CN101362731B - 杂环化合物和它们的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开杂环化合物和它们的使用方法。所述杂环化合物为过氧物酶体增生剂激活受体(PPAR)的有效拮抗剂，可以用作药物。因此，本发明的化合物可用于治疗哺乳动物PPAR受体活性介导的紊乱。本发明化合物可作为降血糖药物，对治疗和预防哺乳动物涉及葡萄糖耐受性受损、高血糖和胰岛素抗性的紊乱(例如1型和2型糖尿病)以及综合征X特别有效。优选为PPARα和PPARγ受体的双重拮抗剂的本发明化合物。

Description

杂环化合物和它们的使用方法 
本申请为2002年11月20日提交的、发明名称为“杂环化合物和它们的使用方法”的PCT申请PCT/EP2002/013025的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2004年5月20日，申请号为02823065.5。 
技术领域
本发明涉及杂环化合物、含有它们的药用组合物以及它们用于治疗与维甲类受体(RXR)和具有三个亚型PPARα、PPARδ和PPARγ的过氧化物酶体增生剂激活受体(PPAR)家族相关的疾病的方法。 
发明内容
一方面，本发明提供了下式化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体的混合物： 
Figure G2008102144971D00011
其中 
L为
Figure G2008102144971D00012
基团，其中R1为氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基； 
R2为氢、羟基、任选取代的烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基； 
R3为氢或芳基；或者 
R2和R3一起形成亚烷基，并且与它们连接的碳原子一起形成5-至7-元环；
n为0或为1或2的整数； 
Y为氢；或者 
Y和R2与它们连接的碳原子一起形成键，前提是n为1； 
R4为氢；或者 
R4和Y与它们连接的碳原子一起形成键，前提是n为1，且R2和R3与它们连接的碳原子一起形成键；或者 
L为
Figure G2008102144971D00021
基团，其中R1为氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基； 
R”为氢、任选取代的烷基、烷氧基或卤素； 
m为1或2的整数； 
Y为氢； 
R4为氢；或者 
R4和Y与它们连接的碳原子一起形成键，前提是m为1； 
R和R’独立为氢、卤素、任选取代的烷基、烷氧基、芳烷基或杂芳烷基；或者 
R和R’一起形成亚甲二氧基，前提是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者 
R和R’与它们连接的碳原子一起形成任选取代的5-或6-元芳环或杂芳环，前提是R和R’与彼此相邻的碳原子相连；或者 
R-C和R’-C可以分别独立被氮取代； 
X为-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z为键、O、S、S(O)、S(O)2、-C(O)-或-C(O)NR5-，其中 
R5为氢、烷基或芳烷基； 
p为1至8的整数； 
Q为键，前提是当p为1，Z不是键；或者 
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r为0或1至8的整数；或者
Q为-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-、-C(O)-或-C(O)NR6-，其中R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者 
Q为-NR6-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，前提是p不是1； 
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或者 
W和R6与它们连接的氮原子一起形成8-至12-元双环，该双环可以被任选取代或可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子。 
另一方面，本发明的提供了治疗哺乳动物PPAR受体活性介导的疾病的方法。这类疾病包括血脂异常、高血脂、高胆甾醇血、动脉粥样硬化、高甘油三脂血症、心力衰竭、心肌梗死、血管病、心血管病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸系统疾病、眼病、IBD(肠道过敏综合征)、溃疡性结肠炎和克罗恩氏疾病。本发明的化合物可以作为降血糖药，对治疗和预防哺乳动物的下列疾病特别有效：涉及葡糖耐受性受损、高血糖和胰岛素抗性的疾病(例如1型和2型糖尿病)和综合征X。优选为PPARα和PPARγ受体双重拮抗剂的本发明化合物。 
本发明涉及杂环化合物、含有它们的药用组合物、制备这些化合物的方法以及采用此类化合物治疗RXR和PPAR家族介导的(包括PPAR活化)的疾病的方法。本发明的化合物也可以与其它已知的核受体配体联合给药，以与RXR受体形成杂二聚复合物。 
另外，本发明涉及含有本发明杂环化合物的用于治疗上文所述疾病的药用组合物。 
下面列出了在描述本发明的化合物中使用的许多术语的定义。除非有特别说明，这些术语的定义在说明书和权利要求书中全文使用，包括作为单独的基团或作为大基团的一部分，如，其中某些基团的结合点对那些基团的特定原子有要求，结合点是由特定原子上的箭头表示的。 
术语“任选取代的烷基”意指未取代或取代的直链或支链烃基团，该基团具有1-20个碳原子、优选1至7个碳原子。未取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异 己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基基团包括(但不限于)被一个或多个下列基团取代的烷基基团：卤代、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫羟基、烷硫基、烷硫羰(alkylthiono)、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基(包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基)等。 
术语“低级烷基”意指如上文所述的具有1-7，优选1-4个碳原子的那些烷基基团。 
术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘。 
术语“链烯基”意指任何上述烷基基团，这些烷基基团具有至少2个碳原子，并且进一步在结合点包含一个碳碳双键。优选的基团具有2-4个碳原子。 
术语“炔基”意指任何上述烷基基团，这些基团具有至少2个碳原子，并且进一步在结合点含有一个碳碳三键。优选的基团具有2-4个碳原子。术语“亚烷基”意指具有1-6个碳原子并通过单键连接的直链桥(如，-(CH2)x-，其中x为1-6)，并且可以被1-3个低级烷基或烷氧基基团取代。 
术语“环烷基”意指任选取代的具有3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基团，它们每一个均任选被一个或多个取代基取代，例如烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。 
单环烃基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。 
双环烃基团的实例包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。 
三环烃基团的实例包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”意指烷基-O-。 
术语“酰基”意指烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基。 
术语“烷酰基”意指烷基-C(O)-。 
术语“烷酰基氧基”意指烷基-C(O)-O-。 
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别意指烷基-NH-和(烷基)2N-。 
术语“烷酰基氨基”意指烷基-C(O)-NH-。 
术语“烷硫基”意指烷基-S-。 
术语“烷基氨基硫代羰基”意指烷基-NHC(S)-。 
术语“三烷基甲硅烷基”意指(烷基)3Si-。 
术语“三烷基甲硅烷基氧基”意指(烷基)3SiO-。 
术语“烷硫羰”意指烷基-S(O)-。 
术语“烷基磺酰基”意指烷基-S(O)2-。 
术语“烷氧基羰基”意指烷基-O-C(O)-。 
术语“烷氧基羰基氧基”意指烷基-O-C(O)O-。 
术语“氨基甲酰基”意指烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-和烷基(芳烷基)-NC(O)-。 
术语“芳基”意指在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基基团，它们每一个均任选被1-4个取代基取代，例如烷基、卤代、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、任选取代的氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷硫羰、烷基磺酰基和芳基磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。 
术语“单环芳基”意指如芳基定义的任选取代的苯基。 
术语“芳烷基”意指直接通过烷基基团连接的芳基基团，例如苄基。 
术语“芳烷硫基”意指芳烷基-S-。 
术语“芳烷氧基”意指通过烷氧基基团连接的芳基基团。 
术语“芳基磺酰基”意指芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”意指芳基-S-。 
术语“芳酰基”意指芳基-C(O)-。 
术语“芳酰基氨基”意指芳基-C(O)-NH-。 
术语“芳基氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-。 
术语“杂环基”或“杂环”意指任选取代的完全饱和的或不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如，为4-至7-元单环、7-至12-元双环或10-至15-元三环环系，在至少一个碳原子环中至少具有一个杂原子。每一杂环基团的环均含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可以任选被氧化。该杂环基团可以在杂原子或碳原子上连接。 
单环杂环基团的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啉烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂
Figure 2008102144971100002G2008102144971D0006094526QIETU
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。 
双环杂环基团的实例包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、1，2-二氮杂萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基)或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮杂萘基等。 
三环杂环基团的实例包括咔唑基、二苯并氮杂
Figure 2008102144971100002G2008102144971D0006094526QIETU
基、二噻吩并氮杂
Figure 2008102144971100002G2008102144971D0006094526QIETU
基、苯并吲哚基、邻二氮杂菲基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、咕吨基、咔啉基等。 
术语“杂环基”包括取代的杂环基团。取代的杂环基团意指被1、2或3 个下列基团取代的杂环基团： 
(a)烷基； 
(b)羟基(或保护的羟基)； 
(c)卤素； 
(d)氧代(即＝O)； 
(e)任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基； 
(f)烷氧基； 
(g)环烷基； 
(h)羧基； 
(i)杂环氧基； 
(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基； 
(k)巯基； 
(l)硝基； 
(m)氰基； 
(n)磺酰氨基、磺酰氨基烷基、磺酰氨基芳基或磺酰氨基二烷基； 
(o)芳基； 
(p)烷基羰基氧基； 
(q)芳基羰基氧基； 
(r)芳硫基； 
(s)芳基氧基； 
(t)烷硫基； 
(u)甲酰基； 
(v)氨基甲酰基； 
(w)芳烷基；或 
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。 
术语“杂环氧基”意指通过一个氧桥连接的杂环基团。 
术语“杂芳基”意指芳杂环，例如单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶 基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等；任选被如低级烷基、低级烷氧基或卤素取代。 
术语“杂芳基磺酰基”意指杂芳基-S(O)2-。 
术语“杂芳酰基”意指杂芳基-C(O)-。 
术语“杂芳烷基”意指通过一个烷基基团连接的杂芳基基团。 
本发明包含前药衍生物，如任何药学上可接受的本发明的羧酸的前药酯衍生物，并且它们可以通过溶剂分解或在生理条件下转化为游离羧酸。 
这些羧酸酯的实例优选低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基，单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰氧基-甲基酯，以及本领域采用的常规酯。 
取决于取代基的性质，本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心。本发明也包含由此产生的非对映异构体、光学异构体(即对映体)和几何异构体。 
优选如下定义的式I化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体的混合物，其中 
X为-Z-(CH2)p-Q-W，其中Z为键、O、S、-C(O)-或-C(O)NR5-，其中 
R5为氢、烷基或芳烷基； 
p为1-8的整数； 
Q为键，前提是当p为1时，Z不是键；或者 
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中，r为0或1-8的整数；或 
Q为-O(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8O-、-S(CH2)1-8S-、-C(O)-或-C(O)NR6-，其中R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者 
Q为-NR6-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，前提是p不是1； 
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或者
W和R6与它们连接的氮原子一起形成8-至12-元双环，并且该环可以被任选取代或者可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子。 
进一步优选如下定义的下式化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物： 
Figure G2008102144971D00091
其中 
L为
Figure G2008102144971D00092
基团，其中R1为氢或任选取代的烷基； 
R2和R3为氢；或者 
R2和R3一起形成亚烷基，并且与它们连接的碳原子一起形成6-元环； 
n为0或为1或2的整数； 
Y为氢； 
R4为氢；或者 
L为
Figure G2008102144971D00093
基团，其中R1为氢或任选取代的烷基； 
R”为氢，任选取代的烷基、烷氧基或卤素； 
m为1或2的整数； 
Y为氢； 
R4为氢； 
R和R’独立为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者 
R和R’一起形成亚甲二氧基，前提是R和R’与彼此相邻的碳原子连接； 
Z为键、O、S或-C(O)NR5-，其中R5为氢、烷基或芳烷基； 
p为1-5的整数；
Q为键，前提是当p为1时，Z不是键；或者 
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中r为0；或者 
Q为-C(O)-或-C(O)NR6-，其中R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或者 
Q为-NR6-、-NR5C(O)-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，前提是p不是1； 
W为环烷基、芳基或杂环基；或者 
W和R6与它们连接的氮原子一起形成9-或10-元双环，可以被任选取代或可以包含另一个选自氧、氮和硫的杂原子。 
更优选如下定义的式IA化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中 
L为
Figure G2008102144971D00101
基团，其中R1为氢或任选取代的烷基； 
R2和R3为氢； 
n为0或1或2的整数；或者 
L为
Figure G2008102144971D00102
基团，其中R1为氢或任选取代的烷基； 
R”为氢； 
m为1或2的整数； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
R’为氢； 
Z为键、O或S； 
p为1至5的整数； 
Q为键，前提是当p为1时，Z不是键；或者 
Q为O、S或-C(O)NR6-，其中R6为氢、任选取代的烷基或环烷基；
或者 
Q为-NR6-、-NR5C(O)NH-或-NR5C(O)O-，其中R5为氢、烷基或芳烷基，前提是p不是1； 
W为环烷基、芳基或杂环基；或者 
W和R6与它们连接的氮原子一起形成9-或10-元双环，可以被任选取代或含有选自氧、氮和硫的另一个杂原子。 
最优选如下定义的下式化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物， 
Figure G2008102144971D00111
其中 
L为基团，其中R1为氢或任选取代的烷基； 
n为0或1；或者 
L为
Figure G2008102144971D00113
基团，其中R1为氢或任选取代的烷基； 
m为1； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为键、O或S； 
p为1-5的整数； 
Q为键，前提是当p为1时，Z不是键；或者 
Q为O、S或者-C(O)NR6-，其中R6为氢、任选取代的烷基或环烷基；或者 
Q为-NR6-、-NR5C(O)NH-或者-NR5C(O)O-，其中R5为氢、烷基或芳烷基，前提是p不为1；
W为环烷基、芳基或杂环基；或者 
W和R6与它们连接的氮原子一起形成9-或10-元双环，可以被任选取代或含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子。 
进一步优选如下定义的式IB化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中 
L为
Figure G2008102144971D00121
基团，其中R1为氢；且n为0或1； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为键、O或S； 
p为1-4的整数； 
Q为键，前提是当p为1时，Z不是键；或者 
Q为O或S； 
W为芳基或杂环基。 
也进一步优选如下定义的式IB化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中 
L为
Figure G2008102144971D00122
基团，其中R1为氢； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为键、O或S； 
p为1-4的整数； 
Q为键，前提是当p为1时，Z不是键；或者 
Q为O或S； 
W为芳基或杂环基。 
也进一步优选如下定义的式IB化合物或它们的药学上可接受的盐，其中，基团L的不对称中心为(R)构型。 
也进一步优选如下定义的式IB化合物、它们的药学上可接受的盐、它 们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，称为A组化合物，其中 
R1为氢或任选取代的烷基； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为O或S； 
p为2； 
Q为-NR6-，其中R6为低级烷基； 
W为芳基或杂环基。 
优选如下定义的A组化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中 
R为氢、氯、正-丙基或甲氧基。 
也进一步优选如下定义的式IB化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，称为B组化合物，其中 
R1为氢或任选取代的烷基； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为键； 
p为2； 
Q为-C(O)NR6-，其中R6为任选取代的烷基； 
W为芳基或杂环基；或者 
W和R6与它们连接的氮原子一起形成9-或10-元双环，可以被任选取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子。 
优选如下定义的B组化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中 
R为氢、氯、正-丙基或甲氧基。 
也进一步优选如下定义的式IB化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，称为C组化合物，其中 
R1为氢或任选取代的烷基； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为键、O或S； 
p为2或3的整数；
Q为O或S； 
W为芳基或杂环基。 
优选如下定义的C组化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中 
R为氢、氯、正-丙基或甲氧基。 
另一组优选的C组的化合物为如下定义的下列化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物， 
其中 
W选自下列基团： 
Figure G2008102144971D00141
和
Figure G2008102144971D00143
也进一步优选如下定义的式IB化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，称为D组化合物，其中 
R1为氢或任选取代的烷基； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为O或S； 
p为1或2的整数； 
Q为键； 
W为芳基或杂环基。 
优选如下定义的D组中的化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中
R为氢、氯、正-丙基或甲氧基； 
另一组优选的D组的化合物为如下定义的下列化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物，其中 
W选自下列基团： 
Figure G2008102144971D00151
Figure G2008102144971D00152
和
Figure G2008102144971D00153
其中alkyl代表烷基。 
也优选的D组的化合物为如下定义的下列化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物， 
其中 
R1为氢或任选取代的烷基； 
R为氢、卤素、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基； 
Z为O或S； 
p为2； 
Q为键；
W选自下列基团： 
Figure G2008102144971D00161
Figure G2008102144971D00162
和 
Figure G2008102144971D00163
本发明的特别优选的化合物为下列化合物、它们的药学上可接受的盐、它们的光学异构体或它们的光学异构体混合物： 
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-氮杂环丁烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-氟代-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(3，5-双-三氟代甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯-磺酰基}-氮杂环丁烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷 -2-甲酸； 
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-(4-{3-[2-丙基-4-(4-三氟代甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-(4-{2-[2-丙基-4-(4-三氟代甲基-苯氧基)-苯氧基]-乙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-3-丙基-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙硫基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙硫基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-氟代-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(3，5-双-三氟代甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯-磺 酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(2-联苯-4-基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基]-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-氟代-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(3，5-双-三氟代甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-(4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基]-乙氧基}-苯磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙硫基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[4-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丁氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢 -1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{3-甲氧基-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{3-氯-4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-氟代-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(3，5-双-三氟代甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-3-丙基-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(4-氟代-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[2-(3，5-双-三氟代甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸；
(R)-1-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{3-氯-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸； 
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；和 
(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟代甲基-苯基)-噁唑-4-基甲硫基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸。 
任何本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐为与碱形成的被称为阳离子盐的盐，例如碱或碱土金属盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟基甲基)-甲基-铵盐。 
只要碱性基团(例如吡啶基)是结构的一部分，类似的酸(例如无机酸、有机羧酸和有机磺酸(如盐酸、甲磺酸、马来酸))的加成盐都是有可能的。 
式I化合物可以自下式的磺酸类似物制备 
Figure G2008102144971D00201
其中R和R’如上文定义，X’代表上文定义的X，或X’为可转化为X的基团。可以采用上文所述的反应条件或采用本技术领域所熟知的条件，先用氯化剂(例如用亚硫酰氯或草酰氯)处理式II化合物，以形成下式的磺酰氯 
Figure G2008102144971D00202
其中R、R’和X’如上文所定义。
式III的磺酰氯(其中R、R’和X’具有上文所述定义)可以与下式的胺反应 
Figure G2008102144971D00211
或
Figure G2008102144971D00212
其中R1、R2、R3、R4、n、Y、R”和m如上文定义，该反应在碱(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)存在下、在惰性溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中进行，得到下式化合物 
其中R、R’和X’如上文所定义，且L代表 
Figure G2008102144971D00214
或
Figure G2008102144971D00215
基团，其中R1、R2、R3、R4、n、Y、R”和m如上文所定义。式IV和V的胺可以通过上文所述方法或它们的改进方法或本技术领域已知的方法来获得。 
其中X’代表上文所述的X的式I’化合物，可以自式I’化合物获得，其中X’为可以通过上文所述方法或它们的改进方法或本技术领域熟知的方法转化为X的基团。例如，首先将其中X’为苄氧基的式I’化合物转化为下式的化合物 
Figure G2008102144971D00216
其中R、R’和L如上文定义，即，通过在催化剂(例如在极性有机溶剂(如乙酸乙酯或乙醇)中的披钯炭)存在下，用氢还原。可以将得到的式VI 的酚用下式的烷化剂处理 
Lg-(CH2)p-Q-W       (VII) 
其中p、Q和W如上文定义，且Lg代表离去基团(例如氯离子、溴离子或三氟甲磺酸根)，该反应在碱(例如碳酸钾或氢化钠)存在下、在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中进行，形成式I’化合物，其中X’为-O-(CH2)p-Q-W，且p、Q和W如上文定义。 
另外，式I’化合物(其中X’为-O-(CH2)p-Q-W，且p、Q和W如上文所定义)可以自式II的磺酸类似物(其中X’为羟基，且R和R’如上文定义)获得。通过在极性溶剂(例如1，4-二噁烷)中，采用碱水溶液(如氢氧化钠水溶液)处理，将式II化合物转化为它的二碱金属盐，如二钠盐，，随后用式VII的烷化剂(其中p、Q和W如上文定义，且Lg代表离去基团)处理(例如氯离子、溴离子或三氟甲磺酸根)，形成下式化合物 
Figure G2008102144971D00221
其中R、R’、p、Q和W如上文定义。 
将式VIII化合物(其中R、R’、p、Q和W如上文定义)用氯化剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)处理，得到下式的磺酰氯 
Figure G2008102144971D00222
其中R、R’、p、Q和W如上文定义。式IX的磺酰氯可以与式IV或V的胺或它们的酸加成盐反应，其中R1为氢，且R2、R3、n、Y、R”和m如上文定义，该反应在碱(例如氢氧化钠)水溶液存在下、在极性溶剂(例如1，4-二噁烷)中进行，从而形成式I’化合物，其中X’为-O-(CH2)p-Q-W，且p、Q和W如上文定义。
类似地，可以将式I’化合物(其中R、R’和L如上文定义，且X’为硫羟基)转化为式I’化合物(其中X’为-S-(CH2)p-Q-W)。例如，可以通过本领域熟知的方法，将下式的硫醇二聚化， 
Figure G2008102144971D00231
其中R和R’如上文定义，形成下式的二硫化物 
Figure G2008102144971D00232
其中R和R’如上文定义。 
可以将式XI化合物(其中R和R’如上文定义)转化为下式的双磺酰氯类似物 
Figure G2008102144971D00233
其中R和R’如上文定义，该反应通过在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，用氯磺酸、随后用碱水解(如用氢氧化钠水溶液)处理进行。得到的双钠盐用氯化剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)进行处理，从而形成式XII的磺酰氯。 
可以使式XII的磺酰氯(其中R和R’如上文定义)与下式的胺反应 
或
Figure G2008102144971D00235
其中R1、R2、R3、R4、n、Y、R”和m如上文定义，该反应在碱(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)存在下、在惰性溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中进行，得到下式的二硫化物 
Figure G2008102144971D00236
其中R和R’如上文定义，且L代表 
或
Figure G2008102144971D00242
基团，其中R1、R2、R3、R4、n、Y、R”和m如上文定义。 
可以将式XIII的二硫化物(其中R、R’和L如上文定义)还原为下式的硫醇 
Figure G2008102144971D00243
其中R、R’和L如上文定义，该反应通过在极性溶剂(如乙醇或四氢呋喃)中，用还原剂(如硼氢化钠或三苯基膦)处理进行。 
式XIV的硫醇可以用下式的烷化剂处理 
Lg-(CH2)p-Q-W         (VII) 
其中p、Q和W如上文定义，且Lg代表离去基团，例如氯离子、溴离子或三氟甲磺酸根，该反应在碱(例如碳酸钾或氢化钠)存在下、在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中进行，形成式I’化合物(其中X’为-S-(CH2)p-Q-W，且p、Q和W如上文定义)。 
优选的，式VII的烷化剂选自这样的化合物：其中p为2-5的整数，Q为O，Lg为氯离子或溴离子，且W为 
Figure G2008102144971D00244
或
Figure G2008102144971D00252
或式VII的烷化剂选自这样的化合物：其中p为1或2，Q为键，Lg为氯离子或溴离子，且W为 
Figure G2008102144971D00253
Figure G2008102144971D00254
或
Figure G2008102144971D00255
其中alkyl代表烷基； 
或式VII的烷化剂选自这样的化合物：其中p为2，Q为键，Lg为氯离子或溴离子，且W为 
Figure G2008102144971D00256
Figure G2008102144971D00261
Figure G2008102144971D00262
或 
Figure G2008102144971D00263
式VII的烷化剂可以采用上文所述方法或它们的改进方法或本领域已知的方法制备，例如，4-氯代甲基-5-甲基-2-苯基噁唑和4-氯代甲基-5-甲基-2-[4-(三氟代甲基)-苯基]-噁唑可以采用国际PCT专利申请号WO00/64888或根据J.Med.Chem.，第43卷，第995-1010(2000)页中的方法制备。1-(3-溴代丙氧基)-4-苯氧基-2-丙基-苯可以采用国际PCT专利申请号WO00/78312中的方法制备。 
优选地，具有下式结构的式VII烷化剂 
Figure G2008102144971D00264
其中Ra和Rb独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、三氟代甲基或芳基，可以将下式化合物 
其中Ra和Rb如式VIIa定义，用氯化剂(例如氧基氯化磷(POCl3)在乙腈中处理来制备。值得注意的是，反应必须在乙腈中进行，以得到高化学收率和纯度的式VIIa烷化剂，即，式VIIa烷化剂是根据本发明方法以高选择性得到的，优选大于99％的选择性。氯化优选在常温下(如在室温下)进行。 
式VIIb化合物可以通过下列方法制备：将下式的醛
Figure G2008102144971D00271
其中Ra和Rb如式VIIb定义，与下式的2，3-丁二酮单肟 
在酸催化剂(例如气态盐酸和有机溶剂，如乙酸乙酯或乙酸，优选冰乙酸)存在下缩合，得到式VIIb化合物，其中Ra和Rb如上文定义。 
在优选的实施方案中，式VIIa烷化剂为4-氯代甲基-5-甲基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-噁唑。 
另外，式VI的苯酚和式XIV的硫醇也可以与下式的醇反应 
HO-(CH2)p-Q-W         (VII′) 
其中p、Q和W如上文定义，该反应在Mitsunobu条件下，如，在三苯膦(phoshine)和偶氮二甲酸二乙酯存在下、在有机溶剂(例如四氢呋喃)中进行，得到式I’化合物，其中X’分别为-O-(CH2)p-Q-W或-S-(CH2)p-Q-W，且p、Q和W如上文定义。式VII”的醇可以通过上文的方法或其改进的方法或本领域熟知的方法制备。 
式I’化合物(其中X’为-(CH2)p-Q-W，p和W如上文定义且Q代表O或S)可以通过以下方法获得，即将下式化合物 
Figure G2008102144971D00273
其中R、R’和p如上文定义，且Pg代表保护基团(例如酰基，如乙酰基或低级烷氧基羰基)，与氯磺酸在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应，随后用氯化剂(例如亚硫酰氯或草酰氯)处理，得到下式磺酰氯 
其中R、R’、p和Pg如上文定义。 
式XVI的磺酰氯可以与如上文所述的式VI或V的胺偶合，形成下式化合物
Figure G2008102144971D00281
其中R、R’、p、Pg和L如上文定义。随后在极性溶剂(例如甲醇、四氢呋喃或1，4-二噁烷)中，用碱(如氢氧化钠水溶液)除去保护基团，特别是当Pg为乙酰基时，得到下式的醇 
Figure G2008102144971D00282
其中R、R’、p和L如下文定义。 
如在Mitsunobu条件下，式XVIII的醇可以与式W-OH的酚或式W-SH的硫醇偶合，形成式I’化合物，其中R、R’和L如上文定义，且X’代表-(CH2)p-Q-W，其中p和W如上文定义，且Q为O或S。 
另外，采用上文所述方法或它们的改进方法或本领域熟知的方法，可以将式XVIII的醇转化为下式化合物 
Figure G2008102144971D00283
其中R、R’、p和L如上文定义，且Lg代表离去基团，例如氯离子、溴离子或三氟甲磺酸根。随后与式W-OH的酚或式W-SH的硫醇，在碱存在下(例如碳酸钾)反应；或在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中与氢化钠反应，得到式I’化合物，其中R、R’和L如上文定义，且X’代表-(CH2)p-Q-W，其中p和W如上文定义，且Q分别为O或S。 
式I’化合物，其中R、R’和L如上文定义，X’代表-C(O)NR5-(CH2)p-Q-W，且R5、p、Q和W如上文定义，可以通过以下方法制备，即将下式的羧酸的活化衍生物 
Figure G2008102144971D00284
其中R、R’和L如上文定义，且R1为任选取代的烷基、芳基、杂芳 基、芳烷基或环烷基，与下式的胺或它们的酸加成盐反应 
R5-NH-(CH2)p-Q-W       (XXI) 
其中R5、p、Q和W如上文定义。式XX的羧酸和式XXI的胺可以采用上文所述的方法或它们的改进方法或本领域已知的方法制备。 
类似地，式I’化合物(其中R、R’和L)如上文定义，且X’代表-Z-(CH2)p-C(O)NR6-W，且Z、p、R6和W如上文定义，可以通过以下方法制备，即将下式的羧酸的活化衍生物 
Figure G2008102144971D00291
其中R、R’、L、Z和p如上文定义，且R1为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基，与下式的胺或它们的酸加成盐反应 
R6-NH-W          (XXIII) 
其中R6和W如上文定义。可以采用上文所述方法或它们的改进方法或本领域已知的方法制备式XXII的羧酸和式XXIII的胺。 
在文中所述方法中，羧酸的活化衍生物(如式XX和XXII的那些)，包括酰氯、酰溴和酰氟、混合酐、低级烷基酯和它们的活化酯以及与偶合剂形成的加成物，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟代硼酸盐等。混合酐优选选自新戊酸酸或碳酸的低级烷基半酯，例如乙基或异丁基类似物。活化酯包括，例如，琥珀酰亚胺基、苯二酰亚氨基或4-硝基苯基酯。羧酸的活化衍生物(如，式XX或XXII)分别与胺(如，式XXI或XXIII)在碱(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)存在下、于惰性溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中进行反应。可以采用上文所述方法或本领域已知方法，将式XX和XXII的羧酸转化为它们的活化衍生物。 
式I’化合物，其中R、R’和L如上文定义，且X’代表-Z-(CH2)p-NR5C(O)-W、-Z-(CH2)p-NR5C(O)NH-W或-Z-(CH2)p-NR5C(O)O-W，且Z、p、R5和W如上文定义，可以通过以下方法获得，即将下式胺
Figure G2008102144971D00301
其中R、R’、Z、p、R5和L如上文定义，且R1为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基，分别与N-衍生剂(例如活化羧酸衍生物、异氰酸酯或氯甲酸酯)在碱(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)存在下、于惰性溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中反应。可以采用上文所述方法或它们的改进方法或本领域已知的方法制备式XXIV的胺。 
可以采用上文所述反应条件或它们的改进方法或本领域已知的方法，将式I’化合物(其中R、R’、L和X’如上文定义，且R1为任选取代的烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或环烷基)转化为R1为氢的式I’化合物，，如R1为低级烷基(例如甲基或乙基)的式I’化合物；例如，可以在极性溶剂(例如甲醇、乙醇、1，4-二噁烷或四氢呋喃)中，用碱的水溶液(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，得到R、R’、L和X’如上文所定义且R1为氢的式I’化合物。 
以上文所述方法转化为本发明化合物的起始化合物和中间体，其功能基团，例如氨基、硫羟基、羧基和羟基基团，任选被制备有机化学中的常规保护基团所保护。保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基基团是那些可以在温和的条件下转化为游离的氨基、硫羟基、羧基和羟基基团的基团，同时不需破坏分子结构或产生其他不需要的副反应。 
引入保护基团的目的是保护功能团在进行所需化学转化所用条件下不与反应成分产生不需要的副反应。特定反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的并且取决于被保护的功能基团的性质(羟基基团、氨基基团等)、取代基为一部分的分子结构和稳定性以及反应条件。 
符合这些条件的熟知的保护基团以及它们的引入和脱除的方法在以下文献中有所描述，例如，McOmie的“Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基团)”，Plenum出版社，伦敦，NY(1973)；和Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)。
上文所述反应可以采用标准方法在存在稀释剂也可以在不存在稀释剂(优选存在稀释剂，例如对反应试剂惰性并且为它们的溶剂的稀释剂)条件下、或者催化剂、分别为所述其它试剂的缩合剂和/或于惰性气体中，于低温、室温或高温下(优选在或接近所使用溶剂的沸点下)，并且于大气压或高气压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件在所附说明性的实施例中有所描述。 
本发明进一步包括这些方法的变通方案，其中在任何步骤获得的中间产物可以用作起始原料并用于其余步骤的进行，或者其中的起始原料是在适当的反应条件下就地形成的，或者反应成分以它们的盐或光学纯净对映体形式使用。 
根据已知的常规方法，也可以使本发明化合物和中间体相互转化。 
本发明也涉及新的起始原料和它们的生产方法。 
依据起始原料和方法的选择，化合物可以以它们的任何异构体或者混合物的形式使用，例如，基本纯的几何(顺式或逆式)异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或它们的混合物。前述可能的异构体或它们的混合物也在本发明的范围内。 
例如通过层析和/或分步结晶，可以将任何得到的异构体混合物依据其成分的物理-化学性质差异，分离为纯几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。 
可以通过已知方法，如分离盐的非对映异构体，将任何得到的最终产物或中间体的外消旋体拆分为光学对映体，游离出光学活性的酸性或碱性化合物。然后，如通过分步结晶D-或L-(α-甲基苄基胺、辛可尼定、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄素、脱氢枞胺、番木鳖碱或士的宁)-盐，可以将羧酸中间体拆分为它们的光学对映体。外消旋产物也可以通过手性层析拆分，如采用手性吸附剂进行高压液相层析。 
最后，本发明化合物也可以以游离形式或它们的盐(如果存在盐形成基团)的形式获得。 
可以采用药学上可接受的碱(例如碱金属氢氧化物水溶液)，优选在醚或醇溶剂(例如低级烷醇)中，将本发明的酸性化合物转化为盐。该盐可以 自其溶液中用醚(如乙醚)沉淀出来。用酸处理，可以将得到的盐转化为游离化合物。这些或其它盐也可以用于纯化得到的化合物。 
具有碱性基团的本发明化合物可以被转化为酸加成盐，特别是药学上可接受的盐。它们可以与下列物质形成，例如，无机酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；或者采用例如未取代或被卤素取代的有机羧酸，例如(C1-C4)-链烷酸，例如乙酸，例如饱和或不饱和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基-羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸；或采用有机磺酸，例如(C1-C4)-烷基-磺酸，例如甲磺酸；或者采用未取代或例如被卤素取代的芳基磺酸。优选采用盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。 
由于游离化合物和它们盐形式之间存在密切联系，所以当本文中提到化合物时，如果可能或适当的话，也指其相应的盐。 
化合物(包括它们的盐)也可以以它们的水合物的形式得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。 
本发明的药用组合物适于肠内(例如口服或直肠)、经皮和胃肠外给予哺乳动物(包括人类)，用于治疗由PPAR(特别是PPARα和PPARβ)受体介导的紊乱。这些紊乱包括那些上下文中所述的可以使用本发明化合物治疗的紊乱。所述药用组合物包括有效量的本发明的药理活性成分，可以是单独的或含有一种或多种药学上可接受的载体。 
本发明的药理活性化合物可以用于生产包含有效量的活性化合物和适于肠内或胃肠外给药的赋形剂或载体的药用组合物。所述组合物可以为无菌的和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物可以分别通过常规混合、粒化或包衣方法制备，并且包含约0.1-75％(优选约1-50％)的活性成分。 
适当的用于经皮给药的制剂包含治疗有效量的本发明化合物与载体。优选的载体包括可帮助通过宿主皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。典型地，经皮给药的装置为包含绷带形式的装置，其中包含一个背衬、包含化合物(任选包含载体)的储库，任选包括一个在较长的时间内以设定的速 率将该化合物传递至宿主的控速屏障以及将该装置固定于皮肤上的装置。 
含有治疗有效量的上文定义的本发明化合物的药物制剂，可以单独或与其它治疗药物(例如，分别以本领域所知的有效治疗剂量)联合给药。这些治疗药物包括胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素例如磺酰脲，如格列吡嗪和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如美格列奈，如，那格列奈和利帕尼奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、GSK3(肝糖合酶磷酸酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如肠促胰岛素类似物(Exendin-4)，以及GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，如isoleucin-thiazolidide；DPP728和LAF237，降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰基(glutaryl)辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿伐他汀、罗素他汀、氟伐他汀钠(fluindostatin)和利伐他汀(rivastatin)，鲨烯合酶抑制剂或FXR(法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor))和LXR(肝X受体(liver X receptor))配体、消胆胺、氯贝特(fibrate)、烟酸和阿司匹林。本发明化合物可以同时、于其它活性成分给予之前或之后给药，也可以分别采用不同给药途径给药或一起在同一药物制剂中给药。 
给予约50-70kg的哺乳动物的单位剂量含有约1mg-1000mg、优选约5-500mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况、给药形式以及所用的化合物。 
本发明化合物与PPAR受体结合，因此可以用于治疗PPAR(特别是PPARα和PPARβ)介导的紊乱。此类化合物可以用于治疗血脂异常、高血脂、高胆甾醇血、动脉粥样硬化、高甘油三脂血症、心力衰竭、心肌梗死、血管病、心血管病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤病、呼吸系统疾病、眼病、IBD(肠道过敏综合征)、溃疡性结肠炎和克罗恩氏疾病。特别的，本发明化合物也可以作为低血糖药物用于治疗和预防哺乳动物的下列紊乱：涉及葡萄糖耐受性受损、高血糖和胰岛素抗性的紊乱，例如1型和2型糖尿病，以及综合征X。
上文所述的性质可以通过体外和体内测定证实，优选采用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴子或分离的这些动物的器官、组织和制品。所述化合物可以以溶液的形式体外给药(例如优选水溶液)，也可以以肠内、胃肠外，优选静脉内的形式体内给药(例如以悬浮液或水溶液的形式)。体外剂量可以为约10-5摩尔至10-10摩尔的浓度。体内的治疗有效量为取决于给药途径，为约1-500mg/kg，优选约5-100mg/kg。 
本发明化合物与PPARα和PPARγ受体结合，因此可以用作哺乳动物PPARα和PPARγ受体的双重拮抗剂。 
本发明化合物的活性可以通过下列方法或本领域早已描述的方法证实： 
与PPARα、PPARβ和PPARγ受体的体外功能结合可通过以下方法测定： 
PPARα、PPARβ和PPARγ受体的功能结合测定是共活化剂依赖型受体配体测定(CARLA)(参见Krey等，“Fatty Acids，Eicosanoids，andHypolipidemic Agents Identified as Ligands of PeroxisomeProliferator-Activated by Coactivator-Dependent Receptor LigandAssay”，Molecular Endocrinology，第11卷，第779-791页(1997))的变通方案。该CARLA测定采用之前综述的TR-FRET检测方法(参见Hemmila，“LANCE：Homogeneous Assay Platform for HTS”，J.Biomol.Screening，第4卷，第303-307页(1999)；Mathis，“HTRF Technology”，J.Biomol.Screening，第4卷，第309-313页(1999))。所有测定包括：3nM的谷胱甘肽S-转移酶(GST)与下列物质的融合蛋白：hPPARα配体结合域(LBD)(氨基酸167-468)(GST-hPPARαLBD)、GST-hPPARδLBD(氨基酸139-442)或GST-hPPARγLBD(氨基酸175-476)；3nM Eu-标记的抗-GST抗体(Wallac)；30nM生物素化的类固醇受体共活化剂-1(SRC-1)肽(N-末端生物素化的肽，CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS，衍生自SRC-1的氨基酸676-700)；和10nM链霉抗生物素标记的别藻蓝蛋白(APC；Prozyme)。配体与PPAR LBD的结合使LBD构像改变，并且使生物素化的SRC-1肽结合。这使Eu-标记的抗-GST抗体和链霉抗生物素标记的APC十分接 近，因此可以促进荧光能量的转移。生物素化的SRC-1肽是通过标准固相肽合成方法制备的。于18℃，采用标准表达条件，GST-PPAR LBD可以在大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)中的pGEX载体(AmershamPharmacia)中表达。在某些情况下，GST-PPAR LBD可以与groESL共表达。采用生产商所描述的方法，将GST融合蛋白在谷胱甘肽琼脂糖亲和柱(Amersham Pharmacia)上纯化。该测定缓冲液包含50mM Tris pH7.4、50mM的KCl、0.1％BSA和1mM的DTT(二硫苏糖醇)。该测定的终体积为25μL，在黑色半面(half area)96-孔板中进行。将所有成分混合，于室温下，将反应混合物放置3小时，然后在Wallac Victor2读板仪(测定665nM和620nM的信号比)上读取TR-FRET(Time-Resolved FluorescenceResonance Energy Transfer)。采用Excel add-in program XLFit(IDBusiness Solutions，Guildford，Surrey，UK)使用4-参数对数方程式评价EC50值。 
在体内对葡萄糖和胰岛素活性的降低可以采用如下方法评价： 
将11周的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)6个一组，置于光循环的笼子里(光照自6:00p.m.至6:00a.m.)，并可以随意进食Purina啮齿类动物食物和水。第一天，于8:00am采取尾部血样，测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分为对照组和化合物组。比较动物组血浆葡萄糖值。然后给予动物口服剂量的溶媒(0.5％羧甲基纤维素，含有0.2％Tween-80)或化合物的溶媒溶液(30mg/kg)。连续给小鼠给药，总共3天。于第4天，采取基础血样。采用YSI2700Dual Channel BiochemistryAnalyzer(Yellow Springs Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血样中的葡萄糖浓度并采用ELISA法测定胰岛素浓度。 
作为本发明的说明，已证实实施例1的化合物，在PPARα受体结合测定中，EC50为约27nM，在PPARγ受体结合测定中，EC50为约23nM，以及在PPARδ受体结合测定中，EC50为约173nM；已证实实施例5-10的化合物，在PPARα受体结合测定中，EC50为约3nM，在PPARγ受体结合测定中，EC50为约3nM，以及在PPARδ受体结合测定中，EC50为约1250nM；以及已证实实施例6-39的化合物，在PPARα受体结合测定中， EC50为约7nM，在PPARγ受体结合测定中，EC50为约2nM，以及在PPARδ受体结合测定中，EC50为约1165nM。另外，以30mg/kg p.o.的日剂量给予ob/ob小鼠所述化合物，三天后血清葡萄糖和胰岛素水平显著降低。 
下列实施例是用于说明本发明，而不是限制本发明。温度以摄氏度表示。如果没有特别指出，所有蒸发均在减压下进行，优选15-100mmHg(＝20-133mbar)。终产物、中间体和起始原料的结构通过标准分析方法证实，例如，微量分析和光谱特性，如MS、IR和NMR。本发明使用的缩写为本领域常用的缩写。 
具体实施方式
实施例1
(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸 
Figure G2008102144971D00361
A.(R)-1-(4-苄基氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸 
于室温下，向搅拌的(R)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(2.89g，14.5mmol)和1N氢氧化钠(37.7mL，37.7mmol)的水(79mL)溶液中滴加入4-苄基氧基苯磺酰氯(4.1g，14.5mmol)的二噁烷(104mL)溶液。加入完成后，监测反应混合物的pH值并在之后的2小时内，缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，使其pH值保持在7-8。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。将溶液倾至碎冰中并用1N盐酸水溶液(15mL)将得到的混合物酸化至pH值2-3。产物萃取至二氯甲烷(2×150mL)。萃取物用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥、过滤并浓缩得到5.5g(R)-1-(4-苄基氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，为油状物：[M+1]+＝410.32，[M-1]-＝408.24。 
B.(R)-1-(4-苄基氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯 
于氮气氛下，回流加热目标A化合物，(R)-1-(4-苄基氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(5.55g，13.6mmol)和p-甲苯磺酸一水合物 (0.52g，2.7mmol)的甲醇(260mL)溶液4小时。于室温下，使溶液过夜，形成晶状固体。真空过滤收集晶体并于高真空下干燥。再次自分离的母液中收集晶体并于高真空下干燥。合并得到3.84g(R)-1-(4-苄基氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为纯净晶体产物：[M+1]+＝424.27。 
C.(R)-1-(4-羟基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯 
于氮气氛下，向目标B化合物，(R)-1-(4-苄基氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(3.00g，7.1mmol)的乙醇(200mL)的悬浮液中加入10％披钯炭(0.3g)。于室温、46psi下，将得到的混合物氢化18.5小时。经硅藻土真空过滤混合物。滤液真空浓缩得到1.31g的(R)-1-(4-羟基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，可不经纯化直接使用：[M+1]+＝334.22，[M-1]-＝332.16。 
D.(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯 
于室温下，向目标C化合物，(R)-1-(4-羟基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.31g，3.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中一次加入无水碳酸钾(2.16g，15.6mmol)。15分钟后，于室温下，加入3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙烷-1-溴化物(1.37g，3.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。于室温下，搅拌反应混合物64小时。过滤反应混合物，用水(150mL)稀释滤液，并将得到的混合物用乙醚萃取(2×150mL)。有机萃取物用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到2.32g粗品(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。粗品产物经层析纯化(SiO2：100g；洗脱液30％→50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.47g纯净的(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯，为无色胶状物：[M+1]+＝602.49。 
E.(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸 
于室温、氮气氛下，向目标D化合物，(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.47g，2.44mmol) 的甲醇(50mL)混和液中滴加入1N氢氧化钠水溶液(4.9mL，4.9mmol)。加入完成后，于室温下，搅拌该混合物45分钟，此时加入5mL的四氢呋喃以促进起始原料的溶解。将混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残留物分配于水(50mL)和乙醚(50mL)之间。分离水相并用1N盐酸水溶液酸化。产物萃取至二氯甲烷。萃取物用盐水洗涤、经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥、过滤并浓缩得到1.02g(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，为白色泡沫固体。用乙醇(1mL)处理固体，使固体溶解，放置后晶体开始形成。分离晶体并于40℃、高真空下干燥，得到0.85g纯净的(R)-1-{4-[3-(4-苯氧基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸：[M+1]+＝588.46，[M-1]-＝586.41。 
实施例2
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸 
Figure G2008102144971D00381
A.4-羟基苯磺酸二钠盐 
于50-60℃，将4-羟基苯磺酸钠盐二水合物(20g，86mmol)的1N氢氧化钠水溶液(86mL，86mmol)的溶液搅拌并加热1小时。于50℃，真空浓缩溶液得到固体。将固体悬浮于无水甲苯并真空浓缩。重复该过程2次。于50℃、高真空下，干燥该固体18小时，得到21.34g的4-羟基苯磺酸二钠盐。 
B.4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐 
于110℃、氮气氛下，将目标A化合物，4-羟基苯磺酸二钠盐(3.50g，16.1mmol)和4-氯代甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(4.00g，19.3mmol)的20mL的N，N-二甲基甲酰胺的混和液搅拌并加热18小时。过滤冷却的反应混合物并将得到的固体用二氯甲烷充分洗涤。将固体干燥过夜得到1.42g的4-(5-甲 基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐：[M+1]+＝346.05，[M-1]-＝344.02 
C.4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯 
于0℃、氮气氛下，向搅拌的亚硫酰氯(8.0mL)和2滴N，N-二甲基甲酰胺溶液中一次加入目标B化合物，4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐(1.42g，3.8mmol)。于0℃，将得到的悬浮液搅拌10分钟。移去冰浴并于室温下搅拌悬浮液1.5小时。再加入3滴N，N-二甲基-甲酰胺，然后再搅拌1小时，得到澄清溶液。真空浓缩溶液得到固体残留物。将残留物分配于水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间。分离有机相并顺次用水(3×20mL)、0.1N氢氧化钠水溶液(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相经无水MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到油状物，缓慢固化后得到0.48g的4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯：[M+1]+＝363.99。 
D.(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸 
于室温下，向目标C化合物、(R)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(0.92g，4.6mmol)、1N氢氧化钠水溶液(12.0mL，12mmol)和水(25mL)的溶液中滴加入4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯(1.65g，4.6mmol)的二噁烷(33mL)溶液。加入完成后，监测反应混合物的pH值并在之后的2小时内，缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，使其pH值保持在7-8。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。将溶液倾至碎冰中并将得到的混合物用1N盐酸水溶液(11mL)酸化至pH值2-3。收集形成的沉淀，用水洗涤并真空干燥过夜得到1.5g的(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸：[M+1]+＝491.2，[M-1]-＝489.1。 
实施例3
(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸
Figure G2008102144971D00401
A.4，4′-二硫代双苯磺酸 
于0℃，向苯基二硫化物(4.36g，20mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中滴加入氯磺酸(4.64g，2.95mL，40mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液。于0℃，搅拌混合物1小时，随后于室温下，再搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物至干并将残留物分配于乙醚和水之间。分离水相，用2N氢氧化钠水溶液碱化，并真空浓缩至原体积的一半。冷却得到的溶液过夜。除去过夜形成的沉淀，进一步真空浓缩滤液至固体开始出现。将混合物置于冰箱中2小时。用乙醇处理混合物，过滤形成的固体，用乙醇洗涤2次并于室温、高真空下干燥过夜得到6.0g的4，4′-二硫代双苯磺酸，为白色固体：[M-1]-＝398.8。 
B.4，4′-二硫代双苯磺酰氯 
于0℃，向亚硫酰氯(70mL)中分份依次加入目标A化合物，4，4′-二硫代双苯磺酸(5.9g，14mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)。于室温下，将得到的混合物搅拌5小时。真空浓缩反应混合物至干并依次用乙酸乙酯、冰和水处理。分离有机相，用水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩，得到4.0g的4，4′-二硫代双苯磺酰氯，为褐色固体。 
C.4，4’-二硫代双-[(R)-1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸] 
于0℃，向(R)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐(4.35g，21.7mmol)、1N氢氧化钠水溶液(43.5mL，43.5mmol)和水(20mL)中滴加入目标B化合物，4，4′-二硫代双苯磺酰氯(3.0g，7.24mmol)的二噁烷(60mL)溶液。加入完成后，监测反应混合物的pH值并在之后的2小时内，缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，使其pH值保持在7-8。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，将滤液倾至碎冰中并将得到的混合物用1N盐酸水溶液酸化至pH2-3。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用1N盐酸水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到4.0g的4，4’-二硫代双-(1-苯磺酰 基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)，为泡沫状固体：[M-1]-＝667.25。 
D.(R)-1-(4-巯基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸 
于0℃，向硼氢化钠(0.185g，4.86mmol)的乙醇(60mL)溶液中分份加入目标C化合物，4，4’-二硫代双-(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)(0.65g，0.973mmol)。于室温下，将混合物搅拌过夜。混合物用冰/水处理，用2N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.63g的(R)-1-(4-巯基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，为胶状物：[M-1]＝333.9。 
E.(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸 
于室温下，向目标D化合物，(R)-1-(4-巯基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(0.56g，1.67mmol)的二噁烷(8mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.4mL)和水(2mL)。向得到的溶液中滴加入4-氯代甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑(0.423g，2.04mmol)的二噁烷(4mL)溶液。搅拌1.5小时后，将反应混合物真空浓缩至近干。残留物溶于水，水相用乙醚洗涤，用2N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空浓缩有机相并于高真空下干燥过夜得到0.68g的(R)-1-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲硫基)-苯磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，为胶状物：[M-1]-＝504.9。 
实施例4
下列化合物采用类似于实施例1中所述的方法用适当的烷化剂处理实施例1的目标C化合物，或采用实施例2或3中所述的方法制备： 
Figure G2008102144971D00411
Figure G2008102144971D00412
Figure G2008102144971D00421
实施例5
下列化合物采用类似于上文实施例中所述的方法制备： 
Figure G2008102144971D00431
实施例6
下列化合物采用类似于上文实施例中所述的方法制备或采用此处所述方法制备：
Figure G2008102144971D00442
Figure G2008102144971D00451
Figure G2008102144971D00461
实施例7
4-氯代甲基-5-甲基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-噁唑 
A.4，5-二甲基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-噁唑3-氧化物盐酸盐 
于2-5℃，向4-三氟代甲基苯甲醛(400.0g，2.3mol)和2，3-丁烷二酮单肟(212g，2.055mol)的800mL冰乙酸的溶液中缓慢吹入氯化氢气体(250g)1.5小时。于相同温度下，再搅拌混合物1小时。保持温度5-25℃，加入3.75L的叔丁基甲基醚(最初加入400mL时的反应为放热反应)。搅拌得到的悬浮液30分钟，然后冷却至10℃，并过滤收集固体。滤饼用500mL的叔丁基甲基醚洗涤，于55-60℃(20mbar)干燥18小时，得到550g(91％收率 )4，5-二甲基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-噁唑3-氧化物盐酸盐：m.p.182-184℃(分解)。 
B.4-氯代甲基-5-甲基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-噁唑 
于室温下，将目标A化合物，4，5-二甲基-2-(4-三氟代甲基苯基)-噁唑3-氧化物盐酸盐(500g，1.70mol)的4.06L的乙腈悬浮液搅拌15分钟，然后冷却至10℃。于15℃、30分钟内，加入491g(3.17mol)的POCl3。于室温下，搅拌悬浮液16小时，然后将混合物冷却至10℃，将6L水缓慢加至反应混合物中(最初加入400mL时的反应为高度放热反应)。于室温下，再搅拌悬浮液6小时，过滤收集固体，用2L水洗涤并于50℃(20mbar)，干燥至恒重，得到4-氯代甲基-5-甲基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-噁唑，为白色固体(400g，85％收率 )：m.p.97-98℃。

Claims (4)

1.制备下式烷化剂的方法：
其中Ra和Rb独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、三氟代甲基或芳基；其中该方法包括将下式化合物：
Figure FSB00000218183800012
其中Ra和Rb如式VIIa定义；用氯化剂在乙腈中处理，其中所述氯化剂为氧氯化磷。
2.权利要求1的方法，其中所述式VIIa的烷化剂为4-氯代甲基-5-甲基-2-[4-(三氟代甲基)苯基]-噁唑。
3.权利要求1的方法，其中式VIIb的化合物通过以下方法制备：将下式的醛
其中Ra和Rb如权利要求1所定义；与下式的2，3-丁二酮单肟
Figure FSB00000218183800014
在酸催化剂和有机溶剂存在下缩合，得到式VIIb化合物。
4.权利要求3的方法，其中酸催化剂为气态盐酸且有机溶剂为冰乙酸。
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