CN102112130A - 作为上皮钠通道阻滞剂的吡嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物或其水合物或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有说明书中所示的含义，该化合物可用于治疗对上皮钠通道的阻断有响应的疾病。本发明还描述了含有该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法。

Description

作为上皮钠通道阻滞剂的吡嗪衍生物
本发明涉及有机化合物、其制备和作为药物的用途。
一方面，本发明提供了式I化合物或其溶剂化物或水合物：
其中
R1是卤素；
R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H和C1-C6烷基；
R6是-(C0-C6亚烷基)-R6a，其中亚烷基连接基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、卤素和OH的基团所取代；
R6a选自H、C3-C10碳环基团、NR11R12、C(O)NR13R14、芳基、杂芳基、杂环基和式P-(CH2)m-Q的基团，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
P选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(＝N)NH-和-S(O2)-、-S(O2)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O2)-和-NRaC(O)NRb-；
Ra和Rb彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Q选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
m是0、1、2或3；
R7、R8和R10彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基、杂环基或式(CH2)d-A-(CH2)b-B的基团，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；并且其中烷基和亚烷基任选地被一个或多个卤素原子、OH基团或苯基所取代；或者
R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；或者R6和R8与它们所连接的原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
A选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(＝N)NH-、-S(O2)-、-S(O2)NRc-、-NRcC(O)-，-NRcC(O)O-、-OC(O)NRc-、-NRcS(O2)-、-C(O)NRcS(O2)-、-NRcC(O)NRd-、-NRc-、-芳基-、-C3-C10碳环基-、-杂芳基-、-杂环基-、-芳基-O-、-O-芳基-、-O-C3-C10碳环基-和-C3-C10碳环基-O-，其中芳基、碳环基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
B选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、NRxRy、C(O)ORz、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
d是1、2、3、4、5、6或7；
b是0、1、2或3；
Rc、Rd、Rx和Ry彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Rz是H或C1-C6烷基；
R9是H或C1-C6烷基；或者
R6和R9与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10碳环基团或4-至10-元杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
R12选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C10碳环、-C(O)(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)(CH2)x芳基、-C(O)(CH2)x杂芳基、-C(O)(CH2)x杂环基、-C(O)O烷基、C(O)O芳基、(CH2)x芳基、(CH2)x杂芳基和-(CH2)x杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
R13选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
R14选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-(CH2)z芳基、(CH2)z杂芳基和(CH2)z杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
x是0、1、2或3；
z是0、1、2或3；
每个Z均独立地选自OH、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团所取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团所取代的C1-C6烷氧基、-O芳基、-O苄基、-O(CH2)aC(O)E、NR15(SO2)R17、(SO2)NR15R16、(SO2)R18、NR15C(O)R17、C(O)NR15R17、NR15C(O)NR16R17、NR15C(O)OR17、NR15R17、C(O)OR15、OC(O)R15、OC(O)NR15、C(O)R17、SR15、CN、NO2和卤素；并且当存在两个或两个以上的Z取代基时，两个Z取代基与它们所连接的原子一起任选地形成稠合到环系上的5-至7-元碳环或4-至7-元杂环取代基；a是0、1、2、3或4，其中当a是1、2、3或4时亚烷基任选地被OH或NH2所取代；
E是NR15R17或OR17；
每个R15和R16均独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
每个R17均选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代；并且R18选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基、杂环基和NHC(＝NH)NH2，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代。
本发明化合物通常包括适当的带负电荷的反荷离子。可以是任何的适当的反荷离子，尤其可以是任何适当的可药用的反荷离子。适当的反荷离子的实例包括但不限于：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、六氟磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对氯苯甲酸根、二苯基乙酸根、三苯基乙酸根、邻-羟基苯甲酸根、对-羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。
在本发明的实施方案中，提供了式Ia化合物或其溶剂化物或水合物：
Figure BDA0000046313840000041
其中
R6是-(C0-C6亚烷基)-R6a，其中亚烷基连接基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、卤素和OH的基团所取代；
R6a选自H、C3-C10碳环基团、NR11R12、C(O)NR13R14、芳基、杂芳基、杂环基和式P-(CH2)m-Q的基团，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
P选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(＝N)NH-和-S(O2)-、-S(O2)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O2)-和-NRaC(O)NRb-；
Ra和Rb彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Q选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
m是0、1、2或3；
R7、R8和R10彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基、杂环基或式(CH2)d-A-(CH2)b-B的基团，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；并且其中烷基和亚烷基任选地被一个或多个卤素原子、OH基团或苯基所取代；或者
R7和R8与它们所连接的单原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；或者
R6和R8与它们所连接的原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
A选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(＝N)NH-、-S(O2)-、-S(O2)NRc-、-NRcC(O)-，-NRcC(O)O-、-OC(O)NRc-、-NRcS(O2)-、-C(O)NRcS(O2)-、-NRcC(O)NRd-、-NRc-、-芳基-、-C3-C10碳环基-、-杂芳基-、-杂环基-、-芳基-O-、-O-芳基-、-O-C3-C10碳环基-和-C3-C10碳环基-O-，其中芳基、碳环基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
B选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、NRxRy、C(O)ORz、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
d是1、2、3、4、5、6或7；
b是0、1、2或3；
Rc、Rd、Rx和Ry彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Rz是H或C1-C6烷基；
R9是H或C1-C6烷基；或者
R6和R9与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10碳环基团或4-至10-元杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；R12选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C10碳环、-C(O)(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)(CH2)x芳基、-C(O)(CH2)x杂芳基、-C(O)(CH2)x杂环基、-C(O)O烷基、C(O)O芳基、(CH2)x芳基、(CH2)x杂芳基和-(CH2)x杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
R13选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
R14选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-(CH2)z芳基、(CH2)z杂芳基和(CH2)z杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
x是0、1、2或3；
z是0、1、2或3；
每个Z均独立地选自OH、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团所取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团所取代的C1-C6烷氧基、-O芳基、-O苄基、-O(CH2)aC(O)E、NR15(SO2)R17、(SO2)NR15R16、(SO2)R18、NR15C(O)R17、C(O)NR15R17、NR15C(O)NR16R17、NR15C(O)OR17、NR15R17、C(O)OR15、OC(O)R15、OC(O)NR15、C(O)R17、SR15、CN、NO2和卤素；并且当存在两个或两个以上的Z取代基时，两个Z取代基与它们所连接的原子一起任选地形成稠合到环系上的5-至7-元碳环或4-至7-元杂环取代基；
a是0、1、2、3或4，其中当a是1、2、3或4时亚烷基任选地被OH或NH2所取代；
E是NR15R17或OR17；
每个R15和R16均独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
每个R17均选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代；并且
R18选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基、杂环基和NHC(＝NH)NH2，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代。
在以上所定义的本发明的另一种实施方案中，R9是H。适当地是R9是H且R6选自H和C1-C6烷基。任选地R9和R6都是H。
在以上所定义的本发明的另一种实施方案中，提供了选自下列的式I化合物：
Figure BDA0000046313840000071
Figure BDA0000046313840000081
Figure BDA0000046313840000091
Figure BDA0000046313840000101
Figure BDA0000046313840000111
Figure BDA0000046313840000121
Figure BDA0000046313840000131
Figure BDA0000046313840000141
Figure BDA0000046313840000151
Figure BDA0000046313840000161
Figure BDA0000046313840000171
Figure BDA0000046313840000181
Figure BDA0000046313840000191
定义
说明书中所用的术语具有下面的含义：
“任选取代的”是指所提及的基团可在一个或多个位置上被其后所列出的基团中的任何一个或任何组合所取代。
“任选地被一个或多个Z基团所取代”是指相关基团可包括一个或多个均独立地选自包括在Z的定义之内的基团的取代基。因此，在存在两个或两个以上Z基团取代基的情况下，这些取代基可以相同或不同。
本文所用的“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-C6烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。如果指定了不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改该定义。
本文所用的“C2-C6链烯基”表示具有2-6个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链链烯基。如果指定了不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改该定义。
本文所用的“C2-C6炔基”表示具有2-6个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链炔基。如果指定了不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改该定义。
本文所用的“C1-C6-烷氧基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。如果指定了不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改该定义。
术语“亚烷基”表示含有相关碳原子数的直链或支链的饱和烃连接基。
术语“-(C1-C6亚烷基)-”或“-(C1-C4亚烷基)-”表示具有相关碳原子数的烃连接基。如果指定了不同的碳原子数，例如C4或C3，则相应地修改该定义。
本文所用的“C3-C10碳环基团”、“C3-C10碳环”或“C3-C10碳环基”表示含有3至10个环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族碳环基团。该术语包括C3-C10环烷基和C5-C10环烯基以及二环和螺环基团。当该基团是二环时，它包括稠合到非芳族单环上的芳族或非芳族单环。任选地，该环系含有3-6个碳原子，即C3-C6碳环基团。C3-C10-碳环基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基或二环基团，例如二环辛基、二环壬基(包括二氢化茚基)和二环癸基。如果指定了不同的碳原子数，例如C6，则相应地修改该定义。
本文所用的“C3-C10环烷基”表示具有3至10个环碳原子的饱和碳环环系。任选地，该环系含有5或6个碳原子，即C5-C6环烷基。
本文所用的“C5-C10环烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的具有5至10个环碳原子的非芳族碳环基团。任选地，该环系含有5或6个碳原子，即C5-C6环烯基。
本文所用的术语“芳基”和“C6-C15-芳族碳环基团”表示具有6至15个环碳原子的芳族基团。C6-C15-芳族碳环基团的实例包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基、萘基、亚萘基、萘三基或亚蒽基。如果指定了不同的碳原子数，例如C10(例如C6-C10芳基)，则相应地修改该定义。在某些实施方案中，芳基是苯基或亚萘基。在其它实施方案中，芳基是苯基。
术语“杂环基团”和“4-至10-元杂环基团”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至10-元杂环，它可以是饱和或部分饱和的。该基团包括苯并稠合的杂环环系。该杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二
Figure BDA0000046313840000211
烷和1，4-氧硫杂环己烷。适当地，该杂环基团可以是5-至6-元基团。
术语“杂芳基”和“杂芳族基团”表示含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至10-元芳族杂环。该杂芳基的实例包括但不限于吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、酞嗪、喋啶、吖啶、吩嗪和菲咯啉。适当地，杂芳基可以是5-至6-元基团。
应该理解，本发明的任何和所有实施方案均可与任何其它实施方案相结合来表述本发明的其它实施方案。此外，一个实施方案的任何构件均可与任何其它实施方案的任何和所有其它构件组合来表述其它的实施方案的。本领域技术人员应该理解的是，不可能的取代基组合不是本发明的一部分。
本发明的第二方面提供了上述实施方案的任何一种的式(I)化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症、尤其是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的药物中的用途。
本发明的实施方案提供了上述实施方案的任何一种的式(I)化合物在制备用于治疗选自下列的炎性或过敏性病症的药物中的用途：囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥和干性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sire)。
在整个该说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有需要，词语“包含”或其变体例如“包括”、“含有”等应理解成涵盖了所述的整数和步骤或一组整数或步骤，但并不排除任何其它的整数和步骤或一组整数或步骤。
特别适当的式(I)化合物是以下在实施例中所述的那些化合物。
如上所述，技术人员将会意识到式(I)化合物通常包含反荷离子。因此，本发明化合物可以被认为是：
Figure BDA0000046313840000221
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上所定义并且[反荷离子]-是适当的反荷离子，任选地选自氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、六氟磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对-氯苯甲酸根、二苯基乙酸根、三苯基乙酸根、邻-羟基苯甲酸根、对-羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。
技术人员还会意识到反荷离子可以不同的化学计量比存在。因此，化合物的两种离子成分可以不以1∶1的比率存在。例如，某些反荷离子可以以“2-”的形式存在，从而阳离子成分与反荷离子的比率可以是2∶1。当然，其它化学计量比也是可能的，并且所有这些组合都被认为在本发明的范围内。
本发明的可药用溶剂化物包括其中的结晶溶剂可以是同位素取代(例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO)的那些溶剂化物。
某些本发明化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的旋光异构形式或其混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。在存在其它的不对称中心的情况下，本发明还包括单独的旋光异构体及其混合物、例如非对映体混合物。
本发明包括所有所述形式，尤其是纯异构体形式。不同的异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分，或任何给定的异构体均可通过常规合成方法得到；或通过立体特异性或不对称合成得到。由于本发明化合物预期是用于药物组合物中的，因此很容易理解，它们均优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯度、更适当的是至少75％纯度和优选至少85％、尤其是至少98％纯度(％是重量百分比)存在。化合物的不纯制剂可用于制备用于药物组合物的更加纯净的形式；化合物的这些不纯的制剂应该含有至少1％、更适当的是至少5％和优选10至59％的本发明化合物。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所代替。适宜包含在本发明化合物内的同位素的实例包括氢的同位素例如2H和3H、碳的同位素例如11C、13C和14C、氯的同位素例如36Cl、氟的同位素例如18F、碘的同位素例如123I和125I、氮的同位素例如13N和15N、氧的同位素例如15O、17O和18O和硫的同位素例如35S。
某些同位素标记的式I化合物、例如引入放射性同位素的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入和现成的检测方法而尤其适用于该目的。用较重同位素例如氘(2H)的取代可得到某些由较大的代谢稳定性所产生的治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量的需要量，因此在某些情况下是优选的。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N的取代可用于正电子成像术(PET)研究以用于检查底物受体的占据情况。
同位素标记的式I化合物通常通过本领域技术人员已知的常规方法或通过与所附的实施例所述相类似的方法用适当的同位素标记的试剂代替之前所用的非标记的试剂来制得。
某些式I化合物可以不同的互变异构形式存在。互变异构是本领域技术人员众所周知的，并且本领域技术人员很容易地意识到哪一个基团能够进行互变异构以形成不同的互变异构形式。本发明包括式I化合物的所有的互变异构形式。
合成
通常，式I化合物可通过流程1和实施例所述的路线来合成。
例如，将中间体1与中间体2在适当的偶联剂和有机碱的存在下在有机溶剂中反应以得到游离碱形式的式3化合物。该中间体与适当的烷基化剂R10-X(其中X是适当的离去基)反应以得到式I化合物。离去基X是本领域已知的并且可以是任何适当的有利于烷基化的基团。离去基X的实例包括氯、溴、碘、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯基团。
中间体可从本领域技术人员已知的方法制得，或是可购买的。
流程1
Figure BDA0000046313840000241
式(I)化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式存在。式(I)化合物可从反应混合物中回收并按照常规方式纯化。异构体、例如立体异构体可按照常规方式、例如通过分步结晶或不对称和成从相应的不对称取代的、例如旋光性的原料得到。
式(I)化合物可以例如利用以下和实施例中所述的反应和技术来制备。反应可在适于所用的试剂和原料并且适于所进行的转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员将会理解的是，分子中存在的官能团应该与所进行的转化一致。有时候这将会需要判断以改变合成步骤的顺序或选择一种特定的方法流程以得到所需的本发明化合物。
在以下反应流程中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以以其最终的形式存在，在需要时具有适当的保护基，这是本领域技术人员可理解的，或以前体形式存在，该前体形式随后可通过本领域技术人员熟悉的方法转化成其最终的形式。取代基还可在整个合成顺序的各个阶段或在合成顺序完成之后加入。在许多情况下，通常使用的官能团操作法可用于将一种中间体转化成另一种中间体，或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。该操作法的实例是将酯或酮转化成醇；将酯转化成酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰基化和磺酰基化；以及许多其它转化。取代基还可利用常规反应，例如烷基化、酰基化、卤化或氧化来加入。该操作法是本领域已知的，并且许多参考著作总结了用于该操作法的步骤和方法。对于许多官能团操作法的有机合成的主要文献以及通常用于有机合成的其它转化给出了实例和参考的某些参考著作是March’sOrganic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester编(2001)；ComprehensiveOrganic Transformations，Larock编，VCH(1989)；Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations，Katritzky等人(一系列编者)，Pergamon(1995)；和Compreh ensive Organic Synth esis，Trost和Fleming(一系列编者)，Pergamon(1991)。还可以理解，在该领域中设计任何合成路线时其它主要的考虑是判断选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基。在相同的分子内可选择多个保护基，以便在除去这些保护基时不会除去相同分子中的其它保护基，或者可利用相同的反应步骤除去多个保护基，这取决于所需的结果。为专业人员提供了多种不同选项的一个权威性的著作是Greene和Wuts，有机合成中的保护基，Wiley和Sons(1999)。
药理学活性
鉴于其对上皮钠通道(ENaC)的阻断，式(I)化合物、以下也还称作“本发明的活性剂”可用于治疗对上皮钠通道的阻断有响应的病症、尤其是可受益于粘膜水合的病症。
可通过阻断上皮钠通道来治疗的疾病包括与穿过上皮薄膜的液体体积调节有关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除率和保持肺健康的关键调节剂。上皮钠通道的阻断将会促进在气道上皮的粘膜侧的液体累积，由此促进粘液的清除并且防止呼吸组织(包括肺气道)内的粘液和痰的累积。所述的疾病包括呼吸疾病、例如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒和细菌)和肺癌。可通过阻断上皮钠通道来治疗的疾病还包括除呼吸疾病之外的与穿过上皮的异常液体调节有关的疾病，其可能涉及在其表面上的保护性表面液体的异常生理学，例如口腔干燥(嘴干)或干性角膜结膜炎(眼干)。此外，肾脏内上皮钠通道的阻断可用于促进利尿，由此产生低血压的效果。
本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
哮喘包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘、轻微哮喘、中度哮喘、严重哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱发的(exercise-induced)哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖对例如4或5岁以下个体的治疗，其表现喘鸣症状并被诊断或可诊断为“喘鸣幼儿”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘病症被称为“喘鸣幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率减少或严重性减轻、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其它症状疗法的需要得到证明，即旨在限制症状发作或在症状发作时将其中止的疗法，例如抗炎疗法(例如皮质类固醇)或支气管扩张疗法。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morningdipping)”倾向的个体中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，为大多数哮喘患者所共有，其特征是在大约清晨4点至6点之间、即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间的哮喘发作。
慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其它药物疗法、特别是其它吸入性药物疗法之后的气道高反应性的恶化。本发明也可用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。
上皮钠通道阻滞剂治疗可受益于粘膜水合的疾病的适用性可采用Hirsh等人，J Pharm Exp Ther(2004)所述的方法，通过在适当的分离细胞或融合上皮中测定上皮钠通道阻滞剂对离子通道/离子转运功能的抑制效果来测试。
上皮钠通道阻滞剂、包括式(I)化合物也可用作辅助治疗剂用于与其它药物物质联合使用，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽的药物物质，特别是在囊性纤维化或阻塞性或炎性气道疾病的治疗中，例如上文提到的那些，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。
上皮钠通道阻滞剂可以与其它药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以与其它药物物质分开、在其之前、同时或之后施用。
因此，另一方面，本发明包括上皮钠通道阻滞剂与渗透剂(高渗盐水、葡聚糖、甘露醇、木糖醇)+CFTR功能修饰剂(野生型和突变型的)(校正剂+增效剂)、例如WO 2007/021982、WO 2006/099256、WO 2006/127588、WO 2004/080972、WO 2005/026137、WO 2005/035514、WO 2005/075435、WO 2004/111014、WO 2006/101740、WO 2004/110352、WO 2005/120497和US 2005/0176761中所述的物质、抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、抗咳嗽药、抗生素或DNase药物物质的组合，所述的上皮钠通道阻滞剂和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
适当的抗生素包括大环内酯类抗生素，例如妥布霉素(TOBITM)。
适当的DNase药物物质包括阿法链道酶(PulmozymeTM)、高纯重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)溶液，其可选择性地裂解DNA。阿法链道酶可用于治疗囊性纤维化。
上皮钠通道阻滞剂与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和US6166037(尤其是权利要求18和19)、WO00/66558(尤其是权利要求8)和WO00/66559(尤其是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873所述的CCR-5拮抗剂的组合。
适宜的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松或WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的化合物)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920所述的类固醇；非类固醇糖皮质激素受体拮抗剂，例如DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的那些化合物；LTD4拮抗剂例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂例如西洛司特(
Figure BDA0000046313840000281
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-400(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中公开的那些物质；腺苷A2B受体拮抗剂例如WO 02/42298中所述的物质；和β-2肾上腺受体激动剂，例如沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗、卡莫特罗及其可药用盐，和在此引用作为参考的WO00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式)，优选其实施例化合物，特别是相当于茚达特罗的下式化合物：
Figure BDA0000046313840000291
及其可药用盐，以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离或者盐或溶剂化物形式)以及EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676的化合物。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵和噻托铵(tiotropium)盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵以及如下文献所述的那些：EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO04/05285。
适宜的双重抗炎药和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中所述的物质。
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明、盐酸非索那丁、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯丁、巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中所公开的物质。
根据前面的描述，本发明另一方面还提供了用于治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症、例如与穿过上皮薄膜的液体体积的调节有关的疾病、尤其是阻塞性气道疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体、尤其是人类个体施用式(I)化合物。
另一方面，本发明还提供了用于制备用于治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症、尤其是阻塞性气道疾病、例如囊性纤维化和COPD的药物的式(I)化合物。
本发明的活性剂可以通过任意适当的途径给药，例如口服，例如以片剂或胶囊的形式；肠胃外，例如静脉内；吸入，例如在阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内，例如在变应性鼻炎的治疗中；对皮肤局部给药；或者直肠给药。另一方面，本发明也提供了药物组合物，其包含式(I)化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。该组合物可以含有共治疗剂，例如上述抗炎、支气管扩张、抗组胺或抗咳嗽药。这类组合物可以利用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术来制备。因而，口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部给药制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统、例如贴剂的形式。吸入组合物可以包含气雾剂或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。当组合物包含气雾剂时，它优选地含有例如氢氟烷烃(HFA)抛射剂，例如HFA134a或HFA227或者这些的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，它优选地含有例如粒径至多10微米的式(I)化合物，以及任选的具有所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和帮助保护产品性能不因水分而受到破坏的化合物，例如硬脂酸镁。当组合物包含雾化制剂时，它优选地含有例如溶解或悬浮在载体中的式(I)化合物，所述载体含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(它可以是表面活性剂)。
本发明的其它方面包括：
(a)吸入形式的式(I)化合物，例如气雾剂或者其它可雾化的组合物或可吸入颗粒，例如微粉化的形式；
(b)包含吸入形式的式(I)化合物的可吸入的药物；
(c)包含吸入形式的式(I)化合物和与之有关的吸入设备的药物产品；和
(d)含有吸入形式的式I化合物的吸入设备。
用于实施本发明的式I化合物的剂量当然将因例如所治疗的具体病症、所需效果和给药方式而异。一般而言，适合于吸入给药的每日剂量在0.005-10mg的级别，然而对于口服给药适当的每日剂量在0.05-100mg的级别。
药物应用和试验
式(I)化合物、下文也称作“本发明的活性剂”可用作药物。具体地讲，该化合物具有良好的ENaC阻滞剂活性并且可按照下面的试验进行测试。
细胞培养
将人支气管上皮细胞(HBEC)(Cambrex)在气-液界面条件下培养以得到分化良好的粘膜纤毛表型。
将HBEC用Gray和同事们(Gray等人，1996)所述的方法的变体进行培养。将细胞接种在塑料T-162烧瓶中并在补充有牛垂体体取物(52μg/mL)、氢化可的松(0.5μg/mL)、人重组上皮生长因子(0.5ng/mL)、肾上腺素(0.5μg/mL)、转铁蛋白(10μg/mL)、胰岛素(5μg/mL)、视黄酸(0.1μg/mL)、三碘甲状腺氨酸(6.5μg/mL)、庆大霉素(50μg/mL)和两性霉素B(50ng/mL)的支气管上皮细胞生长培养基(BEGM；Cambrex)中生长。每48小时更换一次培养基，直至细胞达到90％融合。然后将细胞传代并接种(8.25x105个细胞/插入器)在位于分化培养基中的聚碳酸酯Snapwell插入器(Costar)上，所述培养基含有50％DMEM的BEGM溶液以及与以上所述相同的补充剂(但不含三碘甲状腺氨酸)并且最终的视黄酸浓度为50nM(全反式视黄酸)。在培养过程中将细胞保持浸没至少7天，然后在剩余的培养时间内与顶端的空气接触。此时，对于剩余的培养物来说，将培养基换成含有2％v/v Ultroser G的DMEM：F12培养基。在用于尤斯灌流室(Ussing Chambers)之前，从所有的培养基3饲料中除去两性霉素B。在建立顶端空气界面后7至21天使用细胞。在培养的所有阶段，均将细胞在空气孵育器中在37℃下在5％CO2中保存。
短路电流(ISC)的测定
将Snapwell插入器安装在垂直扩散室(Vertical Diffusion Chambers)(Costar)中并浸泡在连续通气的林格溶液(含5％CO2的O2；pH 7.4)，所述溶液保持在37℃并含有(mM)：120NaCl、25NaHCO3、3.3KH2PO4、0.8K2HPO4、1.2CaCl2、1.2MgCl2和10葡萄糖。对于所用的所有生理盐水溶液来说，溶液的克分渗透压浓度为280至300mOsmol/kg H2O。将细胞用电压钳调至0mV(EVC4000型；WPI)。通过以30秒的间隔施加1或2mV脉冲来测定RT并通过欧姆定律计算RT。用PowerLab工作站(ADInstruments)记录数据。
待测化合物以10mM DMSO(95％)储备液的形式制得。在适当的载体(蒸馏水或林格溶液)中制备一系列的3倍稀释液。向顶端室中加入5μL1000倍浓度的初始浓度，形成在尤斯灌流室中5mL体积的1倍最终浓度。随后以3.3μL 1000倍连续稀释的储备液的形式加入化合物。在完成浓度-响应实验后，将阿米洛利(10μM)加入到顶端室中以使得总的阿米洛利敏感性电流能够被测量。在每个实验开始时均建立阿米洛利对照的IC50。
结果以阿米洛利敏感性ISC的抑制％平均值的形式表达。绘制浓度-响应曲线，并且利用GraphPad Prism 3.02生成IC50值。细胞插入器通常按照一式两份进行并且根据抑制％平均值数据计算IC50。
本文以下实施例的化合物在上述的数据测定中通常具有小于10μM的IC50值。例如，以下详细描述的化合物具有所示的IC50值。
  实施例   IC50(μM)
  1   0.25
  5   0.02
  9   3.46
  11   5.32
  13   0.17
  14   0.046
  15   0.052
  16   0.64
  17   0.0075
  18   0.037
  19   0.020
  20   0.002
  21   5.69
  实施例   IC50(μM)
  38   0.81
  50   0.24
  51   0.42
  53   0.60
  63   0.043
  65   0.15
  78   0.062
  94   0.25
  100   0.29
  108   0.54
  120   0.004
  121   0.01
  122   0.13
  22   0.051
  23   0.034
  26   0.012
  27   0.22
  29   0.025
  30   0.14
  33   0.15
  35   0.41
  124   0.025
  125   0.24
  126   2.27
  129   1.14
  130   5.81
  132   1.49
  133   6.52
本发明通过下面的实施例进行解释说明。
实施例
适当的本发明化合物包括下表1所示的式Ia化合物。制备方法如下文所述。
表1
Figure BDA0000046313840000341
Figure BDA0000046313840000351
Figure BDA0000046313840000371
Figure BDA0000046313840000391
Figure BDA0000046313840000401
Figure BDA0000046313840000411
Figure BDA0000046313840000421
Figure BDA0000046313840000431
Figure BDA0000046313840000441
Figure BDA0000046313840000451
Figure BDA0000046313840000461
参照如下实施例，优选实施方案的化合物可利用本文所述的方法或本领域已知的其它方法制得。
应该理解，优选实施方案的有机化合物可表现出互变异构的现象。由于在本说明书中的化学结构仅能代表可能的互变异构形式之一，因此应该理解成优选的实施方案包括所画结构式的任何互变异构形式。
可以理解，本发明不限于本文为了解释说明的目的所列出的实施方案，而是包括在以上所公开的范围内的所有这些形式。
一般条件：
质谱在LCMS系统上利用电喷雾离子化进行。所述系统可以是Agilent1100HPLC/Micromass Platform质谱仪组合或具有SQD质谱仪的WatersAcquity UPLC。[M+H]+和M+是指单一同位素的分子量。
优选实施方案的各种原料、中间体和化合物可在适当的时候利用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱进行分离和纯化。除非另有指示，所有原料均来自商业供应商并且不经进一步纯化即可使用。盐可从该化合物通过已知的成盐方法制得。
另外还可利用各种商品试剂和可购买的物质。所述试剂和物质包括：[IsoluteTM(购买自Biotage)和
Figure BDA0000046313840000471
(购买自Aldrich)]并且很容易得自所示的供应商。
对于以下实施例以及整个申请来说，下面的缩写词具有下列含义。如果未定义，该术语具有其公认的含义。
缩写词：
RT     室温
DMF    二甲基-甲酰胺
THF    四氢呋喃
MeOH   甲醇
DCM    二氯甲烷
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
LCMS   液相色谱质谱
TEA    三乙胺
TFA    三氟乙酸
HPLC    高效液相色谱
DMSO    二甲基亚砜
Et3N    三乙胺
HPLC    高效液相色谱
HATU    N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-B]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲
        基三甲铵乙内酯六氟磷酸盐
CDI     1，1’-羰基-二咪唑
DEAD    偶氮二甲酸二乙酯
PS      聚合物-负载的
9-BBN   9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
dppf    (二苯基膦)二茂铁
最终化合物的制备
实施例1
((R)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-三甲基-碘化铵
步骤1：[(R)-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁 酯
向邻苯二甲酰亚胺(1.43g，9.72mmol)、((R)-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(按照Tetrahedron Letters(1987)，28(48)，6069-72所述的方法制得)(1.97g，9.69mmol)和三苯基膦(2.55g，9.72mmol)在DCM(25mL)中的混合物中在0℃下滴加DEAD(1.6mL，10.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物吸附到硅胶上并通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc/异己烷，0-15％EtOAc的梯度)得到白色固体状标题化合物。[M+H]+233。
步骤2：((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.61mmol)和一水合肼(1.0mL，20.6mmol)在EtOH(25mL)和DCM(75mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。通过过滤除去沉淀的固体并用DCM洗涤。将滤液真空浓缩得到白色固体状标题化合物，该标题化合物不经进一步纯化即可使用。
步骤3：((R)-1-{[3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-氨基甲 酸叔丁酯
将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.70g，3.46mmol)、3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(0.65g，3.45mmol)、N-甲基吗啉(1.5mL，13.6mmol)和HATU(1.32g，3.47mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并将形成的残余物通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，0-1％甲醇的DCM溶液)得到浅黄色固体状标题化合物。[M+H]+373。
步骤4：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-2-氨基-戊基)-酰胺盐酸盐
向((R)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.74mmol)的1，4-二恶烷(15mL)溶液中加入HCl(30 mL4M的1，4-二恶烷溶液，120mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并将得到的黄色固体用二乙醚研制；将乙醚层轻轻倒出，将产物溶于最小量的MeOH并通过加入二乙醚析出沉淀。将溶剂轻轻倒出并将得到的固体真空干燥得到标题化合物。[M+H]+273。
步骤5：((R)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-三甲基- 碘化铵
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-2-氨基-戊基)-酰胺盐酸盐(0.08g，0.26mmol)和碳酸钾(0.20g，1.45mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中加入碘甲烷(0.10mL，1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将反应混合物通过
Figure BDA0000046313840000491
(过滤材料)过滤。将滤液浓缩，将形成的固体溶于乙腈并通过
Figure BDA0000046313840000492
过滤。将滤液浓缩，然后用二乙醚研制并将溶剂轻轻倒出。将得到的固体真空干燥得到黄色固体状标题化合物。M+315。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.30(1H，t)，7.36(2H，br)，7.10(2H，br)，3.70-3.64(1H，m)，3.51-3.43(2H，m)，3.02(9H，s)，1.85-1.79(1H，m)，1.61-1.41(3H，m)，0.92(3H，t)。
实施例2
((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丙基)-三甲基-碘化铵
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤3中将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用((S)-1-氨基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯代替来制得。M+301。
实施例3
((R)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丙基)-三甲基-碘化铵
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤3中将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用((R)-1-氨基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(按照WO2007125331，第217-218页所述的方法制得)代替来制得。M+301。
实施例4
((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-戊基)-三甲基-碘化铵
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤1中将((R)-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用((S)-1-羟基甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(按照Tetrahedron Letters 1987，28(48)，6069-72所述的方法制得)代替来制得。M+329。
实施例5
((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-三甲基-三氟乙酸 铵
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤1中将((R)-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用((S)-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(按照US 2007/0032433第232页所述的方法制得)代替来制得。M+315。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(1H，t)，7.20(2H，br)，7.09(2H，br)，3.73-3.62(1H，m)，3.55-3.48(2H，m)，3.08(9H，s)，1.90-1.78(1H，m)，1.65-1.47(3H，m)，0.93(3H，t)。
实施例6
((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-2-甲基-丙基)-三甲基- 碘化铵
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤1中将((R)-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨醇代替来制得。M+315。
实施例7
(R)-2-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，1-二甲基-哌啶碘化物
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤3中将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用(R)-2-氨基甲基-1-N-Boc-哌啶代替来制得。M+313。
实施例8
(S)-2-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，1-二甲基-哌啶碘化物
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤3中将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用(S)-2-氨基甲基-1-N-Boc-哌啶代替来制得。M+313。
实施例9
(1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-环戊基)-三甲基-碘化铵
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤3中将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用(1-氨基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯代替来制得。M+327。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(1H，t)，7.50(2H，br)，7.12(2H，br)，3.69(2H，d)，3.09(9H，s)，2.19-2.09(2H，m)，1.95-1.88(2H，m)，1.67-1.53(4H，m)。
实施例10
(S)-2-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，1-二甲基-吡咯烷碘 化物吡咯烷碘化物
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤3中将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用(S)-2-氨基甲基-1-N-Boc-吡咯烷代替来制得。M+299。
实施例11
(R)-2-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，1-二甲基-吡咯烷碘化 物
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤3中将((R)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用(R)-2-氨基甲基-1-N-Boc-吡咯烷代替来制得。M+299。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，t)，7.60(2H，br)，7.10(2H，br)，3.81-3.71(1H，m)，3.69-3.43(4H，m)，3.11(3H，s)，3.00(3H，s)，2.23-2.19(1H，m)，2.05-1.88(3H，m)。
实施例12
{(S)-2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-1-甲基-乙基}-三甲基-碘化铵
该标题化合物通过与实施例1相类似的方法通过在步骤1中将((R)-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯用((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替来制得。M+287。
实施例13
{(S)-1-苄基-2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-碘化铵
该标题化合物利用与实施例1相类似的方法通过在步骤4中将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-2-氨基-戊基)-酰胺盐酸盐用3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-2-氨基-3-苯基-丙基)-酰胺(中间体A)代替来制得。M+363。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.54-7.00(5H，m)，3.85-3.56(2H，m)，3.57(1H，dd)，3.41-3.33(m，2H)，3.22(9H，s)。
实施例14
((S)-5-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)- 氨基]-甲基}-戊基)-三甲基-碘化铵
步骤1：((S)-5-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2- 羰基)-氨基]-甲基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯
向3-(4-苄氧基苯基)丙酸(0.19g，0.74mmol)和HATU(0.29g，0.75mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.32mL，2.91mmol)，然后加入((S)-5-氨基-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体B)(0.30g，0.75mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，2％MeOH的DCM溶液)得到黄色固体状标题化合物。[M-Boc+H]+540。
步骤2：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{(S)-2-氨基-6-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙 酰基氨基]-己基}-酰胺盐酸盐
将((S)-5-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.45mmol)的1，4-二恶烷(3mL)和HCl(5mL 4M的1，4-二恶烷溶液，20mmol)溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并将形成的残余物用二乙醚研制，然后轻轻倒出二乙醚。将剩余的固体溶于最小量的MeOH，然后加入二乙醚溶液以引起沉淀。将上清液溶剂轻轻倒出，将剩余的固体用二乙醚洗涤，然后真空干燥得到黄色固体状标题化合物。[M+H]+540。
步骤3：((S)-5-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2- 羰基)-氨基]-甲基}-戊基)-三甲基-碘化铵
该标题化合物利用与实施例1相类似的方法通过在步骤5中将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((R)-2-氨基-戊基)-酰胺盐酸盐用3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{(S)-2-氨基-6-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-己基}-酰胺盐酸盐代替来制得。M+582。
实施例15
((S)-5-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基氨基]-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)- 氨基]-甲基}-戊基)-三甲基-碘化铵
该标题化合物利用与实施例14相类似的方法通过在步骤1中将3-(4-苄氧基苯基)丙酸用(4-苄氧基-苯基)-乙酸代替来制得。M+568.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(1H，t)，7.97(1H，t)，7.42-7.31(4H，m)，7.14(2H，d)，7.13-7.09(1H，m)，7.05(4H，br)，6.90(2H，d)，5.04(2H，s)，3.50-3.40(4H，m)，3.30(2H，s)，3.05(9H，s)，1.49-1.32(6H，m)。
实施例16
4-苄基-1-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-甲基-哌啶碘化 物
步骤1：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]酰胺
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(0.10g，0.53mmol)和CDI(0.172g，1.06mmol)的DMF(2mL)溶液在室温下搅拌1小时。向该反应混合物溶液中加入2-(4-苄基哌啶-1-基)-1-乙胺(0.139g，0.63mmol)并在室温下继续搅拌48小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色固体，将其用乙腈重结晶得到米白色结晶状标题化合物。[M+H]+389。
步骤2：4-苄基-1-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-1-甲基-哌 啶碘化物
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺(39mg，0.10mmol)和甲基碘(0.031mL，0.50mmol)的丙酮(2mL)溶液加热回流3小时。冷却至室温后真空除去溶剂得到黄色固体状标题化合物。M+403。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(1H，t)，7.62(2H，br)，7.39-7.36(2H，m)，7.29-7.23(3H，m)，7.16(2H，br)，3.73-3.47(6H，m)，3.35-3.28(2H，m)，3.14(3H，s)，2.67(2H，d)，1.92-1.81(1H，m)，1.74-1.68(4H，m)。
实施例17
烯丙基-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4-甲氧基-苯 基)-丙基]-三氟乙酸铵
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-{二-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-氨基}-乙基)-酰胺三氟乙酸盐(中间体D)(0.20g，0.31mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入碳酸钠(99mg，0.94mmol)，然后加入烯丙基溴(0.082mL，0.94mmol)。将反应混合物加热回流72小时，冷却至室温，然后过滤以除去无机盐。将滤液浓缩并通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。M+567。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(1H，t)，7.76(2H，br)，7.16(2H，br)，7.11(4H，d)，6.85(4H，d)，5.95(1H，ddt)5.62(1H，d)，5.57(1H，d)，3.99(2H，d)，3.72(6H，s)，3.58-3.54(2H，m)，3.30(2H，t)，3.24-3.20(4H，m)，2.50(4H，t)，1.97-1.78(4H，m)。
实施例18
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-三-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙 基]-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用1-(3-溴-丙基)-4-甲氧基-苯代替来制得。M+675。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.07(6H，d)，6.83(6H，d)，3.88(9H，s)，3.59(2H，t)，3.39(2H，t)，3.26-3.21(6H，m)，2.54(6H，t)，1.80(6H，m)。
实施例19
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-(2-二乙基氨基-乙基)-二 -[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用二乙基氨基乙基溴代替来制得。M+626。
实施例20
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙 基]-甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用甲基碘代替来制得。M+541。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(1H，t)，7.75(2H，br)，7.14(4H，d)，6.97(2H，br)，6.83(4H，d)，3.73(6H，s)，3.57(2H，dt)，3.38(2H，t)，3.34-3.41(4H，m)，3.03(3H，s)，2.49(4H，t)，1.94-1.87(4H，m)。
实施例21
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙 基]-丙基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用丙基碘代替来制得。M+569。
实施例22
氨基甲酰基甲基-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4- 甲氧基-苯基)-丙基]-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用2-溴乙酰胺代替来制得。M+584。
实施例23
苄基-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4-甲氧基-苯 基)-丙基]-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用苄基溴代替来制得。M+617。
实施例24
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲氧基羰基甲基-二-[3-(4- 甲氧基-苯基)-丙基]-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用溴乙酸甲酯代替制得。M+599。
实施例25
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-乙基-二-[3-(4-甲氧基-苯 基)-丙基]-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例17相类似的方法通过将烯丙基溴用乙基碘代替来制得。M+555。
实施例26
{4-[3-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-脲基]-丁基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)- 氨基]-乙基}-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-溴化铵
步骤1：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[2-({4-[3-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-脲基]- 丁基}-甲基-氨基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
将包含3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(4-氨基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-酰胺(中间体F)(0.20g，0.63mmol)和1-乙氧基-2-氯-4-异氰酸基-苯(中间体G)(0.91g，0.95mmol)在DMF(3mL)中的混合物在惰性气氛氩气下在50℃下搅拌48小时。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。[M+H]+513。
步骤2：{4-[3-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-脲基]-丁基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡 嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-溴化铵
将包含3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[2-({4-[3-(3-氯-4-乙氧基-苯基)-脲基]-丁基}-甲基-氨基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐(435mg，0.85mmol)、1-(3-溴-丙基)-4-甲氧基-苯(1.83g，7.99mmol)和碳酸钠(270mg，2.54mmol)在丙酮(8mL)中的混合物加热回流11天。冷却至室温后，将混合物过滤并真空浓缩。加入DCM并将沉淀出的固体通过过滤收集。将固体用乙醇结晶得到标题化合物。M+661。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.50(1H，s)，8.29(1H，t)，7.63(2H，br)，7.62(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.10(2H，d)，6.99(1H，d)，6.93(2H，br)，6.81(2H，d)，6.23(1H，t)，4.01(2H，q)，3.71(3H，s)，3.61-3.56(2H，m)，3.39-3.29(4H，m)，3.08(2H，q)，3.03(3H，s)，2.49(2H，t)，2.00-1.91(2H，m)，1.72-1.64(2H，m)，1.42(2H，五重峰)，1.32(3H，t)。
实施例27
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]- 二甲基-溴化铵
将包含3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(中间体H)(1.8g，7.0mmol)和1-(3-溴-丙基)-4-甲氧基-苯(3.2g，14.0mmol)在丙酮(50mL)中的混合物加热回流72小时。冷却至室温后，真空除去溶剂并将形成的固体用乙醇重结晶得到标题化合物。M+407。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(1H，t)，7.76(2H，br)，7.19(2H，br)，7.17(2H，d)，6.90(2H，d)，3.79(3H，s)，3.67(2H，q)，3.49(2H，t)，3.15(6H，s)，2.55(2H，t)，2.02(2H，五重峰)。
实施例28
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[3-(4-异丁氧基-苯基)-脲 基]-乙基}-二甲基-氯化铵
该标题化合物利用与实施例27相类似的方法通过将1-(3-溴-丙基)-4-甲氧基-苯用1-(2-氯-乙基)-3-(4-异丁氧基-苯基)-脲(中间体I)代替来制备。M+493。
实施例29
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-{3-[4-((S)-2，3-二羟基- 丙氧基)-苯基]-丙氧基}-苯基)-丙基]-二甲基-溴化铵
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(中间体H)(0.65g，2.52mmol)和(S)-3-(4-{3-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-丙基}-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇(中间体J)(1.60g，3.78mmol)的丁烷-2-酮(25mL)溶液加热回流过夜，在此期间观察到形成白色固体的沉淀。将反应混合物过滤以收集产物，用热丙酮洗涤并真空干燥得到标题化合物。M+601。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(1H，t)，7.30(1H，br)，7.12(2H，d)，7.11(2H，br)，7.07(2H，d)，6.95(1H，br)，6.84(2H，d)，6.82(2H，d)，4.89(1H，d)，4.63(1H，t)，3.94(1H，dd)，3.89(2H，t)，3.81(1H，dd)，3.77(1H，m)，3.59(2H，m)，3.43(2H，m)，3.42(2H，m)，3.34(2H，m)，3.08(6H，s)，2.66(2H，m)，2.47(2H，m)，1.96(2H，m)，1.93(2H，m)。
实施例30
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[2-(3-苯基-丙酰基 氨基)-乙基]-六氟磷酸铵
将(2-氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体K)(0.50g，1.31mmol)、3-苯基丙酸(0.20g，1.33mmol)、N-甲基吗啉(0.60mL，5.46mmol)和HATU(0.50g，1.33mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，0-3％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。M+434。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(1H，t)，8.16(1H，t)，7.40(2H，br)，7.28-7.23(2H，m)，7.20-7.17(3H，m)，7.15(2H，br)，3.62-3.59(2H，m)，3.49-3.29(6H，m)，3.07(6H，s)，2.81(2H，t)，2.41(2H，t)。
实施例31
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[2-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基 氨基)-乙基]-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用(1H-吲哚-3-基)-乙酸代替来制得。M+459。
实施例32
{2-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基氨基]-乙基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用(4-苄氧基-苯基)-乙酸代替来制得。M+526。
实施例33
{2-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-乙基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-(4-氯-苯基)-丙酸代替来制得。M+468.
实施例34
{2-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-乙基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+540.
实施例35
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四 氢-萘-1-基)-乙酰基氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-乙酸代替来制得。M+504.
实施例36
[2-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙酰基氨基)-乙基]-{2-[(3，5-氨基-6-氯- 吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙酸代替来制得。M+478。
实施例37
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[3-(4-甲氧基-萘-1-基)-丙 酰基氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-(4-甲氧基-萘-1-基)-丙酸代替来制得。M+514.
实施例38
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-(4-氟-苯基)-丙酸代替来制得。M+452。
实施例39
{2-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基氨基]-乙基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡 嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用(4-氯-苯基)-乙酸代替来制得。M+454。
实施例40
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰 基氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+464。
实施例41
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁酰 基氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用4-(4-甲氧基-苯基)-丁酸代替来制得。M+478。
实施例42
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(2-苯基乙酰基氨基- 乙基)-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用苯基-乙酸代替来制得。M+420。
实施例43
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[2-(2-对甲苯基-乙 酰基氨基)-乙基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用对甲苯基-乙酸代替来制得。M+434。
实施例44
[2-(4-氯-苯甲酰基氨基)-乙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用4-氯-苯甲酸代替来制得。M+440。
实施例45
(2-苯甲酰基氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用苯甲酸代替来制得。M+406。
实施例46
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[2-(4-甲基-苯甲酰 基氨基)-乙基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用4-甲基-苯甲酸代替来制得。M+420。
实施例47
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)- 丙酰基氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+494。
实施例48
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{2-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙 酰基氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸代替来制得。M+512。
实施例49
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-(2-{3-[3-(二氨基亚甲基-氨 磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-3-苯基-丙酰基氨基}-乙基)-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例30相类似的方法通过将3-苯基丙酸用3-[3-(二氨基亚甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-3-苯基-丙酸(中间体L)代替来制得。M+661。
实施例50
{3-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基氨基]-丙基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵
将(3-氨基-丙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体M)(1.0g，2.52mmol)、4-苄氧基苯基乙酸(0.61g，2.52mmol)、N-甲基吗啉(1.0mL，9.10mmol)、N，N’-二环己基碳二亚胺(0.52g，2.52mmol)和1-羟基苯并三唑(0.34g，2.52mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在氮气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，0-3％MeOH的DCM溶液)得到白色固体状标题化合物。M+540。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(1H，t)，8.07(1H，t)，7.52(2H，br)，7.41-7.28(5H，m)，7.16(2H，d)，7.09(2H，br)，6.91(2H，d)，5.05(2H，s)，3.58-3.3.51(2H，m)，3.40-3.25(6H，m)，3.11-3.03(2H，m)，3.02(6H，s)，1.87-1.75(2H，m)。
实施例51
{3-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基氨基]-丙基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
将(3-氨基-丙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体M)(0.25g，0.63mmol)、(4-氯-苯基)-乙酸(0.11g，0.64mmol)、N-甲基吗啉(0.25mL，2.27mmol)和HATU(0.24g，0.63mmol)在无水DMF(8mL)中的混合物在氮气氛在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，0-4％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。M+468。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(1H，t)，8.14(1H，t)，7.45(2H，br)，7.32(2H，d)，7.24(2H，d)，7.08(2H，br)，3.57-3.51(2H，m)，3.43(2H，s)，3.42-3.25(4H，m)，3.12-3.03(2H，m)，3.02(6H，s)，1.86-1.78(2H，m)。
实施例52
[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-丙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用4-氯-苯甲酸代替来制得。M+454。
实施例53
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(3-苯基乙酰基氨基- 丙基)-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用苯基乙酸代替来制得。M+434。
实施例54
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[3-(2-对甲苯基-乙 酰基氨基)-丙基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用对甲苯基-乙酸代替来制得。M+448。
实施例55
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[3-(3-苯基-丙酰基 氨基)-丙基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用3-苯基-丙酸代替来制得。M+448。
实施例56
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[3-(4-甲基-苯甲酰 基氨基)-丙基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用4-甲基-苯甲酸代替来制得。M+434。
实施例57
(3-苯甲酰基氨基-丙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用苯甲酸代替来制得。M+420。
实施例58
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{3-[2-(4-氟-苯基)-乙酰基氨 基]-丙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用(4-氟-苯基)-乙酸代替来制得。M+452。
实施例59
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基 氨基)-丙基]-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用(1H-吲哚-3-基)-乙酸代替来制得。M+473。
实施例60
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{3-[2-(4-甲氧基-苯 基)-乙酰 基氨基]-丙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用(4-甲氧基-苯基)-乙酸代替来制得。M+464。
实施例61
{3-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-丙基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用3-(4-氯-苯基)-丙酸代替来制得。M+482。
实施例62
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[3-(3-对甲苯基-丙 酰基氨基)-丙基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例51相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-乙酸用3-对甲苯基-丙酸代替来制得。M+462。
实施例63
{4-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基氨基]-丁基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵
向4-苄氧基苯基乙酸(0.013g，0.30mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入HATU(0.12g，0.3mmol)、N-甲基吗啉(0.13mL，1.2mmol)和(4-氨基-丁基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体N)(0.1g，0.30mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。M+535。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(1H，t)，8.05(1H，t)，7.25(2H，br)，7.42-7.32(5H，m)，7.17(2H，d)，7.09(2H，br)，6.92(2H，d)，5.06(2H，s)，3.61-3.53(2H，m)，3.39-3.33(4H，m)，3.32(2H，s)，3.10-3.03(2H，m)，3.02(6H，s)，1.61-1.49(2H，m)，1.44-1.33(2H，m)。
实施例64
{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-丁基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+568。
实施例65
{4-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-丁基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-(4-氯-苯基)-丙酸代替来制得。M+496。
实施例66
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[4-(3-对甲苯基-丙 酰基氨基)-丁基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-对甲苯基-丙酸代替来制得。M+476。
实施例67
{4-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基氨基]-丁基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用(4-氯-苯基)-乙酸代替来制得。M+482。
实施例68
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[4-(2-对甲苯基-乙 酰基氨基)-丁基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用对甲苯基-乙酸代替来制得。M+463。
实施例69
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[4-(3-苯基-丙酰基 氨基)-丁基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-苯基-丙酸代替来制得。M+462
实施例70
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{4-[2-(4-羟基-苯基)-乙酰基 氨基]-丁基}-二甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用(4-羟基-苯基)-乙酸代替来制得。M+464。
实施例71
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[4-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基 氨基)-丁基]-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用(1H-吲哚-3-基)-乙酸代替来制得。M+487。
实施例72
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰 基氨基]-丁基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+492。
实施例73
[4-(4-氯-苯甲酰基氨基)-丁基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用4-氯-苯甲酸代替来制得。M+468。
实施例74
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(4-苯基乙酰基氨基- 丁基)-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用苯基-乙酸代替来制得。M+448。
实施例75
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[4-(4-甲基-苯甲酰 基氨基)-丁基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用4-甲基-苯甲酸代替来制得。M+448。
实施例76
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰 基氨基]-丁基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用(4-甲氧基-苯基)-乙酸代替来制得。M+478。
实施例77
(4-苯甲酰基氨基-丁基)-2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例63相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用苯甲酸代替来制得。M+434。
实施例78
{5-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙酰基氨基]-戊基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵
将(5-氨基-戊基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体O)(1.0g，2.35mmol)、4-苄氧基苯基乙酸(0.57g，2.35mmol)、N-甲基吗啉(1.0mL，9.09mmol)、DCC(0.49g，2.35mmol)和HOBt(0.32g，2.36mmol)的DMF(20mL)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，0-4％甲醇的DCM溶液)得到棕色固体，用甲醇和EtOAc结晶得到标题化合物。M+568。
实施例79
{5-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙酰基氨基]-戊基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+582。
实施例80
{5-[3-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基]-戊基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-(4-氯-苯基)-丙酸代替来制得。M+510。
实施例81
[5-(4-氯-苯甲酰基氨基)-戊基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用4-氯-苯甲酸代替来制得。M+482。
实施例82
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{5-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁酰 基氨基]-戊基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用4-(4-甲氧基-苯基)-丁酸代替来制得。M+520。
实施例83
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[5-(3-对甲苯基-丙 酰基氨基)-戊基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-对甲苯基-丙酸代替来制得。M+490。
实施例84
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{5-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰 基氨基]-戊基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+506。
实施例85
{5-[2-(4-氯-苯基)-乙酰基氨基]-戊基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用(4-氯-苯基)-乙酸代替来制得。M+496。
实施例86
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[5-(2-对甲苯基-乙 酰基氨基)-戊基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用对甲苯基-乙酸代替来制得。M+476。
实施例87
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[5-(4-甲基-苯甲酰 基氨基)-戊基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用4-甲基-苯甲酸代替来制得。M+462。
实施例88
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[5-(3-苯基-丙酰基 氨基)-戊基]-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-苯基-丙酸代替来制得。M+476。
实施例89
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(5-苯基乙酰基氨基- 戊基)-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用苯基-乙酸代替来制得。M+462。
实施例90
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{5-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)- 乙酰基氨基]-戊基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸代替来制得。M+522。
实施例91
(5-苯甲酰基氨基-戊基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用苯甲酸代替来制得。M+448。
实施例92
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{5-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)- 乙酰基氨基]-戊基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸代替来制得。M+522。
实施例93
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{5-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)- 丙酰基氨基]-戊基}-二甲基-六氟磷酸铵
该标题化合物利用与实施例78相类似的方法通过将4-苄氧基苯基乙酸用3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸代替来制得。M+536。
实施例94
[5-(4-氯-苯磺酰基氨基)-戊基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-溴化铵
将(5-氨基-戊基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体O)(0.25g，0.59mmol)、4-氯苯磺酰氯(0.13g，0.59mmol)和N-甲基吗啉(0.30mL，2.73mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，0-10％MeOH的DCM溶液)。将得到的固体溶于最少量的MeOH和DCM，然后通过加入二乙醚析出沉淀。将上清液溶剂混合物轻轻倒出，将产物再次用二乙醚洗涤，然后真空干燥得到标题化合物。M+578。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.25(1H，t)，7.78(2H，d)，7.74(1H，t)，7.57(2H，br)，7.67(2H，d)，7.11(2H，br)，3.56(2H，q)，3.36(2H，t)，3.28-3.22(2H，m)，3.04(6H，s)，2.95(2H，q)，1.65-1.58(2H，m)，1.37(2H，五重峰)，1.24-1.16(2H，m)。
实施例95
[5-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基)-戊基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例94相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用(4-氯-苯基)-甲磺酰氯代替来制得。M+533。
实施例96
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(5-对甲苯基甲磺酰 基氨基-戊基)-溴化铵
该标题化合物利用与实施例94相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用对甲苯基-甲磺酰氯代替来制得。M+512。
实施例97
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[5-(甲苯-4-磺酰基 氨基)-戊基]-溴化铵
该标题化合物利用与实施例94相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用4-甲基-苯磺酰氯代替来制得。M+498。
实施例98
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(5-苯基甲磺酰基氨 基-戊基)-溴化铵
该标题化合物利用与实施例94相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用苯基-甲磺酰氯代替来制得。M+498。
实施例99
(5-苯磺酰基氨基-戊基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例94相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用苯磺酰氯代替来制得。M+484。
实施例100
[4-(4-氯-苯磺酰基氨基)-丁基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-溴化铵
将(4-氨基-丁基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体N)(0.25g，0.60mmol)、4-氯苯磺酰氯(0.125g，0.59mmol)和N-甲基吗啉(0.3mL，2.73mmol)的DMF(5mL)溶液在室温下振荡16小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过色谱纯化(碱性氧化铝，0-15％甲醇的DCM溶液)得到标题化合物。M+504。
实施例101
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[4-(甲苯-4-磺酰基 氨基)-丁基]-溴化铵
该标题化合物利用与实施例100相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用4-甲基-苯磺酰氯代替来制得。M+484。
实施例102
[4-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基)-丁基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例100相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用(4-氯-苯基)-甲磺酰氯代替来制得。M+518。
实施例103
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(4-苯基甲磺酰基氨 基-丁基)-溴化铵
该标题化合物利用与实施例100相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用苯基-甲磺酰氯代替来制得。M+484。
实施例104
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(4-对甲苯基甲磺酰 基氨基-丁基)-溴化铵
该标题化合物利用与实施例100相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用对甲苯基-甲磺酰氯代替来制得。M+498。
实施例105
(4-苯磺酰基氨基-丁基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例100相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用苯磺酰氯代替来制得。M+470。
实施例106
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[4-(2，4-二甲氧基-苯磺酰基 氨基)-丁基]-二甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例100相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用2，4-二甲氧基-苯磺酰氯代替来制得。M+530。
实施例107
{4-[4-(2-氰基-乙氧基)-苯磺酰基氨基]-丁基}-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰 基)-氨基]-乙基}-二甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例100相类似的方法通过将4-氯苯磺酰氯用4-(2-氰基-乙氧基)-苯磺酰氯代替来制得。M+539。
实施例108
[2-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基)-乙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-溴化铵
将(2-氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体K)(0.3g，0.78mmol)、(4-氯-苯基)-甲磺酰氯(0.18g，0.78mmol)和N-甲基吗啉(0.35mL，3.18mmol)的DMF(5mL)溶液在室温下振荡16小时。然后真空除去溶剂并将残余物进行色谱(碱性氧化铝，0-15％甲醇的DCM溶液)得到标题化合物。M+490。
实施例109
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(2-对甲苯基甲磺酰 基氨基-乙基)-溴化铵
该标题化合物利用与实施例108相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-甲磺酰氯用对甲苯基-甲磺酰氯代替来制得。M+470。
实施例110
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[2-(甲苯-4-磺酰基 氨基)-乙基]-溴化铵
该标题化合物利用与实施例108相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-甲磺酰氯用4-甲基-苯磺酰氯代替来制得。M+456。
实施例111
[2-(4-氯-苯磺酰基氨基)-乙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例108相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-甲磺酰氯用4-氯-苯磺酰氯代替来制得。M+476。
实施例112
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(2-苯基甲磺酰基氨 基-乙基)-溴化铵
该标题化合物利用与实施例108相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-甲磺酰氯用苯基-甲磺酰氯代替来制得。M+456。
实施例113
(2-苯磺酰基氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例108相类似的方法通过将(4-氯-苯基)-甲磺酰氯用苯磺酰氯代替来制得。M+442。
实施例114
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(3-对甲苯基甲磺酰 基氨基-丙基)-溴化铵
将(3-氨基-丙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体M)(0.30g，0.756mmo1)、对甲苯基-甲磺酰氯(0.16g，0.76mmol)和N-甲基吗啉(0.4mL，3.64mmol)的DMF(5mL)溶液在室温下振荡16小时。真空除去溶剂并将残余物进行色谱(碱性氧化铝；0-15％甲醇的DCM溶液)得到标题化合物。M+484。
实施例115
[3-(4-氯-苯基甲磺酰基氨基)-丙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨 基]-乙基}-二甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例114相类似的方法通过将对甲苯基-甲磺酰氯用(4-氯-苯基)-甲磺酰氯代替来制得。M+504。
实施例116
[3-(4-氯-苯磺酰基氨基)-丙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例114相类似的方法通过将对甲苯基-甲磺酰氯用4-氯-苯磺酰氯代替来制得。M+490。
实施例117
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-(3-苯基甲磺酰基氨 基-丙基)-溴化铵
该标题化合物利用与实施例114相类似的方法通过将对甲苯基-甲磺酰氯用苯基-甲磺酰氯代替来制得。M+470。
实施例118
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-[3-(甲 苯-4-磺酰基 氨基)-丙基]-溴化铵
该标题化合物利用与实施例114相类似的方法通过将对甲苯基-甲磺酰氯用4-甲基-苯磺酰氯代替来制得。M+470。
实施例119
(3-苯磺酰基氨基-丙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二 甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例114相类似的方法通过将对甲苯基-甲磺酰氯用苯磺酰氯代替来制得。M+456。
实施例120
((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-甲氧基-苯 基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵
步骤1：[(S)-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁 酯
向邻苯二甲酰亚胺(1.43g，9.72mmol)、((S)-1-羟基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(按照US 2007/0032433第232页所述的方法制得)(1.97g，9.69mmol)和三苯基膦(2.55g，9.72mmol)在DCM(25mL)中的混合物中在0℃下滴加DEAD(1.6mL，10.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物吸附到硅胶上并通过色谱纯化(SiO2，0-15％EtOAc的异己烷溶液)得到白色固体状标题化合物。[M+H]+233。
步骤2：((S)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(S)-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(2.80g，8.42mmol)和一水合肼(3.0mL，60.0mmol)在EtOH(50mL)和DCM(75mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。将沉淀出的固体通过过滤收集并用DCM洗涤得到白色固体状粗产物，其不经进一步纯化即可使用。
步骤3：((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-氨基甲酸 叔丁酯
将((S)-1-氨基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1.70g，8.40mmol)、3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(1.59g，8.43mmol)、N-甲基吗啉(3.8mL，34.5mmol)和HATU(3.2g，8.42mmol)在无水DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并将形成的残余物通过柱色谱纯化(碱性氧化铝，MeOH∶DCM)得到黄色固体状标题化合物。[M+H]+333。
步骤4：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-2-氨基-戊基)-酰胺盐酸盐
向((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(1.30g，3.49mmol)的1，4-二恶烷(20mL)溶液中加入HCl(50mL4M的1，4-二恶烷溶液，200mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将得到的黄色固体用二乙醚研制；将二乙醚层轻轻倒出，将产物溶于最小体积的MeOH并且通过加入二乙醚析出沉淀。将溶剂轻轻倒出，将得到的固体真空干燥得到标题化合物。
步骤5：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{(S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]- 戊基}-酰胺盐酸盐
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-2-氨基-戊基)-酰胺盐酸盐(400mg，1.467mmol)、3-(4-甲氧基苯基)丙醛(181mg，1.103mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(467mg，2.205mmol)溶于DCM(150mL)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。向反应混合物中加入1M NaOH溶液(50mL)和DCM(50mL)。分离出有机相并将水相用DCM萃取一次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到黄色固体。通过快速柱色谱纯化(SiO2，MeOH∶DCM，梯度2-10％+0.1％TEA)得到标题化合物。[M+H]+421。步骤6：((S)-1-{[3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-甲 氧基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{(S)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基氨基]-戊基}-酰胺盐酸盐(500mg，0.935mmol)溶于丁烷-2-酮(50mL)。加入碳酸钾(646mg，4.67mmol)和MeI(0.234ml，3.74mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。补加MeI(0.234ml，3.74mmol)并将反应液在80℃下加热24小时。将反应混合物通过CeliteTM过滤，用MeOH洗涤并将滤液浓缩。通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。M+449。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，t)，7.11(2H，br)，7.01(2H，d)，6.79(2H，d)，5.76(2H，br)，3.70(3H，s)，3.59-3.41(2H，m)，3.37-3.29(1H，m)，3.04(3H，s)，3.01(3H，s)，2.55-2.34(4H，m)，1.97-1.72(3H，m)，1.61-1.36(3H，m)，0.91(3H，t)。
实施例121
((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-羟基-苯基)- 丙基]-二甲基-三氟乙酸铵
向((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵(实施例120)(313mg，0.556mmol)的DCM(100mL)溶液中加入BBr3(3.34mL 1M的庚烷溶液，3.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过加入水小心地终止反应，然后真空除去有机溶剂。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-50％乙腈水溶液)得到标题化合物。M+435。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(1H，t)，7.13(2H，br)，6.89(2H，d)，6.64(2H，d)，5.29(3H，br)，3.79-3.68(1H，m)，3.57-3.43(3H，m)，3.37-3.25(1H，m)，3.04(3H，s)，3.01(3H，s)，2.41-2.30(2H，m)，1.95-1.73(3H，m)，1.64-1.35(3H，m)，0.92(3H，t)。
实施例122
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]- 甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例121相类似的方法通过将((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵(实施例120)用{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-甲基-三氟乙酸铵(实施例20)代替来制得。M+513。
实施例123
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-二 甲基-溴化铵
该标题化合物利用与实施例121相类似的方法通过将((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵(实施例120)用{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-二甲基-溴化铵(实施例27)代替来制得。M+393。
实施例124
((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-{3-[4-((S)-2，3-二 羟基-丙氧基)-苯基]-丙基}-二甲基-三氟乙酸铵
将三乙胺(63.5μL，0.46μmol)加入到((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵(实施例121)(50mg，0.091mmol)的EtOH(5mL)溶液中并将溶液加热回流。一旦开始回流就加入(S)-缩水甘油(6.04μL，0.091mmol)并将反应液加热回流过夜。补加两份(S)-缩水甘油(2x 6.04μl，2x 0.091mmol)并将反应液加热回流24小时。将反应混合物真空浓缩并通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-30％乙腈水溶液)得到标题化合物。M+509。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，t)，8.20-7.18(2H，br)，7.24-6.98(2H，br)，6.99(2H，d)，6.79(2H，d)，5.70-3.98(2H，br)，3.93-3.89(1H，m)，3.85-3.67(3H，m)，3.60-3.43(3H，m)，3.42(2H，d)，3.39-3.28(1H，m)，3.04(3H，s)，3.01(3H，s)，2.48-2.32(2H，m)，2.00-1.71(3H，m)，1.61-1.37(3H，m)，0.91(3H，t)。
实施例125
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-{3-[4-(2，3-二羟基-丙氧 基)-苯基]-丙基}-甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例124相类似的方法通过将((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵(实施例121)用{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-甲基-三氟乙酸铵(实施例122)代替并且通过将(S)-缩水甘油用(±)-缩水甘油代替来制得。M+661。
实施例126
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-{3-[4-(2，3-二羟基-丙氧基)- 苯基]-丙基-二甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例124相类似的方法通过将((S)-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-丁基)-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵(实施例121)用{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-二甲基-溴化铵(实施例123)代替并且通过将(S)-缩水甘油用(±)-缩水甘油代替来制得。M+467。
实施例127
[3-(4-苄氧基-苯基)-丙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}- 二甲基-三氟乙酸铵
该标题化合物利用与实施例126相类似的方法通过将(±)-缩水甘油用苄基溴代替来制得。M+483。
实施例128
羧基甲基-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二-[3-(4-甲氧基- 苯基)-丙基]-氯化铵
将氢氧化锂(12mg，0.28mmol)加入到搅拌着的{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲氧基羰基甲基-二-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-三氟乙酸铵(实施例24)(113mg，0.16mmol)的甲醇(9mL)悬浮液中并将形成的溶液在室温下搅拌3天。然后将溶液的pH用1N HCl溶液调节至1，然后真空除去溶剂。将残余物用水(10mL)洗涤并真空干燥得到橙色固体状标题化合物。M+585。
实施例129
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-苯乙基-三氟乙酸铵
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(中间体H)(100mg，0.39mmol)和苯乙基碘(280μl，1.9mmol)的乙腈(4mL)悬浮液在微波炉中于150℃下加热1小时。真空除去溶剂得到棕色油，通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。M+363。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(1H，t)，7.34-7.24(5H，m)，7.13(2H，br)，3.66(2H，t)，3.58-3.50(4H，m)，3.06-3.02(2H，m)，3.17(6H，s)。
实施例130
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-碘化铵
将甲基碘(120μL，1.9mmol)加入到3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(中间体H)(100mg，0.39mmol)的DCM(4mL)悬浮液中并将形成的溶液在室温下搅拌2小时。将所形成的白色固体通过过滤收集，用DCM(5mL)洗涤得到标题化合物。M+273。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(1H，t)，7.09(2H，br s)，3.61(2H，m)，3.45(2H，t)，3.11(9H，s)。
实施例131
(7-氨基甲酰基-庚基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲 基-溴化铵
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(中间体H)(100mg，0.39mmol)和8-溴-辛酸酰胺(中间体P)(130mg，0.6mmol)的DMF(3mL)溶液在70℃下加热3天。然后真空除去溶剂得到橙色油，用丙酮(2x10mL)研制得到标题化合物。M+400。
实施例132
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯 基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵和
实施例133
[3-(4-羧基甲氧基-苯基)-丙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙 基}-二甲基-三氟乙酸铵
步骤1：{4-[3-({2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基)- 丙基]-苯氧基}-乙酸甲酯
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺(中间体E)(0.97g，2.7mmol)和[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-乙酸甲酯(中间体Q)(2.33g，8.12mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入碳酸钠(0.86g，8.12mmol)并将反应液加热回流4天。然后将反应液冷却至室温，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到{4-[3-({2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-丙基]-苯氧基}-乙酸甲酯。[M+H]+451。
步骤2：{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4甲氧基羰基甲 氧基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵和[3-(4-羧基甲氧基-苯基)-丙 基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-三氟乙酸铵
向{4-[3-({2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-丙基]-苯氧基}-乙酸甲酯(0.45g，0.79mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入碳酸钠(0.42g，3.98mmol)和甲基碘(0.24ml，3.98mmol)。将反应液加热回流3小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，将固体用甲醇洗涤。真空除去甲醇并通过反相柱色谱分离(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。
{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[3-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-丙基]-二甲基-三氟乙酸铵(实施例133)M+465。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(1H，t)，7.95(2H，br s)，7.10(2H，d)，6.82(2H，d)，4.75(2H，s)，3.60(2H，t)，3.41(2H，t)，3.34(2H，m)，3.07(6H，s)，2.98(2H，m)，2.54(3H，s)，1.94(2H，m)。
[3-(4-羧基甲氧基-苯基)-丙基]-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-三氟乙酸铵(实施例134)M+451。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.12(2H，d)，6.85(2H，d)，4.64(2H，s)，3.74(2H，t)，3.51(2H，t)，3.41-3.38(2H，m)，3.16(6H，s)，2.59(2H，t)，2.10(2H，m)。
中间体化合物的制备
中间体A
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸((S)-2-氨基-3-苯基-丙基)-酰胺
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(0.225g，1.2mmol)和HATU(0.46g，1.2mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.53mL，4.8mmol)和((S)-1-氨基甲基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，1.2mmol)并将形成的黄色溶液在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物用水(10mL)稀释。将形成的沉淀物通过过滤收集并溶于DCM(5mL)。加入TFA(1mL)并将溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。[M+H]+321。
中间体B
((S)-5-氨基-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-戊基)-氨基甲酸 叔丁酯：
步骤1：((S)-5-苄氧基羰基氨基-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]- 甲基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯：
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(0.39g，2.05mmol)和HATU(0.78g，2.05mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.83g，8.22mmol)，然后加入((S)-1-氨基甲基-5-苄氧基羰基氨基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(按照W01997/01204第20页所述的方法制得)(750mg，2.05mmol)。将形成的溶液在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩得到橙色油。将该油溶于MeOH(10mL)并在室温下静置，析出乳白色沉淀物，将其通过过滤收集并真空干燥得到标题化合物。[M+H]+536。
步骤2：((S)-5-氨基-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-戊 基)-氨基甲酸叔丁酯：
将((S)-5-苄氧基羰基氨基-1-{[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.68g，1.27mmol)的EtOH(20mL)悬浮液在惰性气氛N2下用活化的钯碳(10％)处理。然后将反应混合物置于正氢压下并在室温下搅拌。3小时后通过用
Figure BDA0000046313840000891
(过滤材料)过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩，将形成的无色油溶于MeOH(10mL)并在室温下静置过夜。形成乳白色沉淀物，将其通过过滤收集并将溶液真空浓缩。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％NH3的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。[M+H]+402。
中间体C
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(2.0g，9.88mmol)的乙二胺(18mL)溶液利用微波照射在Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反应器中在130℃下在4巴下加热1小时。真空除去溶剂，将水(10mL)加入到橙色固体中，然后将悬浮液冷却至0℃。将米白色固体通过过滤收集并在50℃下真空干燥得到标题化合物。[M+H]+231。
中间体D
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-{二-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-氨基}-乙基)- 酰胺三氟乙酸盐
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-氨基-乙基)-酰胺(中间体C)(0.90g，3.91mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入1-(3-溴-丙基)-4-甲氧基-苯(2.30g，10.0mmol)和碳酸钠(1.04g，10.0mmol)。将反应混合物在45℃下加热48小时。冷却至室温后将混合物过滤以除去无机盐，然后真空除去溶剂。通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。[M+H]+527。
中间体E
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
步骤1：{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔 丁酯：
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(3.85g，20.5mmol)的DMF(90mL)溶液用CDI(6.64g，41mmol)处理并在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，28.6mmol)并在室温下继续搅拌72小时。真空除去溶剂并将残余物在EtOAc(100mL)和水(60mL)之间进行分配。分离出有机部分，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将形成的黄色残余物用二乙醚洗涤得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。[M+H]+345。
步骤2：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐
将包含{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的DCM∶TFA(60mL 5∶1DCM/TFA溶液)混和物在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂并将形成的黄色油在加热下溶于水。通过过滤除去任何不溶解的物质并将滤液真空浓缩得到标题化合物。[M+H]+245。
中间体F
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(4-氨基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}-酰胺三氟 乙酸盐
步骤1：[4-({2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-丁 基]-氨基甲酸叔丁酯：
向包含3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-甲基氨基-乙基)-酰胺(中间体E)(0.5g，2.0mmol)和4-(Boc-氨基)丁基溴(0.8g，3.1mmol)的DMF(5mL)混合物中加入碳酸钠(0.4g，4.0mmol)。将形成的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温，过滤并真空浓缩。将粗产物溶于DCM并过滤以除去任何不溶解的杂质。将滤液真空浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(4-氨基-丁基)-甲基-氨基]-乙基}- 酰胺：
将[4-({2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-甲基-氨基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.54g，2.2mmol)的DCM(10mL)和TFA(2mL)溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并将形成的油溶于饱和碳酸钠水溶液。将混合物真空浓缩，将残余物溶于MeOH并过滤以除去碳酸钠。将滤液真空浓缩得到标题化合物。[M+H]+316。
中间体G
1-乙氧基-2-氯-4-异氰酸基-苯
1-乙氧基-2-氯-4-异氰酸基-苯通过将三乙胺在0-5℃下加入到4-乙氧基-3-氯苯基胺的EtOAc溶液中来制备。加入三光气并将反应混合物缓慢加热回流2小时。真空除去溶剂并将粗产物通过二氧化硅过滤得到标题化合物。
中间体H
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(25.0g，0.12mol)和N，N-二甲基乙二胺(100mL)在100℃下在小型高压釜中加热20小时。将反应混合物真空浓缩并将所形成的浅黄色结晶通过过滤收集，用MeOH洗涤并真空干燥得到标题化合物。[M+H]+259。
中间体I
1-(2-氯-乙基)-3-(4-异丁氧基-苯基)-脲
将2-氯乙基异氰酸酯(15g，142mmols)溶液滴加到4-异丁氧基苯基胺(20g，121mmols)的二乙醚(100mL)溶液中并在室温下搅拌1小时。将形成的固体通过过滤收集并用乙醇重结晶得到标题化合物。
中间体J
(S)-3-(4-{3-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-丙基}-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇
步骤1：(S)-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇
向3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(15.0g，99mmol)的丙酮(300mL)溶液中加入S-(-)-缩水甘油(10.0g，105mmol)和碳酸钾(20.0g，145mmol)并将反应混合物加热回流24小时。将形成的混合物冷却至室温，过滤并将滤液真空浓缩。通过柱色谱纯化(SiO2，0-4％MeOH的DCM溶液)得到白色固体状产物。[M+H]+227。
步骤2：3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇
向(S)-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(6.5g，28.7mmol)的无水DMF(100mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(15.0mL，122.0mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(0.75g，2.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，将有机部分用10％NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc的石油醚溶液，梯度0-30％EtOAc)得到无色油状标题化合物。[M+H]+267。
步骤3：(R)-4-(4-{3-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-丙基}-苯氧基甲基)-2，2-二甲基 -[1，3]二氧杂环戊烷
向3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇(6.2g，23.3mmol)、4-(3-溴-丙基)-苯酚(按照WO2006/097744，第30页所述的方法制得)(5.0g，23.3mmol)和三苯基膦(6.1g，23.3mmol)在DCM(75mL)中的混合物中于0℃下滴加DEAD(3.7mL，23.5mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物用二乙醚研制。通过过滤除去沉淀出的固体并将滤液真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc的石油醚溶液，梯度0-4％EtOAc)得到白色固体状标题化合物。
步骤4：(S)-3-(4-{3-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-丙基}-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇
向(R)-4-(4-{3-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-丙基}-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷(5.0g，10.8mmol)的DCM(50mL)溶液中滴加TFA(2.0mL，26.9mmol)，然后加入水(2.0mL)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物用碳酸氢钠水溶液处理。将混合物用EtOAc萃取(3x 200mL)，将合并的有机部分用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用二乙醚-己烷重结晶得到白色固体状标题化合物。中间体K
(2-氨基-乙基)-2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化 铵
步骤1：{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[2-(1，3-二氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-二甲基-溴化铵
该标题化合物按照实施例27相类似的方法通过将1-(3-溴-丙基)-4-甲氧基-苯用N-(4-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺代替来制备。
步骤2：(2-氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲 基-溴化铵
将{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-二甲基-溴化铵(47g，92mmol)和一水合肼(20mL，412mmol)在EtOH(500mL)中的混合物在40℃下加热4小时。冷却至室温后，将形成的固体通过过滤除去并用二乙醚洗涤。将滤液真空浓缩得到标题产物。[M+H]+302。
中间体L
3-[3-(二氨基亚甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-3-苯基-丙酸
步骤1：3-(4-甲氧基-3-磺基-苯基)-3-苯基-丙酸甲酯
向3-(4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙酸甲酯(按照Tetrahedron(2006)，62(41)，9610-9621所报道的方法制得)(2.50g，9.25mmol)的DCM(250mL)溶液中在0℃下加入氯磺酸(30.7ml，462.5mmol)。将反应混合物升温至室温并在该温度下搅拌2小时。加入冰水以引起产物沉淀。将溶剂轻轻倒出并将残余的固体用冰水洗涤。然后将固体真空干燥得到标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
步骤2：3-(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙酸甲酯
向3-(4-甲氧基-3-磺基-苯基)-3-苯基-丙酸甲酯(850mg，2.43mmol)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(25mL)溶液中加入POCl3(0.57ml，6.06mmol)和吡啶(0.33mL，4.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入水(50mL)并将反应混合物用DCM萃取(3x 50mL)。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到油状标题化合物。
步骤3：3-[3-(二氨基亚甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-3-苯基-丙酸甲酯
向3-(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙酸甲酯(500mg，1.36mmol)的DCM(50mL)溶液中加入三乙胺(0.57ml，4.08mmol)和胍盐酸盐(0.14g，1.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM(100mL)稀释。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。然后将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，含有0.1％TFA的0-100％乙腈水溶液)得到标题化合物。
步骤4：3-[3-(二氨基亚甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-3-苯基-丙酸
向3-[3-(二氨基亚甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯基]-3-苯基-丙酸甲酯(400mg，1.02mmol)在MeOH和水的混合物(30mL 1∶1溶液)中的溶液中加入LiOH(73mg，3.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1MHCl水溶液以中和该反应混合物。将形成的固体通过过滤收集并真空干燥得到标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
中间体M
(3-氨基-丙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化 铵
该标题化合物按照与(2-氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体K)相类似的方法通过将N-(4-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺用N-(4-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺代替来制备。M+316。
中间体N
(4-氨基-丁基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化 铵
该标题化合物按照与(2-氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体K)相类似的方法通过将N-(4-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺用N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺代替来制备。M+330。
中间体O
(5-氨基-戊基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化 铵
该标题化合物按照与(2-氨基-乙基)-{2-[(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙基}-二甲基-溴化铵(中间体K)相类似的方法通过将N-(4-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺用N-(4-溴戊基)-邻苯二甲酰亚胺代替来制备。
中间体P
8-溴辛酰胺
该标题化合物按照‘Ortho esters with 2，4，10-trioxa admanataneStructure as Carboxyl Protecting Groups；Applications in the Synthesis ofSubstituted Carboxylic Acids by Means of Grignard Reagents’，G.Voss和H.Gerlach，Helvetica Chimica Acta，1983，66，2294-2307，p2300所述的方法制得。
中间体Q
[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-乙酸甲酯
步骤1：[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-乙酸甲酯
向3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(3g，19.7mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入碳酸钾(4.08g，29.5mmol)和溴乙酸甲酯(2.8mL，29.3mmol)并将反应液加热回流15小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空除去溶剂。将残余物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc：异己烷，2∶3)得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(2H，d)，6.85(2H，d)，4.64(2H，s)，3.82(3H，s)，3.69(2H，t)，2.68(2H，t)，1.82(2H，m)。
步骤2：[4-(3-溴-丙基)-苯氧基]-乙酸甲酯
向[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-乙酸甲酯(2.45g，10.9mmol)的DCM(60mL)溶液中加入聚合物负载的三苯基膦(7.26g，21.8mmol)和四溴化碳(3.47g，11.99mmol)并将形成的反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物过滤以除去聚合物负载的试剂，然后真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(SiO2，EtOAc：异己烷，1∶5)得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(2H，d)，6.86(2H，d)，4.69(2H，s)，3.83(3H，s)，3.40(2H，t)，2.74(2H，t)，2.15(2H，m)。

Claims (12)

1.式I化合物或其溶剂化物或水合物：
其中
R1是卤素；
R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H和C1-C6烷基；
R6是-(C0-C6亚烷基)-R6a，其中亚烷基连接基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、卤素和OH的基团所取代；
R6a选自H、C3-C10碳环基团、NR11R12、C(O)NR13R14、芳基、杂芳基、杂环基和式P-(CH2)m-Q的基团，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
P选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(＝N)NH-和-S(O2)-、-S(O2)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaS(O2)-和-NRaC(O)NRb-；
Ra和Rb彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Q选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
m是0、1、2或3；
R7、R8和R10彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基、杂环基或式(CH2)d-A-(CH2)b-B的基团，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；并且其中烷基和亚烷基任选地被一个或多个卤素原子、OH基团或苯基所取代；或者
R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；或者
R6和R8与它们所连接的原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
A选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(＝N)NH-、-S(O2)-、-S(O2)NRc-、-NRcC(O)-，-NRcC(O)O-、-OC(O)NRc-、-NRcS(O2)-、-C(O)NRcS(O2)-、-NRcC(O)NRd-、-NRc-、-芳基-、-C3-C10碳环基-、-杂芳基-、-杂环基-、-芳基-O-、-O-芳基-、-O-C3-C10碳环基-和-C3-C10碳环基-O-，其中芳基、碳环基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
B选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、NRxRy、C(O)ORz、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
d是1、2、3、4、5、6或7；
b是0、1、2或3；
Rc、Rd、Rx和Ry彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Rz是H或C1-C6烷基；
R9是H或C1-C6烷基；或
R6和R9与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10碳环基团或4-至10-元杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；R12选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C10碳环、-C(O)(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)(CH2)x芳基、-C(O)(CH2)x杂芳基、-C(O)(CH2)x杂环基、-C(O)O烷基、C(O)O芳基、(CH2)x芳基、(CH2)x杂芳基和-(CH2)x杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
R13选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
R14选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-(CH2)z芳基、(CH2)z杂芳基和(CH2)z杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
x是0、1、2或3；
z是0、1、2或3；
每个Z均独立地选自OH、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团取代的C1-C6烷氧基、-O芳基、-O苄基、-O(CH2)aC(O)E、NR15(SO2)R17、(SO2)NR15R16、(SO2)R18、NR15C(O)R17、C(O)NR15R17、NR15C(O)NR16R17、NR15C(O)OR17、NR15R17、C(O)OR15、OC(O)R15、OC(O)NR15、C(O)R17、SR15、CN、NO2和卤素；并且当存在两个或两个以上的Z取代基时，两个Z取代基与它们所连接的原子一起任选地形成稠合到环系上的5-至7-元碳环或4-至7-元杂环取代基；
a是0、1、2、3或4，其中当a是1、2、3或4时亚烷基任选地被OH或NH2所取代；
E是NR15R17或OR17；
每个R15和R16均独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
每个R17均选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代；并且
R18选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基、杂环基和NHC(＝NH)NH2，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代。
2.权利要求1所述的具有式Ia的化合物或其溶剂化物或水合物：
Figure FDA0000046313830000041
其中
R6是-(C0-C6亚烷基)-R6a，其中亚烷基连接基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、卤素和OH的基团所取代；
R6a选自H、C3-C10碳环基团、NR11R12、C(O)NR13R14、芳基、杂芳基、杂环基和式P-(CH2)m-Q的基团，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
P选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-NHC(＝N)NH-和-S(O2)-、-S(O2)NRa-、-NRaC(O)-，-NRaC(O)O-、-NRaS(O2)-和-NRaC(O)NRb-；
Ra和Rb彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Q选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
m是0、1、2或3；
R7、R8和R10彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环基团、芳基、杂芳基、杂环基或式(CH2)d-A-(CH2)b-B的基团，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；并且其中烷基和亚烷基任选地被一个或多个卤素原子、OH基团或苯基所取代；或者
R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；或者
R6和R8与它们所连接的原子一起形成4-至10-元含氮杂环基团，该含氮杂环基团任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
A选自键、-O-、-C(O)-、-C(O)NRc-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(＝N)NH-、-S(O2)-、-S(O2)NRc-、-NRcC(O)-，-NRcC(O)O-、-OC(O)NRc-、-NRcS(O2)-、-C(O)NRcS(O2)-、-NRcC(O)NRd-、-NRc-、-芳基-、-C3-C10碳环基-、-杂芳基-、-杂环基-、-芳基-O-、-O-芳基-、-O-C3-C10碳环基-和-C3-C10碳环基-O-，其中芳基、碳环基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
B选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、NRxRy、C(O)ORz、芳基、杂芳基和杂环基，其中碳环、芳基、杂芳基和杂环基均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
d是1、2、3、4、5、6或7；
b是0、1、2或3；
Rc、Rd、Rx和Ry彼此独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
Rz是H或C1-C6烷基；
R9是H或C1-C6烷基；或
R6和R9与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10碳环基团或4-至10-元杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
R12选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)C3-C10碳环、-C(O)(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-C(O)(CH2)x芳基、-C(O)(CH2)x杂芳基、-C(O)(CH2)x杂环基、-C(O)O烷基、C(O)O芳基、(CH2)x芳基、(CH2)x杂芳基和-(CH2)x杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
R13选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
R14选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、-(CH2)z芳基、(CH2)z杂芳基和(CH2)z杂环基，其中每个环系均任选地被一个或多个选自列表Z的取代基所取代；
x是0、1、2或3；
z是0、1、2或3；
每个Z均独立地选自OH、芳基、杂芳基、杂环基、苄基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子、CN或OH基团取代的C1-C6烷氧基、-O芳基、-O苄基、-O(CH2)aC(O)E、NR15(SO2)R17、(SO2)NR15R16、(SO2)R18、NR15C(O)R17、C(O)NR15R17、NR15C(O)NR16R17、NR15C(O)OR17、NR15R17、C(O)OR15、OC(O)R15、OC(O)NR15、C(O)R17、SR15、CN、NO2和卤素；并且当存在两个或两个以上的Z取代基时，两个Z取代基与它们所连接的原子一起任选地形成稠合到环系上的5-至7-元碳环或4-至7-元杂环取代基；
a是0、1、2、3或4，其中当a是1、2、3或4时亚烷基任选地被OH或NH2所取代；
E是NR15R17或OR17；
每个R15和R16均独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团和-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环；
每个R17均选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基和杂环基，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代；并且
R18选自H、C1-C6烷基、C3-C10碳环基团、-(C1-C3亚烷基)-C3-C10碳环、芳基、杂芳基、杂环基和NHC(＝NH)NH2，其中每个环系均任选地被OH、卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基所取代。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R9是H。
4.前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R9是H且R6选自H和C1-C6烷基。
5.权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
Figure FDA0000046313830000081
Figure FDA0000046313830000091
Figure FDA0000046313830000101
Figure FDA0000046313830000121
Figure FDA0000046313830000131
Figure FDA0000046313830000141
Figure FDA0000046313830000151
Figure FDA0000046313830000171
Figure FDA0000046313830000181
6.用作药物的权利要求1至5中的任一项所述的化合物。
7.包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物和一种或多种药用赋形剂的药物组合物。
8.权利要求1至5中的任一项所述的化合物在制备用于治疗可通过阻断上皮钠通道来治疗的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1至5中的任一项所述的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症的药物中的用途。
10.权利要求1至5中的任一项所述的化合物在制备用于治疗选自下列的炎性或过敏性病症的药物中的用途：囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口腔干燥和干性角膜结膜炎。
11.包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物和抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或抗咳嗽药的药物组合。
12.制备式(I)化合物的方法：
该方法包括将式3化合物：
Figure FDA0000046313830000192
与烷基化剂R10X反应，其中X是适当的离去基并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1所定义。
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