JP4485353B2 - 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはシクロアルキルアルキル基を表し;
R2は、水素、またはハロゲン原子を表し;
安息香酸を置換するメトキシ基は、カルボキシ基に対してオルト位置にある)、
およびその医薬的に許容される塩の一般構造を特徴とする。
1以上のキラル中心を含有する式(I)の化合物は、鏡像異性体的またはジアステレオ異性体的に純粋な形、または異性体の混合物の形で用いられてもよい。
1. 5−{4−[1−(2−エトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
2. 2−メトキシ−5−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸
3. 5−[4−(1−ブチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
4. 5−{4−[1−(2−エトキシエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
5. 5−{4−[6−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
6. 5−[4−(1−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
7. 5−[4−(5−ブロモ−1−プロピル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
8. 3−[4−(5−クロロ−1−エチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
9. 3−[4−(1−シクロプロピルメチル−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
10. 5−[4−(5−クロロ−1−シクロヘキシルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
11. 2−メトキシ−5−{4−[1−(2−プロポキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸
12. 3−{4−[5−ブロモ−1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
13. 3−[4−(1−アリル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
14. 3−[4−(1−アリル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
15. 5−{4−[5−クロロ−1−(2−プロペニル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
16. 5−[4−(1−シクロペンチルメチル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
17. 3−{4−[6−フルオロ−1−メトキシメチル−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
18. 3−{4−[1−シクロプロピルエチル−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
19. 3−{4−[5−クロロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
20. 3−{4−[1−(2−エトキシエチル)−5−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
を含む。
第1の経路に従い、一般構造II(式中、R1は、上で定義されたものである)の化合物が、トリエチルアミンまたはピリジンの様な塩基の存在下、0℃から室温までの温度で、クロロギ酸エチルで処置され、式III(式中、R1は、上で定義されたものである)の化合物を得る。
または、本発明の新規インドリルピペリジン誘導体は、スキーム1に示される異なるストラテジーに従い、製造され得る。
5−{4−[1−(2−エトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸の製造
A.3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドールの製造
インドール30g(0.26mol)を、メタノール(692ml)中の水酸化カリウム(77.6g、1.38mol)溶液に溶解した。4−ピペリドン塩酸塩一水和物(102.3g、0.66mol)を一度に加え、該混合物を5時間加熱し、還流した。室温に冷却して塩化カリウムを沈殿させ、そしてそれを濾去した。丸底フラスコ中で、僅かに3分の1の液体となるまで、液相を濃縮した。液相の濃縮中に形成した固体を濾取し、エタノール、そして最後にエチルエーテルで完全に洗浄した。最終生成物31.9g(収率の63%)を得た。
融点:183〜185℃
3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1Hインドール19.03g(0.096mol)を、Parr装置中で、18時間、3barにて、メタノール600ml中の10%Pd/C2.2gで水素化した。標準的後処理後、所望の生成物16.76g(収率の87%)を得た。
融点:210〜212℃
無水ジクロロメタン185ml中の3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール30g(0.15mol)、および28mL(0.2mol)の懸濁液に、クロロギ酸エチル17ml(0.18mol)を、反応温度を20℃以下に保ちながら滴下した。室温で2時間置き、該粗混合物を水100mlに注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、予定生成物39g(収率の95%)を得た。
ESI/MS m/e = 272 [(M+1)+, C16 H20 N2 O2]
1H-NMR (300 MHz, DMSO)δ=1.16-1.23 (t, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 3H), 3.99-4.10 (m, 4H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.31-7.34 (d, 1H), 7.53-7.57 (d, 1H), 10.81 (s, 1H).
不活性雰囲気下で、無水DMF50ml中の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル12.5g(0.045mol)溶液を、無水DMF200ml中の水素化ナトリウム2.75g(0.068mol)(ミネラルオイル中60%)を含有する懸濁液に滴下した。室温で1時間攪拌後、1−ブロモ−2−エトキシエタン6.6ml(0.06mol)を添加した。該反応混合物を、60℃で3時間加熱した。該粗生成物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、粗製油16gを得た。そして精製することなく次の段階で用いた。
イソプロパノール10ml中の4−[1−(2−エトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル16g(0.054mol)溶液に、イソプロパノール270ml中の水酸化カリウム32g溶液を添加した。該粗製混合物を16時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物を、酢酸エチルと水の間で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過後、溶媒を減圧下で除去し、予定生成物に対応する油9.6g(収率の71%)を得た。
メチルイソブチルケトン5ml中の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル1.9g(0.0071mol)溶液を、メチルイソブチルケトン45ml中の1−(2−エトキシエチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール1.8g(0.065mol)、および炭酸カリウム1.8g(0.013mol)懸濁液に添加した。該反応混合物を60℃で20時間加熱した。粗製混合物を濾過し、無機塩を除去し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗製油3.5gを得た。該粗製混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−{4−[1−(2−エトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸エチルエステル1.8g(収率の48%)を得た。該エステルをエタノール18mlに溶解し、室温で20時間、2N NaOHで加水分解した。該粗製混合物を2N HCL水溶液で中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を、ジクロロメタンと水との間で抽出した。乾燥後、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生じた残渣をエタノールで再結晶し、予定した酸0.77g(収率の27%)を得た。
融点:225.8〜226.5℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.02-1.06 (t, 3H), 1.61-1.72 (m, 2H), 1.90-1.94 (d, 2H), 2.10-2.17 (t, 2H), 2.72-2.79 (t, 1H), 2.89-2.93 (d, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.63-3.69 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.22-4.26 (t, 2H), 6.95-6.99 (t, 1H), 7.07-7.12 (m, 3H), 7.40-7.46 (t, 2H), 7.53-7.59 (m, 2H).
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の製造
A.4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの製造
該化合物を、実施例1のD部分に記載の方法に従い、4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル5.5g(0.02mol)、および1−ブロモ−2−メトキシエタン2.3ml(0.0233mol)から出発して、製造した。該反応混合物を室温で24時間攪拌し、後処理後、4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル6.5g(収率の98%)を得た。
該化合物を、実施例1のE部分に記載の方法に従い、4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル6.5g(0.02mmol)から出発して、製造した。標準的後処理後、1−(2−メトキシエチル)−3−ピペリジン−4−イル−1Hインドール4.6g(収率の92%)を得た。
ジクロロメタン90ml中の1−(2−メトキシエチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール6.5g(0.025mol)溶液、およびトリエチルアミン3.9ml(0.026mol)に、ジクロロメタン15ml中の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステル7.2g(0.026mol)溶液を添加した。該粗製混合物を室温で24時間攪拌した。標準的後処理、およびシリカゲルのクロマトグラフィーでの精製後、2−メトキシ−5−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸エチルエステル9.9g(収率の70%)を得た。
メタノール9ml中の2−メトキシ−5−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸エチルエステル0.9g(0.002mol)溶液、およびテトラヒドロフラン5mlに、1N 水酸化ナトリウム水溶液5mlを添加した。該粗製混合物を室温で20時間攪拌し、次に1N HCl水溶液で中和した。生成物を混合物から沈殿させた。生じた固体を濾過し、エタノールおよびエチルエーテルで洗浄した。2−メトキシ−5−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸0.55g(収率の65%)を得た。
融点:241.9〜242.9℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.59-1.74 (m, 2H), 1.89-1.93 (d, 1H), 2.07-2.15 (t, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.87-2.91 (d, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.59-3.63 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.22-4.25 (t, 2H), 6.93-6.98 (t, 1H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H).
5−[4−(1−ブチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸の製造
該化合物を、実施例1に記載の方法を用いて、段階Dの1−ブロモ−2−エトキシエタン代わりに1−ブロモブタンを用いて製造した。段階Fを、1−ブチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール1.3g(0.0051mol)を用いて行った。全収率85%(1.4g)
融点:229.7〜235.4℃
1H-RMN (DMSO)δ= 0.86-0.91 (t, 3H), 1.11-1.30 (m, 4H), 1.68-1.73 (t, 2H), 1.76-2.15 (m, 5H), 2.79-3.16 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.08-4.12 (t, 2H), 6.81-7.19 (m, 4H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 1H).
5−{4−[1−(2−エトキシエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸の製造
A.6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの製造
該化合物を、実施例1(段階AおよびB)に記載の方法に従い、6−フルオロインドール1g(7.4mmol)、および4−ピペリドン塩酸塩一水和物2.84g(18.5mmol)から出発し、製造した。この場合、水素化段階を1時間、2barで行い、用いた触媒は、パラジウム(IV)オキシドであった。6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール0.640g(収率の51%)を得た。
ESI/MS m/e = 219 [(M+1)+, C13 H15 F N2]
該化合物を、実施例1(段階C)に記載の方法に従い、6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール4.4g(20mmol)から出発して、製造した。標準的後処理後、4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル5.2g(収率の90%)を得た。
該化合物を、実施例1(段階D、E、およびF)に記載の方法に従い、4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル5.1g(0.017mmol)から出発し、製造した。全収率47%(1.4g)
融点:232.7〜233.7℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.01-1.06 (t, 3H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.89-1.92 (d, 2H), 2.07-2.14 (t, 2H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.87-2.91 (d, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.62-3.65 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.19-4.23 (t, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.27-7.32 (dd, 1H), 7.41-7.45 (d, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H).
5−{4−[6−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸の製造
該化合物を、実施例1(段階D、E、およびF)に記載の方法に従い、4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル4.4g(0.015mmol)、および1−ブロモ−2−メトキシエタン1.7ml(0.018mmol)から出発し、製造した。全収率30%(0.85g)
融点:247.0〜248.1℃
1H-RMN (DMSO)δ= 1.56-1.75 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 2.05-2.13 (t, 2H), 2.67-2.71 (t, 1H), 2.86-2.90 (d, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.26-7.30 (dd, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H).
5−[4−(1−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸の製造
A.5−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸エチルエステルの製造
エチルイソブチルケトン10ml中に6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール0.5g(2.2mmol)、5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル0.8g(2.7mmol)、および炭酸カリウム0.6g(4.3mmol)を含有する懸濁液を、90℃で16時間加熱した。無機固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。予定した生成物0.91g(収率の97%)を得た。
不活性雰囲気下で、無水DMF0.5ml中の5−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸エチルエステル0.07g(0.17mmol)溶液を、無水DMF1ml中に水素化ナトリウム0.012g(0.24mol)(ミネラルオイル中60%)を含有する懸濁液に滴下した。室温で1時間攪拌後、DMF0.5ml中の1−ブロモブタン0.044g(0.24mol)溶液を添加した。該反応混合物を室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。該エステルをエタノール1mlの混合物に溶解し、室温で20時間、2N NaOHで加水分解した。該粗製混合物を2N HCl水溶液で中和し、溶媒を減圧下で除去した。該粗製残渣をHPLC−MSクロマトグラフィーで精製し、予定した酸0.0053gを得た。
ESI/MS m/e = 439 [(M+1)+, C26 H31F N2O3]
局所投与用の組成物は、クリーム、ローション、軟膏等の形を取ってもよい。それらは、当該技術分野で一般的な添加剤を用いて、懸濁液もしくは水中油型または油中水型の乳化液として、製造され得る。
次のアッセイを行い、本発明の化合物の優れた薬理活性を証明した。
(1)化合物の親和性を測定するための、生体外でのヒスタミンH1受容体結合アッセイ(2)生体内での抗アレルギー活性を評価するための、ラットでのヒスタミン誘導性皮膚血管透過性
(3)選択性を評価するための、セロトニン5HT2受容体結合アッセイ
ヒスタミンH1受容体との結合の研究を、Chang et al., J. Neurochem, 1979, 32, 1653-1663に記載された様に、モルモットの小脳膜で行った。概略、膜懸濁液(160μg/ml)を、0.7nM [ 3H]−メピラミン、および異なる濃度の試験化合物と共に、最終容量250μlにおいて、30℃でインキュベートした。30分間のインキュベーション後、結合反応を濾過により終結させ、結合放射能を測定した。非特異的結合を、10μM プロメタジンの存在下で測定した。それぞれの試験化合物の受容体との親和性を、デュプリケートで少なくとも6種類の異なる濃度を用いて、決定した。IC50値を、DEC AXPコンピューターのSASを用いて、非線形回帰により得た。
オスのウィスターラット(180〜210g)を、試験化合物またはビークルで経口により処置した。1、4、8、または24時間後のいずれかで、該ラットをエーテルで軽く麻酔し、皮膚反応を、背中へヒスタミン(100μg/ml)50μlを2回静脈注射し、続いて、エバンスブルー(5mg/ml)を3ml/kgを静脈注射して誘導した(共に食塩水に溶解)。60分後、該ラットを頸椎脱臼により殺し、背中の皮膚を切り取って遊離させた。丘疹の直径(mm)を2方向で測定し、面積を計算した。結果を、ビークルで処置した群と比較して、当該用量での阻害%として示した。
セロトニン5HT2受容体との結合試験を、既に記載(Pazos et al., Eur. J. of Pharmacol, 1985, 106, 531-538)された様に、ヒト前大脳皮質膜で行った。概略、膜の懸濁液(170μg/ml)を、1nM 3H−ケタセリン、および異なる濃度の試験化合物と共に、最終容量250μlにおいて37℃でインキュベートした。常に振盪しながら30分間インキュベーションした後、結合反応を濾過により終結させ、そして結合放射能を測定した。非特異的結合を、10μM ミアンセリンの存在下で評価した。それぞれの試験化合物の受容体との親和性を、デュプリケートで少なくとも6種類の異なる濃度を用いて決定した。IC50値を、SASを用いて非直線回帰により計算した。
純水30ml中のp−ヒドロキシ安息香酸塩、およびサッカリン溶液に、水性グリセリン溶液、および水添ヒマシ油−エチレンオキシドを添加した。攪拌後、活性化合物を添加し、完全に溶解するまでホモジェナイズする。続いて、香味剤を激しく攪拌しながら該溶液に混合し、該混合物を純水で最終容量に合わせる。
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース、および架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロースを一緒に混合し、0.6mm孔のスクリーンを通した。ステアリン酸マグネシウムを添加し、該混合物を、適当なサイズのゼラチンカプセルに充填した。
全ての粉末を0.6孔のスクリーンに通した。続いて、それら全てを30分間混合し、6mmのディスクおよび平面傾斜パンチ(flat bevelled punch)を用いて、錠剤145mgに圧縮した。該錠剤の崩壊時間は、約60秒であった。
Claims (11)
- 安息香酸を置換するメトキシ基が、カルボキシ基に対してオルトの位置にあり、かつ分子のインドリルピペリジン部分と結合する炭素原子に対してパラの位置にある、請求項1に記載の化合物。
- R1が、エチル、n−プロピル、n−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、アリル、2−プロペニル、2−プロポキシエチル、および3−メトキシプロピルから選択される、請求項1および2のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、メトキシエチル、エトキシエチル、ブチル、シクロプロピルメチル、またはアリルである、請求項3に記載の化合物。
- R2が、水素、フッ素、または塩素である、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、水素またはフッ素である、請求項5に記載の化合物。
- 5−{4−[1−(2−エトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸
5−[4−(1−ブチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
5−{4−[1−(2−エトキシエチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
5−{4−[6−フルオロ−1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ安息香酸
5−[4−(1−ブチル−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ安息香酸
の1つである、請求項1または2に記載の化合物。 - H1ヒスタミン受容体の拮抗作用により改善可能な病的状態または疾病の処置で使用するための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬的に許容される希釈剤または担体と混合された請求項1から7のいずれか1項で定義された化合物を含む、医薬組成物。
- ヒスタミンH1受容体の拮抗作用により改善可能な病的状態または疾病の処置のための医薬の製造での、請求項1から7のいずれか1項で定義された化合物の使用。
- 病的状態または疾病が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、皮膚炎、蕁麻疹、または他のアレルギー疾病である、請求項10に記載の使用。
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