KR100607019B1 - 헤테로환 화합물 및 그 사용방법 - Google Patents

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프라사드 코테스와라 카파
조지 티엔-산 리
에릭 엠. 로에세르
미카엘 로이드 사비오
제임스 로렌스 스탄톤
탈라쓰타이니 랄라라게 베다난다
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Abstract

화학식 I(
Figure 112004021339433-pct00088
)의 화합물은 퍼르옥시솜 증식제-활성화 수용체(PPARs)의 유망한 작용약인 약제를 제공한다. 따라서 본 발명의 화합물은 포유동물에서 PPAR 수용체 활성에 의해 매개되는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 상태는 지질이상혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 과트라이글리세라이드혈증, 심부전증, 심근경색증, 혈관 질병, 심혈관 질병, 고혈압증, 비만증, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 질환, 호흡 질환, 안과 질환, 과민성 대장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한다. 본 발명의 화합물은 타입-1 및 타입-2 당뇨병과 X 증후군과 같이 내당능장애, 과혈당 및 인슐린 내성이 나타나는 상태의 치료 및 예방용 과혈당 작용제로서 포유동물에서 특히 유용하다. PPARα 및 PPARγ 수용체의 이중 작용약인 본 발명의 화합물이 선호된다.
퍼르옥시솜-증식제 활성화 수용체(PPARs), 화학식 I화합물

Description

헤테로환 화합물 및 그 사용방법{Heterocyclic Compounds And Methods of use}
본 발명은 헤테로환 화합물, 이를 함유한 제약 조성물 및 레티노이드 X 수용체(RXR)와 3가지 서브타입 PPARα, PPARδ 및 PPARγ를 갖는 퍼르옥시솜 증식제-활성화 수용체(PPAR) 패밀리와 관련된 상태를 치료하는 방법에 관계한다.
한 측면에서 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물을 제공한다.
Figure 112004021339433-pct00001
화학식 I에서, L은
Figure 112004021339433-pct00002
라디칼이거나
(여기서 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이고;
R2는 수소, 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥 시, 아르알콕시, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이고;
R3은 수소 또는 아릴이거나; 또는
조합된 R2와 R3은 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 알킬렌이고;
n은 0 또는 1내지 2의 정수이고;
Y는 수소이거나; 또는
Y와 R2는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 결합을 형성하되, 단 n이 1이고;
R4는 수소이거나; 또는
Y와 R4는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 결합을 형성하되, 단 n이 1이고, R2와 R3는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 결합을 형성한다); 또는
L은
Figure 112004021339433-pct00003
라디칼이고
(여기서 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬이고;
R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이고;
m은 1내지 2의 정수이고;
Y는 수소이고;
R4는 수소이거나; 또는
Y와 R4는 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 결합을 형성하되, 단 m이 1이다);
R 및 R'은 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는
조합된 R과 R'는 메틸렌디옥시 기를 형성하되, 단 R 및 R'가 서로 인접한 탄소원자에 결합되거나; 또는
조합된 R과 R'는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 임의로 치환된 5- 내지 6-원 방향족 또는 헤테로 방향족 고리를 형성하되, 단 R 및 R'가 서로 인접한 탄소원자에 결합되거나; 또는
R-C 및 R'-C는 독립적으로 질소로 대체될 수 있으며;
X는 -Z-(CH2)p-Q-W이다[여기서 Z는 결합, O, S, S(O), S(O)2, -C(O)- 또는 -C(O)NR5-(R5는 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)이고;
p는 1내지 8의 정수이고;
Q는 결합이되, 단 p가 1일때 Z가 결합이 아니거나; 또는
Q는 -O(CH2)r- 또는 -S(CH2)r-이거나(r은 0이거나 1내지 8의 정수이다); 또는
Q는 -O(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8 S-, -C(O)- 또는 -C(O)NR6-이거나(R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테 로아르알킬이다); 또는
Q는 -NR6-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH- 또는 -NR5C(O)O-이되, 단 p가 1이 아니 고;
W는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는
W와 R6는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황에서 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 8- 내지 12-원 이환 고리를형성한다].
또 다른 측면에서 본 발명은 포유동물에서 PPAR 수용체 활성에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 상태는 지질이상혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 과트라이글리세라이드혈증, 심부전증, 심근경색증, 혈관 질병, 심혈관 질병, 고혈압증, 비만증, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 질환, 호흡 질환, 안과 질환, IBDs(과민성 대장 질환), 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한다. 본 발명의 화합물은 타입-1 및 타입-2 당뇨병과 X 증후군과 같이 내당능장애, 과혈당 및 인슐린 내성이 나타나는 상태의 치료 및 예방용 과혈당 작용제로서 포유동물에서 특히 유용하다. PPARα 및 PPARγ 수용체의 이중 작용약인 본 발명의 화합물이 선호된다.
본 발명은 헤테로환 화합물, 이를 함유한 제약 조성물, 이 화합물 제조방법및 이러한 화합물을 사용하여 PPARs의 활성화를 포함하여 RXR 및 PPAR 패밀리에 의 해 매개된 상태를 치료하는 방법에 관계한다. 본 발명의 화합물은 또한 리간드와 조합으로 RXR 수용체와 헤테로 이합체 착물을 형성하는 것으로 알려진 기타 핵 수용체에 대해 사용될 수 있다.
게다가 본 발명은 위에서 언급된 상태의 치료용으로 본 발명의 헤테로환 화합물을 함유한 제약 조성물에 관계한다.
아래에 본 발명의 화합물을 기술하는데 사용되는 다양한 용어에 대한 정의가 열거된다. 이들 정의가 특별한 경우에 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 제한되지 않는다면(예컨대 특정 기의 결합점은 이 기 내에서 특정 원자로 제한되고 결합점은 특정 원자에서 화살표로 한정된다) 전체 명세서 및 청구범위에 사용되는 대로 이들 정의가 용어에 적용된다.
"임의로 치환된 알킬"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 치환된 또는 비-치환된 직쇄나 분지쇄 탄화수소기이다. 예시적인 비-치환 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸 등을 포함한다. 치환된 알킬기는 할로, 히드록시, 시클로알킬, 알칸오일, 알콕시, 알킬옥시알콕시, 알칸오일옥시,아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알칸오일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 알케닐, 알키닐, 아르알콕시, 구아니디노, 및 인돌일, 이미다졸일, 퓨릴, 티에닐, 티아졸일, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜, 피퍼리딜, 모르폴리닐 등을 포함한 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된 하나나 그 이상의 기로 치환 된 알킬기를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
"저급 알킬"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 위에서 발표된 알킬기이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
"알케닐"은 적어도 2개의 탄소원자를 가지며 결합점에서 탄소 대 탄소 이중결합을 더욱 함유하는 위의 알킬기 중 하나이다. 2내지 4개의 탄소원자를 갖는 기가 선호된다.
"알키닐"은 적어도 2개의 탄소원자를 가지며 결합점에서 탄소 대 탄소 삼중결합을 더욱 함유하는 위의 알킬기 중 하나이다. 2내지 4개의 탄소원자를 갖는 기가 선호된다.
"알킬렌"은 단일 결합에 의해 연결된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 브리지(예, -(CH2)x-, x는 1 내지 6)이며 1 내지 3개의 저급 알킬 또는 알콕시기로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 임의로 치환된 탄소수 3 내지 12개의 단일환, 이환 또는 삼환 탄화수소기이며, 각각은 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알칸오일, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬- 및 아릴술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등과 같은 하나나 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
단일환 탄화수소기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜 텐일, 시클로헥실, 시클로헥센일 등을 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
이환 탄화수소기의 예는 보른일, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵텐일, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등을 포함한다.
삼환 탄화수소기의 예는 아다만틸 등을 포함한다.
"알콕시"는 알킬-O-이다.
"아실"은 알칸오일, 아로일, 헤테로아로일, 아릴알칸오일 또는 헤테로아릴알칸오일이다.
"알칸오일"은 알킬-C(O)-이다.
"알칸오일옥시"는 알킬-C(O)-O-이다.
"알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 알킬-NH- 및 (알킬)2N-이다.
"알칸오일아미노"는 알킬-C(O)-NH-이다.
"알킬티오"는 알킬-S-이다.
"알킬아미노티오카르보닐"은 알킬-NHC(S)-이다.
"트리알킬실릴"은 (알킬)3Si-이다.
"트리알킬실릴옥시"는 (알킬)3SiO-이다.
"알킬티오노"는 (알킬)-S(O)-이다.
"알킬술포닐"은 (알킬)-S(O)2-이다.
"알콕시카르보닐"은 -O-C(O)-이다.
"알콕시카르보닐옥시"는 -O-C(O)O-이다.
"카바모일"은 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아르알킬-NHC(O)- 및 알킬(아르알킬)-NC(O)-이다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 비페닐및 디페닐 기와 같은 고리 부위에 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 단일환 또는 이환 방향족 탄화수소기로서 각각은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 알칸오일, 알칸오일옥시, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 알킬- 및 아릴술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클릴 등과 같은 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"단일환 아릴"은 아릴에 대해 기술된 임의로 치환된 페닐이다.
"아르알킬"은 벤질과 같이 알킬기를 통해 직접 결합된 아릴기이다.
"아르알킬티오"는 아르알킬-S-이다.
"아르알콕시"는 알콕시기를 통해 직접 결합된 아릴기이다.
"아릴술포닐"은 아릴-S(O)2-이다.
"아릴티오"는 아릴-S-이다.
"아로일"은 아릴-C(O)-이다.
"아로일아미노"는 아릴-C(O)-NH-이다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)-이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 완전 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비-방향족 환 기로서 적어도 하나의 탄소원자 함유 고리에 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 단일환, 7-12-원 이환, 또는 10-15-원 삼환 고리계가 예시된다. 헤테로 원자를 함유한 헤테로환 기의 각 고리는 질소, 산소 및 황 원자에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로환 기는 헤테로 원자나 탄소 원자에 결합될 수 있다.
단일환 헤테로환 기의 예는 피롤리딘일, 피롤일, 피라졸릴, 옥세탄일, 피라졸린일, 이미다졸일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸일, 옥사졸리딘일, 이속사졸린일, 이속사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 티아졸리딘일,이소티아졸일, 이소티아졸리딘일, 퓨릴, 테트라히드로퓨릴, 티에닐, 옥사디아졸일, 피페리딘일, 피페라진일, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 2-옥소아제핀일, 아제핀일, 4-피페리돈일, 피리딜, 피라진일, 필미딘일, 피리다진일, 테트라히드로피란일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 티아모르폴린일 술폭사이드, 티아모르폴린일 술폰, 1,3-디옥소란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐 등을 포함한다.
이환 헤테로사이클 기의 예는 인돌일, 디히드로인돌일, 벤조티아졸일, 벤족사진일, 벤족사졸일, 벤조티에닐, 벤조티아진일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 테트라히드로퀴놀린일, 데카히드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 데카히드로이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조퓨릴, 크 로모닐, 쿠마린일, 벤조피란일, 시놀린일, 퀸옥사린일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 퓨로피리딘일(퓨로[2,3-c]피리딘일, 퓨로[3,2-b]-피리딘일 또는 퓨로[2,3-b]피리딘일과 같은), 디히드로이소인돌일, 디히드로퀸아졸린일(3,4-디히드로-4-옥소-퀸아졸린일과 같은), 프탈라진일 등을 포함한다.
삼환 헤텔환 기의 예는 카바졸일, 디벤조아제핀일, 디티에노아제핀일, 벤즈인돌일, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 페녹사진일, 페노티아진일, 크산텐일, 카르볼린일 등을 포함한다.
"헤테로시클릴"은 치환된 헤테로환 기를 포함한다. 치환된 헤테로환 기는 다음중 1, 2 또는 3개로 치환된 헤테로환 기이다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시(또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소(즉=O)
(e) 임의로 치환된 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시;
(j) 비-치환 저급 알콕시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐;
(k) 메르캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술폰아미도, 술폰아미도알킬, 술폰아미도아릴 또는 술폰아미도디알킬;
(o) 아릴;
(p) 알킬카르보닐옥시;
(q) 아릴카르보닐옥시;
(r) 아릴티오;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬티오;
(u) 포밀;
(v) 카바모일;
(w) 아르알킬; 또는
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로로 치환된 아릴.
"헤테로시클로옥시"는 산소 브리지를 통해 결합된 헤테로환 기이다.
"헤테로아릴"은 방향족 헤테로사이클, 예컨대 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일,옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일,이소티아졸일, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌일, 벤조티아졸일, 벤족사졸일, 벤조티에닐, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨릴 등과 같은 단일환 또는 이환 아릴이며, 이들은 가령 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴술포닐"은 헤테로아릴-S(O)2-이다.
"헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(O)-이다.
"헤테로아르알킬"은 알킬기를 통해 결합된 헤테로아릴기이다.
생리적 조건 하에서나 가용매 분해에 의해 유리 카르복시산으로 전환가능한 본 발명의 카르복시산의 제약상 허용되는 전구약물 에스테르 유도체와 같은 전구약물 유도체도 본 발명에 속한다.
이러한 카르복시산 에스테르의 예로 바람직하게는 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르와 같은 단일 또는 이중 치환된 저급 알킬 에스테르, 피발로일옥시-메틸 에스테르와 같은 α-(저급 알칸오일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 및 당해 분야에서 전통적으로 사용되는 유사한 것이 있다.
치환체의 성질에 달려있는 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 결과의 부분입체 이성질체, 광학 이성질체, 즉 거울상 이성질체, 및 기하 이성질체가 본 발명에 속한다.
X가 -Z-(CH2)p-Q-W인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물이 선호되는데,
여기서 Z는 결합, O, S,-C(O)- 또는 -C(O)NR5이고(R5는 수소, 알킬 또는 아 르알킬이다);
p는 1내지 8의 정수이고;
Q는 결합이되, 단 p가 1일때 Z가 결합이 아니거나; 또는
Q는 -O(CH2)r- 또는 -S(CH2)r-이거나(r은 0이거나 1내지 8의 정수이다); 또는
Q는 -O(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8O-, -S(CH2)1-8 S-, -C(O)- 또는 -C(O)NR6-이거나(R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다); 또는
Q는 -NR6-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH- 또는 -NR5C(O)O-이되, 단 p가 1이 아니고;
W는 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나; 또는
W와 R6는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황에서 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 8- 내지 12-원 이환 고리를 형성한다.
다음 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 선호된다.
Figure 112004021339433-pct00004
화학식 IA에서, L은
Figure 112004021339433-pct00005
라디칼이거나
(여기서 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R2 및 R3은 수소이거나; 또는
조합된 R2와 R3은 이들이 결합되는 탄소원자와 함께 6-원 고리를 형성하는 알킬렌이고;
n은 0 또는 1내지 2의 정수이고;
Y는 수소이고;
R4는 수소이다); 또는
L은
Figure 112004021339433-pct00006
라디칼이고
(여기서 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬이고;
R"는 수소, 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 또는 할로겐이고;
m은 1내지 2의 정수이고;
Y는 수소이고;
R4는 수소이다);
R 및 R'은 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나; 또는
조합된 R과 R'는 메틸렌디옥시 기를 형성하되, 단 R 및 R'가 서로 인접한 탄소원자에 결합되고;
Z는 결합, O, S, 또는 -C(O)NR5-(R5는 수소, 알킬 또는 아르알킬이다)이고;
p는 1내지 5의 정수이고;
Q는 결합이되, 단 p가 1일때 Z가 결합이 아니거나; 또는
Q는 -O(CH2)r- 또는 -S(CH2)r-이거나(r은 0이다); 또는
Q는 -C(O)- 또는 -C(O)NR6-이거나(R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다); 또는
Q는 -NR6-, -NR5C(O)-, -NR5C(O)NH- 또는 -NR5C(O)O-이되, 단 p가 1이 아니 고;
W는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
W와 R6는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황에서 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 9- 내지 10-원 이환 고리를 형성한다.
L이
Figure 112004021339433-pct00007
라디칼이거나
(여기서 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R2 및 R3은 수소이고;
n은 0 또는 1내지 2의 정수이다); 또는
L이
Figure 112004021339433-pct00008
라디칼이고
(여기서 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬이고;
R"는 수소이고;
m은 1내지 2의 정수이다);
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
R'은 수소이고;
Z는 결합, O 또는 S이고;
p는 1내지 5의 정수이고;
Q는 결합이되, 단 p가 1일때 Z가 결합이 아니거나; 또는
Q는 O, S 또는 -C(O)NR6-이거나(R6은 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬이다); 또는
Q는 -NR6-, -NR5C(O)NH- 또는 -NR5C(O)O-이되, 단 p가 1이 아니고;
W는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
W와 R6는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황에서 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 9- 내지 10-원 이환 고리를 형성하는 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물이 더욱 선호된다.
다음 화학식 IB의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물이 가장 선호된다.
Figure 112004021339433-pct00009
화학식 IB에서, L은
Figure 112004021339433-pct00010
라디칼이거나
(여기서 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
n은 0 또는 1이다); 또는
L은
Figure 112004021339433-pct00011
라디칼이고
(여기서 R1은 수소, 임의로 치환된 알킬이고, m은 1이다);
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 결합, O 또는 S이고;
p는 1내지 5의 정수이고;
Q는 결합이되, 단 p가 1일때 Z가 결합이 아니거나; 또는
Q는 O, S 또는 -C(O)NR6-이거나(R6은 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다); 또는
Q는 -NR6-, -NR5C(O)NH- 또는 -NR5C(O)O-이되, 단 p가 1이 아니고;
W는 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
W와 R6는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황에서 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 9- 내지 10-원 이환 고리를 형성한다.
L이
Figure 112004021339433-pct00012
라디칼이고(여기서 R1은 수소이고, n은 0 또는 1이다);
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 결합, O 또는 S이고;
p는 1내지 4의 정수이고;
Q는 결합이되, 단 p가 1일때 Z가 결합이 아니거나; 또는
Q는 O 또는 S이고;
W는 아릴 또는 헤테로시클릴인 화학식 IB의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물이 추가로 선호된다.
L이
Figure 112004021339433-pct00013
라디칼이고( 여기서 R1은 수소이다);
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 결합, O 또는 S이고;
p는 1내지 4의 정수이고;
Q는 결합이되, 단 p가 1일때 Z가 결합이 아니거나; 또는
Q는 O 또는 S이고;
W는 아릴 또는 헤테로시클릴인 화학식 IB의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 더욱 선호된다.
라디칼 L에서 비대칭 중심이 (R)배열인 화학식 IB 화합물이나 이의 제약상 허용되는 염도 추가로 선호된다.
A군으로 표시되는 화학식 IB 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 더욱 선호되는데,
여기서 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 O 또는 S이고;
p는 2이고;
Q는 -NR6-이고(R6은 저급 알킬이다);
W는 아릴 또는 헤테로시클릴이다.
R이 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 A군의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 선호된다.
B군으로 표시되는 화학식 IB 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 더욱 선호되는데,
여기서 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 결합이고;
p는 2이고;
Q는 -C(O)NR6-이고(R6은 임의로 치환된 알킬이다);
W는 아릴 또는 헤테로시클릴이거나; 또는
W와 R6는 이들이 결합된 질소원자와 함께 임의로 치환되거나 산소, 질소 및 황에서 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있는 9- 내지 10-원 이환 고리를 형성한다.
R이 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 B군의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 선호된다.
C군으로 표시되는 화학식 IB 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 더욱 선호되는데,
여기서 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 결합, O 또는 S이고;
p는 2내지 3의 정수이고;
Q는 O 또는 S이고;
W는 아릴 또는 헤테로시클릴이다.
R이 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 C군의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 선호된다.
C군에 속하는 화합물의 또 다른 선호되는 군은 W가 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물이다:
Figure 112004021339433-pct00014
D군으로 표시되는 화학식 IB 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 더욱 선호되는데,
여기서 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 O 또는 S이고;
p는 1내지 2의 정수이고;
Q는 결합이고;
W는 아릴 또는 헤테로시클릴이다.
R이 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 D군의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물도 선호된다.
D군에 속하는 화합물의 또 다른 선호되는 군은 W가 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물이다:
Figure 112004021339433-pct00015
D군에 속하는 화합물의 또 다른 선호되는 군은 R1은 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R은 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
Z는 O 또는 S이고;
p는 2이고;
Q는 결합이고;
W가 다음으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 , 또는 이의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체 혼합물이다:
Figure 112004021339433-pct00016
본 발명의 특별한 실시양태는 다음과 같다:
(R)-1-{4-[4-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-부톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-아제티딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[4-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-부톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-(4-{3-[2-프로필-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-벤젠술포닐)-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-(4-{2-[2-프로필-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-에톡시}-벤젠술포닐)-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{3-클로로-4-[3-(4--페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-3-프로필-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로필술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-에틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로필]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-[3-클로로-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-3-프로필-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸술파닐)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{3-클로로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤젠술포닐)-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[4-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-부톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-에톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{3-클로로-4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-[3-클로로-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-3-프로필-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸술파닐)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
(R)-1-{3-클로로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일-에톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산.
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본 발명의 산성 화합물의 제약상 허용되는 염은 염기, 즉 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 및 알칼리토금속염과 같은 양이온성 염과 암모늄, 트리메틸암모늄, 디에틸암모늄, 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸암모늄염과 같은 암모늄염을 써서 형성된 염이다.
유사하게 무기산, 유기 카르복시산 및 유기 술폰산, 예컨대 염화수소산, 메탄술폰산, 말레산의 산부가염이 가능하되, 단 피리딜과 같은 염기성 기가 구조의 일부를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 술폰산 상동물로부터 시작하여 제조된다.
Figure 112004021339433-pct00017
여기서 R 및 R'는 여기서 정의된 의미를 가지며 X'는 여기서 정의된 X를 나타내거나 X'는 X로 전환될 수 있는 기이다. 화학식 II의 화합물은 여기서 발표된 반응조건이나 당해분야에서 공지된 조건을 사용하여 염화 티오닐이나 염화 옥살릴과 같은 염화제로 먼저 처리되어 화학식 III의 염화 술포닐을 형성한다.
Figure 112004021339433-pct00018
여기서 R, R' 및 X'는 위에서 정의된 의미를 갖는다.
R, R' 및 X'가 위에서 정의된 의미를 갖는 화학식 III의 염화 술포닐은 이후 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 IV 또는 화학식 V의 아민과 반응되어 화학식 I'의 화합물이 수득된다.
Figure 112004021339433-pct00019
Figure 112004021339433-pct00020
화학식 IV 또는 화학식V에서 R1, R2, R3, R4, n, Y, R" 및 m은 여기서 정의된 의미를 갖는다.
Figure 112004021339433-pct00021
화학식 I'에서 R, R', X'는 위에서 정의된 의미를 가지며 L은
Figure 112004021339433-pct00022
라디칼 중 하나를 나타낸다. R1, R2, R3, R4, n, Y, R" 및 m은 여기서 정의된 의미를 갖는다. 화학식 IV 및 화학식 V의 아민은 여기서 발표된 방법 또는 그 변형이나 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.
X'가 여기서 정의된 X를 나타내는 화학식 I'의 화합물은 여기서 발표된 방법 또는 그 변형이나 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 X'가 X로 전환가능한 기인 화학식 I'의 화합물로부터 수득될 수 있다. 예컨대 X'가 벤질옥시인 화학식 I'의 화합물은 에틸아세테이트나 에탄올과 같은 극성 유기 용매에서 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서 수소로 환원시켜 R, R' 및 L이 위에서 정의된 의미를 갖는 화학식 VI의 화합물로 먼저 전환될 수 있다. 결과의 화학식 VI 페놀은 이후 N,N-디메틸포름아미드나 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에 든 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 p,Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 가지며 Lg가 브로마이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 VII의 알킬화제로 처리되어서 X'가 -O-(CH2)p-Q-W이고 p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물을 형성한다.
Figure 112004021339433-pct00023
Figure 112004021339433-pct00024
혹은 1,4-디옥산과 같은 극성 용매에서 수성 수산화나트륨과 같은 수성 염기를 사용하여 화학식 II의 화합물을 이나트륨염과 같은 이의 이알칼리 금속염으로 전환하고 이어서 p,Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 가지며 Lg가 브로마이드, 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 VII의 알킬화제로 처리하여 R, R', p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 가진 화학식 VIII의 화합물을 형성함으로써 X'가 히드록시이고 R 및 R'가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 II의 술폰산 상동물로부터 X'가 -O-(CH2)p-Q-W이고 p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물이 수득될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00025
R, R', p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 가진 화학식 VIII의 화합물은 염화 티오닐 또는 염화 옥살릴과 같은 염화제로 처리되어 R, R', p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 가진 화학식 IX의 술포닐 클로라이드을 형성한다. 화학식 IX의 술 포닐 클로라이드는 1,4-디옥산과 같은 극성 용매에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 R1이 수소이고 R2, R3, n, Y, R" 및 m이 정의된 의미를 갖는 화학식 IV 또는 V의 화합물과 반응하여 X'가 -O-(CH2)p-Q-W이고 p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물을 형성한다.
Figure 112004021339433-pct00026
유사하게 R, R' 및 L이 위에서 정의된 의미를 갖고 X'가 티올인 화학식 I'의 화합물이 X'가 -S-(CH2)p-Q-W인 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있다. 예컨대 R 및 R'가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 X의 티올은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 이합체화 되어서 R 및 R'가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XI의 디술파이드를 형성한다.
Figure 112004021339433-pct00027
Figure 112004021339433-pct00028
R 및 R'가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XI의 화합물은 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 클로로술폰산으로 처리하고 이어서 가령 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성 가수분해시켜 R 및 R'가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XII의 비스 술포닐클로라이드 상동물로 전환될 수 있다. 결과의 비스 소듐 염은 이후 티오닐 클로라이드나 옥살릴 클로라이드와 같은 염화제로 처리되어 화학식 XII의 술포닐 클로라이드를 형성한다.
Figure 112004021339433-pct00029
R 및 R'가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XII의 술포닐클로라이드는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에서 R1, R2, R3, R4, n, Y, R" 및 m이 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 IV
Figure 112004021339433-pct00030
또는 화학식 V
Figure 112004021339433-pct00031
의 아민과 반응하여 R 및 R'가 위에서 정의된 의미를 갖고 L은 R1, R2, R3, R4, n, Y, R" 및 m이 위에서 정의된 의미를 갖는
Figure 112004021339433-pct00032
또는
Figure 112004021339433-pct00033
라디칼을 나타내는 화학식 XIII의 디술파이드를 형 성한다.
Figure 112004021339433-pct00034
R, R' 및 L이 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XIII의 디술파이드는 각각 에탄올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매에서 소듐 보로하이드라이드 또는 트리페닐포스핀과 같은 환원제로 처리하여 R, R' 및 L이 위에서 정의된 의미를 갖는 화학식 XIV의 티올로 환원될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00035
화학식 XIV의 티올은 이후 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 가지며 Lg가 브로마이드, 클로라이드 또는 드리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 VII(
Figure 112004021339433-pct00036
)의 알킬화제로 처리되어 X'가 -S-(CH2)p-Q-W이고 p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물을 형성한다.
바람직하게는 화학식 VII의 알킬화제는 p가 2내지 5의 정수이고 Q는 O이고 Lg는 클로라이드 또는 브로마이드이고 W는
Figure 112004021339433-pct00037
인 군에서 선택되거나 화학식 VII의 알킬화제는 p가 1내지 2이고 Q는 결합 이고 Lg는 클로라이드 또는 브로마이드이고 W는
Figure 112004021339433-pct00038
인 군에서 선택되거나 화학식 VII의 알킬화제는 p가 2이고 Q는 결합이고 Lg 는 클로라이드 또는 브로마이드이고 W는
Figure 112004021339433-pct00039
인 군에서 선택된다.
화학식 VII의 알킬화제는 여기서 발표된 방법이나 이의 변형을 사용하거나 또는 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있는데, 가령 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐옥사졸 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-옥사졸이 국제 PCT 특허 출원 번호 WO 00/64888에 발표된 방법을 사용하거나 J.MED.CHEM., Vol.43, pp.995-1010(2000)에 따라서 제조될 수 있다. 1-(3-브로모프로폭시)-4-페녹시-2-프로필-벤젠은 국제 PCT 특허 출원 번호 WO 00/78312에 발표된 대로 제조될 수 있다.
바람직하게, 아세토니트릴에서 Ra 및 Rb가 화학식 VIIa에서 정의된 의미를 갖는 화학식 VIIb의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드(POCl3)와 같은 염화제로 처리하여 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 아릴인 화학식 VIIa을 갖는 화학식 VII의 알킬화제가 제조될 수 있다. 높은 화학적 수율 및 순도로 화학식 VIIa의 알킬화제를 수득하기 위해서 반응이 아세토니트릴에서 수행되는 것이 필수적이다. 즉, 본 방법에 따라 높은 위치선택성으로, 특히 99% 이상의 선택도로 화학식 VIIa의 알킬화제가 수득된다. 염소첨가반응은 주변 온도, 가령 실온에서 수행된다.
Figure 112004021339433-pct00040
Figure 112004021339433-pct00041
에틸 아세테이트 또는 아세트산, 특히 빙초산과 같은 유기용매와 기체 염화수소산과 같은 산 촉매의 존재 하에서 Ra 및 Rb가 화학식 VIIb에서 정의된 의미를 갖는 화학식 VIIc의 알데히드를 화학식 VIId의 2,3-부타디온 모노옥심과 축합시켜 Ra 및 Rb가 위에서 정의된 의미를 갖는 화학식 VIIb의 화합물이 제조될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00042
Figure 112004021339433-pct00043
선호되는 실시양태에서 화학식 VIIa의 알킬화제는 4-클로로메틸-5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸이다.
혹은 화학식 VI의 페놀 및 화학식 XIV의 티올이 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에서, 가령 테트라하이드로퓨란과 같은 유기용매에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재 하에서 p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 II'의 알콜과 반응하여 X'가 각각 -O-(CH2)p-Q-W 또는 -S-(CH2)p -Q-W이고 p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VII'의 알코올은 여기서 발표된 방법 또는 이의 변형이나 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00044
R, R' 및 p가 위에서 정의된 의미를 갖고 Pg가 아실, 가령 아세틸이나 저급 알콕시카르보닐과 같은 보호기를 나타내는 화학식 XV의 화합물을 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서 클로로술폰산과 반응시키고 후속으로 티오닐 클로라이드 또 는 옥살릴 클로라이드와 같은 염화제로 처리하여 R, R', p 및 Pg가 위에서 정의된 의미를 갖는 화학식 XVI의 술포닐 클로라이드를 형성하여 X'가 -(CH2)p-Q-W이고 p 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물이 수득될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00045
Figure 112004021339433-pct00046
화학식 XVI의 술포닐 클로라이드는 위에서 발표된 대로 화학식 VI 또는 화학식 V의 아민과 결합되어 R, R', p, Pg 및 L이 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XVII의 화합물이 형성된다. 특히 Pg가 아세틸인 경우에 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산과 같은 극성 용매에서 수성 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 보호기를 후속으로 제거하면 R, R', p 및 L이 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XVIII의 알코올이 형성된다.
Figure 112004021339433-pct00047
Figure 112004021339433-pct00048
화학식 XVIII의 알코올은 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에서 화학식 W-OH의 페놀 또는 화학식 W-SH의 티올과 결합되어 R, R' 및 L이 여기서 정의된 의미를 갖고 X'가 -(CH2)p-Q-W (p 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖고 Q는 각각 O 또는 S임)인 화학식 I'의 화합물을 형성한다.
혹은, 화학식 XVIII의 알코올은 여기서 발표된 방법이나 이의 변형을 사용하거나 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 R, R', p 및 L이 여기서 정의된 의미를 가지며 Lg가 브로마이드, 클로라이드 또는 드리플루오로메탄술포네이트와 같은 이탈기를 나타내는 화학식 XIX의 화합물로 전환될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 W-OH와 같은 페놀이나 화학식 W-SH와 같은 티올과의 후속 반응은 R, R' 및 L이 여기서 정의된 의미를 가지며 X'가 -(CH2)p-Q-W(여기서 p 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖고 Q가 각각 O 또는 S임)인 화학식 I'의 화합물을 형성한다.
Figure 112004021339433-pct00049
R, R' 및 L이 여기서 정의된 의미를 가지며 X'가 -C(O)NR5-(CH2)p-Q-W이고 R5, p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물은 R, R' 및 L이 여기서 정의된 의미를 가지며 R1이 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬인 화학식 XX의 카르복시산의 활성화된 유도체를 R5, p, Q 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XXI의 아민 또는 이의 산 부가 염과 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 XX의 카르복시산과 화학식 XXI의 아민은 여기서 발표된 방법이나 이의 변형을 사용하거나 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00050
Figure 112004021339433-pct00051
유사하게 R, R' 및 L이 여기서 정의된 의미를 가지며 X'가 -Z-(CH2)p-C(O)NR6-W이고 Z, p, R6 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물은 R, R', L, Z 및 p가 여기서 정의된 의미를 가지며 R1이 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬인 화학식 XXII의 카르복시산의 활성화된 유 도체를 R6 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 XXIII의 아민 또는 이의 산 부가 염과 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 XXII의 카르복시산과 화학식 XXIII의 아민은 여기서 발표된 방법이나 이의 변형을 사용하거나 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00052
Figure 112004021339433-pct00053
여기서 인용되는 공정에서 화학식 XX 및 화학식 XXII의 그것과 같은 카르복시산의 활성화된 유도체는 산 클로라이드, 브로마이드 및 플루오라이드, 혼성 무수물, 저급 알킬 에스테르 및 이의 활성화된 에스테르, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드, O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 등과 같은 결합제로 형성되는 부가물을 포함한다. 혼성 무수물은 바람직하게 피발산, 또는 에틸 또는 이소부틸 상동물과 같은 카본산의 저급 알킬 헤미에스테르와 같은 것이다. 활성화된 에스테르는 가령 숙신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르를 포함한다. 화학식 XX 및 화학식 XXII의 그것과 같은 카르복시산의 활성화된 유도체와 화학식 XXI 및 화학식 XXIII의 그것과 같은 아민의 반응은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름 아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 화학식 XX 및 화학식 XXII의 카르복시산은 여기서 또는 당해 분야에서 발표된 방법을 사용하여 이의 활성화된 유도체로 전환될 수 있다.
R, R' 및 L이 여기서 정의된 의미를 가지며 X'가 -Z-(CH2)p-NR5C(O)-W, -Z-(CH2)p-NR5C(O)NH-W, 또는 -Z-(CH2)p-NR5 C(O)O-W이고 Z, p, R5 및 W가 여기서 정의된 의미를 갖는 화학식 I'의 화합물은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 불활성 용매에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재 하에서 R, R', Z, p, R5 및 L이 여기서 정의된 의미를 가지며 R1이 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬인 화학식 XXIV의 아민을 활성화된 카르복시산 유도체, 이소시아네이트 또는 클로로포메이트와 같은 N-유도제와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 XXIV의 아민은 여기서 발표된 방법이나 이의 변형을 사용하거나 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112004021339433-pct00054
R, R', L 및 X가 여기서 정의된 의미를 가지며 R1이 임의로 치환된 알킬, 아 릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 시클로알킬인 화학식 I'의 화합물은 여기서 발표된 반응조건이나 이의 변형을 사용하거나 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 R1이 수소인 화학식 I'의 화합물, 가령 R1이 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬인 화학식 I'의 화합물로 전환될 수 있으며; 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매에서 수산화 나트륨 또는 칼륨과 같은 수성 염기로 처리되어 R, R', L 및 X가 여기서 정의된 의미를 가지며 R1이 수소인 화학식 I'의 화합물을 형성할 수 있다.
여기서 발표된 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간 물질, 아미노, 티올, 카르복시 및 히드록시와 같은 존재하는 작용기는 유기화학에서 일반적인 전통적인 보호기에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복시 및 히드록시기는 분자 골격이 파괴되거나 다른 바람직하지 않은 부반응이 발생하지 않으면서 온화한 조건 하에서 자유 아미노, 티올, 카르복시 및 히드록시기로 전환될 수 있는 것이다.
보호기를 도입하는 목적은 원하는 화학적 변환을 수행하는데 사용되는 조건 하에서 작용기가 반응 성분과 바람직하지 않은 반응을 하는 것을 방지하는 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 선택과 필요는 당해 분야 숙련자에게 알려져 있으며 보호될 작용기(히드록시기, 아미노기 등)의 성질, 치환체가 일부인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응조건에 달려있다.
이러한 조건을 충족시키는 잘 알려진 보호기와 이의 도입 및 제거는 가령 McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY(1973); 및 Green and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY(1999)에서 발표된다.
위에서 언급된 반응은 희석제, 특히 시약에 대해 불활성이고 이의 용매인 희석제, 또는 상기 다른 작용제에 각각 응축하는 촉매의 존재 또는 부재 및(또는) 불활성 대기, 저온, 실온 또는 승온(바람직하게는 사용되는 용매의 비점이나 근처의), 및 대기압 또는 초-대기압에서 표준 방법에 따라 수행된다. 선호되는 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 예시적인 실시예에서 기술된다.
본 발명은 임의의 단계에서 수득 가능한 중간 생성물이 출발물질로 사용되어 나머지 단계가 수행되거나, 출발물질이 반응조건 하에서 동일 반응계에서 형성되거나, 반응 성분이 이의 염 형태나 광학적으로 순수한 이성질체 형태로 사용되는 본 공정의 모든 변형을 더욱 포함한다.
본 발명의 화합물과 중간물질은 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수도 있다.
본 발명은 또한 모든 신규 출발물질과 그 제조공정에도 관계한다.
출발물질 및 방법의 선택에 따라 화합물은 가능한 이성질체의 하나나 이의 혼합물, 예컨대 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 광학 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 앞서 언급된 가능한 이성질체나 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 속한다.
모든 이성질체 혼합물은 구성성분이 물리화학적 차이를 기초로 가령 크로마 토그래피 및(또는) 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물로 분리될 수 있다.
최종 생성물이나 중간생성물의 모든 라세미체는 공지 방법, 가령 광학적으로 활성이 있는 산이나 염기를 써서 수득되는 부분입체 이성질체 염을 분리하고 광학적으로 활성이 있는 산성 또는 염기성 화합물을 방출하여 광학 이성질체로 분리될 수 있다. 따라서 카르복시산 중간생성물은 가령 D- 또는 L-(알파-메틸벤질아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 디히드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리크닌)-염의 분별 결정화에 의해 광학 이성질체로 분리될 수 있다. 라세미체 생성물도 가령 대장성 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
마지막으로 본 발명의 화합물은 유리 형태나 염을 형성하는 기가 존재할 경우 이의 염으로 수득된다.
본 발명의 산성 화합물은 제약상 허용되는 염기, 가령 수성 알칼리금속 수산화물을 써서 유리하게는 에테르 또는 저급 알칸올과 같은 알코올 용매의 존재 하에서 염으로 전환될 수 있다. 후자의 용액으로부터 에테르, 가령 디에틸 에테르를 써서 염이 침전될 수 있다. 결과의 염은 산으로 처리하여 자유 화합물로 전환될 수 있다. 이들 또는 다른 염은 수득된 화합물의 정제에도 사용될 수 있다.
염기성 기를 갖는 본 발명의 화합물은 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 미네랄 산과 같은 무기산, 예컨대 황산, 인산, 또는 할로겐화수소산; 비치환되거나 가령 할로겐에 의해 치환된 (C1-C4)-알칸카르복시산, 예컨대 아세트산, 포화 또는 불포화 디카르복시산, 예컨대 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 퓨마르산, 히드록시-카르복시산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 유기 카르복시산; 또는 (C1-C4)-알킬-술폰산과 같은 유기 술폰산, 예컨대 메탄술폰산; 비치환되거나 가령 할로겐으로 치환된 아릴술폰산을 써서 형성된다. 염화수소산, 메탄술폰산 및 말레산을 써서 형성된 염이 선호된다.
자유 화합물과 이의 염 형태 화합물 간의 밀접한 관계에 비추어서 한 화합물이 언급되는 경우 그 상황에서 가능하거나 적절하다면 대응하는 염도 해당된다.
그 염을 포함한 화합물은 수화물 형태로 수득되거나 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 PPAR 수용체, 특히 PPARα 및 PPARγ에 의해 매개되는 상태의 치료용으로 인간을 포함한 포유동물에 경구(oral) 또는 직장(rectal)과 같은 경장(enteral); 경피 및 비경구적 투여하기에 적합하다. 이러한 상태는 본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 치료에 있어서 이후 언급되는 상태를 포함한다. 상기 제약 조성물은 단독으로나 하나 또는 그 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 유효량의 본 발명의 제약 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 경장 또는 비경구적 적용에 적합한 부형제나 담체와 조합 또는 혼합물로 이의 유효량을 포함한 제약 조성물 제조에 사용될 수 있다. 상기 조성물은 살균되거나 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제와 같은 보조물질을 포함할 수 있다. 추가로 이들은 든 치료에 유용한 물질을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 각각 전통적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며 약 0.1-75%, 특히 약 1-50%의 활성성분을 포함한다.
경피 적용에 적합한 제형은 담체와 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포함한다. 유리한 담체는 호스트의 피부를 통한 통과를 보조하는 제약상 허용되는 흡수성 용매를 포함한다. 특징적으로 경피 디바이스는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 담는 저장원, 임의로 지연된 기간에 걸쳐서 조절되고 예정된 속도로 호스트 피부에 화합물을 전달하는 속도 조절 장벽, 및 디바이스를 피부에 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
제약 제형은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 각각 당해 분야에서 보고된 유효 투여량으로 위에서 정의된 본 발명의 화합물 유효량을 포함한다. 이러한 치료제는 인슐린, 인슐린 유도체 및 유사물; 술포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제, 예 글리피자이드(Glipizide) 및 아마릴(Amaryl); 메글리티나이드와 같은 인슐린 분비 억제 술포닐우레아 수용체 리간드, 예 나테글리나이드 및 리파글리나이드; 프로테인 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B)억제제, GSK3(글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제 또는 RXR리간드와 같은 인슐린 감작제(sensitizer); 메트포민과 같은 바이구아나이드; 아카보스와 같은 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1(글루카곤 형 펩티드-1), 엑센딘(Exendin)-4와 같은 GLP-1 상동물 및 GLP-1 모방물; DPPIV(디펩 티딜 펩티다제 IV)억제제, 예 이소루신-티아졸리디데; DPP728 및 LAF237, 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 코엔자임 A(HMG-CoA)리덕타제 억제제와 같은 저지혈증 작용제, 예 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴, 스쿠알렌 신타제 억제제 또는 FXR(간 X 수용체) 및 LXR(파네소이드 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린을 포함한다. 본 발명의 화합물은 동일 또는 상이한 투여 경로로 별도로 또는 동일한 제약 제형에 함께 다른 활성성분과 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다.
약 50-70kg의 포유동물의 경우 단위 투여량은 1-1000mg, 유리하게는 5-500mg의 활성성분을 포함할 수 있다. 치료에 효과적인 활성성분 투여량은 온혈동물(포유동물)의 종, 체중, 연령 및 개인의 상태, 투여 형태, 및 관련된 화합물에 달려있다.
본 발명의 화합물은 PPAR 수용체에 결합하여서 PPARs, 특히 PPARα 및 PPARγ에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 그러므로 이러한 화합물은 지질이상혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 과트라이글리세라이드혈증, 심부전증, 심근경색증, 혈관 질병, 심혈관 질병, 고혈압증, 비만증, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 질환, 호흡 질환, 안과 질환, IBDs(과민성 대장 질환), 궤양성 대장염 및 크론병의 치료에 사용될 수 있다. 특히 본 발명의 화합물은 타입-1 및 타입-2 당뇨병과 X 증후군과 같이 내당능장애, 과혈당 및 인슐린 내성이 나타나는 상태의 치료 및 예방용 과혈당 작용제로서 포유동물에서 사용될 수 있다.
위에서 인용된 성질은 유리하게 포유동물, 에컨대 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이의 제조물을 사용하여 생체내 및 생체외 테스트에서 드러난다. 상기 화합물은 용액, 특히 수용액 형태로 생체외에 적용되고 경장으로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥으로 생체내에 적용될 수 있다. 생체외 투여량은 10-5내지 10-10 몰농도일 수 있다. 생체내에서 치료에 효과적인 양은 투여 경로에 따라 1-500mg/kg, 특히 5-100mg/kg이다.
본 발명의 화합물은 PPARα 및 PPARγ수용체에 결합하여서 포유동물에서 PPARα 및 PPARγ수용체에 대한 이중 약으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성도는 다음 방법이나 당해 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 평가될 수 있다.
PPARα, PPARδ 및 PPARγ수용체에 대한 생체외 작용기 결합은 다음과 같이 판별된다:
PPARα, PPARδ 및 PPARγ수용체에 대한 작용기 결합 분석은 활성 보조인자(coactivator)-종속성 수용체 리간드 분석(CARLA)의 변형이다(Krey 등, "활성 보조인자-종속성 수용체 리간드 분석에 의해 퍼르옥시솜 증식제-활성화 수용체의 리간드로서 확인된 지방산, 에이코사노이드, 및 저지혈증 작용제", Molecular Endocrinnology, Vol. 11, pp. 779-791(1997)참조). 본 CARLA분석은 예전에 검토 된 TR-FRET 탐지방법을 사용한다(Hemmila, "LANCE: HTS에 대해 균질 분석 플랫포옴", J. Biomol. Screening, Vol. 4, pp. 303-307(1999); Mathis, "HTRF 기술", J. Biomol. Screening, Vol. 4, pp. 309-313(1999)참조). 모든 분석은 hPPARα 리간드 결합 도메인(LBD)(아미노산 167-468)(GST-hPPARαLBD), GST-hPPARδLBD(아미노산 139-442) 또는 GST-hPPARγLBD(아미노산 175-476)의 글루타티온-S-트렌스퍼라제(GST) 융합 단백질 3nM; 3nM Eu-라벨링된 항-GST 항체(Wallac); 30nM 바이오티닐레이션된(biotinylated) 스테로이드 수용체 활성 보조인자-1(SRC-1)펩티드(SRC-1의 아미노산 676-700으로부터 유도된 N-말단 바이오티닐레이션된 펩티드, CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS); 10nM 스트렙타비딘-라벨링된 알로피코시아닌(APC;프로자임)을 포함한다. PPAR LBD에 리간드가 결합하면 LBD의 형상이 변경되어 바이오티닐레이션된 SRC-1 펩티드가 결합될 수 있게 한다. 이것은 Eu-라벨링된 항-GST 항체와 스트레파비딘-라벨링된 APC를 인접시켜서 형광 에너지 전달을 촉진시킨다. 바이오티닐레이션된 SRC-1 펩티드는 표준 고상 펩티드 합성방법에 의해 제조된다. GST-PPAR LBD는 18℃에서 표준 발현 조건을 사용하여 E. Coli 스트레인 BL21(DE3)에서 pGEX 벡터(아머샴 파마시아)에 발현된다. 일부 경우에 GST-PPAR LBD는 groESL과 함께 발현된다. 제조자에 의해 발표된 방법을 사용하여 글루타티온 세파로스 친화성 칼럼(아머샴 파마시아) 상에서 GST 융합 단백질이 정제된다. 분석 완충액은 50mM 트리스 pH 7.4, 50mM KCl, 0.1% BSA 및 1mM DTT(디티오트레이톨)을 포함한다. 25μL의 최종 부피에서 흑색 반 영역 96-웰 플레이트에서 분석이 수행된다. 모든 성분을 혼합한 이후에 Wallac Victor 2 플레이트 판독기(665nM 및 620nM 에서 신호의 비율을 측정하는)로 TR-FRET(시간-분해 형광 공명 에너지 전달)신호를 판독하기 이전에 실온에서 3시간 동안 반응 혼합물을 방치한다. 4-매개변수 논리 방정식을 활용하는 엑셀 에드-인 프로그램 XLFit(ID 비지니스 솔루션스, 구일드포드, 서레이, 영국)을 써서 EC50값이 평가된다.
생체내에서 글루코오스 및 인슐린 저하 활성도가 다음과 같이 평가될 수 있다:
생후 11주가 된 성숙한 숫컷 C57BL ob/ob 마우스가 역전되는 광 싸이클 실(오후 6시부터 오전 6시까지 조명을 켠다)에 케이지당 6마리를 수용하고 자유롭게 퓨리나 설치류 음식물과 물에 접근할 수 있게 한다. 1일에 꼬리 혈액 샘플을 오전 8시에 채취하고 혈장 글루코오스 수준이 측정된다. 이 동물들을 무작위로 비교군 및 복합군에 배정한다. 군들의 혈장 글루코오스 값 평균이 비교된다. 부형제(0.2% Tween-80과 0.5% 카르복시메틸-셀룰로오스) 또는 부형제에 화합물(30mg/kg으로)이 동물에게 경구 투여된다. 총 3일 동안 매일 동물에게 투여된다. 4일에 기저 혈액 샘플을 채취한다. YS12700 듀얼 채널 생화학 분석기(엘로우 스프링스 인스트루먼트 컴퍼니, 엘로우 스프링스, 오하이오)를 사용하여 글루코오스 농도, ELISA 분석을 사용하여 인슐린 농도에 대해 혈장 샘플이 분석된다.
본 발명을 예시하는 실시예1의 화합물은 PPARα 수용체 결합 분석에서 약 27nM의 EC50, PPARγ 수용체 결합 분석에서 약 23nM의 EC50, PPARδ 수용체 결합 분석에서 약 173nM의 EC50을 보여주고; 실시예5-10의 화합물은 PPARα 수용체 결합 분 석에서 약 3nM의 EC50, PPARγ 수용체 결합 분석에서 약 3nM의 EC50, PPARδ 수용체 결합 분석에서 약 1250nM의 EC50을 보여주고; 실시예6-39의 화합물은 PPARα 수용체 결합 분석에서 약 7nM의 EC50, PPARγ 수용체 결합 분석에서 약 2nM의 EC50, PPARδ 수용체 결합 분석에서 약 1165nM의 EC50을 보여준다. 게다가 ob/ob 마우스에서 1일 약 30mg/kg p.o.투여량에서 3일 후에 상기 화합물은 혈청 글루코오스 및 인슐린 수준을 상당히 낮춘다.
다음 실시예는 본 발명을 예시함을 의도하고 있으므로 본 발명의 제한으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨온도로 주어진다. 달리 언급되지 않으면 모든 증발은 감압, 특히 15-100mmHg(=20-133밀리바) 하에서 수행된다. 최종 생성물, 중간 생성물 및 출발물질의 구조는 표준 분석방법, 예컨대 마이크로 분석 및 분광학적 분석, 가령 MS, IR 및 NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당해 분야에서 전통적인 것이다.
실시예1
(R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
Figure 112004021339433-pct00055
A. (R)-1-(4-벤조일옥시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
실온에서 교반되는 물(79mL)에 든 (R)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산(2.89g, 14.5밀리몰) 및 1N 수산화나트륨(37.7mL, 37.7밀리몰)의 용액에 디옥산(104mL)에 든 4-벤조일옥시벤젠술포닐 클로라이드(4.1g, 14.5밀리몰) 용액이 적가된다. 첨가를 종료하면 반응 혼합물의 pH가 측정되고 다음 2시간에 걸쳐 1N 수성 수산화나트륨을 느리게 첨가하여 pH를 7-8로 유지한다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 용액을 분쇄된 얼음에 붓고 1N 수성염화수소산(15mL)으로 결과의 혼합물을 pH 2-3으로 산성화한다. 생성물이 디클로로메탄(2×150mL)에 추출된다. 추출물을 물(150mL), 소금물(150mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘(MgSO4) 상에서 건조하고, 여과및 농축하면 오일로 5.5g의 (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산이 생성된다: [M+1]+=410.32, [M-1]-=408.24.
B. (R)-1-(4-벤조일옥시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르
메탄올(260mL)에 든 제목 A 화합물인 (R)-1-(4-벤조일옥시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산(5.55g, 13.6밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.52g, 2.7밀리몰)의 용액이 4시간 동안 질소 하에서 환류 가열된다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 방치하면 결정성 고체가 형성된다. 진공 여과로 결정을 수집하고 고 진공에서 건조한다. 분리되어 고 진공에서 건조된 모액으로부터 제2 결정이 수 득된다. 조합된 수율 3.84g의 (R)-1-(4-벤조일옥시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테가 순수한 결정성 생성물로 수득된다: [M+1]+=424.27.
C. (R)-1-(4-히드록시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르
에탄올(200mL)에 든 제목 B 화합물인 (R)-1-(4-벤조일옥시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르(3.00g, 7.1밀리몰)의 현탁액에 탄소 상의 10% 팔라듐(0.3g)이 질소 하에서 첨가된다. 결과의 혼합물을 실온에서 18.5시간 동안 46psi에서 수소첨가반응 시킨다. 진공 여과에 의해 세라이트를 통해 혼합물을 여과한다. 여과액을 진공에서 농축하면 추가 정제없이 사용되는 1.31g의 (R)-1-(4-히드록시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르가 형성된다: [M+1]+=334.22, [M-1]-=332.16.
D. (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 든 제목 C 화합물인 (R)-1-(4-히드록시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르(1.31g, 3.9밀리몰)의 용액에 무수 탄산칼륨(2.16g, 15.6밀리몰)이 첨가된다. 15분 후에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 든 3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로판-1-브로마이드(1.37g,3.9밀리몰)이 첨가된다. 실온에서 64시간 반응 혼합물이 교반된 다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 물(150mL)로 희석하고 결과의 혼합물을 에테르(2×150mL)로 추출한다. 유기 추출물을 물(3×100mL) 및 소금물(100mL)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하면 조잡한 (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르가 2.32g 생성된다. 크로마토그래피(SiO2: 100g; 용리액 헥산에서 30%→ 50% 에틸아세테이트)에 의한 조잡한 생성물의 정제는 1.47g의 순수한 (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르를 무색 검으로 제공한다: [M+1]+=602.49.
E. (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
실온에서 질소 하에서 메탄올(50mL)에 든 제목 D 화합물 (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 메틸 에스테르(1.47g, 2.44밀리몰)의 혼합물에 1N 수성 수산화나트륨(4.9mL, 4.9밀리몰)이 적가된다. 첨가 완료 후에 혼합물을 45분간 실온에서 교반하고 5mL의 테트라하이드로퓨란이 첨가되어 출발물질의 용해를 촉진한다. 이 혼합물을 하룻밤 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 물(50mL)과 에테르(50mL) 사이에 분할한다. 수성 층이 분리되고 1N 수성 염화수소산으로 산성화 된다. 디클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하면 백색 거품 고체로서 1.02g의 (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산이 수득된다. 이 고체를 에탄올(1mL)로 처리하면 고체가 용해되고 대기하면 결정이 형성되기 시작한다. 결정을 분리하고 40℃ 고 진공 하에서 건조하면 0.85g의 순수한 (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산이 수득된다: [M+1]+=588.46, [M-1]-=586.41.
실시예2
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
Figure 112004021339433-pct00056
A. 4-히드록시벤젠술폰산 이나트륨 염
1N 수성 수산화나트륨(86mL, 86밀리몰)에 든 4-히드록시벤젠술폰산 나트륨 염 이수화물(20g, 86밀리몰)의 용액이 1시간 동안 50-60℃에서 교반 및 가열된다. 이 용액을 50℃에서 진공에서 농축하면 고체가 수득된다. 이 고체를 무수 톨루엔에 현탁하고 진공에서 농축한다. 이 과정을 두번 반복한다. 고체를 18시간 고 진공에서 50℃에서 건조하면 21.34g의 4-히드록시벤젠술폰산 이나트륨 염이 수득된다.
B. 4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술폰산 나트륨 염
N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 든 제목 A 화합물인 4-히드록시벤젠술폰산 이나트륨 염(3.50g, 16.1밀리몰) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-페닐-옥사졸(4.00g, 19.3밀리몰)의 혼합물이 18시간 동안 110℃에서 교반 및 가열된다. 냉각된 반응혼합물을 여과하고 수득된 고체를 디클로로메탄으로 철저히 세척한다. 고체를 하룻밤 건조하면 1.42g의 4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술폰산 나트륨이 수득된다: [M+1]+=346.05, [M-1]-=344.02.
C. 4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐 클로라이드
0℃에서 질소 하에서 교반되는 티오닐 클로라이드(8.0mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 2방울의 용액에 제목 B 화합물인 4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술폰산 나트륨 염(1.42g, 3.8밀리몰)이 조금씩 첨가된다. 결과의 현탁액을 0℃에서 10분간 교반한다. 얼음 조가 제거되고 현탁액을 실온에서 1.5시간 교반한다. 3방울의 추가 N,N-디메틸포름아미드가 가해지고 추가 1시간 교반하면 투명한 용액이 형성된다. 용액을 진공 하에서 고체 잔류물로 농축한다. 잔류물은 물(20mL)과 에테르(20mL) 사이에 분할된다. 유기층이 분리되고 물(3×20mL), 0.1N 수성 수산화나트륨(3×20mL) 및 소금물(20mL)로 연속 세척된다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하면 느리게 고체가 되는 오일로서 0.48g의 4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐 클로라이드가 수득된다: [M+1]+=363.99.
D. (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
실온에서 (R)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 하이드로클로라이드(0.92g, 4.6밀리몰), 1N 수성 수산화나트륨(12.0mL, 12밀리몰) 및 물(25mL)의 용액에 디옥산(33mL)에 든 4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐 클로라이드(1.65g, 4.6밀리몰) 용액이 적가된다. 첨가 완료 후에 반응혼합물의 pH를 모니터링하고 다음 2시간에 걸쳐 1N 수성 수산화나트륨을 늘게 첨가하여 pH를 7-8로 유지한다. 반응혼합물을 하룻밤 교반한다. 용액을 분쇄된 얼음에 붓고 1N 수성 염화수소산(11mL)을 써서 pH를 2-3으로 산성화 한다. 형성된 침전물을 수집하고 물로 세척하고 고 진공 하에서 하룻밤 건조하면 1.5g의 (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산이 수득된다: [M+1]+=491.2, [M-1]-=489.1.
실시예3
(R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸술파닐)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
Figure 112004021339433-pct00057
A. 4,4'-디티오비스벤젠술폰산
0℃에서 디클로로메탄(40mL)에 든 페닐 디술파이드(4.36g, 20밀리몰)의 용액에 디클로로메탄(60mL)에 든 클로로술폰산(4.64g, 2.95mL, 40밀리몰)의 용액이 적가된다. 혼합물을 1시간 0℃, 1.5시간 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 진공에서 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 디에틸에테르와 물 사이에 분할한다. 물 상을 분리하고 2N 수성 수산화나트륨으로 염기성이 되게 하고 진공에서 부피의 절반까지 농축한다. 결과의 용액을 하룻밤 냉동한다. 하룻밤 동안 형성된 침전물은 폐기하고 고체가 나타나기 시작할 때까지 여과액을 진공에서 추가 농축한다. 2시간 동안 혼합물을 냉장고에 둔다. 혼합물을 에탄올로 처리하고 형성된 고체를 여과하고 에탄올로 2번 세척하고 실온에서 고 진공 하에서 하룻밤 건조하면 6.0g의 4,4'-디티오비스벤젠술폰산이 백색 고체로서 수득된다: [M-1]-=398.8.
B. 4,4'-디티오비스벤젠술포닐 클로라이드
0℃에서 티오닐 클로라이드(70mL)에 제목 A 화합물 4,4'-디티오비스벤젠술폰산(5.9g, 14밀리몰)이 조금씩 첨가되고 이어서 N,N-디메틸포름아미드(1.4mL)가 첨가된다. 결과의 혼합물이 실온에서 5시간 교반된다. 반응혼합물은 진공에서 건조될 때까지 농축되고 에틸 아세테이트로 처리되고 이어서 얼음및 물로 처리된다. 유기상이 분리되고 물, 포화 중탄산나트륨 및 소금물로 세척되고 황산나트륨 상에서 건조되고 진공에서 농축되면 황갈색 고체로서 4.0g의 4,4'-디티오비스벤젠술포닐 클로라이드가 수득된다.
C. 4,4'-디티오비스-[(R)-1-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산]
0℃에서 (R)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산 하이드로클로라이드(4.35g, 21.7밀리몰), 1N 수성 수산화나트륨(43.5mL, 43.5밀리몰) 및 물(20mL)의 용액에 디옥산(60mL)에 든 제목 B 화합물 4,4'-디티오비스벤젠술포닐 클로라이드(3.0g, 7.24밀리몰)의 용액이 적가된다. 첨가 완료 후에 반응혼합물의 pH를 모니터링하고 다음 2시간에 걸쳐 1N 수성 수산화나트륨을 느리게 첨가하여 pH를 7-8로 유지한다. 반응혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여과액을 분쇄된 얼음에 붓고 1N 수성 염화수소산을 써서 pH를 2-3으로 산성화 한다. 에틸아세테이트로 혼합물을 추출하고 유기상을 1N 수성 염화수소산, 물, 소금물로 세척하고 진공 하에서 농축하면 거품같은 고체로서 4.0g의 4,4'-디티오비스-(1-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산)이 수득된다: [M-1]-=667.25.
D. (R)-1-(4-메르캅토-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
0℃에서 에탄올(60mL)에 든 소듐 보로하이드라이드(0.185g, 4.86밀리몰)의 용액에 제목 C 화합물 4,4'-디티오비스-(1-벤젠술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산)(0.65g, 0.973밀리몰)이 조금씩 첨가된다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 얼음/물로 처리하고 2N 염화수소산으로 산성화 하고 에틸 아세테이트에 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 소금물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하면 검으로서 0.63g의 (R)-1-(4-메르캅토-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산이 수득된다: [M-1]-=333.9.
E. (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸술파닐)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로- 1H-인돌-2-카르복시산
실온에서 디옥산(8mL)에 든 제목 D 화합물 (R)-1-(4-메르캅토-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산(0.56g, 1.67밀리몰)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨(3.4mL) 및 물(2mL)이 첨가된다. 결과의 용액을 디옥산(4mL)에 든 4-클로로메틸-5-메틸-페닐-옥사졸(0.423g, 2.04밀리몰)의 용액에 적가한다. 1.5시간 교반한 후에 반응혼합물을 진공에서 거의 건조될 때까지 농축한다. 잔류물을 물에 취하고 수성상을 에테르로 세척하고 2N 염화수소산으로 산성화 하고 에틸 아세테이트에 추출한다. 조합된 유기 추출물을 물 및 소금물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한다. 진공에서 유기상을 농축하고 하룻밤 고 진공에서 건조하면 검으로서 0.68g의 (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸술파닐)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산이 수득된다: [M-1]-=504.9.
실시예4
실시예1의 제목 C 화합물을 적절한 알킬화제로 처리하고 실시예2 또는 3에서 발표된 프로토콜을 따라 다음 화합물이 실시예1과 유사하게 제조된다.
Figure 112004021339433-pct00058
Figure 112004021339433-pct00059
실시예5
이전 실시예와 유사하게 다음 화합물이 제조된다:
Figure 112004021339433-pct00060
Figure 112004021339433-pct00061
실시예6
이전 실시예와 유사하게 또는 여기서 발표된 방법을 사용하여 다음 화합물이 제조된다:
Figure 112004021339433-pct00062
Figure 112004021339433-pct00063
Figure 112004021339433-pct00064
Figure 112004021339433-pct00065
Figure 112004021339433-pct00066
실시예7
4-클로로메틸-5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸
Figure 112004021339433-pct00067
A. 4,5-디메틸-2-[4-트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸 3-옥사이드, 하이드로클로라이드 염
2-5℃에서 800mL의 빙초산에 든 4-트리플루오로메틸 벤즈알데히드(400.0g, 2.3몰) 및 2,3-부탄디온 모녹심(212g, 2.055몰)의 용액에 염화수소 가스(250g)가 1.5시간 동안 느리게 버블링된다. 동일한 온도에서 추가 1시간 동안 혼합물을 교반한다. 온도를 5-25℃로 유지하면서(처음 400mL 첨가는 발열반응이다) 3.75L의 t-부틸 메틸 에테르가 첨가된다. 결과의 혼합물을 30분간 교반하고 이후 10℃로 냉각하고 여과에 의해 고체를 수집한다. 필터 케이크를 500mL의 t-부틸메틸 에테르로 세척하고 18시간 동안 55-60℃(20밀리바)에서 건조하면 550g(91% 수율)의 4,5-디메틸-2-[4-트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸 3-옥사이드, 하이드로클로라이드 염이 수득된다: m.p. 182-184℃(분해가 일어남).
B. 4-클로로메틸-5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸
실온에서 15분간 4.06L의 아세토니트릴에 든 제목 A 화합물 4,5-디메틸-2-[4-트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸 3-옥사이드 하이드로클로라이드(500g, 1.70몰)의 현탁액이 교반되고 이후 10℃로 냉각된다. 491g(3.17몰)의 POCl3가 30분에 걸쳐 15℃에서 첨가된다. 16시간 실온에서 현탁액을 교반하고 혼합물을 10℃로 냉각하고 6L의 물을 느리게 반응혼합물에 첨가한다(처음 400mL의 물 첨가는 발열반응이다). 이후 추가 6시간 현탁액을 실온에서 교반하고 여과로 고체를 수집하고 2L의 물로 세척하고 50℃(20밀리바)에서 일정한 중량으로 건조하면 백색 고체로서 4-클로로메틸-5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸(400g, 85%수율)이 수득된다: m.p. 97-98℃

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112006042265616-pct00068
    화학식 I에서,
    L은
    Figure 112006042265616-pct00089
    ,
    Figure 112006042265616-pct00090
    , 또는
    Figure 112006042265616-pct00091
    이고;
    R은 수소, 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시이고;
    R'는 수소이고;
    X는 -Z-(CH2)p-Q-W (여기서, Z는 결합, O, S, -C(O)NH-이다)이고;
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    Q는 결합이되, p가 1일 때는 Z가 결합이 아니거나,
    Q는 O, S, -C(O)NR6- (여기서, R6은 수소, C1-C8알킬 또는 C3-C12시클로알킬이다)이거나, 또는
    Q는 -NR6이되, p가 1이 아니고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00092
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
    <화학식 IA>
    Figure 112006042265616-pct00071
    화학식 IA에서,
    L은
    Figure 112006042265616-pct00093
    ,
    Figure 112006042265616-pct00094
    , 또는
    Figure 112006042265616-pct00095
    이고;
    R은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    R'는 수소이고;
    Z는 결합, O, S, -C(O)NH-이고;
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    Q는 결합이되, p가 1일 때는 Z가 결합이 아니거나,
    Q는 O, S, -C(O)NR6- (여기서, R6은 수소, C1-C8알킬 또는 C3-C12시클로알킬이다)이거나, 또는
    Q는 -NR6이되, p가 1이 아니고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00096
    이다.
  3. 제2항에 있어서,
    L은
    Figure 112006042265616-pct00097
    ,
    Figure 112006042265616-pct00098
    , 또는
    Figure 112006042265616-pct00099
    이고;
    R은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    R'는 수소이고;
    Z는 결합, O 또는 S이고;
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    Q는 결합이되, p가 1일 때는 Z가 결합이 아니거나,
    Q는 O, S, -C(O)NR6- (여기서, R6은 수소, C1-C8알킬 또는 C3-C12시클로알킬이다)이거나, 또는
    Q는 -NR6이되, p가 1이 아니고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00100
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서,
    L은
    Figure 112006042265616-pct00101
    또는
    Figure 112006042265616-pct00102
    이고;
    R은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    R'는 수소이고;
    Z는 결합, O 또는 S이고;
    p는 1 내지 4의 정수이고;
    Q는 결합이되, p가 1일 때는 Z가 결합이 아니거나,
    Q는 O 또는 S이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00103
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  6. 제3항에 있어서,
    L은
    Figure 112006042265616-pct00104
    이고;
    R은 수소, 할로겐, C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이고;
    R'는 수소이고;
    Z는 결합, O 또는 S이고;
    p는 1 내지 4의 정수이고;
    Q는 결합이되, p가 1일 때는 Z가 결합이 아니거나,
    Q는 O 또는 S이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00105
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  7. 제3항에 있어서, 라디칼 L에서 비대칭 중심이 (R) 배열로 있는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  8. 제3항에 있어서,
    R은 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    R'는 수소이고;
    Z는 O 또는 S이고;
    p는 2이고;
    Q는 -NR6-(여기서, R6는 C1-C7알킬이다)이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00106
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  9. 제8항에 있어서, R은 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  10. 제3항에 있어서,
    R은 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    Z는 결합이고;
    p는 2이고;
    Q는 -C(O)NR6-(여기서, R6는 C1-C6알킬이다)이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00107
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  11. 제10항에 있어서, R은 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  12. 제3항에 있어서,
    R은 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    Z는 결합, O 또는 S이고;
    p는 2 내지 3의 정수이고;
    Q는 O 또는 S이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00108
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  13. 제12항에 있어서, R은 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  14. 제12항에 있어서, W가
    Figure 112006042265616-pct00109
    로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  15. 제3항에 있어서,
    R은 수소, 할로겐, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이고;
    Z는 O 또는 S이고;
    p는 1 내지 2의 정수이고;
    Q는 결합이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00110
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  16. 제15항에 있어서, R은 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  17. 제15항에 있어서, W가
    Figure 112006042265616-pct00111
    로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  18. 제15항에 있어서,
    p는 2이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00112
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  19. 제1항에 있어서, (R)-1-{4-[4-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-부톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-아제티딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-아제티딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[4-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-부톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-(4-{3-[2-프로필-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-벤젠술포닐)-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-(4-{2-[2-프로필-4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-에톡시}-벤젠술포닐)-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{3-클로로-4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-3-프로필-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로필술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-에틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로필]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(2-비페닐-4-일-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-[3-클로로-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-3-프로필-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸술파닐)-벤젠술포닐]-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{3-메톡시-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{3-클로로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-(4-{2-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일]-에톡시}-벤젠술포닐)-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에틸술파닐]-벤젠술포닐}-피롤리딘-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[4-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-부톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-에톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{3-메톡시-4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{3-클로로-4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-[3-클로로-4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메톡시)-3-프로필-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-[4-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일메틸술파닐)-벤젠술포닐]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메틸술파닐]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산;
    (R)-1-{4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산; 및
    (R)-1-{3-클로로-4-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복시산
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체.
  20. 하나 또는 그 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 치료에 효과적인 양의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 이의 (R) 이성질체를 포함하는 지질이상혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 과트라이글리세라이드혈증, 심부전증, 심근경색증, 혈관 질병, 심혈관 질병, 고혈압증, 비만증, 증후군-X, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머병, 피부 질환, 호흡 질환, 안과 질환, 과민성 대장 질환, 궤양성 대장염 및 크론병, 내당능 장애, 과혈당, 인슐린 내성, 타입-1 및 타입-2 당뇨병의 치료용 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112006042265616-pct00113
    화학식 I에서,
    L은
    Figure 112006042265616-pct00114
    ,
    Figure 112006042265616-pct00115
    , 또는
    Figure 112006042265616-pct00116
    이고;
    R은 수소, 클로로, n-프로필 또는 메톡시이고;
    R'는 수소이고;
    X는 -Z-(CH2)p-Q-W (여기서, Z는 O 또는 S이다)이고;
    p는 1 내지 5의 정수이고;
    Q는 결합 또는 O이고;
    W는
    Figure 112006042265616-pct00117
    ;
    Figure 112006042265616-pct00118
    ;
    Figure 112006042265616-pct00119
    ;
    Figure 112006042265616-pct00120
    ;
    Figure 112006042265616-pct00121
    ;
    Figure 112006042265616-pct00122
    ;
    Figure 112006042265616-pct00123
    ; 또는
    Figure 112006042265616-pct00124
    이다.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 화학식 VIIb의 화합물을 아세토니트릴에서 염화제로 처리하는 단계를 포함하는 화학식 VIIa의 알킬화제 제조방법.
    <화학식 VIIa>
    Figure 112006042265616-pct00084
    <화학식 VIIb>
    Figure 112006042265616-pct00085
    여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 트리플루오로메틸 또는 C6-C12아릴이다.
  28. 제27항에 있어서, 염화제가 포스포러스 옥시클로라이드인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 화학식 VIIa의 알킬화제가 4-클로로메틸-5-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-옥사졸인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 산 촉매 및 유기 용매의 존재 하에서 화학식 VIIc의 알데히드를 화학식 VIId의 2,3-부타디온 모노옥심과 축합시켜 화학식 VIIb의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 VIIc>
    Figure 112004021339433-pct00086
    여기서 Ra 및 Rb는 제27항에서 정의된 의미를 갖는다.
    <화학식 VIId>
    Figure 112004021339433-pct00087
  31. 제30항에 있어서, 산 촉매가 가스 염화수소산이고 유기용매가 빙초산인 방법.
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