CN100482649C - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开下式化合物，它们为能够与过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPARs)结合的药理学活性成分。因此，本发明化合物用于治疗哺乳动物由PPAR受体活性所介导的疾病。此类疾病包括血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、炎性肠疾病(IBDs)、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。本发明化合物优选在哺乳动物中作为降血糖药，用于治疗和预防与葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抗性有关的疾病，如1型和2型糖尿病以及X综合征。

Description

有机化合物
本发明提供下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200480026521D00121
其中：
R1为氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或杂芳烷氧基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的稠合的5-6元芳环或杂芳环，前提是R2和R3与彼此相邻的碳原子相连接；
R和R′独立为氢、卤素、任选取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者
R和R′与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的稠合的5-6元芳环或杂芳环，前提是R和R′与彼此相邻的碳原子相连接；或者
R-C和R′-C可以独立被氮代替；
X为-Z-(CH2)p-Q-W，其中
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2、-C(O)-或-NHC(O)-；或者
Z为-C(O)NR4-，其中
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-8的整数；
Q为键或-C(O)-；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中
r为0或1-8的整数；或者
Q为-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-或-S(CH2)1-8S；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中
R6为氢、低级烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成稠合的8-12元双环，它可以任选被取代或者含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1-3的整数；
L为芳基或杂芳基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O或S；
R8为氢或低级烷基。
本发明化合物能够与过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPARs)结合，所以本发明提供药用成分，用于治疗哺乳动物由PPAR受体活性所介导的疾病。此类疾病包括血脂异常、高脂血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、炎性肠疾病(IBDs)、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。本发明化合物优选在哺乳动物中作为降血糖药，用于治疗和预防与葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抗性有关的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X综合征。
下面列出了用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于全部说明书中的术语，除非它们在特殊情况下另有单独的限定或作为大基团的一部分另有限定，如当某一基团的连接点仅限于该基团中的具体原子时，那么该连接点由该具体原子上的箭头加以限定。
术语“任选取代的烷基”是指具有1-20个碳原子、优选为1-7个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团所取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫羟基、烷硫基、烷硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”是指具有1-7个(优选1-4个)碳原子的上面所述的烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”是指至少具有2个碳原子并且另外含有至少一个碳碳双键的任何上述烷基。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“炔基”是指至少具有2个碳原子并且另外含有至少一个碳碳三键的任何上述烷基。优选具有2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”是指通过单键相连的1-6个碳原子的直链桥(如-(CH2)x-，其中x为1-6)，它可以被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子所间断，且也可以被1-3个下列基团所取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子的任选取代的单环、双环或三环烃基，其中每一个都可以被一个或多个下列基团所取代：如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”是指烷基-O-。
术语“酰基”是指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基烷酰基等。
术语“烷酰基”是指烷基-C(O)-。
术语“烷酰基氧基”是指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别是指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”是指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”是指烷基-S-。
术语“烷基氨基硫羰基”是指烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基是指(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷基氧基”是指(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”是指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”是指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氧基”是指烷基-O-C(O)O-。
术语“氨基甲酰基”是指烷基-NH-C(O)-、(烷基)2N-C(O)-、芳基-NH-C(O)-、烷基(芳基)-N-C(O)-、杂芳基-NH-C(O)-、烷基(杂芳基)-N-C(O)-、芳烷基-NH-C(O)-和烷基(芳烷基)-N-C(O)-。
术语“芳基”是指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基，它们中的每一个可任选被1-4个下列取代基所取代：如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷硫羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基、磺酰氨基、杂环等。
术语“单环芳基”是指在芳基项下所述的苯基。
术语“芳烷基”是指直接通过烷基基团相连接的芳基，如苯甲基。
术语“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”是指直接通过烷氧基相连接的芳基。
术语“芳基磺酰基”是指芳基-S(O)2-。
术语“芳基硫基”是指芳基-S-。
术语“芳酰基”是指芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳基羰基”是指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”是指任选取代的、完全饱和或不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如，可以是4-7元单环、7-12元双环或10-15元三环体系，在至少一个含碳原子的环中有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环的每一个环中可以有1、2或3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以任选被氧化。杂环可以通过杂原子或碳原子连接。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂革基、氮杂
Figure C200480026521D0016155657QIETU
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、硫杂吗啉亚砜基、硫杂吗啉基砜基、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
示例性的双环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮杂萘基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂革基、二噻吩并氮杂
Figure C200480026521D0016155657QIETU
基、苯并吲哚基、啡咯啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括取代的杂环基团。取代的杂环基团是指被1、2或3个选自下列的取代基取代的杂环基团：
(a)烷基；
(b)羟基(或保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代(即＝O)；
(e)任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环基氧基；
(j)烷氧基羰基，如未取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)磺酰氨基、磺酰氨基烷基、磺酰氨基芳基或磺酰氨基二烷基；
(o)烷基羰基氧基；
(p)芳基羰基氧基；
(q)芳基硫基；
(r)芳氧基；
(s)烷硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨基甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“杂环基氧基”代表通过氧桥连接的杂环基团。
术语“杂芳基”是指芳族杂环，例如单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，可任选被如低级烷基或卤素所取代。
术语“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”是指杂芳酰基-C(O)-。
术语“杂芳烷基”是指通过烷基连接的杂芳基。
本发明化合物的药学上可接受的盐是指与碱形成的盐，即阳离子盐，如碱金属盐和碱土金属盐(如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐)以及铵盐(如铵盐、三甲铵盐、二乙铵盐和三(羟甲基)-甲基-铵盐)，还有与氨基酸形成的盐。
同样，也可以包括酸加成盐，如与无机酸、有机羧酸和有机磺酸(如盐酸、马来酸和甲磺酸)形成盐，只要结构中存在碱性基团，如吡啶基。
本发明化合物的前体药物衍生物是给药后在体内通过某些化学或生理学过程可以释放出母体化合物的上述化合物的衍生物，如当被置于生理pH下时或通过酶的作用，前体药物能够转化为母体药物。示例性的前体药物衍生物为，如，游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚类的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基与上述定义相同。优选的药学上可接受的酯衍生物为在生理条件下通过溶剂分解作用可以转化为母体羧酸的酯衍生物，如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或双-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或双-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或双低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯以及本领域常规使用的酯。
如上所述，本发明提供式(I)的苯甲酸衍生物、含有它们的药用组合物、制备此类化合物的方法以及通过给予治疗有效量的本发明化合物或药用组合物治疗由PPAR活性介导的疾病的方法。
优选的式(I)化合物为下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200480026521D00191
其中：
R1为氢或任选取代的烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、三氟甲基、任选取代的低级烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的稠合的5-6元芳环或杂芳环，前提是R2和R3与彼此相邻的碳原子相连接；
R和R′独立为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；
Z为键、O、S或-NHC(O)-；或者
Z为-C(O)NR4-，其中
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-5的整数；
Q为键或-C(O)-；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中
r为0或1-3的整数；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中
R6为氢、低级烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成稠合的8-12元双环，它可以任选被取代或者含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1-3的整数；
L为芳基或杂芳基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O或S；
R8为氢或低级烷基。
优选如下定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、三氟甲基、任选取代的低级烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子结合形成任选取代的稠合的6元芳环，前提是R2和R3与彼此相邻的碳原子相连接；
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R′为氢；
Z为键、O或S；
p为1-5的整数；
Q为键；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中r为0或1；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中
R6为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1-2的整数；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O或S；
R8为氢或甲基。
还优选具有下式的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200480026521D00211
其中
R1为氢或任选取代的烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或芳基；
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z为键、O或S；
p为1-5的整数；
Q为键；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中
r为0；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、任选取代的烷基或环烷基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中
R6为氢或烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O或S；
R8为氢或甲基。
优选具有下式的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢或任选取代的烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R为氢；
Z为键、O或S；
p为1-4的整数；
Q为键、O或S；或者
Q为-NR6C(O)-，其中
R6为氢或低级烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或甲基；
s为1；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O或S；
R8为氢或甲基。
优选如下定义的式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R3为氢；
R2为氢、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
也优选如下定义的式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢；
R2为氢、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R3为氟、氯、C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基。
也优选如下定义的式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢或任选取代的低级烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Z为键；
p为1或2的整数；
Q为-NR6C(O)-，其中
R6为氢或甲基；
W为-C(R7)2-L，其中
R7为氢或甲基；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O；
R8为氢或甲基。
也优选如下定义的式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，称为A组，其中
R1为氢或任选取代的低级烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Z为键、O或S；
p为2或3的整数；
Q为O或S；
W为芳基、杂环基或杂芳烷基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O或S；
R8为氢或甲基。
优选如下定义的A组化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521D00241
Figure C200480026521D00242
和
也优选如下定义的式(IC)化合物或其药学上可接受的盐，称为B组，其中
R1为氢或任选取代的低级烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Z为O或S；
p为1或2的整数；
Q为键；
W为芳基、杂环基或杂芳烷基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-，其中
Y为O或S；
R8为氢或甲基。
优选如下定义的B组化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521D00244
Figure C200480026521D00251
Figure C200480026521D00252
和
也优选如下定义的B组化合物或其药学上可接受的盐，称为C组，其中
A-B为-NH-S(O)2-。
优选如下定义的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521D00254
Figure C200480026521D00261
和
Figure C200480026521D00262
其中alkyl代表烷基。
还优选如下定义的C组化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521D00263
Figure C200480026521D00264
和
Figure C200480026521D00265
也优选如下定义的B组化合物或其药学上可接受的盐，称为D组，其中：
A-B为-Y-C(R8)2-，其中Y为O；R8为氢。
优选如下定义的D组化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521D00266
Figure C200480026521D00271
和
Figure C200480026521D00272
其中alkyl代表烷基。
另外优选如下定义的D组化合物或其药学上可接受的盐，其中：
W选自下列基团：
Figure C200480026521D00274
和
Figure C200480026521D00275
本发明的具体实施方案为下列化合物或其药学上可接受的盐：
6-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
6-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-联苯基-4-甲酸；
4-氯-2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
6-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-6-三氟甲基-苯甲酸；
4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
3，5-二甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4，5-二氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-萘-2-甲酸；
5-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-乙酰基氨基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
4，5-二甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-联苯基-4-甲酸；
2，3-二甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-氨基}-苯甲酸；
2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；
2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙硫基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；
2-[4-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲基酯；
4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸乙基酯；
4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-萘-2-甲酸；
2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸甲基酯；
2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸；
4-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-苯甲酸；
4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基甲基)-苄氧基]-苯甲酸；
2，4-二甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸；
4-异丙氧基-2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
2，4-二甲氧基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-苯甲酸；
2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-4-丙氧基-苯甲酸；
2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4，6-二-三氟甲基-苯甲酸；
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-4，6-二-三氟甲基-苯甲酸；
2-氟-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-苯甲酸；
4-异丙氧基-2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
2-氟-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
2-甲氧基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-苯甲酸；
2-甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-苯甲酸；
4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸；
4-仲-丁氧基-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄氧基)-6-甲基-苯甲酸；
4-氟-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄氧基)-6-异丙氧基-苯甲酸；
4-氟-2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄氧基)-6-丙氧基-苯甲酸；
2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄氧基)-4-异丙氧基-6-甲基-苯甲酸；
4-异丙氧基-2-甲基-6-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄氧基)-苯甲酸；
2-(4-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基]-乙氧基}-苄氧基)-6-甲基-4-(四氢-呋喃-3-基氧基)-苯甲酸；
4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基甲基)-苄氧基]-苯甲酸；
4-氯-2-(3-{[(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-苯甲酸；
4-异丙氧基-2-甲基-6-[3-({甲基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-苄氧基]-苯甲酸；
2-[3-({乙基-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-苄氧基]-4-异丙氧基-6-甲基-苯甲酸；
2-[3-({[2-(4-氯-苯基)-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苄氧基]-4-异丙氧基-6-甲基-苯甲酸；
4-异丙氧基-2-甲基-6-(3-{[甲基-(2-对-甲苯基-乙酰基)-氨基]-甲基}-苄氧基)-苯甲酸；
2-(3-{[(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-甲基-氨基]-甲基}-苄氧基)-4-异丙氧基-6-甲基-苯甲酸；和
4-异丙氧基-2-甲基-6-{3-[(甲基-苯乙酰基-氨基)-甲基]-苄氧基}-苯甲酸。
根据取代基的性质，本发明化合物可能具有一个或多个不对称中心。本发明也包含由此而产生的非对映异构体、对映体和几何异构体。
其中A-B为-NH-S(O)2的式(I)化合物可以自下式的磺酸类似物或其阳离子盐制备，
Figure C200480026521D00301
其中R和R′如此处所定义，X′代表在此所定义的X，或者X′为可转化为X的基团，例如，式(1)化合物可以先用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理形成下式的磺酰氯，
Figure C200480026521D00302
其中R、R′和X′的意义如上所定义，采用此处所述的反应条件，或者采用本领域已知的条件。通过此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，可以获得式(1)的磺酸衍生物。
然后，使其中R、R′和X′的意义如上所述的式(2)的磺酰氯与下式的胺反应，
Figure C200480026521D00311
其中R1、R2和R3具有在此所定义的意义，在碱(如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉(NMM)或吡啶)存在下，于惰性溶剂(如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF))中进行反应，得到下式化合物，
Figure C200480026521D00312
其中R1、R2、R3、R和R′如此处所定义，并且X′代表在此所定义的X，或者X′为可转化为X的基团。式(3)的胺可以通过此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法获得。
通过此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，可以自其中X′为可转化为X的基团的式(Ia)化合物获得其中X′代表在此所定义的X的式(Ia)化合物。例如，采用此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，可以先将其中X′为苄氧基的式(Ia)化合物转化为下式化合物
Figure C200480026521D00313
其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，并且Pg代表保护基团如叔丁氧基羰基，例如，在有机溶剂如DMF或THF中，通过用二碳酸二叔丁酯和碱如TEA或二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物处理，可以将其中X′为苄氧基的式(Ia)化合物转化为其中Pg为叔丁氧基羰基的式(4)化合物。
然后，可以将其中Pg代表保护基团如叔丁氧基羰基的式(4)化合物转化为下式化合物
Figure C200480026521D00321
其中R1、R2、R3、R和R′如此处所定义，例如，在催化剂如钯炭存在下，于极性有机溶剂如乙酸乙酯如(EtOAc)或乙醇中，通过用氢还原进行上述反应。然后，在碱如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠存在下，于惰性溶剂如DMF或THF中，用下式的烷化剂处理上面得到的式(5)的酚，
Lg-(CH2)p-Q-W        (6)
其中p、Q和W如上所定义，且Lg代表离去基团如碘、溴、氯、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，从而形成下式化合物
Figure C200480026521D00322
其中R1、R2、R3、R、R′、p、Q和W如上所定义，且Pg代表保护基团如叔丁氧基羰基。
采用此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，通过除去保护基团，可以自式(7)化合物得到式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，X′代表-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定义，例如，当Pg为叔丁氧基羰基时，可以在有机溶剂如乙醚、DCM或EtOAc中通过用无水酸如三氟乙酸或盐酸(HCl)处理除去保护基团。当采用三氟乙酸作为试剂时，去保护可以在没有溶剂的情况下进行。
或者，式(Ia)化合物(其中X′为-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定义)可以自式(1)的磺酸类似物(其中X′为羟基，且R和R′如上所定义)获得，例如，通过在极性溶剂如1，4-二氧六环中采用适当的碱如氢氧化钠(NaOH)水溶液，可以将式(1)化合物转化为其二碱金属盐，如二钠盐，然后在极性溶剂如DMF或THF中用式(6)的烷化剂(其中p、Q和W如上所定义，Lg代表离去基团如碘、溴、氯、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)处理，形成下式化合物
其中R、R′、p、Q和W如上所定义。
然后用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理式(8)化合物(其中R、R′、p、Q和W如上所定义)可以得到下式的磺酰氯
其中R、R′、p、Q和W如上所定义。在惰性溶剂如DCM、DMF或THF中，在碱如TEA、DIEA、NMM或吡啶的存在下，式(9)磺酰氯可以与式(3)的胺(其中R1、R2和R3如上所定义)反应，形成式(Ia)化合物，其中X′为-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定义。
相似的，式(Ia)化合物(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，且X′为-S-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定义)可以自例如下式的硫醇制备
Figure C200480026521D00333
其中R和R′如上所定义。因此，可以采用本领域已知的方法，先使式(10)的硫醇二聚化以形成下式的二硫化物
其中R和R′如上所定义。
然后，在惰性溶剂如DCM中，用氯磺酸处理可以将式(11)化合物(其中R和R′如上所定义)转化为下式的二磺酰氯类似物
Figure C200480026521D00335
其中R和R′如上所定义，然后再用，如，氢氧化钠水溶液进行碱性水解。然后用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理可以使所得到的二钠盐形成式(12)的磺酰氯。
在惰性溶剂DCM、DMF或THF中，在碱如TEA、DIEA或NMM存在下，可以将式(12)的磺酰氯(其中R和R′如上所定义)与式(3)的胺(其中R1、R2和R3如上所定义)反应，得到下式的二硫化物
Figure C200480026521D00341
其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义。
在极性溶剂如乙醇或THF中，用还原剂如硼氢化钠或三苯磷处理，可以将式(13)的二硫化物(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义)还原得到下式的硫醇
Figure C200480026521D00342
其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义。
或者，式(14)的硫醇(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义)可以得自式(5)的酚(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，且Pg代表保护基团如叔丁氧基羰基)，在有机溶剂如DMF或NMP中，在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，通过用二甲基硫代氨基甲酰氯处理式(5)的酚。然后通过高温(如200℃)加热，可以使所产生的硫代氨基甲酸酯中间体重排得到下式化合物
Figure C200480026521D00343
其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，并且其中的保护基团在原位被除去。当在极性有机溶剂如乙二醇中，在强碱如氢氧化钾存在下，于惰性环境中加热时，由式(15)化合物可以得到式(14)的硫醇(其中R1为羟基，且R2、R3、R和R′如上所定义)。
然后，在惰性溶剂如DMF或THF中，在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，用式(6)的烷化剂(其中p、Q和W如上所定义，Lg代表离去基团如碘、溴、氯、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)处理式(14)的硫醇(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义)得到式(Ia)化合物(其中X为-S-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W如上所定义)。
优选，式(6)的烷化剂选自如下定义式(6)化合物，其中p为2或3的整数，Q为O或S，Lg为氯或溴，且W为
Figure C200480026521D00351
Figure C200480026521D00352
或
Figure C200480026521D00353
或者式(6)的烷化剂选自如下定义式(6)化合物，其中p为1或2的整数，Q为键，Lg为氯，且W为
Figure C200480026521D00354
Figure C200480026521D00362
或
Figure C200480026521D00363
其中alkyl代表烷基。
或者式(6)的烷化剂选自如下定义式(6)化合物，其中p为1或2的整数，Q为键，Lg为氯或溴，且W为
或
Figure C200480026521D00366
可以采用此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，制备式(6)的烷化剂，例如，采用国际PCT专利申请No.WO 00/64888中所述的方法或根据J.Med.Chem.，第43卷第995-1010页(2000)中所述方法，制备4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑和4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-苯基]-噁唑。根据国际PCT专利申请No.WO 00/78312中所述方法可以制备1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基-2-丙基-苯。
优选，具有下式结构的式(6)的烷化剂
Figure C200480026521D00371
其中Ra和Rb分别为氢、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基或芳基，可以通过在乙腈中用氯化剂如氯氧化磷(POCl3)处理下式化合物来制备
其中Ra和Rb如式(16)所定义。重要的是在乙腈中进行上述反应以得到高化学收率和纯度的式(16)的烷化剂，例如，以较高的区域选择性得到式(16)的烷化剂，优选大于99％的选择性。优选在环境温度下进行上述氯化反应，更优选在室温下(RT)进行。
在酸催化剂如气体HCl和有机溶剂如EtOAc或乙酸(优选冰乙酸)存在下，通过将下式的醛
Figure C200480026521D00373
其中Ra和Rb如式(16)所定义，与下式的2，3-丁二酮单肟缩合制备式(17)化合物，
Figure C200480026521D00374
得到其中Ra和Rb如上所定义的式(17)化合物。
在优选的实施方案中，式(16)的烷化剂为4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-噁唑。
或者，在有机溶剂如THF中，在Mitsunobu条件下，如在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，也可以将式(5)的酚或式(14)的硫醇与下式的醇反应
HO-(CH2)p-Q-W                   (20)
其中p、Q和W如上所定义，得到式(Ia)化合物，其中X′分别为-O-(CH2)p-Q-W或-S-(CH2)p-Q-W，并且p、Q和W如上所定义。式(20)的醇可以通过此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法进行制备。
在惰性溶剂如DCM中，将下式化合物
R、R′和p如上所定义，Pg′代表保护基团如诸如乙酰基或低级烷氧基羰基之类的酰基，与氯磺酸反应可以得到式(Ia)化合物，其中X′为-(CH2)p-Q-W，且p和W如上所定义，Q代表O或S，随后用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理得到下式的磺酰氯
Figure C200480026521D00382
其中R、R′、p和Pg′如上所定义。
在上述反应条件下，式(22)的磺酰氯可以与式(3)的胺(其中R1、R2和R3如上所定义)偶合，得到下式化合物
Figure C200480026521D00383
其中R1、R2、R3、R、R′、p和Pg′如上所定义。随后在极性溶剂如甲醇、THF和1，4-二氧六环中用碱如氢氧化钠水溶液除去保护基团，特别是当Pg′为乙酰基时，得到下式的醇
Figure C200480026521D00384
其中R1、R2、R3、R、R′和p如上所定义。
式(24)的醇可以与式W-OH的酚或式W-SH的硫醇偶合，例如在Mitsunobu条件下，形成式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，且X′代表-(CH2)p-Q-W，其中p和W如上所定义，Q分别为O或S。
或者，通过采用此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，式(24)的醇可以转化为下式化合物
其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，Lg代表离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基。随后，在惰性溶剂如DMF或THF中，在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，将式(25)化合物与式W-OH的酚或式W-SH的硫醇反应，得到式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，且X′代表-(CH2)p-Q-W，其中p和W如上所定义，Q分别为O或S。
通过将下式的羧酸的活化衍生物
Figure C200480026521D00392
其中R2、R3、R和R′如上所定义，R1为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基，与下式的胺或其酸加成盐反应
R4-NH-(CH2)p-Q-W              (27)
其中R4、p、Q和W如上所定义，可以制备(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，且X′代表-C(O)NR4-(CH2)p-Q-W，其中R4、p、Q和W如上所定义。可以采用此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，制备式(26)的羧酸和式(27)的胺。
相似的，通过将下式的羧酸的活化衍生物
Figure C200480026521D00393
其中R2、R3、R、R′或Z如上所定义，R1为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基，与下式的胺或其酸加成盐反应
R5-NH-W                 (29)
其中R5和W如上所定义，可以制备(la)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，且X′代表-Z-(CH2)p-C(O)NR5-W，其中Z、p、R5和W如上所定义。可以采用此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，制备式(28)的羧酸和式(29)的胺。
在上述过程中，羧酸的活化衍生物，如那些源自式(26)和(28)的羧酸衍生物，包括酰氯、酰溴和酰氟、混合酸酐、低级烷基酯及其活化酯、以及与偶合剂(如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐等)形成的加合物。混合酸酐优选自新戊酸或碳酸的低级烷基半酯，如乙基或异丙基类似物得到的那些。活化酯包括，例如，琥珀酰亚胺基、邻苯二酰胺基或4-硝基苯基酯。羧酸的活化衍生物(如源自式(26)或式(28)的那些)与胺(如式(27)或(29)的那些)之间的反应可以分别在惰性溶剂(如DCM、DMF或THF)中并且在碱(如TEA、DIEA或NMM)存在下进行。采用上述方法或本领域中的方法可以将式(26)和(28)的羧酸转化为其活化衍生物。
在惰性溶剂(如DCM、DMF或THF)中，在碱(如TEA、DIEA或NMM)存在下，通过将下式的胺
Figure C200480026521D00401
其中R2、R3、R、R′、Z、p和R6如上所定义，R1为任选被取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基，分别与N-衍生试剂如活化的羧酸衍生物、异氰酸酯或氯代甲酸酯反应，可以得到式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，且X′代表-Z-(CH2)p-NR6C(O)-W、-Z-(CH2)p-NR6C(O)NH-W或-Z-(CH2)p-NR6C(O)O-W，其中Z、p、R6和W如上所定义。采用此处所述的方法或其改良的方法或通过本领域已知的方法，可以制备式(30)的胺。
相似的，根据上述方法，通过将下式的胺
其中R2、R3、R和R′如上所定义，且R1为可任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基，用下式的羧酸活化衍生物处理
HOOC-(CH2)p-Q-W                (32)
其中p、Q和W如上所定义，可以得到式(Ia)化合物(其中R1、R2、R3、R和R′如上所定义，X′代表-NHC(O)-(CH2)p-Q-W，，且p、Q和W如上所定义)，式(31)的胺和式(32)的羧酸可以采用在此所述方法或其改良的方法或者用本领域已知的方法制备。
式(I)化合物(其中A-B代表-Y-C(R8)2-，其中Y和R8如上所定义)可以通过下列方法制备，在惰性溶剂如DMF或THF中，在碱如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠存在下，将下式化合物
Figure C200480026521D00412
其中R1、R2、R3和Y如上所定义，与下式的烷化剂反应
其中R和R′如上所定义，Lg代表离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯基和三氟甲磺酸酯基，且X′代表前面定义的X或者X′为可转化为X的基团，得到下式化合物
Figure C200480026521D00414
其中R1、R2、R3、R8、R、R’、Y和X’如上所定义。式(34)烷化剂可以根据说明性实施例中所述方法或其改良的方法或者采用本领域中已知的方法获得。
优选，式(34)烷化剂具有下式结构
Figure C200480026521D00421
其中R、R′和R7为氢，Z为O或S，p为1或2的整数，Q为键，Lg为溴，且W为
Figure C200480026521D00423
或
Figure C200480026521D00424
其中alkyl代表烷基。
或者，采用制备式(Ia)化合物中所述方法或其改良的方法或者采用本领域中已知的方法，可以自其中X′为可转化为X的基团的式(Ib)化合物得到其中X′代表X的式(Ib)化合物。
采用前面所述的反应条件或其改良的条件或者采用本领域中已知的方法，可以将其中R1为可任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基的式(Ia)和(Ib)化合物转化为相应的其中R1为氢的式(Ia)和(Ib)化合物，例如，在极性溶剂如甲醇、乙醇、1，4-二氧六环或THF中，用碱水溶液如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液处理式(Ia)和(Ib)化合物(其中R1为低级烷基如甲基或乙基)，可以得到其中R1为氢的式(Ia)和(Ib)化合物。
当在能够以前面所述方法转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中存在功能基团，如氨基、硫羟基、羧基和羟基时，可任选将其用制备有机化学中的常规保护基团进行保护。保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是那些在温和条件下可以转化为自由氨基、硫羟基、羧基和羟基的基团，同时分子结构不被破坏，并且也不会发生其它不期望的副反应。
引入保护基团的目的是为了保护功能基团，使其在用于进行期望的化学变化的条件下，不与反应试剂发生不期望的反应。对于特定的反应而言，本领域技术人员熟知是否需要保护基团或如何选择保护基团，它取决于待保护的功能基团(羟基基团、氨基基团等)的性质、取代基所处的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的众所周知的保护基团以及其引入和去除的方法描述于，例如，McOmie的“有机化学中的保护基团”，Plenum Press，London，NY(1973)；和Greene和Wuts的“有机合成中的保护基团”，John Wiley和Sons，Inc，NY(1999)。
可以根据标准方法进行上面所提及的反应，反应条件是：存在或不存在稀释剂，优选该稀释剂对反应物是惰性的并是反应物、催化剂、缩合剂或其它试剂的溶剂，和/或惰性环境，于低温、室温或高温下(优选在或接近所用溶剂的沸点)，于大气压下或高压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件为在附加的说明性实施例中给出的那些。
本发明进一步包括本发明方法的变通方法，其中在任何步骤中所得到的中间产物可用作起始物质并进行剩余步骤，或者其中起始物质是在反应条件下于原位形成的，或者其中反应成分以其盐或光学纯的对映体的形式使用。
根据众所周知的方法，可以将本发明化合物和中间体互相转化。
本发明也涉及任何新的起始物质和生产它们的方法。
根据起始物质和方法选择，化合物可以以任何可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如，基本纯的几何(顺式或反式)异构体、光学异构体(对映体)、消旋体或其混合物。上述可能的异构体或其混合物包含在本发明的范围内。
所有得到的异构体的混合物可以根据其组成的理化性质的差别分离成纯的几何或光学异构体、非对映异构体、消旋体，例如，可以通过色谱和/或分馏结晶的方法进行。
通过已知的方法，可以将最终产物或中间体的任何得到的消旋体拆分成光学对映体，例如通过将由光学活性的酸或碱得到的非对映异构体盐分离，然后释放出光学活性的酸性或碱性化合物。所以，可以将羧酸衍生物拆分成其光学对映体，例如，通过D-或L-(α-甲基苄胺、辛可尼定、辛可宁、奎宁、奎尼定、麻黄碱、脱氢枞胺、番木鳖碱或马钱子碱)盐的分馏结晶。消旋产物也可以通过手性色谱进行拆分，例如，用手性吸附剂的高压液相色谱。
最后，本发明化合物可以以游离形式获得，或者当存在盐形成基团时也可以以盐的形式获得。
本发明的酸性化合物也可以与药学上可接受的碱(如碱金属氢氧化物水溶液)反应转化为盐，最好是在醚或醇(如低级烷醇)溶剂中进行反应。自后者的溶液中，可以用醚(如乙醚)将盐沉淀出来。通过用酸处理，所得盐可以转化为游离化合物。这些或其它盐也可以用于所得化合物的纯化。
具有碱性基团的本发明化合物可以转化为酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。这些盐可以通过下列酸形成，例如，无机酸，例如无机酸(如硫酸、磷酸或氢卤酸)；或有机羧酸，如(C1-C4)-链烷羧酸(如未取代或被卤素取代的，如乙酸)，如饱和或未饱和的二羧酸(如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸)，如羟基-羧酸(如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，如氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)；或有机磺酸如(C1-C4)-烷基-磺酸(例如甲磺酸)或者未取代或取代(如被卤素取代)的芳基磺酸。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
鉴于游离化合物及其盐形式的化合物之间的密切关系，所以在本文中无论何时提到一个化合物，也包括其相应的盐，前提是在上下文中是可能的话或者是适当的。
化合物(包括其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。
如上所述，本发明化合物与PPARs结合，因此可以用于治疗由PPARs所介导的疾病。所以，此类化合物可用于治疗下列疾病：血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎以及与葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抗性有关的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X综合征。
本发明另外还提供药用组合物，该组合物包含治疗有效量的本发明药理学活性化合物，作为单一成分或者还含有一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药用组合物可适用于肠道给药(如口服或直肠给药)、透皮给药和胃肠外给予哺乳动物(包括人)，用于治疗由PPAR受体(特别是PPARα和PPARγ)所介导的疾病。此类疾病包括血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎，以及与葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抗性有关的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X综合征。
所以，本发明的药理活性化合物可以用于生产药用组合物，该组合物包括有效量的化合物以及适用于肠道或胃肠外应用的赋形剂或载体。优选片剂和明胶胶囊，含有活性成分以及：
a)稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，也可以包括
c)粘合剂，如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包括
d)崩解剂，如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂。注射组合物优选等渗水溶液或悬浮液，栓剂最好用脂肪乳或悬浮液制备。
所述组合物可以是灭菌的和/或含有辅料，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、助溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以含有其它有治疗价值的药物。可以分别采用传统的混合、制粒或包衣方法制备所述组合物，它含有约0.1-75％(优选约1-50％)的活性成分。
用于透皮给药的适当的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。适当的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂用以帮助通过宿主的皮肤。从其特性上讲，透皮装置为绷带形式，包括背衬、含有化合物或任选还含有载体的储库、可任选的以可控的和预先设定的速率在一段时间内将化合物向宿主皮肤传递的控速屏障、以及将所述保护装置固定于皮肤上的方法。
因此，本发明还提供上述药用组合物，用于治疗PPARs介导的疾病，优选血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎，以及与葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抗性有关的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X综合征。
药用组合物可以含有治疗有效量的上述本发明化合物，可以是只含单一的上述化合物或与其它治疗成分合用，例如，每一种均为本领域中报道的有效治疗剂量。此类治疗成分包括：
a)抗糖尿病药物，如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类(如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔)；促胰岛素磺酰脲受体配体如氯茴苯酸类(如那格列奈和瑞格列奈)；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖葡萄糖协同转运抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样多肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；和DPP IV(二肽基肽酶IV)抑制剂如LAF237；
b)降血脂药物，如3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和rivastatin；鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)减肥药物，如奥利司他；和
d)抗高血压药物，如袢利尿剂(如依他尼酸、呋塞米和托塞米)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管张力素II拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，优选缬沙坦；肾素抑制剂如阿利克仑；β-肾上腺素能受体阻断剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；心肌收缩药物如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure C200480026521D0047085122QIETU
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
Patel Mona在Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，第623-633页图1-7中描述了其它的具体抗糖尿病化合物，在此引入该文献的内容作为参考。本发明化合物可以与其它活性成分同时给药，或者在其之前或之后给药，可以分别以相同的或不同的给药途径给药或者在相同的剂型中一起给药。
由编码、通用名或商品名表示的治疗成分的结构可以获自标准目录“Merck索引”的现行版本或数据库，如国际专利(如IMS世界公开物(World Publications))。其相应的内容在此引入作为参考。
因此，本发明提供药用组合物，它包含治疗有效量的本发明化合物以及治疗有效量的另一种治疗成分，该成分优选选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物，最优选选自上述抗糖尿病药物或降血脂药物。
本发明另外涉及用作药物的上述药用组合物。
本发明另外涉及上述药用组合物或联合的应用，用于制备治疗由PPARs介导的疾病的药物，所述疾病优选为血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎，以及与葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抗性有关的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X综合征。
因此，本发明也涉及用作药物的式(I)化合物；涉及式(I)化合物的应用，用于制备预防和/或治疗PPARs介导的疾病的药用组合物；还涉及用于治疗PPARs介导的疾病的药用组合物，它包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或其载体。
本发明另外提供了预防和/或治疗PPARs介导的疾病的方法，它包括给予治疗有效量的本发明化合物。
约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg到1000mg之间的活性成分，优选约5-500mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体情况，取决于给药的形式和所包含的化合物。
根据前面所述，本发明也提供治疗联合产品(如药盒、多部分组成的药盒)，例如，用于上述任何方法中，它包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与至少一种含有至少一种其它治疗成分的药用组合物同时使用或顺序使用，所述其它治疗成分优选为抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。药盒中可以含有使用说明书。
相似的，本发明提供多部分组成的药盒，包括：(i)本发明药用组合物；和(ii)药用组合物，它包含选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药物或其药学上可接受的盐的化合物，以成分(i)和(ii)的两种独立的单位形式存在。
同样，本发明还提供上述方法，包括联合给药，例如，同时或顺序，给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二种药物，所述第二种药物为如上所述的抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。
优选，本发明化合物给予需要它的哺乳动物。
优选，本发明化合物用于治疗对PPAR活性调节有响应的疾病。
优选，与PPAR活性有关的疾病选自血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎，以及与葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抗性有关的疾病，如1型和2型糖尿病，以及X综合征。
另外，本发明还提供方法和用途，它包括给予式(I)化合物以及治疗有效量的抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物或抗高血压药物。
最后，本发明提供方法或用途，它包括给予上述药用组合物形式的式(I)化合物。
在本说明书和权利要求中，术语“治疗”包括相关领域人员所熟知的所有不同形式或方式的治疗，尤其包括预防、治愈、延缓病情发展和减轻症状治疗。
采用适当的哺乳动物，如小鼠、大鼠、犬、猴子或离体器官、组织及其制剂，可以在体内和体外实验中证实上述性质。所述化合物可以在体外以溶液形式应用(例如，优选水溶液)，也可以在体内经肠道、胃肠外应用(优选静脉注射，如以悬浮液或水溶液形式)。体外剂量范围在约10-3摩尔到10-10摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药途径，在约1-500mg/kg之间，优选在约5-100mg/kg之间。
通过下列方法或本领域中已熟知的方法，可以评价本发明化合物的活性：
体外与PPARα、PPARδ和PPARγ受体功能性结合可以根据下列方法测定：
与PPARα、PPARδ和PPARγ受体的功能性结合分析是共激活因子依赖型受体配体分析(CARLA)(Krey等，Molecular Endocrinology 1997，11，779-791)的一种变通方法。本CARLA分析采用先前报道的TR-FRET测定方法(Hemmila，J.Biomol.Screening 1999，4，303-307；Mathis，J.Biomol.Screening 1999，4，309-313)。所有的分析都包含：3nM的hPPARα配体结合域(LBD)(氨基酸167-468)(GST-hPPARα LBD)、GST-hPPARδLBD(氨基酸139-442)或GST-hPPARγ LBD(氨基酸175-476)的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白；3nM Eu-标记的抗GST抗体(Wallac)；30nM生物素化类固醇受体共激活因子-1(SRC-1)肽(一种N-末端生物素化肽，CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS，衍生自SRC-1的氨基酸676-700)；和10nM链霉亲和素标记的别藻蓝蛋白(APC；Prozyme)。配体与PPARLBD的结合改变了LBD的构型，并使得生物素化的SRC-1肽能够结合。这就使Eu-标记的抗GST抗体和链霉亲和素-标记的APC能够靠近，因此使得荧光能量转移较容易。通过标准固相肽合成方法可以制备生物素化的SRC-1肽。于18℃采用标准表达条件，在大肠杆菌菌株BL21(DE3)的pGEX载体(Amersham Pharmacia)中表达GST-PPAR LBDs。在某些情况下，用groESL使GST-PPAR LBDs共同表达。采用制造商所述的方法，在谷胱甘肽琼脂亲和柱(Amersham Pharmacia)上纯化GST融合蛋白。分析缓冲液含有50mM的Tris pH7.4、50mM的KCl、0.1％的BSA和1mM的DTT。分析在半黑的96孔板中进行，最终体积为25μl。将所有成分混合后，将反应混合物于室温下放置3小时，然后在Wallac Victor 2读板仪上读取TR-FRET信号(于665nm和620nm处测定信号比)。采用4参数对数方程，用Excel添加(add-in)程序XLFit(ID Business Solutions，Guildford，Surrey，UK)计算EC50值。
体内降低葡萄糖和胰岛素的活性可以通过如下方法进行评价：
鼠龄为11周的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)被饲养在光-暗循环(光照时间自6:0p.m.到6:00a.m.)室中，每笼6只动物，随意进食Purina啮齿动物食料并饮水。第一天于8:00am采尾部血样，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分配为对照组和化合物组。对比每一组的平均血浆葡萄糖值。然后，口服给予动物赋形剂(0.5％羧基甲基-纤维素和0.2％Tween-80)或含有赋形剂的化合物(以30mg/kg计)。小鼠每天给予上述物质，共3天。第四天采基础血样。用YSI2700双通道生化分析仪(Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血样中葡萄糖浓度，采用ELISA分析测定胰岛素浓度。
例如，实施例1化合物在PPARα受体结合分析中EC50约为8nM，在PPARγ受体结合分析中EC50约为5nM，在PPARδ受体结合分析中EC50约为3500nM。另外，以每天口服30mg/kg的剂量，所述化合物显著降低ob/ob小鼠的血清葡萄糖和胰岛素水平。
下列实施例用于说明本发明，但本发明的范围并不限于此。温度为摄氏温度。如果不特别说明，所有的蒸发均为在减压下进行，优选在约为5到100mmHg之间进行。最终产物、中间体和起始物质的结构根据标准分析方法确定，如微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征分析(如MS、IR、NMR)。所用简称为本领域中所常用的那些。
实施例1
2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸
Figure C200480026521D00511
A.4-羟基苯磺酸二钠盐
于回流下，将4-羟基苯磺酸钠二水合物(15g，64.6mmol)的64.66mL的1N NaOH水溶液的溶液加热1小时，冷却并真空浓缩。加入甲苯，然后再将混合物真空浓缩。加入甲苯后并真空浓缩的过程重复两次以除去水分。所得白色固体于60℃真空干燥过夜得到4-羟基苯磺酸二钠盐。
B.4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐
将标题A化合物4-羟基苯磺酸二钠盐(14.11g，64.65mmol)和4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(16.11g，77.58mmol)的55mL DMF的混合物在氮气中于110℃加热18小时。将冷却的反应混合物过滤，所得固体用100ml DCM洗涤。然后用另外的50ml DCM研磨固体，过滤并干燥过夜得到为白色粉末的4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐：ESI-MS346.05[M+1]+，344.02[M-1]-。
C.4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯
于0℃，将亚硫酰氯(50mL)加到标题B化合物4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐(18.1g，52.46mmol)中。10分钟后，移去冰浴，将混合物于室温下搅拌30分钟。加入另外的50ml亚硫酰氯，然后加入约1ml的DMF。固体于10分钟内溶解。继续搅拌2.5小时，然后将混合物真空浓缩。所得黄色固体在250mL水和250mL EtOAc(温热)之间分配。用水(3×250mL)、0.1N NaOH水溶液(4×250mL)和盐水(1×250mL)进一步洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩得到为黄色固体的4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯：ESI-MS 363.99[M+1]+。D.2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸
将碳酸氢钠(159mg，1.89mmol)和2-氨基-6-甲基苯甲酸(95.5mg，0.63mmol)溶于1mL THF和1.5mL水的混合物中，加热至60℃。然后，滴加标题C化合物4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯(200mg，0.55mmol)的1mL THF溶液。将混合物于60℃再另外加热2小时，然后，通过向溶液中通入氮气除去大部分的THF。残留物在EtOAc和1N盐酸水溶液之间分配。无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗品产物，经硅胶色谱纯化，EtOAc(15％)-己烷(85％)混合物(含有0.5％甲酸)洗脱得到为白色固体的2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸：m.p.167-170℃；ESI-MS 479[M+1]+。
实施例2
4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸
Figure C200480026521D00531
A.4-苄氧基苯磺酸钠盐
于室温下，将氢氧化钠水溶液(40mL的15％水溶液，150mmol)加到20g(86.2mmol)的4-羟基苯磺酸钠盐二水合物中。加入另外的20ml水，将混合物微温至上述盐溶解。然后，分次加入苄基溴(19.2g，112.1mmol)的8mL乙醇液。将混合物加热至回流。30分钟后，加入另外的20ml水，继续加热3.5小时，并于室温下搅拌过夜。在冰箱中冷却3小时后，过滤收集固体产物，并用水(20mL)、乙醇(40mL)和乙醚(40mL)洗涤，然后真空干燥过夜得到4-苄氧基苯磺酸钠盐。
B.4-苄氧基苯磺酰氯
将亚硫酰氯(200mL，326.2g，2742mmol)加到固体标题A化合物4-苄氧基苯磺酸钠盐中，然后加入10滴DMF。将混合物加热至回流过夜，然后真空浓缩。加入热甲苯(250mL)，过滤混合物。真空浓缩滤液。再向残留物中加入甲苯，然后过滤并真空浓缩，得到为白色固体的4-苄氧基苯磺酰氯。
C.2-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯
将2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(2.5g，13.3mmol)加到2.5g(8.84mmol)的标题B化合物4-苄氧基苯磺酰氯的50mL DCM溶液中，然后加入1.4g(1.43mL，17.68mmol)的吡啶。混合物于室温下搅拌过夜。用水和盐水洗涤有机溶液，无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到淡红色固体。将固体用13g硅胶吸附并经色谱(FlashElute 40M硅胶柱)纯化，采用1L的EtOAc(15％)-己烷(85％)混合物洗脱，然后用1L的DCM洗脱得到为白色固体的2-(4-苄氧基苯磺酰基氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯。
D.2-[(4-苄氧基苯磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯
于0℃，将TEA(1.45g，14.31mmol)和DMAP(585mg，4.77mmol)加到标题C化合物2-(4-苄氧基苯磺酰基-氨基)-4-氯-苯甲酸甲酯(2.06g，4.77mmol)的30mL THF溶液中，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.56g，7.16mmol)。移去冰浴，将反应物于室温下搅拌过夜。混合物真空浓缩，产物溶于EtOAc，并用0.5N盐酸水溶液萃取。盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到2-[(4-苄氧基-苯磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯。
E.2-[(4-羟基苯磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯
在50psi的氢中，将含有1.2g的10％钯炭的标题D化合物2-[(4-苄氧基-苯磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(2.45g，4.61mmol)的30mL EtOAc溶液于室温下震摇过夜。然后，将混合物过滤并浓缩，得到为白色泡沫状的2-[(4-羟基苯-磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯。
F.甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基酯
于0℃，将TEA(4.98g，49.2mmol)和甲磺酰氯(3.38g，29.5mmol)加到2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇(5g，24.6mmol)的100mL DCM溶液中。将所得混合物于室温下搅拌过夜。然后用水和盐水洗涤混合物，无水硫酸镁干燥有机溶液，浓缩得到为黄色固体的甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基酯。
G.4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-(叔-丁氧基羰基)氨基}-苯甲酸甲酯
将标题E化合物2-[(4-羟基苯磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)-氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(300mg，0.73mmol)、标题F化合物甲磺酸2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙基酯(246mg，0.87mmol)和碳酸铯(475mg，1.46mmol)的混合物于60℃在DMF中搅拌过夜。将混合物冷却并将产物溶于EtOAc。用盐水洗涤溶液，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗品产物，经快速硅胶色谱纯化，用EtOAc(15％)-己烷(85％)混合物洗脱得到为白色泡沫状的4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-(叔-丁氧基羰基)氨基}-苯甲酸甲酯。
H.4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-氨基}-苯甲酸
向标题G化合物4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-(叔-丁氧基羰基)氨基}-苯甲酸甲酯(300mg，0.48mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入2.4mL的1N NaOH水溶液，并于90℃加热3小时。将混合物真空浓缩，用1N盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取二次。无水硫酸镁干燥有机溶液，过滤并浓缩得到粗品产物，并用DCM研磨。过滤收集固体得到4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-氨基}-苯甲酸：m.p.223-225℃；ESI-MS 513[M+1]+。
实施例3
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸
Figure C200480026521D00551
A.2-(4-二甲基氨基甲酰硫基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯
将二甲基硫代氨基甲酰氯(804mg，6.53mmol)加到实施例2标题E化合物2-[(4-羟基苯磺酰基)-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(2.42g，5.94mmol)的30mL DMF溶液中，然后另外加入碳酸铯(3.87g，11.88mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间分配。盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到粗品产物。该产物经硅胶色谱(Biotage 40M柱)纯化，用EtOAc(20％)-己烷(80％)混合物洗脱，得到白色泡沫状的硫代氨基甲酸酯中间体。将硫代氨基甲酸酯于200℃加热5小时，冷却并经硅胶色谱纯化，用30％EtOAc的己烷液洗脱，得到为黄色泡沫状的2-(4-二甲基氨基甲酰基-硫基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
B.2-(4-巯基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸
将氮气吹入标题A化合物2-(4-二甲基-氨基甲酰基-硫基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(1.01g，2.54mmol)的25mL乙二醇悬浮液中30分钟，然后加入356mg(6.34mmol)氢氧化钾的2mL水溶液。将混合物于回流下加热2.5小时，然后于室温下搅拌过夜。冷却混合物，用冰水稀释并用4N盐酸水溶液酸化至pH为1(沉淀形成)。用乙酸乙酯萃取该混合物，盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为白色固体的粗品产物。所得产物经硅胶色谱纯化，用30％EtOAc的己烷液(含有0.5％甲酸)洗脱，得到2-(4-巯基苯磺酰基氨基)-苯甲酸。
C.2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸
将标题B化合物2-(4-巯基苯磺酰基氨基)-苯甲酸(200mg，0.65mmol)、4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(134mg，0.65mmol)和碳酸铯(1.05g，3.24mmol)的DMF混合物于室温下搅拌3小时。然后将混合物在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，用15％EtOA的己烷(含有0.5％甲酸)洗脱，得到为白色泡沫状的2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基-氨基]-苯甲酸：m.p.182-184℃；ESI-MS 481[M+1]+。
实施例4
根据实施例1、2和3中所述方法制备下列化合物：
Figure C200480026521D00561
Figure C200480026521D00562
Figure C200480026521D00571
实施例5
根据实施例1和2中所述方法制备下列化合物：
Figure C200480026521D00572
Figure C200480026521D00573
实施例6
2-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸
Figure C200480026521D00574
A.2-(4-羧基苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯
于室温下将4-氯磺酰基苯甲酸(2.21g，10mmol)加到邻氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)的20mL DCM溶液中。将反应物搅拌16小时，然后过滤得到白色固体。将固体溶于稀碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将水相缓慢加到过量的(25mL)1N盐酸水溶液中。过滤收集白色固体沉淀，用水洗涤，真空干燥得到2-(4-羧基苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
B.2-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯
于室温下，将EDCI(84.4mg，0.44mmol)加到标题A化合物溶液中，随后加入2-(4-羧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(134.1mg，0.40mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，59.9mg，0.44mmol)的1mL DMF液。将反应物搅拌1小时，然后加入苯乙胺(50.2μL，0.40mmol)。所得溶液于室温下搅拌过夜，然后另外加入5％碳酸氢钠水溶液(1mL)和水(8mL)。过滤收集白色沉淀，水洗涤，真空干燥得到2-(4-苯乙基氨基甲酰基苯磺酰基-氨基)-苯甲酸甲酯：m.p.167-168℃。
C.2-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸
将1N氢氧化锂(0.78mL)溶液加到标题B化合物2-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(113.8mg，0.259mmol)的4mL THF溶液中。将反应物于室温下搅拌过夜。氮气流下蒸发溶剂，残留物在水(6mL)和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯(1mL)洗涤水层，然后将其加到搅拌的1N盐酸水溶液(25mL)中酸化，形成白色固体。过滤收集固体，水洗涤，真空干燥得到2-(4-苯乙基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸：m.p.242-244℃；ESI-MS 439.04[M+1]+。
实施例7
2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸
Figure C200480026521D00581
A.4-氯磺酰基-苯甲酰氯
于室温下，将草酰氯(1.179g，9.29mmol)加到4-氯磺酰基-苯甲酸(1.025g，4.64mmol)的10mL DCM悬浮液中。加入一滴DMF。持续搅拌2.5天。产生淡黄色溶液。将反应混合物真空浓缩。加入甲苯，并将混合物再真空浓缩。将最后步骤重复二次，将混合物最后真空干燥得到为淡黄色固体的4-氯磺酰基-苯甲酰氯。
B.4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯磺酰氯
于-78℃，将TEA(474μL，3.4mmol)滴加到标题A化合物4-氯磺酰基-苯甲酰氯的DCM(10mL)悬浮液中。在5分钟内向该混合物中加入对-氟苯乙胺。于-78℃，10分钟后，将溶液温热至0℃，并于该温度下继续搅拌1小时。通过加入冰水(30mL)冷却反应物，用DCM(3×10mL)萃取混合物。无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩得到粗品产物，经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯磺酰氯。
C.2-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸
于10分钟内，将标题B化合物4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯磺酰氯(171mg，0.5mmol)的THF(2mL)溶液滴加到含有碳酸氢钠(126mg，1.5mmol)的邻氨基苯甲酸(68.6mg，0.5mmol)水溶液(1mL)中。搅拌30分钟后，于氮气流下除去溶剂，加入水(8mL)。将混合物搅拌几分钟后，过滤。滤液滴加到过量的1N盐酸水溶液中，形成浅棕褐色固体沉淀。过滤收集沉淀，水洗涤，真空干燥得到2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸：m.p.85-86℃；ESI-MS 441[M-1]-。
实施例8
根据实施例6和7所述方法制备下列化合物：
Figure C200480026521D00591
Figure C200480026521D00592
实施例9
2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸
Figure C200480026521D00601
A.2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯
于室温下，将4-硝基苯磺酰氯(2.22g，10mmol)加到邻氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)的20mL DCM溶液中，然后缓慢加入吡啶(0.97mL，12mmol)。将反应物于室温下搅拌16小时。加入水(1mL)。1小时后，将混合物在DCM(40mL)和水(30mL)之间分配。有机相用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到橙色固体。将固体重新溶于DCM(30mL)中，并加入己烷(100mL)。将溶液浓缩至约60ml，此时橙色固体很快沉淀出来。过滤收集固体并真空干燥得到2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
B.2-(4-氨基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在40psi氢气压下，将含有0.32g的10％钯炭的标题A化合物2-(4-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(1g，2.98mmol)的40mL乙醇溶液于室温下震摇2.5小时。将混合物过滤并真空浓缩得到2-(4-氨基-苯磺酰基-氨基)-苯甲酸甲酯。
C.2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸甲酯
于室温下，将EDCI(119.5，0.623mmol)加到酸(102.1mg，0.567mmol)和HOAt(84.8mg，0.623mmol)的1mL DMF溶液中。将反应物搅拌1小时，然后加入标题B化合物2-(4-氨基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸甲酯(173.6，0.567mmol)。所得溶液于室温下搅拌过夜，然后加入5％碳酸氢钠水溶液(1mL)和水(8mL)。过滤收集白色沉淀，水洗涤，真空干燥得到为褐色玻璃状的298.1mg产物。该产物经硅胶柱色谱纯化，用40％EtOAc的己烷液洗脱得到为玻璃状的产物。将该物质溶于2mL DCM中，用3mL叔丁基甲基醚稀释，并用0.18g的对甲苯磺酸处理。将该混合物搅拌1小时并过滤。真空浓缩滤液得到2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]苯磺酰基-氨基}-苯甲酸甲酯。
D.2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸
将标题D化合物2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]-苯磺酰基-氨基}-苯甲酸甲酯(189.1mg，0.356mmol)溶于4mL THF中，加入1.07mL的1N氢氧化锂水溶液。将混合物于室温下搅拌3天，然后在氮气流中浓缩。将残留物溶于温水(20mL)得到澄清的溶液。将该溶液缓慢加到30mL的1N盐酸水溶液中。过滤收集所得沉淀，水洗涤并真空干燥得到2-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙酰基氨基]苯磺酰基氨基}-苯甲酸：m.p.241-242℃：ESI-MS455[M+1]+。
实施例10
2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲酯
Figure C200480026521D00611
A.2-羟基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸甲酯
于60℃，将1-碘丙烷(1.87g，10.98mmol)、苔色酸甲酯(2.0g，10.98mmol和碳酸氢钠(1.84g，21.96mmol)的DMF混合物搅拌过夜，冷却混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。盐水洗涤乙酸乙酯层，硫酸镁干燥并浓缩得到粗品产物。用2％EtOAc的己烷液洗脱，经硅胶色谱纯化，得2-羟基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸甲酯。
B.4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯
将4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(3.0g，14.4mmol)、4-羟基苯甲酸甲酯(2.64g，17.3mmol)和碳酸钾(6.0g，43.34mmol)的DMF混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗品产物。该物质经硅胶色谱纯化，15％EtOAc的己烷液洗脱得到为白色固体的4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯。
C.[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-甲醇
将氢化铝锂(15.5mL的1.0M的THF溶液)缓慢加到冷却的(冰浴)标题B化合物4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯(2.0g，6.18mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物于0℃搅拌3小时，然后用饱和的碳酸氢钠冷却，并用乙酸乙酯萃取。盐水洗涤有机溶液，硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗品产物。粗品经硅胶色谱纯化，用30％EtOAc的己烷洗脱，得到为白色固体的[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-甲醇。
D.4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基-噁唑
将标题C化合物[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-甲醇(1.5g，5.08mmol)、四溴化碳(2.53g，7.62mmol)和三苯基膦(2.0g，7.62mmol)的DCM混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物真空浓缩，硅胶色谱纯化，用8％EtOAc的己烷液洗脱，得到为白色固体的4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基-噁唑。
E.2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲酯
将标题A化合物(2-羟基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸甲酯)(407mg，1.81mmol)、标题D化合物(4-(4-溴甲基-苯氧基甲基)-5-甲基-2-苯基-噁唑)(650mg，1.81mmol)和碳酸钾(751mg，5.44mmol)的DMF混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗品产物。硅胶色谱纯化，10％EtOAc的己烷液洗脱，得到为白色泡沫状的2-甲基-6-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-4-丙氧基-苯甲酸甲酯：ESI-MS 502[M+1]+。
实施例11
4-甲氧基-2-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸
Figure C200480026521D00621
A.5-甲基-2-苯基-4-(2-对-甲苯基氧基-乙基)-噁唑
于0℃，将偶氮二羧酸二叔丁酯(9.46g，41.08mmol)加到搅拌的三苯基膦(10.77g，41.08mmol)、2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙醇(7.35g，36.15mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(5.0g，32.86mmol)的甲苯(120mL)溶液中。搅拌15分钟后，移除冰浴。于室温下继续搅拌1小时，40℃再搅拌1小时，于室温下过夜。将反应物真空浓缩，残留物自乙酸乙酯中结晶得到为白色固体的5-甲基-2-苯基-4-(2-对-甲苯基氧基-乙基)-噁唑。
B.{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-甲醇
于0℃，将氢化铝锂(61mL的1.0M的THF溶液)加到标题A化合物5-甲基-2-苯基-4-(2-对-甲苯基氧基-乙基)-噁唑(8.22g，24.36mmol)的THF(200mL)溶液中。将混合物于0℃搅拌5小时，然后于室温下搅拌过夜。将反应混合物于冰水浴中冷却并用饱和的碳酸氢钠水溶液终止反应，真空浓缩除去部分THF。残留物用乙酸乙酯萃取，所得有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩得到为白色固体的{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-甲醇。
C.4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑
于室温下，将三苯基膦(2.54g，9.7mmol)加到四溴化碳(3.22g，9.7mmol)和标题B化合物{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基)-甲醇(2.0g，6.46mmol)的DCM(24mL)溶液中。将混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，用15％EtOAc的己烷液洗脱得到为白色固体的4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑。
D.4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸甲酯
将4-甲氧基水杨酸甲酯(176mg，0.97mmol)、标题C化合物(4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑)(300mg，0.81mmol)和碳酸钾(334mg，2.42mmol)的DMF(10mL)混合液于室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，用15％EtOAc的己烷液洗脱得到4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸甲酯。
E.4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸
将标题D化合物4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸甲酯(220mg，0.46mmol)溶于5mL的1，4-二氧六环中，加入1.4mL的1N氢氧化钠水溶液。将溶液于室温下搅拌过夜，然后于90℃搅拌5小时。将混合物真空浓缩，将残留物酸化(4N HCl)并用乙酸乙酯萃取。盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥并浓缩得到4-甲氧基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸：m.p.113-115℃；ESI-MS460[M+1]+。
实施例12
2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸甲酯
Figure C200480026521D00641
根据与实施例11相似的方法制备目标化合物：ESI-MS516[M+1]+。
实施例13
4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸乙酯
Figure C200480026521D00642
根据与实施例11相似的方法制备目标化合物：ESI-MS490[M+1]+。
实施例14
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-萘-2-甲酸
Figure C200480026521D00643
根据与实施例11相似的方法制备目标化合物：m.p.135-137℃；ESI-MS480[M+1]+。
实施例15
2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸
根据与实施例11相似的方法制备目标化合物：m.p.108-109℃；ESI-MS488[M+1]+。
实施例16
4-甲基-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸
Figure C200480026521D00652
根据与实施例11相似的方法制备目标化合物：m.p.116-118℃；ESI-MS 440[M+1]+。
实施例17
4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苄氧基]-苯甲酸
Figure C200480026521D00653
根据与实施例11相似的方法制备目标化合物：168℃；ESI-MS 448[M-1]-。
实施例18
4-氯-2-[3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基甲基)-苄氧基]-苯甲酸
Figure C200480026521D00654
根据与实施例11相似的方法制备目标化合物：m.p.137℃；ESI-MS 462[M-1]-。
实施例19
2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸
Figure C200480026521D00661
A.苔色酸钠盐
将苔色酸(1.65g，8.86mmol)溶于温热的8.4mL 1N氢氧化钠水溶液中。然后将溶液真空浓缩至干，得到为干燥粉末状的苔色酸钠盐。
B.苔色酸烯丙酯
然后，将标题A化合物苔色酸钠盐(8.86mmol)与烯丙基溴(1.39g，11.49mmol)在15mL DMF中于室温下搅拌过夜。将混合物酸化并在乙酸乙酯和水之间分配。盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，浓缩得到粗品产物。该产物经硅胶色谱纯化，用15％EtOAc的己烷液洗脱，得到为白色固体的苔色酸烯丙酯。
C.2-羟基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯
将标题B化合物(苔色酸烯丙酯)(500mg，2.4mmol)、1-碘丙烷(531mg，3.12mmol)和碳酸氢钠(605mg，7.2mmol)在10mL的DMF中于60℃搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。用盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥并浓缩得到粗品产物，经硅胶色谱纯化，用10％EtOAc的己烷液洗脱得到为油状物的2-羟基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯。
D.2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯
将标题C化合物(2-羟基-6-甲基-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯)(400mg，1.6mmol)、实施例11中的标题C化合物(4-[2-(4-溴甲基-苯氧基)-乙基]-5-甲基-2-苯基-噁唑)(595mg，1.6mmol)和碳酸钾(662mg，4.79mmol)的15mLDMF混和液于室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。盐水洗涤有机相，硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，15％EtOAc的己烷液洗脱得到为油状物的2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯：ESI-MS 542[M+1]+。
E.2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸
将标题D化合物(2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸烯丙酯)(620mg，1.16mmol)、四-(三苯基膦)钯(0)(27mg，0.02当量)和苯基硅烷(252mg，2.33mmol)和DCM(15mL)混和液于室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，残留物经硅胶色谱纯化，用含有0.5％甲酸和20％乙酸乙酯的己烷液的混和溶剂洗脱，得到为白色泡沫状的2-甲基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-4-丙氧基-苯甲酸：m.p.50-52℃。
实施例20
4-异丙氧基-2-甲基-6-{3-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苄氧基}-苯甲酸
Figure C200480026521D00671
根据与实施例19相似的方法制备目标化合物：ESI-MS 500[M-1]-。
实施例21
根据上述实施例中所述方法或者采用本领域中常用方法，制备下列化合物：
Figure C200480026521D00672
Figure C200480026521D00673
Figure C200480026521D00681
实施例22
根据上述实施例中所述方法或者采用本领域中常用方法，制备下列化合物：
Figure C200480026521D00682
Figure C200480026521D00691

Claims (19)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200480026521C00021
其中
R1为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或杂芳烷氧基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子结合形成稠合的5-6元芳环或杂芳环，前提是R2和R3与彼此相邻的碳原子相连接；
R和R′独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者
R和R′与它们所连接的碳原子结合形成稠合的5-6元芳环或杂芳环，前提是R和R′与彼此相邻的碳原子相连接；或者
R-C和R′-C可以独立被氮代替；
X为-Z-(CH2)p-Q-W，其中
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2、-C(O)-或-NHC(O)-；或者
Z为-C(O)NR4-，其中
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-8的整数；
Q为键或-C(O)-；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中
r为0或1-8的整数；或者
Q为-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-或-S(CH2)1-8S；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中
R6为氢、低级烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成稠合的8-12元双环，它可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1-3的整数；
L为芳基或杂芳基；
A-B为-NH-S(O)2-；
其中：
“烷基”是指具有1-20个碳原子的直链或支链烃基，
“低级烷基”是指具有1-7个碳原子的上面所述的烷基，
“环烷基”是指具有3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基，
“芳基”是指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，
“芳烷基”是指C6-12芳基-C1-7烷基，
“杂环基”或“杂环”是指含有至少一个碳原子和1-3个选自N、S和O的杂原子的4-7元单环碳环，
“杂芳基”是指含有至少一个碳原子和1-3个选自N、S和O的杂原子的4-7元单环芳环。
2.权利要求1的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200480026521C00031
其中
R1为氢或烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子结合形成稠合的5-6元芳环或杂芳环，前提是R2和R3与彼此相邻的碳原子相连接；
R和R′独立为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；
Z为键、O、S或-NHC(O)-；或者
Z为-C(O)NR4-，其中
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-5的整数；
Q为键或-C(O)-；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中
r为0或1-3的整数；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O，其中
R6为氢、低级烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成稠合的8-12元双环，它可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或者
W为-IC(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1-3的整数；
L为芳基或杂芳基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、烷氧基、芳基或杂芳基；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子结合形成稠合的6元芳环，前提是R2和R3与彼此相邻的碳原子相连接；
R为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R′为氢；
Z为键、O或S；
p为1-5的整数；
Q为键；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中
r为0或1；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中
R6为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1-2的整数；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-。
4.权利要求3的下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C200480026521C00051
其中
R1为氢或烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或芳基；
R为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z为键、O或S；
p为1-5的整数；
Q为键；或者
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r，其中
r为0；或者
Q为-C(O)NR5-，其中
R5为氢、烷基或环烷基；或者
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NH-或-NR6C(O)O-，其中
R6为氢或烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或低级烷基；
s为1；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-。
5.权利要求4的下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢或烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R为氢；
Z为键、O或S；
p为1-4的整数；
Q为键、O或S；或者
Q为-NR6C(O)-，其中
R6为氢或低级烷基；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者
W为-[C(R7)2]s-L，其中
R7为氢或甲基；
s为1；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R3为氢；
R2为氢、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
7.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢；
R2为氢、氟、氯、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R3为氟、氯、C1-3烷基、C1-3烷氧基或苯基。
8.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或低级烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Z为键；
p为1或2的整数；
Q为-NR6C(O)-，其中
R6为氢或甲基；
W为-C(R7)2-L，其中
R7为氢或甲基；
L为芳基；
A-B为-NH-S(O)2-。
9.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或低级烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Z为键、O或S；
p为2或3的整数；
Q为O或S；
W为芳基、杂环基或杂芳烷基；
A-B为-NH-S(O)2-；或者
A-B为-Y-C(R8)2-。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521C00081
和
Figure C200480026521C00083
11.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢或低级烷基；
R2和R3独立为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Z为O或S；
p为1或2的整数；
Q为键；
W为芳基、杂环基或杂芳烷基；
A-B为-NH-S(O)2-。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521C00084
Figure C200480026521C00091
和
13.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521C00093
和其中alkyl表示烷基。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自下列基团：
Figure C200480026521C00096
Figure C200480026521C00101
和
Figure C200480026521C00102
15.权利要求1的化合物，选自：
6-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
6-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-联苯基-4-甲酸；
4-氯-2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
6-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4-氯-2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-6-三氟甲基-苯甲酸；
4-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
3，5-二甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
2-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
2-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基氨基]-苯甲酸；
4，5-二氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
6-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-氯-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-萘-2-甲酸；
5-甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-甲基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑--4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
5-乙酰基氨基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
4，5-二甲氧基-2-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
4-氯-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；
3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-联苯基-4-甲酸；
2，3-二甲氧基-6-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基-氨基}-苯甲酸；
2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；
2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙硫基]-苯磺酰氨基}-苯甲酸；和
2-[4-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-苯磺酰氨基]-苯甲酸；
或其药学上可接受的盐。
16.药用组合物，该药用组合物包括治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
17.权利要求16的药用组合物在制备用于治疗与PPAR活性有关的疾病的药物中的用途。
18.权利要求1的化合物在制备用于治疗与PPAR活性有关的疾病的药用组合物中的用途。
19.权利要求17或18的用途，其中所述与PPAR活性有关的疾病选自：血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸道疾病、眼科疾病、IBDs、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、1型和2型糖尿病和X综合征。
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