present invention relates to the production method according to the fifth invention, characterized in that acetic acid is added after cooling to a temperature of 0 to 20 ° C., and 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative is added to the reaction solution.
  • the seventh invention relates to a 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivative obtained by the production method according to any one of the first to sixth inventions, Or it hydrolyzes with a base,
  • the halogen atom represented in this specification represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Examples of the linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • Examples of the branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group and t-butyl group.
  • the amount of 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative used in the synthesis reaction of 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivative is 1 mol of 2-amino-5-methylpyridine. On the other hand, it is preferably 0.7 to 10 mol. More preferably, it is 1 mol to 2 mol.
  • a 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof can be obtained.
  • the pharmacologically acceptable salt include inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like, or acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, Organic acid salts with tosylic acid and the like can be mentioned.
  • sodium triacetoxyborohydride is used as a reducing agent.
  • the amount of sodium triacetoxyborohydride is preferably 0.8 to 10 mol per 1 mol of 2-amino-5-methylpyridine. More preferably, it is 1 mol to 2 mol.
  • sodium triacetoxyborohydride may be prepared from sodium borohydride and acetic acid in an aromatic monocyclic hydrocarbon in which a synthesis reaction is performed.
  • the amount of sodium borohydride is preferably 0.8 to 10 mol per 1 mol of 2-amino-5-methylpyridine. More preferably, it is 1 mol to 2 mol.
  • the amount of acetic acid is preferably 2.4 mol to 30 mol with respect to 1 mol of 2-amino-5-methylpyridine. More preferably, it is 3 to 6 mol.
  • the reaction temperature can be preferably set within the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent for good yield and shortening of the reaction time. More preferably, the reaction temperature can be set within the range of 25 ° C to 80 ° C. More preferably, the reaction temperature can be set within the range of 50 ° C to 70 ° C in order to obtain a highly pure product.
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 120 hours. More preferably, the reaction time can be 60 minutes to 5 hours.
  • Aromatic monocyclic hydrocarbons used as a reaction medium for the synthesis reaction of 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivatives include benzene, toluene, xylene, o-xylene, m- Examples include xylene and p-xylene.
  • toluene can be used as the aromatic monocyclic hydrocarbon.
  • the amount of the aromatic monocyclic hydrocarbon used as the solvent is preferably 0.5 L to 30 L with respect to 1 kg of 2-amino-5-methylpyridine. More preferably, the amount of solvent is from 3L to 15L.
  • the reaction medium refers to a substance that is present in a reaction by dissolving or dispersing a starting material or a product in the medium.
  • the aromatic monocyclic hydrocarbon that is a reaction medium is hereinafter also referred to as a solvent or a reaction solvent.
  • the reaction liquid is a concept indicating a state in which other substances such as a starting material, a product, or a reducing agent are dissolved or dispersed in the reaction medium.
  • sodium borohydride and acetic acid are added to the reaction solution in advance, and then 2-amino-5-methylpyridine and the 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative are reacted in the reaction solution.
  • 2-amino-5-methylpyridine and the 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative are reacted in the reaction solution.
  • reaction solution containing 2-amino-5-methylpyridine and sodium borohydride by heating the reaction solution containing 2-amino-5-methylpyridine and sodium borohydride to 40 to 60 ° C., foaming and heat generation in the step of adding acetic acid to the reaction solution can be suppressed. Further, by cooling the reaction liquid to 0 to 20 ° C. and adding acetic acid, by-products and intense foaming can be suppressed.
  • a reaction solution containing 2-amino-5-methylpyridine and sodium borohydride is heated to a temperature of 40 to 60 ° C. and stirred for 0.5 to 3 hours. Thereafter, the reaction solution is cooled to a temperature of 0 to 20 ° C. and acetic acid is added.
  • 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative is added to the reaction solution and reacted with 2-amino-5-methylpyridine.
  • a reaction solution containing 2-amino-5-methylpyridine and sodium borohydride is heated to a temperature of 45 to 60 ° C. and stirred for 1 to 2 hours. Thereafter, the reaction solution is cooled to a temperature of 0 to 10 ° C. and acetic acid is added.
  • 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative is added to the reaction solution and reacted with 2-amino-5-methylpyridine.
  • 5-methyl-2- (piperidine-4 -Ylamino) pyridine can be converted to dihydrobromide.
  • examples of the pharmacologically acceptable salt include inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like, or acetic acid, fumaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, Organic acid salts with tosylic acid and the like can be mentioned.
  • the yield can be increased as compared with the conventional method.
  • the reaction conditions are mild compared to the conventional method, and there is no problem of residual palladium. Therefore, the manufacturing method of this embodiment is useful as an industrial manufacturing method.
  • Step 1 Preparation of ethyl 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylate
  • Step 1 Preparation of ethyl 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylate
  • sodium borohydride 38.5 g, 1.02 mol
  • toluene 600 mL
  • 2-Amino-5-methylpyridine 100 g, 0.925 mol
  • the reaction mixture was ice-cooled, and acetic acid (183 g, 3.05 mol) was added dropwise to the reaction mixture at 4-6 ° C.
  • the reaction was stirred at the same temperature for 15 hours and then stirred at 50 ° C. for 1 hour.
  • a novel production method for producing a 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivative from 2-amino-5-methylpyridine and a 4-piperidone-1-carboxylic acid derivative Established.
  • a 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivative can be obtained in a good yield under mild reaction conditions without using a heavy metal reagent such as palladium. Suitable for industrial production.
  • 5-methyl-2- (piperidin-4-ylamino) pyridine derived from 4- (5-methylpyridin-2-ylamino) piperidine-1-carboxylic acid derivative has high purity, and this is used as a raw material for opioids. It is possible to produce N- (5-methylpyridin-2-yl) -N- (4-piperidinyl) -2-furancarboxamide derivatives that are ⁇ antagonists.

Abstract

【課題】 ５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンの新規製造方法を確立する。 【解決手段】 芳香族単環式炭化水素を反応媒体とする反応液中において、還元剤であるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下における、あるいはあらかじめ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を反応液に加えた後における、一般式 （式中、Ｒは炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、又は炭素数７～１２のアラルキル基）で表される４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の工業的製法に利用可能な製造方法を確立した。

Description

４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の製造方法
　本発明は、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体及び５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンの製造方法に関する。
　以下の構造式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるＮ－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－ピペリジニル）－２－フランカルボキサミド誘導体（以下、構造式（１０）の化合物と称す）はオピオイドμ拮抗薬であり、複数の疾患の予防及び／又は治療薬として有用であることが開示されている。当該疾患は、具体的には、便秘、悪心・嘔吐もしくは掻痒感から選択されるμ受容体作動薬の副作用、突発性便秘、術後イレウス、麻痺性イレウス、過敏性腸症候群又は慢性掻痒症である（特許文献１）。
　また、以下の構造式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　で表される５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンは、構造式（１０）の化合物の合成中間体として知られている。５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンは、例えば、以下のようにして合成することができる。
　まず、以下に示す反応経路（a）のように、２－ブロモ－５－メチルピリジンと４－アミノ－１－ベンジルピペリジンとを反応させて２－（１－ベンジルピペリジン－４－イルアミノ）－５－メチルピリジンとする。その後、水素雰囲気下において水酸化パラジウム存在下でベンジル基を除去する方法により、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンを合成する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  
　又は、以下に示す反応経路（b）のように、まず、２－ブロモ－５－メチルピリジンと４－アミノ－１－ピペリジンカルボン酸エチルとをパラジウム触媒存在下で反応させる。次いで、得られた４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチルからエトキシカルボニル基を除去して５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンを合成する（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　しかし、反応経路(a)の合成方法では、過剰の４－アミノ－１－ベンジルピペリジンが必要であり、また、収率が低く、反応条件も１８０℃、９時間と苛酷であった。
　また、反応経路(b)の合成方法はパラジウム触媒を使用する。医薬品合成でパラジウム触媒を用いると、残留パラジウムの除去が問題となる場合があることが知られている（非特許文献１）。すなわち、反応経路(b)の合成方法を含む合成経路を用いてＮ－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－ピペリジニル）－２－フランカルボキサミド誘導体を合成する場合、パラジウムが残留する可能性がある。そのため、工業的に合成しようとする場合、パラジウムを除去するための方策が別途必要となる。
　ところで、以下に反応経路（c）として示す２－アミノピリジン誘導体とピペリドン誘導体とからの、還元的アミノ化反応による２－アミノピリジン誘導体の合成報告がある。しかし、当該反応経路（c）により得られる２－アミノピリジン誘導体の収率は低いことが知られている（特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
国際公開第２００３／０３５６４５号パンフレット 米国特許第４１２６６８９号明細書
Chen, C. J. Org. Chem. 2003,  68(7),  2633-38.
　本発明は、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンおよびその前駆体である４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の工業的生産に適した製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは２－アミノピリジン誘導体の還元的アミノ化反応を用いた、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンの前駆体である４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の製造方法を鋭意研究した。その結果、工業的製法に利用可能な製造方法を見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
　第１発明は、以下の構造式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表される２－アミノ－５－メチルピリジンと、
　以下の構造式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式（２）中、Ｒは炭素数が１～６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、又は炭素数が７～１２のアラルキル基を表す）
で表される４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体とを、芳香族単環式炭化水素を反応媒体とする反応液中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、あるいはあらかじめ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を反応液に加えた後に、反応させることを特徴とする、以下の構造式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  
（式（３）中、Ｒは、前記式（２）中の定義に同じ）
で表される４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体または薬理上許容されるその塩の製造方法に関する。
　また、第２発明は、芳香族単環式炭化水素が、トルエンであることを特徴とする、第１発明記載の製造方法に関する。
　また、第３発明は、水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸をあらかじめ前記反応液に加えた後に前記２－アミノ－５－メチルピリジンと前記４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体とを前記反応液中で反応させることを特徴とする、第１発明記載の製造方法に関する。
　また、第４発明は、反応温度が５０～７０℃であることを特徴とする、第１発明～第３発明のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
　また、第５発明は、前記２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する反応液中に酢酸を加え、続いて当該反応液に４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体を加えることを特徴とする、第１発明～第４発明のいずれか１つに記載の製造方法に関する。
　また、第６発明は、２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する反応液を４０～６０℃の温度に加熱して０．５～２時間撹拌し、当該反応液を０～２０℃の温度に冷却して酢酸を加え、当該反応液に４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体を加えることを特徴とする、第５発明記載の製造方法に関する。
　また、第７発明は、第１発明～第６発明のいずれか１つに記載の製造方法で得られた４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を、酸あるいは塩基により加水分解することを特徴とする、以下の構造式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンまたは薬理上許容されるその塩の製造方法に関する。
　また、第８発明は、臭化水素－酢酸溶液中で、加熱還流下で４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を加水分解することを特徴とする、第７発明記載の製造方法に関する。
　本発明によれば、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を良好な収率で得ることができる。また、本発明によれば、反応条件が温和であり、さらに、残留パラジウムの問題もない４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の製造方法を提供することができる。すなわち、本発明の製造方法は、工業的製造方法として有用である。
　本明細書中に表されるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
　炭素数が１～６の直鎖状のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、およびヘキシル基が挙げられる。
　炭素数が１～６の分岐状のアルキル基としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基若しくはｔ－ブチル基などが挙げられる。
　炭素数が１～６の直鎖状のアルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、およびヘキシルオキシ基が挙げられる。
　炭素数が１～６の分岐状のアルキルオキシ基としては、イソプロポキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基若しくはｔ－ブチルオキシ基などが挙げられる。
　炭素数が７～１０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１－フェニルエチル基、などが挙げられる。当該アラルキル基は、ハロゲン原子、炭素数が１～６の直鎖状もしくは分岐状のアルキルオキシ基、または炭素数が１～６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基により、その水素原子が１～３個置換されていてもよい。
　４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の合成反応において用いられる、４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体の量は、２－アミノ－５－メチルピリジン１モルに対し、好ましくは０．７モルから１０モルである。より好ましくは１モルから２モルである。
　なお、４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体及び２－アミノ－５－メチルピリジンは、市販品を用いることができる。
　これらを反応させる工程を含むことにより、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体または薬理上許容されるその塩を得ることができる。本実施形態において、薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩、又は酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸等との有機酸塩が挙げられる。
　４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の合成反応において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムは、還元剤として用いられる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの量は、２－アミノ－５－メチルピリジン１モルに対し、好ましくは０．８モルから１０モルである。より好ましくは１モルから２モルである。
　また、後述するように、本実施形態において、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、合成反応が行われる芳香族単環式炭化水素中において、水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸から調製するようにしてもよい。この場合、水素化ホウ素ナトリウムの量は、２－アミノ－５－メチルピリジン１モルに対し、好ましくは０．８モルから１０モルである。より好ましくは１モルから２モルである。また、酢酸の量は、２－アミノ－５－メチルピリジン１モルに対し、好ましくは２．４モルから３０モルである。より好ましくは３モルから６モルである。
　４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の合成反応において、反応温度を上昇させると還元的アミノ化反応が顕著に促進される。一方で、反応温度が高すぎると４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体の還元反応が還元的アミノ化反応よりも優先的に進行してしまい、収率が低下する場合がある。そのため、良好な収率及び反応時間の短縮のために、反応温度は、好ましくは０℃から溶媒の還流の温度の範囲内で設定できる。より好ましくは、反応温度は、２５℃から８０℃の範囲内で設定できる。高純度な生成物を得るために、更に好ましくは、反応温度は、５０℃から７０℃の範囲内で設定できる。
　４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の合成反応において、反応時間は好ましくは１０分から１２０時間とすることができる。より好ましくは、反応時間は、６０分から５時間とすることができる。
　４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体の合成反応の反応媒体として用いる、芳香族単環式炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレンなどが挙げられる。好ましくは、芳香族単環式炭化水素は、トルエンを用いることができる。
　溶媒として用いられる芳香族単環式炭化水素の量は、２－アミノ－５－メチルピリジン１ｋｇに対し、好ましくは０．５Ｌから３０Ｌである。より好ましくは、溶媒の量は、３Ｌから１５Ｌである。
　なお、本明細書において、反応媒体とは、反応において、当該媒体中に出発物や生成物を溶解あるいは分散させるなどして存在させる物質をいう。本実施形態において、反応媒体である芳香族単環式炭化水素は、以下、溶媒または反応溶媒とも称す。
　また、本明細書において、反応液とは、反応媒体に出発物質、生成物、または還元剤などの他の物質が溶存または分散している状態を示す概念である。
　また、本実施形態においては、水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸をあらかじめ反応液に加えた後に２－アミノ－５－メチルピリジンと４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体とを反応液中で反応させることが好ましい。
　言い換えれば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、芳香族単環式炭化水素を反応媒体とする反応液中で水素化ホウ素ナトリウムと酢酸とから調製することが好ましい。
　これにより、還元的アミノ化反応によって得られる生成物の収率及び純度を上げることができる。
　水素化ホウ素ナトリウムと酢酸を用いて還元的アミノ化反応を行う場合、好ましい態様として、芳香族単環式炭化水素を溶媒とし、２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する反応液中に、酢酸を加える。続いて、当該反応液中に、４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体を加える。当該手順で行うことで激しい発泡が抑えられるため、安全面から好ましい。
　さらに、この際、激しい発泡や副生成物の発生をより確実に抑えるため、２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する反応液を加熱しながら撹拌し、その後、当該反応液を冷却して酢酸を加えることが好ましい。このとき、２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する反応液を４０～６０℃に加熱することで、当該反応液に酢酸を加える工程での発泡、発熱が抑えられる。また、当該反応液を０～２０℃に冷却して酢酸を加えることで、副生成物や激しい発泡が抑えられる。
　例えば、好ましい態様として、まず、２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する反応液を４０～６０℃の温度に加熱して、０．５～３時間撹拌する。その後、当該反応液を０～２０℃の温度に冷却して酢酸を加える。続いて、当該反応液に４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体を加え、２－アミノ－５－メチルピリジンと反応させる。また、更に好ましい態様として、２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する反応液を４５～６０℃の温度に加熱して、１～２時間撹拌する。その後、反応液を０～１０℃の温度に冷却して酢酸を加える。続いて、反応液に４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体を加え、２－アミノ－５－メチルピリジンと反応させる。
　本実施形態の還元的アミノ化反応で得られた４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体は、既知の脱保護条件である、酸あるいは塩基による加水分解反応を含む工程により、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンまたは薬理上許容されるその塩に変換することができる。例えば、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を、臭化水素－酢酸溶液中で加熱還流する工程を含むことにより、５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン２臭化水素酸塩に変換することが出来る。
　本実施形態において、薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等との無機酸塩、又は酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸等との有機酸塩が挙げられる。
　本実施形態の製造方法によれば、従来と比較して、収率を高めることができる。また、従来の方法と比較して反応条件が温和であり、また、残留パラジウムの問題もない。そのため、本実施形態の製造方法は、工業的製造方法として有用である。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
　実施例中、ＨＰＬＣ（High performance liquid chromatography）による純度測定は以下の条件で行った。
カラム：φ4.6mm×250mm (W), Wakosil-II5C18 HG, Wako製
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：240 nm)
カラム温度：40 ℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素カリウム 2.72 g を水 550 mLに溶かし、リン酸を加えて pH を 2.5 に調整した後、アセトニトリル450 mL及びラウリル硫酸ナトリウム 1.44 g を混和した。

流量：1.0 mL / min
　２－アミノピリジン誘導体とシクロヘキサノン誘導体又はピペリドン誘導体との反応例の報告は少ないが、塩素系溶媒（塩化メチレンやクロロホルム）中での反応例が知られている（特表２００８－５３８７７５号公報、国際公開第２００８／０８９２０１号）。そこでまず、比較例として、塩素系溶媒を用いた反応の検討を行った。さらに、エーテル系溶媒を用いた反応についても検討を行った。
＜比較例１＞　反応溶媒の検討
　以下に示す反応式（d）および（e）に従い、合成反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  
　２－アミノ－４－メチルピリジンまたは２－アミノ－５－メチルピリジンとｔ－ブチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートとを用いて、還元的アミノ化反応による、２－（ピペリジン－４－イルアミノ）メチルピリジン誘導体の合成における収率を検討した。その結果、反応式（e）で示すエーテル系溶媒（テトラヒドロフラン；THF）を用いた場合の収率は１８％であった。また、反応式(d)で示す塩素系溶媒（１，２－ジクロロエタン；1,2-DCE）を用いた場合の収率は１９％であった。このように、比較例であるいずれの場合も収率は低かった。
（還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用）
　工程１：４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  
 
　構造式（１）で表される２－アミノ－５－メチルピリジン（１００ ｇ，　０．９２５ ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１５．６ｇ，１．０２ｍｏｌ）とトルエン（１００ｍＬ）を加えて反応液とした。この反応液に反応式（ｆ）中において構造式（２’）で表される４－ピペリドン－１－カルボン酸エチル（２３８ｇ，１．３９ｍｏｌ）のトルエン（１５０ ｍＬ）溶液を５０℃で滴下後、６０℃で４時間撹拌した。
　なお、２－アミノ－５－メチルピリジン及び４－ピペリドン－１－カルボン酸エチルは市販品を用いることができる。これらの化合物の取得は、後述する実施例２においても同様に行った。
　反応液を室温付近まで冷却し、水（８００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、濃塩酸（４００ｍＬ）を加え、１６時間撹拌し分液した。水層を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた水層を１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ）を用いてｐＨ９に調整した。酢酸エチル（８００ｍＬ，４００ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより、反応式（ｆ）中において構造式（３’）で表される、標題化合物である４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチル（２４０ｇ）を得た。当該生成物は特に精製することなく次工程に供した。
　工程２：５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン２臭化水素酸塩の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  
　工程１により得られた構造式（３’）で表される４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチル（２３９ｇ，ｃａ．０．９２５ｍｏｌ）の酢酸（３２０ｍＬ）溶液に、３０質量％臭化水素－酢酸溶液（９９８ｇ，３．７０ｍｏｌ）および水（６６．６ｍＬ）を加えた後、還流下で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、メタノール（６４０ｍＬ）及び酢酸エチル（３．２Ｌ）を加え、室温で１２．５時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル（３２０ｍＬ）を用いて洗浄した。これにより、反応式（ｇ）中において構造式（４’）で表される、標題化合物である５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン２臭化水素酸塩の粗生成物（湿重量２４８ｇ、以下、粗標題化合物（４’）と称す）を得た。
　粗標題化合物（４’）（２４８ｇ）のエタノール（２．４Ｌ）溶液を加熱還流下で４時間攪拌した。次に、当該エタノール溶液を室温で１６時間攪拌した。続いて、当該エタノール溶液を、氷冷下で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール（３２０ｍＬ）で洗浄、減圧乾燥した。これにより、構造式（４’）で表される標題化合物である５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン２臭化水素酸塩（１４２ｇ， ２工程収率４３．５％，HPLC純度　＞９９％）を得た。
（還元剤として水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸から調製したトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用）
　工程１：４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチルの製造
　水素化ホウ素ナトリウム（３８．５ｇ，１．０２ｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）懸濁液に、構造式（１）で表される２－アミノ－５－メチルピリジン（１００ｇ，０．９２５ｍｏｌ）を加えて反応液とし、５２℃で１時間撹拌した。この反応液を氷冷した後、当該反応液に酢酸（１８３ｇ，３．０５ｍｏｌ）を４～６℃で滴下した。この反応液を同温で１５時間撹拌した後、５０℃で１時間撹拌した。
　この反応液に構造式（２’）で表される４－ピペリドン－１－カルボン酸エチル（２３８ｇ，１．３９ｍｏｌ）のトルエン（１５０ ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を室温付近まで冷却し、水（８００ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。その後、濃塩酸（４００ｍＬ）を加え、１６時間撹拌し分液した。水層を酢酸エチル（７５０ｍＬ）で洗浄し、得られた水層（１６５０ｍＬ）を１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５４０ｍＬ）を用いてｐＨ９に調整した。酢酸エチル（８００ｍＬ，４００ｍＬ）で２回抽出後、合わせた有機層を、水＋飽和食塩水（３００ｍＬ＋１００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより、構造式（３’）で表される標題化合物である４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチル（２４９ｇ）を得た。当該生成物は特に精製することなく次工程に供した。
　工程２：５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン２臭化水素酸塩の製造
　構造式（３’）で表される４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチル（２４９ｇ，ｃａ．０．９２５ｍｏｌ）の酢酸（３２０ｍＬ）溶液に、３０質量％臭化水素－酢酸溶液（９９８ｇ， ３．７０ｍｏｌ）および水（６６．６ｍＬ）を加えた後、１２０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、メタノール（６４０ｍＬ）、酢酸エチル（３．２Ｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチル（３２０ｍＬ）で洗浄し、構造式（４’）で表される標題化合物 
である５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン２臭化水素酸塩の粗生成物（湿重量３７５ｇ、以下、粗標題化合物（４’）と称す）を得た。
　粗標題化合物（４’）（３７５ｇ）のエタノール（２．４Ｌ）溶液を加熱還流下で４時間、室温で１６時間、氷冷下で３時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール（３２０ｍＬ）で洗浄、減圧乾燥した。これにより、構造式（４’）で表される、標題化合物である５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン２臭化水素酸塩（２０３ｇ, ２工程収率６２．１％，HPLC純度　＞９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.75-1.85 (m, 2H), 2.11-2.14(m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.01-3.06
 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 1H),7.13 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.77 (s,1H), 7.81 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 8.73(br, 1H), 8.85 (br, 1H).
　上記比較例及び実施例から、反応溶媒として芳香族単環式炭化水素の一例であるトルエンを用いて還元的アミノ化反応を行った場合、テトラヒドロフランや１，２－ジクロロエタンを用いて反応を行った場合と比較して、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチルの収率が顕著に高いことがわかる。
　また、本実施形態によると、原料化合物の２－アミノ－５－メチルピリジンを１００ｇ用いた場合にも、安全に、良好な収率で４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸エチルが得られた。さらに、これから導いた５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジン塩は高純度であった。特に、実施例２においては、反応条件をより温和に行うことができ、また、収率も実施例１より高かった。したがって、本実施形態の製造方法は工業的スケールでの製造にも利用可能なものである。
　２－アミノ－５－メチルピリジンと４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体とから、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を製造するための新規な製造方法を確立した。本製造方法はパラジウムなどの重金属試薬を用いず、かつ温和な反応条件で、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を良好な収率で得ることができるため、工業的製法に適する。また、４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体から導いた５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンは高純度であり、これを原料として、オピオイドμ拮抗薬であるＮ－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－ピペリジニル）－２－フランカルボキサミド誘導体を、製造することが可能である。

Claims (8)

  1. 　以下の構造式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
      
    で表される２－アミノ－５－メチルピリジンと、
    　以下の構造式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
      
    （式（２）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、又は炭素数７～１２のアラルキル基を表す）
    で表される４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体とを、芳香族単環式炭化水素を反応媒体とする反応液中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、あるいはあらかじめ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸を前記反応液に加えた後に、反応させることを特徴とする、以下の構造式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
      
    （式（３）中、Ｒは、前記式（２）中の定義に同じ）
    で表される４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体または薬理上許容されるその塩の製造方法。
  2. 　前記芳香族単環式炭化水素が、トルエンであることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
  3. 　水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸をあらかじめ前記反応液に加えた後に前記２－アミノ－５－メチルピリジンと前記４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体とを前記反応液中で反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
  4. 　反応温度が５０～７０℃であることを特徴とする、請求項１～請求項３のいずれか１項記載の製造方法。
  5. 　前記２－アミノ－５－メチルピリジンと水素化ホウ素ナトリウムとが存在する前記反応液中に酢酸を加え、
    　続いて前記４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体を当該反応液中に加えることを特徴とする、請求項１～請求項４のいずれか１項記載の製造方法。
  6. 　前記２－アミノ－５－メチルピリジンと前記水素化ホウ素ナトリウムとが存在する前記反応液を４０～６０℃に加熱して０．５～３時間撹拌し、
    　当該反応液を０～２０℃に冷却して酢酸を加え、
    　前記４－ピペリドン－１－カルボン酸誘導体を当該反応液に加えることを特徴とする、請求項５記載の製造方法。
  7. 　請求項１～請求項６のいずれか１項記載の製造方法で得られた前記４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を、酸あるいは塩基により加水分解することを特徴とする、以下の構造式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
      
    で表される５－メチル－２－（ピペリジン－４－イルアミノ）ピリジンまたは薬理上許容されるその塩の製造方法。
  8. 　臭化水素－酢酸溶液中で、加熱還流下で前記４－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸誘導体を加水分解することを特徴とする、請求項７記載の製造方法。
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