CN101939054A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

游离或盐或溶剂化物形式的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11具有说明书中所述的含义，其用于治疗对阻断上皮钠通道有响应的疾病。还描述了包含所述化合物的药物组合物以及制备这些化合物的方法。对阻断上皮钠通道(ENaC)有响应的疾病是指炎性或过敏性病症，所述病症选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和角膜结膜炎。

Description

有机化合物
本发明涉及有机化合物、其制备和作为药物的用途。
一方面，本发明提供了式I的化合物，或其溶剂化物、水合物或可药用盐，
Figure BPA00001193305000011
其中：
R1是H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C6-C15-元芳香碳环基团、或被C6-C15-元芳香碳环基团取代的C1-C8-烷基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的芳基；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；C1-C8烷基，其任选地被下述基团取代：任选地被一个或多个Z基团取代的芳基基团、任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团或者任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示：
-(C0-C6亚烷基)-A-(C0-C6亚烷基)-B-(X-R12)q-R22，其中亚烷基基团任选地被一个或多个Z基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，且所述杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-10元碳环或3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-10元碳环或3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R10和R11与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，且该杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
A选自键、-NR13(SO2)-、-(SO2)NR13-、-(SO2)-、-NR13C(O)-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)NR14-、-NR13C(O)O-、-NR13-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
B选自键、-(C2-C4链烯基基团)-、-(C2-C4炔基基团)-、-NH-、芳基、O-芳基、NH-芳基、C3-C14碳环基团和3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中芳基、碳环和杂环基团各自任选地被一个或多个Z基团取代；
X选自键、-NR15(SO2)-、-(SO2)NR15-、-(SO2)-、-NR15C(O)-、-C(O)NR15-、
-NR15C(O)NR17-、-NR15C(O)O-、-NR15-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
R12选自C1-C8亚烷基、C1-C8亚链烯基、-C3-C8环烷基-、-C1-C8亚烷基-C3-C8环烷基-和-芳基-，其中亚烷基、环烷基和芳基基团任选地被一个或多个Z基团取代；
R13、R14、R15和R17各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R16选自C1-C8烷基、芳基和3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
Z独立地选自OH、芳基、O-芳基、C7-C14芳烷基、O-C7-C14芳烷基、
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR19(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R20、
NR19C(O)R20、C(O)NR19R20、NR19C(O)NR20R18、NR19C(O)OR20、NR19R21、
C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2和卤素，其中烷基、
烷氧基、芳烷基和芳基基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取
代：OH、卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
R18和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地选自H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；(C0-C4烷基)-3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基；(C0-C4烷基)-O-芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；和(C0-C4烷基)-O-3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基；其中所述烷基基团任选地被一个或多个以下的基团取代：卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2；或者
R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基团，该杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，该杂环基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；5-10元杂环基团，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；C1-C6烷氧基，其任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代；和C(O)OC1-C6烷基，其中芳基和杂环取代基各自任选地被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
R22选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、O-芳基、S(O)2-芳基、S(O)2-C1-C6烷基、S(O)2NR23R24、NHS(O)2NR23R24、C3-C14碳环基团、3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，和O-(3-14元杂环基团、所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子)，其中烷基、芳基、碳环和杂环基团各自任选地被一个或多个Z基团取代；
R23和R24各自独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8环烷基；或者
R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基团，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，其中该杂环基团任选地被一个或多个Z基团取代；
n是0、1或2；
o和p各自独立地是0-6的整数；且
q是0、1、2或3；
条件是当n是0时，R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个不是H。
在本发明的一项实施方案中，提供了式Ia的化合物：
Figure BPA00001193305000051
其中
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的芳基；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；C1-C8烷基，其任选地被下述基团取代：芳基、任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团或任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示：
-(CH2)o-A-(CH2)p-B-(X-R12)q-R22；
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示的基团；
或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示的基团；
或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基或3-7元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示的基团；
A选自键、-NR13(SO2)-、-(SO2)NR13-、-(SO2)-、-NR13C(O)-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)NR14-、-NR13C(O)O-、-NR13-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
B选自键、芳基、C3-C14碳环基团和C3-C14杂环基团，其中所述环系任选地被一个或多个Z基团取代；
X选自键、-NR15(SO2)-、-(SO2)NR15-、-(SO2)-、-NR15C(O)-、-C(O)NR15-、-NR15C(O)NR17-、-NR15C(O)O-、-NR15-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基、C1-C8烷基-芳基和芳基，其中烷基、环烷基和芳基基团任选地被一个或多个Z基团取代；
R13、R14、R15和R17各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R16选自C1-C8烷基、芳基和3-14元杂环基团；
Z独立地选自OH、芳基、O-芳基、C7-C14芳烷基、O-C7-C14芳烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR19(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R20、NR19C(O)R20、C(O)NR19R20、NR19C(O)NR20R18、NR19C(O)OR20、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2和卤素，其中烷基、烷氧基、芳烷基和芳基基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
R18、R19和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R21选自C1-C8烷基、芳基和3-14元杂环基团；
R22选自H和C1-C8烷基；
n是0、1或2；
o和p各自独立地是0-6的整数；且
q是0、1、2或3；
条件是当n是0时，R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个不是H。
在如上文任何地方所定义的本发明的其它实施方案中，R6选自H、C1-C3烷基和(CH2)d-苯基，其中该苯基基团任选地被OR23取代；
R23是H或C1-C6烷基；且
d是1-5的整数(任选2-4)。
在如上文任何地方所定义的本发明的其它实施方案中，R7是H或C1-C6；且
R8选自H、C1-C6烷基；(CH2)e苯基，其中该苯基基团任选地被一个或多个选自卤素和OR24的基团取代；(CH2)fCOOR25；(CH2)gOC1-C6烷基，其中该烷基基团任选地被1-3个选自以下基团取代：OH、C1-C3烷基和苯基；和(CH2)hNHCO2(CH2)i苯基；
R24是H或C1-C6烷基，其中该烷基基团任选地被1-3个选自以下基团取代：OH和OC1-C3烷基；
R25是H或C1-C3烷基；
e是0、1、2、3、4或5(任选0、1、2、3或4)；
f、g和h各自独立地是1-4的整数；且
i是1或2；
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元非芳香族碳环系统或者包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳香族杂环系统，所述的环系统任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2或2a表示的基团。适当地，由R7、R8和它们所连接的碳所定义的环系统任选地被C1-C3烷基、卤素或苄基取代。
任选地，f是2或3。此外或者可选择地，g可以是2或3。此外或者可选择地，h可以是2、3或4。此外或者可选择地，i可以是1。在这些所述的f、g、h和i的亚定义中，每一个亚定义可以与多个其它的亚定义组合，或者它们可以与上文给出的相关变量的定义组合。
在如上文任何地方所定义的本发明的其它实施方案中，R9是H、C1-C6烷基或苯基；
或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元非芳香族碳环系统或者包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元非芳香族杂环系统，所述环系统任选地被C1-C3烷基、卤素或苄基取代。
在如上文任何地方所定义的本发明的其它实施方案中，R11是H、SO2C1-C6烷基或SO2苯基。
在如上文任何地方所定义的本发明的其它实施方案中，R6和R11都是H。
本发明的其它实施方案提供了式1b的化合物
Figure BPA00001193305000081
或式1c的化合物
Figure BPA00001193305000082
其中R30是-A-(C0-C6亚烷基)-B-(X-R12)q-R22
且A、B、X、R12、q和R22如本文任何地方所定义。
本发明的其它方面提供了式2的化合物
Figure BPA00001193305000091
其中[连接体]选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、5-10元碳环基团、芳基以及包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基团，所述的环系统任选地被一个或多个Z1基团取代；且
Z1独立地选自OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR19(SO2)R21、(SO2)NR19R20、(SO2)R20、NR19C(O)R20、C(O)NR19R20、NR19C(O)NR20R18、NR19C(O)OR20、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2和卤素，其中R18、R19、R20和R21全部如本文任何地方所定义。
技术人员将能够理解式2化合物是式1b或1c化合物的二聚体形式。
在如上文任何地方所定义的本发明的其它实施方案中，提供了选自以下化合物的式I化合物：
Figure BPA00001193305000092
Figure BPA00001193305000111
Figure BPA00001193305000121
Figure BPA00001193305000151
Figure BPA00001193305000161
Figure BPA00001193305000181
Figure BPA00001193305000191
Figure BPA00001193305000201
Figure BPA00001193305000211
Figure BPA00001193305000221
Figure BPA00001193305000231
Figure BPA00001193305000241
Figure BPA00001193305000251
Figure BPA00001193305000271
Figure BPA00001193305000281
Figure BPA00001193305000291
Figure BPA00001193305000311
Figure BPA00001193305000321
Figure BPA00001193305000331
Figure BPA00001193305000351
Figure BPA00001193305000361
Figure BPA00001193305000371
Figure BPA00001193305000381
Figure BPA00001193305000401
Figure BPA00001193305000421
Figure BPA00001193305000441
Figure BPA00001193305000451
定义
本说明书中使用的术语具有如下含义：
“任选地取代”是指所述的基团可以在一个或多个位置上被下面所述的任何一种基团或其任何组合所取代。
“任选地被一个或多个Z基团取代”表示所述相关基团可以包含一个或多个取代基，其各自独立地选自Z的定义中包括的基团。因此，当有两个或多个Z基团取代基时，它们可以是相同或不同的。
本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
术语“亚烷基”表示包含1-8个碳原子的直链或支链的饱和烃链。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”表示通过氮原子与C1-C8-烷基连接的氨基，例如NH2-(C1-C8)-；或通过氮原子与C1-C8-烷氧基连接的氨基，例如NH2-(C1-C8)-O-。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”代表通过碳原子与氨基基团相连的如上文所定义的C1-C8-烷基。在二(C1-C8-烷基)氨基中的C1-C8-烷基基团可以是相同或不同的。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
“氨基-(羟基)-C1-C8-烷基”表示通过氮原子与C1-C8-烷基连接的氨基和通过氧原子与同一个C1-C8-烷基连接的羟基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分别表示通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
本文所用的“C3-C8-环烷基羰基”表示通过碳原子与羰基连接的如上文所定义的C3-C8-环烷基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被如本文所定义的C6-C10-芳香碳环基团取代的如上文所定义的烷基例如C1-C4-烷基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6或C3，该定义应当相应地进行修改。
本文所用的“C3-C15-碳环基团”表示具有3-15个环碳原子的饱和或部分饱和的碳环基团，例如C3-C8-环烷基。C3-C15-碳环基团的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或二环基团，如二环辛基；二环壬基，包括茚满基和茚基；和二环癸基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C6，该定义应当相应地进行修改。
本文所用的“芳基”或“C6-C15-芳香碳环基团”表示具有6-15个环碳原子的芳香基团。C6-C15-芳香碳环基团的实例包括但不限于：苯基、亚苯基、苯三基、萘基、亚萘基、萘三基或亚蒽基。当具体描述碳原子的不同数量时，例如C10，该定义应当相应地进行修改。
“4-8元杂环基团”、“5-6元杂环基团”、“3-10元杂环基团”、“3-14元杂环基团”、“4-14元杂环基团”和“5-14元杂环基团”分别是指包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-8元、5-6元、3-10元、3-14元、4-14元和5-14元杂环，其可以是饱和、部分饱和或不饱和(芳香型)的。该杂环基团包括单环基团、稠环基团和桥环基团。杂环基团的实例包括但不限于：呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、
Figure BPA00001193305000471
二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、唑、异
Figure BPA00001193305000473
唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、
Figure BPA00001193305000474
嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二
Figure BPA00001193305000475
烷、1，4-
Figure BPA00001193305000476
噻烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或噻唑。
本发明的第二方面提供了在任何前述实施方案中，游离或可药用盐形式的式(I)化合物在制备治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病或粘膜水化的药物中的用途。
本发明的一项实施方案提供了在任何前述实施方案中，游离或可药用盐形式的式(I)化合物在制备治疗炎性或过敏性病症的药物中的用途，所述病症选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎。
应当理解，本发明的全部实施方案都可以与任何其它实施方案结合来描述本发明的其它实施方案。此外，一种实施方案的任何要素都可与任何实施方案的任何和全部其他要素组合来描述其它实施方案。本领域技术人员能够理解，不可能出现的取代基组合不是本发明的一个方面。
除非上下文中另有要求，否则在本说明书和随后的权利要求中出现的术语“包含”或其变化形式例如“包括”，应当理解为是指包括所述的总体或步骤、或总体或步骤的组，但不排除任何其它的总体或步骤、或总体或步骤的组。
特别优选的式(I)的具体化合物是下文实施例中所述的那些化合物。
式(I)表示的化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式(I)化合物的可药用的酸加成盐包括无机酸或有机酸的盐，所述的无机酸例如氢卤酸，如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有机酸例如脂肪族一元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂肪族羟酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，如马来酸或琥珀酸；芳香族羧酸，如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸，对-联苯苯甲酸或三苯基乙酸；芳香族羟酸，如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；肉桂酸类，如3-(2-萘基)丙烯酸、对-甲氧基肉桂酸或对-甲基肉桂酸；以及磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。可以通过已知的成盐方法从式(I)的化合物制备这些盐。
可能包含酸性基团如羧基的式(I)化合物还能够与碱，特别是可药用的碱，例如本领域众所周知的那些碱成盐；合适的这类盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐；或者与氨或可药用的有机胺类或杂环碱类，如乙醇胺类、苄胺类或吡啶形成的盐。可以通过已知的成盐方法从式(I)的化合物制备这些盐。
存在不对称碳原子的那些化合物具有立体异构体。这些化合物以单一旋光活性的异构体或其混合物的形式存在，例如以非对映异构体混合物的形式存在。本发明包括单一旋光活性的R和S异构体及其混合物。可以通过本领域技术人员众所周知的方法，例如手性高效液相色谱法(HPLC)分离单个异构体。
互变异构体是平衡存在的两种或多种结构同分异构体之一，并且它易于从一种异构体形式转化成另一种异构体形式。
更加特别的是，例如，其中R6和/或R11是氢的式Ia化合物可以以下互变异构形式的一种或者两种形式存在：
式I化合物可以以对应的互变异构形式存在。
互变异构体的实例包括但不限于那些在权利要求书中所定义的化合物。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”是描述包含本发明化合物与一种或多种可药用的溶剂分子如乙醇的分子复合物。当所述的溶剂是水时，使用术语“水合物”。
合成
一般而言，式I化合物可以按照流程1和实施例中所述的途径来合成。
例如，中间体1可以与中间体2在有机溶剂中反应得到化合物3，其可以作为游离碱进行分离。然后可以将该游离碱通过用合适的酸处理转化为盐形式。
中间体可以由本领域技术人员按照已知方法制备或者从商业上获得。
流程1
Figure BPA00001193305000491
在流程1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如上文所定义；Y是CR7R8；X是CR9R10；n是0；且R7、R8、R9和R10也如上文所定义。当化合物中n是1或2时，那么合适的亚甲基或亚乙基连接基团插在二胺反应物2中的X和Y之间。
上文的式1或式2化合物可以按照文献中所述的常规途径进行制备。
游离形式的式(I)化合物可以按照本领域技术人员所理解的常规方法转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以包含用于结晶的溶剂的水合物或溶剂化物的形式获得。式(I)化合物可以以常规方法从反应物中回收并纯化。异构体，例如立体异构体，可以以常规方法获得，例如通过分步结晶法或从相应的不对称取代的，例如光学活性的原料进行不对称合成而获得。
式(I)化合物可以使用例如下文和实施例中所述的反应和技术进行制备。可以在适合所用试剂和材料的并且适于进行有效转化的溶剂中完成所述反应。有机合成领域的技术人员应当理解，分子中存在的官能团应符合预期的转化。有时这需要判断改变合成步骤的顺序或选择某种特定的不同反应流程，以得到预期的本发明化合物。
在以下反应流程中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基，在本领域技术人员所理解的需要的情况下，可以使用适当的保护基以其充分被加工的形式存在，或者以前体形式存在，所述前体可以随后通过本领域技术人员熟悉的方法被加工成其最终形式。这些取代基也可以在合成过程的各种阶段或在合成过程完成后加入。在很多情况下，通常使用的官能团操作可以用于将一种中间体转化为另一种中间体，或者将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。这类操作的实例包括将酯或酮转化为醇；将酯转化为酮；酯、酸和酰胺的互相转化；醇和胺的烷化、酰化和磺酰化反应；以及许多其他反应。也可以使用普通的反应，如烷化、酰化、卤化或氧化反应来加入取代基。这类操作在本领域内是众所周知的，许多参考著作概述了用于这类操作的流程和方法。一些参考著作给出了用于许多官能团操作和常用于有机合成领域其他转化反应的有机合成原始文献的实例和参考，例如March’s Organic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester编辑，(2001)；Comprehensive Organic Transformations，Larock编辑，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Katritzky等人(系列编辑)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(系列编辑)，Pergamon(1991)。还应当了解，在该领域内设计任何合成路线的另一项主要考虑是明智地选择用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基。在同一分子中可以选择多种保护基，以便这些保护基各自可以在不脱去该分子中其它保护基的情况下脱去，或者可以根据所需要的结果使用同一反应步骤脱去多个保护基。Greene和Wuts的权威性著作Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley和Sons(1999)为技术人员描述了多种可选择的方法。
药理学活性
由于其对上皮的钠通道(ENaC)的阻断作用，游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，或者在下文中称作“本发明的活性剂”，用于治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症、特别是受益于粘膜水化作用的病症。
通过阻断上皮钠通道来调节的疾病包括与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病。例如，气道表面液体的体积是粘膜纤毛清除和保持肺健康的关键调节因素。阻断上皮钠通道会促进气道上皮粘膜一侧的流体蓄积，由此促进粘液清除和防止粘液和痰在呼吸组织(包括肺气道)中的蓄积。这类疾病包括：呼吸疾病，如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和细菌性)和肺癌。通过阻断上皮钠通道来调节的疾病除了呼吸疾病，还包括与异常的通过上皮的流体调节相关的疾病，可能涉及其表面上的保护性表面液体的异常生理学，例如口干燥症(口干燥)或干燥性角膜结膜炎(干眼)。此外，阻断肾的上皮钠通道可以用于促进利尿并由此诱导降血压作用。
根据本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
哮喘包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和由细菌感染诱发的哮喘。哮喘的治疗还应理解为包括对于例如不足4或5岁的、显示出哮鸣症状和已诊断或可被诊断为“喘鸣婴儿”、被确立为主要医疗关注类型和现在经常鉴定为初期或早期哮喘的个体的治疗。(为了方便，将这种特定的哮喘病症称为“喘鸣婴儿综合征”。)
治疗哮喘的预防性功效将通过降低例如急性哮喘或支气管收缩的症状发作的频率和严重度、改善肺功能或改善气道高反应性来证实。还可以通过减少其它的对症治疗(即当症状发生时用于或试图用来限制或中止症状发作的治疗)，例如抗炎(如皮质类固醇)或支气管扩张的需求来证明。哮喘的预防益处对于易发生“晨降”的患者特别明显。“晨降”是已经识别的哮喘综合征，常见于很大比例的哮喘患者，其特征在于例如早上4-6点的时间内哮喘发作，即在进行任何预先给药的哮喘对症疗法通常必要间隔的某段时间内发作。
慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、肺气肿、和其它药物疗法特别是其它吸入性的药物疗法所导致的气道高反应性加重。本发明还可应用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性或结核性支气管炎。
本发明的药物还可以用作酸敏感离子通道(ASIC)阻断剂。因此，其可以用于治疗对酸敏感离子通道阻断有响应的病症。
可通过在合适的基于细胞实验中测定通道阻断剂对ENaC的抑制作用来测试上皮钠通道阻断剂作为得益于粘膜水化的疾病的疗法的合适性。例如，内源性表达的或经过操作后过表达ENaC的单细胞或汇合的上皮细胞可以用来评价通道功能，使用电生理技术或离子流研究。参见Hirsh等人，J Pharm Exp Ther(2004)；Moody等人，Am J Physiol Cell Physiol(2005)所描述的方法。
上皮钠通道阻断剂，包括式(I)的化合物在内，特别是在治疗囊性纤维化或阻塞性或炎症性气道疾病(例如上文所述的那些疾病)中，也用作与其它药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药联用的共同治疗剂，例如作为所述药物的治疗活性增强剂，或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的手段。
可以将上皮钠通道阻断剂与其它药物物质混合成固定的药物组合物或可以将它们单独地在另一种药物物质之前、与之同时或在其之后施用。
因此，本发明的其它方面包括上皮钠通道阻断剂与渗透剂(高渗生理盐水、葡聚糖、甘露醇、木糖醇)+CFTR功能调节物(野生型和突变型)(校正剂+增强剂)，例如那些在WO 2007/021982，WO 2006/099256，WO 2006/127588，WO 2004/080972，WO 2005/026137，WO 2005/035514，WO2005/075435，WO 2004/111014，WO 2006/101740，WO 2004/110352，WO2005/120497和US 2005/0176761中所述的药物、抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、镇咳药、抗生素或脱氧核糖核酸酶药物的组合，所述的上皮钠通道阻断剂和所述的药物可以在相同或不同的药物组合物中。
合适的抗生素包括大环内酯类抗生素，例如，妥布霉素(TOBITM)。
合适的脱氧核糖核酸酶药物包括选择性裂解DNA的阿法链道酶(PulmozymeTM)，即高度纯化的重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)溶液。阿法链道酶用于治疗囊性纤维化。
上皮钠通道阻断剂与抗炎药的其它有用的组合为与如下趋化因子受体拮抗剂的那些组合：例如，CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，诸如先灵-葆雅公司的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；Takeda公司的拮抗剂，诸如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770)；和USP 6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中的CCR-5拮抗剂。
合适的抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质类固醇，诸如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；或描述在下列文献中的类固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO04/66920；非-类固醇糖皮质激素受体激动剂，诸如下列文献中所述的那些：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248；LTD4拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，诸如西洛司特(Ariflo
Figure BPA00001193305000541
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk  Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta  Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vern alis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和下列文献中所述的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；腺苷A2B受体拮抗剂，诸如WO 02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗且尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其可药用盐，和WO 0075114中的式(I)的化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，将该文献引入本文作为参考，优选其实施例中的化合物，尤其是下式的化合物：
Figure BPA00001193305000542
其对应于茚达特罗(indacaterol)及其可药用盐，和WO 04/16601中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂化物形式)；和下列文献中的化合物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676。
合适的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵，还有描述在如下文献中的那些：EP 424021、USP 3,714,357、USP 5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO04/05285。
合适的双重抗炎药和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，诸如披露在USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中的那些。
合适的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中披露的那些。
按照上文所述，本发明的另一方面还提供了治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症的方法，所述的病症例如与调节通过上皮膜的流体体积相关的疾病，特别是阻塞性气道疾病，该方法包括对有此需要的个体，特别是人类个体施用游离形式或可药用盐的形式的式(I)的化合物。
本发明在另一个方面中提供了用于制备治疗对阻断上皮钠通道有响应的病症的药物的游离形式或可药用盐形式的式(I)的化合物，所述的对阻断上皮钠通道有响应的病症特别是阻塞性气道疾病，例如，囊性纤维化和COPD。
可以通过任意合适的途经施用本发明的活性剂，例如通过口服，例如，以片剂或胶囊的形式；通过胃肠外，例如，通过静脉内；通过吸入，例如，用于治疗阻塞性气道疾病；通过鼻内，例如，用于治疗过敏性鼻炎；对皮肤局部施用；或通过直肠施用。本发明的另一个方面还提供了药物组合物，其包含游离形式或可药用盐的形式的式(I)化合物以及任选的其可药用的稀释剂或载体。该组合物可以包含共同治疗剂，诸如如上所述的抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。可以使用制剂领域中常用的稀释剂或赋形剂和已知技术来制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。用于局部施用的制剂可以采用霜剂、软膏剂、凝胶或透皮递送系统，例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物包括气雾剂制剂时，它优选包含，例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂，诸如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以包含一种或多种本领域公知的助溶剂，诸如乙醇(至多达20％重量)，和/或一种或多种表面活性剂，诸如油酸或三油酸山梨坦，和/或一种或多种填充剂，诸如乳糖。当组合物包含干粉制剂时，它优选包含，例如，具有粒径至多达10微米的式(I)的化合物，任选与所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和有助于防止因湿气使产品性能恶化的化合物，例如，硬脂酸镁。当组合物包括喷雾剂时，它优选包含，例如溶于或悬浮于媒介物中的式(I)的化合物，所述的媒介物包括水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，其可以为表面活性剂。
本发明的其它方面包括：
(a)可吸入形式的式(I)化合物，例如，气雾剂或其它可雾化的组合物或可吸入颗粒，例如，微粉化形式；
(b)包含可吸入形式的式(I)化合物的可吸入药物；
(c)包含可吸入形式的式(I)化合物与吸入装置的药物产品；和
(d)包含可吸入形式的式(I)化合物的吸入装置。
用于实施本发明的式(I)化合物的剂量当然会根据例如所治疗具体病症、所需的效果和施用方式的不同而改变。一般而言，用于通过吸入施用的合适的每日剂量约为0.005-10mg级，而对口服施用而言，合适的每日剂量约为0.05-100mg级。
药物用途和测定
式(I)的化合物及其可药用盐，或者在下文称为“本发明的活性剂”，可用作药物。具体而言，这些化合物具有良好的ENaC阻断剂活性并且可以在以下测定中进行检验。
细胞培养
在气体-液体界面条件下培养人支气管上皮细胞(HBEC)(Cambrex)以便提供充分分化的粘膜纤毛表型。
使用Gray和同事(Gray等，1996)所述的方法的改进方法培养HBEC。将细胞接种在塑料T-162培养瓶中，并且使其生长在支气管上皮细胞生长培养基(BEGM；Cambrex)中，该培养基中补充了牛垂体提取物(52μg/mL)、氢化可的松(0.5μg/mL)、人重组表皮生长因子(0.5ng/mL)、肾上腺素(0.5μg/mL)、转铁蛋白(10μg/mL)、胰岛素(5μg/mL)、视黄酸(0.1μg/mL)、三碘甲状腺原氨酸(6.5μg/mL)、庆大霉素(50μg/mL)和两性霉素B(50ng/mL)。每隔48小时更换一次培养基，直到细胞达到90％汇合率。然后使细胞传代并且接种(8.25x105个细胞/插入物)在分化培养基中的聚碳酸酯Snapwell插入物(Costar)上，所述的分化培养基包含50％在BEGM中的DMEM与如上所述的相同补充剂，但不含三碘甲状腺原氨酸且最终视黄酸浓度为50nM(全反式视黄酸)。将细胞在前7天在培养物中维持浸没状态，此后在剩余的培养期使它们接触上部气体界面。此时，将培养基改变成用于剩余培养时间的包含2％v/v Ultroser G的DMEM:F12培养基。在使用Ussing Chambers前从所用培养基的3种接种物中除去两性霉素B。在建立上部气体界面后第7-21天之间使用细胞。在培养的所有阶段，将细胞维持在37℃下5％CO2中的空气培养箱内。
短路电流(ISC)测定
将Snapwell插入物固定在立式扩散室(Costar)内，并且浸入维持在37℃下的连续通气的林格溶液(5％在O2中的CO2；pH 7.4)中，该林格溶液包含：(以mM计)：120NaCl、25NaHCO3、3.3KH2PO4、0.8K2HPO4、1.2CaCl2、1.2MgCl2和10葡萄糖。该溶液的摩尔渗透压浓度为280-300mOsmol/kg H2O，用于所用的所有生理盐溶液。将细胞电压钳设到0mV(EVC4000型；WPI)。通过以30s间隔施加1-或2-mV脉冲并且通过欧姆定律计算RT来测定RT。使用PowerLab工作站(ADInstruments)记录数据。
将测试化合物制备成在DMSO中的10mM储备溶液(95％)。用合适的媒介物(蒸馏H2O或林格溶液)新鲜配制系列3-倍稀释液。将初始浓度作为在5μL中的1000x浓缩液加入到上部室中，产生5mL体积Ussing室的1x终浓度。随后加入在1000x连续稀释的储备溶液中的3.3μL体积。在完成浓度-响应实验中，将阿米洛利(10μM)加入到上部室中以便能够测定总阿米洛利-敏感性电流。在实验开始时建立阿米洛利对照IC50。
将结果表示为阿米洛利-敏感性ISC的平均抑制％。绘制浓度-响应曲线并且使用GraphPad Prism 3.02生成IC50值。一般一式两份测试细胞插入物并且根据平均抑制％数据计算IC50。
下文所述的实施例的化合物一般具有在上文所述数据测定中低于10μM的IC50值。例如，下文所示实施例的化合物具有如下的IC50值。
通过下列实施例来举例说明本发明。
实施例
式Ib化合物
Figure BPA00001193305000592
如表1中所示。制备此类化合物的方法在下文中描述。该表还显示了质谱[M+H]+数据。
表1
Figure BPA00001193305000601
Figure BPA00001193305000611
Figure BPA00001193305000621
Figure BPA00001193305000631
Figure BPA00001193305000641
Figure BPA00001193305000661
Figure BPA00001193305000671
Figure BPA00001193305000681
Figure BPA00001193305000691
Figure BPA00001193305000701
Figure BPA00001193305000711
Figure BPA00001193305000731
Figure BPA00001193305000751
Figure BPA00001193305000761
Figure BPA00001193305000771
Figure BPA00001193305000791
Figure BPA00001193305000801
Figure BPA00001193305000821
Figure BPA00001193305000831
Figure BPA00001193305000841
Figure BPA00001193305000871
Figure BPA00001193305000881
一般条件
用Phenomenex Gemini 50mm x 3.0mm，3um柱记录LCMS。低pH方法使用使用5-95％乙腈水溶液-0.1％TFA梯度洗脱，高pH方法使用5-95％乙腈水溶液-0.1％NH3洗脱。[M+H]+是指单同位素分子量。
9-BBN   9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
DBU     二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
DCM     二氯甲烷
DEAD    偶氮二甲酸二乙酯
DIAD    偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA   二异丙基乙胺
EDCI    1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc   乙酸乙酯
HATU    2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA00001193305000911
六氟磷酸盐
HPLC    高效液相色谱
IPA     异丙基醇(异丙醇)
MeOH    甲醇
MEMCl   2-甲氧基乙氧基甲基氯
NMR     核磁共振
PS      聚合物支持的
PPTS    对甲苯磺酸吡啶
Figure BPA00001193305000912
盐
PEAX    PE-阴离子交换树脂(例如Isolute
Figure BPA00001193305000913
PE-AX柱，来自Biotage)
SCX-2   强阳离子交换树脂(例如IsoluteSCX-2柱，来自Biotage)
TEA     三乙胺
THF     四氢呋喃
TFA     三氟乙酸
实施例的制备
下文所述实施例用于清楚描述。实施例2、9和10是外消旋混合物。
实施例4、13和29是非对映异构体混合物。实施例24和25是单个对映异构体，其中未指定的立体中心的立体化学未确定。全部其它实施例是确定了立体化学的单个对映异构体。
如果没有说明，所述化合物是使用常规技术例如快速色谱法、过滤、重结晶和研磨从反应混合物中回收并纯化。
实施例1
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[4，4-二甲基-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
将1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(0.2g，0.517mmol)在EtOH(2ml)中的混悬液用三乙胺(0.029ml，0.258mmol)、然后用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(0.07ml，0.672mmol)处理，并在回流下搅拌过夜。将所得混悬液在真空中过滤，得到标题化合物，为浅黄色固体；[M+H]+284
实施例2
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[4-甲基-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用1，2-二氨基丙烷代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 270
实施例3
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1-甲基-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用N-亚甲基二胺代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 270
实施例4
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(4，5-二苯基-咪唑烷-2-亚基)-酰胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用1，2-二苯基乙二胺代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 408
实施例5
(4-{2-{(Z)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-咪唑烷-4-基}-丁基)-氨 基甲酸苄基酯
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用((S)-5，6-二氨基-己基)-氨基甲酸苄基酯(中间体B)代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 461
实施例6
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-咪唑烷-(2Z)- 亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用N*1*-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-乙烷-1，2-二胺(中间体C)代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+418
实施例7
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1-[4-(4-羟基-苯基)-丁基]-咪唑烷-(2Z)-亚 基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用4-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-苯酚(中间体C)代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 404
实施例8
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-甲氧基-苄基)-咪唑烷-(2Z)-亚 基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用(S)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1，2二胺(中间体D)代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 376
实施例9
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[4-(3，4-二氯-苯基)-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰 胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用1-(3，4-二氯-苯基)-乙烷-1，2-二胺(中间体E)代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 400
实施例10
3-{2-[(Z)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-咪唑烷-4-基}-丙酸
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用4，5-二氨基戊酸二盐酸化物(中间体F)代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷；[M+H]+ 328
实施例2-10
这些化合物使用常规技术例如快速色谱法、过滤、捕获释放树脂或制备型HPLC从反应混合物中回收并纯化。
实施例11
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(八氢-苯并咪唑-2-亚基)-酰胺
该化合物按照类似于实施例1的方法制备，用环己烷-1，2-二胺代替1，2-二氨基-2-甲基丙烷。该反应在丙-2-醇中进行；[M+H]+ 310
实施例12
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-苄基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-(2Z)-亚 基]-酰胺
将4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲腈(中间体G)(200mg，0.91mmol)在无水丙-2-醇(10ml)中用三乙胺(0.25ml)、然后用1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(355mg，0.91mmol)处理。将该混合物在70℃下加热5小时，然后将其冷却至室温。收集沉淀并用甲醇洗涤，得到标题化合物，为浅黄色固体，190mg；[M+H]+ 415
实施例13
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-咪唑烷-(2Z)- 亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例12的方法制备，用5-(4-甲氧基-苯基)-戊烷-1，2-二胺(中间体I)代替4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲腈(中间体G)；[M+H]+404
实施例14
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸(四氢-嘧啶-2-亚基)-酰胺
将1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(1.0g，2.58mmol)悬浮于丙-2-醇(10ml)中，并加入1，3-二氨基丙烷(0.32ml，3.9mmol)。将该混合物在60℃下加热18小时，然后冷却至室温，经过滤收集存在的固体。将固体用THF和MeOH洗涤，得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 270
实施例15
3，5-二氨基-6-氯-N-(1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3(2H，5H，6H，7H，7aH)-亚基) 吡嗪-2-甲酰胺
将1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(195mg，0.5mmol)悬浮于丙-2-醇(10ml)中，并加入(S)-2-(氨基甲基)吡咯烷(100mg，1mmol)。将该混合物在60℃下加热18小时，冷却至室温，并经过滤除去沉淀。将滤液真空浓缩，并将残余物经色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH)得到标题化合物，为浅黄色胶状物；[M+H]+ 296
实施例16
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-(2Z)-亚基]-酰胺
将粗的1-氨基甲基-环戊基胺(中间体J)(80mg，0.70mmol)在丙-2-醇(1.0ml)中的溶液加入1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(208mg，0.54mmol)在丙-2-醇(1.08ml)的混悬液中，并在70℃下加热2天。冷却至室温后，将反应混合物真空过滤，并将固体用MeOH冲洗。将滤液真空浓缩，得到亮黄色残余物，将其装入SCX-2柱，并用33％ NH3(4滴)的MeOH(5ml x 2)溶液洗脱。合并该氨的甲醇溶液流份，并真空浓缩。用质谱监测的制备型LCMS用95％水+0.1％NH3∶5％乙腈洗脱纯化，得到标题化合物；[M+H]+ 310。
实施例17
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(R)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-咪唑烷 -(2E)-亚基]-酰胺
在30℃下向搅拌过的(4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚(中间体K)(1.5g，7.72mmol)在丙-2-醇(100ml)的溶液中一次性加入1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)，并将该反应物在30℃下加热18小时，然后在50℃下再加热18小时。将反应混合物热过滤，并真空除去滤液溶剂，得到黄色泡沫。该泡沫经色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH/5％NH3)，得到标题化合物；[M+H]+ 390
实施例18
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-咪唑烷 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例17的方法制备，用4-((S)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚(中间体L)代替(4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚(中间体K)；[M+H]+390
实施例19
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(R)-4-{3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯 基]-丙基}-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
在50℃下向搅拌过的3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(R)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-咪唑烷-(2E)-亚基]-酰胺(实施例17)(1.0g，2.57mmol)在1，4-二
Figure BPA00001193305000961
烷(38ml)的溶液中一次性加入0.5M KOH(5.3ml，2.7mmol)，然后加入(S)-(-)-缩水甘油(0.170ml，2.57mmol)。将所得混合物在50℃下加热18小时，然后再一次性加入(S)-(-)-缩水甘油(0.07ml，1.05mmol)。将所得化合物在50℃加热60小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，得到橙色油状物，将其溶于EtOAc/MeOH 9∶1(100ml)，并用1M NaOH(50ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到褐色/橙色泡沫。经色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH/NH3)得到标题化合物，为黄色泡沫；[M+H]+464；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：1.65-1.40(m，4H)，2.52(m，2H)，3.13(dd，J＝9.6，7.1Hz，1H)，3.42(br d，J＝4.7Hz，2H)，3.62(dd，J＝9.6，9.6Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.78(m，1H)，3.80(m，1H)，3.94(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，4.62(br s，1H)，4.89(br s，1H)，6.68(br s，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.2-6.0(br s，1H)，8.18(br s，1H)，9.3-7.5(br s，1H)，
实施例20
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-{3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯 基]-丙基}-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-[3-(4-羟基-苯基)-丙基]-咪唑烷-(2E)-亚基]-酰胺(实施例18)(37.5mg，0.09mmol)在乙醇(2ml)的溶液中加入三乙胺(63μl，0.45mmol)和(S)-缩水甘油(6.07μl，0.09mmol)。将该混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。将反应混合物用MeOH(1ml)稀释，并在Waters 3000制备型HPLC系统纯化(Microsorb C18，水(0.1％TFA)∶MeCN)，得到标题化合物；[M+H]+ 464。
实施例21
(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(R)-4-{3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯 基]-丙基}-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
向搅拌过的(R)-3-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(中间体O)(32.8mg，0.122mmol)在丙-2-醇(3ml)的溶液中加入1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(45.8mg，0.122mmol)，并将所得反应混合物在90℃下加热18小时。将反应物冷却至室温，并用DMSO(1.5ml)稀释，在Waters 3000制备型HPLC系统(MicrosorbTM C18，水(0.1％TFA)∶MeCN)上纯化。将包含产物的流份经过1g SCX-2柱，用1∶1水∶MeCN(20ml)、MeCN(20ml)和7M NH3在MeOH(20ml)中的溶液洗脱。将该氨洗脱液真空浓缩，得到标题化合物；[M+H]+ 464
实施例22
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-{3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯 基]-丙基}-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺三氟乙酸盐
该化合物按照类似于实施例21的方法制备，用(R)-3-[4-((S)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(中间体P)代替(R)-3-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(中间体O)；[M+H]+ 464。
实施例23
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(R)-4-{3-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)- 苯基]-丙基}-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例21的方法制备，用2-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮(中间体Q)代替(R)-3-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(中间体O)；[M+H]+ 517
实施例24和25
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-咪唑烷-(2Z)- 亚基]-酰胺的两种对映异构体
这些化合物的外消旋物按照类似于实施例12的方法制备，用5-(4-甲氧基-苯基)-己烷-1，2-二胺(中间体K)代替4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲腈(中间体G)。所述对映异构体通过手性HPLC分离：
流动相：100％ EtOH(0.2％ IPAm)
柱：Chirapak-AD 25cm x 4.6mm i.d
流速：1ml/min
UV 280nM
浓度1mg/mL
注射体积10μL
实施例26
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-苄氧基-2，2-二甲基-丁基-咪唑烷 -(2Z)-亚基]-酰胺
步骤1
将DEAD(4.49ml，28mmol)加入搅拌过的((S)-5-苄基氧基-1-羟基甲基-3，-3-二甲基-戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(如EP 0702004 A2，Rueger等人中所述制备，10g，0.028mmol)、邻苯二甲酰亚胺(4.19g，0.028mmol)和PS-三苯基膦(29.8g，56mmol)在THF(500ml)的混悬液中，并将所得反应物在室温下搅拌3天。将该反应物过滤除去PS-三苯基膦树脂，并将该树脂用EtOAc(2 x 50ml)洗涤。真空除去溶剂，并将该残余物用快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)，得到[(S)-5-苄基氧基-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3，3-二甲基-戊基]-氨基甲酸叔-丁基酯，为白色固体；[M+H]+481。
步骤2
将肼(66.6ml的1M在THF中的溶液，66.6mmol)加入[(S)-5-苄基氧基-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3，3-二甲基-戊基]-氨基甲酸叔-丁基酯(4g，8.32mmol)在乙醇(100ml)的混悬液中，并将所得溶液在40℃下加热过夜。形成蓬松的白色沉淀。将反应物冷却至室温，加入乙醚(100ml)，并将所得白色混悬液在0℃冷却30分钟。经过滤除去白色沉淀，并真空除去溶剂。然后将残余物用乙醚(100ml)搅拌1小时，过滤并真空除去溶剂，得到((S)-1-氨基甲基-5-苄基氧基-3，3-二甲基-戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为淡黄色油状物；[M+H]+ 351。
步骤3
将碘代三甲基硅烷(1.63ml，11.94mmol)逐滴加入((S)-1-氨基甲基-5-苄基氧基-3，3-二甲基-戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(2.79g，7.96mmol)在DCM(30ml)的溶液中，并将所得黄色溶液在室温下搅拌1小时。过滤该反应物，将滤液用DCM(50ml)稀释，并用2M NaOH(100ml)洗涤。将水层放置过夜，并将已经从溶液中分层出的任何产物萃取到EtOAc(100ml)中。合并有机层，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂，得到(S)-苄基氧基-4，4-二甲基-己烷-1，2-二胺，为淡黄色油状物；[M+H]+ 251.
步骤4
将1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(2.56g，6.87mmol)和(S)-苄基氧基-4，4-二甲基-己烷-1，2-二胺(1.72g，6.87mmol)在丙-2-醇(50ml)中的混悬液在90℃下加热3小时。将反应物冷却至室温，过滤除去不溶物，并将滤纸用MeOH(50ml)洗涤。将滤液装入SCX-2柱中，其预先用MeOH洗脱过。将该柱用MeOH、然后用7M NH3的MeOH溶液洗脱。放置后，淡黄色固体在NH3的MeOH溶液中结晶出现。经过滤收集该固体，用MeOH(20ml)洗涤并在40℃下真空干燥，得到标题化合物。[M+H]+ 446。
实施例27
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(羟基-2，2-二甲基-丁基)-咪唑烷 -(2Z)-亚基]-酰胺
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-苄氧基-2，2-二甲基-丁基-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺(实施例26)(100mg，0.22mmol)在DCM(5ml)的混悬液中逐滴加入碘代三甲基硅烷(0.061ml，0.448mmol)。将所得黄色溶液回流加热2天。将该反应物冷却至室温，并经过滤收集形成的黄色固体，溶于MeOH(3ml)中，并装入10g SCX-2柱中，其预先用MeOH洗脱。将该柱用MeOH(30ml)和7M NH3的MeOH(30ml)溶液洗脱。将浅黄色7M NH3的MeOH洗脱液真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。[M+H]+ 356。
实施例28
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-{4-[4-(S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯 基]-2，2-二甲基-丁基}-咪唑烷-(2Z)-亚基]-酰胺
步骤1
将(S)-缩水甘油(0.36ml，5.5mmol)加入4-碘代苯酚(1g，4.5mmol)和三乙胺(31ml，0.2mmol)在乙醇(5ml)的溶液中，并将所得浅褐色溶液回流加热15小时。将反应物冷却至室温，并真空除去溶剂。将残余物经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)，得到(S)-3-(4-碘代-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇，为无色油状物。
步骤2
将2，2-二甲氧基丙烷(1.94ml，15.8mmol)和PPTS(0.079mg，0.32mmol)加入(S)-3-(4-碘代-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇(0.93g，3.16mmol)在DMF(20ml)的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物经色谱法纯化(SiO2，EtOAc∶异己烷)，得到(R)-4-(4-碘代-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001011
烷，为无色油状物。
步骤3
将DEAD(0.63ml，4mmol)加入((S)-1-羟基甲基-3，3-二甲基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1g，4mmol)、邻苯二甲酰亚胺(588mg，4mmol)和PS-三苯基膦(3.72g，8mmol)在THF(50ml)的混悬液中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。经过滤除去树脂，并真空浓缩滤液。经快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)得到[(S)-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3，3-二甲基-戊-4-烯基]-氨基甲酸叔-丁基酯，为白色固体；[M+H-BOC]+273。
步骤4
将9-BBN(4.63ml 0.5M的THF溶液，0.23mmol)加入[(S)-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3，3-二甲基-戊-4-烯基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.43g，0.116mmol)在THF(15ml)的溶液中，并将所得无色溶液在室温下搅拌过夜。将无水DMF(15ml)加入该溶液，然后加入3M的K3PO4水溶液(0.77ml，2.3mmol)、(R)-4-(4-碘代-苯氧基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001012
烷(267mg，0.28mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(47mg，0.058mmol)。将该反应物在室温下搅拌3小时，在50℃下搅拌2小时，并随后冷却至室温，用CeliteTM(滤材)层过滤，其用EtOAc(3 x 50ml)洗涤。将合并的滤液用饱和NaHCO3水溶液(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，得到黑色油状物。多重色谱法(SiO2，EtOAc/异己烷)得到[(S)-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3，3-二甲基-戊基]-氨基甲酸叔-丁基酯，为膏状固体；[M+H-BOC]+ 481。
步骤5
将肼(2.2ml 1M的THF溶液，2.2mmol)加入[(S)-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001021
烷-4-基甲氧基)-苯基]-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3，3-二甲基-戊基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.16g，0.28mmol)在乙醇(5ml)的溶液中，并将所得无色溶液在45℃下加热过夜。将反应物冷却至室温，并加入乙醚(30ml)，将所得白色混悬液在0℃下冷却30分钟。经过滤除去白色固体，并真空除去溶剂，得到{(S)-1-氨基甲基-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001022
烷-4-基甲氧基)-苯基]-3，3-二甲基-戊基}-氨基甲酸叔-丁基酯，为无色油状物；[M+H]+ 451。
步骤6
将{(S)-1-氨基甲基-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001023
烷-4-基甲氧基)-苯基]-3，3-二甲基-戊基}-氨基甲酸叔-丁基酯(0.13g，0.28mmol)和TFA(1ml)在DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时，然后装入SCX-2柱中，其预先用MeOH洗脱。该柱用MeOH(2 x 5ml)、随后用7M NH3的MeOH溶液(2 x 5ml)洗脱，得到(S)-3-[4-((S)-5，6-二氨基-3，3-二甲基-己基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，80％纯度，为无色油状物；[M+H]+ 311
步骤7
将(S)-3-[4-((S)-5，6-二氨基-3，3-二甲基-己基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(60mg，0.19mmol)和1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(72mg，0.19mmol)在丙-2-醇(3ml)中的混悬液80℃下加热35分钟。将该反应混合物冷却至室温，并用MeOH稀释直至全部固体溶解。将该溶液流经SCX-2柱，其随后再用MeOH洗脱。将合并的甲醇洗脱液真空浓缩。反相色谱法(IsoluteTM C18，水/CH3CN/0.1％TFA)得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 506
实施例29
(E)-3，5-二氨基-6-氯-N-(4-(3-(4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)苯基)丙基)-5-丙 基咪唑烷-2-亚基)吡嗪-2-甲酰胺盐酸化物
步骤1
将4-(4-甲氧基苯基)丁酸(25g，129mmol)溶于48％HBr(125ml)和AcOH(125ml)中。将所得溶液在150℃加热过夜。将所得混合物真空浓缩，并将残余物溶于EtOAc(500ml)。将该溶液用水(500ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-(4-羟基-苯基)-丁酸，为黄褐色固体；1H NMR(d6-DMSO)：1.72(2H，tt，J＝7.4和7.8Hz)，2.18(2H，t，J＝7.4Hz)，2.45(2H，t，J＝7.8Hz)，6.66(2H，dd，J＝1.98和9.3Hz)，6.96(2H，dd，J＝2.8和9.3Hz)，9.12(1H，s)，12.0(1H，s)。
步骤2
将4-(4-羟基-苯基)-丁酸(22.1g，123mmol)溶于THF(750ml)，并缓慢加入硼烷-二甲基硫醚(23.3ml，245mmol)。将该黄色混悬液回流加热3小时直至大部分固体缓慢溶解。将烧瓶从加热套中移出，并缓慢加入MeOH直至停止起泡且残余固体溶解。将烧瓶冷却至室温并加入水(1L)。用AcOH将pH调至3，然后将该混合物用EtOAc(2 x 500ml)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物用硅石(500g)在25％EtOAc/异己烷(1L)中形成浆体。过滤，然后用50％EtOAc/异己烷(2L)冲洗来洗脱产物。浓缩该有机相，得到4-(4-羟基-丁基)-苯酚，为褐色油状物，其静置后结晶；1H NMR(CDCl3)：1.55-1.72(4H，m)，2.58(2H，t，J＝7.0Hz)，3.1(2H，宽峰)，3.70(2H，t，J＝6.4Hz)，6.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)。
步骤3
向4-(4-羟基-丁基)-苯酚(32.7g，197mmol)在丙酮(600ml)的溶液中加入碳酸钾(40.8g，295mmol)，随后加入(S)-缩水甘油(13.7ml，207mmol)。将该混合物回流加热过夜。加入更多的碳酸钾(20g)，然后加入(S)-缩水甘油(5g)，并将该混合物回流加热72小时。将该混悬液冷却，过滤并真空浓缩滤液。将残余物在EtOAc(500ml)和5％柠檬酸溶液(500ml)之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(S)-3-[4-(4-羟基-丁基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，为褐色油状物；1H NMR(CDCl3)：1.56-1.74(4H，m)，2.20(1H，t，J＝2.46Hz)，2.61(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(2H，t，J＝6.2Hz)，3.78(1H，dd，J＝5.4和11.5Hz)，3.86(1H，dd，J＝3.9和11.5Hz)，4.0-4.16(3H，m)，6.85(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.6Hz)。
步骤4
向(S)-3-[4-(4-羟基-丁基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(43g，179mmol)在THF(700ml)的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(94ml，760mmol)，随后加入PPTS(4.5g，17.9mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液真空浓缩，并将残余物溶于DCM(500ml)中。将其用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经硅胶柱(300g)用10％、随后用25％EtOAc/异己烷溶液洗脱纯化。浓缩所需流份，得到4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-丁-1-醇，为澄清油状物；1H NMR(CDCl3)：1.42，(3H，s)，1.48(3H，s)，1.53-1.73(4H，m)，2.20(1H，t，J＝2.5Hz)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)，3.68(2H，t，J＝6.4Hz)，3.92(2H，dt，J＝5.8和8.5Hz)，4.07(1H，dd，J＝5.4和9.5Hz)，4.19(1H，dd，J＝6.4和8.5Hz)，4.49(1H，p，J＝5.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)。
步骤5
向4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001042
烷-4-基甲氧基)-苯基]-丁-1-醇(5.0g，17.8mmol)在DCM(180ml)的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(7.56g，17.8mmol)。将该黄色溶液在室温下搅拌1小时。将所得黄色混悬液用1NNaOH溶液(200ml)处理，并在室温下搅拌30分钟。分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩，得到4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001043
烷-4-基甲氧基)-苯基]-丁醛，为澄清油状物；1H NMR(CDCl3)：1.42，(3H，s)，1.48(3H，s)，1.95(2H，dt，J＝7.6和14.2Hz)，2.46(2H，dt，J＝1.5和7.3Hz)，2.62(2H，t，J＝7.6Hz)，3.90-3.96(2H，m)，4.07(1H，dd，J＝5.2和9.3Hz)，4.19(1H，dd，J＝6.4和8.1Hz)，4.49(1H，p，J＝5.8Hz)，6.86(2H，d，J＝9.4Hz)，7.10(2H，d，J＝9.4Hz)，9.77(1H，t，J＝1.6Hz)。
步骤6
向4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-丁醛(4.28g，15.4mmol)在THF(150ml)的溶液中加入叔-丁基亚磺酰胺(2.05g，16.9mmol)，随后加入乙醇钛(6.5ml，30.8mmol)。将形成的黄色溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液用1N NaOH(200ml)和EtOAc(100ml)猝灭，并在室温下搅拌30分钟。将所得混合物用CeliteTM(滤材)过滤，分离有机相并干燥(MgSO4)。真空浓缩，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001052
烷-4-基甲氧基)-苯基]-丁-(E)-亚基]-酰胺，为黄色油状物；[M+H]+382.23
步骤7
在0℃下向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-丁-(E)-亚基]-酰胺(4.51g，11.8mmol)在THF(120ml)的溶液中逐滴加入乙烯基溴化镁(11.8ml的1M的THF溶液，11.8mmol)。加完后，将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(20ml)猝灭。将该混合物加温至室温，并用水(50ml)和EtOAc(50ml)稀释。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001054
烷-4-基甲氧基)-苯基]-1-乙烯基-丁基}-酰胺，为非对映异构体混合物，呈胶状；[M+H]+410.39
步骤8
在-78℃将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001055
烷-4-基甲氧基)-苯基]-1-乙烯基-丁基}-酰胺(1.0g，2.4mmol)在DCM(25ml)中的溶液用氧气、然后用臭氧(用Fischer Technology Ozon Generator 500m产生)饱和，直至得到蓝色溶液。然后加入二甲基硫醚(1.8ml，24mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将所得溶液用水(25ml)洗涤，在低温和高真空条件下浓缩有机相，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-1-甲酰基-丁基}-酰胺，为油状物；[M+H]+ 412.36
步骤9
向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001061
烷-4-基甲氧基)-苯基]-1-甲酰基-丁基}-酰胺在THF(20ml)的溶液中加入叔-丁基亚磺酰胺(323mg，2.7mmol)，然后加入乙醇钛(1.0ml，4.8mmol)。将形成的黄色溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液用1N NaOH(50ml)和EtOAc(50ml)猝灭，并在室温下搅拌30分钟。将所得混合物用CeliteTM(滤材)过滤，分离有机相并干燥(MgSO4)。浓缩，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001062
烷--4-基甲氧基)-苯基]-1-{[(E)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]-甲基}-丁基)-酰胺，为非对映异构体混合物，为黄色油状物；[M+H]+515.38
步骤10
在0℃下向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(4-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001063
烷-4-基甲氧基)-苯基]-1-{[(E)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]-甲基}-丁基)-酰胺(907mg，1.7mmol)在THF(20ml)的溶液中加入正丙基氯化镁(1.76ml的2M乙醚溶液，3.52mmol)。将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。加入另一部分正丙基镁(1.76ml的2M乙醚溶液，3.52mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(50ml)猝灭，并用EtOAc(2 x 50ml)萃取。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(10ml)，并用4M HCl/二
Figure BPA00001193305001064
烷(10ml)处理。10分钟后，将该溶液真空浓缩，并将残余物用DCM(100ml)稀释。将其用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，分离有机相并干燥(MgSO4)。将该DCM溶液应用于SCX-2柱(10g)，并将其用DCM和MeOH洗脱。产物用2M NH3的MeOH溶液释放，浓缩该氨的甲醇溶液流份，得到(S)-3-[4-(4，5-二氨基-辛基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，为非对映异构体混合物，呈胶状；[M+H]+515.38
步骤11
向(S)-3-[4-(4，5-二氨基-辛基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(100mg，0.32mmol)在丙-2-醇(5ml)的溶液中加入1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(121mg，0.32mmol)。将所得混悬液在90℃加热2小时，然后冷却并真空浓缩。将残余物溶于MeOH(20ml)并应用于10gSCX-2柱。其用MeOH、水和MeCN洗涤，然后用2M NH3的MeOH溶液洗涤。浓缩该氨的甲醇溶液流份，然后经色谱法纯化(SiO2，5-10％ 2MNH3的MeOH溶液/DCM)。浓缩相关流份，得到为胶状物的游离碱。将其溶于MeOH(10ml)，并用1M HCl的乙醚溶液(2ml)处理。浓缩，得到(E)-3，5-二氨基-6-氯-N-(4-(3-(4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)苯基)丙基)-5-丙基咪唑烷-2-亚基)吡嗪-2-甲酰胺的二盐酸盐，为黄色固体；[M+H]+ 506.37，508.36(Cl同位素)
实施例30
(3-{(S)-2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-咪唑烷-4-基}-丙 基)-氨基甲酸苄基酯
将1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(0.97g，3.72mmol)在装有漂白阱(bleach trap)和冷凝器的三颈圆底烧瓶中搅拌，并加入((S)-4，5-二氨基-戊基)-氨基甲酸苄基酯(中间体S)(0.85g，3.38mmol)在丙-2-醇(20ml)中的溶液。将该反应混合物在85℃下搅拌66小时。经捕获和释放树脂(SCX-2)纯化，然后经硅胶层洗脱用EtOAc、乙醇和MeOH冲洗，得到标题化合物，为橙色泡沫；[M+H]+ 447.1
实施例31
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(3-氨基-丙基)-咪唑烷-(2E)-亚基]- 酰胺
向(3-{(S)-2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-咪唑烷-4-基}-丙基)-氨基甲酸苄基酯(实施例30)(0.44g，0.98mmol)在DCM(20ml)的溶液中逐滴加入碘代三甲基硅烷(0.27ml，1.96mmol)。将该橙色混悬液在室温下搅拌65分钟。经捕获和释放树脂(SCX-2)纯化，用MeOH、随后用7M NH3的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫；[M+H]+ 313.1
实施例32
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-[3-(3-苄基-脲基)-丙基]-咪唑烷 -(2E)-亚基]-酰胺
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(3-氨基-丙基)-咪唑烷-(2E)-亚基]-酰胺(实施例31)(0.040g，0.128mmol)在DMF(2ml)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.023g，0.141mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。共历经3小时每隔一小时加入苄基胺(0.014ml，0.128mmol)和额外的苄基胺(0.014ml，0.128mmol)。用2N NaOH(30ml)稀释反应物并将产物萃取到EtOAc(40ml)中进行纯化。将有机相用2N NaOH(30ml)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发溶剂，得到黄色油状物。将该油状物溶于甲醇(0.75ml)，并加入乙醚(5ml)来研磨黄色固体。滤出该固体，并将滤液再次形成沉淀。经过滤收集该黄色固体，并用乙醚冲洗，得到标题化合物；[M+H]+ 446.1
实施例33
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(3-苯基甲磺酰基氨基-丙基)-咪唑 烷-(2E)-亚基]-酰胺
在5℃下向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(3-氨基-丙基)-咪唑烷-(2E)-亚基]-酰胺(实施例31)(0.030g，0.096mmol)在DMF(5ml)的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(0.018g，0.096mmo])和三乙胺(0.013ml，0.096mmol)。将该溶液搅拌10分钟。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)，得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 467.0
实施例34
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(3-苯基乙酰氨基-丙基)-咪唑烷 -(2E)-亚基]-酰胺
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(3-氨基-丙基)-咪唑烷-(2E)-亚基]-酰胺(实施例31)(0.030g，0.96mmol)在DMF(2ml)的溶液中加入苯基乙酰氯(0.013ml，0.096mmol)。将该黄色溶液在室温下搅拌10分钟。经捕获和释放树脂纯化(SCX-2)用MeOH和7M NH3的MeOH溶液洗脱得到标题化合物；[M+H]+ 430.98
实施例35
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-苯基甲磺酰基氨基-丁基)-咪唑 烷-(2E)-亚基]-酰胺
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-氨基-丁基)-咪唑烷-(2E)-亚基]-酰胺(中间体T)(0.023g，0.071mmol)在DMF(2ml)的混悬液中加入三乙胺(0.010ml，0.071mmol)，然后加入α-甲苯磺酰氯(0.014g，0.071mmol)。将该混悬液在室温下搅拌30分钟。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％ MeCN水溶液-0.1％TFA)，然后经捕获和释放树脂(SCX-2)用MeOH和7M NH3的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 481.0
实施例36
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-苯基乙酰基氨基-丁基)-咪唑烷 -(2E)-亚基]-酰胺
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-氨基-丁基)-咪唑烷-(2E)-亚基]-酰胺(中间体T)(0.032g，0.098mmol)在DMF(1ml)的混悬液中加入三乙胺(0.014ml，0.098mmol)，然后加入苯基乙酰氯(0.013ml，0.098mmol)。将该混悬液在室温下搅拌90分钟，然后加入0.5当量的苯基乙酰氯(0.006ml，0.049mmol)。将该反应物在室温下再搅拌18小时。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN 水溶液-0.1％TFA)，然后经捕获和释放树脂(SCX-2)用MeOH和7M NH3的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体；[M+H]+ 445.1
实施例37
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷 -8-甲酸叔-丁基酯三氟乙酸盐
将4-氨基-4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(中间体U)(218g，0.95mol)在叔-丁醇(6L)和1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(338g，0.82mol)中的混悬液在40℃下搅拌过夜。然后将温度升至85℃，并将该混悬液在此温度下再搅拌4天。将该反应混合物真空浓缩并将该残余物溶于水(1L)中，超声处理并加热至45-50℃。经真空过滤收集该固体，并用冰冷的水洗涤，随后在50℃下真空干燥过夜，得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 425.1。
实施例38
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺 二盐酸化物
向搅拌过的4M HCl在二
Figure BPA00001193305001101
烷(1L)的溶液中加入2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔-丁基酯三氟乙酸盐(实施例37)(104g，193mmol)。将所得浓稠混悬液在室温下搅拌2小时。经真空过滤分离产物，用二
Figure BPA00001193305001102
烷冲洗。将该固体在50℃真空干燥，得到作为二盐酸盐的标题化合物，为暗黄色固体；[M+H]+＝325。
实施例39
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[(S)-3-苯基-2-(甲苯-4-磺酰氨基)-丙酰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
向甲苯磺酰基-L-苯基丙氨酸(1.0g，3.13mmol)在DMF(25ml)的溶液中加入N-甲基吗啉(1.033ml，9.39mmol)和3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(1.37g，3.44mmol)，然后加入HATU(1.31g，3.44mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌20分钟。将该粗产物用水(300ml)稀释，并分离所得固体。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)，然后经捕获和释放树脂(SCX-2)用MeOH和7M NH3的MeOH溶液洗脱得到黄色固体，其用MeOH和乙醚研磨，得到为游离碱的标题化合物。将该游离碱在5M HCl中在100℃下搅拌30分钟，形成胶状物。将MeOH(5ml)加入该胶状物中，随后真空除去全部溶剂。将残余物用MeOH和乙醚研磨，得到标题化合物；[M+H]+626.4；1H NMR(DMSO-d6)：1.12-1.71(4H，m)，2.36-2.38(3H，s)，2.59-2.83(2H，m)，2.93-3.52(4H，m)，3.41-3.60(2H，m)，4.42(1H，m)，7.12(2H，d，J＝6.9Hz)，7.17-7.28(3H，m)，7.35(2H，d，J＝7.7Hz)，7.54-7.37(2H，br)，7.57(2H，d，J＝7.7Hz)，8.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70-8.26(2H，br)，9.22(1H，s)，9.95(1H，s)，10.99(1H，s)。
实施例40
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-羰基)-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
向1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酸(1.0g，3.32mmol)在DMF(15ml)的溶液中加入HATU(1.388g，3.65mmol)和N-甲基吗啉(1.095ml，9.96mmol)，并将该溶液在室温下搅拌5分钟。加入3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(1.452g，3.65mmol)，并将反应物在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物用水(100ml)稀释，并经过滤分离所形成的沉淀。将粗产物悬浮于2N NaOH中并萃取入EtOAc中。将有机部分经MgSO4干燥并真空浓缩，得到褐色固体。将该固体悬浮于水(+0.1％TFA)和乙腈1∶1的混合物中。经过滤除去细粉状褐色固体，并将该黄色滤液真空浓缩直至剩余10ml溶剂，并有浅黄色固体沉淀。将该固体用2N NaOH(60ml)洗涤，并随后悬浮于2N NaOH(100ml)中，并萃取入EtOAc(2 x 100ml)中。合并有机相，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到浅白色膏状固体。将该膏状固体悬浮于EtOAc∶异己烷1∶4的混合物(100ml)中，并滤出该固体，得到标题化合物的游离碱，将其悬浮于5N HCl(20ml)中并搅拌2小时。加入MeOH(20ml)溶解全部固体，真空浓缩溶剂直至黄色固体沉淀。滤出该固体，用水冲洗并在40℃干燥18小时，得到标题化合物；[M+H]+ 607.42；1H NMR(DMSO-d6)：1.86-1.92(4H，m)，3.42-3.63(4H，m)，3.68(2H，s)，7.34(1H，dd，J+7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)，7.36-7.55(2H，br)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.63(2H，m)，7.73(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.5Hz)，8.06(2H，obs)，8.07(1H，s)，7.50-8.16(2H，br)，9.18(1H，s)，9.77(1H，s)，11.09(1H，s)。
实施例41
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(3-异丙氧基-丙基氨磺酰基)-苯甲酰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
向3-(3-异丙氧基-丙基氨磺酰基)-苯甲酸(中间体V)(1.10g，3.65mmol)在DMF(20ml)的溶液中加入HATU(1.53g，4.02mmol)和N-甲基吗啉(1.204ml，10.95mmol)，并将该溶液在室温下搅拌5分钟。加入3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(1.60g，4.02mmol)并将反应物在室温下搅拌45分钟。将该反应混合物用2N NaOH(150ml)稀释，并将该粗产物萃取入EtOAc(2 x 250ml)。将有机相经MgSO4干燥并真空蒸发溶剂，得到黄色油状物。经Waters制备型Delta 3000 HPLC用水(+0.1％TFA)和乙腈梯度洗脱纯化，得到黄色油状物。将2N NaOH加入该油状物中，并将该产物萃取入EtOAc(2 x 400ml)中。合并有机相，经MgSO4干燥，并真空浓缩溶剂至体积约150ml。向该溶液中加入异己烷(400ml)并有浅黄色固体沉淀。经过滤收集该固体并用异己烷冲洗，得到标题化合物；[M+H]+ 607.98；1H Nmr(DMSO)：1.00(6H，d，J＝6.0Hz)，1.55(2H，m)，1.69-1.79(4H，m)，2.81(2H，t，5.9Hz)，3.29(2H，tr，J＝6.0Hz)，3.42(1H，m)，3.44(2H，br)，3.29-3.82(4H，m)，6.15-7.30(3H，br)，7.66(1H，d，J＝7.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.4Hz，J＝7.4Hz)，7.76(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.4Hz)，7.44-8.00(1H，br)，8.00-9.05(3H，br)。
实施例42
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(5-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙酰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将(5-苯基-4H[1，2，4]三唑-3-基)乙酸(0.48g，2.364mmol)、HATU(0.988g，2.6mmol)、5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(1.033g，2.60mmol)、DMF(20ml)和N-甲基吗啉(0.78ml，7.08mmol)加入圆底烧瓶中，并在室温下搅拌20分钟。通过加入水(200ml)将粗产物从反应混合物中沉淀并经过滤分离。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN的水溶液-0.1％TFA)得到黄色半固体。将其溶于MeOH(100ml)中并放置。产生灰白色固体沉淀并经过滤收集，得到标题化合物；[M+H]+ 510.0；1H NMR(DMSO-d6)：1.78-1.94(4H，m)，3.67(2H，s)，3.30-3.82(4H，m)，4.05-4.08(2H，m)，7.45-7.55(3H m)，7.01-7.75(3H，br)，8.05(2H，d，J＝7.1Hz)，7.78-8.33(2H，br)，9.24(1H，s)，9.85(1H，s)，11.04(1H，s)。
实施例43
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(3-异丙基-脲基)-苯甲酰基]-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
在室温下将3-(3-异丙基-脲基)-苯甲酸(中间体W)(1.08g，4.86mmol)和HATU(2.03g，5.35mmol)在DMF(25ml)中搅拌，并加入N-甲基吗啉(1.60ml，14.59mmol)。将该溶液在室温下搅拌5分钟，并加入5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(2.13g，5.35mmol)。将该褐色溶液在室温下搅拌45分钟。通过加入2NNaOH来沉淀粗产物并经过滤收集。将该固体经反相色谱法纯化(IsoluteTMC18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)。将该澄清流份真空浓缩至约30ml并加入2N NaOH。经过滤收集该灰白色固体并用水冲洗，得到标题化合物；[M+H]+ 529.05；1H NMR(DMSO-d6)：1.09(6H，d，J＝6.5Hz)，1.67-1.73(4H，m)，3.42(2H，br)，3.75(1H，七重峰，J＝6.5Hz)，3.31-3.79(4H，br)，6.15(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(2H，br)，6.40-7.01(1H，br)，6.86(1H，d，J＝7.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.3Hz，J＝7.2Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53(1H，s)，8.36(1H，br)，8.48(1H，br)，8.55(1H，s)，8.00-9.00(1H，br)。
实施例44
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酰基)-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例43的方法制备，用苯并[b]噻吩-3-乙酸代替3-(3-异丙基-脲基)-苯甲酸(中间体W)。[M+H]+ 499.0；1H NMR(DMSO-d6)：1.59-1.74(4H，m)，3.42(2H，s)，3.48-3.95(4H，m)，3.97(2H，s)，6.20-7.11(3H，br)，7.38(1H，m)，7.39(1H，m)，7.50(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，7.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.75-9.30(3H，br)。
实施例45
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[5-氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷 -3-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将5-氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸(中间体X)(1.15g，4.85mmol)、HATU(2.03g，5.33mmol)、DMF(20ml)和N-甲基吗啉(1.60ml，14.54mmol)的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(1.731g，5.33mmol)。在室温下搅拌60分钟后加入EtOAc(200ml)，并将有机相用2N NaOH(2 x 100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机相经MgSO4干燥并真空蒸发溶剂。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)，然后经捕获和释放树脂(SCX-2)用MeOH和7M NH3的MeOH溶液洗脱得到黄色油状物。将该油状物溶于DCM(10ml)，并通过加入异己烷将产物从溶液中沉淀出，得到黄色固体，过滤并用异己烷冲洗，得到标题产物；[M+H]+ 542.8；1H NMR(DMSO-d6)：1.64-1.70(4H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.43-2.51(2H，m)，3.39-3.43(2H，m)，3.43-3.50(2H，m)，3.55(1H，m)，3.40-3.69(4H，m)，3.84(2H，m)，5.97(2H，m)，6.65-6.74(2H，br)，6.75(2H，m)，6.2-7.6(1H，br)，7.6-9.5(1H，br)。
实施例46
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-羰基)-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
向搅拌过的6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-甲酸(0.05g，0.25mmol)和HATU(0.11g，0.28mmol)在无水DMF(5ml)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.08ml，0.76mmol)。在室温下搅拌5分钟后，加入5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.10g，0.28mmol)，并将反应物在室温下搅拌1小时。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液)得到标题化合物，为黄色粉末；[M+H]+ 524.2
实施例47
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-吲唑-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
向搅拌中的1H-吲唑-3-甲酸(0.041g，0.25mmol)和HATU(0.096g，0.25mmol)在无水DMF(4ml)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.08ml，0.76mmol)。5分钟后，加入5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.10g，0.25mmol)，并将该反应物在室温下搅拌1小时。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)得到油状残余物，将其在乙腈中超声处理，得到黄色混悬液。经过滤收集该黄色固体，并用乙腈冲洗，得到标题化合物；[M+H]+469.17
实施例48
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例47的方法制备，用2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)乙酸代替1H-吲唑-3-甲酸。[M+H]+ 510.23
实施例49
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-羰基)-1，3，8- 三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
向搅拌中的1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-甲酸(0.051g，0.25mmol)和HATU(0.11g，0.28mmol)在无水DMF(5ml)的溶液中加入N-甲基吗啉(0.083ml，0.76mmol)。5分钟后加入5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.10g，0.28mmol)，并将该反应物在室温下搅拌1小时。经色谱法纯化(SiO2，MeOH/DCM)得到标题化合物；[M+H]+ 510.1
实施例50
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-甲基-1H-吲唑-3-羰基)-1，3，8-三氮杂- 螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例46的方法制备，用1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸代替6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-甲酸。[M+H]+ 483.1
实施例51
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-苄基氧基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂- 螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.05g，0.13mmol)、4-(苄氧基)苯甲酸(0.029g，0.13mmol)、HATU(0.05g，0.13mmol)、N-甲基吗啉(0.041ml，0.38mmol)和DMF(2ml)一起在室温下搅拌72小时。将该反应混合物用EtOAc(25ml)稀释，并用水(25ml)和饱和NaHCO3(25ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空蒸发，得到黄色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，并加入一滴甲醇和异己烷。将所得浅黄色固体经过滤收集，得到标题化合物；[M+H]+535.1
实施例52
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基-丙酰 基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸代替4-(苄氧基)苯甲酸。[M+H]+ 499.1
实施例53
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羰基)-1，3，8- 三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例47的方法制备，用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酸代替1H-吲唑-3-甲酸；[M+H]+ 469.14
实施例54
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.05g，0.13mmol)、3-(4-甲氧基苯基)-丙酸(0.023g，0.13mmol)、HATU(0.048g，0.13mmol)、N-甲基吗啉(0.041ml，0.38mmol)和DMF(2ml)一起在室温下搅拌48小时。将反应物用EtOAc(50ml)稀释，并将产物萃取入1M HCl中。将水相用2N NaOH碱化至pH12，并将产物萃取入EtOAc(50ml)中。有机相经MgSO4干燥并真空蒸发溶剂，得到褐色玻璃状物。将产物用MeOH和EtOAc研磨，得到浅褐色固体的标题化合物；[M+H]+ 487.0
实施例55
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-羟基-苯基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂- 螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例49的方法制备，用13-(4-羟基苯基)丙酸代替1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-甲酸；[M+H]+ 472.98
实施例56
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-吲哚-2-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例46的方法制备，用1H-吲哚-2-甲酸代替6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-甲酸；[M+H]+ 468.1
实施例57
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(喹啉-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例46的方法制备，用喹啉-5-甲酸代替6，7，8，9-四氢-5H-咔唑-3-甲酸；[M+H]+ 480.1
实施例58
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基)-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例45的方法制备，用4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸代替5-氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸(中间体X)；[M+H]+521.1
实施例59
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-苄基-吗啉-2-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用4-苄基-2-吗啉甲酸盐酸化物代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 528.2
实施例60
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8- 三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例47的方法制备，用1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸代替1H-吲唑-3-甲酸；[M+H]+ 469.1
实施例61
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基甲氧基)-苯 甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用4-((4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 597.07
实施例62
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-羰基]-1，3，8- 三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用2-(3-异丙基-脲基)-异烟酸(中间体Y)代替4-(苄氧基)苯甲酸[M+H]+ 530.2；1H NMR(DMSO-d6)：1.13(6H，d，J＝6.5)，1.77-1.94(4H，m)，3.66(2H，d，J＝11)，3.25-3.99(5H，m)，6.97(1H，br m)，7.50(1H，br s)，7.31-7.60(2H，br s)，7.61(1H，br s)，7.74-8.25(2H，br s)，8.28(1H，d，J＝5.5)，9.08-9.21(1H，br s)，9.60-9.80(1H，br s)，9.70-10.25(1H，br s)，11.07(s，1H)
实施例63
4-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-8-羰基}-吲哚-1-甲酸异丙基酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-异丙基氨甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸(中间体Z)代替4-(苄氧基)苯甲酸：[M+H]+ 553.5
实施例64
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(3-异丙基-脲基)-苯甲酰基]-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用4-(3-异丙基-脲基)-苯甲酸(中间体AA)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 529.5
实施例65
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[6-(3-异丙基-脲基)-吡啶-3-羰基]-1，3，8- 三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用6-(3-异丙基-脲基)-烟酸(中间体AB)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 530.5
实施例66
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-烯丙基氧基-苯基)-丙酰基]-1，3，8- 三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-(4-烯丙基氧基)苯基)丙酸代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 513.4
实施例67
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]- 乙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸(中间体AC)代替4-(苄氧基)苯甲酸；547.4
实施例68
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]- 丙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例2.13的方法制备，用3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙酸(中间体AD)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 561.0
实施例69
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙 氧 基]-苯基}-丙酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(中间体AE)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+601.1
实施例70
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酰 基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸(中间体AF)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 564.1
实施例71
[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸叔-丁基
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸(中间体AG)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 587.5
实施例72
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-丙酰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-丙酸(中间体AH)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 530.1
实施例73
1-[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯氧基]-环丁烷甲酸乙酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-环丁烷甲酸乙酯(中间体AI)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 599.1
实施例74
2-[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸叔-丁基酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用2-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸叔-丁基酯(中间体AJ)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+615.2
实施例75
[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯氧基]-乙酸甲基酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸(中间体AK)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 545.1
实施例76
4-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-8-羰基}-苯甲酸叔-丁基酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用4-(叔-丁氧基羰基)苯甲酸代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 529.4
实施例77
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-5-羰 基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-异丙基-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 524
实施例78
3-[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯基]-丙酸丙基酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-[4-(2-丙氧基羰基-乙基)-苯基]-丙酸(中间体AL)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 571
实施例79
3-[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯基]-丙酸乙酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基]-丙酸(中间体AM)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 557
实施例80
3-[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯基]-丙酸甲酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-丙酸(中间体AN)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 543
实施例81
3-[4-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-8-基}-3-氧代-丙基)-苯基]-丙酸
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用3，3’-(1，4-亚苯基)二丙酸代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 529
实施例82
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-羰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AO)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 588
实施例83
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[1-(2-对甲苯基-乙基)1H-吲哚-4-羰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-(2-对甲苯基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AP)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 586
实施例84
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H- 吲哚-4-羰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AQ)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 597
实施例85
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吲 哚-4-羰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AR)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 618
实施例86
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{1-[2-(4-叔-丁基-苯氧基)-乙基]-1H-吲 哚-4-羰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-[2-(4-叔-丁基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AS)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 644
实施例87
Figure BPA00001193305001251
-4-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-(2-[1，3]二
Figure BPA00001193305001252
烷-2-基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AT代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 582
实施例88
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[1-(2-羟基-乙基)-2，3-二甲基-1H-吲哚 -5-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用2，3-二甲基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-5-甲酸(中间体AU)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 540
实施例89
4-(4-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸烷-8-羰基}-吲哚-1-基)-丁酸甲基酯
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-(4，4，4-三甲氧基-丁基)-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AW)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 568
实施例90
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙 基]-1H-吲哚-4-羰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AW)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+600
实施例91
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-二乙基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-4-羰 基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例51的方法制备，用1-二乙基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-4-甲酸(中间体AX)代替4-(苄氧基)苯甲酸；[M+H]+ 581
实施例92
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-4-羰 基]-1， 3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将对甲苯磺酸一水合物(1.6mg，0.0084mmol)加入搅拌过的3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例84)(50mg，0.084mmol)在MeOH(3ml)的溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌3小时，随后在50℃下加热16小时。真空除去溶剂并将残余物溶于MeOH(3ml)中，将其装入1g PEAX柱中，用MeOH(20ml)洗脱。将滤液真空浓缩，得到标题化合物；[M+H]+ 512/514
实施例93
Figure BPA00001193305001261
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(300mg，0.83mmol)、顺式-1，4-环己烷二甲酸(72mg，0.42mmol)、N-甲基吗啉(0.30ml，2.73mmol)和HATU(315mg，0.83mmol)在无水DMF中的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，并经柱色谱分离(碱性氧化铝，0-3％MeOH的DCM溶液)得到灰白色固体。将该产物溶于DCM，并通过加入乙醚进行重新沉淀。倒出上清溶剂混合物，将产物再次用乙醚洗涤，并真空干燥，得到显示为灰白色固体的化合物；[M+H]+ 785。
实施例94
Figure BPA00001193305001271
该化合物按照类似于实施例93的方法制备，用反式-1，4-环己烷二甲酸代替顺式-1，4-环己烷二甲酸；[M+2H]2+ 393
实施例95
该化合物按照类似于实施例93的方法制备，用辛二酸代替顺式-1，4-环己烷二甲酸；[M+H]+ 787
实施例96
该化合物按照类似于实施例93的方法制备，用对苯二甲酸代替顺式-1，4-环己烷二甲酸；[M+H]+ 779
实施例97
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(4-苄基氧基-苯基)-乙酰基]-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(300mg，0.83mmol)、4-苄氧基苯基乙酸(200mg，0.83mmol)、N-甲基吗啉(0.40ml，3.64mmol)和HATU(315mg，0.83mmol)在无水DMF(20ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，并经柱色谱分离(碱性氧化铝，0-3％MeOH的DCM溶液)，得到浅黄色固体。将该产物溶于DCM和MeOH中，并通过加入乙醚进行重新沉淀。倒出上清溶剂混合物，并将产物用乙醚再次洗涤，真空干燥得到标题化合物，为浅黄色固体；[M+H]+ 549。
实施例98
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-苄基氧基-苯基)-丙酰基]-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用3-(4-苄氧基苯基)丙酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 563
实施例99
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-吲哚-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用吲哚-4-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 468
实施例100
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-吲哚-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用吲哚-5-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 468
实施例101
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-苯基乙酰基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用苯基乙酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 443
实施例102
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{4-[6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-萘-2-基 甲氧基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
步骤1
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001291
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺按照类似于实施例97的方法制备，用4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001292
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸(中间体AY)代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 715
步骤2：
向3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001293
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(0.16g，0.22mmol)在MeOH(10ml)的溶液中加入SCX-2树脂(～2g)，将所得浆体搅拌0.5小时，并随后真空除去溶剂。将该浆体装入SCX-2树脂(～3g)柱，并用MeOH、随后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将该氨的甲醇溶液流份真空浓缩，并将残余物用乙醚研磨，得到3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{4-[6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺，为黄色固体；[M+H]+ 675
实施例103
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-氯-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用对氯苯甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 463
实施例104
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-{3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯 基]-丙氧基}-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例102的方法制备，用4-{3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙氧基}-苯甲酸(中间体AZ)代替4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001302
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸(中间体AY)；[M+H]+653
实施例105
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)]-1，3，8-三氮杂- 螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用反式-肉桂酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 455
实施例106
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-苯甲酰基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)- 亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用苯甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 429
实施例107
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(苯并呋喃-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用苯并呋喃-5-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 469
实施例108
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-己酰基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚 基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用己酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 423
实施例109
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-苯基-丙炔酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用苯基丙炔酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 453
实施例110
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-咪唑-2-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用2-咪唑甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 419
实施例111
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-异丁酰基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)- 亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用异丁酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 395
实施例112
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-氰基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用对氰基苯甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 454
实施例113
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(吡啶-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用烟酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 430
实施例114
4-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-8-羰基}-苯甲酸甲基酯
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用对苯二甲酸一甲酯代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 487
实施例115
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(嘧啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用嘧啶-5-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 431
实施例116
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-羟基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用4-羟基苯甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 445
实施例117
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-环己烷羰基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用环己烷甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 435
实施例118
-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用
Figure BPA00001193305001332
唑-4-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 420
实施例119
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(吡啶-2-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用2-吡啶甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 430
实施例120
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(吡啶-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用异烟酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 430
实施例121
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(哌啶-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺盐酸化物
将4M HCl在二
Figure BPA00001193305001333
烷(5ml)中的溶液加入4-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(中间体BA)(0.14g，0.26mmol)在二烷(10ml)的溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩，并将所得黄色固体用DCM研磨。倒出DCM层，并将该混合物用MeOH洗涤，真空干燥得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 436
实施例122
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1H-咪唑-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用4-咪唑甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 419
实施例123
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(四氢-吡喃-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用四氢吡喃-4-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 437
实施例124
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(嘧啶-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用嘧啶-4-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 431
实施例125
Figure BPA00001193305001342
-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用
Figure BPA00001193305001343
唑-5-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 420
实施例126
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-异丁氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
步骤1
将N，N-二异丙基乙基胺(0.0078ml，0.045mmol)在THF(1ml)中的溶液加入4-异丁氧基-哌啶(0.008g，0.05mmol)，随后加入3-(氯磺酰基)苯甲酸(9.93mg，0.045mmol)，并在室温下震摇48小时，将该溶液真空蒸发，得到3-(4-异丁氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酸，其不再纯化直接使用；[M+H]+342.00
步骤2
将3-(4-异丁氧基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酸(0.03mmol，10.2mg)用HATU(11.4mg，0.03mmol)在DMF(1ml)中的溶液处理，随后用3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(11.9mg，0.03mmol)和N-甲基吗啉(0.010ml，0.03mmol)在DMF(1ml)中的溶液处理，并在室温下震摇过夜。真空蒸发溶液，再次溶于DMSO(0.5ml)中，并经质谱监控的制备型HPLC纯化。真空蒸发纯化的流份，得到标题化合物；[M+H]+ 648.4
实施例127-145
这些化合物，即：
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例127)；
1-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰基)-哌啶-3-甲酸乙酯(实施例128)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-环戊基氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例127)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(1-乙酰基-哌啶-4-基氨磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例130)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例131)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例132)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[(2，2-二甲氧基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例133)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(2，4-二氟-苄基氨磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例134)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(1-吡啶-4-基-乙基氨磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例135)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(2-苯基-吗啉-4-磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例136)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(3-二氟甲氧基-苄基氨磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例137)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例138)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例139)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(二甲基氨甲酰基甲基-氨磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例140)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(3-苯磺酰基-吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例141)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[([1，3]二
Figure BPA00001193305001361
烷-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例142)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[2-(吡啶-3-基氧基)-丙基氨磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例143)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂
Figure BPA00001193305001371
-1-磺酰基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例144)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(1，1-二氧代-四氢-1λ*6*-噻吩-3-基氨磺酰基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例145)；
是按照类似于实施例126的方法制备，在步骤1中用全部可以从商业上获得的合适胺代替4-异丁氧基-哌啶。使用常规技术将这些化合物从反应混合物中回收并纯化。
实施例146
Figure BPA00001193305001372
丙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺三氟乙酸盐
将N-甲基吗啉(33μl，0.3mmol)加入3-(3-对甲苯基-[1，2，4]
Figure BPA00001193305001373
二唑-5-基)-丙酸(0.1mmol)，随后加入溶于肽级DMF(250μl)的HATU(41.8mg，0.11mmol)和溶于肽级DMF(250μl)的3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(40mg，0.1mmol)。将该反应物密封并在室温下震摇过夜。经质谱监控的制备型HPLC纯化，得到标题化合物；[M+H]+ 559.3
实施例147
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-羰 基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酸(0.023g，0.085mmol)在NMP(850μl)中的溶液加入PS-碳化二亚胺(190mg的1.3mmol/g载量，0.24mmol)中，随后加入3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.08mmol)和N-甲基吗啉(8μl，0.08mmol)在NMP(1ml)中的溶液，将所得反应物在室温下震摇。过滤反应混合物，并将树脂用NMP(1ml)洗涤。真空浓缩收集的滤液，并将残余物经质谱监控的制备型HPLC纯化。真空蒸发纯化的流份，得到标题化合物；[M+H]+572.08
实施例148
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[1-(3，4-二氟-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡 啶-3-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺
将1-(3，4-二氟-苄基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(0.15mmol)在NMP(0.5ml)中的溶液加入3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.049g，0.15mmol)和N-甲基吗啉(0.033ml，0.30mmol)在NMP(1ml)的溶液中，随后加入HATU(0.11g，0.3mmol)在NMP(0.5ml)中的溶液。将反应混合物在室温下震摇过夜。将反应混合物经质谱监控的制备型HPLC纯化。包含纯产物的流份经SCX-2柱(Biotage 1g/6ml柱)洗脱，并将该柱用MeOH(4ml)、随后用3M NH3的MeOH溶液(4ml)洗涤，得到标题化合物；[M+H]+ 572.0
实施例149-213
这些化合物，即：
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(3-苯基-异
Figure BPA00001193305001381
唑-5-基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例149)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(5-氟-2，3-二氢-吲哚-1-基)-4-氧代-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例150)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001193305001382
二唑-5-基]-丁酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例151)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-1H-吲唑-3-基-丁酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例152)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(5-甲磺酰基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-4-氧代-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例153)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-苯并噻唑-2-基-丁酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例154)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(5-二甲基氨磺酰基-2，3-二氢-吲哚-1基)-4-氧代-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例155)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例156)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(6-二甲基氨基-9H-嘌呤-8-基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例157)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(2-氧代-3-吡啶-3-基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例158)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(2-氧代-3-吡啶-3-基甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例159)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(9-氧代-3，3a，4，9，10，10a-六氢-1H-2-氮杂-苯并[F]薁-2-基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例160)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例161)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-氧代-4-吡咯烷-1-基-丁酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例162)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-[1，2，4]三唑-1-基-丁酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例163)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(5-二苄基氨磺酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例164)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001193305001391
二唑-5-基]-丁酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例165)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{4-[(萘-1-磺酰基氨基)-甲基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例166)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{2[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001193305001392
二唑-5-基]-乙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例167)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例168)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(2-苯并三唑-2-基-乙酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例169)
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(2-苯并三唑-2-基-乙酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例170)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(2-异丙氧基-乙基氨基)-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例171)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[6-氧代-1-(3-三氟甲基-苄基)-1，6-二氢-吡啶-3-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例172)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例173)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异
Figure BPA00001193305001401
唑-4-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例174)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]
Figure BPA00001193305001402
二唑-5-基]-丙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例175)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例176)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{2-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-乙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例177)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(3-苯基-异
Figure BPA00001193305001403
唑-5-基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例178)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例179)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例180)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例181)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[5-(吡啶-3-基氧基)-呋喃-2-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例182)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-甲基-噻唑-5-基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例183)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例184)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[(S)-2-乙酰基氨基-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例185)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(环己基-甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯甲酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例186)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{2-[4-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例187)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例188)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基氨磺酰基)-苯基氨甲酰基]-丙酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例189)；
(实施例190)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(2-氧代-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例191)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-(4-氨磺酰基-苯基氨甲酰基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例192)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-苄基-5-氧代-吡咯烷-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例193)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[(R)-2-乙酰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例194)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-4-氧代-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基-酰胺(实施例195)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-呋喃-2-基甲基-5-氧代-吡咯烷-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例196)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例197)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[3-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基)-丙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例198)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[1-(4-氯-苄基)-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例199)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(3-叔-丁基-异
Figure BPA00001193305001421
唑-5-基)-乙酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例200)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例201)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例202)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例203)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(5-二甲基氨磺酰基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例204)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-乙基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例205)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(2-吡唑-1-基-乙酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例206)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-{3-氯-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例207)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-咪唑-1-基-丙酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例208)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-苄基-1H-咪唑-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例209)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫吗啉-4-基)-3-甲基-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例210)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(甲苯-4-磺酰氨基)-丁酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例211)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1，5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例212)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-羟基-吡啶-2-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例213)；
按照类似于实施例146、147或148的方法制备，用可以从商业上获得的或者如“中间体化合物制备”部分中所述方法制备的合适羧酸代替所述的羧酸试剂。使用常规技术将这些化合物从反应混合物中回收并纯化。
实施例214
1-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-triayrazine-2- 羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂苯磺酰基)-哌啶-3-甲酸
将1-(3-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺酰基)-哌啶-3-甲酸乙酯(实施例128)(0.29g，0.45mmol)溶于THF(4ml)，并加入2M LiOH(0.22ml，0.45mmol)。将该黄色溶液在室温下搅拌5小时。真空浓缩，并将所得浓稠黄色固体在水(15ml)中超声处理直至全部溶解。通过加入1N HCl将pH调至pH2。经过滤收集所得黄色固体，并用水冲洗，得到标题化合物；[M+H]+ 620.1
实施例215
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷 -8-甲酸苄基酰胺
向苄基胺(0.017ml，0.154mmol)在DMF(1ml)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.03g，0.17mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌45分钟。向其中加入5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.05g，0.15mmol)，并将该黄色混悬液搅拌24小时。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)，然后经捕获和释放树脂(SCX-2)用MeOH和7M NH3的MeOH溶液洗脱得到标题化合物，为灰白色固体；[M+H]+ 458.1
实施例216-231
这些化合物，即：
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸苯基酰胺(实施例216)，
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺(实施例217)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸3-(4-氯-苯氧基甲基)-苄基酰胺(实施例218)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-酰胺(实施例219)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[2-(3-苄基氧基-苯基)-乙基]-酰胺(实施例220)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[2-(5，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(实施例221)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸4-吗啉-4-基甲基-苄基酰胺(实施例222)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸3-苄基氧基-苄基酰胺(实施例223)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-酰胺(实施例224)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(实施例225)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[3-(4-甲氧基-萘-1-基)-丙基]-酰胺(实施例226)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[2-(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(实施例227)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸(3-吡啶-2-基-丙基)-酰胺(实施例228)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-酰胺(实施例229)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-酰胺(实施例230)；
2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸[2-(4-苄基氧基-苯基)-乙基]-酰胺(实施例231)；
按照类似于实施例215的方法制备，用可以从商业上获得或者如“中间体化合物制备”部分中所述方法制备的合适的胺代替苄基胺。使用常规技术例如快速色谱法、过滤、重结晶和研磨，将这些化合物从反应混合物中回收并纯化。
实施例232
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-苯基甲磺酰基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸 -(2E)-亚基]-酰胺
向5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺二盐酸化物(实施例38)(0.05g，0.15mmol)在DMF(2ml)的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(0.04g，0.20mmol)和三乙胺(0.02ml，0.15mmol)，并将该黄色溶液在室温下搅拌2小时。经反相色谱法纯化(IsoluteTM C18，0-100％MeCN水溶液-0.1％TFA)，然后经捕获和释放树脂(SCX-2)用MeOH和7MNH3的MeOH溶液洗脱得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 478.98
实施例233-245
以下化合物，即：
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-苯磺酰基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例233)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-甲基-1H-吲哚-4-磺酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例234)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例235)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(7-氯-苯并[1，2，5]二唑-4-磺酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例236)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(2-苯基-乙烷磺酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例237)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[4-(5-甲基-2-苯基-
Figure BPA00001193305001462
唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例238)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-3-磺酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例239)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(5-氰基-2-甲氧基-苯磺酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例240)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(4-氯-苯基)-乙烷磺酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例241)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(2-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例242)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(2-氯-苯基)-乙烷磺酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例243)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(2，2，2-三氟-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例244)；
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-[2-(3-氯-苯基)-乙烷磺酰基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-(2E)-亚基]-酰胺(实施例245)；
按照类似于实施例232的方法制备，用可以从商业上获得或者如“中间体化合物制备”部分中所述方法制备的合适的磺酰氯代替α-甲苯磺酰氯。使用常规技术例如快速色谱法、过滤、重结晶和研磨，将这些化合物从反应混合物中回收并纯化。
实施例246
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(1-苯基-乙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸 -(2E)-亚基]-酰胺
将1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲(中间体A)(1.7g，4.54mmol)和4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺(中间体BM)(1.6g，4.59mmol)在丙-2-醇(50ml)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，并经柱色谱纯化(碱性氧化铝，0-2％ MeOH的DCM溶液)，得到浅黄色固体。将所得固体进一步溶于MeOH，并通过加入乙醚进行重新沉淀。倒出上清溶剂混合物，并将产物用乙醚再次洗涤，真空干燥得到标题化合物，为灰白色固体；[M+H]+ 429
实施例247
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(4-甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸-(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例246的方法制备，用4-氨基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体BN)代替4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺(中间体BM)[M+H]+ 445。
实施例248
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-吡啶-4-基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例246的方法制备，用4-氨基甲基-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基胺(中间体BO)代替4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺(中间体BM)；[M+H]+＝416
实施例249
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-(3-苯基-丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例246的方法制备，用4-氨基甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基胺(中间体BP)代替4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺(中间体BM)[M+H]+ 443
实施例250
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[8-环己基甲基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 -(2E)-亚基]-酰胺
该化合物按照类似于实施例246的方法制备，用4-氨基甲基-1-环己基甲基-哌啶-4-基胺(中间体BQ)代替4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺(中间体BM)[M+H]+ 421
实施例251
(E)-2′-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基亚氨基)-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷 -3，4′-咪唑烷]-8-甲酸叔-丁基酯
该化合物按照类似于实施例246的方法制备，用3-氨基-3-氨基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯(中间体BR)代替4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺(中间体BM)[M+H]+ 451
实施例252
(E)-N-(8-(1H-吲哚-4-羰基)-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3，4′-咪唑 烷]-2′- 亚基)-3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰胺
步骤1
将碘代三甲基硅烷(0.23ml，1.66mmol)加入(E)-2′-(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-羰基亚氨基)-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3，4′-咪唑烷]-8-甲酸叔-丁基酯(实施例251)(500mg，1.11mmol)在DCM(10ml)的混悬液中。随后加入DMF(5ml)，并将反应物在室温下搅拌过夜。加入碘代三甲基硅烷(0.5ml)，并将该反应混合物真空浓缩。将该黄色固体悬浮于DCM中，并经过滤收集。将该固体溶于1∶1MeOH/DCM中，并装入SCX-2柱中用DCM、随后用MeOH和NH3/MeOH洗脱。真空浓缩该氨的甲醇溶液流份，得到(E)-3，5-二氨基-6-氯-N-(8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3，4′-咪唑烷]-2′-亚基)吡嗪-2-甲酰胺，为黄色胶状物；[M+H]+ 351
步骤2
将(E)-3，5-二氨基-6-氯-N-(8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3，4′-咪唑烷]-2′-亚基)吡嗪-2-甲酰胺(170mg，0.49mmol)溶于DMF(10ml)，并加入HATU(184mg，0.49mmol)和4-吲哚-甲酸(78mg，0.49mmol)。加入N-甲基吗啉(160ml，1.45mmol)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。随后将该混合物真空浓缩。加入EtOAc(100ml)，并将该溶液用水(100ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。经快速色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH)，得到标题化合物，为黄色固体；[M+H]+ 494.15，496.27(Cl同位素)
实施例253
(E)-3，5-二氨基-N-(8-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙酰基)-8-氮杂螺[二环[3.2.1] 辛烷-3，4′-咪唑烷]-2′-亚基)-6-氯吡嗪-2-甲酰胺
将(E)-3，5-二氨基-6-氯-N-(8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3，4′-咪唑烷]-2′-亚基)吡嗪-2-甲酰胺(按照实施例252所述制备)(280mg，0.798mmol)溶于DMF(8ml)，并加入HATU(303mg，0.798mmol)和3-(4-苄基氧基-苯基)-丙酸(205mg，0.798mmol)。加入N-甲基吗啉(0.263ml，2.394mmol)，并将该溶液在室温下搅拌6小时。随后将该混合物真空浓缩。加入EtOAc(100ml)，并将该溶液用水(100ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物溶于MeOH(20ml)，并无水装入硅胶(5g)中。经快速色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH)，得到标题化合物，为黄褐色固体；[M+H]+ 589.20，591.19(Cl同位素)
中间体化合物的制备
中间体A
1-(3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基)-2-甲基-异硫脲氢碘化物
方法1
该化合物按照如Cragoe，Edward J.，Jr.；Woltersdorf，Otto W.，Jr.；De Solms，Susan Jane.Heterocyclic-substituted pyrazinoylguanidines，and a pharmaceutical composition containing them.EP 17152第4页中所述方法制备。
方法2
步骤1
在5-10℃(冰浴)下将搅拌过的3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸甲基酯(110g，542.9mmol)在MeOH(500ml)中的混悬液用氢氧化锂(46.6g，1111mmol)在水(500ml)中的混悬液逐滴进行处理。将该反应混合物加热至50℃持续5小时，随后冷却至室温并搅拌过夜。过滤收集所得沉淀并在真空炉中干燥，得到为锂盐的3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸锂(二水合物)；[M-Li]- 187
步骤2
将搅拌过的S-甲基异硫脲硫酸盐(10g，35.9mmol)在甲苯(75ml)中的混悬液用4M NaOH(15ml)在室温下处理。向该两相混合物中一次性加入二碳酸二叔丁基酯(3.27g，15mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，随后加热至60℃过夜。分离有机部分，用盐水溶液洗涤，随后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩成粘稠油状物，其在高真空下结晶，得到氨基(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁基酯，为无色固体。
步骤3
将搅拌中的3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸锂(22.6g，98.03mmol)在DMF(400ml)中的混悬液用HATU(41g，107.83mmol)在惰性气体氮气下分批进行处理。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并随后历经10分钟的时间分批加入氨基(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁基酯(20.5g，107.83mmol)。将该反应混合物在室温下再搅拌1.5小时，随后加热至50℃并搅拌过夜。将所得沉淀热过滤，用水洗涤并在真空炉(40℃)中干燥过夜，得到(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁基酯；[M+H]+ 361
步骤4
将(3，5-二氨基-6-氯吡嗪-2-甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基氨基甲酸叔丁基酯(50g，139mmol)在DCM(500ml)中形成浆体。将TFA(53.4ml，693mmol)溶于DCM(100ml)，并历经45分钟时间逐滴加入以形成褐色溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜，其后形成黄色沉淀。过滤收集该固体并真空干燥，得到标题化合物；[M+H]+ 261.1
中间体B
((S)-5，6-二氨基-己基)-氨基甲酸苄基酯：
步骤1
将BOC-lysinol-(Z)-OH(0.5g，1.36mmol)在无水THF(1ml)中的溶液在惰性气体氩气中用PS-三苯基膦(0.91g，3.00mmol/g载量)处理。向该混合物中加入邻苯二甲酰亚胺(0.2g，1.36mmol)和DEAD(0.24ml，1.50mmol)在无水THF(4ml)中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。经真空过滤除去树脂，并将滤液真空浓缩。该粗的白色固体经硅胶色谱用20-50％EtOAc的异己烷溶液(1％TEA)洗脱纯化，得到[(S)-5-苄氧基羰基氨基-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔-丁基酯，为白色结晶固体；[M+H]+ 496
步骤2
将[(S)-5-苄氧基羰基氨基-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-戊基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.63g，1.27mmol)在DCM(5.1ml)和EtOH(5.1ml)中的溶液用水合肼(0.318g，6.35mmol)处理，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。经过滤除去形成的白色沉淀并用DCM(3 x 10ml)洗涤。将滤液真空浓缩，并再次溶于DCM(15ml)和MeOH(2ml)中。经过滤除去未溶解物质，并将滤液真空浓缩。将所得油状黄色固体经色谱法在硅胶上用10-50％MeOH的DCM溶液(1％TEA)洗脱纯化，得到((S)-1-氨基甲基-5-苄氧基羰基氨基-戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯，为澄清油状物；[M+H]+ 366
步骤3
将((S)-1-氨基甲基-5-苄氧基羰基氨基-戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.24g，0.657mmol)在DCM(2.4ml)中的溶液用TFA(0.6ml)逐滴进行处理，并在室温下搅拌3天。真空除去溶剂，得到((S)-5，6-二氨基-己基)-氨基甲酸苄基酯，为黄色油状物；[M+H]+ 266
中间体C
4-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-苯酚和N * 1 * -[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]- 乙烷-1，2-二胺的混合物
步骤1
将4-甲氧基苯基丁酸(6.99g，36mmol)在THF(70ml)中的溶液用EDCI(7.6g，36.9mmol)、随后用N-乙基吗啉(9.2ml，72mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，加入N-BOC-乙二胺(5.84g，36mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠溶液来猝灭该反应物，并用EtOAc萃取。将有机部分用柠檬酸溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩直至剩余25ml溶剂。过滤该混悬液，得到{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯：为白色固体。
步骤2
将{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(6g，17.88mmol)在无水THF(60ml)中的溶液在惰性气体氩气中用硼烷.THF复合物(53.88ml，1M硼烷的THF溶液)小心处理。将反应混合物回流加热2小时，并随后冷却至室温过夜。通过加入MeOH猝灭该混合物，并随后加热至70℃再持续2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，得到{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯，为粘稠油状物；[M+H]+323
步骤3
将{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔-丁基酯(5.85g，18.1mmol)在HBr(30ml的48％溶液)中的混悬液回流加热2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。将粗的残余物悬浮于EtOAc中并过滤，得到固体，其包含4-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-苯酚和N*1*-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-乙烷-1，2-二胺约1∶1比例的混合物；[M+H]+ 209和223。
中间体D
(S)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1，2二胺
(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺是按照Journal of Physical Chemistry B，108(12)，3879-3889；2004中第3880页，方法2.1.3所述的方法制备，并类似于中间体C进行还原。
中间体E
1-(3，4-二氯-苯基)-乙烷-1，2-二胺
该化合物是按照Journal of Medicinal Chemistry(1973)，16(8)，901-8中第907页的方法5所述的方法制备。
中间体F
4，5-二氨基戊酸二盐酸化物
该化合物是按照‘Radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atom，with metal radionuclides.’EP 300431第12页，中间体3中所述方法制备。
中间体G
4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲腈
步骤1
向氯化铵(1.73g，32.3mmol)在水(20ml)的溶液中加入30％氨溶液(2ml)，随后加入1-苄基-4-哌啶酮。20分钟后，历经15分钟时间分批加入氰化钠(1.47g，30mmol)。搅拌一小时后，加入水(50ml)，并将产物用DCM(3x 50ml)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。经色谱法在硅胶上用50-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱纯化，得到4-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-基胺；[M+H]+ 216
步骤2
在氩气中在冷却至0℃下向氢化铝锂(1M的THF溶液，10.4ml)在无水乙醚(15ml)的溶液中逐滴加入4-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-基胺(900mg，4.18mmol)在无水乙醚(15ml)中的溶液。将该反应混合物回流加热24小时，并随后冷却至0℃。加入水(0.25ml)，随后加入15％的NaOH水溶液(0.25ml)，并随后加入水(0.7ml)。加温至室温后，加入MgSO4(150mg)，并搅拌15分钟。通过抽滤除去固体并蒸发滤液，得到油状物。用Soxhlet萃取器用回流乙醚(80ml)萃取所述固体14小时。真空除去乙醚，并将两个油状物合并，经硅胶色谱法用10-25％2M氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的溶液洗脱纯化，得到4-氨基-1-苄基-哌啶-4-甲腈；[M+H]+ 220
中间体H
Figure BPA00001193305001541
步骤1
向3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(10g，66mmol)和碳酸钾(13.5g，100mmol)在丙酮(200ml)的溶液中加入(S)-缩水甘油(6.5ml，100mmol)。将该混合物回流加热18小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层进一步用EtOAc萃取两次，合并有机部分，并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗的残余物经快速柱色谱法用1∶1EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到(S)-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇，为白色固体；1H NMR(CDCl3)：1.20(1H，br)，1.85(2H，pent，J＝6.8Hz)，1.98(1H，br)，2.58(1H，br)，2.65(2H，tr，J＝6.9Hz)，3.56(2H，tr，J＝6.8Hz)，3.72(1H，m)，3.83(1H，m)，4.00(2H，dd，J＝2.1Hz，J＝6.5Hz)，4.09(1H，br)，6.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.10(2H，d，J＝7.4Hz)。
步骤2
向(S)-3-[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇(11.5g，50.9mmol)在无水DMF(150ml)的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶
Figure BPA00001193305001551
(1.28g，5mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(31ml，250mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时，并随后真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(150ml)并用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物经色谱法在硅胶上用1∶4EtOAc/异己烷至1∶1EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到(3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇，为无色油状物；1H NMR(CDCl3)：1.25(1H，br)，1.39(3H，s)，1.43(3H，s)，1.85(2H，pent，J＝6.9Hz)，2.63(2H，tr，J＝6.9Hz)，3.63(2H，tr，J＝6.9Hz)，3.90(2H，m)，4.02(1H，m)，4.12(1H，m)，4.50(1H，pent，J＝6.8Hz)，6.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.10(2H，d，J＝7.4Hz)。
步骤3
向(3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇(12.2g，46mmol)在无水乙醚(150ml)的溶液中加入TEA(12.8ml，92mmol)。并将该混合物冷却至0℃，并用甲磺酰氯(5.3ml，69mmol)逐滴进行处理。将该反应混合物加温至室温，并随后继续搅拌3小时。将所得混合物用水(2 x 100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到甲磺酸3-[4-((R)-2，2-二甲基[1，3]二
Figure BPA00001193305001554
烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙基酯，为白色固体；1H NMR(CDCl3)：1.39(3H，s)，1.43(3H，s)，2.02(2H，pent，J＝6.9Hz)，2.63(2H，tr，J＝6.9Hz)，3.00(3H，s)，3.90(2H，m)，4.05(1H，m)，4.14(3h，m)，4.46(1H，pent，J＝6.8Hz)，6.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.10(2H，d，J＝7.4Hz)。
步骤4
将甲磺酸3-[4-((R)-2，2-二甲基[1，3]二
Figure BPA00001193305001555
烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙基酯(11.8g，34.2mmol)在丙酮(200ml)中的溶液用溴化锂(8.9g，100mmol)处理，并随后回流加热5小时。冷却至室温后，将该混合物真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc(150ml)，用水(2 x 50ml)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到油状物.经色谱法在硅胶上用4∶1异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到(R)-4-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001561
烷，为固化的无色油状物；1H NMR(CDCl3)：1.39(3H，s)，1.43(3H，s)，2.02(2H，pent，J＝6.9Hz)，2.63(2H，tr，J＝6.9Hz)，3.38(2H，tr，J＝6.9Hz)，3.90(2H，m)，4.02(1H，m)，4.15(1H，m)，4.46(1H，pent，J＝6.9Hz)，6.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.10(2H，d，J＝7.4Hz)。
步骤5
将N-(二苯基亚甲基)氨基乙腈(5.14g，23.4mmol)在DCM(12ml)中的溶液用(R)-4-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基甲基]-2，2-二甲基[1，3]二
Figure BPA00001193305001562
烷(8.1g，24mmol)在DCM(12ml)中的溶液处理，并冷却至0℃。加入48％NaOH水溶液(20ml)，并随后加入苄基三乙基氯化铵(530mg，2.4mmol)，并将所得混合物加温至室温。剧烈搅拌4小时后，将该混合物用DCM(100ml)稀释，并除去水部分。将有机层用水(2 x 50ml)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物经色谱法在硅胶上用15∶1异己烷/乙醚至4∶1异己烷/乙醚洗脱纯化，得到2-(二苯亚甲基-氨基)-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001563
烷-4-基甲氧基)-苯基]戊腈，为黄色油状物；1H NMR(CDCl3)：非对映异构体混合物1.39(3H，s)，1.43(3H，s)，1.71(2H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.52(2H，tr，J＝7.0Hz)3.90，(2H，m)，4.02(1H，m)，4.10-4.22(2H，m)，4.47(1H，pent，J＝6.9Hz)，6.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.05(2H，d，J＝7.4Hz)，7.19(2H，m)，7.35(2H，tr，J＝7.2Hz)，7.40-7.50(4H，m)，7.60(2H，d，J＝7.1Hz)。
步骤6
向2-(二苯亚甲基-氨基)-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001564
烷-4-基甲氧基)-苯基]戊腈(7.2g，15.5mmol)在THF(50ml)的溶液中加入2M HCl(水溶液)(5ml)。将该溶液在40℃加热4小时，并然后冷却至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至pH9-10，并真空除去有机溶剂。将粗的残余物溶于EtOAc(100ml)，并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物经色谱法在硅胶上用5∶1-1∶1的异己烷/EtOAc和1％三乙胺洗脱纯化，得到2-氨基-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001571
烷-4-基甲氧基)-苯基]-戊烷腈，为固化的无色油状物；1H NMR(CDCl3)：非对映异构体混合物1.39(3H，s)，1.43(3H，s)，1.70-1.87(4H，m)，2.60(2H，tr，J＝7.1Hz)，3.62(1H，br)，3.90(2H，m)，4.00-4.18(2H，m)，4.48(1H，pent，J＝6.9Hz)，6.82(2H，d，J＝7.4Hz)，7.10(2H，d，J＝7.4Hz).[M+H]+ 305
步骤7
在50℃下将2-氨基-5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001572
烷-4-基甲氧基)-苯基]-戊烷腈(1.7g，4.28mmol)在2M的氨的甲醇溶液(50ml)中的溶液流经装有兰尼镍CatCart和50巴氢气压下的H-CUBE装置，流速为1.5ml/min。溶液连续循环5小时后，将该反应混合物真空浓缩，得到5-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001573
烷-4-基甲氧基)-苯基]-戊烷-1，2-二胺，为浅黄色油状物；[M+H]+ 309
中间体I
5-(4-甲氧基-苯基)-戊烷-1，2-二胺
该化合物按照类似于中间体H的方法制备，用4-(4-甲氧基苯基)-1-丁醇代替(3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001574
烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇。
中间体J
1-氨基甲基-环戊基胺
步骤1
在氩气中向0℃冷却的(1-氰基-环戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(430mg，2.04mmol)在无水THF(4.3ml)的溶液中逐滴加入1.0M LiAlH4(6.13ml，6.13mmol)。将该反应混合物加温至室温，并搅拌3.5小时。随后将该混合物再次冷却至0℃，并用水(0.4ml)∶15％NaOH(0.8ml)∶水(1.2ml)(1∶2∶3当量)小心猝灭。将所得混合物用Celite(滤材)过滤除去无机固体，并用MeOH冲洗。将滤液真空浓缩，得到白色固体，其经色谱法在硅胶上用30％MeOH的DCM溶液洗脱纯化，得到(1-氨基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯；[M+H]+ 215。
步骤2
将碘代三甲基硅烷(0.091ml，0.67mmol)逐滴加入(1-氨基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔-丁基酯(120mg，0.56mmol)在DCM(2.4ml)的溶液中，并搅拌过夜。将所得混悬液用MeOH(2.4ml)猝灭，并真空浓缩，得到1-氨基甲基-环戊基胺，为暗色油状物，其不经进一步纯化直接使用。
中间体K
(4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚
步骤1和2
(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(4-叔-丁氧基-苯基)-戊酸乙酯是按照Ding，Chuanyong.；Ma，Rujian.；Rong，Guobin.Preparation of w-Phenyl-(2S)-N-Boc-amino Acid Ethyl esters；Chinese Journal of Organic Chemistry Vol 26(12)2006，1694&1695中的方法制备，在实施例2a中使用步骤2.2、2.3和2.5，用Boc-D-焦谷氨酸乙酯代替Boc-L-焦谷氨酸乙酯和用1-溴-4-叔-丁氧基-苯代替溴甲基-苯；[M+H]+ 394
步骤3
将(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-(4-叔-丁氧基-苯基)-戊酸乙酯(179g，460mmol)溶于7M NH3的MeOH溶液(400ml，2800mmol)，并在室温下搅拌4天。将反应物保持在30℃以下真空浓缩，得到[(R)-4-(4-叔-丁氧基-苯基)-1-氨甲酰基-丁基]-氨基甲酸叔-丁基酯[M+H]+ 364
步骤4
将[(R)-4-(4-叔-丁氧基-苯基)-1-氨甲酰基-丁基]-氨基甲酸叔-丁基酯(167g，458mmol)在1M HCl的Et2O溶液(4000ml)中的溶液在室温下搅拌3天。此后，经过滤收集形成的白色固体，并用Et2O洗涤，得到(R)-2-氨基-5-(4-羟基-苯基)-戊酸酰胺；[M+H]+ 209
步骤5
向搅拌过的(R)-2-氨基-5-(4-羟基-苯基)-戊酸酰胺(5g，24.01mmol)在THF(250ml)的溶液中加入咪唑(4.90g，72mmol)，随后加入叔-丁基二甲基氯硅烷(3.98g，26.4mmol)。将所得溶液在70℃加热4小时，并然后冷却至室温。用Et2O(200ml)稀释，用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到(R)-2-氨基-5-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-戊酰胺；[M+H]+ 323
步骤6
将(R)-2-氨基-5-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-戊酰胺(7.74g，24mmol)在THF中的溶液在5℃下搅拌，并加入硼烷(96ml 1M的THF溶液，96mmol)。将该混合物在5℃下搅拌直至得到均质的混合物，并随后在室温下搅拌30分钟，并在35℃下搅拌3小时。此后，再次加入硼烷(24ml 1M的THF溶液，24mmol)，并将反应物在35℃加热18小时。此后，再次加入额外部分的硼烷(24ml 1M的THF溶液，24mmol)，并将该反应物在35℃再加热24小时。此后，将该反应物冷却至10℃，并在-5℃下通过逐滴加入MeOH(50ml)猝灭。加温至室温后，真空除去溶剂，得到黄色油状物。将该油状物溶于MeOH(250ml)并加入SCX-2硅胶(180g，0.63mmol/g，120mmol)。将该硅胶混悬液震摇18小时，经过滤除去硅胶，用MeOH(3 x 100ml)洗涤，随后悬浮于7M NH3的MeOH溶液并震摇18小时。经过滤除去硅胶，并真空除去7M NH3的MeOH溶液，得到标题化合物，为黄色油状物；[M+H]+ 195
中间体L
4-((S)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚
该化合物按照类似于中间体K(NVP-QBM333)的方法制备，在步骤1中用Boc-L-焦谷氨酸乙酯代替Boc-D-焦谷氨酸乙酯；[M+H]+ 195
中间体M
(R)-5-(4-羟基苯基)戊烷-1，2-二基二氨基甲酸叔-丁基酯
向(4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚(中间体K)(775mg，1.99mmol)在DCM(10ml)的溶液中加入三乙胺(1.14ml，8.08mmol)和二氨基甲酸二叔丁基酯(1.33g，6.08mmol)在DCM(10ml)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。真空除去溶剂并将残余物经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)，得到标题化合物；[M+H]+ 395
中间体N
(S)-5-(4-羟基苯基)戊烷-1，2-二基二氨基甲酸叔-丁基酯
该化合物按照类似于中间体M，(R)-5-(4-羟基苯基)戊烷-1，2-二基二氨基甲酸叔-丁基酯的方法制备，用中间体L，即4-((S)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚代替中间体K，即(4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯酚；[M+H]+ 395
中间体O
(R)-3-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇
步骤1
将三乙胺(8.37μl，0.06mmol)和(R)-(+)-缩水甘油(96μl，1.442mmol)加入(R)-5-(4-羟基苯基)戊烷-1，2-二基二氨基甲酸叔-丁基酯(中间体M)(474mg，1.20mmol)在EtOH(5ml)的溶液中，并将所得溶液在90℃加热18小时。将该反应物冷却至室温，并真空浓缩。经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)，得到{(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-戊基}-氨基甲酸叔-丁基酯；[M+H]+ 469
步骤2
将{(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-戊基}-氨基甲酸叔-丁基酯(94mg，0.201mmol)与1M HCl在Et2O(3ml)的溶液中搅拌18小时，并随后装入1g SCX-2柱中，用MeOH(30ml)洗涤，随后用7M NH3的MeOH溶液(30ml)洗涤。将该NH3流份真空浓缩，得到标题化合物，(R)-3-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇中间体H(R)-3-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇；[M+H]+ 269
中间体P
(R)-3-[4-((S)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1，2-二醇
该化合物按照类似于中间体O的方法制备，用(S)-5-(4-羟基苯基)戊烷-1，2-二基二氨基甲酸叔-丁基酯(中间体N)代替(R)-5-(4-羟基苯基)戊烷-1，2-二基二氨基甲酸叔-丁基酯(中间体M；[M+H}+ 269
中间体Q
2-[4-((R)-4，5-二氨基-戊基)-苯氧基]-1-吗啉-4-基-乙酮
(R)-5-(4-羟基苯基)戊烷-1，2-二基二氨基甲酸叔-丁基酯(中间体M)(446mg，0.565mmol)溶于DMF(10ml)，并加入Cs2CO3(368mg，1.131mmol)和2-溴-1-吗啉乙酮(118mg，0.565mmol)，将该反应物在室温下搅拌40分钟，随后用水(20ml)稀释，并用EtOAc(2 x 50ml)萃取。将有机层经MgSO4干燥，并真空浓缩溶剂，得到澄清油状物。经色谱法在Waters 3000制备型HPLC系统(MicrosorbTM C18水/MeCN+0.1％TFA)上纯化，得到澄清油状物，将其溶于二
Figure BPA00001193305001611
烷(4ml)，并用4M HCl在二
Figure BPA00001193305001612
烷(4ml)中的溶液处理，在室温下搅拌4天。真空浓缩，得到白色泡沫，将其溶于MeOH(3ml)，并装入10g SCX-2柱，用MeOH(60ml)和7M NH3的MeOH溶液(60ml)洗脱。合并该NH3流份并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油状物；[M+H}+ 322
中间体R
5-(4-甲氧基-苯基)-己烷-1，2-二胺
该化合物按照类似于中间体I的方法制备，用4-(4-甲氧基苯基)-1-戊醇代替4-(4-甲氧基苯基)-1-丁醇。
中间体S
((S)-4，5-二氨基-戊基)-氨基甲酸苄基酯
步骤1
将浓HCl(15ml)加入Nα-BOC-Nδ-Z-L-鸟氨酸(5.00g，13.65mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(150ml)的溶液中。出现吸热，并将所得溶液在室温下搅拌6小时。随后真空减少溶剂至约50ml，并加入乙醚(100ml)将该溶液变浑浊。在搅拌中形成浓稠白色混悬液。过滤收集该白色固体并用乙醚(100ml)冲洗。将该白色固体溶于MeOH(30ml)，并加入乙醚(200ml)以沉淀白色固体，过滤收集并用乙醚冲洗。将该固体溶于DCM并用2N NaOH(75ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥并真空蒸发溶剂，得到(S)-2-氨基-5-苄氧基羰基氨基-戊酸甲酯，为无色油状物；[M+H]+ 280.78
步骤2
将(S)-2-氨基-5-苄氧基羰基氨基-戊酸甲酯(2.80g，9.99mmol)和7MNH3的MeOH溶液(20ml)在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空蒸发至干，得到白色固体。将该白色固体悬浮于乙醚中，然后过滤并干燥，得到((S)-4-氨基-4-氨甲酰基-丁基)-氨基甲酸苄基酯。
步骤3
将((S)-4-氨基-4-氨甲酰基-丁基)-氨基甲酸苄基酯(1.87g，7.071mmol)悬浮于无水THF(40ml)中，并在冰浴中在氮气中冷却至10℃。加入硼烷(28.3ml 1M的THF溶液，28.3mmol)。移去冰浴，并将该混悬液加热至70℃，并随后在此温度下搅拌3小时。再加入硼烷(28.3ml 1M的THF溶液，28.3mmol)，并随后在一小时后再次加入同等量的1M硼烷的THF溶液。最后一小时后，在70℃用MeOH(40ml)猝灭该反应混合物。真空减少溶剂至约50ml。将其用5M HCl(100ml)稀释，并用乙醚(3 x 100ml)洗涤。用2N NaOH将水相碱化至pH12，并将产物萃取至EtOAc(3 x 100ml)中。合并有机相，经MgSO4干燥并真空蒸发溶剂得到标题化合物，为无色油状物。
中间体T
3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-甲酸[(S)-4-(4-氨基-丁基)-咪唑烷-(2E)-亚基]- 酰胺
向(4-{(S)-2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-咪唑烷-4-基}-丁基)-氨基甲酸苄基酯(实施例5)(0.110g，0.239mmol)在无水DCM(20ml)的混悬液中加入碘代三甲基硅烷(0.130ml，0.956mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将MeOH加入该混悬液得到溶液。经捕获和释放树脂(SCX-2)用MeOH和7M NH3的MeOH溶液洗脱纯化，得到标题化合物，为褐色油状物；[M+H]+ 327.1
中间体U
4-氨基-4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
步骤1
在0℃下向4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(11.5g，51.0mmol)在吡啶(20ml)的溶液中缓慢加入三氟乙酸酐(11.0ml)，并将该反应混合物在0℃下搅拌4小时。将该反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于DCM，并通过加入石油醚进行再次沉淀。倒出上清溶剂混合物，并将产物再次用石油醚洗涤，真空干燥，得到4-氰基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，为油状物；1H NMR(d6-DMSO)：1.40(9H，s)，1.81-1.88(2H，m)，2.26-2.32(2H，m)，2.99-3.15(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，10.1(1H，s)。
步骤2
向氰基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(10.0g，31.0mmol)在EtOH(150ml)的溶液中加入兰尼镍(～1.5g)，并将反应混合物在氢气中搅拌3天。加入额外量的兰尼镍(～1.5g)，并将反应混合物再搅拌2天。经CeliteTM(滤材)柱过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩，得到4-氨基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，为粘稠油状物，其不经进一步纯化使用粗产物。
步骤3
4-氨基-4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
向4-氨基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯在MeOH(70ml)的溶液中加入30％氨水溶液(70ml)，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，得到4-氨基-4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，为褐色油状物，其不经进一步纯化使用粗产物；[M+H]+230。
中间体V
3-(3-异丙氧基-丙基氨磺酰基)-苯甲酸
将3-异丙氧基丙基胺(1.1当量)在搅拌中于室温下溶于THF。加入N，N-二异丙基乙基胺(1当量)，随后加入3-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空蒸发溶剂，得到粗的标题产物。
中间体W
3-(3-异丙基-脲基)-苯甲酸
将3-氨基苯甲酸(20g，145.8mmol)在THF(300ml)中的混悬液加热至60℃形成澄清溶液。历经30分钟加入异氰酸异丙基酯(14.9g，175mmol)。加入过程中产物开始沉淀。加完后加入甲苯(300ml)。将反应混合物在60℃搅拌4.5小时。移去加热浴，并将该混合物在室温下搅拌过夜。最后过滤该混悬液，并用1∶1的THF∶甲苯(200ml)混合物洗涤。将产物在60℃干燥18小时，得到3-(3-异丙基-脲基)-苯甲酸
中间体X
5-氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸
步骤1
向5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲基酯(1当量)在无水DMF的溶液中加入NaH(1.1当量)，随后加入1-(3-溴-丙基)-1H-吡咯(1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。经正相色谱法纯化，得到5-氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸甲基酯。
步骤2
向5-氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸甲基酯在THF的冷却(0℃)溶液中加入0.2M LiOH，并将反应混合物搅拌3小时逐渐加温至室温。用1N HCl将反应混合物酸化，并将产物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空蒸发溶剂，得到5-氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-吡咯烷-3-甲酸。
中间体Y
2-(3-异丙基-脲基)-异烟酸
步骤1
向2-氨基异烟酸乙酯(500mg，3.01mmol)在DMF(10ml)的溶液中加入三乙胺(1.26ml，9.03mmol)，随后加入异氰酸异丙基酯(512mg，6.02mmol)。将反应混合物在微波下于140℃加热2小时。
将反应混合物用EtOAc稀释，用水(x5)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经色谱纯化(SiO2，MeOH/DCM)，得到2-(3-异丙基-脲基)-异烟酸乙酯；[M+H]+ 252
步骤2
向2-(3-异丙基-脲基)-异烟酸乙酯(130mg，0.52mmol)在MeOH(5ml)的溶液中加入2M NaOH(2.5ml)，并将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂并加入饱和NH4Cl水溶液。用1M HCl将水相的pH调至1，并将产物萃取入EtOAc，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到2-(3-异丙基-脲基)-异烟酸，为白色固体；[M+H]+ 224
中间体Z
1-异丙基氨甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸
该化合物按照类似于中间体Y的方法制备，在步骤1中用吲哚-4-甲酸甲酯代替2-氨基异烟酸乙酯；[M+H]+ 247
中间体AA-4-(3-异丙基-脲基)-苯甲酸
该化合物按照类似于中间体Y的方法制备，在步骤1中用4-氨基苯甲酸甲酯代替2-氨基异烟酸乙酯；[M+H]+237。
中间体AB-6-(3-异丙基-脲基)-烟酸
该化合物按照类似于中间体Y的方法制备，在步骤1中用6-氨基烟酸甲酯代替2-氨基异烟酸乙酯；[M+H]+ 224。
中间体AC-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸
步骤1
向4-羟基苯基乙酸甲酯(200mg，1.20mmol)在DCM(5ml)的溶液中加入DIPEA(0.315ml，1.81mmol)，然后加入MEMCl(0.204ml，1.81mmol)，将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另一部分的MEMCl(0.102ml，1mmol)和DIPEA(0.158ml，1mmol)，并将反应混合物再搅拌16小时。加入另一部分的MEMCl(0.102ml，1mmol)和DIPEA(0.158ml，1mmol)，并将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释，并用0.5M HCl、1M NaOH以及随后用0.5M HCl洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲基酯
步骤2
向[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸甲基酯(192mg，0.76mmol)在MeOH(3ml)的溶液中加入2M NaOH(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc，并用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙酸
中间体AD
3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙酸
该化合物按照类似于中间体AC的方法制备，在步骤1中用3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯代替4-羟基苯基乙酸甲酯。
中间体AE
3-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
步骤1
将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.1g，0.55mmol)溶于DMF(5ml)，并加入NaH(0.033g 60％在矿物油中的分散体系，0.83mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，随后加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2-H-吡喃(0.109ml，0.72mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。用EtOAc(50ml)稀释，用水(25ml)、饱和NaHCO3溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到3-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，为无色油状物；[M+H]+ 309
步骤2
将3-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(0.12g，0.39mmol)溶于MeOH(3ml)，并加入2M NaOH溶液(3ml)，将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20ml)稀释，并用EtOAc(100ml x 2)萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，真空除去溶剂得到标题化合物，为无色油状物；[M+H]+＝295
中间体AF
3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步骤1
向3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(0.5g，2.77mmol)在无水DMF(10ml)的溶液中加入碳酸钾(0.76g，5.55mmol)，随后加入4-(溴甲基)吡啶氢溴化物(0.7g，2.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后倒入水(80ml)中，并用EtOAc(40ml)萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到暗褐色油状物。经色谱法纯化(SiO2，EtOAc)得到3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，为无色油状物；[M+H]+ 272.0
步骤2
在室温下向3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(0.28g，1.03mmol)在THF(5ml)和MeOH(5ml)的溶液中加入2N LiOH(0.52ml，1.032mmol)，并将所得溶液搅拌过夜。再加入2N LiOH(0.103ml)，并将反应混合物再搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物用水(50ml)、随后用EtOAc稀释。用1N HCl将水相酸化至pH2，并用DCM萃取。真空浓缩有机相到三分之一体积直至白色粉末沉淀，经过滤收集，得到标题化合物；[M+H]+ 258.0
中间体AG
3-(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸
步骤1
在室温下向搅拌中的3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(2g，11.10mmol)在无水DMF(30ml)的溶液中加入碳酸钾(1.53g，11.10mmol)，随后加入2-溴乙酸叔丁基酯(2.17g，11.10mmol)。将反应混合物中通入氮气，随后停止并在室温下搅拌7天。将反应混合物倒入水(200ml)中，并用EtOAc(100ml)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，得到浅黄色油状物。经快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)得到3-(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，为澄清油状物。
步骤2
在0℃下向3-(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(2.70g，9.17mmol)在THF(80ml)的溶液中加入0.2N氢氧化锂(45.9ml，9.17mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌4.5小时。加入1M HCl(15ml)，并将产物用EtOAc(x3)萃取。有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到白色固体。经快速色谱法纯化(SiO2，10％EtOAc的CH2Cl2溶液，随后20％EtOAc的CH2Cl2溶液)得到3-(4-叔-丁氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸，为白色固体。
中间体AH
3-(4-氨甲酰基甲氧基-苯基)-丙酸
该化合物按照类似于中间体AG的方法制备，在步骤1中用2-溴乙酰胺代替2-溴乙酸叔丁基酯；[M+H]+ 530.1
中间体AI
1-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-环丁烷甲酸乙酯
该化合物按照类似于中间体AG的方法制备，在步骤1中用1-溴环丁烷甲酸乙酯代替2-溴乙酸叔丁基酯；[M+H]+ 293.0
中间体AJ
2-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸叔-丁基酯
该化合物按照类似于中间体AG的方法制备，在步骤1中用2-溴异丁酸叔丁基酯代替2-溴乙酸叔丁基酯。1H NMR(DMSO-d6)：1.40(9H，s)，1.48(6H，s)，2.49(2H，t，J＝7.5)，2.75(2H，t，J＝7.5)，6.71(2H，d，J＝8.5)，7.11(2H，d，J＝8.50)，12.10(1H，s)。
中间体AK
3-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸
步骤1
向3-(4-羟基苯基)丙酸(3.32g，20mmol)在无水DMF(20ml)的溶液中小心分批加入1，1’-羰基二咪唑(3.24g，20mmol)。将反应混合物在40℃搅拌2小时，随后加入DBU(6.02ml，40mmol)和叔-丁醇(4.78ml，50mmol)，并将反应混合物在65℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(50ml)中，将产物用乙醚(3 x 30ml)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到黄色油状物。经快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)得到3-(4-羟基-苯基)-丙酸叔-丁基酯，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6)9.1(1H，s)，7.0(2H，d，J＝8.45)，6.65(2H，d，J＝8.45)，2.7(2H，t，J＝7.28)，2.4(2H，t，J＝7.28)，1.4(9H，s)。
步骤2
在室温下在氩气中向-(4-羟基-苯基)-丙酸叔-丁基酯(1g，4.50mmol)在无水DMF(20ml)的溶液中加入碳酸钾(0.62g，4.50mmol)，随后加入溴乙酸甲酯(0.43ml，4.50mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到澄清无色液体。在Waters 3000制备型HPLC系统(C18，MeCN/水)纯化得到3-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸叔-丁基酯，为浅黄色油状物。
步骤3
向3-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸叔-丁基酯(0.097g，0.33mmol)中加入90％的TFA在DCM(2ml)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，得到3-(4-甲氧基羰基甲氧基-苯基)-丙酸，为灰白色粉末；[M+H-18]+ 256.0
中间体AL
3-[4-(2-丙氧基羰基-乙基)-苯基]-丙酸
向3，3’-(1，4-亚苯基)二丙酸(250mg，1.125mmol)在DCM(15ml)的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(137mg，1.125mmol)和丙醇(3ml，40.1mmol)。将该溶液冷却至0℃，并加入二环己基碳化二亚胺(232mg，1.125mmol)，并将所得溶液在0℃搅拌30分钟，并在室温下搅拌2小时。真空浓缩得到白色固体，将其悬浮于Et2O(50ml)中并过滤除去不溶物。将滤液真空浓缩，并经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)得到标题化合物。
中间体AM
3-[4-(2-乙氧基羰基-乙基)-苯基]-丙酸
该化合物按照类似于中间体AL的方法制备，用乙醇代替丙醇。
中间体AN
3-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-苯基]-丙酸
该化合物按照类似于中间体AL的方法制备，用甲醇代替丙醇。
中间体AO
1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
步骤1
将NaH(60％在矿物油中的分散体系，68.5mg，1.71mmol)加入吲哚-4-甲酸甲酯(200mg，1.142mmol)在DMF(5ml)的溶液中，并将所得混悬液在室温下搅拌20分钟。此后加入(2-溴乙氧基)苯(298mg，1.484mmol)，并将反应物在室温下搅拌18小时。用EtOAc(50ml)稀释，并用水(25ml x 2)、饱和NaHCO3溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，并经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)，得到1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯；[M+H]+ 296
步骤2
将1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯(185mg，0.626mmol)悬浮于MeOH(3ml)和2M NaOH(2ml)的混合物中。将该混悬液在室温下搅拌2小时，加入THF(1ml)，并将反应物在60℃加热1小时。将反应物冷却至室温，并用饱和NH4Cl溶液(10ml)稀释，用EtOAc(10ml x 3)萃取，用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到标题化合物；[M+H]+ 282
中间体AP
1-(2-对甲苯基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸
该化合物按照类似于中间体AO的方法制备，用4-甲基苯乙基溴化物代替(2-溴乙氧基)苯；[M+H]+ 280
中间体AQ
1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸
该化合物按照类似于中间体的AO方法制备，用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃代替(2-溴乙氧基)苯；[M+H]+ 290
中间体AR
1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸
该化合物按照类似于中间体AO的方法制备，用1-(2-溴乙氧基)-4-甲氧基苯代替(2-溴乙氧基)苯；[M+H]+ 312
中间体AS
1-[2-(4-叔-丁基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸
该化合物按照类似于中间体AO的方法制备，用1-(2-溴乙氧基)-4-叔-丁基苯代替(2-溴乙氧基)苯；[M+H]+ 338
中间体AT
Figure BPA00001193305001721
该化合物按照类似于中间体AO的方法制备，用(2-溴甲基)1，3-二
Figure BPA00001193305001722
烷代替(2-溴乙氧基)苯；[M+H]+ 276
中间体AU
2，3-二甲基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-5-甲酸
该化合物按照类似于中间体AO的方法制备，用(2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃代替(2-溴乙氧基)苯并用2，3-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸酯代替吲哚-4-甲酸甲酯；[M+H]+ 318
中间体AV
1-(4，4，4-三甲氧基-丁基)-1H-吲哚-4-甲酸
该化合物按照类似于中间体AO，1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸的方法制备，用4-溴原丁酸三甲酯代替(2-溴乙氧基)苯。
中间体AW
1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸
步骤1
将NaH(60％在矿物油中的分散体系，86mg，2.14mmol)加入吲哚-4-甲酸甲酯(250mg，1.427mmol)在DMF(20ml)的溶液中，并将所得混悬液在室温下搅拌30分钟。此后，加入(2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(388mg，1.86mmol)，并将反应物在室温下搅拌22小时。用EtOAc(50ml)稀释，用水(25ml x 3)、饱和NaHCO3溶液(25ml x 2)和盐水(25ml)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，并经色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH)，得到1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯；[M+H]+ 304
步骤2
向1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯(120mg，0.396mmol)在MeOH(10ml)的溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(7.25mg，0.04mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，并真空除去溶剂。将残余物溶于MeOH(3ml)，并装入1g PEAX柱，用MeOH(20ml)洗涤。将滤液真空浓缩，得到1-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯；[M+H]+ 220
步骤3
向-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯在DCM(3ml)的溶液中加入DIPEA(0.129ml，0.739mmol)和1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.084ml，0.739mmol)。将该溶液在室温下搅拌72小时。将反应物用DCM(50ml)稀释，并用0.5M HCl(20ml)、1M NaOH(20ml)和0.5M HCl(20ml)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，真空除去溶剂。经色谱法纯化(SiO2，DCM/MeOH)，得到1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯；[M+H]+308
步骤4
向1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯(69mg，0.225mmol)在MeOH(2ml)的溶液中加入2M NaOH(1ml)，并将反应物在室温下搅拌19.5小时，随后在50℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，并真空除去溶剂。向该残余物中加入饱和NH4Cl溶液(10ml)，并将产物用EtOAc(5 x 25ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂，得到标题化合物1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-甲酸；[M+H]+ 294
中间体AX
1-二乙基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-4-甲酸
步骤1
将吲哚-4-甲酸甲酯(50mg，2.85mmol)和2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(854mg，5.71mmol)溶于DMF(10ml)中，并向该溶液中加入碳酸钾(986mg，7.14mmol)。将反应物用微波辐射在100℃加热2小时，随后用DCM(60ml)稀释，并用水(5 x 10ml)洗涤。用MgSO4干燥，真空浓缩，并用Et2O研磨，得到1-二乙基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯；[M+H]+ 289.
步骤2
向二乙基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲基酯(480mg，1.665mmol)在MeOH(5ml)的溶液中加入2M NaOH(5ml)。将反应物在50℃加热20小时，并然后冷却至室温。真空除去溶剂，并将残余物溶于水(10ml)中。用1M HCl将该溶液的pH调至5，并经过滤收集所得固体，得到标题化合物1-二乙基氨甲酰基甲基-1H-吲哚-4-甲酸；[M+H]+ 275
中间体AY
Figure BPA00001193305001741
步骤1
向6-羟基-2-萘甲酸甲酯(4.55g，22.5mmol)在无水丙酮(60ml)的溶液中加入S-(-)-缩水甘油(2.0g，27.0mmol)和K2CO3(9.3g，67.3mmol)。将反应混合物回流加热3天。将反应混合物经CeliteTM(滤材)过滤，并将滤液真空浓缩，得到6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯，为白色固体；1H NMR(DMSO-d6)：3.49(2H，t，J＝6.0Hz)，3.85-3.88(1H，m)，3.89(3H，s)，4.02(1H，dd，J＝9.9，6.0Hz)，4.16(1H，dd，J＝9.9，4.0Hz)，4.73(1H，t，J＝6.0Hz)，5.04(1H，d，J＝5.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88-7.94(2H，m)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，s)。
步骤2
向6-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯(0.9g，3.26mmol)在无水DMF(10ml)的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(2.0ml，16.3mmol)和对甲苯磺酸吡啶
Figure BPA00001193305001751
(0.08g，0.32mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于EtOAc。将EtOAc层用10％NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂，得到6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001752
烷-4-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲基酯，为固体；1H NMR(DMSO-d6)：1.32(3H，s)，1.37(3H，s)，3.78-3.82(1H，m)，3.88(3H，s)，4.11-4.20(3H，m)，4.45-4.50(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，s)。
步骤3
在0℃下向6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲基酯(1.0g，3.16mmol)在无水THF(20ml)的溶液中加入LiAlH4(1.9ml 2M的THF溶液，3.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物经柱色谱纯化(SiO2，DCM)，得到[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001754
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基]-MeOH，为无水粘稠油状物，其放置后固化；1H NMR(d6-DMSO)：1.32(3H，s)，1.37(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝8.3，6.0Hz)，4.01-4.15(3H，m)，4.45-4.48(1H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，5.24(1H，t，J＝6.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.32(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，7.33-7.80(3H，m)。
步骤4
将4-羟基苯甲酸甲酯(0.5g，3.28mmol)、[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001755
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基]-甲醇(0.9g，3.12mmol)和三苯基膦(0.83g，3.16mmol)在DCM(20ml)中的混合物冷却至0℃。逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.5ml，3.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，并经柱色谱纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)，得到白色固体。将所得产物再次经柱色谱纯化(中性氧化铝，EtOAc/石油醚)得到4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸甲基酯，为白色固体；1HNMR(d6-DMSO)：1.32(3H，s)，1.38(3H，s)，3.77-3.82(4H，m)，4.08-4.16(3H，m)，4.46-4.49(1H，m)，5.30(2H，s)，7.15-7.21(3H，m)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.50，1.5Hz)，7.83(2H，dd，J＝9.0，6.0Hz)，7.92(3H，m)。
步骤5
向4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001762
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸甲基酯(0.46，1.09mmol)在THF/水(10ml 1∶1混合物)中的溶液加入氢氧化锂(0.15g，3.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后在70℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用1.5M HCl中和，并经真空过滤收集白色固体，用水洗涤并真空干燥，得到4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二
Figure BPA00001193305001763
烷-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸。[M]- 407。
中间体AZ
Figure BPA00001193305001764
酸
该化合物按照类似于中间体AY的方法制备，在步骤4中用3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇代替[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)-萘-2-基]-甲醇；1H NMR(DMSO-d6)：1.30(3H，s)，1.35(3H，s)，1.97-2.01(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.5Hz)，3.72-3.75(1H，m)，3.93-4.00(4H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.38(1H，dd，J＝6.0，5.0)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(2H，d，J＝，9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)。
中间体BA
4-{2-[(E)-3，5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亚氨基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-8-羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
该化合物按照类似于实施例97的方法制备，用1-Boc-哌啶-4-甲酸代替4-苄氧基苯基乙酸；[M+H]+ 536。
中间体BB
4-[(萘-1-磺酰氨基)-甲基]-苯甲酸
将4N NaOH溶液(30ml)加入4-(氨基甲基)苯甲酸(5.01g，31.82mmol)在丙酮(100ml)的混悬液中。加入甲苯(100ml)，并将反应物在40℃加热使其溶解。将该溶液冷却至0℃，并用1-萘磺酰氯(12g，51.35mmol)在丙酮(100ml)中的溶液处理，将所得反应混合物搅拌3小时。并用柠檬酸将反应物酸化并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到浅褐色固体。用Et2O研磨得到标题化合物。
中间体BC
3-(环己基-甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯甲酸
步骤1
在0℃下将3-(氯磺酰基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0g，7.56mmol)和二异丙基乙基胺(1.94ml，11.34mmol)在DCM(50ml)中的溶液用N-甲基环己基胺(0.70ml，9.07mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌3小时，并加入N-甲基环己基胺(0.70ml，9.07mmol)。将该溶液在DCM(250ml)和0.5NHCl(100ml)之间分配。将有机层用0.5N HCl(2 x 100ml)、饱和NaHCO3溶液(2 x 100ml)和水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂，得到黄色油状物。结晶(iPr2O/EtOAc)得到3-(环己基-甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯，为黄色结晶；[M+H]342。
步骤2
将3-(环己基-甲基-氨磺酰基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯(1.50g，4.39mmol)在1，4二
Figure BPA00001193305001771
烷(40ml)中的溶液用2N NaOH(10ml)处理，并将所得溶液在室温下搅拌21小时。真空除去溶剂，并加入冰冷却的2N HCl(25ml)，将形成的白色固体萃取入DCM(150ml)。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂得到标题化合物，为白色固体；[M-1]- 326。
中间体BD
3-氯-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
步骤1
将5-氯香草酸(5.0g，24.6mmol)和浓HCl(5ml)在MeOH(100ml)中的混合物回流加热48小时。真空除去溶剂并向该残余物中加入水，得到白色沉淀，将其经过滤收集，用水洗涤，并随后溶于Et2O中。将该溶液干燥(Na2SO4)，并真空除去溶剂，得到3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲基酯，为白色固体。
步骤2
在0℃下将三苯基膦(6.4g，24.4mmol)和DIAD(4.8ml，202.2mmol)加入3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲基酯(2.5g，11.5mmol)在THF(40ml)的溶液中，并将所得溶液在0℃下搅拌2小时，并在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，并将水加入该残余物。将产物萃取入EtOAc，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂，得到黄色油状物。经快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH)得到3-氯-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲基酯，为橙色固体。
步骤3
将3-氯-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲基酯(3.7g，10.7mmol)在2N NaOH(20ml)和THF(40ml)中的溶液回流加热1小时。将反应混合物用Et2O洗涤。将水相真空浓缩，并加入水(50ml)。用2N HCl将pH调至3-4。向该溶液中加入DOWEX 50WX4(预先用MeOH、2N HCl和水洗涤)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。过滤树脂，用水洗涤，通过用MeOH/NH4OH洗涤将产物从树脂中释放。将溶液真空浓缩，用DCM和MeOH稀释，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂得到标题化合物，为浅色膏状固体。
中间体BE
Figure BPA00001193305001791
步骤1
Figure BPA00001193305001792
在-15℃下向搅拌过的二乙胺(500ml，4.8mol)在Et2O(1200ml)的溶液中历经80分钟时间加入磺酰氯(177.3ml，2.19mol)。将反应物在室温下搅拌2.5小时。加入Et2O(1000ml)，并经过滤除去存在的白色固体，并用Et2O(2000ml)洗涤。将合并的滤液减压浓缩得到无色油状物。
步骤2
Figure BPA00001193305001793
向搅拌过的反式-4-(氨基甲基)-环己烷甲酸(10g，63.6mmol)在1NNaOH(153ml)的溶液中加入(10.91g，63.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15小时。将反应物冷却至10℃，并加入浓HCl溶液(15ml)，将该混合物在此温度下搅拌10分钟。经过滤分离形成的白色结晶，并用Et2O(40ml)洗涤，得到标题化合物。
中间体BF
Figure BPA00001193305001794
该化合物按照G.S.d’Alcontres；C Caristi；A Ferlazzo；M Gattuso，J.Chem.Soc.Perkin 1，(1976)16，1694中所述方法制备。
中间体BG
3-(4-氯-苯氧基甲基)-苄基胺
该化合物按照US 2008200523中所述方法制备。
中间体BH
2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基胺
步骤1
将4-羟基苄基氰化物(7.9g，59.57mmol)、1-(2-溴-乙基)-4-氟-苯(17.4g，71.48mmol)、碳酸钾(19.8g，143mmol)和碘化钠(2.68g，17.87mmol)在乙腈(120ml)中的混悬液回流加热44小时。将反应混合物冷却并过滤，真空除去溶剂，得到暗褐色油状物。经快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/异己烷)得到{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙腈，为黄色油状物。
步骤2
将2N NaOH溶液(45.2ml，90.3mmol)加入{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙腈(3.29g，12.9mmol)在EtOH(45.2mol)中的溶液，随后加入Al-NiAlloy(2.5g)，并将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并真空除去EtOH。将产物萃取入DCM(2 x 80ml)，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂得到标题化合物，为黄色油状物。
中间体BI
2-(4，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基胺
该化合物按照EP 620222中所述方法制备。
中间体BJ
2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基胺
该化合物按照WOP 2004016601中所述方法制备。
中间体BK
Figure BPA00001193305001811
该化合物按照WO 2005026134中所述方法制备。
中间体BL
2-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺酰氯
该化合物按照EP 1205475中所述方法制备。
中间体BM
4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺
步骤1
1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮是按照J.Org.Chem.1991，56(2)，513-528中第525页所述方法制备。
在室温下向1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮(10.9g，53.6mmol)、氯化铵(4.3g，80.4mmol)和30％氨水溶液(30ml)在水(30ml)的混合物中分批加入氰化钠(4.0g，81.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，随后用水稀释，并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-氨基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲腈，为褐色油状物；[M+H]+ 230。
步骤2
4-氨基甲基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基胺是按照类似于中间体U的方法制备，在步骤1中用4-氨基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲腈代替4-氨基-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；[M+H]+ 234。
中间体BN
4-氨基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺
该化合物按照类似于中间体BM的方法制备，在步骤2中用1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-酮代替1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮；1H NMR(DMSO-d6)：1.46-1.64(4H，m)，2.38-2.55(4H，m)，2.67(2H，s)，3.26(2H，s)，4.08(3H，s)，6.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)。
中间体BO
4-氨基甲基-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基胺
步骤1
在0℃下向4-氨基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(中间体U，步骤2)(5.0g，15.4mmol)在DCM(50ml)的溶液中加入吡啶(10ml)，随后加入三氟乙酸酐(3.5ml，25.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残余物溶于乙醚，并通过加入石油醚进行再次沉淀。倒出该溶剂混合物，并将固体真空干燥，得到4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-4-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯；[M+H]+ 420。
步骤2
向4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-4-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(5.25g，12.5mmol)在二
Figure BPA00001193305001821
烷(50ml)的溶液中加入4MHCl在二
Figure BPA00001193305001822
烷(15ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩，并将所得灰白色固体溶于最小量的MeOH中，并通过加入乙醚进行重新沉淀。倒出上清溶剂混合物，并将产物再次用乙醚洗涤，真空干燥，得到2，2，2-三氟-N-{4-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺盐酸化物；[M+H]+ 322。
步骤3
向NaH(170mg的60％在矿物油中的分散体系，4.25mmol)在无水DMF(20ml)的混悬液中加入2，2，2-三氟-N-{4-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺盐酸化物)(500mg，1.4mmol)，随后加入4-溴甲基吡啶氢溴化物(350mg，1.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，并真空浓缩。将残余物用柱色谱纯化(碱性氧化铝，MeOH/DCM)得到2，2，2-三氟-N-[1-吡啶-4-基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺，为灰白色固体；[M+H]+ 413
步骤4
向2，2，2-三氟-N-[1-吡啶-4-基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺(200mg，0.49mmol)在MeOH(10ml)的溶液中加入30％的氨水溶液(10ml)，并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩得到4-氨基甲基-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基胺，为无色胶状油状物，其不经进一步纯化直接使用；1H NMR(DMSO-d6)：1.63-1.77(4H，m)，2.45-2.54(4H，m)，2.49(2H，s)，3.57(3H，s)，7.30(2H，d，J＝5.5Hz)，8.68(2H，d，J＝5.5Hz)。
中间体BP
4-氨基甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基胺
该化合物按照类似于中间体BO的方法制备，用1-溴-3-苯基丙烷代替-溴甲基吡啶氢溴化物(步骤3)；[M+H]+ 248
中间体BQ
4-氨基甲基-1-环己基甲基-哌啶-4-基胺
该化合物按照类似于中间体BO的方法制备，用环己基甲基溴化物代替-溴甲基吡啶氢溴化物(步骤3)。该中间体粗产物用于制备实施例250。
中间体BR
3-氨基-3-氨基甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔-丁基酯
该化合物按照类似于中间体BM的方法制备，用N-Boc-去甲托品酮代替1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-酮(步骤1)；1H NMR(DMSO-d6)：1.40(9H，s)，1.63-1.85(8H，m)，2.79(2H，s)，4.06(2H，s)。

Claims (15)

1.式I的化合物，或其溶剂化物、水合物或可药用盐，
Figure FPA00001193304900011
其中：
R1是H、卤素、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C15-碳环基团、硝基、氰基、C6-C15-元芳香碳环基团、或被C6-C15-元芳香碳环基团取代的C1-C8-烷基；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的芳基；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；C1-C8烷基，其任选地被下述基团取代：任选地被一个或多个Z基团取代的芳基基团、任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团或者任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示：
-(C0-C6亚烷基)-A-(C0-C6亚烷基)-B-(X-R12)q-R22，其中亚烷基基团任选地被一个或多个Z基团取代；
或者R6和R7与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，且所述杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-10元碳环或3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-10元碳环或3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，且该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
或者R10和R11与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，且该杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团；
A选自键、-NR13(SO2)-、-(SO2)NR13-、-(SO2)-、-NR13C(O)-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)NR14-、-NR13C(O)O-、-NR13-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
B选自键、-(C2-C4链烯基基团)-、-(C2-C4炔基基团)-、-NH-、芳基、O-芳基、NH-芳基、C3-C14碳环基团和3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，其中芳基、碳环和杂环基团各自任选地被一个或多个Z基团取代；
X选自键、-NR15(SO2)-、-(SO2)NR15-、-(SO2)-、-NR15C(O)-、-C(O)NR15-、-NR15C(O)NR17-、-NR15C(O)O-、-NR15-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
R12选自C1-C8亚烷基、C1-C8亚链烯基、-C3-C8环烷基-、-C1-C8亚烷基-C3-C8环烷基-和-芳基-，其中亚烷基、环烷基和芳基基团任选地被一个或多个Z基团取代；
R13、R14、R15和R17各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R16选自C1-C8烷基、芳基和3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；
Z独立地选自OH、芳基、O-芳基、C7-C14芳烷基、O-C7-C14芳烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR19(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R20、NR19C(O)R20、C(O)NR19R20、NR19C(O)NR20R18、NR19C(O)OR20、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2和卤素，其中烷基、烷氧基、芳烷基和芳基基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
R18和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地选自H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；(C0-C4烷基)-3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氧代、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基；(C0-C4烷基)-O-芳基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；和(C0-C4烷基)-O-3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基；其中所述烷基和烷氧基基团任选地被一个或多个以下的基团取代：卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2；或者
R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基团，该杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，该杂环基团任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH；卤素；芳基；5-10元杂环基团，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；C1-C6烷氧基，其任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代；和C(O)OC1-C6烷基，其中芳基和杂环取代基各自任选地被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基；
R22选自H、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、O-芳基、S(O)2-芳基、S(O)2-C1-C6烷基、S(O)2NR23R24、NHS(O)2NR23R24、C3-C14碳环基团、3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，和O-(3-14元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子)，其中烷基、芳基、碳环和杂环基团各自任选地被一个或多个Z基团取代；
R23和R24各自独立地选自H、C1-C8烷基和C3-C8环烷基；或者
R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基团，其任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子，其中该杂环基团任选地被一个或多个Z基团取代；
n是0、1或2；
o和p各自独立地是0-6的整数；且
q是0、1、2或3；
条件是当n是0时，R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个不是H。
2.根据权利要求1的化合物，其具有式Ia：
Figure FPA00001193304900041
其中
R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自H；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的芳基；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；C1-C8烷基，其任选地被下述基团取代：任选地被一个或多个Z基团取代的芳基、任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C10碳环基团或任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示：
-(CH2)o-A-(CH2)p-B-(X-R12)q-R22；
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示的基团；
或R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成3-7元碳环或3-7元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示的基团；
或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基或3-7元杂环基团，所述杂环基团包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，该碳环和杂环基团任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2a表示的基团；
A选自键、-NR13(SO2)-、-(SO2)NR13-、-(SO2)-、-NR13C(O)-、-C(O)NR13-、-NR13C(O)NR14-、-NR13C(O)O-、-NR13-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
B选自键、芳基、C3-C14碳环基团和C3-C14杂环基团，其中所述芳基、碳环和杂环任选地被一个或多个Z基团取代；
X选自键、-NR15(SO2)-、-(SO2)NR15-、-(SO2)-、-NR15C(O)-、-C(O)NR15-、-NR15C(O)NR17-、-NR15C(O)O-、-NR15-、C(O)O、OC(O)、C(O)、O和S；
R12选自H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基、C1-C8烷基-芳基和芳基，其中烷基、环烷基和芳基基团任选地被一个或多个Z基团取代；
R13、R14、R15和R17各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R16选自C1-C8烷基、芳基和3-14元杂环基团；
Z独立地选自OH、芳基、O-芳基、C7-C14芳烷基、O-C7-C14芳烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR19(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R20、NR19C(O)R20、C(O)NR19R20、NR19C(O)NR20R18、NR19C(O)OR20、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2和卤素，其中烷基、烷氧基、芳烷基和芳基基团各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
R18、R19和R20各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R21选自C1-C8烷基、芳基和3-14元杂环基团；
R22选自H和C1-C8烷基；
n是0、1或2；
o和p各自独立地是0-6的整数；且
q是0、1、2或3；
条件是当n是0时，R6、R7、R8、R9、R10和R11中至少一个不是H。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中
R6选自H、C1-C3烷基和(CH2)d-苯基，其中该苯基基团任选地被OR20取代；
R20是H或C1-C6烷基；且
d是1-5的整数。
4.根据任何上述权利要求的化合物，其中
R7是H或C1-C6；且
R8选自H、C1-C6烷基；(CH2)e苯基，其中该苯基基团任选地被一个或多个选自卤素和OR21的基团取代；(CH2)fCOOR22；(CH2)gOC1-C6烷基，其中该烷基基团任选地被1-3个选自以下基团取代：OH、C1-C3烷基和苯基；和(CH2)hNHCO2(CH2)i苯基；
R21是H或C1-C6烷基，其中该烷基基团任选地被1-3个选自以下基团取代：OH和OC1-C3烷基；
R22是H或C1-C3烷基；
e是0、1、2、3、4或5；
f、g和h各自独立地是1-4的整数；且
i是1或2；
或R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元非芳香族碳环系统或者包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元非芳香族杂环系统，所述的环系统任选地被下述基团取代：一个或多个Z基团；SO2R16；任选地被一个或多个Z基团取代的C6-C15-芳香碳环基团；C3-C10碳环基团；任选地被一个或多个Z基团取代的C3-C14杂环基团；或者由式2表示的基团。
5.根据任何上述权利要求的化合物，其中
R9是H、C1-C6烷基或苯基；
或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成5-、6-或7-元非芳香族碳环系统或者包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-、6-或7-元非芳香族杂环系统，所述环系统任选地被C1-C3烷基、卤素或苄基取代。
6.根据权利要求1的化合物，其具有式Ib：
Figure FPA00001193304900071
或式1c：
其中R30是-A-(C0-C6亚烷基)-B-(X-R12)q-R22
且A、B、X、R12、q和R22如权利要求1所定义。
7.式II的化合物
Figure FPA00001193304900082
其中[连接体]选自C1-C6亚烷基、C2-C6亚链烯基、C2-C6亚炔基、5-10元碳环基团、芳基以及包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环基团，所述的环系统任选地被一个或多个Z1基团取代；且
Z1独立地选自OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、任选地被一个或多个OH基团取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷基、任选地被一个或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基、NR19(SO2)R21、(SO2)NR19R20、(SO2)R20、NR19C(O)R20、C(O)NR19R20、NR19C(O)NR20R18、NR19C(O)OR20、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、氧代、CN、NO2和卤素。
8.根据权利要求1的化合物，其选自下述：
Figure FPA00001193304900091
Figure FPA00001193304900101
Figure FPA00001193304900121
Figure FPA00001193304900131
Figure FPA00001193304900141
Figure FPA00001193304900151
Figure FPA00001193304900161
Figure FPA00001193304900181
Figure FPA00001193304900191
Figure FPA00001193304900201
Figure FPA00001193304900211
Figure FPA00001193304900221
Figure FPA00001193304900231
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Figure FPA00001193304900301
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Figure FPA00001193304900341
Figure FPA00001193304900351
Figure FPA00001193304900371
Figure FPA00001193304900391
Figure FPA00001193304900401
Figure FPA00001193304900411
Figure FPA00001193304900421
Figure FPA00001193304900431
Figure FPA00001193304900441
Figure FPA00001193304900451
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作药物。
10.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物以及一种或多种药用赋形剂。
11.权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备治疗通过阻断上皮钠通道来调节的疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
13.权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备治疗炎性或过敏性病症的药物中的用途，所述病症选自囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口干燥症和干燥性角膜结膜炎。
14.权利要求1-8中任一项所述的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的药物组合产品。
15.式(I)化合物的制备方法：
Figure FPA00001193304900452
包括将式1化合物：
Figure FPA00001193304900461
与式2化合物在碱存在下反应，
Figure FPA00001193304900462
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R11如权利要求1所定义；Y是CR7R8；X是CR9R10；n是0；且R7、R8、R9和R10如权利要求1所定义。
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