BRPI0820669A2 - compostos orgânicos - Google Patents

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BRPI0820669A2
BRPI0820669A2 BRPI0820669-4A BRPI0820669A BRPI0820669A2 BR PI0820669 A2 BRPI0820669 A2 BR PI0820669A2 BR PI0820669 A BRPI0820669 A BR PI0820669A BR PI0820669 A2 BRPI0820669 A2 BR PI0820669A2
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Gurdip Bhalay
Thomas Anthony Hunt
Paul Oakley
Nichola Smith
Emma Budd
Graham Charles Bloomfield
Stephen Paul Collingwood
Andrew Dunstan
Lee Edwards
Peter Gedeck
Catherine Howsham
Peter Hunt
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula I em forma livre ou de sal ou solvato, onde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10 e R11 têm os significados conforme indicado na especificação, é útil para tratar doenças as quais respondem ao bloqueio de canais de sódio epiteliais. Também são descritos composições farmacêuticas que contêm os compostos e processos para preparar os compostos.

Description

Fato OA ANTA SAAE oo SALES AA a Sia A btiriaa ta Ed ala VA lc i 1/195 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS", A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, sua pre- paração e uso como farmacêuticos.
Em um aspecto, a invenção proporciona compostos de acordo com a Fórmula |: o RR RU Rº N kl , X SC ba a nÊ o nº o Rº Rº Ré 1 ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que - R'éH, halogênio, grupamento C1-Cz-alquila, C1-Cs-haloalquila, — 10 CrCs-haloalcóxi, C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um grupamento carbocí- a clico aromático de Cs-C15 membros, ou um grupamento C,-Cz-alquil substitu- ido por um grupamento carbocíclico aromático de Ces-C15 membros; R?, Rº, Rº e Rº são cada um selecionados de modo independen- te entre H e C1-C; alquila; Rº, Rº, Rº, Rº, Rº e R* são cada um selecionados de modo independente entre H; SO-Rº; arila opcionalmente substituída por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3-Cio carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; grupamento C3-C 14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; C,-Cg alquil op- Í cionalmente substituído por um grupamento arila o qual é opcionalmente | substituído por um ou mais grupamentos Z, um grupamento C3-Co9 carbocí- i clico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z ou um gru- j pamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Í grupamentos Z; ou é representado pela fórmula 2: i “(Co-Cs alquileno)-A-( Co-Cs alquileno)-B-(X-R'2),-R2, em que os í grupamentos alquileno são opcionalmente substituídos por um ou mais gru- ê pamentos Z; Í ' | &
. 2/195 ou Rº e R junto com os átomos aos quais eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento he- terocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N,OeS, eo grupamento heterocíclico sendo opcionalmente substituído por umoumais grupamentos Z; SOR; grupamento Ce6-C15 aromático carbocí- clico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupa- mento C3-C19 carbocíclico; um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcional- mente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento repre- sentado pela fórmula 2; ou R' e Rº junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fi- xados formam um grupamento de 3 a 10 membros carbocíclico ou um gru- pamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N O e S, e os grupamen- fr tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou - 15 — mais grupamentos Z; SOZR'*; grupamento C5-C15 aromático carbocíclico op- Í cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C;3z- Cio carbocíclico; um grupamento C3-C;4 heterocíclico opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula 2; ou Rº e R'º junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Í fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros carbocíclico ou um gru- | pamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- I indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N,OeS,eos grupamen- ! tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou Í mais grupamentos Z; SOR; grupamento C5-C15 aromático carbocíclico op- Ê cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3- i C1o carbocíclico; um grupamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substi- Í tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela É fórmula 2; à ou Rº e Rº junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ú
É fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros cicloalquil ou um gru- & pamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- J
K ê = í 3/195 indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N,OeS,eos grupamen- tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SOR'*; grupamento Cs-C15 aromático carbocíclico op- cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3- Cio carbocíclico; um grupamento C3-C1,4 heterocíclico opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula 2; ou R'* e R'! junto com os átomos aos quais eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento he- terocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N,OesS,eo grupamento heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; SOJR'º; grupamento Cs5-C,5 aromático carbocí- clico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupa- í mento C3-C19 carbocíclico; um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcional- mente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento repre- ] sentado pela fórmula 2; A é selecionado entre uma ligação, -NR(SO2)-, (SO)NR'2., - (SO2)-, -NRÚC(O)-, -C(OINR'*, -NRPC(O)NR., “NRC(0)O-, -NR'&., C(0)O, OC(O), C(0), O e S; B é selecionado entre uma ligação, grupamento -(C27-C, alque- nil)-, grupamento -(C2-C, alquinil)-, -NH-, arila, O-arila, NH-arila, um grupa- mento C3-C 14 carbocíclico e um grupamento de 3 a 14 membros heterocícli- co, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecio- j nados entre N, O e S, em que os grupamentos arila, carbocíclico e heterocí- É —clicosão cada um opcionalmente substituídos Por um ou mais grupamentos Í Z; | X é selecionado entre uma ligação, -NRÍ(SO2)-, -(SO-)NR'É, - | (SO2)-, -NRÉC(O)-, -C(OINR'*-, -NRC(O)NR*, -NRÚC(0)O-, -NR*, Í C(0)O, OC(O), C(0) O e S; Í R"? é selecionado entre C1-Cg alquileno, C1-Cg alquenileno, -C3- : Cs; cicloalquil-, -C;-Cg alquileno-C3-Cg cicloalquil-, e —aril-, em que os grupa- i mentos alquileno, cicloalquil e aril são opcionalmente substituídos por um ou i q
É a
Í 4/195 mais grupamentos Z; R"?, Rº, Rº e R7 são cada um selecionados de modo indepen- dente entre H e C;-C; alquila; R'º é selecionado entre C1-C; alquila, aril e um grupamento de 3 a14 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S; Z é selecionado de modo independente entre OH, arila, O-arila, C7-Ci —aralquila, O-C;-Ci, aralquila, C;-C; alquila, CC; alcóxi, NRºSO2R, (SOJNRR2, (SO)RZ, NR C(O)R?, —“CrO)INRIR2, NREPC(OINRPR'*, NREC(O)JORZ, NRIºR2!, C(O)JOR"”, C(O)R, SR, OR", oxo, CN, NO,, e halogênio, em que os grupamentos alquila, alcóxi, aralquil e aril são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais subs- tituintes selecionados entre OH, halogênio, C;1-C, haloalquil e C1-C, alcóxi; í R** e Rº são cada um selecionados de modo independente en- treHeCr-C;s alquila; | R'* e Rºº são cada um selecionados de modo independente en- tre H; Cr-Cg alquila; C3-Cg cicloalquila; C1-C, alcóxi-C1-C, alquila; (Co-C, al- quil)-aril opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos seleciona- dos entre Cy-Cs alquila, C1-Cs alcóxi e halogênio; grupamento (Co-Ca alquil)- de3a14 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N,OeS, opcionalmente substitu- ído por um ou mais grupamentos selecionados entre halogênio, oxo, C;-Cs alquil e C(0)C1-Cs alquita; (Co-C,a alquil)-O-aril opcionalmente substituído por | um ou mais grupamentos selecionados entre C1-Cs alquila, C1-Cg alcóxi e Í — halogênio; e grupamento (Co-C, alquil)- O- de 3 a 14 membros heterocíclico, í o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados Í entre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos se- i lecionados entre halogênio, C;-Cs alquila e C(0)C;-C;s alquila; em que os ! grupamentos alquil são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos i de halogênio, Cr-C, alcóxi, C(O)NH,, C(O)NHC;-C;s alquil ou C(O)N(C1-Cs : alquil)2; ou k R** e Rºº junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados ' a
ESSA ANTA AAA PINA Í 5/195 formam um grupamento de 5 a 10 membros heterocíclico, o grupamento he- terocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N,OeS, o grupamento heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados entre OH; halogênio; arila; grupamen- tode5S5a10 membros heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos se- lecionados entre N, O e S; S(O)z-arila; S(0)2-C1-C; alquila; C1-Cg alquil op- cionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; C;-C;k alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos OH ou C1-C, alcóxi; e C(0)OC1-Cs alquila, em que os grupamentos substituintes aril e heterocí- clico são os próprios opcionalmente substituídos por C1-C;s alquila, C1-Cg haloalquil ou C1-C; alcóxi; R*?* é selecionado entre H, halogênio, C1-C; alquila, C1-Cg alcóxi, arila, O-arila —S(O)zarila — S(0)-C;-Cs —alguila — S(O)NRZ2R2, á NHS(O)LNRPR?, um grupamento C3-C,4 carbocíclico, um grupamento de 3 a 14 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou i mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e O-(grupamento de 3 a 14 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S), em que os grupamentos alquila, arila, carbocíclico e heterocíclico são cada um opcionalmente substituídos —porum ou mais grupamentos Z; R** e R** são cada um selecionados de modo independente en- tre H, C1-Cg alquil e C3-Cg cicloalquita; ou R* e R?ºº junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados formam um grupamento de 5 a 10 membros heterocíclico, opcional- j mente incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N, Í OesS, em que o grupamento heterocíclico é opcionalmente substituído por Í um ou mais grupamentos Z; i néO,1ou2; Í o e p são cada um de modo independente um inteiro de O a 6e ; gé o,1,20u3; j com a condição de que quando n é 0, no mínimo um de A : Rº, Rº, Re R'' é diferente de H. 4 ú $
SA balas VARRER RSRS SEARA AAA AESA AA ESEC ECA Minds Ô 6/195 Em uma modalidade da invenção, é proporcionado um composto de acordo com a Fórmula la: o RR Nr DDOa! (CH,n a NÃ no ara H H la em que Rô, R/, R$, Rº, Rº e R* são cada um selecionados de modo independente entre H; SOR'º; arila opcionalmente substituída por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3-C1o carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; grupamento C3-C;,4 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; C1-C; alquil op- * cionalmente substituído por um grupamento arila, um grupamento C3-C1o —carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z ou ' um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou é representado pela fórmula 2a: “(CH2).-A-(CH2)p-B-(X-R/?) -R?2; ou R' e Rº junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fi- xados formam um grupamento de 3 a 7 membros carbocíclico ou um grupa- mento de 3 a 7 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre NOeS eos grupamentos Í carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou | mais grupamentos Z; SOJR'º; grupamento Cçg-C15 aromático carbocíclico op- ! cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3- ! C1o carbocíclico; um grupamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substi- Í tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela i fórmula 2a; Í ou Rº e R!º junto com o átomo de carbono ao qual eles estão Í fixados formam um grupamento de 3 a 7 membros carbocíclico ou um gru- i pamento de 3 a 7 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- k indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N,OesS,eos grupamen- É h
É
' 7/195 tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SO2R'*; grupamento Cs-C15 aromático carbocíclico op- cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3- C1o carbocíclico; um grupamento C3-Cy4 heterocíclico opcionalmente substi- —tuídoporum ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula 2a; ou Rº e Rº junto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 7 membros cicloalquil ou um grupa- mento de 3 a 7 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N,OeS,e os grupamentos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SO2R'*; grupamento C5-C15 aromático carbocíclico op- cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3- 7 C1o carbocíclico; um grupamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela | fórmula 2a; A é selecionado entre uma ligação, -NR(SO2)-, (SO2)NR'>, - (SO02)-. -NRºC(O)-, -C(OINR'*, -NREC(OINR'«, “NRC(0)O-, -NRL, C(0)O, OC(O), C(0), O e S; B é selecionado entre uma ligação, arila, um grupamento C3-C;, carbocíclico e um grupamento C3-C14 heterocíclico, em que os sistemas de anel são opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; X é selecionado entre uma ligação, -NR/(SO2)-, (SO2)NR'*., - (SO2)-, -NRºC(O)-, -C(OINR'*-, -NRÉC(O)NR"”., -NRÍÍC(0)O-, -NR'É, C(0)O,OC(O), C(0))'OesS; R"? é selecionado entre H, C1-C; alquila, C3-Cg cicloalquila, C1- ! Cz alquil- C3-Cg cicloalquila, C1-C; alquil-arila e arila, em que os grupamen- j tos alquila, cicloalquila e arila são opcionalmente substituídos por um ou Í mais grupamentos Z; i R*, R, Re R'” são cada um selecionados de modo indepen- Í dente entre H e C;-C; alquila; i R*º é selecionado entre C1-C; alquila, aril e um grupamento de 3 í é
FOI SEEN REA EAN TERA ROSAS tt ta NO ESA ar Ms Es: tia atrio Facas Na ara i 8/195 a 14 membros heterocíclico; Z é selecionado de modo independente entre OH, arila, O-arila, C7-C14 aralquila, O-C;-Ci, aralguilay C1-Cs alquila, CC; alcóxi, NRºSO)R”, (SOJNRR?, (SOJRº, NRÍC(O)RZ, C(O)NR!ºR2, NRºC(ONRPR*, NRºC(OJORE, NRÍRZ!, C(OJOR", C(O)R", SR", OR", oxo, CN, NO;>, e halogênio, em que os grupamentos alquila, alcóxi, aralquil e aril são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais subs- tituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-C, haloalquila e C,1-C, alcóxi; R"*, Re R?º são cada um selecionados de modo independente entreHe CC; alquila; R?' é selecionado entre C1-Cg alquila, aril e um grupamento de 3 a 14 membros heterocíclico; R?? é selecionado entre H e C1-C;g alquila; á né0oO 1lou2; o e p são cada um de modo independente um inteiro de 0 a 6.e i géo 1,2o0u3; com a condição de que quando n é O, no mínimo um de R$, R, Rô, Rº, Rº e RU é diferente de H.
Em uma modalidade adicional da invenção conforme definido em qualquer parte acima, RÔ é selecionado entre H, C1-C;3 alquila e (CH>)g- fenila, onde o grupamento fenila é opcionalmente substituído por OR; R* é H ou C;-Cs alquila; e d é um inteiro de 1 a 5 (opcionalmente 2 a 4). Em ainda uma modalidade adicional da invenção conforme defi- —nidoem qualquer parte acima, R' é H ou Cy-Cs; e Rº é selecionado entre H, C1-Ck alquila; (CH) fenila, onde o grupamento fenila é opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos | selecionados entre halo e ORº*; (CH)LCOOR?; (CH2),OC1-Cs alquila, onde ! o grupamento alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupamentos j — selecionados entre OH, C;-C; alquila e fenila; e (CH2))NHCO2(CH>)ffenila; | Rº éHou C1-Cs alquila, onde o grupamento alquila é opcional- i mente substituído por 1 a 3 grupamentos selecionados entre OH e OC1-C3 [ i alquila; R* é H ou C1-C; alquila; e é O, 1,2,3,4 ou 5 (opcionalmente O, 1, 2, 3 ou 4); f, ge h são cada um de modo independente um inteiro de 1 a 4; e ié1lou2z ou R' e Rº junto com o átomo de carbono ao qual estão fixados formam um sistema de anel de 5 ou de 6 membros não aromático carbocícli- co ou um sistema de anel de 5 ou de 6 membros não aromático heterocíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N,OeS, os siste- mas de anel sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SOR"; grupamento Cs-C;5 aromático carbocíclico opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3-Ci9 carbocíclico; f um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou ' 15 mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula 2 ou 2a.
Convenientemente, o sistema de anel definido por R, Rº e o carbono ao qual estão fixados é opcionalmente substituído por C1-C;3 alquila, halo ou benzil.
Opcionalmente, f é 2 ou 3. Adicionalmente ou alternativamente, g pode ser2 ou3. Adicionalmente ou alternativamente, h pode ser 2, 3 ou 4. Adicionalmente ou alternativamente, i pode ser 1. Nas subdefinições imedia- tamente precedentes de f, g, h e i, cada subdefinição pode ser combinada com mais outras subdefinições ou podem ser combinadas com as definições para as variáveis relevantes dadas acima. i Em ainda uma modalidade adicional da invenção conforme defi- ! nido em qualquer parte acima, Rº é H, C1-Cs alquila ou fenila; | ou Rº e Rº junto com os átomos de carbono aos quais estão fi- : xados formam um sistema de anel de 5, de 6 ou de 7 membros não aromáti- Í co carbocíclico ou um sistema de anel de 5, de 6 ou de 7 membros não aro- í —mático heterocíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre : N,OeS, os sistemas de anel sendo opcionalmente substituídos por C1-C3 : alquila, halo ou benzila. ê :
Em uma modalidade adicional da invenção conforme definido em qualquer parte acima, R'* é H, SO2C1-Cs alquila ou SO,fenila. Em uma modalidade adicional da invenção conforme definido em qualquer parte acima, Rº e R'* são ambos H. Uma modalidade adicional da invenção proporciona um compos- to de acordo com a fórmula 1b NH, O LX) Ps NR
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CI em que R*º é -A-(Co-C; alquileno)-B-(X-R9),-R22 e A, B, X, Rº, q e R? são conforme definido em qualquer parte aqui, neste requerimento de patente. Ú Um aspecto adicional da invenção proporciona um composto de fórmula 2
H o N o o HN LX, Às N er E À MXO Icaoervor AX | bs pn i x“ a: a mn Po NHZ Í Pr o i Ho N NH3 2 Í
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H leno, C2-Cg alquinileno, um grupamento de 5 a 10 membros carbocíclico, j
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À 11/195 arila, e um grupamento de 5 a 10 membros heterocíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, os sistemas de anel sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z': e Z* é selecionado de modo independente entre OH, arila, O-arila, benzila, O-benzila, C;-Cs alquila opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos OH, C,-Cs alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, C1-Cs alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos OH ou C1-C, alcóxi, NR (SOR, (SO)NRºR2, (SO)R”, NR C(OIR?, C(OINRRE, NR C(OINRZ2R*s, NR"C(O)OR”, NRPR?, C(O)JOR", C(O)R”*, SR", OR", oxo, CN, NO», e halogênio, em que R'º, R'º, R2º e R?* são todos conforme definido em qualquer parte aqui, neste requerimento de patente. A pessoa versada reconhecerá que os compostos de Fórmula 2 f são formas diméricas dos compostos de fórmula 1b ou tc. E 15 Em ainda uma modalidade adicional da invenção conforme defi- nido em qualquer parte acima, é proporcionado um composto de acordo com a Fórmula | selecionado entre: o CH. No on Cc N b ! (SEAT Z 8 HN N NH, o Cc! N RN es 2 | Au NA T 2 4 HN N NH, j o N i Cc N Í 3 (> NA ] ! 2 N Í HN N NH, Í O : 4 e No = i IO : HN N NH, n O Í k
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“Opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z” de- nota que o grupamento relevante pode incluir um ou mais substituintes, cada um selecionado de modo independente entre os grupamentos incluídos den- tro da definição de Z. Deste modo, onde há dois ou mais grupamentos subs- tituintes Z, estes podem ser os mesmos ou diferentes. "Halo" ou "halogênio", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, podem ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
"C,-Cg-Alquila", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de carbono. Se for especificado um número diferente de átomos de carbono, tal comoCçsouC;, então a definição deve ser alterada por conseguinte.
"Cy-Cg-Alcóxi", conforme usado aqui, neste requerimento de pa- tente, denota alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 8 átomos de car- bono. Se for especificado um número diferente de átomos de carbono, tal como Cs ou Cz, então a definição deve ser alterada por conseguinte.
O termo "alquileno" denota uma cadeia de hidrocarboneto satu- rada de cadeia reta ou ramificada contendo entre 1 e 8 átomos de carbono. Se for especificado um número diferente de átomos de carbono, tal como Cs ou C;, então a definição deve ser alterada por conseguinte.
"Amino-C1-Cs-alguila" e "amino-C,-Cs-alcóxi" denotam amino . 15 anexado por um átomo de nitrogênio a C1-Cg-alquila, por exemplo, NH-(C1- Cg)-, ou a C1-Cg-alcóxi, por exemplo, NH2-(C1-Cg)-O-. Se for especificado um número diferente de átomos de carbono, tal como Cs ou C;, então a defini- ção deve ser alterada por conseguinte.
"C1-Cg-Alquilamino" e "di(C,;-Cs-alquil)amino" denotam C1-Cs- alquila, conforme definido acima, anexado por um átomo de carbono a um grupamento amino. Os grupamentos C;-Cz-alquil em di(C,-Cs-alquil)>amino podem ser os mesmos ou diferentes. Se for especificado um número diferen- te de átomos de carbono, tal como Cs ou Cz, então a definição deve ser alte- rada por conseguinte.
"Amino-(hidróxi)-C1-Cs-alquila" denota amino anexado por um átomo de nitrogênio a C,-Cg-alquil e hidróxi anexado por um átomo de oxi- gênio ao mesmo C,-Cz-alquil. Se for especificado um número diferente de átomos de carbono, tal como Cs ou C;3, então a definição deve ser alterada por conseguinte.
"C1-Cg-Alquilcarbonila" e "C,-Cg-alcoxicarbonila", conforme usa- do aqui, neste requerimento de patente, denotam C,-Cs-alquila ou Cy-Cg- alcóxi, respectivamente, conforme definido acima, anexados por um átomo de carbono a um grupamento carbonila. Se for especificado um número dife- rente de átomos de carbono, tal como Cs ou C;, então a definição deve ser alterada por conseguinte.
"C3-Cg-Cicloalquilcarbonila", conforme usado aqui, neste reque- rimento de patente, denota C3-Cg-cicloalquila, conforme definido acima, ane- xado por um átomo de carbono a um grupamento carbonila. Se for especifi- cado um número diferente de átomos de carbono, tal como Cs ou C3, então a definição deve ser alterada por conseguinte. "C7-C14-Aralquila", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota alquila, por exemplo, C1-C,-alquila, conforme definido acima, substituído por um grupamento Cs-Cio-aromático carbocíclico, conforme de- finido aqui, neste requerimento de patente. Se for especificado um número diferente de átomos de carbono, tal como Cs ou C3, então a definição deve Ú ser alterada por conseguinte.
- 15 "Grupamento C3-C,15-carbocíclico ", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota um grupamento carbocíclico tendo 3 a 15 átomos de carbono no anel que é saturado ou parcialmente saturado, tal como um Cz3-Cz-cicloalquila. Exemplos de grupamentos C3-Ci15-carbocíclico incluem mas não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- —hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila ou um grupamento bicíclico, tal como bici- clooctila, biciclononila incluindo indanila e indenila e biciclodecila. Se for es- pecificado um número diferente de átomos de carbono, tal como Cs, então a definição deve ser alterada por conseguinte.
“Grupamento arila” ou “CÉ-C15 aromático carbocíclico ", conforme usado aqui, neste requerimento de patente, denota um grupamento aromáti- co tendo 6 a 15 átomos de carbono no anel. Exemplos de grupamentos Cs- C'15 aromáticos carbocíclicos incluem, mas não estão limitados a, fenila, feni- leno, benzenotriila, naftila, naftileno, naftalenotrilla ou antrileno. Se for espe- cificado um número diferente de átomos de carbono, tal como Ci, então a definição deve ser alterada por conseguinte.
“Grupamento de 4 a 8 membros heterocíclico”, “grupamento de 5 a 6 membros heterocíclico”, “grupamento de 3 a 10 membros heterocíclico”,
“grupamento de 3 a 14 membros heterocíclico”, “grupamento de 4 a 14 membros heterocíclico” e “grupamento de 5 a 14 membros heterocíclico”, se refere, respectivamente, a anéis de 4 a 8 membros, de 5 a 6 membros, de 3 a 10 membros, de 3 a 14 membros, de 4 a 14 membros e de 5 a 14 mem- bros heterocíclicos contendo no mínimo um anel heteroátomo selecionado entre o grupamento consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o qual po- de ser saturado, parcialmente saturado ou insaturado (aromático). O grupa- mento heterocíclico inclui grupamentos de anel único, grupamentos de anéis fundidos e grupamentos ligados por ponte. Exemplos de grupamentos hete- rocíclicos semelhantes incluem, mas não estão limitados a, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano, tetra-hidropirano, - 15 1,4-dioxana, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina,y indazol, indol, 8-aza- biciclo[3.2.1]octano ou tiazol.
Um segundo aspecto da presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (1) em qualquer uma das modalidades supraci- tadas, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabrica- çãodeum medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aé- reas ou hidratação da mucosa.
Uma modalidade da presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (1) em qualquer uma das modalidades supracitadas, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgi- ca selecionada entre fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crô- nica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respirató- rio, carcinoma pulmonar, xerostomia e ceratoconjuntivite seca.
Deve ser entendido que qualquer uma e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade para descrever modalidades adicionais da presente invenção.
SANS ESA ARSENAL ANNAN 47/195 Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade pretendem ser combi- nados com qualquer um e todos os outros elementos de quaisquer das mo- dalidades descrever modalidades adicionais. Deve swer entendido por a- quelves versados na técnica que combinações de substituintes onde não —possíveisnão são um aspecto da presente invenção.
Do início ao fim desta especificação e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto requeira de modo diverso, a palavra "com- preendem", ou variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um inteiro determinado ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas.
Compostos de fórmula (1) específicos especialmente preferenci- ais são os descritos nas partes que se seguem nos Exemplos.
Os compostos representados por fórmula (1) podem ser capazes - 15 de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (1) incluem os de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidrohálicos, tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó- rico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiôni- co e ácido butírico; hidróxi ácidos alifáticos, tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico; ácidos dicarboxílico, tais como ácido maleico ou ácido succínico; ácidos aromáticos carboxílicos, tais como ácido —benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, ácido para-bifenil ben- zoico ou ácido trifenilacético; hidróxi ácidos aromáticos, tais como ácido o- hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2- carboxílico ou ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico; ácidos cinâmicos, tais como ácido 3-(2-naftalenil)propenoico, ácido para-metóxi cinâmico ou ácido —para-metil cinâmico; e ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1) por meio de procedimentos de formação de sais conhecidos.
Compostos de fórmula (1) os quais podem conter grupamentos acidíferos, por exemplo, carboxila, também são capazes de formar sais com bases, em particular, bases farmaceuticamente aceitáveis, tais como aque- lesde conhecimento geral na técnica; os sais adequados referidos incluem sais de metal, particularmente sais de metais de álcali ou de metais terrosos alcalinos, tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio; ou sais com amônia ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases hetero- cíclicas, tais como etanolaminas, benzilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (1) por meio de procedimen- tos de formação de sais conhecidos.
Estereoisômeros são os compostos onde há um átomo de car- bono assimétrico. Os compostos existem em formas isoméricas oticamente ativas individuais ou como misturas das mesmas, por exemplo, como mistu- . 15 ras diastereoméricas. A presente invenção engloba tanto isômeros Re S oticamente ativos individuais, bem como misturas dos mesmos. Isômeros individuais podem ser separados por métodos de conhecimento geral daque- les versados na técnica, por exemplo, cromatografia líquida de alto desem- penho quiral (HPLC).
Tautômeros são um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isoméri- ca em outra.
Mais especificamente, por exemplo, compostos de Fórmula la onde R$ e/ou R** são hidrogênio podem existir em uma ou ambas das se- —guintes formas tautoméricas:
o rs 9, E. ECA EORO e
MADE MOO AD H H la H H || o RR R$ Rº cr N / x Xx SA (CHn QN NO Ás Na Compostos de acordo com a Fórmula | podem existir em formas tautoméricas correspondentes. Exemplos de tautômeros incluem mas não estão limitados aos . compostos definidos nas reivindicações. Os compostos da invenção podem existir tanto em formas não ' solvatadas quanto solvatadas. O termo "solvato" é usado aqui, neste reque- rimento de patente, para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solventes farmaceuti- camente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é empregado quando o referido solvente é água. Síntese Geralmente, compostos de acordo com a Fórmula | podem ser sintetizados pelas vias descritas no Esquema 1 e nos Exemplos. Por exemplo, o intermediário 1 pode ser reagido com o interme- diário2em um solvente orgânico para proporcionar o composto 3 o qual po- de ser isolado como a base livre. A base livre pode ser então convertida em uma forma de sal por tratamento com um ácido apropriado. Intermediários podem ser preparados a partir de métodos de conhecimento daqueles versados na técnica ou estão disponíveis comerci- almente.
Esquema 1 o ww n So DA " ã As n 2 o 2 ” o H | + | IPA, refluxo a . no * ra Rg UA 1 z a a a No Esquema 1, R', R?à, Rº, Rº, Rà, Rº e R** são conforme defini- do acima; Y é CR'Rº ; X é CRºR'º; né 0; e R/, Rº, Rº e R'º também são conforme definido acima.
Para compostos onde n é 1 ou 2, então os grupa- mentos de ligação de metileno ou etileno apropriados são inseridos entre X e Y no reagente de diamina 2. : Os compostos de Fórmula 1 e Fórmula 2 acima podem ser pre- parados de acordo com vias convencionais descritas na literatura. : Compostos de fórmula (1), em forma livre, podem ser convertidos emforma de sal, e vice versa, em algumas maneiras convencionais entendi- das por aqueles versados na técnica.
Os compostos em forma livre ou de sal podem ser obtidos sob a forma de hidratos ou solvatos contendo um solven- te usado para cristalização.
Compostos de fórmula (1) podem ser recupera- dos a partir de misturas da reação e purificados em uma maneira convencio- nal.
Isômeros, tais como estereoisômeros, podem ser obtidos em uma ma- neira convencional, por exemplo, por cristalização fracionária ou síntese as- simétrica a partir de matérias-primas assimetricamente substituídas corres- pondentemente, por exemplo, oticamente ativas.
Os compostos de fórmula (1) podem ser preparados, por exem- plo, usando as reações e técnicas descritas abaixo e nos Exemplos.
As rea- ções podem ser realizadas em um solvente apropriado aos reagentes e ma- teriais empregados e adequados para as transformações sendo efetuadas.
Será entendido por aqueles versados na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente sobre a molécula deve ser consistente com as transformações propostas.
Isto algumas vezes requer um critério para modi- ficar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de pro-
cesso em particular em relação a outro de modo a obter um composto dese- jado da invenção.
Os vários substituintes sobre os intermediários sintéticos e pro- dutos finais mostrados nos esquemas de reação a seguir podem estar pre- sentes em suas formas totalmente elaboradas, com grupamentos de prote- ção adequados onde requerido conforme entendido por uma pessoa versada na técnica, ou em formas precursoras as quais podem posteriormente ser elaboradas em suas formas finais por métodos familiares para uma pessoa versada na técnica. Os substituintes também podem ser adicionados em vários estágios do início ao fim da sequência sintética ou depois do comple- tamento da sequência sintética. Em muitos casos, manipulações de grupa- mentos funcionais usados comumente podem ser usadas para transformar um intermediário em outro intermediário, ou um composto de fórmula (1) em outro composto de fórmula (1). Exemplos de semelhantes manipulações são , 15 conversão de um éster ou uma cetona em um álcool; conversão d eum éster em uma cetona; interconversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acilação e sulfonilação de alcoóis e aminas; e muitos outros. Substituintes também podem ser adicionados usando reações comuns, tais como alquila- ção, acilação, halogenação ou oxidação. As manipulações referidas são de conhecimento geral na técnica, e muitos trabalhos de referência resumem procedimentos e métodos para as manipulações referidas. ALguns trabalhos de referência os quais dão exemplos e referências à literatura primária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupamentos funcionais, bem É como outras transformações comumente usadas na ténica da síntese orgã- —nicasão March's Organic Chemistry, 5" Edition, Wiley and Chichester, Eds.
(2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al.
(series editors), Pergamon (1995); e Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991). Também será reco- —nhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha criteriosa do grupamento protetor usado para proteção dos grupamentos funcionais reativos presentes nos compos-
tos descritos nesta invenção. Múltiplos grupamentos protetores dentro da mesma molécula podem ser escolhidos de tal modo que cada um destes grupamentos protetores possa ou ser removido sem remoção de outros gru- pamentos protetores na mesma molécula, ou vários grupamentos protetores podem ser removidos usando a mesma etapa de reação, dependendo do resultado desejado. Um relato autorizado descrevendo muitas alternativas para o profissional treinado é Greene and Wuts, Profective Groups in Orga- nic Synthesis, Wiley and Sons (1999).
Atividade farmacológica Com respeito a seu bloqueio de canais de sódio epiteliais (E- NaC), compostos de fórmula (1), em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, nas partes que se seguem alternadamente referidos como "agen- tes da invenção", são úteis no tratamento de condições as quais respondem ao bloqueio de canais de sódio epiteliais, particularmente condições que se - 15 beneficiam de hidratação da mucosa.
Doenças mediadas por bloqueio de canais de sódio epiteliais, incluem doenças associadas com a regulação de volumes de fluido através de membranas epiteliais. Por exemplo, o volume de líquido da superfície das vias aéreas é um regulador-chave do clearance mucociliar e da manutenção da saúde pulmonar. O bloqueio de canais de sódio epiteliais estimulará o acúmulo de fluido sobre o lado da mucosa do epitélio das vias aéreas deste modo promovendo o clareamento de muco e prevenindo o acúmulo de muco e escarro em tecidos respiratórios (incluindo vias aéreas pulmonares). As doenças referidas incluem doenças respiratórias, tais como fibrose cística, —discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crô- nica (COPD), asma, infecções do trato respiratório (agudas e crônicas; virais e bacterianas) e carcinoma pulmonar. Doenças mediadas por bloqueio de canais de sódio epiteliais também incluem doenças diferentes de doenças respiratórias que são associadas com regulação de fluido anormal através de um epitélio, talvez envolvendo fisiologia anormal dos líquidos da superfi- cie protetora sobre sua superfície, por exemplo, xerostomia (boca seca) ou ceratoconjuntivite seca (olho seco). Além disso, bloqueio de canais de sódio epiteliais no rim pode ser usado para promover diurese e deste modo induzir um efeito hipotensivo.
Tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Asma inclui tanto asma intrínseca (não alérgica) quanto asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma grave, bronquite asmática, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida depois de infecção bacteriana. O tratamento da asma também deve ser en- tendido como englobando o tratamento de sujeitos, por exemplo, de menos ded4ous5 anos de idade, apresentando sintomas de sibilância e diagnostica- dos ou diagnosticáveis como "crianças com sibilância”, uma categoria esta- belecida de pacientes de grande preocupação médica e atualmente frequen- temente identificados como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Por conveniência esta condição asmática em particular é referida como " sín- - 15 drome da criança com sibilância”.) A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada por redução da frequência ou gravidade do ataque cintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou melhora da hiperreatividade das vias aéreas. Pode ser adicionalmente evidenciado por necessidade reduzida de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar ataque sintomático quando ocorre, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticosteroide) ou broncodilatador. Em particular, o benefício profilático na asma pode ser evidente em sujeitos propensos a "moming dipping". "Morning dipping" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substan- cial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é, em um horário normalmente subs- tancialmente distante de qualquer terapia sintomática contra asma adminis- trada previamente.
Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquite crônica ou dispneia associada com isso, enfisema, bem como exacerbação de hiperrea- tividade das vias aéreas consequente a terapia com outro fármaco, em parti-
a s REALE ACAENA SANA 54/195 cular, terapia com outro fármaco inalado. A invenção também é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou ftinoide.
Os agentes da invenção também podem ser úteis como bloque- —adoresde canais iônicos sensíveis a ácido (ASIC). Portanto podem ser úteis no tratamento de condições as quais respondem ao bloqueio do canal de canais iônicos sensíveis a ácido.
A adequabilidade de bloqueador de canais de sódio epiteliais como um tratamento de uma doença que se beneficia de hidratação da mu- cosa, pode ser testada determinando o efeito inibitório do bloqueador de ca- nais sobre ENaC em um ensaio celular adequado. Por exemplo, células úni- cas ou epitélios confluentes, expressando endogenamente ou projetados para superexpressar ENaC podem ser usadas para testar a função de ca- nais usando técnicas eletrofisiológicas ou estudos do fluxo iônico. Vide - 15 métodos descritos em: Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al, Am J Physiol Cell Physiol (2005).
Bloqueadores de canais de sódio epiteliais, incluíndo os compos- tos de fórmula (1), também são úteis como agentes coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos, tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatadores, antihistamínicos ou anti- tussivos, particularmente no tratamento de fibrose cística ou doenças obstru- tivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como as mencionadas acima, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de semelhantes fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou potenciais efeitos colaterais de semelhantes fármacos.
O bloqueador de canais de sódio epiteliais pode ser misturado com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrada separadamente, antes, simultaneamente com ou depois da outra substância de fármaco.
Por conseguinte, a invenção inclui como um aspecto adicional uma combinação de bloqueador de canais de sódio epiteliais com agentes osmóticos (salina hipertônica, dextrano, manitol, Xilitol) + modificadores de função do CFTR, tanto selvagens quanto mutantes (corretores + potenciali- zadores), por exemplo, os descritos na patente internacional No. WO 2007/021982, na patente internacional No. WO 2006/099256, na paten- te internacional No. WO 2006/127588, na patente internacional No. WO 2004/080972, na patente internacional No. WO 2005/026137, na patente internacional No. WO 2005/035514, na patente internacional No. WO 2005/075435, na patente internacional No. WO 2004/111014, na patente internacional No. WO 2006/101740, na patente internacional No. WO 2004/110352, na patente internacional No. WO 2005/120497 e na patente dos Estados Unidos No. US 2005/0176761, uma substância de fármaco anti- inflamatório, broncodilatador, antihistamínico, anti-tussivo, antibiótico ou de DNase, o referido bloqueador de canais de sódio epiteliais e a referida subs- tância de fármaco estando na mesma composição farmacêutica ou em com- posição farmacêutica diferente. - 15 Antibióticos adequados incluem antibióticos de macrolida, por exemplo, tobramicina (TOBITY), Substâncias de fármacos de DNase adequadas incluem dornase alfa (Pulmozyme'"“), uma solução altamente purificada de desoxirribonucle- ase humana recombinante | (rhDNase), a qual cliva seletivamente DNA.
Dornase alfa é usada para tratar fibrose cística.
Outras combinações úteis de bloqueadores de canais de sódio epiteliais com fármacos anti-inflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimocina, por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCRA, C- CR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR1IO0, CXCR1I, CXCR2, CXCR3, CXCRA4, CXCRS5, particularmente antagonistas de CCR-5, tais como antago- nistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D; antagonistas da Takeda, tais como cloreto de N-I[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metil-fenil)-5H- benzo-ciclohepten-8-il]|carbonilJamino]feni!)-metilJtetra-hidro-N, N-dimetil-2H- piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5 descritos na Patente dos Estados Unidos No. USP 6.166.037 (particularmente reivindicações 18 e 19), na patente internacional No. WO 00/66558 (particularmente reivindica- ção 8), na patente internacional No. WO 00/66559 (particularmente reivindi-
cação 9), na patente internacional No.
WO 04/018425 e na patente interna-
cional No.
WO 04/026873. Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular, glucocorticosteroides, tais como budesonida, dipropionato de be- clametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometa- sona, ou esteroides descritos na patente internacional No.
WO 02/88167, na patente internacional No.
WO 02/12266, na patente internacional No.
WO 02/100879, na patente internacional No.
WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), na patente internacional No.
WO 03/35668, na patente internacional No.
WO 03/48181, na patente internacional No.
WO 03/62259, na patente internacional No.
WO 03/64445, na patente internacional No.
WO 03/72592, na patente internacional No.
WO 04/39827 e na patente internacional No.
WO 04/66920; agonistas de receptores de glicocorticoides não esteroides, - 15 tais como os descritos na patente alemã No.
DE 10261874, na patente inter- nacional No.
WO 00/00531, na patente internacional No.
WO 02/10143, na patente internacional No.
WO 03/82280, na patente internacional No.
WO 03/82787, na patente internacional No.
WO 03/86294, na patente internacio- nal No.
WO 03/104195, na patente internacional No.
WO 03/101932, na pa- tente internacional No.
WO 04/05229, na patente internacional No.
WO 04/18429, na patente internacional No.
WO 04/19935 e na patente interna- cional No.
WO 04/26248; antagonistas de LTDA, tais como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4, tais como cilomilast (Aríflo? GlaxoSmithKli- ne), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY 19-8004 (Bayer), SCH- 351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCiID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T- 440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e os revelados na patente internacional No.
WO 92/19594, na patente internacional No.
WO 93/19749, na patente internacional No.
WO 93/19750, na patente internacional No.
WO 93/19751, na patente internacional No.
WO 98/18796, na patente internacio- nal No.
WO 99/16766, na patente internacional No.
WO 01/13953, na paten-
TERESA ESA ab DSR AE aaa 57/195 te internacional No. WO 03/104204, na patente internacional No. WO 03/104205, na patente internacional No. WO 03/39544, na patente interna- cional No. WO 04/000814, na patente internacional No. WO 04/000839, na patente internacional No. WO 04/005258, na patente internacional No. WO —04/018450,na patente internacional No. WO 04/018451, na patente interna- cional No. WO 04/018457, na patente internacional No. WO 04/018465, na patente internacional No. WO 04/018431, na patente internacional No. WO 04/018449, na patente internacional No. WO 04/018450, na patente interna- cional No. WO 04/018451, na patente internacional No. WO 04/018457, na patente internacional No. WO 04/018465, na patente internacional No. WO 04/019944, na patente internacional No. WO 04/019945, na patente interna- cional No. WO 04/045607 e na patente internacional No. WO 04/037805; antagonistas de receptores de adenosina A2B tais como os descritos na pa- ' tente internacional No. WO 02/42298; e agonistas de beta-2 adrenoceptores, - 15 tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fe- noterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol| e sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma livre ou de sat ou solvato) de fórmula (1) da patente internacional No. WO 0075114, cujo do- cumento é incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência, preferencialmente compostos dos Exemplos dos mesmos, espe- cialmente um composto de fórmula: CH,
HO oH " correspondente a indacaterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, bem como compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (1) da patente internacional No. WO 04/16601, e também compostos da pa- tente europeia No. EP 1440966, da patente japonesa No. JP 05025045, da patente internacional No. WO 93/18007, da patente internacional No. WO 99/64035, da patente dos Estados Unidos No. USP 2002/0055651, da paten-
te internacional No. WO 01/42193, da patente internacional No. WO 01/83462, da patente internacional No. WO 02/66422, da patente internacio- nal No. WO 02/70490, da patente internacional No. WO 02/76933, da paten- te internacional No. WO 03/24439, da patente internacional No. WO 03/42160,da patente internacional No. WO 03/42164, da patente internacio- nal No. WO 03/72539, da patente internacional No. WO 03/91204, da paten- te internacional No. WO 03/99764, da patente internacional No. WO 04/16578, da patente internacional No. WO 04/22547, da patente internacio- nal No. WO 04/32921, da patente internacional No. WO 04/33412, da paten- te internacional No. WO 04/37768, da patente internacional No. WO 04/37773, da patente internacional No. WO 04/37807, da patente internacio- nal No. WO 04/39762, da patente internacional No. WO 04/39766, da paten- te internacional No. WO 04/45618, da patente internacional No. WO 04/46083, da patente internacional No. WO 04/80964, da patente internacio- - 15 nalNo. WO 04/108765 e da patente internacional No. WO 04/108676. Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes antico- linérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas tam- bém os descritos na patente europeia No. EP 424021, na patente dos Esta- dos Unidos No. USP 3,714,357, na patente dos Estados Unidos No. USP
5.171,744, na patente internacional No. WO 01/04118, na patente interna- cional No. WO 02/00652, na patente internacional No. WO 02/51841, na pa- tente internacional No. WO 02/53564, na patente internacional No. WO 03/00840, na patente internacional No. WO 03/33495, na patente internacio- —nalNo WO 03/53966, na patente internacional No. WO 03/87094, na paten- te internacional No. WO 04/018422 e na patente internacional No. WO 04/05285. Fármacos duplos anti-inflamatórios e broncodilatadores adequa- dos incluem duplos agonista de beta-2 adrenoceptor / antagonistas muscarí- nicos tais como os revelados na patente dos Estados Unidos No. USP 2004/0167167, na patente internacional No. WO 04/74246 e na patente in- ternacional No. WO 04/74812.
TRA ERNANI EEE: 59/195 Substâncias de fármacos antihistamínicos adequados incluem cloridreto de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridreto de fexofenadina, activasti- na, astemizol|, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como cos revelados na patente japonesa No. JP 2004107299, na patente in- ternacional No. WO 03/099807 e na patente internacional No. WO 04/026841.
De acordo com o precedente, a invenção também proporciona como um aspecto adicional um método para o tratamento de uma condição responsiva a bloqueio de canais de sódio epiteliais, por exemplo, doenças associadas com a regulação dos volumes de fluidos através das membranas epiteliais, particularmente uma doença obstrutiva das vias aéreas, o qual compreende administrar a um sujeito, particularmente um sujeito humano, ' que necessite do mesmo, um composto de fórmula (1), em forma livre ou sob - 15 aformade um sal farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto a invenção proporciona um composto de fór- mula (1), em forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitá- vel, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição responsiva a bloqueio de canais de sódio epiteliais, particularmente uma doença obstrutiva das vias aéreas, por exemplo, fibrose cística e doen- ça pulmonar obstrutiva crônica.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, por via oral, por exemplo, sob a forma de um comprimido ou cápsula; por via parenteral, por exemplo, por via intravenosa; —porinalação, por exemplo, no tratamento de uma doença obstrutiva das vias aéreas; por via intranasal, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; to- picamente na pele; ou por via retal. Em um aspecto adicional, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (1), em forma livre ou sob a forma de um sal farmaceu- ticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente ou veículo para os mesmos farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode conter um agen- te co-terapêutico, tal como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador,
antihistamínico ou anti-tussivo conforme acima descrito. As composições referidas podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencio- nal e técnicas conhecidas na arte galênica. Portanto formas de dosagens orais podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administra- ção tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. Composições para inala- ção podem compreender aerosol ou outras formulações atomizáveis ou for- mulações de pó seco.
Quando as composição compreende uma formulação de aero- sol, preferencialmente contêm, por exemplo, um propelente de hidro-fluoro- alcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e po- dem conter um ou mais co-solventes conhecidos na arte, tais como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos, tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitáno, e/ou um ou mais agentes de volume, tais como lacto- . 15 se. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, prefe- rencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (1) tendo um diâ- metro de partícula até 10 micra, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição do tamanho de partícula desejado e um composto que ajuda a proteger contra deterioração da desempenho do produto devido a umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (1) quer dissolvido, ou suspen- dido, em um veículo contendo água, um co-solvente, tal como etanol ou pro- pileno glicol e um estabilizante, o qual pode ser um tensoativo.
Aspectos adicionais da invenção incluem: (a) um composto de fórmula (1) em forma inalável, por exemplo, em um aerosol| ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada; (b) um medicamento inalável compreendendo um composto de fórmula (l) em forma inalável; (c) um produto farmacêutico compreendendo um composto de fórmula (1) em forma inalável em associação com um dispositivo para inala-
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Dosagens de compostos de fórmula (|) empregadas para prati- cara presente invenção logicamente variarão dependendo, por exemplo, da condição em particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de admi- nistração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,005 a 10 mg, ao passo que para administração oral as doses diárias adequadas são da ordem de 0,05 a 100 mg.
Uso Farmacêutico e Teste Compostos de fórmula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, nas partes que se seguem referidos alternativamente como "agentes da invenção", são úteis como farmacêuticos. Em particular, os compostos i têm boa atividade bloqueadora de ENaC e podem ser testados nos seguin- - 15 testestes. Cultura celular Células Epiteliais Bronquiais Humanas (HBECs) (Cambrex) fo- ram cultivadas sob condições de interface ar-líquido para proporcionar um fenótipo mucociliar bem diferenciado.
HBECs foram cultivadas usando uma modificação do método descrito por Gray e colegas (Gray ef al., 1996). As células foram semeadas em frascos plásticos T-162 e foram cultivadas em meio de crescimento de células epiteliais bronquiais (BEGM; Cambrex) suplementado com extrato de pituitária bovina (52 pg/mL), hidrocortisona (0,5 ug/mL), fator de crescimento —epidermal recombinante humano (0,5 ng/mL), epinefrina (0,5 ug/mL), trans- ferrina (10 pg/mL), insulina (5 pg/mL), ácido retinoico (0,1 ug/mL), tritodotiro- nina (6,5 ug/mL), gentamicina (50 po/mL) e anfotericina B (50 ng/ml). O meio foi trocado a cada 48 horas até as células estarem 90% confluentes. As células foram em seguida passadas e semeadas (8,25 x 10º células/ inserto) sobre insertos de policarbonato Snapwell (Costar) em meios de diferencia- ção contendo 50% de DMEM em BEGM com os mesmos suplementos que acima mas sem trilodotironina e uma concentração de ácido retinoico final de
50 nM (ácido retinoico all-trans). As células foram mantidas submergidas pelos primeiros 7 dias em cultura, depois de cujo tempo elas foram expostas a uma interface de ar apical pelo restante do período de cultura.
Neste mo- mento, o meio foi trocado para meio DMEM:F12 contendo 2% em v/v de UIl- troser G pelo restante da cultura.
Anfotericina B foi removida de todos os meios 3 alimentações antes do uso nas Câmaras Ussing.
As células foram usadas entre os dias 7 e 21 depois do estabelecimento da interface apical- ar.
Em todos os estágios da cultura, as células foram mantidas a 37ºC em 5% de CO, em uma incubadora a ar.
Medições de corrente de curto-circuito (ISC) Insertos de Snapwell foram montados em Câmaras de Difusão Vertical (Costar) e foram banhados com solução de Ringer continuamente gaseificada (5% de CO, em Oz; pH 7,4) mantida a 37ºC contendo (em mM): i 120 NaCl, 25 NaHCO;, 3.3 KH2POa, 0,8 KHPO;,, 1,2 CaCl2, 1,2 MgCh2, e 10 ' 15 glucose.
A osmolaridade da solução era entre 280 e 300 mOsmoi/kg de H2O para todas as soluções salinas fisiológicas usadas.
As células foram sujeita- das por voltagem (N.T.: voltage clamped) para O mV (modelo EVC4000; WPI). A RT foi medida aplicando um pulso de 1 ou 2 mV em intervalos de 30 s e calculando a RT pela lei de Ohm.
Os dados foram registrados usando uma estação de trabalho Powerl.ab (ADInstruments). Compostos de teste foram preparados como uma solução a 10 mM de estoque em DMSO (95%). Diluições seriais de 3 vezes foram recém preparadas em um veículo apropriado (H2O destilada ou solução de Ringer). A concentração inicial foi adicionada à câmara apical como um concentrado de1000xem;5 |puL, resultando em uma concentração final de 1x o volume de 5 mL da câmara de Ussing.
Adições subsequentes de composto foram a- crescentadas em um volume de 3.3 ul da solução de matéria-prima diluída serialmente a 1000x.
No completamento do experimento de concentração- resposta, amilorida (10 UM) foi adicionada dentro da câmara apical apra — possibilitar que fosse medida a corrente sensível a amilorida total.
Uma ICso controle de amilorida foi estabelecida no início de cada experimento.
Os resultados são expressos como a % de inibição média da
ISC sensível a amilorida. Curvas de concentração-resposta foram plotadas e valores de ICs9 gerados usando GraphPad Prism 3.02. Insertos celulares foram tipicamente realizados em duplicata e a ICs9 foi calculada sobre os dados da % de inibição média.
Compostos dos Exemplos abaixo aqui, neste requerimento de patente, geralmente têm valores de ICs9 abaixo de 10 uM nas medições de dados descritas acima. Por exemplo, os compostos dos Exemplos mostra- dos abaixo têm os valores de ICs,5 indicados.
[= B6 o.008 : a o.0685 | [ss oes7 [Bs Ses [ss atas | A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
EXEMPLOS Compostos de Fórmula lb
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AA Jd H,N N NH, lb são mostrados na tabela 1. Mérodos para preparar os compostos referidos são descritos nas partes que se seguem. A tabela também mostra dados de espectrometria de massa IM+HY". Tabela 1 Ex. Estrutura M/s . [M+HY' 1 o n CH 284
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R 253 HR | 589,20 GR ON, AMADO “ SE NON un NÔ Sa, Condições Gerais LCMS são registradas usando uma coluna Phenomenex Gemini de 50 mm x 3,0 mm, e 3 um. Métodos de baixo pH usam um gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em água — 0,1% de TFA, métodos de pH elevado u- sam5a95% de acetonitrilo em água — 0,1% de NH3. [M+H]* se referem a pesos moleculares monoisotópicos.
9-BBN 9-Borabiciclo[3.3.1Jnonano DBU Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DMF dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido DCM diclorometano DEAD dietil azodicarboxilato DIAD di-isopropil azodicarboxilato DIPEA di-isopropiletilamina EDCI 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida EtOAc acetato de etila HATU 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfato - HPLC cromatografia líquida de alta desempenho " IPA Álcool! isopropílico (iso-propanol) ' 15 MeOH metanol MEMCI 2- metoxietoximetil cloreto RMN ressonância magnética nuclear PS sobre suporte de polímero PPTS para-toluenossulfonato de piridínio PEAX permuta PE-ânion (por exemplo, colunas Isolute& PE-AX da Bio- tage) SCcX-2 forte permuta de cátion (por exemplo, colunas Isolute& SCX-2 da Biotage) TEA trietilamina THF tetra-hidrofurano TFA ácido trifluoroacético
PREPARAÇÃO DE EXEMPLOS Para clareza na descrição dos Exemplos descritos abaixo. Os Exemplos 2, 9, e 10 são racemic misturas. Os Exemplos 4 , 13 e 29 são mis- turas de diastereomers. Os Exemplos 24 e 25 são enantiômeros únicos em que a estereoquímica do estereocentro não atribuído não é determinada. Todos os outros exemplos são enantiômeros únicos de estereoquímica defi-
Í 100/195 nida.
Onde não especificado, os compostos são recuperados a partir de misturas da reação e purificados usando técnicas convencionais tais co- mo cromatografia por cintilação, filtração, recristalização e trituração.
Exemplo1 4 4-Dimetil-imidazolidin-(2Z)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico Uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2- metil-isotioureia (Intermediário A) (0,2 g, 0,517 mmol) em EtOH (2 ml) é tra- tada com trietilamina (0,029 ml, 0,258 mmol) seguida por 1,2-diamino-2- metilpropano (0,07 ml, 0,672 mmol) e agitada em refluxo de um dia para o outro. A suspensão resultante é filtrada a vácuo para proporcionar o com- E posto do título como um amarelo claro sólido; [M+H]" 284 É Exemplo 2 - 15 [4-Metitimidazolidin-(2Z)-ilideno-amida de ácido —3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com 1,2,diaminopropano; [M+H]* 270 Exemplo3 1-Metil-imidazolidin-(2Z)-ilideno--amida = de ácido —3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com N-metilenodiamina; [M+H]" 270 Exemplo 4 (4,5-Difenil-imidazolidin-2-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com 1,2 difeniletileno diamina; [M+H] 408 Exemplo 5
CSRRRSEENH REAR RADAR 101/195 Éster — benzílico de ácido (442-[(27)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-imidazolidin-4-il)-butil)-carbâmico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com Éster benzílico de ácido ((S)-5,6-diamino-hexil)-carbâmico (Intermediário B); [M+H]* 461 Exemplo 6 1-[4-(4-Metóxi-fenil)-butil--imidazolidin-(2Z)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com N*1*-[4-(4-metóxi-fenil)- butil|-etano-1,2-diamina (Intermediário O); [M+H]" 418 p Exemplo 7 " 1-[4-(4-Hidróxi-fenil)-butil]-imidazolidin-(2Z)-ilideno]l-amida de ácido 3,5- - 15 diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com 4-[4-(2-amino-etilamino)- butil]-fenol (Intermediário C); [M+H]* 404 Exemplo 8 [(S)4-(4-Metóxi-benzil)-imidazolidin-(2Z)-ilidenol-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com (S)-3-(4-metóxi-fenil)- propano-1,2 diamina (Intermediário D); [M+H]" 376 Exemplo9 4-(3,4-dicloro-fenil)-imidazolidin-(2Z)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com 1-(3,4-Dicloro-fenil)-etano- 1,2-diamina (Intermediário E); [M+H]" 400 Exemplo 10 Ácido —3-[2-1(2)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-imidazolidin-4-
Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com Di-hidrocloreto de ácido 4,5- diaminopentanoico (Intermediário F); [M+H]* 328 Exemplos2a10 Estes compostos são recuperados a partir das misturas da rea- ção e purificados usando técnicas convencionais tal como cromatografia por cintilação, filtração, resina de liberação de captura ou HPLC do preparativo.
Exemplo 11 (Octa-hidro-benzoimidazol-2-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 1 por . substituição de 1,2-diamino-2-metilpropano com ciclo-hexano-1,2-diamina.
À nm reação é realizada em propan-2-ol; [M+H]" 310 - 15 Exemplo 12 8-Benzil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-(2Z)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carboxílico 4-Amino-1-benzil-piperidina-4-carbonitrilo (Intermediário G) (200 mg, 0,91 mmol) em propan-2-ol seco (10 ml) é tratado com trietilamina (0,25 ml) seguida por 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (Intermediário A) (355 mg, 0,91 mmol). A mistura é aquecida a 70 ºC por 5 horas e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente.
O pre- cipitado é coletado e lavado com metanol para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo claro, 190 mg; [M+H]" 415 Exemplo13 4-[3-(4-Metóxi-fenil)-propil]-imidazolidin-(2Z)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 12 por substituição de 4-Amino-1-benzil-piperidina-4-carbonitrilo (Intermediário G)com5-(4-metóxi-fenil)-pentano-1,2-diamina (Intermediário |); [M+H]* 404 Exemplo 14 (Tetra-hidro-pirimidin-2-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-
aa SGA ANSA NRNAASAENSN DUES ESS aAEOS: ' 103/195 2-carboxílico 1-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (Intermediário A) (1,0 g, 2.58 mmol) é suspendida em propan-2-ol (10 ml) e 1,3-diaminopropano (0,32 ml, 3,9 mmol) é adicionado.
A mistura é aquecida a60ºC por18 horas e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente e os sólidos presentes são coletados por filtração.
Os sólidos são lavados com THF e MeOH para produzir o composto do título como um sóli- do amarelo; [M+H]* 270 Exemplo 15 3,5-diamino-6-cloro-N-(1H-pirrolo[1,2-climidazol-3(2H,5H,6H,7H,7aH)- ilideno)pirazina-2-carboxamida 1-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia . (Intermediário A) (195 mg, 0,5 mmol) é suspendida em propan-2-ol (10 ml) e “ú (S)-2-(aminometil)pirrolidina (100 mg, 1 mmol) é adicionado.
A mistura é a- p 15 quecida a 60 "ºC por 18 horas, deixada para esfriar até a temperatura ambi- ente e o precipitado é removido por filtração.
O filtrado é concentrado a vá- cuo e o resíduo é purificado por cromatografia (SiO2, DCM/MeOH) para pro- porcionar o composto do título como uma goma amarela clara; [M+H]" 296 Exemplo 16 [1,3-Diaza-spiro[4.4]non-(2Z)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico Uma solução de 1-aminometil-ciclopentilamina bruta (Intermediá- rio J ) (80 mg, 0,70 mmol) em propan-2-ol (1,0 ml) é adicionada a uma sus- pensão de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (In- termediário A) (208 mg, 0,54 mmol) em propan-2-ol (1,08 ml) e aquecida a 70 ºC por 2 dias.
Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura da reação é filtrada a vácuo, e o sólido é enxaguado com MeOH.
O filtrado é concentrado a vácuo para proporcionar um resíduo amarelo brilhante o qual é carregado sobre um cartucho SCX-2 e elutriado com 33% de NH (4 gotas) em MeOH (5 ml»x2). As frações de amônia metanólica são combinadas e concentradas a vácuo.
Purificação usando LCMS do preparativo dirigida por massa elutriando com 95% de Água + 0,1% de NH;3 : 5% de Acetonitrilo para
RGE RANA CRASE ASSES ASS ' 104/195 proporcionar o composto do título; [M+H]* 310, Exemplo 17 (R)-4-[3-(4-Hidróxi-fenil)-propil]-imidazolidin-(2E)-ilideno--amida = de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução agitada de (4-((R)-4,5-Diamino-pentil)-fenol (in- termediário K) (1,5 g, 7.72 mmol) em propan-2-ol (100 ml) a 30 ºC é adicio- nado em uma porção 1-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil- isotioureia (Intermediário A) e a reação é aquecida a 30 ºC por 18 horas se- guida por 50 ºC por um adicional de 18 horas.
A mistura da reação é filtrada a quentee o solvente filtrado é removido a vácuo para proporcionar uma espuma amarela.
A espuma é purificada por cromatografia (SiO0, DCM IMeOH/5% de NH3) para proporcionar o composto do título; [M+H]* 390 Exemplo 18 " (S)-4-[3-(4-Hidróxi-fenil)-propil]--imidazolidin-(2E)-ilideno]-amida de ácido é 15 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 17 substituindo (4-((R)-4,5-Diamino-pentil)-fenol (Intermediário K) com 4-((S)- 4,5-Diamino-pentil)-fenol (intermediário L; [M+H]* 390 Exemplo 19 [(R)443-4-((S)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)-fenil]-propil)-imidazolidin-(22)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução agitada de [(R)-4-[3-(4-Hidróxi-fenil)-propil]- imidazolidin-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 17) (1,0 g, 2,57 mmol) em 1,4 dioxana (38 ml) a 50 ºC é adi- —cionadoem uma porção 0,5 M de KOH (5,3 ml, 2,7 mmol) seguida por (S)-(- )-Glicidiol (0,170 ml, 2,57 mmol). A mistura resultante é aquecida a 50 ºC por 18 horas e em seguida (S)-(-)-Glicidiol adicional (0,07 ml, 1,05 mmol) é adi- cionado em uma porção.
A mistura resultante é aquecida a 50 ºC por 60 ho- ras e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente.
O solven- teé removido a vácuo para proporcionar um óleo laranja o qual é dissolvido em EtOAc/MeOH a 9:1 (100 ml!) e lavado com 1 M de NaOH (50 m!). À camada orgânica é seca sobre Na;SO, e o solvente é removido a vácuo pa-
' 105/195 ra proporcionar uma espuma marrom / alaranjada.
Purificação por cromato- grafia (SiO2, DCM/MeOH/NH3) proporciona o composto do título como uma espuma amarela; [M+H]" 464; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,65-1,40 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 9,6, 7,1 Hz, 1H), 3,42 (br d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,62(dd,J=9,6,9,6Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 6,68 (br s, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,2-6,0 (br s, 1H), 8,18 (br s, 1H), 9,3-7,5 (br s, 1H), Exemplo 20 [(S)-443-[4-((S)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)-fenil]-propil--imidazolidin-(22)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de [(S)-4-[3-(4-hidróxi-fenil)-propil)-imidazolidin- : (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (E- t xemplo 18) (37,5 mg, 0,09 mmol) em Etanol (2 ml!) é adicionado trietilamina à 15 (63 0l,0,45 mmol) e (S)-glicido! (6,07 DI, 0,09 mmol). A mistura resultante é aquecida em refluxo por 18 horas e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente.
A mistura da reação é diluída com MeOH (1 ml) e purificada em um sistema de HPLC do prep Waters 3000, (Microsorb C18, Water (0,1% de TFA): MeCN) para proporcionar o composto do título; [M+H] 464. Exemplo 21 [R)-4-13-[4-((R)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)-fenil]-propil)-imidazolidin-(22)- ilideno]-amida de ácido (3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução agitada de (R)-3-[4-((R)-4,5-Diamino-pentil)- fenóxil-propano-1,2-diol (Intermediário O) (32,8 mg, 0,122 mmol) em propan- 2-0 (3 ml) é adicionado 1-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil- isotioureia (Intermediário A) (45,8 mg, 0,122 mmol) e a mistura da reação resultante é aquecida a 90 ºC por 18 horas.
A reação é deixada para esfriar até a temperatura ambiente e diluída com DMSO (1,5 ml) e purificada em um sistema de HPLC do preparativo Waters 3000 (Microsorb'mM C18, Water (0,1% de TFA): MeCN). As frações contendo produto são passadas através de um cartucho SCX-2 de 1 g o qual é elutriado com 1:1 de Water:MeCN (20 ml), MeCN (20 ml) e 7 M de NH; em MeOH (20 ml). As elutriações de amô- nia são concentrádas a vácuo para proporcionar o composto do título; [M+H]" 464 Exemplo 22 (8) 443-[4-((R)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)-fenil]-propil--imidazolidin-(22)- ilideno--amida — trifluroacetato de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 21 substituindo (R)-3-[4-((R)-4,5-Diamino-pentil)-fenóxil-propano-1,2-diol (Inter- mediário O) com (R)-3-[4-((S)-4,5-Diamino-pentil)-fenóxi]l-propano-1,2-diol (Intermediário P); [M+H]* 464. Exemplo 23 ; (R)-4-[3-[4-(2-Morfolin-4-il-2-0x0-etóxi)-fenil]-propil)-imidazolidin-(27)- ' ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico É 15 Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 21 substituindo (R)-3-[4-((R)-4,5-Diamino-pentil)-fenóxil-propano-1,2-diol (Inter- mediário O) com 2-[4-((R)-4,5-Diamino-pentil)-fenóxi]l-1-morfolin-4-i-etanona (Intermediário Q); [M+H]" 517 Exemplos 24 e 25 Ambos os Enantiômeros de [4-[3-(4-Metóxi-fenil)-butill-imidazolidin-(22)- ilideno]l-amída de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico O racemato destes compostos é preparado de modo análogo ao Exemplo 12 substituindo 4-Amino-1-benzil-piperidina-4-carbonitrilo (Interme- diário G) com 5-(4-metóxi-fenil)-hexano-1,2-diamina (Intermediário K). Os enantiômeros são separados por HPLC quiral: Fase móvel: 100% de EtOH (0,2% de IPAm) Coluna: Chirapak-AD de 25 cm x 4,6 mm de diâmetro interno Taxa de fluxo: 1 ml/min UV 280nM Concentração 1 mg/mL Vol de Inj 10 ul Exemplo 26 i 107/195 (S)-4-(4-Benilóxi-2,2-dimetil-butil-midazolidin-(2Z)-ilideno]--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Etapa 1 í DEAD (4,49 ml, 28 mmol) é adicionado a uma suspensão agita- da de éster terc-butílico de ácido ((S)-S5-benzilóxi-1-hidroximetil-3,-3-dimetil- pentil)-carbâmico (preparado conforme descrito no requerimento de patente europeia No. EP 0702004 A2, Rueger et al/., 10 g, 0,028 mmol), ftalimida (4,19 g, 0,028 mmol) e PS-trifenilfosfina (29,8 g, 58 mmol) em THF (500 ml), e a reação resultante é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A rea- çãoé filtrada para remover a resina de PS-trifenilfosfina e a resina é lavada com EtOAc (2 x 50 ml). O solvente é removido a vácuo e o resíduo é purifi- cado por cromatografia por cintilação (SiO2, EtOAc/iso-hexano) para propor- BR cionar éster terc-butílico de ácido [(S)-5-benzilóxi-1-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- á isoindol-2-ilmetil)-3,3-dimetil-pentil--carbâmico como um sólido branco; p 15 [M+H]" 481.
Etapa 2 Hidrazina (66,6 ml! de uma solução a 1 M em THF, 66,6 mmol) é adicionada a uma suspensão de éster terc-butílico de ácido [(S)-5-benzilóxi- 1-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-3,3-dimetil-pentil]-carbâmico (4 g, 8,32mmol) em etanol (100 ml), e a solução resultante é aquecida a 40 ºC de um dia para o outro. Forma-se um precipitado branco fofo. A reação é deixa- da para esfriar até a temperatura ambiente e éter dietílico (100 ml!) é adicio- nado e a suspensão branca resultante é resfriada a O ºC por 30 minutos. O precipitado branco é removido por filtração e o solvente é removido a vácuo. O resíduo é em seguida agitado com éter dietílico (100 m!) por 1 hora, filtra- do e o solvente é removido a vácuo para proporcionar éster terc-butílico de ácido ((S)-1-aminometil-5-benzilóxi-3,3-dimetil-pentil)-carbâmico como um óleo amarelo claro; [M+H]* 351. Etapa 3 lodotrimetilsilano (1,63 ml, 11,94 mmol) é adicionado gota a gota a uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-1-aminometil-5-benzilóxi- 3,3-dimetil-pentil)-carbâmico (2,79 g, 7,98 mmol) em DCM (30 ml) e a solu-
VARAS RNA ERA AAA SEARA EENAAMEREA AAA AECAASSEACAAA CaS: 108/195 ção amarela resultante é agitada por 1 hora em temperatura ambiente.
A reação é filtrada e o filtrado é diluído com DCM (50 ml) e lavado com 2 M de NaOH (100 ml). A camada aquosa é deixada para descansar de um dia para o outro e qualquer produto o qual tenha oleado da solução é extraído em EtOAc(100 ml) As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Mg- SO;,, e o solvente é removido a vácuo para produzir (S)-Benzilóxi-4,4-dimetil- hexano-1,2-diamina como um óleo amarelo claro; [M+H], 251. Etapa 4 Uma suspensão de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2- metil-isotioureia (Intermediário A) (2,56 g, 6,87 mmol) e (S)-Benzilóxi-4,4- dimetil-hexano-1,2-diamina (1,72 g, 6,87 mmol) em propan-2-ol (50 ml) é aquecida a 90 ºC por 3 horas.
A reação é deixada para esfriar até a tempe- : ratura ambiente, filtrada para remover qualquer material insoluvel e o papel " filtro é lavado com MeOH (50 ml). O filtrado é carregado sobre um cartucho í 15 SCX-2 o qual tinha sido pré-elutriado com MeOH.
O cartucho é elutriado com MeOH e em seguida 7 M de NH; em MeOH.
Em repouso, um amarelo claro sólido cristaliza do NH; em solução de MeOH.
O sólido é coletado por filtração, lavado com MeOH (20 ml) e seco a vácuo a 40 ºC para proporcio- nar o composto do título. [M+H]+ 446. Exemplo27 (S)-4-(Hidroxil-2,2-dimetil-butil)-imidazolidin-(2Z)-ilideno)-amida “de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma suspensão de [(S)4-(4-benilóxi-2,2-dimetil-butil- imidazolidin-(2Z)-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- —carboxílico (Ex. 26) (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (5 ml) é adicionado gota a gota iodo trimetilsilano (0,061 ml, 0,448 mmol). A solução amarela resultante é aquecida em refluxo por 2 dias.
A reação é deixada para esfriar até a tem- : peratura ambiente e o sólido amarelo que se formou é coletado por filtração, dissolvido em MeOH (3 ml) e carregado sobre um cartucho SCX-2 de 10go qualtinha sido pré-elutriado com MeOH.
O cartucho é elutriado com MeOH (30 ml) e 7 M de NH; em MeOH (30 ml). A lavagem amarela clara de 7 M de NH;3 em MeOH é concentrada a vácuo para proporcionar o composto do títu-
i 109/195 lo como um sólido amarelo. [M+H]* 356. Exemplo 28 (S)-4-f4-[4S)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)-fenil]-2,2-dimetil-butil)-imidazolidin- (2Z)-ilideno]-amíida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Etapa (S)-Glicido! (0,36 ml, 5,5 mmol) é adicionado a uma solução de 4-iodofenol (1 g, 4,5 mmol) e trietilamina (31 ml, 0,2 mmol) em etanol (5 ml!) e a solução marrom clara resultante é aquecida em refluxo por 15 horas.
À reação é deixada para esfriar até a temperatura ambiente e o solvente é re- movido a vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia (SiO>, EtOAc/iso- hexano) para proporcionar (S)-3-(4-lodo-fenóxi)-propano-1,2- diol como um óleo incolor.
Etapa 2 " 2,2-Dimetoxipropano (1,94 ml, 15,8 mmol) e PPTS (0,079 mg, - 15 0,32 mmol) são adicionados a uma solução de (S)-3-(4-lodo-fenóxi)- propano-1,2- diol (0,93 g, 3,16 mmol) em DMF (20 ml), e a solução resultan- te é deixada para agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro.
O solvente é removido a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia (Si- O>2, EtOAcilso-hexano) para proporcionar (R)4-(4-lodo-fenoximetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolana como um óleo incolor.
Etapa 3 DEAD (0,63 ml, 4 mmol) é adicionado a uma suspensão de éster terc-butílico de ácido ((S)-1-Hidroximetil-3,3-dimetil-pent-4-enil)-carbâmico (1 9g, 4 mmol), ftalimida (588 mg, 4 mmol) e PS-trifenilfosfina (3,72 9, 8 mmol) emTHF (50ml) ea solução resultante é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A resina é removida por filtração, e o filtrado é con- centrado a vácuo.
Purificação por cromatografia por cintilação (SiO,, EtO- Acfiso-hexano) produz éster terc-butílico de ácido [(S)-1-(1,3-dioxo-1,3-di- hidro-isoindol-2-ilmetil)-3,3-dimetil-pent4-enil]|-carbâmico como um sólido branco; [M+H-BOC]* 273. Etapa 4 9-BBN (4,63 ml de uma solução a 0,5 M em THF, 0,23 mmol) é adicionado a uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-1-(1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-isoindo!-2-ilmetil)-3,3-dimetil-pent-4-enil]-carbâmico — (043 gg, 0,116 mmol) em THF (15 ml) e a solução incolor resultante é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
DMF anídrico (15 ml) é adi- cionado à solução, seguido por solução aquosa a 3 M de K3PO, (0,77 ml, 2,3 mmol), (R)-4-(4-lodo-fenoximetil)-2,2-dimetil-[1, 3Jdioxolana (267 mg, 0,28 mmol) e Pd(dppf) Cl.DCM (47 mg, 0,058 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas, 50 ºC por 2 horas e em seguida é deixa- da para esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um bloco de Celite"“ (material de filtro) o qual é lavado com EtOAc (3 x 50 ml). Os filtra- dos combinados são lavados com solução sat. aq. de NaHCO; (30 ml), se- cos (MgSOy) e o solvente é removido a vácuo para proporcionar um óleo : preto.
Múltipla cromatografia (SiO,, EtOAc/iso-hexano) produz éster terc- É butílico de ácido [(S)-5-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxoland-ilmetóxi)-fenil]-1- . 15. (1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-3,3-dimetil-pentil--carbâmico — como um sólido creme; [M+H-BOC]* 481. Etapa 5 Hidrazina (2,2 ml de uma solução a 1 M em THF, 2,2 mmol) é adicionada a uma solução de éster terc-butílico de ácido [(S)-5-[4-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxoland4-ilmetóxi)-fenil]-1-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2- ilmetil)-3,3-dimetil-pentil]-carbâmico (0,16 9, 0,28 mmol) em etanol (5ml) e a solução incolor resultante é aquecida a 45 ºC de um dia para o outro.
A rea- ção é deixada para esfriar até a temperatura ambiente, e éter dietílico (30 ml) é adicionado e a suspensão branca resultante é resfriada a O ºC por 30 minutos.
O sólido branco é removido por filtração, e o solvente é removido a vácuo para produzir éster terc-butílico de ácido ((S)-1-aminometil-5-[4-((R)- 2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-3,3-dimetil-pentil)-carbâmico como um óleo incolor; [M+H]" 451. Etapa 6 Uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-1-aminometil-5- [4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan4-ilmetóxi)-fenil]-3,3-dimetil-pentil)-carbâmico (0,13 g, 0,28 mmol!) e TFA (1 ml) em DCM (5 ml) é agitada em temperatura
| 111/195 ambiente por 1 hora, em seguida carregada sobre um cartucho SCX-2 o qual tinha sido pré-elutriado com MeOH.
O cartucho é elutriado com MeOH (2x 5 ml), seguido por 7 M de NH3 em MeOH (2 x 5 ml) para produzir (S)-3-[4-((S)- 5,6-Diamino-3,3-dimetil-hexil)-fenóxi]l-propano-1,2-diol em 80% de pureza comoum óleo incolor; [M+H]" 311 Etapa 7 Uma suspensão de (S)-3-[4-((S)-5,6-Diamino-3,3-dimetil-hexil)- fenóxil-propano-1,2-diol (60 mg, 0,19 mmol) e 1-(3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (Intermediário A) (72 mg, 0,19 mmol) em propan-2-ol (3 ml) é aquecida a 80 ºC por 35 minutos.
A mistura da rea- ção é deixada para esfriar até a temperatura ambiente e diluída com MeOH até qualquer sólido dissolver.
A solução é passada através de um cartucho - SCX-2 o qual é em seguida elutriado com MeOH adicional.
As elutriações de N metanol combinadas são concentradas a vácuo.
Cromatografia de fase re- - 15 versa (Isolute"“ C18, Água ICH3CN/ 0,1% de TFA) produz o composto do título composto como um sólido amarelo; [M+H]+ 506 Exemplo 29 Cloridreto de (E)-3,5-diamino-6-cloro-N-(4-(3-(4-((S)-2,3-di- hidroxipropóxi)fenil)propil)-S-propilimidazolidin-2-ilideno)pirazina-2- carboxamida Etapa 1 Ácido 4-(4-metoxifenil)butírico (25 g, 129 mmol) é dissolvido em 48% de HBr (125 ml) e ACOH (125 ml). A solução resultante é aquecida a 150 ºC de um dia para o outro.
A mistura resultante é concentrada a vácuo e o resíduo absorvido em EtOAc (500 ml). Esta solução é lavada com água (500 ml), seca (MgSO,) e concentrada para dar ácido 4-(4-hidróxi-fenil)- butírico como um sólido castanho; *H RMN (d6-DMSO): 1,72 (2H, tt, J=7,4 e 7,8 Hz), 2,18 (2H, t J = 7,4 Hz), 2,45 (2H, t, J= 7,8 Hz), 6,66 (2H, dd, J = 1,98 e 9,3 Hz), 6,96 (2H, dd, J = 2,8 e 9,3 Hz), 9,12 (1H, s), 12,0 (1H, s). Etapa2 Ácido 4-(4-hidróxi-fenil)-butírico (22,1 g, 123 mmol) é dissolvido em THF (750 ml) e borano-dimetil sulfeto (23,3 ml, 245 mmol) é lentamente
' 112195 adicionado.
A suspensão amarela formada é aquecida em refluxo por 3 ho- ras até a maior parte do sólido dissolve lentamente.
O frasco é removido da manta de aquecimento, e MeOH é lentamente adicionado até o borbulha- mento cessar e o sólido residual ter dissolvido.
O frasco é resfriado até a temperatura ambiente e água (1 L) é adicionada.
O pH é corrigido para 3 com AcOH, em seguida a mistura é extraída com EtOAc (2 x 500 ml). Os orgânicos são lavados com salmoura, secos (MgSO,4) e concentrados.
O produto bruto é transformado em pasta semifluida com sílica (500 g) em 25% de EtOAc/iso-hexanos (1 L). Isto é filtrado, em seguida jateado com 50% de EtOAcliso-hexanos (2 L) para elutriar o produto.
Os orgânicos são concen- trados para dar 4-(4-Hidróxi-butil)-fenol como um óleo marrom o qual cristali- za em repouso; 1H RMN (CDCl3): 1,55-1,72 (4H, m), 2,58 (2H, t J=7,0 Hz), : 3,1 (2H, sinal de br), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,05 Y (2H,d, J=8,4 Hz). p 15 Etapa3 A 4-(4-Hidróxi-butil)-fenol (32,7 g, 197 mmol) em acetona (600 ml) é adicionado carbonato de potássio (40,8 g, 295 mmol) seguido por (S)- glicidol (13,7 ml, 207 mmol). A mistura é aquecida em refluxo de um dia para o outro.
Carbonato de potássio adicional (20 g) é adicionado, seguido por (S)-glicidol(5g)e a mistura é aquecida em refluxo por 72 horas.
A suspen- são é resfriada, filtrada e o filtrado é concentrado a vácuo.
O resíduo é parti- cionado entre EtOAc (500 ml) e solução a 5% de ácido cítrico (500 ml). Os orgânicos são separados, secos (MgSO,) e concentrados a vácuo para dar (S)-3-[4-(4-Hidróxi-butil)-fenóxi]-propano-1,2-diol como um óleo marrom; H —RMN(CDCI3): 1,56-1,74 (4H, m), 2,20 (1H, t, J = 2,46 Hz), 2,61 (2H, t, J= 7,6 Hz), 3,68 (2H, t J = 6,2 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 5,4 e 11,5 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 3,9 e 11,5 Hz), 4,0-4,16 (3H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,6 Hz). Etapa 4 A (S)-3-[4-(4-Hidróxi-butil)-fenóxil-propano-1,2-diol (43 g, 179 mmol) em THF (700 ml) é adicionado 2,2-dimetoxipropano (94 ml, 760 mmol) seguido por PPTS (4,5 g, 17,9 mmol). A mistura resultante é agitada
AREA ES NESSE SENAC AAA aa: | 113/195 em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A solução é concentrada a vácuo e o resíduo é absorvido em DCM (500 ml). Isto é lavado com água, seco (MgSO;,y) e concentrado a vácuo.
O resíduo é purificado através de uma rolha de sílica (300 g) elutriando com 10% seguido por 25% de EtOAc / iso- hexanos.
As frações desejadas são concentradas para dar 4-[4-((R)-2,2- Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]l-butan-1-0! como um óleo claro; *H RMN (CDCl3): 1,42, (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,53-1,73 (4H, m), 2,20 (IH, t, J= 2,5 Hz), 2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,92 (2H, dt, J= 5,8 e 8,5 Hz), 4,07 (1H, dd, J= 5,4 e 9,5 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 6,4 e 8,5 Hz), 449(1H,p,J=5,7 Hz), 6,85 (2H, d,J=8,7 Hz), 7,11 (2H, d,J=8,7 Hz). Etapa 5 A 4 [4-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-butan-1-0] - (5,0 g, 17,8 mmol) em DCM (180 ml) é adicionado periodinano de Dess- B ' Martin (7,56 g, 17,8 mmol). A solução amarelada é agitada em temperatura . 15 ambiente por 1 hora.
A suspensão amarela resultante é tratada com solução a 1 Nde NaOH (200 ml) e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
A fase orgânica é separada, seca (MgSO,) e concentrada para dar 4-[4-((R)- 2,2-Dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-butiraldeíido como um óleo claro; 17H RMN (CDC): 1,42, (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,95 (2H, dt, J= 7,6 e 14,2 Hz), 2,46 (2H, dt J=1,5e7,3Hz), 2,62 (2H,t J=7,6 Hz), 3,90-3,96 (2H, m), 4,07 (1H, dd, J= 5,2 e 9,3 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 6,4 e 8,1 Hz), 449 (1H, p, J = 5,8 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,4 Hz), 9,77 (IH, t, J = 1,6 Hz). Etapa 6 A 4-[4-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-butiraldeído (4,28 g, 15,4 mmol) em THF (150 ml!) é adicionado terc-butil sulfinamida (2,05 g, 16,9 mmol) seguida por etóxido de titânio (6,5 ml, 30,8 mmol). A so- lução amarela formada é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A solução é extinta com 1 N de NaOH (200 ml) e EtOAc (100 ml) e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente.
A mistura resultante é fil- trada através de Celite"“ (material de filtro) e a fase orgânica é separada e seca (MgSOs). Concentração a vácuo dá [4-[4-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-
114/195 ! 4-ilmetóxi)-fenil]-but-(E)-ilideno]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico como um óleo amarelo; [M+H]* 382,23 Etapa 7 A uma solução de [4-[4-((R)-2,2-Dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)- fenil-but-(E)-ilideno]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (4,51 9, 11,8 mmol) em THF (120 ml) a 0 ºC é adicionado brometo de vinilmagnésio (11,8 ml! de uma solução a 1 M em THF, 11,8 mmol) gota a gota.
Depois da adição estar completa, a mistura é agitada a 0 ºC por 30 minutos e em seguida ex- tinta com solução sat. aq. de NH,CI (20 ml). Esta mistura é deixada para a- quecer até a temperatura ambiente e diluída com água (50 ml) e EtOAc (50 ml). A fase orgânica é separada, seca (MgSO,) e concentrada a vácuo.
Puri- ficação por cromatografia (SiO2, EtOAc / iso-hexano) proporciona (4-[4-((R)- . 2,2-Dimetil-[1,3]Jdioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-1-vinil-butilramida de ácido 2- ú metil-propano-2-sulfínico como uma mistura de diastereômeros como uma - 15 goma; [M+H]J' 410,39 Etapa 8 Uma solução de (4-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)- fenil]-1-vinil-butil-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (1,0 g, 2,4 mmol!) em DCM (25 ml) a -78 ºC é saturada com oxigênio, em seguida 0zô- nio (produzido usando Fischer Technology Ozon Generator 500m) até ser obtida uma solução azul.
Dimetil sulfeto (1,8 ml, 24 mmol) é em seguida adi- cionado e a mistura é agitada até a temperatura ambiente durante 30 minu- tos.
A solução resultante é lavada com água (25 ml) e a fase orgânica é con- centrada sob forte vácuo em baixa temperatura para dar (4-[4-((R)-2,2- —dimetil-[1,3]Jdioxoland-ilmetóxi)-fenil]-1-formil-butil;--amida de ácido 2-metil- propano-2-sulfínico como um óleo; [M+H]* 412,36 Etapa 9 A uma solução de (4-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)- fenil]-1-formil-butil;--amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico em THF (20 ml) é adicionado terc-butil sulfihnamida (323 mg, 2,7 mmol) seguida por etóxi- do de titânio (1,0 ml, 4,8 mmol). A solução amarela formada é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A solução é extinta com Na-
ice tal ASA RNA EAN 115/195 OH a 1 N (50 ml) e EtOAc (50 ml) e agitada por 30 minutos em temperatura ambiente.
A mistura resultante é filtrada através de Celite"“ (material de fil- tro) e a fase orgânica é separada e seca (MgSO,4). Concentração dá (4-[4- ((R)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan—d-ilmetóxi)-fenil]-14[(E)-2-metil-propano-2- sulfiniiminol-metil)-butil)-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico como uma mistura de diastereômeros como um óleo amarelo; [M+H]* 515,38 Etapa 10 A uma solução de (4-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)- fenil]-14[(E)-2-metil-propano-2-sulfinilimino]-metil)-butil)-amida de ácido 2- metil-propano-2-sulfínico (907 mg, 1,7 mmol) em THF (20 ml!) a 0 ºC cloreto de n-propilmagnésio (1,76 ml! de uma solução a 2 M em éter dietílico, 3,52 mmol). A solução é agitada a O ºC por 30 minutos em seguida em tempera- Fr tura ambiente por 3 horas.
Uma porção adicional de n-propilmagnésio (1,76 É ml de uma solução a 2 M em éter dietílico, 3,52 mmol) é adicionada e a mis- . 15 tura é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura resultante é extinta com solução sat. aq. de NH,CI (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica é seca (MgSO,4) e concentrada a vácuo.
O resíduo é dissolvido em EtOAc (10 ml) e tratado com 4 M de HCI / dioxana (10 m!). Depois de 10 minutos, a solução é concentrada a vácuo e o resíduo é diluído com DCM (100 ml). Isto é tratado com solução sat. aq. de NaHCO; (100 ml) e a fase orgânica é removida e seca (MgSO;,). A solução de DCM é aplicada a um cartucho SCX-2 (10 g) e isto é elutriado com DCM e MeOH.
O produto é liberado com NH3 a 2 M em MeOH, e a fração de amônia metanó- lica é concentrada para dar (S)-3-[4-(4,5-Diamino-octil)-fenóxi]l-propano-1,2- —diolcomo uma mistura de diastereômeros como uma goma; [M+H]* 515,38 Etapa 11 A uma solução de (S)-3-[4-(4,5-Diamino-octil)-fenóxil-propano- 1,2-diol (100 mg, 0,32 mmol) em propan-2-ol (5 ml) é adicionado 1-(3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia (Intermediário A) (121 mo, 0,32mmol). A suspensão resultante é aquecida a 90 ºC por 2 horas e em seguida resfriada e concentrada a vácuo.
O resíduo é dissolvido em MeOH (20 ml) e aplicado a um cartucho SCX-2 de 10 g.
Isto é bem lavado com MeOH, água e MeCN, e em seguida 2 M de NH; em MeOH.
A fração de amônia metanólica é concentrada e em seguida purificada por cromato- grafia (SiO2, 5 a 10% de NH3 a 2 M em MeOH/DCM). Concentração das frações relevantes dá a base livre como uma goma.
Isto é dissolvido em MeOH(10ml) e tratado com HCl a 1 M em éter dietílico (2 ml). Concentra- ção produz o sal de di-hidrocloreto de (E)-3,5-diamino-6-cloro-N-(4-(3-(4- ((S)-2,3-di-hidroxypropóxi)fenil) propil)-S-propilimidazolidin-2-ilideno)pirazina- 2-carboxamida como um sólido amarelo; [M+H]* 506,37, 508,36 para isóto- pos CI Exemplo30 Éster benzílico de ácido (34(S)-2-I(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-imidazolidin-4-il-propil)-carbâmico ' 1-(3,5-Diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia " (Intermediário A) (0,97 g, 3,72 mmol) é agitada em um frasco de fundo re- f 15 —dondo de três gargalos equipado com uma armadilha de alvejante (N.T.: bleach trap) e condensador e Éster benzílico de ácido ((S)+4,5-diamino- pentil)-carbâmico (Intermediário S) (0,85 g, 3,38 mmol) em propan-2-ol (20 ml) é adicionado.
A mistura da reação é agitada a 85 ºC por 66 horas.
Purifi- cação por resina de captura e liberação (N.T.: catch and release) (SCX-2) seguida por elutriação através de um bloco de sílica jateado com EtOAc, etanol e MeOH produz o composto do título como uma espuma laranja; [M+H]Y" 447,1 Exemplo 31 (S)-4-(3-amino-propil)-imidazolidin-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- —B6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de Éster benzílico de ácido (3-1(S)-2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]- imidazolidin-4-il)-propil)-carbâmico (Ex. 30) (0,44 g, 0,98 mmol) em DCM (20 ml) é adicionado iodotrimetilsilano (0,27 ml, 1,96 mmol) em uma maneira gota a gota.
A suspensão laranja é agitada em temperatura ambiente por 65 minutos.
Purificação por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriando com MeOH seguida por 7 M de NH;3 em MeOH produz o composto do título como uma espuma amarela; [M+H]*
313,1 Exemplo 32 (S)-4-[3-(3-benzil-ureido)-propil--imidazolidin-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de [(S)4-(3-amino-propil)- imidazolidin-(2E)- ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 31) (0,040 g, 0,128 mmol) em DMF (2 ml) é adicionado 1,1-carbonildiimidazo! (0,023 g, 0,141 mmol) e a mistura da reação é agitada por 1 hora em tempe- ratura ambiente.
Benzilamina (0,014 ml, 0,128 mmol) é adicionada e benzi- lamina adicional (0,014 ml, 0,128 mmol) é adicionada em intervalos de uma hora por um total de 3 horas.
Purificação é por diluição da reação com 2 N de NaOH (30 ml) e extração do produto em EtOAc (40 ml). A fase orgânica é - lavada com 2 N de NaOH (30 ml), seca sobre MgSO, e o solvente é evapo- ” rado a vácuo para produzir um óleo amarelo.
O óleo é dissolvido em metanol . 15 (0,75ml)e éter dietílico (5 ml) é adicionado para triturar um sólido amarelo.
Este sólido é filtrado e o filtrado formou um precipitado adicional.
Este sólido amarelo é coletado por filtração e enxaguado com éter dietílico para dar o composto do título; [M+H]* 446,1 Exemplo 33 [(S)4-(3-fenil metanossulfonilamino-propil)-imidazolidin-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de [(S)-4-(3-amino-propil)- imidazolidin-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 31) (0,030 g, 0,096 mmol) em DMF (5 ml) a 5 ºC é adicionado cloreto de alfa- toluenossulfonila (0,018 g, 0,096 mmol) e trietilamina (0,013 ml, 0,096 mmol). A solução é agitada por 10 minutos.
Purificação por cromatografia de fase reversa (Isolute"M C18, O a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo; [M+H]T" 467,0 Exemplo34 (S)-4-(3-fenilacetilamino-propil)-imidazolidin-(2E)-ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico
VS AAA SAE EEE DAE AA A Es AAA A a o a Sa A aa a AE ' 118/195 A uma solução de [(S)4-(3-amino-propil)-imidazolidin-(2E)- ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 31) (0,030 g, 0,968 mmol!) em DMF (2 ml), cloreto de fenilacetila (0,013 ml, 0,096 mmol) é adicionado.
A solução amarela é agitada em temperatura ambiente —por10minutos.
Purificação por resina de captura e liberação (SCX-2) elutri- ando com MeOH e 7 M de NH; em MeOH proporciona o composto do título; [M+H]" 430,98 Exemplo 35 (S)-4-(4-fenilmetanossulfonilamino-butil)-imidazolidin-(2E)-ilideno]--amida de ácido3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma suspensão de [(S)4-(4-amino-butil)-imidazolidin -(2E)- ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Interme- É diário T) (0,023 g, 0,071 mmol) em DMF (2 ml) é adicionado trietilamina ' (0,010 ml, 0,071 mmol) seguida por cloreto de alfa-toluenossulfonila (0,014 PD 15 g,0,071 mmol). A suspensão é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
Purificação por cromatografia de fase reversa (Isolute"M C18, 0a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA) seguida por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriando com MeOH e 7 M de NH; em MeOH dá o com- posto do título como um sólido amarelo; [M+H]+ 481,0 Exemplo36 (S)-4-(4-fenilacetilamino-butil)-imidazolidin-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma suspensão de [(S)4-(4-amino-butil)-imidazolidin -(2E)- ilideno]--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Interme- diário T) (0,032 g, 0,098 mmol) em DMF (1 ml) é adicionado trietilamina (0,014 ml, 0,098 mmol) seguida por fenilacetil cloreto (0,013 ml, 0,098 mmol). A suspensão é agitada em temperatura ambiente por 90 minutos an- tes de ser adicionado um adicional de 0,5 equivalente de fenilacetil cloreto (0,006 ml, 0,049 mmol). A reação é deixada para agitar em temperatura am- —biente por um adicional de 18 horas.
Purificação por cromatografia de fase reversa (Isolute"" C18, O a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA) seguida por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriando com MeOH e 7 M de i 119/195 NH; em MeOH proporciona o composto do título como um sólido acinzenta- do; [M+H]+ 445,1 Exemplo 37 Trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico Uma suspensão de éster terc-butílico de ácido 4-amino4- aminometil-piperidina-1-carboxílico (Intermediário U) (218 g, 0,95 mol) em terc-butanol (6 L) e 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil- isotioureia (Intermediário A) (338 g, 0,82 mol) é agitada a 40 ºC de um dia parao outro.
A temperatura é em seguida aumentada até 85 ºC e a suspen- são é agitada a esta temperatura por um adicional de 4 dias.
A mistura da reação é concentrada a vácuo e o resíduo é absorvido em água (1 L), soni- - cado e aquecido até 45 a 50 ºC.
O sólido é coletado por filtração a vácuo e ' l lavado com água gelada, em seguida seco a vácuo a 50 ºC de um dia para o . 15 outro para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo; [M+H]" 425,1. Exemplo 38 Di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução agitada de 4 M de HCl em dioxana (1 L) é adicionado trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 2-[(E)-3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 37) (104 g, 193 mmol). A suspensão espessa resultante é agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
O produto é isolado por filtração a vácuo, —enxaguando com dioxana.
O sólido é seco a vácuo a 50 ºC para proporcio- nar o composto do título como um sal de di-hidrocloreto como um sólido a- marelo escuro; [M+H]"* = 325. Exemplo 39 8-[(S)-3-fenil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propionil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilidenol-amída de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de Tosil-L-fenilalanina (1,0 g, 3,13 mmol) em DMF (25 ml) é adicionado N-metil morfolina (1,033 ml, 9,39 mmol) e di-
ã AAA EESC CEA SAAE AAA i 120/195 hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (1,37 g, 3,44 mmol), seguida por HATU (1,31 g, 344 mmol) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 20 minutos.
O produto bruto é diluído com água (300ml)eo sólido resultante é isolado.
Purificação por cromatografia de fa- se reversa (Isolute"" C18, 0 a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA) se- guida por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriada com MeOH e 7 M de NH; em MeOH produz um sólido amarelo o qual é triturado com MeOH e éter dietílico para dar o composto do título como uma base livre.
A base livre é agitada em 5 M de HCI a 100 ºC por 30 minutos formando uma goma.
MeOH (5 ml) é adicionado à goma e em seguida todo o solvente é removido a vácuo.
O resíduo é triturado com MeOH e éter dietílico para dar o compos- " to do título; [M+H]" 626,4; *H RMN (DMSO-d6): 1,12 — 1,71 (4H, m), 2,36 — É 2,38 (3H, s), 2,59 — 2,83 (2H, m), 2,93 — 3,52 (4H, m), 3,41 — 3,60 (2H, m), . 15. 4,/42(1H,m), 7,12 (2H,d,J=6,9 Hz), 7,17 — 7,28 (SH, m), 7,35 (2H, dy J = 7,7 Hz), 7,54 — 7,37 (2H, br), 7,57 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,70 — 8,26 (2H, br), 9,22 (1H, s), 9,95 (1H, s), 10,99 (1H, s). Exemplo 40 8-(1-benzenosulfonil-1H-indol-3-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ildenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de ácido 1-(fenilsuifonil)-1H-indol-3-carboxílico (1,0 g, 3,32 mmol) em DMF (15 ml) é adicionado HATU (1,388 g, 3,65 mmol) e N-metil morfolina (1,095 ml, 9,96 mmol) e a solução é agitada em tempera- tura ambiente por 5 minutos.
Di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (26)lideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (1,452 g, 3,65 mmol) é adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente por 45 minutos.
A mistura da reação é diluída com água (100 ml) e o precipitado que forma é isolado por filtração.
O produto bruto é suspendido em 2 N de NaOH e extraído em EtOAc.
A porção orgânica é seca sobre Mg- SO,e concentrada a vácuo para produzir um sólido marrom.
O sólido é sus- pendido em uma mistura a 1:1 de água (+0,1 % de TFA) e acetonitrilo.
Um sólido marrom fino é removido por filtração e o filtrado amarelo é concentra-
i 121/195 do a vácuo até restar 10 ml de solvente e um sólido amarelo claro ter precipi- tado.
Este sólido é lavado com 2 N de NaOH (60 ml) e em seguida suspen- dido em 2 N de NaOH (100 ml) e extraído em EtOAc (2 x 100 ml). As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO. e concentradas a vácuo para produzir um sólido creme claro.
O sólido creme é suspendido em uma mistura a 1:4 de EtOAc : iso-hexano (100 ml) e o sólido é filtrado para dar a base livre do composto do título, a qual é suspendida em 5 N de HCI (20 ml) e agitada por 2 horas.
MeOH (20 ml!) é adicionado para dissolver todo o sóli- do e o solvente é concentrado a vácuo até precipitar um sólido amarelo.
Este sólido é filtrado, enxaguado com água e seco a 40 ºC por 18 horas para dar o composto do título; [M+H]" 607,42; 17H RMN (DMSO-d6): 1,86 — 1,92 (4H, m), 3,42 — 3,63 (4H, m), 3,68 (2H, s), 7,34 (1H, dd, J + 7,5 Hz, J = 7,5 Hz), ' 7,43 (1H, dd, J = 7,5 Hz, J= 7,5 Hz), 7,36 — 7,55 (2H, br), 7,62 (1H, d J = ' 7,5 Hz), 7,63 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,99 (1H, d, J =7,5 Hz), 8,06 (2H, obs), É 15 8,07 (1H,s),7,50- 8,16 (2H, br), 9,18 (1H, s), 9,77 (1H, s), 11,09 (1H, s). Exemplo 41 8-[3-(3-isopropóxi-propilsulfamoil)-benzoil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de ácido 3-(3-Isopropóxi-propilsulfamoil)- benzoico (Intermediário V) (1,10 g, 3,65 mmol) em DMF (20 ml) é adicionado HATU (1,53 g, 4,02 mmol) e N-metil morfolina (1,204 ml, 10,95 mmol) e a solução é agitada em temperatura ambiente por 5 minutos.
Di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (1,60 9, 4,02 mmol) é adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente por 45 minutos.
A mistura da reação é diluída com 2 N de NaOH (150 ml!) e o produto bruto é extraído em EtOAc (2 x 250 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO, e o solvente é e- vaporado a vácuo para produzir um óleo amarelo.
Purificação em um HPLC Waters preparativo Delta 3000 usando um gradiente de água (+0,1 % de TFA) e acetonitrilo produz um óleo amarelo. 2 N de NaOH é adicionado ao óleo e o produto é extraído em EtOAc (2 x 400 ml). As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO, e o solvente é concentrado a vácuo até um i 122/195 volume de cerca de 150 ml.
A esta solução é adicionado iso-hexano (400 ml) e um sólido amarelo claro precipita.
Este sólido é coletado por filtração e en- xaguado com iso-hexano para proporcionar o composto do título; [M+H]" 607,98; *H RMN (DMSO): 1,00 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,55 (2H, m), 1,69 - 1,79 (4H,m) 2,81(2H,t 5,9 Hz), 3,29 (2H, tr, J=6,0 Hz), 3,42 (1H, m), 3,44 (2H, br), 3,29 — 3,82 (4H, m), 6,15 — 7,30 (SH, br), 7,66 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,70 (1H, dd, y =7,4 Hz, y = 7,4 Hz), 7,76 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,44 — 8,00 (1H, br), 8,00 — 9,05 (3H, br). Exemplo 42 [8-[2-(5-fenil4H-[1,2 A4]triazol-3-il)-acetill-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Ácido (5-fenil-4H[1,2,4]traizol-3-il) acético (0,48 g, 2,364 mmol), - HATU (0,988 g, 2,6 mmol), di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- "= ilideno)- amida de ácido 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) : 15 (1,033g,2,60 mmol), DMF (20 ml) e N-metil morfolina (0,78 ml, 7,08 mmol) são adicionados a um frasco de fundo redondo e agitados em temperatura ambiente por 20 minutos.
O produto bruto é precipitado da mistura da reação adicionando água (200 ml) e é isolado por filtração.
Purificação por cromato- grafia de fase reversa (Isolute"M C18, 0 a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA) produz um semi-sólido amarelo.
Este é dissolvido em MeOH (100 ml) e deixado em repouso.
Um sólido acinzentado precipita e este é coletado por filtração para dar o composto do título; [M+H]* 510,0; 1H RMN (DMSO-d6): 1,78 — 1,94 (4H, m), 3,67 (2H, s), 3,30 -3,82 (4H, m), 4,05 — 4,08 (2H, m), 7,45 7,55 (3H m), 7,01 — 7,75 (3H, br), 8,05 (2H, d, J= 7,1 Hz), 7,/8 —8,33 (2H,br),9,24(1H,s), 9,85 (1H,s), 11,04 (1H,s). Exemplo 43 8-[3-(3-isopropil-ureido)-benzoil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Ácido 3-(3-Isopropil-ureido)-benzoico (Intermediário W) (1,08 9, 4,86 mmol) e HATU (2,03 g, 5,35 mmol) são agitados em DMF (25 ml) em temperatura ambiente e N-metil morfolina (1,60 ml, 14,59 mmol) é adiciona- do.
A solução é agitada em temperatura ambiente por 5 minutos e di-
TRES SEASON UNS pi Ac ca LEA RES SEA E E Ea, SACO SEA MCCANN 123/195 | hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 5- | diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (2,13 g, 5,35 mmol!) é adicio- nado.
A solução marrom é agitada em temperatura ambiente por 45 minutos.
O produto bruto é precipitado pela adição de 2 N de NaOH e coletado por filtração O sólido é purificado por cromatografia de fase reversa (Isolute"" C18, O a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA). As frações limpas são concentradas a vácuo até cerca de 30 ml! e 2 N de NaOH são adicionados.
Oo sólido acinzentado é coletado por filtração e enxaguado com água para dar o composto do título; [M+H]* 529,05; 17H RMN (DMSO-d6): 1,09 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,67-1,73 (4H, m), 3,42 (2H, br), 3,75 (1H, septet, J=6,5 Hz), 3,31 — 3,79 (4H, br), 6,15 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,70 (2H, br), 6,40 — 7,01 (1H, br), 6,86 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,3 Hz, J=7,2 Hz), 7,31 (1H, d, J B = 8,3 Hz), 7,53 (1H, s), 8,36 (1H, br), 8,48 (1H, br), 8,55 (1H, s), 8,00 — 9,00 : (1H, br). P 15 Exemplo 44 8-(2-Benzo [b]tiofen-3-il-acetil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5 dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 43 por substituição de ácido 3-(3-Isopropil-ureido)-benzoico (Intermediário W) com ácido benzofbltiofeno-3-acético. [M+H]" 499,0; 'H RMN (DMSO-d6): 1,59 — 1,74 (4H, m), 3,42 (2H, s), 3,48 — 3,95 (4H, m), 3,97 (2H, s), 6,20 — 7,11 (3H, br), 7,38 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,75 — 9,30 (SH, br). Exemplo 45 —[8-[5-0x0-1-(3-pirrol-1-il-propil)-pirrolidina-3-carbonil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3. 5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Uma solução de ácido 5-Ox0-1-(3-pirrol-1-il-propil)-pirrolidina-3- carboxílico (Intermediário X) (1,15 g, 4,85 mmol), HATU (2,03 g, 5,33 mmol), DMF (20 ml) e N-metil morfolina (1,60 ml, 14,54 mmol) é agitada em temperatura ambiente por 5 minutos antes de di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza- ! spiro[4.5Jdec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-
carboxílico (Ex. 38) (1,731 g, 5,33 mmol) ser adicionado.
Depois de agitar por 60 minutos em temperatura ambiente EtOAc (200 ml) é adicionado e a fase orgânica é lavada com 2 N de NaOH (2 x 100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO, e o solvente é evaporado a vácuo.
Pu- rificação por cromatografia de fase reversa (Isolute"" C18, O a 100% de MEeCN em água -0,1% de TFA) seguida por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriando com MeOH e 7 M de NH; em MeOH produz um óleo a- marelo.
O óleo é dissolvido em DCM (10 ml) e o produto é precipitado da solução pela adição de iso-hexano para produzir um sólido amarelo o qual é filtradoe enxaguado com iso-hexano para produzir o produto do título; [M+H] *542,8; *H RMN (DMSO-d6): 1,64 — 1,70 (4H, m), 1,84 — 1,89 (2H, m), 2,43 — 2,51 (2H, m), 3,39 — 3,43 (2H, m), 3,43 — 3,50 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,40 — p 3,69 (4H, m), 3,84 (2H, m), 5,97 (2H, m), 6,685 — 6,74 (2H, br), 6,75 (2H, m), Dá 6,2 —7,6 (1H, br), 7,6 - 9,5 (1H, br). - 15 Exemplo46 8-(6,7,8,9-tetra-hidro-5SH-carbazol-3-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução em agitação de ácido 6,7,8,9-Tetra-hidro-5H- carbazol-3-carboxílico (0,05 g, 0,25 mmol) e HATU (0,11 g, 0,28 mmol) em DMF seco (5 ml) é adicionado N-metil morfolina (0,08 ml, 0,76 mmol). De- pois de 5 minutos de agitação em temperatura ambiente, di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,10 g, 0,28 mmol) é adicionado e a reação é deixada para agitar em temperatura ambiente por 1 hora.
Purificação por cromatografia de fase reversa (Isolute"" C18, O a 100% de MeCN em água) produz o composto do título como um pó amarelo; [M+H]* 524,2 Exemplo 47 8-(1H-indazol-3-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)--amida — de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução em agitação de ácido 1H-indazol-3-carboxílico (0,041 g, 0,25 mmol) e HATU (0,096 g, 0,25 mmol) em DMF seco (4 ml) é adicionado N-metil morfolina (0,08 ml, 0,76 mmol). Depois de 5 minutos, di-
hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,10 g, 0,25 mmol) é adicio- nado e a reação é deixada para agitar em temperatura ambiente por 1 hora.
Purificação por cromatografia de fase reversa (Isolute"M C18, O a 100% de —MeCNem água -0,1% de TFA) produz um resíduo oleoso que é ultrassoni- cado em acetonitrilo para dar uma suspensão amarela.
O sólido amarelo é coletado por filtração e enxaguado com acetonitrilo para proporcionar o composto do título; [M+H]* 469,17 Exemplo 48 [8-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il)-acetil]l-1 3, 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 47 : por substituição de ácido 1H-indazol-3-carboxílico com ácido 2-(2,3-dimetil- o 1H-indol-5-iNacético com ácido 2-(2,3-dimetil-1H-indol-5-il) acético. [M+H]* E 15 510,23 Exemplo 49 8-(1,2,3-trimetil-1 H-indol-S-carbonil)-1 3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução em agitação de ácido 1,2,3-trimetil-1H-indol-5- —carboxílico (0,051 g, 0,25 mmol) e HATU (0,11 g, 0,28 mmol) em DMF seco (5 m!) é adicionado N-metil morfolina (0,083 ml, 0,76 mmol). Depois de 5 minutos di-hidrocloreto de [1,3,B-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,10 g, 0,28 mmol) é adicionado e a reação é deixada para agitar em temperatura ambiente por 1 hora.
Purificação por cromatografia (SiO>, MeOH/DCM) produz o composto do título; [M+H]* 510,1 Exemplo 50 [8-(1-metil-1H-indazol-3-carbonil)-1 3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 46 por substituição de ácido 6,7,8,9-tetra-hidro-SH-carbazol-3-carboxílico com ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico. [M+H]* 483,1
EEN N EA ASSAR SEADE AA SAE SC AEE AOC i 126/195 Exemplo 51 8-(4-benzilóxi-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro| 4.5)dec-(2E)-ilideno]-amida de áci- | do 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico ! Di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida ! de ácido 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,05 g, 0,13 mmol), ácido 4-(benzilóxi)benzoico (0,029 9, 0,13 mmol), HATU (0,05 g, 0,13 mmol), N-metil morfolina (0,041 ml, 0,38 mmol) e DMF (2 ml) são agitados junto em temperatura ambiente por 72 horas. A mistura da reação é diluída com EtOAc (25 ml!) e lavada com água (25 ml) e NaHCO; sat. (25 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO, e evaporada a vácuo para produzir um óleo amarelo. O óleo é dissolvido em acetato de etila e uma gota de metanol e iso-hexano são adicionados. O sólido amarelo claro resultante é coletado por - filtração para dar o composto do título; [M+H]* 535,1 - Exemplo 52 . 15 [8-(3-2,3-di-hidro-benzofuran-S-il-propionil)-1 3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-(2,3-di- hidrobenzofuran-5-il)propanoico. [M+H]* 499,1 Exemplo53 8-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonil)-1,3. 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 47 por substituição de ácido 1H-indazol-3-carboxílico com ácido 1H-pirrolo[2,3- —blpiridina-4-carboxílico; [M+H]* 469,14 Exemplo 54 8-[3-(4-metóxi-fenil)-propionill-1,3 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,05 9, 0,13 mmol), ácido 3-(4-metoxifenil)-propiônico (0,023 g, 0,13 mmol), HATU (0,048 Í g, 0,13 mmol), N-metil morfolina (0,041 ml, 0,38 mmol!) e DMF (2 ml) são
Í agitados junto em temperatura ambiente por 48 horas.
A mistura da reação é diluída com EtOAc (50 ml) e produto é extraído em 1 M de HCI.
A fase aquo- I sa é basificada para pH 12 com 2 N de NaOH e o produto é extraído em E- tOAc (50 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO;, e o solvente é evaporado —avácuo para produzir um vidro marrom.
O produto é triturado com MeOH e EtOAc para dar um sólido marrom clarinho como o composto do título; [M+H]* 487,0 Exemplo 55 8-[3-(4-hidróxi-fenil)-propionil]-1,3 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida deácido3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 49 por substituição de ácido 1,2,3-trimetil-1 H-indol-S5-carboxílico com ácido 13- ' (4-hidroxifenil)propiônico; [M+H]* 472,98 O Exemplo 56 : 15 [8-(1H-indol-2-carbonil)-1,3 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de áci- do 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 46 por substituição de ácido 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-carboxílico com ácido 1H-indol-2-carboxílico; [M+H]" 468,1 Exemplo57 8-(quinolina-5-carbonil)-1,3 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 46 por substituição de ácido 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-carboxílico com ácido quinolina-5-carboxílico; [M+H]* 480,1 Exemplo 58 [8-(4-metil-2-fenil-pirimidina-S-carbonil)-1 3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno--amida de ácido 3. 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 45 | 30 por substituição de ácido 5-0x0-1-(3-pirrol-1-il-propil)-pirrolidina-3-carboxílico i (Intermediário X) com ácido 4-metil-2-fenilpirimidina-S-carboxílico; [M+HT" 1 5211
Í | 128/195 | Exemplo 59 '8-(4-benzil-morfolina-2-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5 dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 4-benzil-2- morfolinacarboxílico cloridreto;[M+H]* 528,2 Exemplo 60 [8-(1H-pirrolo[2, 3-b]piridina-S-carbonil)-1,3. 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 47 por substituição de ácido 1H-indazol-3-carboxílico com ácido 1H-pirrolo[2,3- b]lpiridina-5-carboxílico; [M+H]* 469,1 - Exemplo 61 - 8-[4-(4,6-dimetóxi-pirimidin-2-ilmetóxi)-benzoil]l-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- : 15 (2E)ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 4-((4,6- dimetoxipirimidin-2-il)metóxi)benzoico; [M+H]* 597,07 Exemplo 62 [8-[2-(3-isopropil-ureido)-piridina4-carbonill-1,3 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 2-(3-Isopropil- ureido)-isonicotínico (intermediário Y) IM+H]I* 530,2; H RMN (DMSO-d6): 1,13(6H,d,J=6,5),1,77-1,94 (4H, m), 3,66 (2H, d, J = 11), 3,25-3,99 (SH, m), 6,97 (1H, br m), 7,50 (1H, br s), 7,31-7,60 (2H, br s), 7,61 (1H, br s), 7,74-8,25 (2H, br s), 8,28 (1H, d, J = 5,5), 9,08-9,21 (1H, br s), 9,60-9,80 (1H, br s), 9,70-10,25 (1H, br s), 11,07 (s, 1H) Exemplo 63 isopropilamida de ácido 4-(2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil)-indol-1-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51
Í i 129/195 | por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico “com ácido 1- isopropilcarbamoil-1H-indol-4-carboxílico (Intermediário Z): [M+H]" 553,5 Exemplo 64 8-[4-(3-isopropil-ureido)-benzoil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5 dec-(2E)-ilideno]-
amidade ácido3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 4-(3-isopropil- ureido)-benzoico (Intermediário AA); [M+H]* 529,5 Exemplo 65 8-[6-(3-isopropil-ureido)-piridina-3-carbonil]-1,3 8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 - por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 6-(3-isopropil- = ureido)-nicotínico (Intermediário AB); [M+H]* 530,5 . 15 Exemplo66 8-[3-(4-alilóxi-fenil)-propionil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5 Idec-(2E)-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-(4 alilóxiifenil)propanoico; [M+H]* 513,4 Exemplo 67 8-(2-[4-(2-metóxi-etoximetóxi)-fenil]-acetil)-1,3,8-triaza-spiro] 4.5)dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido [4-(2-metóxi- etoximetóxi)-fenil)-acético (Intermediário AC); 547,4 Exemplo 68 8-[3-[4-(2-metóxi-etoximetóxi)-fenil]-propionil)-1,3. 8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 2.13 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-[4-(2-metóxi- etoximetóxi)-fenil]-propiônico (Intermediário AD); [M+H]* 561,0
130/195 | Exemplo 69 8-(3-(4-[2-(tetra-hidro-piran-2ilóxi)-etóxi]-fenil)-propionil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5)dec-(2E)-ilideno]--amida de ácido 3 5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-(4-[2-(tetra- hidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]-fenil)-propiônico (Intermediário AE); [M+H]* 601,1 Exemplo 70 8-[3-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-fenil)-propionil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ildenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-[4-(piridin4- - ilmetóxi)-fenil]-propiônico (Intermediário AF); [M+H]" 564,1 " Exemplo 71 . 15 terc-Butil ácido [4-(3-[2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il)-3-0xo-propil)-fenóxil-acético Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-(4-terc- butoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico (Intermediário AG); [M+H]" 587,5 Exemplo72 8-[3-(4-carbamoilmetóxi-fenil)-propionil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-(4- —Carbamoilmetóxi-fenil)-propiônico (Intermediário AH); [M+H]* 530,1 Exemplo 73 Éster etílico de ácido 1-[4-(342-H(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il)-3-o0xo-propil)-fenóxil- ciclobutanocarboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com éster etílico de ácido 1- [4-(2-carbóxi-etil)-fenóxi]-ciclobutanocarboxílico (Intermediário Al); [M+HY"
i 131/195 599,1 Exemplo 74 Éster terc-butílico de ácido 2-[4-(342-1(E)-3 5-diamino-6-cloro-pirazina-2- i carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-iI)-3-0xo-propil)-fenóxi -2-metil- — propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com Éster terc-butílico de ácido 2-[4-(2-carbóxi-etil)-fenóxi]-2-metil-propiônico (Intermediário — AJ); [M+H]* 615,2 Exemplo7S5 Éster metíilico de ácido [4-(3-12-1(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-i)-3-0xo-propil)-fenóxil-acético - Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 É por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-(4 : 15 —metoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico (Intermediário AK); [M+H]* 545,1 Exemplo 76 Éster terc-butílio de ácido 4-2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil)-benzoico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 4-(terc- butoxicarbonil)benzoico; [M+H]* 529,4 Exemplo 77 8-(3-isopropil-2-metil-1H-indol-S-carbonil)-1,3. 8-triaza-spiro[4.5])dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-isopropil-2-metil- 1H-indol-5-carboxílico; [M+H]" 524 Exemplo 78 Éster propílio de ácido 3-[4-(3(2-1(E)-S. 5-diamino-6-cloro-pirazina-2- —carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il)-3-0x0-propil)-fenil -propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 i por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-[4-(2- i i 132/195 propoxicarbonil-etil)-fenil]-propiônico (intermediário AL); [M+H]* 571 Exemplo 79 Éster etílico de ácido 3-[4(32-I(E)-3 5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5 Idec-8-il)-3-0xo-propil)-fenil]-propiônico | Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 Í por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-[4-(2- ! etoxicarbonil-etil)-fenil)-propiônico (intermediário AM); [M+H]" 557 Í Exemplo 80 Éster metílico de ácido 3-[4-(3-12-1(E)-3 5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]l-1,3,8-triaza-spiro[4.5 Idec-B-il)-3-oxo-propil)-fenil]-propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 substituindo ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3-[4-(2-metoxicarbonil- - etil)-fenil]-propiônico (intermediário AN); [IM+H]* 543 á Exemplo 81 f 15 Ácido 3-[4-(312-[(E)-3. 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8- triaza-spiro[4.5 Idec-8-il)-3-oxo-propil)-fenil]-propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 3,3-(1,4- fenileno)dipropanoico; [M+H]" 529 Exemplo82 8- 1-(2-Fenóxi-etil)-1H-indol-4-carbonil |-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno--amida de ácido 3 S5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-(2-fenóxi-etil)- —1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AO); [M+H]* 588 Exemplo 83 | [8-[1-(2-p-Tolil-etil) 1H-indol-4-carbonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- | ilideno]-amida de ácido 3 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico | Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 | 30 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-(2-p-tolil-etil)- 1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AP); [M+H]* 586 1 Exemplo 84
FACAS ANAL SEARA SAAE SORA SALAS: 133/195 841-[2-(Tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]- 1H-indol-4-carbonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-[2-(tetra-hidro- piran-2-ilóxi)-etil]-1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AQ); [M+H]* 597 Exemplo 85 841-[2-(4-Metóxi-fenóxi)-etil]-1H-indol-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5)dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-[2-(4-metóxi- fenóxi)-etil--1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AR); [M+H]* 618 - Exemplo 86 í 8-41-[2-(4-terc-Butil-fenóxi)-etil]-1 H-indol-4-carbonil)-1,3,8-triaza- : 15 spirof4.5)Jdec-(2E)-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-[2-(4-terc-Butil- fenóxi)-etil]-1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AS); [M+H]" 644 Exemplo87 8-[1-(2-[1,3]Dioxan-2-il-etil)-1H-indol-4-carbonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-(2-[1,3]Dioxan- 2iteti)-1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AT; [M+H]" 582 Exemplo 88 8-[1-(2-Hidróxi-etil)-2,3-dimetil-1H-indol-S-carbonil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 2,3-dimetil-1-[2- (tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1H-indol-S-carboxílico — (Intermediário — AU);
[M+H]* 540 Exemplo 89 Éster —metilico de ácido 4-(4f2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil)-indol-1-il)-butírico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-(4,4,4-trimetóxi- butil)- 1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AW); [M+H]" 568 Exemplo 90 8-11-[2-(2-Metóxi-etoximetóxi)-etil]-1 H-indol-4-carbonil)-1,3,8-triaza- spirof4.5)dec-(2E)-ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 . por substituição de ácido 4-(benzilóxi)benzoico com ácido 1-[2-(2-metóxi- " etoximetóxi)-etil]-1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AW); [M+H]* 600 E 15 Exemplo91 8-(1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 51 por substituição de ácido 4-(benzilóxilbenzoico com ácido 1- dieticarbamoilmetil-1H-indol-4-carboxílico (Intermediário AX); [M+H]* 581 Exemplo 92 8-[1-(2-hidróxi-etil)-1 H-indol-4-carbonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,6 mg, 0,0084 mmol) é adicionadoa uma solução agitada de [8-[1-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]- 1H-indol-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 84) (50 mg, 0,084 mmol) em MeOH (3 ml) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 3 horas, e em seguida aquecida a 50 ºC por 16 horas.
O solvente é removi- doa vácuo eo resíduo é dissolvido em MeOH (3 ml) e carregado sobre um cartucho PEAX de 1 g o qual é elutriado com MeOH (20 ml). O filtrado é concentrado a vácuo para proporcionar o composto do título; [M+H]* 512/514 i 135/195 Exemplo 93 . 3 OPA cl CRN RENA o º HN Sm Res À D Uma mistura de di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (300 mg, 0,83 mmol), ácido cis-1,4-ciclo-hexanodicarboxílico (72 mg, 0,42mmol), N-metil morfolina (0,30 ml, 2,73 mmol) e HATU (315 mg, 0,83 mmol) em DMF anídrico é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura da reação é concentrada a vácuo e é submetida a cromatografia de coluna (alumina básica, O a 3% de MeOH em DCM) para obter sólido acin- zentado. O produto é dissolvido em DCM e reprecipitado por adição de éter - 10 dietílico. A mistura de solvente do sobrenadante é decantada e o produto é N lavado de novo com éter dietílico e seco à vácuo para proporcionar o com- posto mostrado como sólido acinzentado; [M+H]* 785. Exemplo 94 ; o o na STO
ADOOS EE
AAA un NÓ ONA, Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 93 por substituição de ácido cis-1,4-ciclo-hexanodicarboxílico com ácido trans- 1,4-ciclo-hexanodicarboxílico; [M+2H]* 393 Exemplo 95 ' o No “x O " s S nn SN, nn NÔ Sp, Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 93 por substituição de ácido cis-1,4-ciclo-hexanodicarboxílico com ácido subéri- co; [M+H]'787 Exemplo 96 i 136/195 o o IX o tes cr.
No nÊ " x =N ... o HAN A NH, Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 93 por substituição de ácido cis-1,4-ciclo-hexanodicarboxílico com ácido tereftá- lico; [M+H]"* 779 Exemplo 97 [8-[2-(4-Benzilóxi-fenil)-acetil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Uma mistura de di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- : (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. . 38) (300 mg, 0,83 mmol), ácido 4-benziloxifenilacético (200 mg, 0,83 mmol), n" 10 N-metil morfolina (0,40 ml, 3,64 mmol) e HATU (315 mg, 0,83 mmol) em DMF anídrico (20 ml) é agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
À mistura da reação é concentrada a vácuo e submetida a cromatografia de coluna (alumina básica, O a 3% de MeOH em DCM) para obter sólido amare- lo claro.
O produto é dissolvido em DCM e MeOH e reprecipitado adicionan- do éter dietílico.
A mistura de solvente do sobrenadante é decantada e o produto é lavado de novo com éter dietílico e seco a vácuo para proporcio- nar o composto do título como um sólido amarelo claro; [M+H]* 549. Exemplo 98 [8-[3-(4-Benzilóxi-fenil)-propionil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido 3-(4- benziloxifenil)propiônico; [M+H]" 563 Exemplo 99 [8-(1H-Indol4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de áci- do 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 i 137/195 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido indol4- carboxílico; [M+H]* 468 Exemplo 100 8-(1H-Indol-5-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de áci- do35-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido indol-S- carboxílico; [M+H]* 468 Exemplo 101 [8-Fenilacetil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 - por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido fenilacético; É [M+H]" 443 ' 15 Exemplo 102 8-[4-[6-((S)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)-naftalen-2-ilmetóxil-benzoil)-1,3,8- triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]l-amida — de ácido —3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico Etapa 1 [8-(4-[6-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]Jdioxolan-4-ilmetóxi)-naftalen-2- ilmetóxil-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico é preparado de modo análogo ao E- xemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido 4-[6- ((R)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetóxil-benzoico (Inter- —mediário AY); [IM+H]' 715 Etapa 2: A uma solução de [8-4-[6-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetóxil-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (0,16 g, 0,22 mmol) em MeOH (10 ml) é adicionada resina SCX-2 (-2 g), A pasta semi- fluida resultante é agitada por 0,5 horas e em seguida o solvente é removido a vácuo.
A pasta semifluida é carregada sobre uma coluna de resina SCX-2
(-3 g) e elutriada com MeOH e em seguida com 2 M de NH; em MeOH.
As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo e o resíduo é tritu- rado com éter dietílico para obter [8-(4-[6-((S)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)- naftalen-2-ilmetóxil-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico como sólido amarelo; [M+H]* 675 Exemplo 103 8-(4-Cloro-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido p-clorobenzoico; [M+H]" 463 Y Exemplo 104 ] 8-(4413-[4-((S)-2,3-Di-hidroóxi-propóxi)-fenil]-propóxi)-benzoil)-1,3,8-triaza- ? 15 spirof4.5)dec-(2E)-ilideno--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 102 por substituição de ácido 4-[6-((R)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)- naftalen-2-ilmetóxil-benzoico, (Intermediário AY) com ácido 4-13-[4-((R)-2,2- dimetil-(1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-propóxi)-benzoico (Intermediário AZ); [M+H]" 653 Exemplo 105 8-[(E)-(3-Fenil-acriloil)]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de áci- do 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido trans-cinâmico; [M+H]" 455 Exemplo 106 8-Benzoil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]Jdec-(2E)-ilideno]-amida “de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido benzoico; [M+H]*
í 139/195 429 Exemplo 107 8-(Benzofuran-5-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5)dec-(2E)-ilideno]-amida — de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido benzofuran-5- carboxílico; [M+H]" 469 Exemplo 108 8-Hexanoil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)-amida “de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido hexanoico; l [M+H]" 423 . Exemplo 109 he 15 [8-(3-Fenil-propinoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido fenilpropiólico; [M+H]" 453 Exemplo110 8-(1H-Imidazol-2-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida — de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido 2- imidazolcarboxílico; [M+H]* 419 Exemplo 111 8-Isobutiril-1,3,8-triaza-spiro[4.5])dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido isobutérico; [M+H]* 395 Exemplo 112
8-(4-Ciano-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico
Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido p-cianobenzoico; [M+H] 454 Exemplo 113 8-(Piridina-3-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido nicotínico; [M+H]" 430 Exemplo 114 - Éster — metilico de ácido 442-[(6)-35-diamino-6-cloro-pirazina-2- h carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil)-benzoico
EP 15 Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com tereftalato de monome- tila; [M+H]* 487 Exemplo 115 8-(Pirimidina-S-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido pirimidina-5- carboxílico; [M+H]* 431 Exemplo 116 [8-(4-Hidróxi-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido 4 hidroxibenzoico; [M+H]* 445 Exemplo117 I8-Ciclo-hexanocarbonil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de áci- do 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico
RANA: i 141/195 Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido ciclo- hexanocarboxílico; [M+H]* 435 Exemplo 118 [8-(Oxazol-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5])dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido oxazol4- carboxílico; [M+H]* 420 Exemplo119 8-(Piridina-2-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico . Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 ' por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido 2-picolínico; E 15 [M+H]' 430 Exemplo 120 [8-(Piridina-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido isonicotínico; [M+H]* 430 Exemplo 121 Cloridreto de 8-(piperidina-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5])dec-(2E)- ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico 4 M de HCl em dioxana (5 ml) é adicionado a uma solução de éster terc-butílico de ácido 442-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5] decano-8-carbonil)-piperidina-1- carboxílico (Intermediário BA) (0,14 g, 0,26 mmol) em dioxana (10 ml) e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura dareação é concentrada a vácuo e o sólido amarelo obtido é triturado com DCM.
A camada de DCM é decantada e o composto é lavado com MeOH e seco a vácuo para proporcionar o composto do título como sólido amarelo;
[M+H]" 436 Exemplo 122 [8-(1H-Imidazol-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida — de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido 4 imidazolcarboxílico; [M+H]* 419 Exemplo 123 8-(Tetra-hidro-piran4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido tetra-hidropiran-4- + carboxílico; [M+H]* 437 ' Exemplo 124 E 15 [8-(Pirimidina-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido pirimidina-4- carboxílico; [M+H]" 431 Exemplo125 8-(Oxazol-5-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido oxazol-5- —carboxílico; [M+H]* 420 Exemplo 126 8-[3-(4-Isobutóxi-piperidina-1-sulfonil)-benzoil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Etapa 1 Uma solução de N,N-Di-isopropiletilamina (0,0078 ml, 0,045 mmol!) em THF (1 ml) é adicionada a 4-Isobutóxi-piperidina (0,008 g, 0,05 mmol) seguida por uma solução de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (9,93 mg,
AAA AAA NANA AROS OO AAA 143/195
0,045 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 48 horas.
A solução é evaporada a vácuo para proporcionar ácido 3-(4-isobutóxi-piperidina-1- sulfonil)-benzoico o qual é usado sem purificação; [M+H]* 342,00 Etapa 2
Ácido 3-(4-isobutóxi-piperidina-1-sulfonil)-benzoico (0,03 mmol, 10,2 mg) é tratado com uma solução de HATU (11,4 mg, 0,03 mmol) em DMF (1 ml) seguida por uma solução de di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza- spiro[4.5]Jdec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 38) (11,9 mg, 0,03 mmol) e N-metil morfolina (0,010 ml, 0,03 mmol) em DMF (1 ml) e agitado em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A solução é evaporada a vácuo, redissolvida em DMSO (0,5 ml!) e pu- rificada por HPLC do preparativo dirigida por massa.
As frações purificadas
V são evaporadas a vácuo para proporcionar o composto do título; [M+H]" ] 648,4 F 15 Exemplos 127 a 145 Estes compostos, a saber [843-[2-(1H-indol-3-il)-etilsulfamoil]-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 127);
éster etílico de ácido 1-(342-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil)-benzenosulfonil)- piperidina-3-carboxílico (Ex. 128);
[8-(3-ciclopentilsulfamoil-benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 127);
[843-(1-acetil-piperidin-4-ilsulfamoil)-benzoil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 130);
[843-[(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-
carboxílico (Ex. 131);
[843-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-
Í i 144/195 carboxílico (Ex. 132); [843-[I(2,2-dimetóxi-etil)-metil-sulfamoil]-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 133); [843-(2 4-difluoro-benzilsulfamoil)-benzoil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 134); [8-[3-(1-piridin4-il-etilsulfamoil)-benzoil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]Jdec-(2E)-ilideno--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 135); [8-[3-(2-fenil-morfolina-4-sulfonil)-benzoil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- . carboxílico (Ex. 136); [8-[3-(3-difluorometóxi-benzilsulfamoil)-benzoil]-1,3,8-triaza- * 15 —spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 137); [8-[3-(4-pirrolidin-1-il-piperidina-1-sulfonil)-benzoil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 138); [8(3-[(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5Jdec-(2E)-ilideno--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 139); [8-[3-(dimetilcarbamoilmetil-sulfamoil)-benzoil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- —carboxílico(Ex. 140); [8-[3-(3-benzenosu!fonil-pirrolidina-1-sulfonil)-benzoil]-1,3,8- triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno-amida = de ácido —3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 141); [8-[3-[([1,3Idioxolan-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzoil)-1,3,8-triaza- — spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno|-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 142); [8-[3[2-(piridin-3-ilóxi)-propilsulfamoil]-benzoil)-1,3,8-triaza-
LARA AAA MCSA 145/195 spiro[4.5]Jdec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 143);
[843-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-i1)-[1 4Jdiazepano-1-sulfonil]-
benzoil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- G6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 144);
[8-[3-(1, 1-dioxo-tetra-hidro-1lambda*6*-tiofen-3-ilsulfamoil)- benzoil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 145);
são preparados de modo análogo aos Exemplos 126 substituin-
do 4isobutóxi-piperidina na etapa 1 com as aminas apropriadas as quais estão todas disponíveis comercialmente.
Os compostos são recuperados a partir da mistura da reação e purificados usando técnicas convencionais. - Exemplo 146 " Trifluoroacetato de [843-[3-(4-clorofenil)-[1,24] oxadiazol-S-il)-propionil)- E 15 1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico
N-metil morfolina (33 Ol, 0,3 mmol) é adicionado a ácido 3-(3-p- Tolil-[1,2,4]Joxadiazol-5-il)-propiônico (0,1 mmol), seguido por HATU (41,8 mg, 0,11 mmol) dissolvido em DMF de grau peptídico (250 DI) e di-
hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (40 mg, 0,1 mmol) dissolvido em DMF de grau peptídico (250 ul). A reação é selada e agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente.
Purificação é por HPLC do preparati- vo dirigida por massa para dar o composto do título; [M+H]* 559,3
Exemplo147 8-[1-(Tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-3-carbonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5)dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico
Uma solução de ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-3- carboxílico (0,023 g, 0,085 mmol) em NMP (850 ul) é adicionado a PS-
carbodiimida (190 mg de 1,3 mmol/g de carga, 0,24 mmol), seguida por uma solução de di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,08 mmol) e N-
SRA MTE Ea A SESC EANES NS SEADE SESDEC AAA Í 146/195 metil morfolina (8 ul, 0,08 mmol) em NMP (1 ml), e a mistura da reação re- sultante é agitada em temperatura ambiente.
A mistura da reação é filtrada e a resina é lavada com NMP (1 ml). O filtrado coletado é concentrado a vácuo e os resíduos são purificados por HPLC do preparativo dirigida por massa.
Asfrações purificadas são evaporadas a vácuo para proporcionar o compos- to do título; [M+H]* 572,08 Exemplo 148 8-[1-(3,4-Difluoro-benzil)-6-o0x0-1,6-di-hidro-piridina-3-carbonil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico Uma solução de ácido 1-(3,4-difluoro-benzil)-6-o0x0-1,6-di-hidro- piridina-3-carboxílico (0,15 mmol) em NMP (0,5 ml) é adicionada a uma so- : lução de di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de M ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,049 g, 0,15 ” 15 mmol) e N-metil morfolina (0,033 ml, 0,30 mmol) em NMP (1 ml), seguida por uma solução de HATU (0,11 g, 0,3 mmol!) em NMP (0,5 ml). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistu- ra da reação é purificada por HPLC o preparativo dirigida por massa.
Fra- ções contendo produto puro são elutriadas através de cartuchos SCX-2 (Bio- tage19g/6ml cartucho), e o cartucho é lavado com MeOH (4 ml), seguido por 3 M de NH3 em solução de MeOH (4 ml) para proporcionar o composto do título; [M+H]* 572,0 Exemplos 149 a 213 Estes compostos, a saber [8-[4-(3-fenil-isoxazo|-5-il) -butiril)-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)- ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 149); [8-[4-(5-fluoro-2,3-di-hidro-indol-1i1)-4-0x0-butiril]-1,3,8-triaza- spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 150); [8-(4-[3-(4-metóxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-Sil]-butiril)-1,3,8-triaza- spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 151);
[8-(4-1H-indazol-3-il-butiril)-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)- ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 152);
[8-[4-(5-metanossulfonil-2,3-di-hidro-indol-1i1)-4-0x0-butiril]-1,3,8- triaza-spiro[4.5) dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-
pirazina-2-carboxílico (Ex. 153);
[8-(4-benzotiazo]-2-il-butiril)-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)- ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 154);
[8-[4-(5-dimetilsulfamoil-2,3-di-hidro-indol-1iI)-4-0x0-butiril])-1,3,8- triaza-spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-
pirazina-2-carboxílico (Ex. 155);
[8-[4-(2-0x0-2,3-di-hidro-1H-indol-3il)-butiril]-1,3,8-triaza- spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-
p carboxílico (Ex. 156); ] [8-[4-(6-dimetilamino-9H-purin-8il)-butíril]-1,3,8-triaza-spiro[4.5] E 15 dec(2E)ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 157);
[8-[4-(2-0x0-3-piridin-3il-2,3-di-hidro-benzoimidazo|-1-il)-butiril]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 158);
[8-[4-(2-0x0-3-piridina-Silmetil-2,3-di-hidro-indol-1-il)-butiril)-1,3,8- triaza-spiro[4.5) dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 159);
[8-[4-(9-0x0-3,3a,4,9,10,10a-hexaidro-1H-2-aza-benzol[F]azulen- 2il)-butiril]-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-
— diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 160);
[8-[4-(6-amino-9H-purina-8il)-butiril]-1,3,8-triaza-spiro[4.5) — dec- (2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 161);
[8-(4-0x0-4-pirrolidin-1-il-butiril)-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)-
ildeno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 162);
[8-(4-[1,2,A]triazol-1-il-butiril)-1,3,8-triaza-spiro[4.5] dec-(2E)- ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 163);
À 148/195
[8-(5-dibenzilsulfamoil-1-metil-1H-pirrol-2-carbonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 164);
[8-4-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4Joxadiazol-S-il]-butiril)-1,3,8-triaza-
spirof4.5)dec-(2E)-ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 165);
[844-[(naftaleno-1-sulfonilamino)-metil]-benzoil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 166);
[842[3-(4-clorofenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-acetil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 167); : [8-[3-(3-metóxi-propóxi)-benzoil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5])dec-(2E)- - ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 168); PR 15 [8-(2-benzotriazol-2-il-acetil)- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 169)
[8-(2-benzotriazo]l-2-il-acetil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 170);
[8-[4-(2-isopropóxi-etilamino)-benzoil]|-1,3,8-triaza-spiro[4.5])dec-
(2E)-ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 171);
[8-[6-0x0-1-(3-trifluorometil-benzil)-1,6-di-hidro-piridina-3- carbonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 172);
[8-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridina-3-carbonil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 173);
[8-[3-(4-fluoro-fenil)-S-metil-isoxazol-4-carbonil]-1,3,8-triaza-
spirof4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 174);
[843-[3-(4-metóxi-fenil)-[1,2,4]Joxadiazol-5-il]-propionil)-1,3,8-
triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)-amida = de ácido —3,5-diamino-6-cloro-
pirazina-2-carboxílico (Ex. 175); [8-[2-(4-trifluorometóxi-fenóxi)-acetil]-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]Jdec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 176); [842-[4-(2-0x0-imidazolidin-1-i)-fenil]-acetil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 177); [8-[3-(3-fenil-isoxazol-5-il)-propionil]-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]Jdec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 178); [8-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-acetil]-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-llideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. - 179); á [8-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-carbonil]-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- ' 15 (2E)-llidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 180); [8-[2-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1 iN)-acetil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 181); [8-[5-(piridin-3-ilóxi)-furan-2-carbonil]-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 182); [8-[3-(4-metil-tiazol-5-il)-propionil]-1 ,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 183); [8-(2-metil-5-propil-2H-pirazol-3-carbonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5Jdec-(2E)-ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- ! carboxílico (Ex. 184); i [8-[(S)-2-acetilamino-3-(4-isopropóxi-fenil)-propionil]-1 ,3,8-triaza- i spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno)-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- Í —carboxílico (Ex. 185); ! [8-[3-(ciclo-hexil-metil-sulfamoil)-4-metóxi-benzoil]-1 ,3,8-triaza- i spiro[4.5]Jdec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- ê
Ê saiba ESD0S dh GA lista MBA Mi Saia Bi tada iate fia ado MANN BA EANES SAN atencao inatas | 150/195 carboxílico (Ex. 186); [842-[4-(3,5-dimetil-benzenosulfonil)-piperazin-1-il]--acetil)-1,3,8- triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]l-amida de ácido — 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 187); [8-(3-1H-indol-3-il-propionil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 188); [843-[4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilsulfamoil)-fenilcarbamoil]- propionil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 189); (Ex. 190); [8-I3-(2-0x0-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-propionil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- . carboxílico (Ex. 191); á [8-[3-(4-sulfamoil-fenilcarbamoil)-propionil]-1,3,8-triaza- 1 15 spirol4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 192); [8-(1-benzil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 193); [8-I(R)-2-acetilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 194); [8-[4-(1-benzenosulfonil-1H-pirrol-3-i1)-4-0xo-butiril]-1,3,8-triaza- spiro[4.5] dec-(2E)-ilideno-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- —carboxílico(Ex. 195); [8-(1-furan-2-ilmetil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 196); [8-(6-pirazol-1-il-piridina-3-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- —(2E)ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 197); [8-[3-((R)-1-fenil-etilcarbamoil)-propionil]-1,3,8-triaza-
Í 151/1905 spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 198); j [8-[1-(4-cloro-benzil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil]-1,3,8-triaza- spiro[4.5]Jdec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico(Ex. 199); [8-[2-(3-terc-butil-isoxazol-5-i)-acetil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 200); [8-[6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-piridina-3-carbonil]-1,3,8-triaza-
spirof4.5)dec-(2E)-ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-
carboxílico (Ex. 201); [8-(4-metil-2-piridin-3-il-tiazol-5-carbonil)-1,3,8-triaza- P spiro[4.5Jdec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- ' carboxílico (Ex. 202); E 15 [8-(3-piridin-3-il-propionil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 203); [8-(5-dimetilsulfamoil-2-metil-furan-3-carbonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 204);
[8-(1-etil-7-metil-4-0x0-1,4-di-hidro-[1,8]naftiridina-3-carbonil)- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 205);
[8-(2-pirazol-1-il-acetil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 206);
[843-cloro-5-metóxi-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxil-benzoil)- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 207);
[8-(3-imidazol-1-il-propionil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 208);
[8-(1-benzil-1H-imidazol-4-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 209);
[8-[2-(1, 1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-3-metil-butiril]-1,3,8- triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilidenol-amida = de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 210);
[8-[4-(tolueno-4-sulfonilamino)-butiril)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-
(2E)lidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 210);
[8-(1,5-dimetil-3-0x0-2-fenil-2,3-di-hidro-1H-pirazol-4-carbonil)- 1,3,8-triaza-spiro[4.5])dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 212);
[8-(3-hidróxi-piridina-2-carbonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]Jdec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 213); são preparados de modo análogo aos Exemplos 146, 147 ou 148 substituin-
õ do os reageantes de ácido carboxílico com os ácidos carboxílicos apropria- ' dos os quais estão todos disponíveis comercialmente ou são preparados ” 15 conforme descrito na seção Preparação de Compostos Intermediários”. Os compostos são recuperados a partir da mistura da reação e purificados u- sando técnicas convencionais.
Exemplo 214 Ácido 1-(312-1(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-
triairazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triazenossulfonil)-piperidina-3-carboxílico
Éster etílico de ácido 1-(3842-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil)-benzenossulfonil)- piperidina-3-carboxílico (Ex. 128) (0,29 9, 0,45 mmol) é dissolvido em THF (4 ml) e 2 M de LiOH (0,22 ml, 0,45 mmol) são adicionados.
A solução amarela é agitadaem temperatura ambiente por 5 horas.
Na concentração a vácuo o sólido amarelo pegajoso resultante é ultrassonicado em água (15 ml) até completeadissolução.
O pH é ajustado para pH 2 por adição de HCl a IN.
O sólido amarelo resultante é coletado por filtração e enxaguado com água para produzir o composto do título; [M+H]* 620,1
Exemplo215 Benzilamida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico i 153/195 A uma solução de benzilamina (0,017 ml, 0,154 mmol) em DMF (1 ml) é adicionado 1,1-carbonildiimidazo! (0,03 g, 0,17 mmol) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 45 minutos.
A isto é adi- cionado di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,05 g, 0,15 mmol) e a suspensão amarela é agitada por 24 horas.
Purificação por cromatografia de fase reversa (Isolute"" C18, O a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA) seguida por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriando com MeOH e 7 M de NH; em MeOH proporciona o composto do título como um sólido acin- zentado;[M+H]" 458,1 Exemplos 216 a 231 Estes compostos, a saber - fenilamida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- ' carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 216), : 15 [1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-S-il--amida de ácido 2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8- carboxílico (Ex. 217); 3-(4-cloro-fenoximetil)-benzilamida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex 218) [3-(2 4-dicloro-fenil)-propil]-amida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-B-carboxílico (Ex. 219); [2-(3-benzilóxi-fenil)-etil-amida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6- — cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 220); [2-(5,6-dimetil-1H-indol-3-il)-etilramida “de ácido 2-[(5)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8- carboxílico (Ex. 221); 4-morfolin4-ilmetil-benzilamida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 222);
' 154/195 3-benzilóxi-benzilamida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]Jdecano-8-carboxílico (Ex. 223); (244-[2-(4-fluoro-fenil)-etóxi]-fenil)-etil)-amida de ácido 2-[(E)- 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]Jdecano-8- carboxílico (Ex. 224); [2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil-amida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 225); [3-(4-metóxi-naftalen-1-il)-propil--amida de ácido 2-1(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8- carboxílico (Ex. 226); - [2-(4,6-dimetil-1H-indol-3-il)-etil-amida “de ácido 2-[(6)-3,5- FE diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5Jdecano-8- 7 15 — carboxílico (Ex. 227); (3-piridin-2-ik-propil)-amida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 228); (2-[4-(4-fenil-butóxi)-fenil--etilramida = de ácido —2-[(6)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8- carboxílico (Ex. 229); [2-(4-fenóxi-fenil)-etil--amida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 230); [2-(4-benzilóxi-fenil)-etil-ramida de ácido 2-[(E)-3,5-diamino-6- cloro-pirazina-2-carbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carboxílico (Ex. 231); são preparado por um procedimento análogo ao Exemplo 215, substituindo benzilamina com as aminas apropriadas as quais ou estão disponíveis co- —mercialmente ou são sintetizadas conforme descrito na seção “Preparação de Compostos Intermediários.
Os compostos são recuperados a partir das misturas da reação e purificados usando técnicas convencionais tais como cromatografia por cintilação, filtração, recristalização e trituração.
Exemplo 232 [8-Fenilmetanossulfonil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de áci- do 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma solução de di-hidrocloreto de [1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]- amida de ácido 5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 38) (0,05 g, 0,415 mmol) em DMF (2 ml) é adicionado cloreto de alfa- toluenossulfonila (0,04 g, 0,20 mmol) e trietilamina (0,02 ml, 0,415 mmol) e a solução amarela é agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
Purífica- ção por cromatografia de fase reversa (Isolute"" C18, 0 a 100% de MeCN em água -0,1% de TFA) seguida por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriando com MeOH e 7 M de NH3 em MeOH proporciona o composto do . título como um sólido amarelo; [M+H]* 478,98 f Exemplos 233 a 245 É 15 Os seguintes compostos, a saber [8-benzenossulfonil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 233); [8-(1-metil-1H-indol-4-sulfonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 234); [8-(1-metil-1 H-indol-5-sulfonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 235); [8-(7-cloro-benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 236); [8-(2-fenil-etanossulfonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]- amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 237); [8-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzenossulfonil]-1,3,8- triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida = de ácido — 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico (Ex. 238); [8-(4-fenil-5-trifluorometil-tiofeno-3-sulfonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]--amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 239);
i 156/195 [8-(5-ciano-2-metóxi-benzenossulfonil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec- (2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 240); [8-[2-(4-cloro-fenil)-etanossulfonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 241); [8-(2-fenil-38H-benzoimidazo]-5-sulfonil)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- carboxílico (Ex. 242); [8-[2-(2-cloro-fenil)-etanossulfonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ilideno]l-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 243); [8-[2-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7- sulfonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- - 6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 244); . [8-[2-(3-cloro-fenil)-etanossulfonil]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)- ” 15 ilidenol-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico (Ex. 245); são preparados por um procedimento análogo ao Exemplo 232, substituindo cloreto de alfa-toluenossulfonila com os cloretos de sulfonila apropriados os quais ou estão disponíveis comercialmente ou são sintetizados conforme descrito na seção “Preparação de Compostos Intermediários.
Os compostos são recuperados a partir das misturas da reação e purificados usando técni- cas convencionais tais como cromatografia por cintilação, filtração, recristali- zação e trituração.
Exemplo 246 [8-(1-Fenil-etil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Uma mistura de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2- metil-isotioureia (Intermediário A) (1,7 g, 4,54 mmol) e 4-aminometil-1-(1- fenil-etil)-piperidin4-ilamina (Intermediário BM) (1,6 9, 4,59 mmol) em pro- pan-2-ol (50 ml) é agitada a 80 ºC por 16 horas.
A mistura da reação é con- — centrada a vácuo e purificado por cromatografia de coluna (alumina básica, O a 2% de MeOH em DCM) para obter sólido amarelo claro.
O composto obti- do é adicionalmente dissolvido em MeOH e precipitado adicionando éter die-
tílico.
A mistura de solvente do sobrenadante é decantada e o produto é la- vado de novo com éter dietílico e seco a vácuo para proporcionar o compos- to do título como sólido acinzentado; [M+H]* 429 Exemplo 247 [8-(4-Metóxi-benzil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 246 por substituição de 4-aminometil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamina (Interme- diário BM) com 4-aminometil-1-(4-metóxi-benzil)-piperidin4-ilamina (Inter- —mediário BN) [M+H]* 445. Exemplo 248 8-Piridin-4-ilmetil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- - diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico ' Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 246 E 15 por substituição de 4-aminometil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamina (Interme- diário BM) com 4-aminometil-1-piridin-4-ilmetil-piperidin4-ilamina (Intermedi- ário BO); [M+H]" = 416 Exemplo 249 8-(3-Fenil-propil)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 246 por substituição de 4-aminometil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamina (Interme- diário BM) com 4-aminometil-1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-ilamina (Intermedi- ário BP) [M+H]" 443 Exemplo250 8-Ciclo-hexilmetil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 246 por substituição de 4-aminometil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamina (Interme- diário BM) com 4-aminometil-1-ciclo-hexilmetil-piperidin-4-ilamina (Interme- diário BQ) [M+H]" 421 Exemplo 251
GERMES CANSA ec AAA AAA 158/195 2'-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilimino)-8- azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3 4-imidazolidina]-8-carboxilato de (E)-terc- butila Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 246 por substituição de 4-aminometil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamina (Interme- diário BM) com éster terc-butílico de ácido 3-amino-3-aminometil-8-aza- biciclo[3.2.1]Joctano-8-carboxílico (Intermediário BR) [M+H]* 451 Exemplo 252 (E)-N-(8-(1H-indol-4-carbonil)-8-azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,4'- imidazolidinal-2'-ilideno)-3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxamida Etapa 1 lodotrimetil silano (0,23 ml, 1,66 mmol) é adicionado a uma sus- - pensão de 2'-(3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carbonilimino)-8- ' azaspiro[biciclo[3.2. 1])octano-3 4" -imidazolidina]-8-carboxilato de (E)terc- : 15 Butila (Ex. 251) (500 mg, 1,11 mmol) em DCM (10 m!). DMF (5 ml) é em se- guida adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. lodotrimetil silano (0,5 ml) é adicionado e a mistura da reação é concentrada a vácuo.
O sólido amarelo é suspendido em DCM e coletado por filtração.O sólido é dissolvido em 1:1 de MeEOH/DCM e carregado sobre um cartucho SCX-2 elutriado com DCM seguido por MeOH e NHy/MeOH.
As frações de amônia metanólica são concentradas a vácuo para proporcionar (E)-3,5-diamino-6-cloro-N-(8-azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,4'-imidazolidina]- 2'-ilideno)pirazina-2-carboxamida como uma goma amarela; [M+H]* 351 Etapa 2 (E)-3,5-diamino-6-cloro-N-(8-azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,4"- imidazolidina]-2'-ilideno)pirazina-2-carboxamida (170 mg, 0,49 mmol) é dis- solvido em DMF (10 ml) junto com HATU (184 mg, 0,49 mmol) e ácido 4- indol-carboxílico (78 mg, 0,49 mmol). N-Metil morfolina (160 ml, 1,45 mmol) é adicionado e a solução é agitada em temperatura ambiente de um dia para ooutro A mistura é em seguida concentrada a vácuo.
EtOAc (100 ml) é adi- cionado e a solução é lavada com água (100 ml). A fase orgânica é seca (MgSO;) e concentrada a vácuo.
Purificação por cromatografia por cintilação
(SiO2, DOM/MeOH) dá o composto do título como um sólido amarelo; [M+H]* 494,15, 496,27 para isótopos de CI.
Exemplo 253 (E)-3,5-diamino-N-(8-(3-(4-(benzilóxi)fenil)propanoil)-8- azaspiro[biciclo[3.2.1])octano-3 4'-imidazolidina]-2'-ilideno)-6-cloropirazina-2- carboxamida (E)-3,5-diamino-6-cloro-N-(8-azaspiro[biciclo[3.2.1]octano-3,4'- imidazolidina]-2"-ilideno)pirazina-2-carboxamida (preparado conforme descri- to para o Ex. 252) (280 mg, 0,798 mmol) é dissolvido em DMF (8 ml) junto com HATU (303 mg, 0,798 mmol) e ácido 3-(4-benzilóxi-fenil)-propiônico (205 mg, 0,798 mmol). N-Metil morfolina (0,263 ml, 2,394 mmol) é adiciona- do e a solução é agitada em temperatura ambiente por 6 horas.
A mistura é em seguida concentrada a vácuo.
EtOAc (100 ml!) é adicionado e a solução ! í é lavada com água (100 ml). A fase orgânica é seca (MgSO,) e concentrada. ' 15 O resíduo é dissolvido em MeOH (20 ml) e carregado a seco sobre sílica (5 g). Purificação por cromatografia por cintilação (SiO2,, DCM/MeOH) dá o composto do título como um sólido castanho; [M+H]' 589,20, 591,19 para isótopos de CI.
Preparação de Compostos Intermediários Intermediário A Hidroiodeto de 1-(3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonil)-2-metil-isotioureia Método 1 Este composto é preparado de acordo com Cragoe, Edward J., Jr.; Woltersdorf, Otto W., Jr; De Solms, Susan Jane.
Heterocyclic- substituted pyrazinoylguanidines, and a pharmaceutical composition contai- ning them (N.T.: Pirazinoilguanidinas substituídas com heterocíclicos, e uma composição farmacêutica contendo as mesmas). EP 17152 Página 4. Método 2 Etapa 1 Uma suspensão agitada de éster metílico de ácido 3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carboxílico (110 g, 542,9 mmol) em MeOH (500 ml) em 5 a 10ºC (banho de gelo) é tratada gota a gota com uma suspensão de hidróxi-
do de lítio (46,6 g, 1111 mmol) em água (500 ml). A mistura da reação é a- quecida até 50 ºC por 5 horas e em seguida resfriada até a temperatura am- biente e agitada de um dia para o outro.
O precipitado resultante é coletado por filtração e seco em um forno a vácuo para proporcionar Ácido 3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxílico de lítio como o sal de lítio (di-hidrato); [IM-Li] 187 Etapa 2 Uma suspensão agitada de sulfato de S-metil-iso-tioureia (10 9, 35,9 mmol) em tolueno (75 ml) é tratada com 4 M de NaOH (15 ml!) em tem- peratura ambiente. à mistura de duas fases é adicionado di-terc butil dicar- bonato (3,27 g, 15 mmol) em uma porção.
A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e em seguida aquecida até 60 ºC de um - dia para o outro.
A porção orgânica é separada, lavada com solução de sal- í moura, em seguida seca sobre Na7rSO,, filtrada e concentrada a vácuo para % 15 um óleo viscoso, o qual cristalizou sob forte vácuo para proporcionar terc- Butil amino(metiltio)metilenocarbamato como um sólido incolor.
Etapa 3 Uma suspensão em agitação de ácido 3,5-diamino-6-cloro- pirazina-2-carboxílico de lítio (22,6 g, 98,03 mmol) em DMF (400 ml) é trata- daemporçõescom HATU (41 g, 107,83 mmol), sob uma atmosfera inerte de nitrogênio.
A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas e em seguida terc-butil amino(metiltio)metilenocarbamato (20,5 9, 107,83 mmol) é adicionado em porções durante um período de 10 minutos.
A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por um adicional de 1,5horase em seguida aquecida até 50 ºC e agitada de um dia para o ou- tro.
O precipitado resultante é filtrado a quente, lavando com água e seco em um forno a vácuo (40ºC) de um dia para o outro para proporcionar (3,5- diamino-6-cloropirazina-2-carboxamido)(metiltio) metileno carbamato de terc- butila; [M+H]* 361 Etapa4 (3,5-diamino-6-cloropirazina-2-carboxamido)(metiltio) — metileno carbamato de ferc-butila (50 g, 139 mmol) é transformado em pasta semiflui-
da em DCM (500 ml). TFA (53,4 ml, 693 mmol) é dissolvido em DCM (100 ml) e adicionado gota a gota durante 45 minutos para formar uma solução marrom.
A solução é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, depois de cujo tempo um precipitado amarelo se formou.
O sólido é coletado por filtração, e seco a vácuo para produzir o composto do título; [M+H]" 261,1 Intermediário B Éster benzílico de ácido ((S)-5,6-diamino-hexil)-carbâmico: Etapa 1 Uma solução de BOC-lisinol-(Z)-OH (0,5 g, 1,36 mmol) em seco THF (1 ml) sob uma atmosfera inerte de argônio é tratada com PS- trifenilfosfina (0,91 g, 3,00 mmol/g de carga). A esta mistura é adicionado - ftalimida (0,2 g, 1,36 mmol) e DEAD (0,24 ml, 1,50 mmol) em THF seco (4 . ml) e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia pa- . 15 rao outro.
A resina é removida por filtração a vácuo e o filtrado é concentra- do a vácuo.
Purificação do sólido branco bruto por cromatografia sobre sílica elutriando com 20 a 50% de EtOAc em iso-hexano (1% TEA) proporciona éster terc-butílico de ácido [(S)-S-Benziloxicarbonilamino-1-(1,3-dioxo-1,3-di- hidro-isoindol-2-ilmetil)-pentil]-carbâmico como um sólido cristalino branco; [M+H]' 496 Etapa 2 Uma solução de éster terc-butilico de ácido [(S)-5- benziloxicarbonilamino-1-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilmetil)-pentil]- carbâmico (0,63 g, 1,27 mmol) em DCM (5,1 ml) e EtOH (5,1 ml) é tratada com hidrato de hidrazina (0,318 g, 6,35 mmol) e a mistura da reação é agita- da em temperatura ambiente de um dia para o outro.
Forma-se um precipi- tado branco o qual é removido por filtração e lavado com DCM (3 x 10 ml). O filtrado é concentrado a vácuo e redissolvido em DCM (15 ml) e MeOH (2 ml). Material não dissolvido é removido por filtração e o filtrado é concentra- doa vácuo.
O sólido amarelo oleoso resultante é purificado por cromatogra- fia sobre s ílica elutriando com 10 a 50% de MeOH em DCM (1% de TEA) para proporcionar éster terc-butílico de ácido ((S)1-Aminometil-5-
benziloxicarbonilamino-pentil)-carbâmico como um óleo claro; [M+H]" 366 Etapa 3
Uma solução de éster terc-butílico de ácido ((S)-1-aminometil-5- benziloxicarbonilamino-pentil)-carbâmico (0,24 9, 0,657 mmol) em DCM (2,4 ml) é tratadagotaagotacomTFA (0,6 ml) e agitada em temperatura ambi- ente por 3 dias.
O solvente é removido a vácuo para proporcionar Éster ben- Zílico de ácido ((S)-5,6-diamino-hexil)-carbâmico como um óleo amarelo; [M+H]* 266 Intermediário C Uma mistura de 4-[4-(2-amino-etilamino)-butil]-fenol e N*1*-[4-(4- metóxi-fenil)-butil]-etano-1,2-diamina Etapa 1 - Uma solução de ácido 4-metoxifenilbutírico (6,99 g, 36 mmol) em E THF (70 ml) é tratada com EDCI (7,6 g, 36,9 mmol) seguida por N- “ 15 etilmorfolina (9,2 ml, 72 mmol). Depois de agitar em temperatura ambiente por 1 hora, diamina de N-BOC-etileno (5,84 g, 36 mmol) é adicionada e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente de um dia para o ou- tro.
A reação é extinta por adição de solução saturada de carbonato de hi- drogênio de sódio e extraída com EtOAc.
A porção orgânica é lavada com solução de ácido cítrico, salmoura, seca (MgSO,) e concentrada a vácuo até permanecer 25 ml de solvente.
A suspensão é filtrada para proporcionar És- ter terc-butílico de ácido (2-[4-(4-metóxi-fenil)-butirilamino]-etil)-carbâmico: como um sólido branco.
Etapa 2 Uma solução de éster terc-butílico de ácido (2-[4-(4-metóxi-fenil)- butirilamino]-etil)-carbâmico (6 9, 17,88 mmol) em seco THF (60 ml) sob uma atmosfera inerte de Argônio é tratada cuidadosamente com complexo de borano.THF (53,88 ml, 1 M de Borano em THF). A mistura da reação é a- quecida em refluxo por 2 horas e em seguida deixada para esfriar até a tem- peratura ambiente de um dia para o outro.
A mistura é extinta por adição de MeOH e em seguida aquecida até 70ºC por um adicional de 2 horas.
Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o solvente é removido a vácuo para proporcionar éster terc-butílico de ácido (2-[4-(4-Metóxi-fenil)-butilamino]- etil-carbâmico como um óleo viscoso; [M+H]* 323 Etapa 3 Uma suspensão de éster terc-butílico de ácido (2-[4-(4-metóxi- fenil)-butilaminoJ-etil)-carbâmico (5,85 g, 18,1 mmol) em HBr (30 ml de uma solução a 48%) é aquecida em refluxo por 2 horas. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o solvente é removido a vácuo. O resíduo bruto é suspendido em EtOAc e filtrado para proporcionar um sólido o qual consistiu de uma mistura de 4-[4-(2-amino-etilamino)-butil]-fenol e N*1*-[4-(4-metóxi- fenil)-butill-etano-1,2-diamina em proporção de cerca de 1:1; [M+H]* 209 e
223. Intermediário D V (S)-3-(4-metóxi-fenil)-propano-1,2 diamina - (S)-2-Amino-3-(4-metóxi-fenil)-propionamida é preparada de a- ” 15 cordo com o procedimento descrito à página 3880, Método 2.1.3 do Journal of Physical Chemistry B, 108(12), 3879-3889; 2004 e é reduzida de modo análogo ao Intermediário C. Intermediário E 1-(3,4-Dicloro-fenil)-etano-1,2-diamina Este composto é preparado de acordo com o procedimento des- crito à página 907, Método 5 no Journal of Medicinal Chemistry (1973), 16(8), 901-8. Intermediário E di-hidrocloreto de ácido 4,5-diaminopentanoico Este composto é preparado de acordo com o procedimento des- crito em “Radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms, with metal radionuclides.º Patente Europeia No. EP 300431 pg. 12, Intermediário
3. Intermediário G 4-Amino-1-benzil-piperidina-4-carbonitrilo Etapa 1 A uma solução de cloreto de amônio (1,73 g, 32,3 mmol) em á-
gua (20 ml) é adicionada uma solução a 30% de amônia (2 ml!) seguida por 1-benzil-4-piperidona.
Depois de 20 minutos cianeto de sódio (1,47 9, 30 mmol) é adicionado em porções durante 15 minutos.
Depois de agitar por uma hora, água (50 ml) é adicionada e os produtos são extraídos com DCM (3x50ml), secos (MgSO;) filtrados e concentrados a vácuo.
Purificação por cromatografia sobre sílica elutriando com 50 a 100% de EtOAc em iso- hexano proporciona 4-Aminometil-1-benzil-piperidina-4-ilamina; [M+H]* 216 Etapa 2 A uma solução de hidreto de alumínio de lítio (1 M em THF, 10,4 ml) em éter dietílico seco (15 ml), resfriada até 0 ºC, sob uma atmosfera de argônio é adicionada 4-amino metil-1-benzil-piperidina-4-ilamina gota a gota (900 mg, 4,18 mmol) em éter dietílico seco (15 ml). A mistura da reação é - aquecida em refluxo por 24 h e em seguida resfriada até 0ºC.
Água (0,25 ml) ' é adicionada seguida por um NaOH aquoso a 15% (0, 25 ml) e em seguida . 15 água (0,7 ml). Depois de aquecer até a temperatura ambiente MgSO, (150 mg) é adicionado e agitado por 15 minutos.
Os sólidos são removidos por filtração por sucção e o filtrado é evaporado para dar um óleo.
Os sólidos são extraídos com éter dietílico em refluxo (80 ml!) usando um extrator Sox- hlet por 14 horas.
O éter dietílico é removido a vácuo e os dois óleos combi- —nados e purificados por cromatografia sobre sílica elutriando com 10 a 25% de solução a 2 M de amônia em metanol em diclorometano para dar 4- Amino-1-benzil-piperidina-4-carbonitrilo ; [M+H]* 220 Intermediário H 5-[4-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolana-4-ilmetóxi)-fenil)-pentano-1,2-diamina Etapa1 A 3-(4-hidroxifenil)-1-propanol (10 g, 66 mmol) e carbonato de potássio (13,5 g, 100 mmol) em acetona (200 ml) é adicionado (S)-glicido! (6,5 ml, 100 mmol). A mistura é aquecida em refluxo por 18 horas.
Depois de resfriar até a temperatura ambiente o solvente é removido a vácuo e o resí- duo particionado entre EtOAc e água.
A camada aquosa é adicionalmente extraída duas vezes com EtOAc e as porções orgânicas combinadsa são lavadas com água, salmoura, secas (MgSO;), filtradas e concentradas a vá-
cuo . O resíduo bruto é purificado por cromatografia por cintilação de coluna sobre sílica elutriando com 1:1 de EtOAc / iso-hexano para proporcionar (S)- 3-[4-(3-Hidróxi-propil)-fenóxil-propano-1,2-diol como um sólido branco;'H RMN (CDCIs3): 1,20 (1H, br), 1,85 (2H, pent, J = 6,8 Hz), 1,98 (1H, br), 2,58 (1H,br),2,65(2H,tr,J=6,9Hz), 3,56 (2H, tr, J=6,8 Hz), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,00 (2H, dd, J=2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 4,09 (1H, br), 6,82 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,4 Hz). Etapa 2 A (S)-3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenóxil-propano-1,2-diol (11,5 g, 50,9 mmol) em DMF seco (150 ml) é adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (1,28 g, 5 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (31 ml, 250 mmol). A mistura é agi- tada em temperatura ambiente por 18 horas e em seguida o solvente é re- . movido a vácuo.
O resíduo é dissolvido em EtOAc (150 ml) e lavado com ' água, solução saturada aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio, sal- % 15 moura, seco (MgSO,) e concentrado a vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com 1:4 de EtOAc / iso-hexano até 1:1 de EtOAc / iso-hexano para proporcionar (3-[4-((R)-2,2-Dimetil-[1,3Jdioxolan- 4-ilmetóxi)-fenil]|-propan-1-0l como um óleo incolor; *H RMN (CDCI3): 1,25 (1H, br), 1,39 (3H, s), 1,43 (3H,s), 1,85 (2H, pent, J = 6,9 Hz), 2,63 (2H, tr, J =6,9Hz),3,63(2H,tr,J=6,9Hz), 3,90 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,50 (1H, pent, J = 6,8 Hz), 6,82 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,4 Hz). Etapa 3 A (3-[4-((R)-2,2-dimetil-[1, 3]Jdioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-propan-1-ol (12,2 g, 46 mmol) em éter seco (150 ml) é adicionado TEA (12,8 ml, 92 mmol) A mistura é resfriada até O C e tratada gota a gota com cloreto de metanossulfonila (5,3 ml, 69 mmol). A mistura da reação é deixada para a- quecer até a temperatura ambiente e em seguida a agitação é continuada por 3 horas.
A mistura resultante é lavada com água (2 x 100 ml), carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, salmoura, seca (MgSO,) e concen- trada a vácuo para dar éster 3-[4-((R)-2,2-dimetil [1,3] dioxolan4-ilmetóxi)- fenil]-propílico de ácido metanossulfônico como um sólido branco; H RMN(CDCI3): 1,39 (3H, s), 1,43 (3H,s), 2,02 (2H, pent, J = 6,9 Hz), 2,63 (2H,
tr, J = 6,9 Hz), 3,00 (3H,s), 3,90 (2H, m), 4,05 (1H, m), 4,14 (3h, m), 4,46 (1H, pent, J = 6,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,10 (2H, d, J=7,4 Hz). Etapa 4 Éster — 3-[4-((R)-2,2-dimetil [1,3] dioxolan4-ilmetóxi)-fenil]- propílico de ácido metanossulfônico (11,8 g, 34,2 mmol) em acetona (200 ml) é tratado com brometo de lítio (8,9 g, 100 mmol) e em seguida aquecida em refluxo por 5 h.
Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura é concentrada a vácuo.
O resíduo resultante é dissolvido em EtOAc (150 mi), lavado com água (2 x 50 ml), salmoura, seco (MgSO;), filtrado e con- centrado a vácuo para dar um óleo.
Purificação por cromatografia sobre síli- ca elutriando com 4:1 de iso-hexano / EtOAc dá (R)-4-[4-(3-Bromo-propil)- fenoximetil]-2,2-dimetl-[1,3] dioxolana como um óleo incolor o qual solidifica; " 1H RMN (CDCI3): 1,39 (3H, s), 1,43 (3H,s), 2,02 (2H, pent, J = 6,9 Hz), 2,63 - (2H, tr, J = 6,9 Hz), 3,38 (2H, tr, J = 6,9 Hz), 3,90 (2H, m), 4,02 (1H, m), 4,15 P 15 (1H,m), 4,46 (1H, pent, J=6,9 Hz), 6,82 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,10 (2H, dy J= 7,4 Hz). Etapa 5 Uma solução de N-(difenilmetileno) aminoacetonitrilo (5,14 9, 23,4 mmol) em DCM (12 ml) é tratada com (R)4-[4-(3-bromo-propil)- fenoximetil]l-2,2-dimetl-[1,3] dioxolana (8,1 9, 24 mmol) em DCM (12 ml) e resfriada até O C.
NaOH aquoso a 48% (20 ml) é adicionado seguido por cloreto de benziltrietilamônio (530 mg, 2,4 mmol) e a mistura resultante é deixada para aquecer até a temperatura ambiente.
Depois de agitar vigoro- samente por 4 horas a mistura é diluída com DCM (100 ml) e a porção a- —quosa é removida.
A camada orgânica é lavada com água (2 x 50 ml), sal- moura, seca (MgSO;), filtrada e concentrada a vácuo . O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com 15:1 de iso-hexano / éter dietílico até 4:1 de iso-hexano / éter dietílico para produzir 2- (Benzidrilideno-amino)-5-[4-((R)-2,2-dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetóxi)- —fenillpentanonitrilo como um óleo amarelo; *H RMN (CDCI3): mistura de dias- tereômeros 1,39 (3H, s), 1,43 (SH,s), 1,71 (2H, m), 1,80-1,98 (2H, m), 2,52 (2H, tr, J = 7,0 Hz) 3,90,(2H, m), 4,02 (1H, m), 4,10 — 4,22 (2H, m), 4,47 (1H,
pent, J = 6,9 Hz), 6,82 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,05 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,19 (2H, m), 7,35 (2H, tr, J = 7,2 Hz), 7,40-7,50 (4H, m), 7,60 (2H, d, J=7,1 Hz). Etapa 6 A uma solução de 2-(benzidrilideno-amino)-5-[4-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxoland4lmetóxi)-fenil|pentanonitrilo (7,2 g, 15,5 mmol) em THF (50 ml) é adicionado um HCI a 2 M (aq) (5 ml). A solução é aquecida a 40 “C por 4 horas e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente.
O pH é ajustado para pH 9 a 10 usando solução saturada aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio e o solvente orgânico é removido a vácuo.
O resíduo bruto é dissolvido em EtOAc (100 ml!) e lavado com água, salmoura, seco (MgSO;), filtrado e concentrado a vácuo.
O resíduo resultante é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com 5:1 a 1:1 de iso-hexano / etil B aEtOAc e 1% de trietilamina para produzir 2-Amino-5-[4-((R)-2,2-dimetil- - [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-fenil)-pentanoniítrilo como um óleo incolor o qual so- e 15 lidifica; 'H RMN (CDCl3): mistura de diastereômeros 1,39 (3H, s), 1,43 (3H,s), 1,70-1,87 (4H, m), 2,60 (2H, tr, J = 7,1 Hz), 3,62 (1H, br), 3,90 (2H, m), 4,00-4,18 (2H, m), 4,48 (1H, pent, J = 6,9 Hz), 6,82 (2H, d, J= 7,4 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,4 Hz). [M+H]* 305 Etapa 7 Uma solução de 2-amino-5-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4- ilmetóxi)-fenil]-pentanonitrilo (1,7 g, 4,28 mmol) em uma solução a 2 M de amônia em metanol (50 ml) é passada através de um equipamento H-CUBE equipado com um níquel de Raney CatCart a 50 º C e uma pressão de hi- drogênio de 50 bar e uma taxa de fluxo de 1,5 ml/ min.
Depois de 5 horas de ciclagem contínua da solução a mistura da reação é concentrada a vácuo para dar 5-[4-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]Jdioxolana-4-ilmetóxi)-fenil]-pentano-1,2- diamina como um óleo amarelo claro; [M+H]* 309 Intermediário | 5-(4-Metóxi-fenil)-pentano-1,2-diamina Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário H por substituição de (3-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxoland-ilmetóxi)-fenil]- propan-1-ol com 4-(4-metoxifenil)-1-butanol.
Intermediário J 1-Aminometil-ciclopentilamina Etapa 1 A uma solução resfriada a O ºC de éster terc-butílico de ácido (1- ciano-ciclopentil)-carbâmico (430 mg, 2,04 mmol) em THF seco (4,3 ml!) sob uma atmosfera de argônio é adicionado gota a gota 1,0 M de LiAlH, (6,13 ml, 6,413 mmol). A mistura da reação é deixada para aquecer até a tempera- tura ambiente e agitada por 3,5 horas.
A mistura é em seguida re-resfriada até 0 ºC e cuidadosamente extinta com água (0,4 ml) : 15% de NaOH (0,8 mb): água (1,2 ml) (1:2:3 eq). A mistura resultante é filtrada através de Celi- te& (material de filtro) para remover os sólidos inorgânicos e enxaguada com MeOH.
O filtrado é concentrado a vácuo, para produzir um sólido branco, o n qual é purificado por cromatografia sobre sílica elutriando com 30% de Me- OH em DCM para proporcionar Éster terc-butílico de ácido (1-aminometil- à 15 ciclopentil)-carbâmico; [M+H]* 215. Etapa 2 lodotrimetil silano (0,091 ml, 0,67 mmol) é adicionado gota a go- ta a uma solução de éster terc-butílico de ácido (1-aminometil-ciclopentil)- carbâmico (120 mg, 0,56 mmol) em DCM (2,4 ml) e deixada para agitar de umdia para o outro.
A suspensão resultante é extinta com MeOH (24 ml) e concentrada a vácuo para produzir 1-Aminometil-ciclopentilamina como um óleo escuro, o qual é usado sem purificação adicional.
Intermediário K (4-((R)-4,5-diamino-pentil)-feno] Etapasite2 Éster etílico de ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-5-(4-terc- butóxi-fenil)-pentanoico é preparado de acordo com o procedimento de Ding, Chuanyong.; Ma, Rujian.; Rong, Guobin.
Preparation of w-Phenyl-(2S)-N- Boc-amino Acid Ethyl esters; Chinese Journal of Organic Chemistry Vol 26(12) 2006, 1694 &1695, substituindo Boc-L-piroglutamato de Etila com Boc-D-piroglutamato de Etila e Bromometil-benzeno com 1-Bromo-4-terc- butóxi-benzeno no Exemplo 2a, usando as etapas de preparação 2.2, 2.3, e
AAA NADIA NAAS 169/195
2.5; [M+H]* 394 Etapa 3 Éster etílico de ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-5-(4-terc- butóxi-fenil)-pentanoico (179 g, 460 mmol) é dissolvido em 7 M de NH; em MeOH (400 ml, 2800 mmol) e agitado em temperatura ambiente por 4 dias. A reação é concentrada a vácuo mantendo a temperatura abaixo de 30 ºC para proporcionar éster terc-butílico de ácido [(R)-4-(4-terc-Butóxi-fenil)-1- carbamoil-butil]-carbâmico [M+H]* 364 Etapa 4 Uma solução de éster terc-butílico de ácido [(R)-4-(4-terc-Butóxi- fenil)-1-carbamoil-butil)-carbâmico (167 g, 458 mmol) em HCl a 1 Mem EtO (4000 ml) é agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Depois deste mo- . mento, forma-se um sólido branco o qual é coletado por filtração e lavado com EtçO para produzir amida de ácido (R)-2-amino-5-(4-hidróxi-fenil)- 7 15 —pentanoico; [M+H]* 209 Etapa 5 A uma solução agitada de amida de ácido (R)-2-amino-5-(4- hidróxi-fenil)-pentanoico (5 g, 24,01 mmol) em THF (250 ml) é adicionado imidazo! (4,90 g, 72 mmol), seguido por terc-butildimetilclorossilano (3,98 9, 26,4 mmol). A solução resultante é aquecida a 70 ºC por 4 horas e em se- guida deixada para esfriar até a temperatura ambiente. Diluição com EtrO (200 ml) lavando com água (2 x100 ml) e salmoura (100 ml), secagem Mg- SO, e concentração a vácuo produz amida de ácido (R)-2-amino-5-[4-(terc- butil-dimetil-silanilóxi)-fenil)-pentanoico; [M+H]* 323 Etapa6 Uma solução de amida de ácido (R)-2-amino-5-[4-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-fenil)-pentanoico (7,74 g, 24 mmol) em THF é agitada a 5 ºC e borano (96 m! de uma solução a 1 M em THF, 96 mmol) é adicionado. A mistura é agitada a 5 ºC até ser obtida uma mistura homogênea e em se- — guida agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e 35 ºC por 3 horas. Depois deste momento, borano adicional (24 ml! de uma solução a 1 M em THF, 24 mmol) é adicionado e a reação é aquecida a 35 ºC por 18 horas.
== 170/195 Depois deste momento, uma porção adicional de borano (24 ml de uma so- lução a 1 Mem THF, 24 mmol) é adicionada e a reação é aquecida a 35 ºC por um adicional de 24 horas.
Depois deste momento, a reação é resfriada até 10 ºC, e extinta adicionando gota a gota a MeOH (50 ml) a -5 ºC.
Depois de deixar aquecer até a temperatura ambiente o solvente é removido a vá- cuo para proporcionar um óleo amarelo.
O óleo é dissolvido em MeOH (250 ml) e sílica SCX-2 (180 g, 0,63 mmol/g, 120 mmol) é adicionada.
A suspen- são de sílica é agitada por 18 horas, a sílica é removida por filtração, lavada com MeOH (3 x 100 ml), em seguida suspendida em 7 M de NH; em MeOH eagitadapor 18 horas.
A sílica é removida por filtração e o NH; a 7 Mem MeOH é removido a vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo; [M+H]* 195 - Intermediário L 4-((S)-4,5-diamino-pentil)-feno! | 15 Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário K (NVP-QOBM333), substituindo Boc-D-piroglutamato de Etila na etapa 1 com Boc-L-piroglutamato de Etila; [M+H]* 195 Intermediário M S-(4-hidroxifenil)pentano-1,2-diildicarbamato de (R)-terc-butila A uma solução de (4-((R)-4,5-diamino-pentil)-feno! (Intermediário K) (775 mg, 1,99 mmol) em DCM (10 ml) é adicionado trietilamina (1,14 ml, 8,08 mmol) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (1,33 g, 6,08 mmol) em DCM (10 ml!) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
O solvente é removido a vácuo e o resíduo é purifi- cado por cromatografia (SIO2,, EtOAc / iso-hexano) para proporcionar o com- posto do título; [M+H]* 395 Intermediário N 5-(4-hidroxifenil)pentano-1,2-diildicarbamato de (S)-terc-butila Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário M, 5-(4hidroxifenil)pentano-1,2-diildicarbamato (R)-terc-butils substituindo o Intermediário K, (4-((R)-4,5-diamino-pentil)-fenol com o Inter mediário L, 4- ((S)-4,5-diamino-pentil)-fenol; [M+H]" 395
Te 171/195 Intermediário O (R)-3-[4-((R)-4,5-diamino-pentil)-fenóxil-propano-1,2-diol Etapa 1 Trietilamina (8,37 Dl, 0,06 mmol) e (R)-(+)-glicidol (96 DI, 1,442 mmol) são adicionados a uma solução de (R)-terc-butil 5-(4- hidroxifenil)pentano-1,2-diildicarbamato (Intermediário M) (474 mg, 1,20 mmol) em EtOH (5 ml) e a solução resultante é aquecida a 90 ºC por 18 ho- ras.
A reação é deixada para esfriar até a temperatura ambiente e concen- trada a vácuo.
Purificação por cromatografia (SIO2, EtOAc / iso-hexano) pro- porciona Éster terc-butílico de ácido 1(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-5-[4- ((R)-2,3-di-hidroóxi-propóxi)-fenil]--pentil)-carbâmico; [M+H]* 469 Etapa 2 NY Éster terc-butílico de ácido ((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-5-[4- ((R)-2,3-di-hidroóxi-propóxi)-fenil]-pentil)-carbâmico (94 mg, 0,201 mmol) é % 15 agitado com uma solução a 1 M de HCl em EtO (3 ml) por 18 horas e em seguida carregado sobre um cartucho SCX-2 de 1 g lavado com MeOH (30 ml), seguido por 7 M de NH; em MeOH (30 ml). A fração de NH;3 é concen- trada a vácuo para dar o composto do título, (R)-3-[4-((R)-4,5-diamino- pentil)-fenóxil-propano-1,2-diol Intermediário H (R)-3-[4-((R)-4,5-diamino- pentil)-fenóxil-propano-1,2-diol; [M+H]* 269 Intermediário P (R)-3-[4-((S)-4,5-diamino-pentil)-fenóxil-propano-1,2-diol Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário O substituindo 5-(4-hidroxifenil)pentano-1,2-diildicarbamato de (R)-terc-butila (Intermediário M com 5-(4-hidroxifenil)pentano-1,2-diildicarbamato de (S)- terc-butila (Intermediário N); [M+H)* 269 Intermediário Q 2-[4-((R)-4,5-diamino-pentil)-fenóxi]l-1-morfolin-4-il-etanona 5-(4-hidroxifenil)pentano-1,2-diildicarbamato de (R)-terc-butila (Intermediário M) (446 mg, 0,565 mmol) é dissolvido em DMF (10 ml) e Cs2CO; (368 mg, 1,131 mmol) e 2-bromo-1-morfolinatanona (118 mg, 0,565 mmol) são adicionados.
A reação é agitada em temperatura ambiente por 40
.: 172/195 minutos, em seguida diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas são secas sobre MgSO, e o solvente é concen- trado a vácuo para dar um óleo claro.
Purificação por cromatografia em um sistema de HPLC do prep Waters 3000 (Microsorb"“ C18 Water/ MeCN + 0,1% deTFA) produz um óleo claro, o qual é dissolvido em dioxana (4 ml) e tratado com HCl a 4 M em dioxana (4 ml) e agitado em temperatura ambien- te por 4 dias.
Concentração a vácuo proporciona uma espuma branca a qual é dissolvida em MeOH (3 ml) e carregado sobre um cartucho SCX-2 de 10 q o qual é lavado com MeOH (60 ml!) e 7 M de NH; em MeOH (60 ml). As fra- çõesde NH; são combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título como um óleo incolor; [M+HY"* 322 Intermediário R - 5-(4-Metóxi-fenil)-hexano-1,2-diamina Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário | - 15 por substituição de 4-(4-metoxifenil)-1-butanol com 4-(4-metoxifenil)-1- pentanol.
Intermediário S Éster benzílico de ácido ((S)-4,5-diamino-pentil)-carbâmico Etapa 1 HCI concentrado (15 ml!) é adicionado a uma suspensão de ND- BOC-Na-Z-L-ornitina (5,00 g, 13,65 mmol) em 2,2-dimetoxipropano (150 ml). Ocorre um endotermo e a solução resultante é deixada para agitar em tem- peratura ambiente por 6 horas.
O solvente é em seguida reduzido a vácuo até cerca de 50 ml e éter dietílico (100 ml) é adicionado para tornar a solu- ção turva Na agitação forma-se uma suspensão branca espessa.
O sólido branco é coletado por filtração e enxaguado com éter dietílico (100 ml). O sólido branco é dissolvido em MeOH (30 ml) e éter dietílico (200 m!) é adi- cionado para precipitar um sólido branco que é coletado por filtração e enxa- guado com éter dietílico.
O sólido é dissolvido em DCM e lavado com NaOH a2N(75ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO, e o solvente é evapora- do a vácuo para produzir Éster metílico de ácido (S)-2-amino-5- benziloxicarbonilamino-pentanoico como um óleo incolor; [M+H]* 280,78
- 173/195 Etapa 2 Éster metílico de ácido (S)-2-amino-5-benziloxicarbonilamino- pentanoico (2,80 g, 9,99 mmol) e 7 M de NH; em MeOH (20 ml!) é agitado em temperatura ambiente por 72 horas.
A mistura da reação é evaporada até a secagem a vácuo para produzir um sólido branco.
O sólido branco é suspendido em éter dietílico antes de filtração e secagem para produzir éster benzílico de ácido ((S)-4-amino4-carbamoil-butil)-carbâmico.
Etapa 3 Éster benzílico de ácido ((S)4-amino-4-carbamoil-butil)- carbâmico (1,87 g, 7,071 mmol) é suspendido em THF seco (40 ml) e resfri- ado até 10 ºC em um banho de gelo sob nitrogênio.
Borano (28,3 ml! de uma solução a 1 M em THF, 28,3 mmol) é adicionado.
O banho de gelo é removi- . do e a suspensão é aquecida até 70 ºC e em seguida deixada para agitar a esta temperatura por 3 horas.
Borano adicional (28,3 ml de uma solução a 1 . 15 Mem THF, 28,3 mmol) é adicionado e em seguida depois de uma hora a mesma quantidade de borano a 1 M em THF é novamente adicionada.
De- pois de uma hora final a 70 ºC a mistura da reação é extinta com MeOH (40 ml). O solvente é reduzido a vácuo até cerca de 50 ml.
Isto é diluído com HCl a 5 M (100 ml!) e lavado com éter dietílico (3 x 100 ml). A fase aquosa é basificada para pH 12 com NaOH a 2 N e o produto é extraído em EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO;, e o sol- vente é evaporado a vácuo para produzir o composto do título como um óleo incolor.
Intermediário T [(S)4-(4-Amino-butil)-imidazolidin-(2E)-ilideno]-amida de ácido 3,5-diamino- 6-cloro-pirazina-2-carboxílico A uma suspensão de Éster benzílico de ácido (4-[((S)-2-[(E)-3,5- diamino-6-cloro-pirazina-2-carbonilimino]-imidazolidin-4-il)-butil)-carbâmico (Ex. 5) (0,110 g, 0,239 mmol) em DCM seco (20 ml) é adicionado iodotrimetil silano(0,130 ml, 0,956 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatu- ra ambiente por 3,5 horas.
MeOH é adicionado à suspensão produzindo uma solução.
Purificação por resina de captura e liberação (SCX-2) elutriando
- 174/195 com MeOH e 7 M de NH; em MeOH produz o composto do título como um óleo marrom; [M+H]" 327,1 Intermediário U Éster terc-butílico de ácido 4-amino-4-aminometil-piperidina-1-carboxílico Etapa A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-amino-4-ciano- piperidina-1-carboxílico (11,5 g, 51,0 mmol) em piridina (20 m!) a 0 ºC é adi- cionado anidrido trifluoroacético (11,0 ml!) lentamente e a mistura da reação é agitada a O ºC por 4 h.
A mistura da reação é diluída com DCM, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO, e concentrada a vácuo.
O resíduo obtido é dissolvido em DCM e re-precipitado adicionando éter de petróleo.
A mistu- ra de solvente do sobrenadante é decantada e o produto é lavado de novo . com éter de petróleo e seco a vácuo para proporcionar éster terc-butílico de ácido 4-ciano-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-piperidina-1-carboxílico como um ” 15 óleo; ?HRMN (ds-DMSO): 1,40 (9H, s), 1,81-1,88 (2H, m), 2,26-2,32 (2H, m), 2,99-3,15 (2H, m), 3,79-3,82 (2H, m), 10,1 (1H, s). Etapa 2 A uma solução de éster terc-butílico de ácido ciano-4-(2,2,2- trifluoro-acetilamino)-piperidina-1-carboxílico (10,0 g, 31,0 mmol) em EtoH (150ml) é adicionado níquel de Raney (-1,5 g) e a mistura da reação é agi- tada sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 dias.
Uma quantidade adicional de níquel de Raney (-1,5 g) é adicionada e a mistura da reação é adicional- mente agitada por 2 dias.
A mistura da reação é filtrada através de uma ro- lha de Celite"" (material de filtro) e o filtrado é concentrado a vácuo para obter éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- piperidina-1-carboxílico como um óleo viscoso que é usado bruto sem purifi- cação adicional.
Etapa 3 Éster terc-butílico de ácido 4-amino-4-aminometil-piperidina-1-carboxílico A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-aminometil4- (2,2,2-trifluoro-acetilamino)-piperidina-1-carboxílico em MeOH (70 mi) é adi- cionada uma solução aquosa a 30% de amônia (70 ml) e a mistura da rea-
- 175/195 ção é agitada a 80 ºC de um dia para o outro.
A mistura da reação é concen- trada a vácuo para éster terc-butílico de ácido 4-amino-4-aminometil- piperidina-1-carboxílico como um óleo marrom que é usado bruto sem purifi- cação adicional; [M+H]* 230, Intermediário V Ácido 3-(3-isopropóxi-propilsuifamoil)-benzoico 3-Isopropoxipropilamina (1,1 eq.) é dissolvida em THF com agi- tação em temperatura ambiente.
N, N-di-isopropiletilamina (1 eq.) é adiciona- da seguida por ácido 3-(clorossulfonil)benzoico de metila (1 eq.). A mistura dareação é agitada em temperatura ambiente por 2 horas antes do solvente ser evaporado a vácuo para produzir o produto do título bruto.
Intermediário W - Ácido 3-(3-isopropil-ureido)-benzoico Uma suspensão de ácido 3-aminobenzoico (20 g, 145,8 mmol) - 15 em THF (300 ml) é aquecida até 60 “ºC para formar uma solução clara. |- propilisocianato (14,9 g , 175 mmol) é adicionado durante 30 minutos.
Du- rante a adição o produto começa a precipitar.
Depois de adição completa tolueno (300 ml) é adicionado.
A mistura da reação é agitada a 60 ºC por 4,5 horas.
O banho de aquecimento é removido e a mistura é agitada de um dia parao outroem temperatura ambiente.
Finalmente a suspensão é filtrada e lavada com uma mistura a 1:1 de THF : tolueno (200 ml). O produto é seco a 60 ºC por 18 horas para produzir ácido 3-(3-Isopropil-ureido)-benzoico.
Intermediário X Ácido 5-0x0-1-(3-pirrol-1-il-propil)-pirrolidina-3-carboxílico Etapa A uma solução de éster metílico de ácido 5-Oxo-pirrolidina-3- carboxílico (1 eq.) em DMF seco é adicionado NaH (1,1 eq.) seguido por 1- (3-bromo-propil)-1H-pirrol (1 eq.). A mistura da reação é agitada em tempe- ratura ambiente de um dia para o outro.
Purificação é por cromatografia de fase normal para produzir éster metílico de ácido 5-0x0-1-(3-pirrol-1-il-propil)- pirrolidina-3-carboxílico.
Etapa 2 e: 176/195 A uma resfriada solução (0 ºC) de éster metílico de ácido 5-0x0- 1-(3-pirrol-1-il-propil)-pirrolidina-3-carboxílico em THF, 0,2 M de LiOH é adi- cionado e RM é agitado por 3 horas gradualmente aquecendo até a tempe- ratura ambiente.
A mistura da reação é acidificada com HCl a 1 Ne o produ- toé extraído em acetato de etila.
A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente é evaporado a vácuo para pro- duzir ácido 5-0x0-1-(3-pirrol-1-il-propil)-pirrolidina-3-carboxílico.
Intermediário Y Ácido 2-(3-isopropil-ureido)-isonicotínico Etapai A uma solução de 2-aminoisonicotinato de etila (500 mg, 3,01 mmol) em DMF (10 ml) é adicionado trietilamina (1,26 ml, 9,03 mmol) e em . seguida isocianato de isopropila (512 mg, 6,02 mmol). A mistura da reação é aquecida em um microondas a 140 ºC por 2 horas.
A mistura da reação é diluída com EtOAc, lavada com água (x5), salmoura, seca (M9SO,7) e con- centrada a vácuo.
Cromatografia (SiOs, MeOH/DCM) proporciona éster etíli- co de ácido 2-(3-isopropil-ureido)-isonicotínico; [M+H]* 252 Etapa 2 A uma solução de éster etílico de ácido 2-(3-Isopropil-ureido)- isonicotínico (130 mg, 0,52 mmol) em MeOH (5 ml!) é adicionado NaOH a 2 M (2,5 ml) e a solução resultante é agitada por 1,5 horas em temperatura ambiente.
O solvente é removido a vácuo e solução sat. aq. de NH,CI é adi- cionada.
O pH da fase aquosa é ajustado para 1 usando HCl a 1 Me o pro- duto é extraído em EtOAc, seco (MgSO,7), o solvente é removido a vácuo para proporcionar ácido 2-(3-Isopropil-ureido)-isonicotínico como um sólido branco; [M+H]* 224 Intermediário Z Ácido 1-isopropilcarbamoil-1H-indol-4-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário Y por substituição de 2-aminoisonicotinato de etila na etapa 1 com indol-4- carboxilato de metila; [M+H]* 247 Intermediário AA — ácido 4-(3-Isopropil-ureido)-benzoico
: 177/195 Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário Y por substituição de 2-aminoisonicotinato de etila na etapa 1 com 4 aminobenzoato de metila; [M+H]* 237. Intermediário AB — ácido 6-(3-Isopropil-ureido)-nicotínico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário Y por substituição de 2-aminoisonicotinato de etila na etapa 1 com 6- aminonicotinato de metila; [M+H]* 224. Intermediário AC — ácido [4-(2-Metóxi-etoximetóxi)-fenil]-acético Etapa 1 A uma solução de 4-hidroxifenilacetato de metila (200 mg, 1,20 mmol) em DCM (5 ml) é adicionado DIPEA (0,315 ml, 1,81 mmol), e em se- guida MEMCI (0,204 ml, 1,81 mmol), e a mistura da reação resultante é agi- . tada por 2 horas em temperatura ambiente.
Uma porção adicional de MEMCI (0,102 ml, 1 mmol) e de DIPEA (0,158 ml, 1 mmol) são adicionados, e a mis- ' 15 turadareação é agitada por um adicional de 16 horas.
Uma porção adicional de MEMCI (0,102 ml, 1 mmol) e de DIPEA (0,158 ml, 1 mmol) são adiciona- dos e a mistura da reação é agitada por 3 horas.
A mistura da reação é dilu- ida com DCM e lavada com HCI a 0,5 M, NaOH a 1 Me em seguida HCl a 0,5 M, seca (MgSO,y) e concentrada a vácuo para proporcionar Éster metílico deácido[4-(2-Metóxi-etoximetóxi)-fenil]-acético.
Etapa 2 A uma solução de Éster metílio de ácido [4-(2-Metóxi- etoximetóxi)-fenil]-acético (192 mg, 0,76 mmol) em MeOH (3 ml) é adiciona- do NaOH a 2 M (3 ml). A mistura da reação é agitada por 16 horas em tem- peratura ambiente.
O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com solução sat. aq. de NH,CI, seco (MgSO,y) e concen- trado a vácuo para produzir ácido [4-(2-Metóxi-etoximetóxi)-fenil]-acético.
Intermediário AD Ácido 3-[4-(2-metóxi-etoximetóxi)-fenil)-propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AC por substituição de 4-hidroxifenilacetato de metila na etapa 1 com metil- 3-(4-hidroxifenil)propionato.
" 178/195 Intermediário AE Ácido 3-14-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etóxil-fenil)-propiônico Etapa 1 3-(4-Hidroxifenil)propianoato de metila (0,1 g, 0,55 mmol) é dis- solvido em DMF (5 ml) e NaH (0,033 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 0,83 mmol) é adicionado.
A mistura da reação é agitada em tempe- ratura ambiente por 15 minutos e em seguida 2-(2-brometóxi)tehtraidro-2-H- pirano (0,109 ml, 0,72 mmol) é adicionado e a mistura da reação é deixada para agitar por 18 horas.
Diluição com EtOAc (50 ml), lavagem com água (25 ml), NaHCO; saturada (25 ml) e salmoura (25 ml), secagem sobre MgSO;,, e concentração a vácuo produz éster metílico de ácido 3-(4-[2-(Tetra-hidro- piran-2-ilóxi)-etóxil-fenil)-propiônico como um óleo incolor; [M+H]* 309 - Etapa 2 Éster metílico de ácido 3-f4-[2-(Tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etóxi]- fenil-propiônico (0,12 g, 0,39 mmol) é dissolvido em MeOH (3 ml) e solução a 2 M de NaOH (3 ml) é adicionada e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
A mistura da reação é diluída com solu- ção saturada de cloreto de amônio (20 ml) e extraída com EtOAc (100 ml! x 2). As fases orgânicas são combinadas, secas sobre MgSO,y, o solvente é removido a vácuo para produzir o composto do título como um óleo incolor; [M+H]" = 295 Intermediário AF Ácido 3-[4-(piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-propiônico Etapa 1 A uma solução de 3-(4-hidroxifenil)propanoato de metila (0,5 g, 2,77 mmol) em DMF seco (10 ml) é adicionados carbonato de potássio (0,76 g, 5,55 mmol) seguido por bromidreto de 4-(bromometil)piridina (0,7 g, 2,77 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida vertida em água (80 ml) e extraída com EtOAc (40ml.A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO,) e o solvente é removido a vácuo para produzir um óleo escuro marrom.
Cromatografia (SiO2, EtOAc) produz éster metílico de ácido 3-[4-(Piridin-4-ilmetóxi)-fenil]-
- 179/195 propiônico como um óleo incolor; [M+H]+ 272,0 Etapa 2 A uma solução de éster metílico de ácido 3-[4-(Piridin-4- ilmetóxi)-fenil)-propiônico (0,28 g, 1,03 mmol) em THF (5 ml!) e MeOH (5 ml) emtemperatura ambiente é adicionado LiOH a 2 N (0,52 ml, 1,032 mmol) e a solução resultante é agitada de um dia para o outro.
LIOH a 2 N adicional (0,103 ml!) é adicionado e a mistura da reação é agitada por um adicional de 1 hora.
A mistura da reação é concentrada a vácuo e o resíduo é diluído com água (50 ml) seguida por EtOAc.
A fase aquosa é acidificada para pH 2 com HCla1N, e extraída com DCM.
A fase orgânica é concentrada para um ter- ço de seu volume a vácuo até precipitar um pó branco o qual é coletado por filtração para produzir o composto do título; [IM+H]* 258,0 . Intermediário AG Ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico Etapai A uma solução em agitação de 3-(4-hidroxifenil)propanoato de metila (2 g, 11,10 mmol) em DMF seco (30 ml) em temperatura ambiente é adicionado carbonato de potássio (1,53 g, 11,10 mmol) seguido por 2- bromoacetato de terc-butila (2,17 g, 11,410 mmol). A mistura da reação é purgada com nitrogênio, em seguida tamponada e deixada em agiração em temperatura ambiente por 7 dias.
A mistura da reação é vertida em água (200 ml) e extraída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura, seca (Mg- SO), filtrada e evaporada a vácuo para produzir um óleo amarelo claro.
Cromatografia por cintilação (SiO2, EtOAc / iso-hexano) produz éster metílico deácido3-(4-terc-Butoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico como um óleo claro.
Etapa 2 A uma solução de éster metílico de ácido 3-(4-terc- butoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico (2,70 g, 9,17 mmol) em THF (80 m)) é adicionado hidróxido de lítio a 0,2 N (45,9 ml, 9,17 mmol) a 0 ºC e a mistura dareaçãoé agitada a O ºC por 4,5 horas.
HCl a 1 M (15 ml) é adicionado e o produto é extraído usando EtOAc (x3). A fase orgânica é seca (Na5SO,) e concentrada a vácuo para produzir um sólido branco.
Cromatografia por cin-
- 180/195 tilação (SiO7, 10% de EtOAc em CH2Cl7y , em seguida 20% de EtOAc em CH2Cl7) produz ácido 3-(4-terc-butoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico como um sólido branco.
Intermediário AH —Ácido3-(4-carbamoilmetóxi-fenil)-propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AG por substituição de 2-bromoacetato de terc-butila na etapa 1 com 2- bromoacetamida; [M+H]* 530,1 Intermediário Al Éster etílico de ácido 1-[4-(2-Carbóxi-etil)-fenóxil-ciclobutanocarboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AG por substituição de 2-bromoacetato de terc-butila na etapa 1 com 1- . bromociclobutano-carboxilato de etila; [M+H]* 293,0 Intermediário AJ ] 15 Ésterterc-butílico de ácido 2-[4-(2-carbóxi-etil)-fenóxil-2-metil-propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AG por substituição de 2-bromoacetato de terc-butila na etapa 1 com 2- bromoisobutirato de terc-butila. *H RMN (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 1,48 (6H, s), 249 (2H, t, J = 7,5), 2,75 (2H, t, J = 7,5), 6,71 (2H, d, Jy = 8,5), 7,11 (2H, d,J=8,50)/1210(1H,s). Intermediário AK Ácido 3-(4-metoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico Etapa 1 A uma solução de ácido 3-(4-hidroxifenil)propanoico (3,32 g, 20 mmol) em DMF seco (20 ml!) é cuidadosamente adicionado 1,1 carbonildiimidazo! (3,24 g, 20 mmol) em porções.
A mistura da reação é agi- tada a 40 ºC por 2 horas depois de cujo tempo DBU (6,02 mi, 40 mmol) e terc-butanol (4,78 ml, 50 mmol) são adicionados e a mistura da reação é a- gora agitada a 65 ºC por 2 dias.
A mistura da reação é deixada para esfriar atéatemperatura ambiente e vertida em água (50 ml!) e o produto é extraído com éter dietílico (3 x 30 ml). Os orgânicos são combinados, secos (MgSO4) e o solvente é removido a vácuo para dar um óleo amarelo.
Purificação por
RANA NARA A Ac: B 181/195 cromatografia por cintilação (SiO2, EtOAc / iso-hexano) produz Éster terc- butílico de ácido 3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico como um óleo incolor. 1H RMN ( DMSO-d6) 9,1 (1H, s), 7,0 (2H, d, J = 8,45), 6,65 (2H, d, J = 8,45), 2,7 (2H, t, J=7,28), 2,4 (2H, t, J = 7,28), 1,4 (9H, s). Etapa2 A uma solução de Éster terc-butílico de ácido 3-(4-hidróxi-fenil)- propiônico (1 g, 4,50 mmol) em DMF seco (20 ml) em temperatura ambiente sob argônio é adicionado carbonato de potássio (0,62 g, 4,50 mmol) seguida por bromoacetato de metila (0,43 ml, 4,50 mmol) e a mistura da reação é agitadaem temperatura ambiente.
A mistura da reação é diluída com EtOAc e lavada com água, seca (MgSO,) e evaporada a vácuo para produzir um líquido incolor claro.
Purificação em um sistema de HPLC do prep Waters 3000 (C18, MeCNiwater) produz éster terc-butílico de ácido 3-(4 metoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico como um óleo amarelo claro.
Etapa3 A Éster terc-butílico de ácido 3-(4-metoxicarbonilmetóxi-fenil)- propiônico (0,097 g, 0,33 mmol) é adicionada uma solução a 90% de TFA em DCM (2 ml) e a solução resultante é agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
Os solventes são removidos a vácuo para produzir ácido 3-(4- —metoxicarbonilmetóxi-fenil)-propiônico como um pó acinzentado; [M+H-18]" 256,0 Intermediário AL Ácido 3-[4-(2-propoxicarbonil-etil)-fenil]-propiônico A uma solução de ácido 3,3'-(1 4-fenileno)dipropanoico (250 mg, 1,125 mmol) DCM (15 ml) é adicionado 4-dimetilaminopiridina (137 mg, 1,125 mmol) e propanol (3 ml, 40,1 mmol). A solução é resfriada até 0 ºC e diciclo-hexilcarbodiimida (232 mg, 1,125 mmol) é adicionado e a solução resultante é agitada a O ºC por 30 minutos e 2 horas em temperatura ambi- ente.
Concentração a vácuo proporciona um sólido branco o qual é suspen- didoem EtO (50 ml) e filtrado para remover qualquer material insolúvel.
O filtrado é concentrado a vácuo e purificação por cromatografia (SiO>, EtOAc / iso-hexano) proporciona o composto do título.
E 182/195 Intermediário AM Ácido 3-[4-(2-etoxicarbonil-etil)-fenil]-propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AL substituindo propano! com etanol.
Intermediário AN Ácido 3-[4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil]-propiônico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AL substituindo propano! com metanol.
Intermediário AO Ácido 1-(2-fenóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico Etapa 1 NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 68,5 mg, 1,71 mmol) é " adicionado a solução de indol-4-carboxilato de metila (200 mg, 1,142 mmol) em DMF (5 ml) e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente í 15 por20 minutos.
Depois deste tempo (2-bromoetóxi)benzeno (298 mg, 1,484 mmol) é adicionado e a reação é agitada em temperatura ambiente por 18 horas.
Diluição com EtOAc (50 ml) e lavagem com água (25 ml! x 2), NaH- CO; saturado (25 ml) e salmoura (25 ml), secagem sobre MgSO,, concen- tração a vácuo e purificação por cromatografia (SiO2, EtOAc / iso-hexano) proporciona éster metílico de ácido 1-(2-Fenóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico; [M+H]* 296 Etapa 2 Éster metílico de ácido 1-(2-Fenóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico (185 mg, 0,626 mmol) é suspendido em uma mistura de MeOH (3 ml) e Na- OHa2M(2m). A suspensão é agitada em temperatura ambiente por 2 ho- ras, THF (1 ml) é adicionado e a reação é aquecida a 60 ºC por 1 hora.
À reação é deixada para esfriar até a temperatura ambiente e diluída com so- lução sat. de NHÁCI (10 ml), extraída com EtOAc ( 10 ml x 3), seca sobre MgSO;,, e concentrada a vácuo para dar o composto do título; [M+H]" 282 Intermediário AP Ácido 1-(2-p-tolil-etil)-1 H-indol-4-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário
: 183/195 . AO substituindo (2-bromoetóxi)benzeno com brometo de 4-metilfenetila; [M+H]* 280 Intermediário AQ Ácido 1-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]l-1H-indol-4-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AO substituindo (2-bromoetóxi)benzeno com 2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H- pirano; [M+H]" 290 Intermediário AR Ácido 1-[2-(4-metóxi-fenóxi)-etil)-1H-indol-4-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AO substituindo (2-bromoetóxilbenzeno com 1-(2-bromoetóxiàa4- metoxibenzeno; [M+H]* 312 y Intermediário AS Ácido 1-[2-(4-terc-butil-fenóxi)-etil]-1 H-indol-4-carboxílico j 15 Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AO substituindo (2-bromoetóxibenzeno com 1-(2-bromoetóxi)d-terc- butilbenzeno; [M+H]* 338 Intermediário AT Ácido 1-(2-[1,3]dioxan-2-il-etil)-1H-indol-4-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AO substituindo (2-bromoetóxi)benzeno com (2-brometil)1,3-dioxana; [M+H]" 276 Intermediário AU Ácido 2,3-dimetil-1-[2-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-etil]-1 H-indol-5-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AO substituindo (2-bromoetóxi)benzeno com (2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro- 2H-pirano e substituindo indol4-carboxilato de metila com 2,3-dimetil-1H- indol-S-carboxilato; [M+H]* 318 Intermediário AV — Ácido 1-(4,4 4-trimetóxi-butil)-1H-indol-4-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AO ácido — 1-(2-fenóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico — substituindo — (2-
B 184/195 bromoetóxi)benzeno com trimetil 4-bromoortobutirato.
Intermediário AW Ácido 1-[2-(2-metóxi-etoximetóxi)-etil]-1 H-indol-4-carboxílico Etapa 1 NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 88 mg, 2,14 mmol) é adicionado a uma solução de indol-4-carboxilato de metila (250 mg, 1,427 mmol) em DMF (20 ml) e A suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
Depois deste tempo (2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro- 2H-pirano (388 mg, 1,86 mmol) é adicionado e a reação é agitada em tem- peratura ambiente por 22 horas.
Diluição com EtOAc (50 m!), lavagem com água (25 ml x 3), NaHCO; saturado (25 ml! x 2) e salmoura (25 ml), secagem sobre MgSO,, concentração a vácuo e purificação por cromatografia (SiO,, y DCM/MeOH) proporciona éster metílico de ácido 1-[2-(Tetra-hidro-piran-2- ilóxi)-etill-1H-indol-4-carboxílico; [M+H]* 304 i 15 Etapa2 A uma solução de éster metílico de ácido 1-[2-(Tetra-hidro-piran- 2-ilóxi)-etil]-1H-indol-4-carboxílico (120 ma, 0,396 mmol) em MeOH (10 ml) é adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (7,25 mg, 0,04 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente por 16 horas e o solvente é re- movido a vácuo.
O resíduo é dissolvido em MeOH (3 ml!) e carregado sobre um cartucho PEAX de 1 g lavado com MeOH (20 ml). O filtrado é concentra- do a vácuo para dar éster metílico de ácido 1-(2-Hidróxi-etil)-1H-indol-4- carboxílico;[M+H]J* 220 Etapa 3 A uma solução de éster metílico de ácido -(2-Hidróxi-etil)-1H- indol-4-carboxílico em DCM (3 ml) é adicionado DIPEA (0,129 ml, 0,739 mmol) e 1-Clorometóxi-2-metóxi-etano (0,084 ml, 0,739 mmol). A solução é agitada em temperatura ambiente por 72 horas.
A reação é diluída com DCM (50 ml) e lavada com HCl a 0,5 M (20 ml), NaOH a 1 M(20 ml) e HCl a 0,5 M (20ml) A camada orgânica é seca sobre MgSO, e o solvente é removido a vácuo.
Purificação por cromatografia (SiO,, DCM/MeOH) proporciona éster metílico de ácido 1-12-(2-Metóxi-etoximetóxi)-etil]-1H-indol-4-carboxílico;
. 185/195 [M+H]* 308 Etapa 4 A uma solução de éster metílico de ácido 1-[2-(2-Metóxi- etoximetóxi)-etil]-1H-indol-4-carboxílico (69 mg, 0,225 mmol) em MeOH (2 ml) é adicionado NaOH a2M (1ml)ea reação é agitada em temperatura ambiente por 19,5 horas, em seguida por 2 horas a 50 ºC. A reação é deixa- da para esfriar até a temperatura ambiente e o solvente é removido a vácuo. Ao resíduo é adicionado NH,CI sat. (10 m!), e o produto é extraído com E- tOAc (5 x 25 ml), lavado com salmoura (10 ml), seco sobre Na7zSO;,, e o sol- vente é removido a vácuo, para dar o composto do título ácido 1-[2-(2- metóxi-etoximetóxi)-etil]-1H-indol-4-carboxílico; [M+H]* 294 Intermediário AX " Ácido 1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-4-carboxílico Etapa 1 1 15 Indol-4-carboxilato de metila (50 mg, 2,85 mmol ) e 2-cloro-N,N- dietilacetamida (854 mg, 5,71 mmol) são dissolvidos em DMF (10 m) e à solução é adicionado carbonato de potássio (986 mg, 7,14 mmol). A reação é aquecida usando radiação por microondas a 100 ºC por 2 horas, e em se- guida diluída com DCM (60 ml) e lavada com água (5 x 10 ml). Secagem sobre MgSO;., concentração a vácuo, e trituração com Et2O proporciona és- ter metílico de ácido 1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-4-carboxílico; [M+H]*
289. Etapa 2 A uma solução de éster metílico de ácido dietilcarbamoilmetil- 1H-indol4-carboxílico (480 mg, 1,665 mmol) em MeOH (5 ml) é adicionado NaOH a 2 M (5 ml). A reação é aquecida a 50 ºC por 20 horas e em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em água (10 m!). O pH da solução é ajustado para 5 usando HCl a 1 M e o sólido resultante é coletado por filtração para daro composto do título Ácido 1-dietilcarbamoilmetil-1H-indol-4-carboxílico; [M+H]* 275 Intermediário AY
E 186/195 Ácido 4-[6-((R)-2,2-dimetil-[1, 3)dioxolan4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetóxi]l- benzoico Etapa 1 A uma solução de 6-hidróxi-2-naftoato de metila (4,55 g, 22,5 mmol) em acetona anídrica (60 m!) são adicionados S-(-)-glicidol (2,0 g, 27,0 mmol) e K2CO; (9,3 g, 67,3 mmol). A mistura da reação é aquecida até o refluxo por 3 dias.
A mistura da reação é filtrada através de Celite'” (material de filtro) e o filtrado é concentrado a vácuo para proporcionar éster metílico de ácido 6-((S)-2,3-di-hidroóxi-propóxi)-naftaleno-2-carboxílico como um só- lido branco; *H RMN (DMSO-d6s): 3,49 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,85-3,88 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,02 (1H, dd, J = 9,9, 6,0 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 9,9, 4,0 Hz), 4,73 (1H, t, J = 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 W Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,88-7,94 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,55 (1H, s). ] 15 Etapa2 A éster metílio de ácido 6-((S)-2,3-di-hidroóxi-propóxi)- naftaleno-2-carboxílico (0,9 g, 3,26 mmol) em DMF anídrico (10 ml) é adicio- nado 2,2-dimetoxipropano (2,0 ml, 16,3 mmol) e p-toluenossulfonato de piri- dínio (0,08 g, 0,32 mmol) e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
A mistura da reação é concentrada a vácuo e o resi- duo é dissolvido em EtOAc.
A camada de EtOAc é lavada com 10% de NaHCO;, água, e salmoura, seca sobre Na?;SO, anídrico e o solvente é eva- porado a vácuo para obter éster metílico de ácido 6-((R)-2,2-Dimetil- [1,3ldioxolan-4-ilmetóxi)-naftaleno-2-carboxílico como sólido; *H RMN (DM- SO-d6): 1,32 (3H,s), 1,37 (SH, s), 3,78-3,82 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,11-4,20 (3H, m), 4,45-4,50 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,04 (1H, d, J= 9,0 Hz), 8,55 (1H, s). Etapa 3 A uma solução de éster metílico de ácido 6-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-naftaleno-2-carboxílico (1,0 g, 3,16 mmol) em THF anídrico (20 ml) a 0 ºC é adicionado LiAIH, (1,9 ml! de uma solução a 2 M em
THF, 3,8 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura da reação é concentrada a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna (SiO7z, DCM) para proporcionar [6- ((R)-2,2-Dimetil-[1,3Jdioxolan4-ilmetóxi)-naftalen-2-il-MeOH como um óleo viscoso incolor o qual solidificou em repouso; *H RMN (ds-DMSO): 1,32 (3H, s), 1,37 (SH, s), 3,78 (1H, dd, J = 8,3, 6,0 Hz), 4,01-4,15 (3H, m), 4,45-4,48 (1H, m), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,24 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,5, 2,5 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,33- 7,80 (SH, m). Etapas Uma mistura de 4-hidroxibenzoato de metila (0,5 9, 3,28 mmol), [6-((R)-2,2-dimetil-[1,3Jdioxolan-4-ilmetóxi)-naftalen-2-il--metanol (0,9 g, 3,12 | mmol) e trifenilfosfina (0,83 g, 3,16 mmol) em DCM (20 ml) é resfriada até O ºC.
Azodicarboxilato de dietila (0,5 ml, 3,17 mmol) é adicionado gota a gota. hi 15 A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura da reação é concentrada a vácuo e purificado por cromato- grafia de coluna (SiO,, EtOAc / iso-hexano) para obter sólido branco.
O pro- duto obtido é mais uma vez purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, EtOAc / éter de petróleo) para obter éster metílico de ácido 4-[6-((R)- 2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetóxil-benzoico como sóli- do branco; *H RMN (ds-DMSO): 1,32 (3H, s), 1,38 (3H, s), 3,77-3,82 (4H, m), 4,08-4,16 (3H, m), 4,46-4,49 (1H, m), 5,30 (2H, s), 7,15-7,21 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,50, 1,5 Hz), 7,83 (2H, dd, J = 9,0, 6,0 Hz), 7,92 (3H, m). Etapa5 A uma solução de éster metílico de ácido 4-[6-((R)-2,2-dimetil- [1, 3ldioxolan4-ilmetóxi)-naftalen-2-ilmetóxil-benzoico (0,46, 1,09 mmol) em THF/ água (10 ml! de uma mistura a 1:1) é adicionado hidróxido de lítio (0,15 g, 3,57 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente de umdiaparao outro, em seguida a 70 ºC por 24 h.
A mistura da reação é resfriada até a temperatura ambiente, neutralizada com HCl a 1,5Me o sóli- do branco obtido é coletado por filtração a vácuo, lavado com água e seco a
B 188/195 vácuo para proporcionar ácido 4-[6-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4ilmetóxi)- naftalen-2-ilmetóxil-benzoico. [M] 407. Intermediário AZ Ácido 4-13-[4-((R)-2,2-dimetil-[1, 3]Jdioxolan-4-ilmetóxi)-fenil]-propóxi;- benzoico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário AY por substituição de [6-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)-naftalen-2- ill-metanol na Etapa 4 com 3-[4-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetóxi)- fenil)|-propan-1-o01; *H RMN (DMSO-d6): 1,30 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,97-2,01 (2H,m), 2,68 (2H,t,J=7,5 Hz), 3,72-3,75 (1H, m), 3,93-4,00 (4H, m), 4,06- 4,10 (1H, m), 4,38 (1H, dd, J = 6,0, 5,0), 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,14 (2H, d, J=, 9,0 Hz), 7,84 (2H, d, J= 9,0 Hz). : Intermediário BA Éster — terc-butílico de ácido 4-12-[(6)-3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2- " 15 carbonilimino]l-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decano-8-carbonil)-piperidina-1- carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Exemplo 97 por substituição de ácido 4-benziloxifenilacético com ácido 1-Boc-piperidina- 4-carboxílico; [M+H]* 536. Intermediário BB Ácido 4-[(Naftaleno-1-sulfonilamino)-metil]-benzoico Solução a 4 N de NaOH (30 ml) é adicionado a uma suspensão de ácido 4-(aminometil)benzoico (5,01 g, 31,82 mmol) em acetona (100 ml). Tolueno (100 ml) é adicionado e a reação é aquecida a 40 ºC para obter dis- solução.
A solução é resfriada até O ºC e tratada com cloreto de 1-naftaleno sulfonila (12 g, 51,35 mmol) em acetona (100 ml) e a mistura da reação re- sultante é agitada por 3 horas.
A reação é acidificada usando ácido cítrico e concentrada a vácuo.
O resíduo é absorvido em EtOAc e lavado com água.
A camada aquosa é extraída de volta com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secas (Na2zSO,) e o solvente é removido a vácuo para produzir um sólido marrom clato.
Trituração com Et2O produz o composto do título.
: 189/195 Intermediário BC Ácido 3-(ciclo-hexil-metil-sulfamoil)-4-metóxi-benzoico Etapa 1 Uma solução de 3-(clorossulfonil)-4-metoxibenzoato de metila (2,09,7,56mmol)e di-isopropiletilamina (1,94 ml, 11,34 mmol) em DCM (50 ml) é tratada com N-metil ciclo-hexilamina (0,70 ml, 9,07 mmol) a 0 ºC.
À solução é agitada em temperatura ambiente por 3 horas e N-metil ciclo- hexilamina (0,70 ml, 9,07 mmol) é adicionado.
A solução é particionada entre DCM (250 ml) e HC! a 0,5 N (100 ml). A camada orgânica é lavada com HCI a05N(2x100 ml), solução sat. aq. de NaHCO;3 (2 x 100 ml!) e água (100 ml), seca sobre MgSO;,, e o solvente é removido a vácuo para produzir um óleo amarelo.
Cristalização (iPr>O/EtOAc) produz éster metílico de ácido 3- ' (Ciclo-hexil-metil-sulfamoil)-4-metóxi-benzoico “como cristals amarelos; [M+H] 342. ' 15 Etapa2 Uma solução de éster metílico de ácido 3-(Ciclo-hexil-metil- sulfamoil)-4-metóxi-benzoico (1,50 g, 4,39 mmol) em 1,4 dioxana (40 ml!) é tratada com NaOH a 2 N (10 ml!) e a solução resultante é agitada em tempe- ratura ambiente por 21 horas.
O solvente é removido a vácuo e HCl a 2 N gelado (25 ml) é adicionado e o sólido branco o qual forma é extraído em DCM (150 ml). A camada orgânica é lavada com água, seca (MgSO4) e o solvente é removido a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco; [M-1] 326. Intermediário BD Ácido 3-cloro-5-metóxi-4-[2-(4-metil-piperazin-1-iI)-etóxil-benzoico Etapa 1 Uma mistura de ácido 5-clorovanílico (5,0 g, 24,6 mmol) e HCI conc. (5 ml) em MeOH (100 ml) é aquecida em refluxo por 48 horas.
O sol- vente é removido a vácuo e água é adicionada ao resíduo para produzir um precipitado branco, o qual é coletado por filtração, lavado com água, e em seguida dissolvido em Et2O.
A solução é seca (Na2SO,) e o solvente é re- movido a vácuo para produzir éster metílico de ácido 3-Cloro4-hidróxi-5-
CEEE: CsmSGSS CRISE SANA AGSRNANERSASMLALEAAA ! 190/195 |
Í l metóxi-benzoico como um sólido branco. | Etapa 2 ! Trifenilfosfina (6,4 g, 24,4 mmol) e DIAD (4,8 ml, 202,2 mmol) são adicionados a uma solução de éster metílico de ácido 3-cloro4-hidróxi- 5-metóxibenzoico (2,59, 11,5 mmol) em THF (40 ml) a 0 ºC e a solução resultante é agitada por 2 horas a 0 ºC e 16 horas em temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo, e água é adicionada ao resíduo. O produto é extraído em EtOAc, seco (Na2SO,) e o solvente é removido a vácuo para proporcionar um óleo amarelo. Cromatografia por cintilação (SiO,>, EtOAc / MeOH) produz éster metílico de ácido éster metílico de ácido 3-cloro-5- metóxi-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etóxi]l-benzoico como um sólido laranja. Etapa 3 . Uma solução de éster metílico de ácido 3-cloro-5-metóxi-4-[2-(4- metil-piperazin-1-iI)-etóxil-benzoico (3,7 g, 10,7 mmol) em NaOH a 2 N (20 f 15 ml eTHF (40 ml) é aquecida em refluxo por 1 hora. A mistura da reação é lavada com Et2O. A fase aquosa é concentrada a vácuo, e água (50 ml) é adicionada. O pH é ajustado para 3 a 4 usando HCl a 2 N. A esta solução é adicionado DOWEX 50WX4 (previamente lavado com MeOH, HCl a 2 Ne água), e a mistura resultante é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A resina é filtrada, lavada com água, e o produto é liberado da resina por lavagem com MeOH/NH,OH. A solução é concentrada a vácuo, diluída com DCM e MeOH, seca (Na2SO,) e o solvente é removido a vácuo para produzir o composto do título como um sólido creme claro. Intermediário BE o AA,
H mg N sí NO o o Etapa1
É “ss O o o A uma solução agitada de dietil amina (500 ml, 4,8 mol) em EbO (1200 ml) é adicionado sulfuril cloreto (177,3 ml, 2,19 mol) sobre 80 minutos a -15 ºC.
A reação é agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas.
EtO (1000 ml) é adicionado e o sólido branco presente é removido por filtração, e lavado com EtrO (2000 ml). Os filtrados combinados são concentrados sob pressão reduzida para produzir como um óleo incolor.
Etapa 2 F Ho É o o - A uma solução agitada de ácido carboxílico de trans4- (aminometil)-ciclo-hexano (10 g, 63,6 mmol) em NaOH a 1 N (153 ml) é adi- cionado(10,91g,63,6 mmol) e a mistura resultante é agitada em temperatu- ra ambiente por 15 horas.
A reação é resfriada até 10 ºC e solução conc. de HC! (15 ml) é adicionada e a mistura é agitada por 10 minutos nesta tempe- ratura.
Formam-se cristais brancos os quais são isolados por filtração e la- vados com Et2O (40 ml!) para produzir o composto do título.
Intermediário BE Ácido 3-(3-fenil-isoxazol-5-il)-propiônico Este composto é preparado conforme descrito por G.
S. d'Alcontres; C Caristi; A Ferlazzo; M Gattuso, J.
Chem.
Soc.
Perkin 1, (1976) 16, 1694. Intermediário BG 3-(4-Cloro-fenoximetil)-benzilamina Este composto é preparado conforme descrito na Patente dos Estados Unidos No.
US 2008200523. Intermediário BH 244|(2-(4-Fluoro-fenil)-ethóxil-fenil)-etilamina
: 192/195 Etapa 1 Uma suspensão de Cianeto de 4-hidroxibenzil (7,9 g, 59,57 mmol), 1-(2-Bromo-etil)-4-fluoro-benzeno (17,4 g, 71,48 mmol), carbonato de potássio (19,8 g, 143 mmol) e iodeto de sódio (2,68 g, 17,87 mmol) em ace- tonitrilo (120 ml) é aquecida em refluxo por 44 horas.
A mistura da reação é resfriada e filtrada e o solvente é removido a vácuo para produzir um óleo escuro marrom.
Cromatografia por cintilação (SiO2, EtOAc/ iso-hexano) pro- duz (4-[2-(4-Fluoro-fenil)-ethóxil-fenil)-acetonitrilo como um óleo amarelo.
Etapa 2 Solução a 2 N de NaOH (45 ,2 ml, 90,3 mmol) é adicionada a uma solução de (4-[2-(4-Fluoro-fenil)-ethóxil-fenil)-acetonitrilo (3,29 g, 12,9 mmol) em EtoOH (45,2 mol) seguida por Liga de AI-Ni (2,5 g) e a mistura da | reação resultante é agitada por 1 hora em temperatura ambiente.
A mistura da reação é filtrada e o EtOH é removido a vácuo.
O produto é extraído em f 15 DCM(2x80ml), seco (MgSO4) e o solvente é removido a vácuo para pro- duzir o composto do título como um óleo amarelo.
Intermediário Bl 2-(4,6-Dimetil-1H-indol-3-il)-etilamina Este composto é preparado conforme descrito na patente europeia No.
EP 620222 Intermediário BJ 2-[4-(4-Fenil-butóxi)-fenil--etilamina Este composto é preparado conforme descrito na publicação de patente internacional No.
WOP 2004016601 Intermediário BK Cloreto de 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetóxi)-benzenosulfonila Este composto é preparado conforme descrito em na patente internacional No.
WO 2005026134 Intermediário BL.
Cloretode 2-fenil-3H-benzoimidazole-5-sulfonila Este composto é preparado conforme descrito na patente europeia No.
EP 1205475
. DNA NA atibaia sabias idades CEAREA RARAS 193/195 Intermediário BM 4-Aminometil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamina Etapa 1 1-(1-Fenil-etil)-piperidin4-ona é preparada de acordo com o pro- cedimento descrito à página 525 de J. Org. Chem. 1991, 56(2), 513-528.
A uma mistura de 1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona (10,9 g, 53,6 mmol), cloreto de amônio (4,3 g, 80,4 mmol) e solução aquosa a 30% de amônia (30 ml!) em água (30 ml) em temperatura ambiente é adicionado cia- neto de sódio (4,0 g, 81,6 mmol) em porções. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 18 horas, em seguida diluída com água e ex- traída com DCM. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre Na>SO;, filtrada e concentrada a vácuo para obter 4-Amino-1-(1-fenil-etil)- ' piperidina-4-carbonitrilo como um óleo marrom; [M+H]* 230, Etapa 2 : 15 4-Aminometil-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ilamina é preparada de modo análogo ao Intermediário U por substituição de éster terc-butílico de ácido 4-amino-4-ciano-piperidina-1-carboxílico na Etapa 1 com 4-amino-1-(1- fenil-etil)-piperidina-4-carbonitrilo; [M+H]* 234. Intermediário BN 4-Aminometil-1-(4-metóxi-benzil)-piperidin4-ilamina Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário BM por substituição de 1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona com 1-(4- metoxibenzil)piperidin-4-ona na etapa 2; *H RMN (DMSO-d6): 1,46-1,64 (4H, m), 2,38-2,55 (4H, m), 2,67 (2H, s), 3,26 (2H, s), 4,08 (3H, s), 6,87 (2H, d, J =82H2)7,18(2H,d/J=8,2H2). Intermediário BO 4-Aminometil-1-piridin4-ilmetil-piperidin-4-ilamina Etapa 1 A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-aminometil-4- (2,2,2-trifluoro-acetilamino)-piperidina-1-carboxílico (Intermediário U, Etapa 2) (5,0 g, 15,4 mmol) em DCM (50 ml) a 0 ºC é adicionado piridina (10 ml!) seguida por anidrido trifluoroacético (3,5 ml, 25,3 mmol) e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 16 horas.
A mistura da reação é diluída com DCM, lavada com salmoura, seca sobre Na-SO, e concentrada a vácuo.
O resíduo obtido é dissolvido em éter dietílico e re- precipitado adicionando éter de petróleo.
A mistura de solvente é decantada eosólido é seco a vácuo para proporcionar éster terc-butílico de ácido 4- (2,2,2-trifluoro-acetilamino)-4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-piperidina-1- carboxílico; [M+H]* 420, Etapa 2 A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(2,2,2-trifluoro- acetilamino)—-4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (5,25 g, 12,5 mmol) em dioxana (50 ml!) é adicionado 4 M de HCl em dioxana (15 ml) e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 3 ho- V ras.
A mistura da reação é concentrada a vácuo e o sólido acinzentado obti- do dissolvido na quantidade mínima de MeOH e re-precipitado adicionando 1 15 éter dietílico.
A mistura de solvente do sobrenadante é decantada e o produ- to é lavado de novo com éter dietílico e seco a vácuo para proporcionar clo- ridreto de 2,2,2-trifluoro-N-f4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-piperidin4- il-acetamida; [M+H]* 322. Etapa 3 A uma suspensão de NaH (170 mg de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 4,25 mmol) em DMF anídrico (20 ml) é adicionado cloridreto de 2,2,2-trifluoro-N-f4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-piperidin-4-il)- acetamida) (500 mg, 1,4 mmol) seguido por bromidreto de 4 bromometilpiridina (350 ma, 1,4 mmol). A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas.
A mistura da reação é extinta com so- lução sat. de NH,.CI e é concentrada a vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (alumina básica, MeOH/DCM) para obter 2,2,2- Trifluoro-N-[1-piridin-4-ilmetil-4-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-piperidin-4- ilmetil)-acetamida como sólido acinzentado; [M+H]" 413 Etapad4 A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-[1-piridin-4-ilmetil-4-(2,2,2- trifluoro-acetilamino)-piperidin-4-ilmetil--acetamida (200 mg , 0,49 mmol) em
E 195/1985 MeOH (10 ml) é adicionado 30% de solução aquosa de amônia (10 ml) e a mistura da reação é agitada a 60 “C por 3 h.
A mistura da reação é concentrada a vácuo para obter 4-Aminometil-1-piridin<4-ilmetil-piperidin-4- ilamina como um óleo gomoso incolor que é usado sem purificação adicional; 'H RMN (DMSO-d6): 1,63-1,77 (4H, m), 2,45-2,54 (4H, m), 2,49 (2H, s), 3,57 (3H, s), 7,30 (2H, d, J = 5,5 Hz), 8,68 (2H, d, J = 5,5 Hz). Intermediário BP 4-Aminometil-1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-ilamina Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário BO por substituição de -bromidreto de bromometilpiridina (Etapa 3) com 1- bromo-3-fenilpropano; [M+H]* 248 Intermediário BQ J 4-Aminometil-1-ciclo-hexilmetil-piperidin-4-ilamina Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário i 15 BO por substituição de -bromidreto de bromometilpiridina (Etapa 3) com brometo de ciclo-hexilmetil.
Este intermediário é usado bruto na preparação do Exemplo 250. Intermediário BR Éster terc-butílico de ácido 3-amino-3-aminometil-8-aza-biciclo[3.2.1]octano- 8-carboxílico Este composto é preparado de modo análogo ao Intermediário BM por substituição de 1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona (Etapa 1) com N-Boc- nortropinona; 1H RMN (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 1,63-1,85 (8H, m), 2,79 (2H, s), 4,06 (2H, s).

Claims (15)

. srs AS NCAAREEA NNE SECOS SA = 1/44 REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula |: Pp RR A Rº Rº N a Xí O (CH, n SONO E Ra RW KR À ! ou solvatos, hidratos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R' é H, halogênio, grupamento C;-Cg-alquila, C1-Ca-haloalquila, C1-Cg-haloalcóxi, C3-C15-carbocíclico, nitro, ciano, um grupamento de Cs-C15 membros carbocíclico aromático, ou um grupamento C;-Cg-alquila substituí- l da por um grupamento de Cg5-C15 membros carbocíclico aromático; R?, R?, Rº e Rº são cada um selecionados de modo independen- i 10 teentreHeCy-Cç alquila; Rº, R/, Rà, Rº, Rº e R'* são cada um selecionados de modo independente entre H; SO2R"*; aril opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3-Ci1o carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; grupamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; C1-C; alquil op- cionalmente substituído por um grupamento aril o qual é opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z, um grupamento C3-C1,5 carbocí- clico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z ou um gru- pamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z,; ou é representado pela fórmula 2: -(Co-Cs alquileno)-A-( Co-Cs alquileno)-B-(X-R/3).-R?”, em que os grupamentos alquileno são opcionalmente substituídos por um ou mais gru- pamentos Z; ou Re Rº junto com os átomos aos quais eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento he- terocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N,OeS,e o grupamento heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; SO2R'*; grupamento Cg-C15 aromático carbocí- clico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupa- mento C3-C19 carbocíclico; um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcional- mente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento repre- sentado pela fórmula 2; ou R' e Rº junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fi- xados formam um grupamento de 3 a 10 membros carbocíclico ou um gru- pamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e os grupamen- tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SOR"; grupamento Cs-C15 aromático carbocíclico op- cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3- . Cio carbocíclico; um grupamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela ' 15 fórmula2;
ou Rº e R'º junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros carbocíclico ou um gru- pamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e os grupamen- tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SO2R'º; grupamento Cs5-C15 aromático carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3-C1o carbocíclico; um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pelafórmula2; ou Rê e Rº junto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros cicloalquil ou um gru- pamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e os grupamen- tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SOR"; grupamento Cs-C15 aromático carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento
C3-C1o9 carbocíclico; um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula 2; ou R** e R? junto com os átomos aos quais eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 10 membros heterocíclico, o grupamento he- terocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N,OeS, e o grupamento heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; SO2R'*; grupamento Cs-C15 aromático carbocí- clico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupa- mento C3-C1o carbocíclico; um grupamento C3-C14 heterocíclico opcional- mente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento repre- sentado pela fórmula 2; A é selecionado entre uma ligação, -NR*(SO>2)-, -(SO2)NR'*?-, - (SO2)-, -NRC(O)-, -C(O)NR'*-, -NRPC(OINR'*-, -NRUC(0)O-, -NR'*, : 15 C(0)O, OC(O),C(0) O eS; B é selecionado entre uma ligação, -( grupamento C72-C, alque- nil)-, -( grupamento C2-C, alquinil)-, -NH-, arila, O-arila, NH-arila, um grupa- mento C3-C14 carbocíclico e um grupamento de 3 a 14 membros heterocícli- co, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecio- nadosentreN,OeS,em que os grupamentos arila, carbocíclico e heterocí- clico são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos
Z X é selecionado entre uma ligação, -NRÓ(SO2)-, (SO2)NR'*, - (SO2)-, -NRÍC(O)-, -C(OINR*-, -NRÉC(OINR"7-, -NRÉC(O)JO-, -NR"*-, C(0)O, OC(O),C(0) OeS; R'? é selecionado entre C1-Cg alquileno, C;-Cg alquenileno, -C3- Cs cicloalquil-, -C1-Cg alquileno-C3-Cg cicloalquil-, e —aril-, em que os grupa- mentos alquileno, cicloalquil e aril são opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; R*?, Rº, R'º e R' são cada um selecionados de modo indepen- dente entre H e C;-C; alquila; R'º é selecionado entre C,-Cg alquila, arila e um grupamento de
3 a 14 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre No O e S; Z é selecionado de modo independente entre OH, arila, O-arila, C7-Cia —aralquila, O-C;-Ci aralguila, C;-Cs alguilar Cy Cs alcóxi, NRºSO)R”, (SOJNRºR”, (SOJR”, NRºCIORY, C(OINRºR”, NR'ºC(O)INR2R*t, NREC(O)JORZL, NRºRZI, C(O)OR”, C(O)R, SR", OR", oxo, CN, NO,, e halogênio, em que os grupamentos alquila, alcóxi, aralquil e aril são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais subs- tituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-C, haloalquil e C;-C, alcóxi; R** e R?º são cada um selecionados de modo independente en- tre H e C1-Cs alquila; R** e R?º são cada um selecionados de modo independente en- h tre H; C1-Cg alquila; C3-Cg cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C, alquita; (Cf-C, al qui!)-aril opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos seleciona- 1 15 dosentre CC; alquila, C;-Cs alcóxi e halogênio; grupamento (Co-C, alqui!)- de 3 a 14 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, opcionalmente substitu- ído por um ou mais grupamentos selecionados entre halogênio, oxo, C1-Cs alquila e C(O)C1-Cs alquila; (Co-Ca alquil)-O-arila opcionalmente substituído porum ou mais grupamentos selecionados entre C1-Cs alquila, C1-C; alcóxi e halogênio; e grupamento (C1-C, alquil)- O-de 3 a 14 membros heterocícli- co, o grupamento heterocíclico incluíndo um ou mais heteroátomos selecio- nados entre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupamen- tos selecionados entre halogênio, C1-Cs alquil e C(O)C1-Cs alquila; em que os grupamentos alquila e alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, C1-C, alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC,-Cs alquila ou C(O)N(C1-Cs alquita); ou R** e Rº junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão fixados formam um grupamento de 5 a 10 membros heterocíclico, o grupamento he- terocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N,OeS, o grupamento heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados entre OH; halogênio; arila; grupamen-
to de 5 a 10 membros heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos se- lecionados entre N, O e S; S(O)>-arila; S(0)2-C1-Cs alquila; C;-C;s alquila op- cionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; C1-Cs alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos OH ou C1-C, alcóxi; eC(0)OC-C;s alquila, em que os grupamentos substituintes arila e heterocií- clico são os próprios opcionalmente substituídos por C1-C;s alquila, C1r-Ck haloalquila ou C1-Cg alcóxi; R*? é selecionado entre H, halogênio, C1-C; alquila, C1-Cg alcóxi, arila, O-arila —S(O)zarila S(0)-C--C; alguilar — S(O)NRZR%Z, NHS(O)NR2R?, um grupamento C3-C14 carbocíclico, um grupamento de 3 a 14 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N O e S, e grupamento O-(de 3 a 14 : membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S), em que os grupamentos alquila, - 15 arila, carbocíclico e heterocícliico são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; R* e R?* são cada um selecionados de modo independente en- tre H, C;-Cg alquil e C3-Cg cicloalquila; ou R* e Rº* junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão fixados formam um grupamento de 5 a 10 membros heterocíclico, opcional- mente incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados entre N, OeS,em que o grupamento heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; né oO, 1ou2; o e p são cada um de modo independente um inteiro de 0 a 6: e qgé o, 1,20u3; com a condição de que quando n é O, no mínimo um de Rô, R, Rô, Rº, Re R'' é diferente de H.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula la ; '
o RA Nr NE (CH,n à NÔ no 2 H H la em que Rô, Rº, Rº, Rº, Rº e R'* são cada um selecionados de modo independente entre H; SO2ZR'*; arila opcionalmente substituída por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3-Ci5 carbocíclico opcionalmente S — substituído por um ou mais grupamentos Z; grupamento C3-C4 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; C1-Cs alquila op- cionalmente substituído por um grupamento arila opcionalmente substituído Ú por um ou mais grupamentos Z, um grupamento C3-Cio carbocíclico opcio- nalmente substituído por um ou mais grupamentos Z ou um grupamento C;3- ? 10 Ci heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou é representado pela fórmula 2a: -(CH2).-A-(CH2)p-B-(X-R1?)-R?; ou.R' e Rº junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fi- xados formam um grupamento de 3 a 7 membros carbocíclico ou um grupa- mentode3a7 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e os grupamentos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SOzR'*; grupamento Cs-C15 aromático carbocíclico op- cionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3- Cro carbocíclico; um grupamento C3-C;14 heterocíclico opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula 2a; ou Rº e R'º junto com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 7 membros carbocíclico ou um gru- —pamento de3a7 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e os grupamen- tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou '
mais grupamentos Z; SO-R'*; grupamento Cs-C,5 aromático carbocíclico op- cionalmente substituído por um ou mais grupamentos 2; um grupamento C3- C1o carbocíclico; um grupamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substi- tuído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula2a; ou Rº e Rº junto com os átomos de carbono aos quais eles estão fixados formam um grupamento de 3 a 7 membros cicloalquila ou um gru- pamento de 3 a 7 membros heterocíclico, o grupamento heterocíclico inclu- indo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, e os grupamen- tos carbocíclico e heterocíclico sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; SO2R'*; grupamento Cs-C15 aromático carbocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento . C3-C1o carbocíclico; um grupamento C3-Ci4 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado ' 15 pelafórmula2a; A é selecionado entre uma ligação, -NR/*(SO>)-, -(SOJ)NR'2, - (SO2)-, -NRºC(O)-, -C(OINR'?*-, -NRC(OINR'*t, -NRC(0)O-, -NR'*., C(0)O, OC(O), C(0), O e S; B é selecionado entre uma ligação, arila, um grupamento C3-C14 —carbocíclico e um grupamento C3-C1,4 heterocíclico, em que os anéis arila, carbocíclico e heterocíclico são opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; X é selecionado entre uma ligação, -NR(SO2)-, -(SO2-)NR'*-, - (SO2)-, -NRºPC(O)-, -C(OINR'*-, -NRC(OINR”-, -NRÍÓC(OJO-, -NR, C(0)O, OC(O), C(0))'OesS; R"? é selecionado entre H, C1-Cg alquila, Ca-C; cicloalquila, Cy- C; alquil- C3-Cg cicloalquila, C1-C;g alquil-arila e arila, em que os grupamen- tos alquila, cicloalquila e arila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z; RP, Rº, R'? e R” são cada um selecionados de modo indepen- dente entre H e C1-C;s alquila; Rº é selecionado entre C;-C; alquila, arila e um grupamento de
3 a 14 membros heterocíclico; Z é selecionado de modo independente entre OH, arila, O-arila, C7-C14 aralquila, O-C;-Ci aralqguila, Cy-Cç alquilay Cy-Cg alcóxi, NRºSO)R*, (SOJNRR”, (SOJRº, NRÍEC(OIRLE, C(ONRÍR, NRUC(ONRºR"º, NRºC(OJOREY, NRRZ!, C(OJOR", C(O)R, SRº, OR"?, oxo, CN, NO>, e halogênio, em que os grupamentos alquila, alcóxi, aralquila e arila são cada um opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-C, haloalquila e C1-C, alcóxi; R*º, Rº e Rºº são cada um selecionados de modo independente entre H e C1-C; alquila; R*' é selecionado entre C;-C; alquila, aril e um grupamento de 3 , a 14 membros heterocíclico; R?? é selecionado entre H e C1-C; alquila; ii 15 né0O,1ou2; o e p são cada um de modo independente um inteiro de 0 a 6; e gé o, 1,20u3; com a condição de que quando n é O, no mínimo um de R$, R”, Rô, Rº, Rº e R'' é diferente de H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Rô é selecionado entre H, C1-C3 alquila e (CH2)a-fenila, em que o grupamento fenila é opcionalmente substituído por OR?º; R?º é H ou C1-Cs alquila; e dé uminteiro de 1 a5.
4. Composto, de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que R'éHou C1r-Cg; e Rº é selecionado entre H, C1-Cs alquila; (CH) fenila, em que o grupamento fenila é opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos — selecionados entre halo e OR?'; (CH2)COOR?; (CH2).OC1-Cs alquila, onde o grupamento alquila é opcionalmente substituído por 1 a 3 grupamentos selecionados entre OH, C1-C; alquila e fenila; e (CH), NHCO2Z(CH>)ffenila;
R* é H ou C1-Cs alquila, em que o grupamento alquila é opcio- nalmente substituído por 1 a 3 grupamentos selecionados entre OH e OC,- C;3 alquila; R? é H ou C1-C; alquila; eé0, 1,2,3,40u5; f, ge h são cada um de modo independente um inteiro de 1 a 4; e ié 1ou2; ou R” e Rº junto com o átomo de carbono ao qual estão fixados formam um sistema de anel de 5 ou de 6 membros não aromático carbocícli- co ou um sistema de anel de 5 ou de 8 membros não aromático heterocíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, os siste- mas de anel sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos i Z; SOZR'*; grupamento Cg5-C15-aromático carbocíclico opcionalmente substi- 3 15 tuído por um ou mais grupamentos Z; um grupamento C3-C1o carbocíclico; um grupamento C3-C14 heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos Z; ou um grupamento representado pela fórmula 2.
5. Composto, de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que Rº é H, C1-C; alquila ou fenila; ou Rº e Rº junto com os átomos de carbono aos quais estão fi- xados formam um sistema de anel de 5, de 6 ou de 7 membros não aromáti- co carbocíclico ou um sistema de anel de 5, de 6 ou de 7 membros não aro- mático heterocíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N,OeS,os sistemas de anel sendo opcionalmente substituídos por C1-C3 alquila, halo ou benzila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula lb
NH O E A N—Rº = >» —N H,N ci ou a fórmula lc Rº /
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A = ND, —N - HN Cc! ' em que R*º é -A-(Co-C; alquileno)-B-(X-R2)-R2 e A, B, X, R?, q e R?º são conforme definido na reivindicação 1.
7. Composto de Fórmula ||
H o N o o HN LX N cr Er Ps [ENCADEADOR) oo ai ] Es N n x“ SS | Ho N NHz Fr o Ho N NHz 2 —emque[ENCADEADOR|] é selecionado entre C1-C;g alquileno, C2-Cg alqueni- leno, C2-Cs alquinileno, um grupamento de 5 a 10 membros carbocíclico, arila, e um grupamento de 5 a 10 membros heterocíclico contendo um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O e S, os sistemas de anel sendo opcionalmente substituídos por um ou mais grupamentos Z'; e Z' é selecionado de modo independente entre OH, arila, O-arila, benzila, O-benzila, C1-Cs alquila opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos OH, C1-C;s alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio, C1-Cs alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupamentos OH ou CC, alcóxi, NR ºSO2)R?', (SOJ)NRͺRZ,
(SO)R?, NRC(OJR?, C(OINRºRP, NRIC(OINRZ2R8, NRºC(O)ORZ, NR”ºR?!, C(O)JOR"?, C(O)JR"%, SR"%, OR'%, oxo, CN, NO», e halogênio.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 o qual é selecio- nado entre: 1 o à CH N CH. o N 3 se
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9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para uso como um farmacêutico.
10. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, junto com um ou mais excipientes farmacêuticos.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença mediada pelo bloqueio de um canal de sódio epitelial.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na fabricação de um medicamento para tratamento de ' uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença infla- . matória ou obstrutiva das vias aéreas.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica selecionada entre fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, carcinoma pulmonar, xerosto- mia, e ceratoconjuntivite seca.
14. Combinação farmacêutica de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 com uma substância de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou antitussivo.
15. Processo para a preparação de compostos de fórmula (1): o RR RÁ R Rº N a “ SEA (CH,)n
RR NÓ E R & e ! compreendendo reagir um composto de Fórmula 1:
| 44/44 o NH Rº No v À, RR “ d : | v N PR Rº R 1 com um composto de Fórmula 2: Hu Ne 6 Ho A E to, em que R', R?, Rº, Rº, Ró, Rº e R!! são como definido na reivin- dicação 1, Y é CR/Rº ; X é CRºRº:; n é 0; e R”, Rº, Rº e R'º são como defi- ú nido na reivindicação 1, - 5 na presença de uma base.
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