PT1448523E - Compostos heterocíclicos e métodos de utilização - Google Patents

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PT1448523E
PT1448523E PT02787747T PT02787747T PT1448523E PT 1448523 E PT1448523 E PT 1448523E PT 02787747 T PT02787747 T PT 02787747T PT 02787747 T PT02787747 T PT 02787747T PT 1448523 E PT1448523 E PT 1448523E
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carboxylic acid
hydrogen
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phenyl
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PT02787747T
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Prasad Koteswara Kapa
Michael Lloyd Sabio
Andrew Thomas Bach
George Tien-San Lee
Eric M Loeser
James Lawrence Stanton
Thalaththani Ralalage Vedananda
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Novartis Ag
Novartis Pharma Gmbh
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Description

ΡΕ1448523 1 DESCRIÇÃO "COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO" A presente invenção diz respeito a compostos heterocíclicos, composições farmacêuticas que os contêm e a métodos de tratamento de condições associadas com o Receptor X Retinóide e famílias do Receptor Activador da Proliferação dos Peroxisomas (ou Receptor Activador do Peroxisoma Proliferativo) (PPAR) com os três subtipos PPARa, PPARÔ e PPARX.
Anteriores pedidos de patente na arte WO 92 03423 A, WO 00 50416, WO 00 35442, WO 99 00387, WO 99 32466, EP-A-0 557 843 e EP-A-0 769 498 descrevem compostos que são estruturalmente relacionados com a presente fórmula (I), mas que não caem na definição da presente fórmula (I). O problema a ser resolvido pelo presente pedido é a provisão de compostos adicionais úteis para o tratamento de condições associadas com o Receptor X Retinóide (RXR) e o familias do Receptor Activador da Proliferação dos Peroxisomas (PPAR) com os três subtipos PPARa, PPARô e PPARX. Nenhum dos documentos acima mencionados se dirige a um tal problema técnico. 2 ΡΕ1448523 invenção proporciona
Num aspecto a presente compostos da fórmula
(!} em que L é um radical
no qual Ri é hidrogénio, ou alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; R2 é hidrogénio, hidroxi, ou alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio ou aral-quiltio facultativamente substituídos; R3 é hidrogénio ou arilo; ou R2 e R3 combinados são alquileno que em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros; n é zero ou um inteiro de 1 a 2; Y é hidrogénio; ou Y e R2 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação com a condição de que n é 1; R4 é hidrogénio; ou R4 e Y tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação com a condição de que n é 1, e 3 ΡΕ1448523 R.2 e R3 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação; ou L é um radical
no qual Ri é hidrogénio, ou alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; R" é hidrogénio, alquilo, alcoxi facultativamente substituídos ou halogéneo; m é um inteiro desde 1 a 2; Y é hidrogénio; R4 é hidrogénio; ou R4 e Y tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação com a condição de que m é 1; R e R' são independentemente hidrogénio, halogéneo, ou alquilo, alcoxi, aralquilo ou heteroaralquilo facultativamente substituídos; ou R e R' combinados em conjunto formam um grupo metilenodioxi com a condição de que R e R' estão ligados a átomos de carbono adjacentes um ao outro; ou R e R' combinados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam anel aromático ou heteroaromático de 5 a 6 membros com a condição de que R e R’ estão ligados a átomos de carbono adjacentes um ao outro; ou 4 ΡΕ1448523 R-C e R'-C podem independentemente ser trocados por azoto; X é -Z-(CH2)p-Q-W em que Z é uma ligação, 0, S, S(0), S(02), -C(0)- ou -C(0)NR5- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo; p é um inteiro desde 1 a 8; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando pé 1; ou Q é -0(CH2)r ou —S (CH2) r, em que r é zero ou um inteiro desde 1 a 8; ou Q é -0(CH2h-80-, -S(CH2h-80-, -S(CH2h_8S-, -C (0) - ou -C(0)NR6- no qual R6 é hidrogénio, ou alquilo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou hetero-aralquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)-, -NR5C(0)NH- ou -NR5C(0)0- com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo ou heteroaralquilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 8 a 12 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos, e em que, alquilo facultativamente substituído refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada não substituídos ou substituídos tendo 1 a 20 átomos de carbono facultativamente substituídos por um ou mais dos grupos 5 ΡΕ1448523 seleccionados de entre halo, hidroxi, cicloalquilo, alca-noílo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, al-quiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfo-nilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, guanidina e hetero-ciclilo; alquilo inferior refere-se a grupos alquilo tendo 1 a 7 átomos de carbono; alquileno refere-se a uma ponte em cadeia linear de 1 a 6 átomos de carbono ligados por ligações simples os quais podem ser substituídos com 1 a 3 grupos alquilo ou alcoxi inferiores; cicloalquilo refere-se a grupos hidrocarbonetos monocí-clicos, bicíclicos ou tricíclicos facultativamente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, cada um dos quais pode facultativamente ser substituído por um ou mais substi-tuintes seleccionados de entre alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquil- e arilsulfonilo, sulfonamido e hetero-ciclilo; arilo refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção em anel, tais como os grupos fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, bifenilo e difenilo, cada um dos quais pode facultativamente ser substituído por um a quatro substituintes, seleccionados de entre alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino facultativamente substituído, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carbo- 6 ΡΕ1448523 xialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquil- e aril-sulfonilo, sulfonamido e heterocicloílo; heterociclilo, ou heterociclo, refere-se a um grupo cíclico aromático ou não aromático, completamente saturado ou insaturado, facultativamente substituído, o qual é um sistema em anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, o qual tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono, facultativamente substituído com 1, 2 ou 3 do seguinte: (a) alquilo; (b) hidroxi (ou hidroxi protegido); (c) halo; (d) oxo (isto é: =0); (e) amino, alquilamino ou dialquilamino facultativamente substituído; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclooxi; (j) alcoxicarbonilo tal como alcoxicarbonilo inferior não substituído; (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfonamido, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoarilo ou sulfonamidodialquilo; (o) arilo; (p) alquilcarboniloxi; (q) arilcarboniloxi; 7 ΡΕ1448523 (r) ariltio; (s) ariloxi; (t) alquiltio; (y) formilo; (z) carbamoílo; (w) aralquilo; ou (x) arilo substituído com alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou halo.
Num outro aspecto a presente invenção proporciona o uso de compostos de fórmula (I) para o fabrico de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pela actividade do receptor PPAR em mamíferos. Tais condições incluem dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, desordens da pele, doenças respiratórias, desordens oftálmicas, DIIs (doenças inflamatórias do intestino), colite ulcerativa e doença de Crohn. Os compostos da presente invenção são particularmente úteis em mamíferos como agentes hipoglicémicos para o tratamento e prevenção de condições nas quais a tolerância enfraquecida à glucose, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tais como diabetes do tipo 1 e do tipo 2 e Síndrome X. São preferidos os compostos da invenção que agonistas duais de receptores PPARa e PPARy. A presente invenção diz respeito a compostos heterocíclicos, composições farmacêuticas que os contêm, ΡΕ1448523 métodos para a preparação dos compostos e ao uso de compostos de fórmula (I) para o fabrico de um medicamento para o tratamento de condições mediadas pelas famílias de receptores RXR e PPAR, incluindo activação de PPARs, usando tais compostos. Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com ligandos para outros receptores nucleares que são conhecidos para formar complexos hetero-diméricos com os receptores RXR.
Além disso, a presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos heterocí-clicos da invenção para o tratamento das condições acima mencionadas.
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usados para descrever os compostos da presente invenção. Estas definições aplicam-se aos termos conforme eles são usados ao longo da descrição e reivindicações a menos que eles sejam de outra maneira limitados em situações específicas quer individualmente quer como parte de um grupo maior, e. g., em que um ponto de ligação de um certo grupo está limitado a um átomo específico dentro daquele grupo, em que o ponto de ligação está definido por uma seta ao átomo específico. 0 termo "alquilo facultativamente substituído" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada não substituídos ou substituídos tendo 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 7 átomos de carbono. 9 ΡΕ1448523
Exemplos de grupos alquilo não substituídos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, -butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo e semelhantes. Grupos alquilo substituídos incluem, mas sem constituir limitação, grupos alquilos substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: halo, hidroxi, ciclo-alquilo, alcanoílo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, al-quiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, hete-roarilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, alco-xicarbonilo, arilo, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, guani-dino, heterociclilo incluindo indolilo, imidazolilo, furi-lo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo e semelhantes. 0 termo "alquilo inferior" refere-se aos grupos alquilo conforme acima descritos tendo 1 a 7, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo "halogéneo" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "alcenilo" refere-se a qualquer dos grupos alquilo acima tendo pelo menos dois átomos de carbono e contendo ainda uma ligação dupla carbono a carbono no ponto de ligação. Grupos tendo dois a quatro átomos de carbono são preferidos. 0 termo "alcinilo" refere-se a qualquer dos 10 ΡΕ1448523 grupos alquilo acima tendo pelo menos dois átomos de carbono e contendo ainda uma ligação tripla carbono a carbono no ponto de ligação. Grupos tendo dois a quatro átomos de carbono são preferidos. O termo "alquileno" refere-se a uma ponte em cadeia linear de 1 a 6 átomos de carbono ligados por ligações simples (e. g., -(CH2)X- em que x é 1 a 6), os quais podem ser substituídos com 1 a 3 grupos alquilo ou alcoxi inferiores. O termo "cicloalquilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos facultativamente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, cada um dos quais pode facultativamente ser substituído por um ou mais substituintes, tais como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, amino, alquilamino, dialquil-amino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, alquil- e arilsulfonilo, sulfo-namido, heterociclilo e semelhantes.
Exemplos de grupos hidrocarbonetos monocíclicos incluem, mas sem constituir limitação, ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo e ciclo- hexenilo e semelhantes.
Exemplos de grupos hidrocarbonetos bicíclicos incluem bornilo, indilo, hexa-hidroindilo, tetra-hidro-naftilo, deca-hidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo- 11 ΡΕ1448523 [2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbici-clo[3.1.1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, bi-ciclo [2.2.2]octilo e semelhantes.
Exemplos de grupos hidrocarbonetos tricíclicos incluem adamantilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi" refere-se a alquil-O-. 0 termo "acilo" refere-se a alcanoílo, aroílo, heteroaroílo, arilalcanoílo ou heteroarilalcanoílo. 0 termo "alcanoílo" refere-se a alquil-C(0)-. 0 termo "alcanoiloxi" refere-se a alquil-C(0)-O-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" referem-se a alquil-NH- e (alquil)2N-, respectivamente. 0 termo "alcanoilamino" refere-se a alquil-C (0) -NH- . 0 termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-. 0 termo "alquilaminotiocarbonilo" refere-se a alquil-NHC(S)-. 0 termo "trialquilsililo" refere-se a(alquil)3SÍ-. 12 ΡΕ1448523 0 termo "trialquilsililoxi" refere-se a (alquil)3S1O-. 0 termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S(0)-. 0 termo "alquilsulfonilo" refere-se a al quil-S (0)2-· 0 termo "alcoxicarbonilo" refere-se a al- quil-O-C(0)-. 0 termo "alcoxicarboniloxi" refere-se a al- quil-O-C (0)0-. 0 termo "carbamoílo" refere-se a alquil-NHC(0)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(0)-, alquil(aril)-NC(0)-, hetero-aril-NHC (0)-, alquil(heteroaril)-NC(0)aralquil-NHC(0)- e alquil (aralquil)-NC(0) -. 0 termo "arilo" refere-se a grupos hidrocarbone-tos aromáticos monociclicos ou biciclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção em anel, tais como os grupos fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, bifenilo e difenilo, cada um dos quais pode facultativamente ser substituído por um a quatro substituintes, seleccionados de entre alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino facultativamente substituído, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquil- e arilsulfonilo, sulfonamido, heterocicloílo e semelhantes . 13 ΡΕ1448523 0 termo "arilo monocíclico" refere-se a fenilo facultativamente substituído conforme descrito sob arilo. 0 termo "aralquilo" refere-se a um grupo arilo ligado directamente através de um grupo alquilo, tal como benzilo. 0 termo "aralquiltio" refere-se a aralquil-S-. 0 termo "aralcoxi" refere-se a um grupo arilo ligado directamente através de um grupo alcoxi. 0 termo "arilsulfonilo" refere-se a aril-S(0)2-. 0 termo "ariltio" refere-se a aril-S-. 0 termo "aroílo" refere-se a aril-C(O)-. 0 termo "aroilamino" refere-se a aril-C(0)-NH-. 0 termo "ariloxicarbonilo" refere-se a aril- 0-C (0)-. 0 termo "heterociclilo" ou "heterociclo" refere-se a um grupo cíclico aromático ou não aromático, completamente saturado ou insaturado, facultativamente substituído, por exemplo, o qual é um sistema em anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros 14 ΡΕ1448523 ou tricíclico de 10 a 15 membros, o qual tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo tem 1, 2 ou 3 átomos seleccionados de entre átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de azoto e enxofre podem também ser facultativamente oxidados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono.
Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluem pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tia-zolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, iso-tiazolidinilo, furilo, tetra-hidrofurilo, tienilo, oxadi-azolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, aze-pinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, tiamorfo-linilo, tiamorfolinilo-sulfóxido, tiamorfolinilo-sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienilo e semelhantes.
Exemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluem indolilo, di-hidroindolilo, benzotiazolilo, benzo-xazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, qui-nuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroquinolinilo, deca--hidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetra-hidroisoquinolini-lo, deca-hidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopirani-lo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, ben- 15 ΡΕ1448523 zopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolo-piridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo ou furo[2,3-b]piridinilo) , di-hidro-isoindolilo, di-hidroquinazolinilo (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo e semelhantes.
Exemplos de grupos heterocíclicos triciclicos incluem carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo e semelhantes. 0 termo "heterociclilo" inclui grupos hetero-ciclicos substituídos. Grupos heterocíclicos substituídos referem-se a grupos heterocíclicos substituídos com 1, 2 ou 3 do seguinte: (a) alquilo; (b) hidroxi (ou hidroxi protegido); (c) halo; (d) oxo (isto é: =0) ; (e) amino, alquilamino ou dialquilamino facultativamente substituído; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclooxi; (j) alcoxicarbonilo tal como alcoxicarbonilo inferior não substituído; 16 ΡΕ1448523 (k) mercapto; (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfonamido, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoarilo ou sulfonamidodialquilo; (o) arilo; (p) alquilcarboniloxi; (q) arilcarboniloxi; (r) ariltio; (s) ariloxi; (t) alquiltio; (y) formilo; (z) carbamoílo; (w) aralquilo; ou (x) arilo substituído com alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou halo. 0 termo "heterociclooxi" indica um grupo hetero-cíclico ligado através de uma ponte de oxigénio. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um heterociclo aromático, por exemplo arilo monocíclico ou bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxa-zolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotia-zolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquino-linilo, benzimidazolilo, benzofurilo e semelhantes; facultativamente substituído por, e. g., alquilo inferior, alcoxi inferior ou halo. 17 ΡΕ1448523 0 termo "heteroarilsulfonilo" refere-se a heteroaril-S (0)2-. 0 termo "heteroaroílo" refere-se a hetero-aril-C(0)-. 0 termo "heteroaralquilo" refere-se a um grupo heteroarilo ligado através de um grupo alquilo.
Estão abrangidos pela invenção os derivados pró-drogas, e. g., quaisquer derivados ésteres pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos carboxilicos da invenção que sejam convertiveis por solvólise ou sob condições fisiológicas aos ácidos carboxilicos livres.
Exemplos de tais ésteres de ácido carboxilico são preferivelmente ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alcenilo inferior, ésteres de benzilo, ésteres de alquilo inferior mono ou dissubstituí-dos, e. g.f os ésteres de co-(amino, mono- ou di- (alquil inferior)amino, carboxi, (alcoxi inferior)carbonil)-alquilo inferior, os ésteres de a-(alcanoiloxi inferior, alcoxi-carbonil inferior ou di(alquil inferior)aminocarbonil)--alquilo inferior, tais como éster de pivaloiloxi-metilo, e os convencionalmente usados na técnica.
Os compostos da invenção, dependendo da natureza dos substituintes, podem possuir um ou mais centros 18 ΡΕ1448523 assimétricos. Os diastereoisómeros, isómeros ópticos, isto é, enantiómeros, e isómeros geométricos resultantes estão abrangidos pela presente invenção. São preferidos os compostos da fórmula I em que X é -Z-(CH2)p-Q-W em que Z é uma ligação, 0, S, -C(0)- ou -C(0)NR5- em que
Rs é hidrogénio, alquilo ou aralquilo; p é um inteiro desde 1 a 8; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é —0 (CH2) r ou -S(CH2)r, em que r é zero ou um inteiro desde 1 a 8; ou Q é -0(CH2h-80-, -S(CH2)i-80-, -S (CH2) i-8S-, -C (0) - ou -C(0)NR6- no qual Re é hidrogénio, ou alquilo, ciclo- alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroaralquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)-, -NR5C(0)NH- OU -NR5C(0)0- com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo ou heteroaralquilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 8 a 12 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. ΡΕ1448523 19 São preferidos outros compostos da fórmula
-G-W
ítAJ em que L é um radical
no qual Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R2 e R3 são hidrogénio; ou R2 e R3 combinados são alquileno que em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de 6 membros; n é zero ou um inteiro de 1 a 2; Y é hidrogénio; R4 é hidrogénio; ou L é um radical
no qual
Ri é hidrogénio, ou alquilo facultativamente substiuído; 20 ΡΕ1448523 R" é hidrogénio, alquilo, alcoxi facultativamente substituídos ou halogéneo; m é um inteiro desde 1 a 2; Y é hidrogénio; R4 é hidrogénio; R e R' são independentemente hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cô ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituídos; ou R e R' combinados em conjunto formam um grupo metilenodioxi com a condição de que R e R' estão ligados a átomos de carbono adjacentes um ao outro; Z é uma ligação, O, S ou -C(0)NR5- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo; p é um inteiro desde 1 a 5; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é -0(CH2)r ou -S(CH2)r, em que r é zero; ou Q é —C (O) - ou -C(0)NR6- no qual Rê é hidrogénio, ou alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroaralquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)-, -NR5C(0)NH- ou -NR5C(0)0- com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo ou heterociclilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto ou enxofre; 21 ΡΕ1448523 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isó-mero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. São mais preferidos os compostos da fórmula IA em que L é um radical 9* Λ
«A R,o.
V o no qual
Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R2 e R3 são hidrogénio; n é zero ou um inteiro de 1 a 2; ou L é um radical
no qual
Ri é hidrogénio, ou alquilo facultativamente subsituído; R" é hidrogénio; m é um inteiro desde 1 a 2; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cê ou alcoxi Ci-Cê facultativamente substituídos; R' é hidrogénio; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 5; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação 22 ΡΕ1448523 quando p é 1; ou Q é 0, S ou -C(0)NR6“ no qual 3¾ é hidrogénio, ou alquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; ou Q é —NR6—, -NR5C(0)NH- ou -NR5C(0)0- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo ou heterociclilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel biciclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. São os mais preferidos os compostos da fórmula i o em que L é um radical
no qual
Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; n é zero ou 1; ou L é um radical 23 ΡΕ1448523
ο no qual
Ri é hidrogénio, ou alquilo facultativamente substituído; m é 1; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi Ci-C6 facultativamente substituídos; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 5; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é 0, S ou -C(0)NR6- no qual R6 é hidrogénio, ou alquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)NH- ou -NR5C(0)0- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo ou heterociclilo; ou W e Rõ tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isó-mero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. São preferidos outros compostos de fórmula IB em que L é um radical 24 ΡΕ1448523
no qual
Ri é hidrogénio; e n é zero ou 1; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Cq-C6 ou alcoxi Cq-C6 facultativamente substituídos; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 4; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é 0 ou S; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isó-mero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
Ainda preferidos são também os compostos de fórmula IB em que L é um radical
0 no qual
Ri é hidrogénio; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Cq-C6 ou alcoxi Cq-C6 facultativamente substituídos; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 4; 25 ΡΕ1448523 Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é 0 ou S; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isó-mero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
Ainda preferidos são também os compostos de fórmula IB em que o centro assimétrico no radical L está na configuração (R) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
Ainda preferidos são também os compostos de fórmula IB, designados como grupo A, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cê ou alcoxi Ci-Cê facultativamente substituídos; Z é 0 ou S; p é 2; Q é -NR6- em que R6 é alquilo inferior; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. São preferidos os compostos do grupo A, em que R é hidrogénio, cloro, n-propilo ou metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. 26 ΡΕ1448523
Ainda preferidos são também os compostos de fórmula IB, designados como grupo B, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci~Ce ou alcoxi Ci-Cô facultativamente substituídos; Z é uma ligação; P é 2; Q é -C(0)NR6— em que Rê é alquilo facultativamente substituído; W é arilo ou heterociclilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. São preferidos os compostos do grupo B, em que R é hidrogénio, cloro, n-propilo ou metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
Ainda preferidos são também os compostos de fórmula IB, designados como grupo C, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi Ci-Cô facultativamente substituídos; Z é uma ligação, O ou S; p é um inteiro desde 2 a 3; 27 ΡΕ1448523 Q é 0 ou S; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. São preferidos os compostos do grupo C, em que R é hidrogénio, cloro, n-propilo ou metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
Um outro grupo preferido de compostos no grupo C são os compostos em que W é seleccionado do grupo constituído por:
o
RjO ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
Ainda preferidos são também os compostos de fórmula IB, designados como grupo D, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cô ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituídos; Z é 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 2; Q é uma ligação; 28 ΡΕ1448523 W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
Um outro grupo preferido de compostos no grupo D são os compostos em que W é seleccionado do grupo constituído por:
29 ΡΕ1448523 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
Ainda um outro grupo preferido de compostos no grupo D são também os compostos, em que rx é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi Ci-C6 facultativamente substituídos; Z é 0 ou S; p é 2; q é uma ligação; W é seleccionado do grupo constituído por:
e ΡΕ1448523 30 rCr\ w ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
As incorporações particulares da invenção são: ácido (R)-l-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-ben-zenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-ben-zenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—[4—(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benze-nos sul fonil] -azetidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmeto- xi]-benzenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol- -4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil- -oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-azetidina-2-carboxi- lico; ácido (R)—1—{4—[2—(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzenos sul fonil }-azetidina-2-carboxilico; ácido (R)-l-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-benzenos sul fonil }-pirrolidina-2-carboxílico; ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-benzenos sul fonil }-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—(4—{3—[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fe-noxi]-propoxij-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxilico; 31 ΡΕ1448523 ácido (R)-l-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-benze-nossulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico; ácido (R)-1-(4 — {2 —[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi) -fe noxi]-etoxij-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-l-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-pro- poxi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{3—cloro—4—[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propo xi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4 —[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3- -propil-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico; ácido (R)—1—{4—[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propilsulfa- nil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-l-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etilsulfanil] -benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propil]-benze nossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzeno ssulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmeto xi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-meti1--oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-1-[4-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)--benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmeto-xi)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; 32 ΡΕ1448523 ácido (R)-1-[3-Cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-pro- pil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)- -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme- tilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol- -4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carbo- xilico; ácido (R)-l-{4-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil--oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2 -carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-ben zenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)--etoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidine-2-carboxilico; ácido (R)-l-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) --etoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidine-2-carboxilico; ácido (R)-1-(4—{2—[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxa-zol-4-il]-etoxij-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxili co; ácido (R)—1—{4—[2—(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilsulfa-nil]-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-benze nossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-benzenossulfonil }-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; 33 ΡΕ1448523 ácido (R)-l-{4-[2-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-benze-nos sulfonil} -2, 3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-pro-poxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxíli co; ácido (R)-l-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propo xi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzenossulfonil] -2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico; ácido (R)-l-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmeto xi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2--carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil--oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indo le-2-carboxilico; ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmeto-xi)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico ácido (R)-1-[3-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmeto-xi)-benzenossulfonil]-2, 3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-pro-pil-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)--benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; ácido (R)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme-tilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2--carboxílico; 34 ΡΕ1448523 ácido (R)—1—{4—[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indo-le-2-carboxílico; ácido (R)—1—{4—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil--oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico; ácido (R)—1—{4—[2—(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzenossulfonil }-2, 3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico; ácido (R)-1-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) --etoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxí-lico; ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carbo-xílico; ácido (R)-l-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indo-le-2-carboxílico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu enantiómero; ou uma mistura de seus enantiómeros.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer compostos acidicos da invenção são sais formados com bases, nomeadamente sais catiónicos tais como sais de metal alcalino e alcalino-terroso, tais como sais de sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio, assim como sais de amónio, tais como sais de amónio, trimetilamónio, dietilamónio e tris-(hidroximetil)-metilamónio.
De modo semelhante, sais de adição de ácido, tais 35 ΡΕ1448523 como ácidos minerais, ácidos carboxilicos orgânicos e sulfónicos orgânicos, e. g., ácido clorídrico, ácido meta-nossulfónico, ácido maleico, são possíveis com a condição de que um grupo básico, tal como piridilo, constitua parte da estrutura.
Compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de análogos de ácido sulfónico da fórmula
na qual R e R' têm os significados conforme aqui definidos, X' representa X conforme aqui definido, ou X' é um grupo convertível a X. Os compostos de fórmula II podem primeiro ser tratados com um agente de cloração, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo para formar cloretos de sulfonilo da fórmula
R
'0 8' na qual R, R' e X' têm significados conforme aqui definidos acima, usando condições de reacção aqui descritas, ou usando condições bem conhecidas na técnica.
Os cloretos de sulfonilo de fórmula III em que R, R' e X' têm significados conforme aqui definidos acima podem em seguida reagir com aminas da fórmula 36 ΡΕ1448523
Ο ou na qual Ri, R2, R3, R4, η, Y, R" e m têm significados conforme aqui definidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina num solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilforma-mida ou tetra-hidrofurano para se obterem compostos da fórmula
o em que R, R' e X têm significados conforme aqui definidos acima e L representa 0 radical
ou em que Ri, R2, R3, R4, η, Y, R" e m têm significados conforme aqui definidos acima. As aminas de fórmula IV e V podem ser obtidas por métodos aqui descritos ou suas modificações, ou por métodos conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula 1' em que X' representa X conforme aqui definido podem ser obtidos a partir de 37 ΡΕ1448523 compostos de fórmula 1' em que X' é um grupo convertível a X usando métodos aqui descritos ou suas modificações, ou usando métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula 1' nos quais X' é benziloxi podem ser primeiro convertidos a compostos da fórmula
em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos acima, e. g., por redução com hidrogénio na presença de um catalisador, tal como paládio em carbono num solvente orgânico polar, tal como acetato de etilo ou etanol. Os fenóis resultantes da fórmula VI podem em seguida ser tratados com um agente de alquilação da fórmula (VII)
Lg- (CH2) p-Q-W em que p, Q e W têm significados conforme aqui definidos e Lg representa um grupo separável tal como brometo, cloreto ou trifluorometanossulfonato, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio num solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano para formar compostos de fórmula 1' nos quais X' é -0-(CH2) p-Q-W e p, Q e W têm significados conforme aqui definidos.
Alternativamente, os compostos de fórmula 1' em que X' é -0-(CH2)p-Q-W e p, Q e W têm significados conforme 38 ΡΕ1448523 aqui definidos podem ser obtidos a partir de análogos de ácido sulfónico de fórmula II na qual X' é hidroxi, e R e R' têm significados conforme aqui definidos, por conversão de um composto de fórmula II ao seu sal de di-metal alcalino, e. g., um sal de dissódio, usando base aquosa, e. g., hidróxido de sódio aquoso, num solvente polar, tal como 1,4-dioxano, seguido por tratamento com um agente de alquilação de fórmula VII em que p, Q e W têm significados conforme aqui definidos e Lg representa um grupo separável tal como brometo, cloreto ou trifluorometanossulfonato, para formar compostos da fórmula
em que R, R', p, Q e W têm significados conforme aqui definidos.
Os compostos de fórmula VIII em que R, R', p, Q e W têm significados conforme aqui definidos podem ser tratados com um agente de cloração, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo para formar cloretos de sulfonilo da fórmula
em que R, R', p Q e W têm significados conforme aqui 39 ΡΕ1448523 definidos. Os cloretos de sulfonilo de fórmula IX podem reagir com aminas de fórmula IV ou V, ou seus sais de adição de ácido, nas quais Ri é hidrogénio, e R2, R3, η, Y, R" e m têm significados conforme aqui definidos, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio aquoso, num solvente polar, tal como 1,4-dioxano, para formar compostos de fórmula 1' nos quais X' é -0-(CH2) P-Q-W e p, Q e W têm significados conforme aqui definidos.
De modo semelhante, os compostos de fórmula 1' em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos acima, e X' é tiol podem ser convertidos a compostos de fórmula 1' nos quais X' é -S- (CH2)P-Q-W. Por exemplo, os tióis da fórmula
em que Re R' têm significados conforme aqui definidos podem ser dimerizados por métodos bem conhecidos na técnica para formar dissulfuretos da fórmula
em que R e R' têm significados conforme aqui definidos.
Os compostos de fórmula XI em que Re R' têm significados conforme aqui definidos podem ser convertidos 40 ΡΕ1448523 a análogos bis-cloreto de sufonilo da fórmula
s&a em que R e R' têm significados conforme aqui definidos, por tratamento com ácido clorossulfónico num solvente inerte, tal como diclorometano, seguido por hidrólise básica usando, e. g., hidróxido de sódio aquoso. Os sais de bis-sódio podem em seguida ser tratados com um agente de cloração, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo para formar cloretos de sulfonilo da fórmula XII.
Os cloretos de sulfonilo de fórmula XII em que R e R' têm significados conforme aqui definidos podem reagir com aminas da fórmula
O ou O na qual Ri, R2, R3, R4, η, Y, R" e m têm significados conforme aqui definidos, na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina num solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilforma-mida ou tetra-hidrofurano para se obterem dissulfuretos da fórmula 41 ΡΕ1448523
iXIH) em que R e R' têm significados conforme aqui definidos acima e L representa o radical t ,A. R Y’·'* ^ i ϊ 0 Λ-— 1 γη ^ i «, ou Ό em que Ri, R2, R3, R4, η, Y, R" e m têm significados conforme aqui definidos acima.
Os dissulfuretos de fórmula XIII em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos podem ser reduzidos a tióis da fórmula L tí^W o
V /
„-SH <xiv| em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos acima, por tratamento com um agente de redução, tal como boro-hidreto de sódio ou trifenilfosfina num solvente polar, tal como etanol ou tetra-hidrofurano, respectiva-mente.
Os tióis de fórmula XIV podem em seguida ser tratados com um agente de alquilação da fórmula 42 ΡΕ1448523
Lg-ÍCHayOW (Vil) em que p, Q e W têm significados conforme aqui definidos e Lg representa um grupo separável tal como brometo, cloreto ou trifluorometanossulfonato, na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio num solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano para formar compostos de fórmula 1' nos quais X' é -S- (CH2)p-Q-W, e p, Q e W têm significados conforme aqui definidos.
Preferivelmente, o agente de alquilação de fórmula VII é seleccionado de um grupo em que p é um inteiro desde 2 a 5, Q é 0, Lg g cloreto ou brometo e W é
43 ΡΕ1448523 ou o agente de alquilação de fórmula VII é um grupo em que p é 1 a 2, Q é uma ligação brometo e W é seleccionado de , Lg cloreto ou
li L 1 i l ^orS. 'o··’—*.
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l ..'j ou o agente de alquilação de fórmula VII é um grupo em que p é 2, Q é uma ligação, brometo e W é seleccionado de Lg cloreto ou ΡΕ1448523 44
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ou !
Os agentes de alquilação de fórmula VII podem ser preparados usando métodos aqui descritos ou suas modificações, ou usando métodos conhecidos na técnica, e. g., 4-clorometil-5-metil-2-feniloxaxole e 4-clorometil--5-metil-2-[4-(trifluorometil)-fenil]-oxazole podem ser preparados usando métodos descritos no Pedido de Patente Internacional PCT N° WO 00/64888 ou de acordo com J. Med. Chem., 43 (2000) 995-1010. 1-(3-Bromopropoxi)-4-fenoxi--2-propil-benzeno pode ser preparado conforme descrito no Pedido de Patente Internacional PCT N° WO 00/78312. 45 ΡΕ1448523
Preferivelmente, os agentes de alquilação de fórmula VII tendo a fórmula
N '"Ci {Vífô} em que Ra e Rb são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou arilo, podem ser preparados por tratamento com um composto da fórmula O'
HO (Víib) em que Ra e Rb têm significados conforme definidos para a fórmula Vila, com um agente de cloração, tal como cloreto de fosforilo (POCI3), em acetonitrilo. É essencial que a reacção seja realizada em acetonitrilo de maneira a obterem-se agentes de alquilação de fórmula Vila com rendimento químico e pureza altos, isto é, os agentes de alquilação de fórmula Vila são obtidos de acordo com o presente método com alta regiosselectividade, preferivelmente com selectividade maior do que 99%. A cloração é preferivelmente conduzida à temperatura ambiente, e. g., à temperatura do laboratório.
Os compostos de fórmula Vllb podem ser preparados por condensação de um aldeído da fórmula 0¾) 0¾) 46 ΡΕ1448523
em que Ra e Rb têm significados conforme definidos para a fórmula Vllb, com monooxima da 2,3-butadiona da fórmula
na presença de um catalisador ácido, tal como ácido clorídrico gasoso e um solvente orgânico, tal como acetato de etilo ou ácido acético glacial, para formar compostos de fórmula Vllb em que Ra e Rb têm significados conforme aqui definidos acima.
Numa incorporação preferida, o agente de alquilação de fórmula Vila é 4-clorometil-5-metil-2-[4--(trifluorometil)-fenil]-oxazole.
Alternativamente, os fenóis de fórmula VI e tióis de fórmula XIV podem também reagir com álcoois da fórmula HO- (CH2)p-Q-W (VII') em que p, Q e W têm significados aqui definidos, sob condições de Mitsunobu, e. g., na presença de trifenil-fosfina e azodicarboxilato de dietilo num solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano, para produzir 47 ΡΕ1448523 compostos de fórmula 1' na qual X' é -0-(CH2)P-Q-W ou -S-(CH2)p-Q-W, respectivamente, e p, Q e W têm significados conforme aqui definidos. Os álcoois de fórmula VII" podem ser preparados por métodos aqui descritos ou suas modificações, ou por métodos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula 1' em que X' é -(CH2) p-Q-W e p e W têm significados conforme aqui definidos e Q representa 0 ou S, podem ser obtidos por reacção de compostos da fórmula
(XV) em que R, R' e p têm significados conforme aqui definidos acima, e Pg representa um grupo de protecção, tal como acilo, e. g., acetilo ou (alcoxi inferior)carbonilo, com ácido clorossulfónico num solvente inerte, tal como diclorometano seguido por tratamento subsequente com um agente de cloração, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo para produzir cloretos de sulfonilo da fórmula
em que R, R', p e Pg têm significados conforme aqui definidos acima. 48 ΡΕ1448523
Os cloretos de sulfonilo de fórmula XVI podem ser acoplados com aminas de fórmula VI ou V conforme aqui descrito acima para formar compostos da fórmula 0’ ;\
PVÍI) em que R, R', p, Pg e L têm significados conforme aqui definidos. A remoção subsequente do grupo de protecção usando base, e. g., hidróxido de sódio aquoso num solvente polar, tal como metanol, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, em particular quando Pg é acetilo, produz compostos da fórmula
em que R, R', p e L têm significados conforme aqui definidos.
Os álcoois de fórmula XVIII podem ser acoplados com fenóis de fórmula W-OH ou tióis de fórmula W-SH, e. g., sob condições de Mitsunobu, para formar compostos de fórmula I', em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos, e X' representa -(CH2)P-Q-W, em que p e W têm significados conforme aqui definidos, e Q é 0 ou S, respectivamente. 49 ΡΕ1448523
Respectivamente, os álcoois de fórmula XVIII podem ser convertidos a compostos da fórmula
R
em que R, R', p e L têm significados conforme aqui definidos e Lg representa um grupo separável tal como cloreto, brometo ou trifluorossulfonato, usando métodos aqui descritos ou suas modificações, ou usando métodos bem conhecidos na técnica. A reacção subsequente com fenóis de fórmula W-OH ou tióis de fórmula W-SH na presença de uma base, tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio num solvente inerte, tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano produz compostos de fórmula 1' em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos, e X' representa -(CH2)p-Q-W, em que p e W têm significados conforme aqui definidos, e Q é 0 ou S, respectivamente.
Os compostos de fórmula 1' em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos, e X' representa -C (0) NR5- (CH2) p-Q-W, e R5, p, Q e W têm significados conforme aqui definidos, podem ser preparados por reacção de um derivado activado de um ácido carboxilico da fórmula
(XX) 50 ΡΕ1448523 em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos e Ri é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos, com aminas ou seus sais de adição de ácido da fórmula (XXI)
R5-NH-(CH2)P-Q-W em que R5, p, Q e W têm significados conforme aqui definidos. Os ácidos carboxílicos de fórmula XX e aminas de fórmula XXI podem ser preparados usando métodos aqui descritos ou suas modificações, ou usando métodos bem conhecidos na técnica.
De modo semelhante, os compostos de fórmula 1' em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos, e X' representa -Z- (CH2)P-C (O)NR6-W, e Z, p, R6 e W têm significados conforme aqui definidos, podem ser preparados por reacção de um derivado activado de um ácido carboxílico da fórmula
R
em que R, R', L, Z e p têm significados conforme aqui definidos e Ri é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos, com aminas ou seus sais de adição de ácido da fórmula 51 ΡΕ1448523
Re-NH-W (XXIII) em que R6 e W têm significados conforme aqui definidos. Os ácidos carboxilicos de fórmula XXII e aminas de fórmula XXIII podem ser preparados usando métodos aqui descritos ou suas modificações, ou usando métodos bem conhecidos na técnica.
Nos processos aqui citados, os derivados acti-vados de ácidos carboxilicos, e. g., os de fórmulas XX e XXII, incluem cloretos, brometos e fluoretos de ácido, anidridos mistos, ésteres de alquilo inferior e seus ésteres activados, e aductos formados com agentes de acoplamento, tais como hidrocloreto de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(l,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio e semelhantes. Os anidridos mistos são preferivelmente os de ácido piválico, ou hemi-ésteres de alquilo inferior de ácidos carbónicos, tal como análogos de etilo ou isobutilo. Ésteres activados incluem, por exemplo, succinimido, ftalimido ou ésteres de 4-nitrofenilo. A reacção de um derivado activado de um ácido carboxilico, e. g., os de fórmulas XX ou XXII, com uma amina, e. g., os das fórmulas XXI ou XXIII, respectivamente, pode ser realizada na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopro-piletilamina ou N-metilmorfolina num solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida ou tetra-hidro-furano. Os ácidos carboxilicos de fórmulas XX e XXII podem ser convertidos aos seus derivados activados usando métodos aqui descritos ou na técnica. 52 ΡΕ1448523
Os compostos de fórmula 1' em que R, R' e L têm significados conforme aqui definidos, e X' representa -Z- (CH2)P-NR5C (0) -W, -Z- (CH2)P-NR5C (O)NH-W ou -Z- (CH2) p-NR5C- (0)0-W, e Z, p, R5 e W têm significados conforme aqui definidos, podem ser obtidos por reacção de aminas da fórmula
(XXíV) em que R, R', Z, p, R5 e L têm significados conforme aqui definidos e Ri é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos, com um agente de N-derivatização, tal como um derivado de ácido carboxílico activado, um isocianato ou um cloroformato, respectivamente, na presença de uma base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou N-metilmorfolina num solvente inerte, tal como diclorometano, N,N-dimetil-formamida ou tetra-hidrofurano. As aminas de fórmula XXIV podem ser preparadas usando métodos aqui descritos ou suas modificações, ou usando métodos bem conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula 1' na qual R, R', L e X' têm significados conforme aqui definidos, e Ri é alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos, podem ser convertidos a compostos da fórmula 1' em que Ri é hidrogénio usando condições de reacção aqui descritas ou suas modificações, ou usando métodos conhecidos na técnica, e. g., compostos de fórmula 53 ΡΕ1448523 1' em que Ri é alquilo inferior, tal como metilo ou etilo; podem ser tratados com uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio ou potássio; num solvente polar, tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano ou tetra-hidrofurano para produzir compostos de fórmula 1' na qual R, R', L e X' têm significados conforme aqui definidos, e Ri é hidrogénio.
Os compostos de partida e intermediários que são convertidos aos compostos da invenção de uma maneira aqui descrita, apresentam grupos funcionais, tais como grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi, são facultativamente protegidos por grupos de protecção convencionais que são comuns em química orgânica preparativa. Os grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves aos grupos amino, tiol, carboxilo e hidroxi livres sem a estrutura molecular ser destruída ou outras relações secundárias indesejadas ocorrerem. 0 propósito da introdução de grupos de protecção é proteger os grupos funcionais de reacções indesejadas com componentes de reacção sob as condições usadas para realizar a desejada transformação química. A necessidade e escolha de grupos de protecção para uma reacção particular são conhecidas dos peritos na técnica e dependem da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxi, grupo amino, etc.), da estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e das condições de reacçao. 54 ΡΕ1448523
Os grupos de protecção bem conhecidos que satisfazem estas condições e a sua introdução e remoção estão descritos, e. g., em McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY, 1973; e Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY, 1999.
As reacções acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente tal como quando inertes aos reagentes e seus solventes, ou catalisadores, a condensação de outros agentes referidos respectivamente e/ou atmosferas inertes, a temperaturas baixas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas (preferivelmente no ou próximo do ponto de ebulição dos solventes usados) e à pressão atmosférica ou superatmosférica. Os solventes, catalisadores e condições de reacção preferidos são indicados nos Exemplos ilustrativos apensos. A invenção inclui ainda qualquer variante dos processos presentes, nos quais um produto intermediário obtenível numa sua qualquer fase é usado como material de partida e os passos restantes são realizados, ou em que os materiais de partida são formados in sítu sob as condições de reacção, ou no qual os componentes de reacção são usados na forma de seus sais ou antípodas opticamente puros.
Os compostos da invenção e intermediários também 55 ΡΕ1448523 podem ser convertidos em cada um dos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos de per si. A invenção também diz respeito a quaisquer novos materiais de partida e processos para o seu fabrico.
Dependendo da escolha de materiais de partida e métodos, os compostos podem estar na forma de um dos possíveis isómeros ou suas misturas, por exemplo, na forma de isómeros geométricos (eis ou trans) substancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas), racematos ou suas misturas. Os possíveis isómeros acima mencionados ou suas misturas estão dentro do campo de acção desta invenção.
Quaisquer misturas de isómeros resultante pode ser separada na base das diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isómeros geométricos o ópticos puro, diastereoisómeros, racematos, por exemplo por cromatografia e/ou cristalização fraccionada.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, e. g., por separação dos seus sais diastereoisoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente activo, e libertando o composto acídico ou básico opticamente activo. Os intermediários de ácido carboxílico podem por conseguinte ser resolvidos nos seus antípodas ópticos, e. g., por cristalização fraccionada de sais D- ou L-(alfa-metilbenzilamina, cinchonidina, cincho- 56 ΡΕ1448523 nina, quinina, quinidina, efedrina, desidroabietilamina, brucina ou estricnina). Os produtos racémicos também podem ser resolvidos por cromatoqrafia quiral, e. g., cromato-grafia liquida de alta pressão usando um adsorvente quiral.
Finalmente, os compostos da invenção ou são obtidos na forma livre ou na forma de um seu sal se os grupos de formação de sal estiverem presentes.
Os compostos acidicos da invenção podem ser convertidos a sais com bases farmaceuticamente aceitáveis, e. g., um hidróxido de metal alcalino aquoso, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. A partir das soluções do último, os sais podem ser precipitados com éteres, e. g., éter dietilico. Os sais resultantes podem ser convertidos aos compostos livres por tratamento com ácidos. Estes e outros sais também podem ser usados para purificação dos compostos obtidos.
Os compostos da invenção tendo grupos básicos podem ser convertidos a sais de adição de ácido, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou ácido halídrico; ou com ácidos carboxilicos orgânicos, tal como ácidos (alcano C1-C4)carboxilicos os quais, por exemplo, são não substituídos ou substituídos por halogéneo, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos 57 ΡΕ1448523 dicarboxílicos saturados ou não saturados, por exemplo, ácidos oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tal como ácidos hidroxi-carboxílicos, por exemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tal como amino-ácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico; ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tal como ácidos (alquil C1-C4) sulfónicos, por exemplo, ácido metanossulfónico; ou ácidos arilsulfónicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogéneo. São preferidos sais formados com ácido clorídrico, ácido metanossulfónico e ácido maleico.
Em vista da estreita relação entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que um composto é referido neste contexto, um sal correspondente é também pretendido, com a condição de tal ser possível ou apropriado nas circunstâncias.
Os compostos, incluindo os seus sais, também podem ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são as adequadas para administração entérica, tal como oral ou rectal, transdérmica e parentérica a mamíferos, incluindo 0 homem, para 0 tratamento de condições mediadas por receptores ppar, em particular PPARa e PPARy. Tais condições incluem aquelas condições mencionadas daqui em diante com respeito ao tratamento para 58 ΡΕ1448523 o qual os compostos da presente invenção podem ser empregues. As referidas composições farmacêuticas compreendem uma quantidade eficaz de um composto farmaco-logicamente activo da presente invenção, isolado ou em combinação com um ou mais agentes de suporte farma-ceuticamente aceitáveis.
Os compostos farmacologicamente activos da invenção podem ser empregues no fabrico de composições farmacêuticas compreendendo uma sua quantidade eficaz em conjugação ou mistura com excipientes ou agentes de suporte adequados para aplicação quer entérica quer parentérica. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes de conservação, estabilização, molhantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Tais composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e conter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1-50%, do ingrediente activo.
As formulações adequadas para aplicação transdér-mica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com agente de suporte. Os agentes de suporte vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para auxiliarem a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os dispositivos 59 ΡΕ1448523 transdérmicos são na forma de um penso compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto facultativamente com agentes de suporte, facultativamente uma barreira controladora da velocidade para entregar o composto da pele ao hospedeiro a uma velocidade controlada e pré-determinada ao longo de um prolongado período de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele.
As formulações farmacêuticas contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção conforme acima definido, quer isolado quer numa combinação com outro agente terapêutico, e. g., cada um numa dose terapeuticamente eficaz conforme reportado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem insulina, derivado ou mimético de insulina, secretores de insulina tais como sulfo-nilureias, e. g., Glipizide e Amaryl; ligandos do receptor de sulfonilureia insulinotrópico, tal como meglitinides, e. g., nateglinide e repaglinide; sintetizadores de insulina, tais como inibidores da proteína tirosina-fos-fatase 1B (PTP-1B), inibidores de GSK3 (glicogénio sintase-cinase 3) ou ligandos de RXR; biguanidas, tais como metformina; inibidores de alfa-glucosidade, tais como acarbose; GLP-1 (péptido-1 tipo glucagina), análogos de GLP-1, tais como Exendin-4, e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidase IV), e. g., iso-leucina-tiazolidide; DPP728 e LAF237, agentes hipo-lipidémicos, tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-redutase (HMG-CoA), e. g., lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, 60 ΡΕ1448523 mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, ator-vastatina, rosuvastatina, fluindostatina e rivastatina, inibidores de esqualeno-redutase ou ligandos de FXR (receptor X do fígado) e LXR (receptor X farnesóide), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico e aspirina. Um composto da presente invenção pode ser administrado quer simultaneamente, antes ou depois do outro ingrediente acti-vo, quer separadamente pela mesma ou diferente via de administração ou em conjunto na mesma formulação farmacêutica .
Uma unidade de dosagem para um mamífero de cerca de 50-70 kg pode conter cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5-500 mg do ingrediente activo. A dosagem terapeuticamente eficaz de composto activo é dependente da espécie de animal de sangue quente (mamífero) , da massa corporal, idade e condição individual, da forma de administração e do composto envolvido.
Os compostos da presente invenção ligam-se a receptores PPAR e por conseguinte podem ser empregues para o tratamento de condições mediadas pelos PPARs, em particular, PPARa e PPARy. Tais compostos podem por conseguinte ser empregues para o tratamento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertri-gliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzhei-mer, desordens da pele, doenças respiratórias, desordens 61 ΡΕ1448523 oftálmicas, DIIs (doenças inflamatórias do intestino), colite ulcerativa e doença de Crohn. Em particular, os compostos da presente invenção podem ser empregues em mamíferos como agentes hipoglicémicos para o tratamento e prevenção de condições nas quais a tolerância enfraquecida à glucose, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tais como diabetes do tipo 1 e do tipo 2 e Sindrome X.
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo, usando vantajosamente mamíferos, e. g., ratos, ratazanas, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e suas preparações. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e. g., preferivelmente soluções aquosas, e in vivo quer entericamente, parentericamente, vantajosamente intravenosamente, e. g., na forma de uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar em concentrações entre cerca de 10~5 molar e IO"10 molar. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 1 e 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 5 e 100 mg/kg.
Os compostos da invenção ligam-se aos receptores PPARa e PPARy e por conseguinte podem ser empregues como agonistas duais dos receptores PPARa e PPARy em mamíferos. A actividade de um composto de acordo com a invenção pode ser avaliada pelos seguintes métodos ou métodos bem descritos na técnica. 62 ΡΕ1448523 A ligação funcional in vivo aos receptores PPARa, PPAR δ e PPARy é determinada como segue:
Os ensaios de ligação funcional para os receptores PPARa, PPARδ e PPARy são uma variante do ensaio de ligando do receptor dependente de coactivador (CARLA) (ver Krey et al., "Fatty Acids, Eicosanoids, and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay", Molecular Endocrinology, 11 (1997) 779-791). Os ensaios CARLA presentes usam um método de detecção TR-FRET previamente revisto (ver Hemmila, "LANCE: Homo-geneous Assay Platform for HTS", J. Biomol. Screening, 4 (1999) 303-307; Mathis, "HTFR Technology", J. Biomol.
Screening, 4 (1999) 309-313). Todos os ensaios incluíram 3 nM das proteínas de fusão glutationa-S-transferase (GST) quer do domínio de ligação do ligando (LBD) de hPPARa (ami-noácidos 167-468) (GST-hPPARa LBD), GST-hPPARô LBD (amino-ácidos 139-442) quer GST-hPPARy LBD (aminoácidos 175-476); 3 nM de anticorpo anti-GST marcado Eu (Wallac); 30 nM de péptido coactivador-1 do receptor de esteróide (SRC-1) biotinilado (um péptido biotinilado N-terminal, CPSSHSSL-TERHKILHRLLQEGSPS, derivado dos aminoácidos 676-700 do SRC-1); e 10 nM de aloficocianina (APC; Prozyme) marcada com estreptavidina. A ligação de um ligando a um PPAR LBD altera a conformação do LBD e permite ao péptido SRC-1 biotinilado ligar-se. Isto traz o anticorpo anti-GST marcado Eu e APC marcada com estrepavidina a uma estrita 63 ΡΕ1448523 proximidade, facilitando por esse meio a transferência de energia de fluorescência. 0 péptido SRC-1 biotinilado é preparado por métodos sintéticos de péptido em fase sólida padrão. Os GST-PPAR LBDs são expressos em vectores pGEX (Amersham Pharmacia) na estirpe de E. coli BL21 (DE 3) usando condições de expressão padrão a 18 °C. Em alguns casos os GST-PPAR LBDs são co-expressos com groESL. As proteínas de fusão GST são purificadas em colunas de afinidade Sepharose de glutationa (Amersham Pharmacia) usando o método descrito pelo fabricante. 0 tampão de ensaio continha Tris 50 mM pH 7,4, KCl 50 mM, BSA 0,1% e DTT (ditiotreitol) 1 mM. O ensaio é realizado em placas de 96 cavidades de pretas em metade da área num volume final de 25 yL. Após mistura de todos os componentes, a mistura reaccional repousa durante 3 horas à temperatura ambiente antes da leitura do sinal TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer$) num leitor de placa Wallac Victor 2 (medindo a razão dos sinais em 665 nM e 620 nM) . Os valores EC5o são estimados com o programa baseado no Excel XLFit (ID Business Solutions, Guildford, Surrey, UK) utilizando uma equação logística de 4 parâmetros. A actividade de abaixamento de glucose e insulina in vivo pode ser avaliada como segue:
Ratos C57BL ob/ob machos adultos (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) com a idade de 11 semanas são alojados a seis por gaiola numa sala de ciclo de luz invertido (luz 64 ΡΕ1448523 desde as 18:00 até às 06:00 horas) e foi-lhes dado acesso a comida de roedor Purina e água ad libitum. No dia 1, amostras de sangue da cauda são tomadas às 08:00 e os niveis de glucose no plasma são determinados. Os animais são atribuídos aleatoriamente aos grupos de controlo e composto. As médias dos valores de glucose no plasma dos grupos foram equiparados. Os animais foram em seguida doseados oralmente com veículo (carboximetilcelulose 0,5% com Tween-80 0,2%) ou compostos (a 30 mg/kg) em veículo. Os ratos são doseados diariamente durante um total de 3 dias. No dia 4, são tomadas amostras de sangue basais. As amostras de plasma são analisadas às concentrações de glucose usando um analisador YS/2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) e concentrações de insulina usando um ensaio ELISA.
Ilustrativo da invenção, o composto do Exemplo 1 demonstra uma EC5o de cerca de 27 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARa, uma EC50 de cerca de 23 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARy, e uma EC5o de cerca de 173 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARô; o composto do Exemplo 5-10 demonstra uma EC50 de cerca de 3 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARa, uma EC5o de cerca de 3 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARy, e uma EC50 de cerca de 1250 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARÔ; e o composto do Exemplo 6-39 demonstra uma EC50 de cerca de 7 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARa, uma EC5o de cerca de 2 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARy, e uma 65 ΡΕ1448523 EC50 de cerca de 1165 nM no ensaio de ligação ao receptor PPARÔ. Além disso, os referidos compostos baixam significativamente os níveis de glucose e insulina no soro após três dias numa dose diária de cerca de 30 mg/kg p.o. no rato ob/ob.
Os seguintes Exemplos têm a intenção de ilustrar a invenção e não devem ser entendidos como sendo limitações sobre ela. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não mencionado de maneira diferente, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 e 100 mmHg (=20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e. g., micro-análise e características espectroscópicas, e. g., EM, IV e RMN (também MS, IR e NMR) . As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica.
Exemplo 1 Ácido (R)—1—{4—[3—(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]--benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico
i......:/ 0.,¾. ,0H 0 \ II y !l ' 66 ΡΕ1448523 A. Ácido (R)-1-(4-benziloxi-benzenossulfonil)-2,3-di- -hidro-lH-indole-2-carboxílico A uma solução de ácido (R)-2,3-di-hidro-lH-indo-le-2-carboxílico (2,89 ; 14,5 mmol) e hidróxido de sódio 1 N (37,7 mL; 37,7 mmol) em água (79 mL) com agitação à temperatura ambiente é adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 4-benziloxi-benzenossulfonilo (4,1 g; 14,5 mmol) em dioxano (104 mL). No completamento da adição, o pH da mistura reaccional é monitorizado e mantido entre 7-8 por adição lenta de hidróxido de sódio aquoso 1 N ao longo das 2 horas seguintes. A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução é vertida em gelo moido e a mistura resultante é acidificada até pH 2-3 com ácido clorídrico aquoso 1 N (15 mL). O produto é extraído em diclorometano (2 x 150 mL). O extracto é lavado com água (150 mL), água salgada (150 mL), seco sobre sulfato de magnésio anidro (MgS04) , filtrado e concentrado para dar 5,5 g de ácido (R)-1-(4-benziloxi-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico na forma de um óleo: [M+l]+=410,32, [M-l]“=408,24. B. Éster de metilo do ácido (R)-1-(4-benziloxi-benzenos sulfonil) -2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico
Uma solução do composto mencionado em título A, ácido (R)-1-(4-benziloxi-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-lH--indole-2-carboxílico (5,55 g; 13,6 mol) e mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,52 g; 2,7 mmol) em metanol (260 mL) é aquecida sob azoto em refluxo durante 4 horas. A 67 ΡΕ1448523 solução é deixada em repouso durante a noite à temperatura ambiente, o que resulta na formação de um sólido cristalino. Os cristais são recolhidos por filtração em vácuo e secos em alto vácuo. Uma segunda colheita de cristais é obtida a partir das águas-mães que é isolada e seca em alto vácuo. Um rendimento combinado de éster de metilo do ácido (R)-1-(4-benziloxi-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indo-le-2-carboxílico é obtido na forma de um produto cristalino puro: [M+l]+=424,27 . C. Éster de metilo do ácido (R)-1-(4-hidroxi-benzenossul- fonil)-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico A uma suspensão do composto mencionado em titulo B éster de metilo do ácido (R)-1-(4-benziloxi-benzenossulfonil)-2, 3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico (3,00 g; 7,1 mmol) em etanol (200 mL) sob azoto é adicionado paládio 10% em carbono (0,3 g) . A mistura resultante é hidrogenada a 46 psi durante 18,5 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de Celite por filtração em vácuo. O filtrado é concentrado em vácuo para dar 1,31 g de éster de metilo do ácido (R)-1-(4-hidroxi-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico o qual é usado sem purificação adicional: [M+l]+=334,22, [M-l]'=332,16. D. Éster de metilo do ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-pro- pil-fenoxi)-propoxi]benzenossulfonil)-2,3-di-hi- dro-lH-indole-2-carboxílico
A uma solução do composto mencionado em titulo C 68 ΡΕ1448523 éster de metilo do ácido (R)-1-(4-hidroxi-benzenossulfo-nil)-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico (1,31 g; 3,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) à temperatura ambiente é adicionado carbonato de potássio anidro (2,16 g; 15,6 mmol) numa porção. Após 15 minutos, uma solução de 1-brometo de 3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propilo (1,37 g; 3,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) é adicionada à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 64 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada, o filtrado é diluído com água (150 mL) e a mistura resultante é extraída com éter (2 x 150 mL). O extracto orgânico é lavado com água (3 x 100 mL) e água salgada (100 mL) , seco sobre MgS04 anidro, filtrado e concentrado em vácuo para dar 2,32 g de éster de metilo do ácido (R)—1—{4 —[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico cru. A purificação do produto cru por cromatografia (SiCL: 100 g; eluente acetato de etilo 30% -> 50% em hexano) produziu 1,47 g de éster de metilo do ácido (R)—1—{4—[3—(4— fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico na forma de uma goma incolor: [M+l]+=602,4 9 . E. Ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]--benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxí lico A uma éster de metilo do ácido (R)—1—{4—[3—(4-fe-noxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]benzenossulfonil)-2,3-di-hi- 69 ΡΕ1448523 dro-lH-indole-2-carboxílico (1,47 g; 2,44 mmol) em metanol (50 L) sob azoto à temperatura ambiente é adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 N (4,9 mL; 4,9 mmol) gota a gota. Depois de completa a adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, momento em que são adicionados 5 mL de tetra-hidrofurano para facilitar a dissolução do material de partida. A mistura é agitada durante a noite. A mistura reaccional é concentrada em vácuo, o resíduo é repartido entre água (50 mL) e éter (50 mL). A camada aquosa é separada e acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N. O produto é extraído em diclorometano. O extracto é lavado com água salgada, seco sobre sulfato de sódio (Na2S04) anidro, filtrado e concentrado para dar 1,02 g de ácido (R)—1—{4 —[3-(4-fenoxi--2-propil-fenoxi)-propoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico na forma de uma goma incolor: [M+l]+=588,46, [M-l]"=586,41.
Exemplo 2 Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)--benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico
70 ΡΕ1448523 Ά. Sal de dissódio do ácido 4-hidroxibenzenossulfónico
Uma solução de di-hidrato do sal de dissódio do ácido 4-hidroxibenzenossulfónico (20 g; 86 mmol) em hidróxido de sódio aquoso 1 N (86 mL; 86 mmol) é agitada e aquecida a 50-60 °C durante 1 hora. A solução é concentrada em vácuo a 50 °C para dar um sólido. O sólido é suspenso em tolueno anidro e concentrado em vácuo. Este processo é repetido duas vezes. A sólido é seco a 50 °C em alto vácuo durante 18 horas para dar 21,34 g de sal de dissódio do ácido 4-hidroxibenzenossulfónico. B. Sal de sódio do ácido 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il- metoxi)-benzenossulfónico
Uma mistura do composto mencionado em titulo A sal de dissódio do ácido 4-hidroxibenzenossulfónico (3,50 g; 16,1 mmol) e 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazole (4,00 g; 19,3 mmol) em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida é agitada e aquecida sob azoto a 110 °C durante 18 horas. A mistura reaccional arrefecida é filtrada e o sólido obtido é profundamente lavado com diclorometano. O sólido é seco durante a noite para dar 1,42 g de sal de sódio do ácido 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzenossulfónico: [M+l] +=34 6,05, [M-l] "=344,02. C. Cloreto de 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ben- zenossulfonilo
A uma solução de cloreto de tionilo (8,0 mL) e 2 gotas de Ν,Ν-dimetilformamida em agitação sob azoto a 0 °C 71 ΡΕ1448523 é adicionado o composto mencionado em titulo B sal de sódio do ácido 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzenossul-fónico (1,42 g; 3,8 mmol) numa porção. A suspensão resultante é agitada a 0 C durante 10 minutos. O banho de gelo é removido e a suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. São adicionadas mais três gotas de N,N-dimetilformamida, depois do que resulta uma solução límpida na agitação durante mais uma hora. A solução é concentrada em vácuo até um resíduo sólido. O resíduo é repartido entre água (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) . A camada orgânica é separada e lavada sucessivamente com água (3 x 20 mL), hidróxido de sódio aquoso 0,1 N (3 x 20 mL) e água salgada (20 mL) . A camada orgânica é seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar um óleo que solidifica lentamente para dar 0,48 g de cloreto de 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzeosulfonilo: [M+l]+=363,99. D. Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)- -benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxí lico A uma solução do composto mencionado em título C cloreto de 4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzenos-sulfonilo (0,92 g; 4,6 mmol), hidróxido de sódio aquoso 1 N (12,0 mL; 12 mmol) e água (25 mL) à temperatura ambiente é adicionada gota a gota uma solução de hidrocloreto do ácido (R)-2, 3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico (1,65 g; 4,6 mmol) em dioxano (33 mL) . No completamento da adição, o pH da 72 ΡΕ1448523 mistura reaccional é monitorizado e mantido entre 7-8 por adição lenta de hidróxido de sódio aquoso 1 N ao longo das 2 horas seguintes. A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução é vertida em gelo moído e a mistura resultante é acidificada até pH 2-3 com ácido clorídrico aquoso 1 N (11 mL) . A precipitado que se forma é recolhido, lavado com água e seco em alto vácuo durante a noite para dar 1,5 g de ácido (R)-1-[4-(5-metil--2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico: [M+l]+=491,2, [M-l]"=489, 1.
Exemplo 3 Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)--benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico
A. Ácido 4,4'-ditiobisbenzenossulfónico A uma solução de dissulfureto de fenilo (4,36 g; 20 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0 °C é adicionada uma solução de ácido clorossulfónico (4,64 g; 2,95 mL; 40 mmol) em diclorometano (60 mL) gota a gota. A mistura é agitada a 0 °C durante 1 hora seguido por 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional é concentrada até à secura em vácuo e o resíduo é repartido entre éter dietílico e 73 ΡΕ1448523 água. A fase de água é separada, tornada básica com hidróxido de sódio aquoso 2 N e concentrada em vácuo até metade do volume. A solução resultante é refrigerada durante a noite. 0 precipitado formado durante a noite é desprezado, o filtrado é concentrado ainda em vácuo até um sólido começar a aparecer. A mistura é colocada num frigorifico durante 2 horas. A mistura é tratada com etanol, o sólido formado é filtrado, lavado com etanol duas vezes e seco em alto vácuo durante a noite à temperatura ambiente para dar 6,0 g de ácido 4,4'-ditiobisbenzenossul-fónico na forma de um sólido branco: [M-l]'=398,8. B. Cloreto de 4,4'-ditiobisbenzenossulfonilo A cloreto de tionilo (70 mL) a 0 °C é adicionado o composto mencionado em titulo A 4,4'-ditiobisbenzenossul-fónico (5,9 g; 14 mmol) em porções seguido por N,N-dimetil-formamida (1,4 mL). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional é concentrada até à secura em vácuo e tratada com acetato de etilo seguido por gelo e água. A fase orgânica é separada, lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e água salgada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar 4,0 g de cloreto de 4,4'-ditiobisbenzenossulfonilo na forma de um sólido acastanhado. C. 4,4'-Ditiobis[ácido (R)-1-benzenossulfonil-2,3-di-hi- dro-lH-indole-2-carboxílico] A uma solução de hidrocloreto do ácido (R)-2,3- 74 ΡΕ1448523 di-hidro-lH-indole-2-carboxílico (4,35 g; 21,7 mmol) hidróxido de sódio aquoso (43,5 mL; 43,5 mmol) e água (20 mL) a 0 °C é adicionado gota a gota uma solução do composto mencionado em titulo B cloreto de 4,4'-ditiobisbenze-nossulfonilo (3,0 g; 7,24 mmol) em dioxano (60 mL). No completamento da adição, o pH da mistura reaccional é monitorizado e mantido entre 7-8 por adição lenta de hidróxido de sódio aquoso 1 N ao longo das 2 horas seguintes. A mistura reaccional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada, o filtrado é vertido em gelo moido e a mistura resultante é
acidificada até pH 2-3 com ácido clorídrico aquoso 1 N. A mistura é extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é lavada com ácido clorídrico aquoso 1 N, água, água salgada e seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar 4,0 de 4,4'-ditiobis[ácido (R)-l-benzenossulfonil-2,3-di--hidro-lH-indole-2-carboxílico] na forma de um sólido espumoso: [Μ— 1]“=6 67,25. D. Ácido (R)-1-(4-mercapto-benzenossulfonil)-2,3-di-hi- dro-lH-indole-2-carboxílico]
A uma solução de boro-hidreto de sódio (0,185 g; 4,86 mmol) em etanol (60 mL) a 0°C é adicionado o composto mencionado em título C 4,4'-ditiobis[ácido (R)-l-benzenossulfonil-2, 3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico] (0,65 g; 0,973 mol) em porções. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura é tratada com gelo/água, acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 N 75 ΡΕ1448523 e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados são lavados com água e água salgada, secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para darem 0,63 g de ácido (R)-1-(4-mercapto-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico] na forma de uma goma: [M-l]“ =333,9. E. Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfa-nil)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-c arboxílico A uma solução do composto mencionado em título D ácido (R)-1- (4-mercapto-benzenossulfonil)-2,3-di-hidro-lH--indole-2-carboxílico] (0,56 g; 1,67 mmol) em dioxano (8 mL) é adicionado hidróxido de sódio aquoso 1 N (3,4 mL) e água (2 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante é tratada gota a gota com uma solução de 4-clorometil--5-metil-2-fenil-oxazole (0,423 g; 2,04 mmol) em dioxano (4 mL) . Após agitação durante 1,5 horas, a mistura reaccional é concentrada até próximo da secura em vácuo. O resíduo é recebido em água, a fase aquosa é lavada com éter, acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 N e extraída com acetato de etilo. As fase orgânica combinada são lavadas com água, água salgada e secas sobre sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada em vácuo e seca durante a noite em alto vácuo para dar 0,68 g de ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)-benzenossulfonil] -2, 3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico na forma de uma goma: [M-l]”=504,9. 76 ΡΕ1448523
Exemplo 4
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo ao Exemplo 1 por tratamento do composto mencionado em titulo C no Exemplo 1 com o agente de alquilação apropriado, ou seguindo o protocolo descrito nos Exemplos 2 ou 3.
Cortp. R z P Q 4-1 H 0 5 0 4-2 H 0 4 0 4-3 H 0 3 0 4-4 H 0 2 0 4-5 H 0 3 0 4-6 ClH 0 3 0 4-7 OMe 0 3 0 4-8 H 0 3 0 4-9 H 0 4 0 4-10 MeO 0 3 0 4-11 CL 0 3 0 4-12 n-Pr 0 3 0 4-13 H 0 2 0
N
como acima como acima como acima
como acima como acima
como acima como acima como acima como acima MS [ffl/z] 620,1 [M-l] 606,48 [M-l]“ 592,21 [Μ-1Γ 578,18 [Μ-1Γ 562.20 [Μ-1Γ 596.10 [Μ—1] 594,37 [M+l]+ 576,15 [M-l]“ 600.21 [Μ-1Γ 616,30 [Μ—1] 620.10 [M-l]“ 503.10 [M+l]+ ΡΕ1448523 77 (continuação)
Comp. R z P Q w 4-14 H 0 2 uma ligação \=J~ 4-15 Cl 0 2 uma ligação como acima 4-16 MeO 0 1 uma ligação como acima 4-17 Cl 0 1 uma ligação como acima 4-18 n-Pr 0 1 uma ligação como acima 4-19 H 0 1 uma ligação hT * 4-20 H s 1 uma ligação como acima 4-21 H 0 1 uma ligação o hT 4-22 H s 1 uma ligação como acima 4-23 H 0 1 uma ligação f 4-24 H s 1 uma ligação como acima MS [m/z] 503, 10 [M-l 537 ,0 [M-l] 520, 99 [M+l 525, 04 [M+l 533, 10 [M+l 559, 10 [M+l 575, 29 [M+l 507 ,0 [M-l] 525, 36 [M+l 626, 94 [M+l 642,90 [M+l]+
Exemplo 5
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo aos exemplos anteriores.
Comp. R z P Q w MS [m/z] 5-1 H 0 5 0 551,91 [M-l] 5-2 H 0 4 0 como acima 544,28 [M-l] 5-3 H 0 3 0 como acima 529,97 [M-l] ΡΕ1448523 78 (continuação)
Exemplo 6 Os seguintes compostos são preparados de modo análogo aos exemplos anteriores ou usando métodos aqui
Comp. R z P Q w MS [m/z] 5-4 H 0 2 0 como acima 516,29 [Μ-1Γ 5-5 H 0 4 0 U Ck 540,07 [M+l]+ 5-6 H 0 3 0 como acima 526,24 [M+l]+ 5-7 H 0 3 0 o 548,18 [M-l]‘ 5-8 H 0 3 0 514,2 [M-l]‘ * r\ /V 5-9 H 0 2 uma ligação \=Αλ, 441,16 [M-l]- 5-10 H 0 1 uma ligação como acima 427,11 [Μ-l]’ /V" 5-11 H 0 1 uma ligação «αΗΛ 497,0 [M+l]+ 5-12 H 0 1 uma ligação fi\/Y 445, 0 [M-l]- 5-13 H 0 1 uma ligação 562,98 [M-l]- descritos.
79 ΡΕ1448523
Comp R z P Q w MS [m/z] 6-1 H -c(0)NH- 1 uma 455,22 [Μ-1Γ 6-2 H uma 2 ligação -C(0)NH- 439,04 [M+l]+ ligação Ψ 6-3 H uma 2 -C(0)NH- rf" 471,47 [M+l]+ ligação 6-4 H uma 2 -C(0)NH- 471,19 [M+l]+ ligação 6-5 H uma 2 -C(0)N- cx 489,24 [M-l]‘ ligação 6-6 H uma 2 -C(0)NMe- U. 421,1 [M-l]‘ ligação 6-7 H uma ligação 2 0“'Λ 427,18 [M-l]- 6-8 H uma 2 iAA « VV' 441,15 [M-l]‘ ligação 6-9 H 0 2 -NMe- kA 443,96 [M-l]- 6-10 H 0 5 0 ΧΧχ 572,39 [M-l]- 6-11 H 0 4 0 como acima 558,43 [M-l]- 6-12 H 0 3 0 como acima 544,2 [M-l]- 6-13 H 0 2 0 como acima 530,34 [M-l]- 6-14 H 0 3 0 s. / 516,2 [M+l]+ 6-15 H 0 3 0 como acima 546,38 [M+l]+ 6-16 H 0 3 0 como acima 550,1 [M+l]+ 6-17 H 0 3 0 como acima 558,46 [M+l]+ ΡΕ1448523 80 (continuação)
Comp R z P Q W MS [m/z] 6-18 H 0 2 0 como acima ANCA 502,0 [M+l]+ 6-19 H 0 3 0 UA 460,2 [M+l]+ 6-20 H 0 3 0 446,2 [M+l]+ 6-21 H 0 3 0 ,X> Ιλ 566, 0 [M+l]+ 6-22 H 0 3 0 νγΆνν/ ΙΑ 528,28 [M-l] frVYY'v' 6-23 H 0 4 0 IJ UL 554,13 [M+l] 6-24 H 0 3 0 como acima 540,07 [M+l] 6-25 MeO 0 3 0 como acima 570,06 [M+l] 6-26 Cl 0 3 0 como acima 572,27 [M+l] 6-27 nPr 0 3 0 como acima 582,20 [M+l] 6-28 H 0 2 0 como acima 526,20 [M+l] 6-29 H S 3 0 como acima 554,1 [M-l]- 6-30 H S 2 0 como acima 540,2 [M-l]- 6-31 H uma 3 0 como acima 524,0 [M+l]+ ligação 6-32 H 0 3 0 JTCC 608,0 [M+l]+ 6-33 H 0 2 0 como acima 594,0 [M+l]+ 6-34 H 0 3 0 ϋ T 562,39 [M-l] 6-35 Cl 0 3 0 como acima 598,29 [M+l] 6-36 H 0 2 uma r\j*Y ti·'· X 455,14 [M-l] ligação 6-37 MeO 0 2 uma como acima 487,10 [M+l] ligação ΡΕ1448523 81 (continuação)
Comp R z P Q w 6-38 Cl 0 2 uma ligação como acima 6-39 H 0 1 uma ligação como acima 6-40 MeO 0 1 uma ligação como acima 6-41 Cl 0 1 uma ligação como acima 6-42 nPr 0 1 uma ligação como acima 6-43 H s 2 uma ligação como acima 6-44 H s 1 uma ligação como acima 6-45 H 0 2 uma ligação y < i / ístj x 6-46 H 0 1 uma ligação como acima 6-47 H s 1 uma ligação como acima 6-48 H 0 1 uma ligação 6-49 H s 1 uma ligação como acima 6-50 H 0 1 uma ligação Ο-ΟΓ 491,2 [M+l]+ 441,09 [M-l]- 473,10 [M+l]+ 477,0 [M+l]+ 484,93 [M+l]+ 471,0 [Μ-1Γ 459,0 [M+l]+ 522,95 [Μ-1Γ 511,0 [M+l]+ 527,1 [M+l]+ 459, 10 [Μ-1Γ 477,10 [M+l]+ 577,01 [M-l]^ MS [m/z] 82 ΡΕ1448523 (continuação)
Comp R z P Q w MS [ai/z] 6-51 H s 1 uma como acima 593,29 [M-l]~ ligação 6-52 H 0 1 uma / "\ /ν' 517,0 [M-l]" ligação 6-53 H 0 1 uma OcT ligação 6-54 H s 2 uma como acima ligação 6-55 H s 1 uma como acima ligação 6-56 H 0 2 uma 00 431,08 [M-l]" ligação i 6-57 H 0 2 uma 447,07 [M-l]" ligação 1
Exemplo 7 4-Clorometil-5-metil-2-[4-trifluorometil)fenil]-oxazole
A. Sal hidrocloreto de 3-óxido de 4,5-dimetil-2-[4-trifluorometil) fenil]-oxazole
Numa solução de 4-trifluorometil-benzaldeído 83 ΡΕ1448523 (400,0 g; 2,3 mol) e monoxima da 2,3-butanodiona (212 g; 2,055 mol) em 800 mL de ácido acético glacial a 2-5 °C, é lentamente borbulhado gás cloreto de hidrogénio (250 g) durante 1,5 horas. A mistura é agitada à mesma temperatura durante mais 1 hora. 3,75 L de éter t-butílico e metilico são adicionados enquanto se mantém a temperatura entre 5-25 °C (primeira adição de 400 mL é exotérmica) . A suspensão resultante é agitada durante 30 minutos, em seguida arrefecida até 10 °C e os sólidos são recolhidos por filtração. O bolo do filtro é lavado com 500 mL de éter t-butilico e metilico e seco a 55-60 °C (20 mbar) durante 18 horas para produzir 550 g (rendimento de 91%) de sal hidrocloreto de 3-óxido de 4,5-dimetil-2-[4-trifluoro-metil)fenil]-oxazole: p.f. 182-184 °C (com decomposição). B. 4-Clorometil-5-metil-2-[4-trifluorometil)fenil]-oxazole A suspensão do composto mencionado em titulo A sal hidrocloreto de 3-óxido de 4,5-dimetil-2-[4-trifluorometil) fenil] -oxazole (500 g; 1,70 mol) em 4,06 L de aceto-nitrilo é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e em seguida arrefecida até 10 °C. 491 g (3,17 mol) de POCI3 são adicionados a 15 °C ao longo de um período de 30 minutos. A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e a mistura é arrefecida até 10 °C, e 6 L de água são lentamente adicionados à mistura reaccional (primeiros 400 mL de adição de água é muito exotérmica). A suspensão é em seguida agitada à temperatura ambiente 84 ΡΕ1448523 durante mais 6 horas e os sólidos são recolhidos por filtração, lavados com 2 L de água e secos até uma massa constante a 50 °C (20 mbar) para produzir 4-clorometil-5--metil-2-[4-trifluorometil)fenil]-oxazole na forma de um sólido branco (400 g; rendimento de 85%): p.f. 97-98 °C.
Lisboa, 14 de Novembro de 2007

Claims (27)

  1. ΡΕ1448523 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula
    em que L é um radical
    no qual Ri é hidrogénio, ou alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; R2 é hidrogénio, hidroxi, ou alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquiltio, ariltio ou aral-quiltio facultativamente substituídos; R3 é hidrogénio ou arilo; ou R2 e R3 combinados são alquileno que em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de 5 a 7 membros; n é zero ou um inteiro de 1 a
  2. 2; Y é hidrogénio; ou Y e R2 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação com a condição de que n é 1; 2 ΡΕ1448523 R4 é hidrogénio; ou R4 e Y tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação com a condição de que n é 1, e R2 e R3 tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação; ou L é um radical
    no qual R4 é hidrogénio, ou alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; R" é hidrogénio, alquilo, alcoxi facultativamente substituídos ou halogéneo; m é um inteiro desde 1 a 2; Y é hidrogénio; R4 é hidrogénio; ou R4 e Y tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma ligação com a condição de que m é 1; R e R' são independentemente hidrogénio, halogéneo, ou alquilo, alcoxi, aralquilo ou heteroaralquilo facultativamente substituídos; ou R e R' combinados em conjunto formam um grupo metilenodioxi com a condição de que R e R' estão ligados a átomos de carbono adjacentes um ao outro; ou 3 ΡΕ1448523 R e R' combinados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam anel aromático ou hete-roaromático de 5 a 6 membros com a condição de que R e R' estão ligados a átomos de carbono adjacentes um ao outro; ou R-C e R'-C podem independentemente ser trocados por azoto; X é -Z-(CH2) p-Q-W em que Z é uma ligação, 0, S, -C(0)- ou -C(0)NR5- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo; p é um inteiro desde 1 a 8; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é -0(0¾) r ou —S (0¾) rr em que r é zero ou um inteiro desde 1 a 8; ou Q é -0 (CH2) i-80-, -S(CH2)i-80-, -S(CH2)i-8S-, -C (0) - ou -C(0)NR6- no qual R6 é hidrogénio, ou alquilo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou hetero-aralquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)-, -NR5C(0)NH- ou -NR5C(0)0- com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo ou heteroaralquilo; ou W e Rô tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel biciclico de 8 a 12 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu 4 ΡΕ1448523 isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos, e em que, alquilo facultativamente substituído refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada não substituídos ou substituídos tendo 1 a 20 átomos de carbono facultativamente substituídos por um ou mais dos grupos seleccionados de entre halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsul-fonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbo-nilo, arilo, alcenilo, alcinilo, aralcoxi, guanidina e heterociclilo; alquilo inferior refere-se a grupos alquilo tendo 1 a 7 átomos de carbono; alquileno refere-se a uma ponte em cadeia linear de 1 a 6 átomos de carbono ligados por ligações simples os quais podem ser substituídos com 1 a 3 grupos alquilo ou alcoxi inferiores; cicloalquilo refere-se a grupos hidrocarbonetos monocí-clicos, bicíclicos ou tricíclicos facultativamente substituídos de 3 a 12 átomos de carbono, cada um dos quais pode facultativamente ser substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carbo-xialquilo, alcoxicarbonilo, alquil- e arilsulfonilo, sulfonamido e heterociclilo; arilo refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos 5 ΡΕ1448523 monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção em anel, tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, bifenilo e difenilo, cada um dos quais pode facultativamente ser substituído por um a quatro substituintes, seleccionados de entre alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoílo, alcanoiloxi, amino facultativamente substituído, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquil- e arilsulfonilo, sulfonamido e heterocicloílo; heterociclilo, ou heterociclo, refere-se a um grupo cíclico aromático ou não aromático, completamente saturado ou insaturado, facultativamente substituído, o qual é um sistema em anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, o qual tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono, facultativamente substituído com 1, 2 ou 3 do seguinte: (a) alquilo; (b) hidroxi (ou hidroxi protegido); (c) halo; (d) oxo (isto é: =0); (e) amino, alquilamino ou dialquilamino facultativamente substituído; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterociclooxi; (j) alcoxicarbonilo tal como alcoxicarbonilo inferior não substituído; (k) mercapto; 6 ΡΕ1448523 (l) nitro; (m) ciano; (n) sulfonamido, sulfonamidoalquilo, sulfonamidoarilo ou sulfonamidodialquilo; (o) arilo; (p) alquilcarboniloxi; (q) arilcarboniloxi; (r) ariltio; (s) ariloxi; (t) alquiltio; (y) formilo; (z) carbamoílo; (w) aralquilo; ou (x) arilo substituído com alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou halo, ou o composto 4-clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-oxazole, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. 2. da fórmula Um composto de acordo com a reivindicação 1
    ZiCM^-Q-W m em que L é um radical X X 7 ΡΕ1448523
    Q no qual Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R2 e R3 são hidrogénio; ou R2 e R3 combinados são alquileno que em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel de 6 membros; n é zero ou um inteiro de 1 a 2; Y é hidrogénio; R4 é hidrogénio; ou L é um radical
    no qual Ri é hidrogénio, ou alquilo facultativamente substituído; R" é hidrogénio, alquilo, alcoxi facultativamente substituídos ou halogéneo; m é um inteiro desde 1 a 2; Y é hidrogénio; R4 é hidrogénio; R e R' são independentemente hidrogénio, halogéneo, ou ΡΕ1448523 alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituídos; ou R e R' combinados em conjunto formam um grupo metilenodioxi com a condição de que R e R' estão ligados a átomos de carbono adjacentes um ao outro; Z é uma ligação, 0, S ou -C(0)NR5- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo; p é um inteiro desde 1 a 5; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é -0(CH2)r ou -S(CH2)r, em que r é zero; ou Q é —C (0) — ou -C(0)NRê- no qual Rô é hidrogénio, ou alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo ou heteroaralquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)-, -NR5C(0)NH- ou -NR5C(0)0- com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo ou heterociclilo; ou W e R6 tomados em conjunto com 0 átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto ou enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que L é um radical 9 ΡΕ1448523
    ο no qual Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R2 e R3 são hidrogénio; n é zero ou um inteiro de 1 a 2; ou L é um radical
    o no qual Ri é hidrogénio, ou alquilo facultativamente substituído; R" é hidrogénio; m é um inteiro desde 1 a 2; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituídos; R' é hidrogénio; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 5; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é 0, S ou -C(0)NR6- no qual R6 é hidrogénio, ou alquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)NH- ou -NR5C (0)0- em que R5 é hidrogénio, 10 ΡΕ1448523 alquilo ou aralquilo com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo ou heterociclilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel biciclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  4. 4. da fórmula Um composto de acordo com a reivindicação 3
    m em que L é um radical (CHI, K,0.
    O no qual Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; n é zero ou 1; ou L é um radical
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que L é um radical
    o 12 ΡΕ1448523 no qual Ri é hidrogénio; e n é zero ou 1; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-C6 ou alcoxi Ci-C6 facultativamente substituídos; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 4; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é 0 ou S; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isó-mero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que L é um radical
    no qual Ri é hidrogénio; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-C6 ou alcoxi Ci-C6 facultativamente substituídos; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 4; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou 13 ΡΕ1448523 Q é 0 ou S; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que o centro assimétrico no radical L está na configuração (R) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cô ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituídos; Z é 0 ou S; p é 2; Q é -NR6- em que R6 é alquilo inferior; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 8, em que R é hidrogénio, cloro, n-propilo ou metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos. 14 ΡΕ1448523
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cê ou alcoxi Ci-C6 facultativamente substituídos; Z é uma ligação; P é 2; Q é -C(0)NR6- em que Ré é alquilo facultativamente substituído; W é arilo ou heterociclilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que R é hidrogénio, cloro, n-propilo ou metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
    11 ΡΕ1448523 no qual Ri é hidrogénio, ou alquilo facultativamente substituído; m é 1; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituídos; Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 5; Q é uma ligação com a condição de que Z não é uma ligação quando p é 1; ou Q é 0, S ou -C(0)NR6- no qual Rô é hidrogénio, ou alquilo ou cicloalquilo facultativamente substituídos; ou Q é -NR6-, -NR5C(0)NH- ou -NR5C(0)0- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou aralquilo com a condição de que p não é 1; W é cicloalquilo, arilo ou heterociclilo; ou W e R6 tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel bicíclico de 9 a 10 membros, o qual pode ser facultativamente substituído ou pode conter um outro heteroátomo seleccionado de entre oxigénio, azoto e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cê ou alcoxi Ci-Cê facultativamente substituídos; 15 ΡΕ1448523 Z é uma ligação, 0 ou S; p é um inteiro desde 2 a 3; Q é 0 ou S; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 12, em que R é hidrogénio, cloro, n-propilo ou metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 12, em que W é seleccionado do grupo constituído por:
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo Ci-Cê ou alcoxi Ci-Cê facultativamente substituídos; Z é 0 ou S; p é um inteiro desde 1 a 2; Q é uma ligação; W é arilo ou heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 15, em que R é hidrogénio, cloro, n-propilo ou metoxi; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
    16 ΡΕ1448523 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  17. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 15, em que W é seleccionado do grupo constituído por: 17 ΡΕ1448523
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 15, em que Ri é hidrogénio ou alquilo facultativamente substituído; 18 ΡΕ1448523 R é hidrogénio, halogéneo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C6 facultativamente substituídos; Z é 0 ou S; p é 2; Q é uma ligação; W é seleccionado do grupo constituído por:
    e
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado do grupo constituído por: 19 ΡΕ1448523 Ácido (R)-1-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-ben-zenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; Ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-ben-zenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benze-nos sulfonil] -azetidina-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmeto xi]-benzenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; Ácido (R)-1-{4-[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil) -oxazol--4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-azetidina-2-carboxilico; Ácido (R)-1-{4-[2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil--oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-azetidina-2-carboxí-lico; Ácido (R)-l-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-ben zenossulfonil}-azetidina-2-carboxílico; Ácido (R)-l-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-benze nossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-benzenos sulfonil } -pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-l-(4-{3-[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fe noxi]-propoxi}-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ácido (R)—1—{4—[2—(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-benzenos sulfonil} -pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (R)-1-(4 — {2 —[2-propil-4-(4-trifluorometil-fenoxi)-fe noxi]-etoxi}-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi] -benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-l-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propo xi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico; 20 ΡΕ1448523 Ácido (R)-l-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3--propil-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (R)—1—{4—[3—(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propilsulfa-nil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etilsulfanil] -benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-l-{4-[3-(4 — fenoxi-2-propil-fenoxi)-propil]-benze nossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)—1—[4—(5-meti1-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzeno ssulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (R)-l-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmeto xi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-meti1--oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carbo-xílico; Ácido (R)-1-[4-(2-bifenil-4-il-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi)--benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmeto-xi)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[3-Cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-pro-pil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil)--benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (R)—1—{4—[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme-tilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico; 21 ΡΕ1448523 Ácido (R)-l-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil--oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2 -carboxilico; Ácido (R)-l-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-ben zenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxílico; Ácido (R)-l-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)--etoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidine-2-carboxilico; Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)--etoxi]-benzenossulfonil}-pirrolidine-2-carboxilico; Ácido (R)-1-(4 — {2 —[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxa-zol-4-il]-etoxi}-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxíli co; Ácido (R)—1—{4—[2—(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilsulfa-nil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carboxilico; Ácido (R)-l-{4-[4-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-butoxi]-benze nossulfonil}-2,3-di-hidro-1H-indole-2-carboxilico; Ácido (R)-1-{4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-benzenossulfonil} -2, 3-di-hidro-1H-indole-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-etoxi]-benzenossulfonil}-!, 3-di-hidro-1H-indole-2-carboxilico; Ácido (R)-1-{3-metoxi-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propoxi] -benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxili co; Ácido (R)-1-{3-cloro-4-[3-(4-fenoxi-2-propil-fenoxi)-propo xi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzenossulfonil] -2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxílico; 22 ΡΕ1448523 Ácido (R)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmeto-xi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2--carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-5-meti1--oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indo-le-2-carboxílico; Ácido (R)-1-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmeto-xi)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[3-cloro-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmeto-xi)-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-3-pro-pil-benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido (R)-1-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetilsulfanil) --benzenossulfonil]-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilme-tilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2--carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[5-meti1-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indo-le-2-carboxilico; Ácido (R)—1—{4—[2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-5-metil--oxazol-4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro--lH-indole-2-carboxílico; Ácido (R)—1—{4—[2—(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzenossulfonil }-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxilico; Ácido (R)-l-{3-cloro-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)--etoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indole-2-carboxi-lico; 23 ΡΕ1448523 Ácido (R)—1—{4—[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-pirrolidina-2-carbo-xílico; Ácido (R)-l-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol--4-ilmetilsulfanil]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH-indo-le-2-carboxílico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu isómero óptico; ou uma mistura de seus isómeros ópticos.
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, 0 qual é o ácido (R)—1—{4 —[5-metil-2-(4-trifluorometil-fe-nil)-oxazol-4-ilmetoxi]-benzenossulfonil}-2,3-di-hidro-lH--indole-2-carboxílico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou um seu enantiómero; ou uma mistura de seus enantiómeros.
  21. 21. Um composto de acordo com as reivindicações 1 a 20 para uso como medicamento.
  22. 22. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, para o fabrico de um medicamento para a activação dos Receptores Activadores da Proliferação dos Peroxisomas.
  23. 23. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de condições mediadas por PPARs. 24 ΡΕ1448523
  24. 24. Uso de acordo com a reivindicação 23, em que a condição mediada por PPARs é seleccionada de entre dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, desordens da pele, doenças respiratórias, desordens oftálmicas, doenças inflamatórias do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn e condições nas quais a tolerância enfraquecida à glucose, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas.
  25. 25. Uso de acordo com a reivindicação 24, em que a condição na qual a tolerância enfraquecida à glucose, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas é diabetes do tipo 1 e do tipo 2 ou Síndrome X.
  26. 26. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, em que o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de insulina, derivado ou mimético de insulina, secretor de insulina, ligando do receptor de sulfonilureia insulino-trópico, sintetizador de insulina, biguanida, inibidores de glucosidase alfa, GLP-1 ou análogo ou mimético de GLP-1, inibidor de DPPIV, inibidor de HMG-CoA-redutase, inibidor de esqualeno-redutase, ligando de FXR ou LXR, coles-tiramina, fibratos, ácido nicotínico ou aspirina. 25 ΡΕ1448523
    27. Uso de acordo com a reivindicação 26, em que o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado de entre insulina, Glipizide, Amaryl; nateglinide, repagli-nide; metformina; acarbose; GLP-1, Exendin-4, isoleu-cina-tiazolidide; DPP728, LAF237, lovastatina, pitavas-tatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevas-tatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvas-tatina, rosuvastatina, fluindostatina, rivastatina, ácido nicotinico e aspirina.
    28. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em combinação com um ou mais agentes de suporte farmaceuti-camente aceitáveis.
    29. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de insulina, derivado ou mimético de insulina, secretor de insulina, ligando do receptor de sulfonilureia insulino-trópico, sintetizador de insulina, biguanida, inibidores de glucosidase alfa, GLP-1 ou análogo ou mimético de GLP-1, inibidor de DPPIV, inibidor de HMG-CoA-redutase, inibidor de esqualeno-redutase, ligando de FXR ou LXR, coles-tiramina, fibratos, ácido nicotinico ou aspirina. ΡΕ1448523 26
    30. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, compreendendo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado de entre insulina, Glipizide, Amaryl; nateglinide, repaglinide; metformina; acarbose; GLP-1, Exendin-4, isoleucina-tiazolidide; DPP728, LAF237, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dal-vastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluindostatina, rivastatina, ácido nicotinico e aspirina.
    31. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 ou 30 para o tratamento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, doenças vasculares, doenças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, Síndrome X, inflamação, artrite, cancro, doença de Alzheimer, desordens da pele, doenças respiratórias, desordens oftálmicas, doenças inflamatórias do intestino, colite ulcerativa e doença de Crohn, tolerância enfraquecida à glucose, hiperglicemia, resistência à insulina, diabetes do tipo 1 e do tipo 2.
    32. Um método para a preparação de agentes de alquilação da fórmula
  27. 27 ΡΕ1448523 em que Ra e Rb são independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, trifluorometilo ou arilo; em que o método compreende o tratamento de um composto da fórmula
    (Vitb) em que Ra e Rb têm significados conforme acima definido para a fórmula Vila; com um agente de cloração em ace-tonitrilo. 33. 0 método de acordo com a reivindicação 32, em que o agente de cloração é cloreto de fosforilo. 34. 0 método de acordo com a reivindicação 32, em que o agente de alquilação de fórmula Vila é 4-cloro-metil-5-metil-2-[4 - (trifluorometil)fenil]-oxazole. 35. 0 método de acordo com a reivindicação 32, em que o composto de fórmula Vllb é preparado por condensação de um aldeido da fórmula
    em que Ra e Rb têm significados conforme definidos na ΡΕ1448523 28 referida fórmula reivindicação; com monooxima de 2,3-butadiona da H—-OH (VHd) o na presença de um catalisador ácido e um solvente orgânico; para produzir compostos de fórmula Vllb. 36. 0 método de acordo com a reivindicação 35, em que o catalisador ácido é ácido clorídrico gasoso e o solvente orgânico é ácido acético glacial. Lisboa, 14 de Novembro de 2007 1 ΡΕ1448523 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição « EP 05S7843 A * EP 0769498 A. * WO 0064888' A » WO 0078312 A * WO 9203423 A * WO 00504)8 A « WO 0035442 A * WQ99003S7A * WO 9932465 A Literatura que não é de patentes ci * J, Mas?,. CSero,, 2000, vel, 4¾ 395-1013 * MCOMIE. Protecfe® Simtps in Organte CheraiKíy. Pleiwm Press, 1873 * GREENE; WUTS, Protsetfca Giroups fn Organls SyEtthesIs,. John Wllsy and Sons, lnc-> 1988 * KRE¥ et a!, Fâíty Aslds, Hcosanofíte, and HypoBp-feJemfe Agerts Identilted as Ligands of Perexteome Pralileralor-Activated Ressptora by Coactwator-De-perwfent Reasptor Uganct Assay, Mobcuiar EMí-wineto®?, 1997, voí. 11.778-791 a na Descrição « KEMMiLA. LANCE' Homogerteous Assay Rstorm tor HTS, J. BiomoL Sasming. 1998, vol. 4,303-307 * MATHiS. HTRF Technology. J. 3tomoL SeseenUm 1899, voL 4,309-313
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