JP2009024001A - 複素環化合物および使用方法 - Google Patents
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- BMECDSASLDZJRX-UHFFFAOYSA-N CCCCN(C)C(CC)C(O)=O Chemical compound CCCCN(C)C(CC)C(O)=O BMECDSASLDZJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
Lは、
R2は、水素、ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルキルチオ、アリールチオまたはアラルキルチオであり、
R3は水素またはアリールであるか、または
R2およびR3は、組合わされ、それらが結合している炭素原子と一緒になって5〜7員環を形成するアルキレンであり、
nは0または1〜2の整数であり、
Yは水素であるか、または
nが1である場合、YおよびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
R4は水素であるか、または
nが1である場合、R4およびYは、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、R2およびR3はそれらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成する)であるか、または
Lは、
R"は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
mは1〜2の整数であり、
Yは水素であり、
R4は水素であるか、または
mが1である場合、R4およびYは、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成する)であり、
RおよびR'は、独立して水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
RおよびR'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、RおよびR'は一緒になってメチレンジオキシ基を形成するか、または
RおよびR'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、RおよびR'は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜6員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成するか、または
R−CおよびR'−Cは、独立して窒素により置換され得、
Xは−Z−(CH2)p−Q−W(式中、Zは、単結合、O、S、S(O)、S(O)2、−C(O)−または−C(O)NR5−であり、
R5は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
pは1〜8の整数であり、
pが1であるとき、Zが単結合ではない場合Qは単結合であるか、または
Qは−O(CH2)r−または−S(CH2)r−であり、rは0または1〜8の整数であるか、または
Qは、−O(CH2)1−8O−、−S(CH2)1−8O−、−S(CH2)1−8S−、−C(O)−または−C(O)NR6−であり、R6は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
pが1ではない場合、Qは、−NR6−、−NR5C(O)−、−NR5C(O)NH−または−NR5C(O)O−であり、
Wは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
WおよびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって8〜12員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得るものとする)である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物を提供する。
「ハロゲン」または「ハロ」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
「アルコキシ」の語は、アルキル−O−をいう。
「アルカノイルオキシ」の語は、アルキル−C(O)−O−をいう。
「アルキルチオ」の語は、アルキル−S−をいう。
「トリアルキルシリル」の語は、(アルキル)3Si−をいう。
「アルキルチオノ」の語は、アルキル−S(O)−をいう。
「アルコキシカルボニル」の語は、アルキル−O−C(O)−をいう。
「カルバモイル」の語は、アルキル−NHC(O)−、(アルキル)2NC(O)−、アリール−NHC(O)−、アルキル(アリール)−NC(O)−、ヘテロアリール−NHC(O)−、アルキル(ヘテロアリール)−NC(O)−、アラルキル−NHC(O)−およびアルキル(アラルキル)−NC(O)−という。
「アラルコキシ」の語は、アルコキシ基を通して直接結合されたアリール基をいう。
「アリールチオ」の語は、アリール−S−をいう。
「アロイルアミノ」の語は、アリール−C(O)−NH−をいう。
「アリールオキシカルボニル」の語は、アリール−O−C(O)−をいう。
(a)アルキル、
(b)ヒドロキシ(または保護ヒドロキシ)、
(c)ハロ、
(d)オキソ(すなわち=O)、
(e)所望により置換されていてもよいアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
(f)アルコキシ、
(g)シクロアルキル、
(h)カルボキシ、
(i)ヘテロシクロオキシ、
(j)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル、
(k)メルカプト、
(l)ニトロ、
(m)シアノ、
(n)スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、スルホンアミドアリールまたはスルホンアミドジアルキル、
(o)アリール、
(p)アルキルカルボニルオキシ、
(q)アリールカルボニルオキシ、
(r)アリールチオ、
(s)アリールオキシ、
(t)アルキルチオ、
(u)ホルミル、
(v)カルバモイル、
(w)アラルキル、または
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロにより置換されたアリール。
「ヘテロアロイル」の語は、ヘテロアリール−C(O)−をいう。
「ヘテロアラルキル」の語は、アルキル基を通して結合されたヘテロアリール基をいう。
R5は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
pは1〜8の整数であり、
Qは単結合である(ただし、pが1であるとき、Zが単結合ではない)か、または
Qは−O(CH2)r−または−S(CH2)r−であり、rは0または1〜8の整数であるか、または
Qは、−O(CH2)1−8O−、−S(CH2)1−8O−、−S(CH2)1−8S−、−C(O)−または−C(O)NR6−であり、R6は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
pが1ではない場合、Qは、−NR6−、−NR5C(O)−、−NR5C(O)NH−または−NR5C(O)O−であり、
Wは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
WおよびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって8〜12員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得るものとする)である式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
Lは、
R2およびR3は水素であるか、または
R2およびR3は、組合わされて、それらが結合している炭素原子と一緒になって6員環を形成するアルキレンであり、
nは0または1〜2の整数であり、
Yは水素であり、
R4は水素である)であるか、または
Lは、
R"は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
mは1〜2の整数であり、
Yは水素であり、
R4は水素である)であり、
RおよびR'は、独立して水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであるか、または
RおよびR'が互いに隣接している炭素原子に結合している場合、RおよびR'は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、
Zは、単結合、O、Sまたは−C(O)NR5−であって、R5は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
pは1〜5の整数であり、
Qは単結合である(ただし、pが1であるとき、Zが単結合ではない)か、または
Qは−O(CH2)r−または−S(CH2)r−であって、rは0であるか、または
Qは−C(O)−または−C(O)NR6−であって、R6は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、または
pが1ではない場合、Qは、−NR6−、−NR5C(O)−、−NR5C(O)NH−または−NR5C(O)O−であり、
Wは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
WおよびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、9〜10員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
R2およびR3は水素であり、
nは0または1〜2の整数である)であるか、または
Lが、
R"は水素であり、
mは1〜2の整数である)であり、
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり、
R'が水素であり、
Zが、単結合、OまたはSであり、
pが1〜5の整数であり、
Qは単結合である(ただし、pが1であるとき、Zが単結合ではない)か、または
Qが、O、Sまたは−C(O)NR6−であって、R6が、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
pが1ではない場合、Qが、−NR6−、−NR5C(O)NH−または−NR5C(O)O−であって、R5が、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Wが、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
WおよびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、9〜10員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る、式(IA)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
Lは、
nは0または1であるか、または
Lは、
mは1であり、
Rは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
Zは、単結合、OまたはSであり、
pは1〜5の整数であり、
Qは単結合である(ただし、pが1であるとき、Zが単結合ではない)か、または
Qは、O、Sまたは−C(O)NR6−であって、R6は、水素、所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルであるか、または
pが1ではない場合、Qは、−NR6−、−NR5C(O)NH−または−NR5C(O)O−であって、R5は、水素、アルキルまたはアラルキルであり、
Wは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか、または
WおよびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、9〜10員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
Zが、単結合、OまたはSであり、
pが1〜4の整数であり、
Qは単結合である(ただし、pが1であるとき、Zが単結合ではない)か、または
QがOまたはSであり、
Wがアリールまたはヘテロシクリルである、
式(IB)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
Zが、単結合、OまたはSであり、
pが1〜4の整数であり、
Qは単結合である(ただし、pが1であるとき、Zが単結合ではない)か、または
QがOまたはSであり、
Wがアリールまたはヘテロシクリルである、
式(IB)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
R1が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
Zが、OまたはSであり、
pが2であり、
Qが−NR6−であって、R6が低級アルキルであり、
Wがアリールまたはヘテロシクリルである、
A群と称される式(IB)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
R1が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
Zが単結合であり、
pが2であり、
Qが−C(O)NR6−であって、R6が所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Wがアリールまたはヘテロシクリルであるか、または
WおよびR6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、9〜10員二環式環を形成し、それらは所望により置換され得るかまたは酸素、窒素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含み得る、
B群と称される、式(IB)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
R1が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
Zが、単結合、OまたはSであり、
pが2〜3の整数であり、
QがOまたはSであり、
Wがアリールまたはヘテロシクリルである、
C群と称される、式(IB)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
R1が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
ZがOまたはSであり、
pが1〜2の整数であり、
Qが単結合であり、
Wがアリールまたはヘテロシクリルである、
D群と称される、式(IB)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその光学異性体、またはその光学異性体の混合物である。
R1が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、
Rが、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシであり
ZがOまたはSであり、
pが2であり、
Qが単結合であり、
Wが、
(R)-1-{4-[4-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル}-アゼチジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル}-アゼチジン-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-アゼチジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-アゼチジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-アゼチジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-アゼチジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-アゼチジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[4-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-(4-{3-[2-プロピル-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロポキシ}-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-(4-{2-[2-プロピル-4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-エトキシ}-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{3-メトキシ4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{3-クロロ-4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-3-プロピル-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロピルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-エチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロピル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(2-ビフェニル−4−イル-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-[3-メトキシ−4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-[3-クロロ-4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-3-プロピル-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル)-ベンゼンスルホニル]-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{3-メトキシ−4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{3-クロロ-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-(4-{2-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4−イル]-エトキシ}-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イル)-エチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[4-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-ブトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{3-メトキシ−4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{3-クロロ-4-[3-(4-フェノキシ-2-プロピル-フェノキシ)-プロポキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-[3-メトキシ4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-[3-クロロ-4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イルメトキシ)-3-プロピル-ベンゼンスルホニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-[4-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル)-ベンゼンスルホニル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;および
(R)-1-{3-クロロ-4-[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4−イル)-エトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-ピロリジン-2-カルボン酸;
(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4−イルメチルスルファニル]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
またはその医薬上許容される塩、またはその鏡像体、またはその鏡像体の混合物である。
のスルホニルクロリドを形成し得る。
で示されるアミンと反応させることにより、式
で示される化合物を生成し得る。式(IV)および(V)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法、または当業界で公知の方法により生成され得る。
の化合物に変換され得る。次いで、生成した式(VI)のフェノールを、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式
のアルキル化剤で処理することにより、式(I')(ただし、X'は−O−(CH2)p−Q−Wであり、p、QおよびWは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
の化合物を形成させることにより、式(II)(ただし、X'はヒドロキシであり、RおよびR'は前記の意味である)のスルホン酸類似体から生成され得る。
で示されるスルホニルクロリドを生成させ得る。式(IX)のスルホニルクロリドを、極性溶媒、例えば1,4−ジオキサン中、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下、式(IV)または(V)のアミンまたはその酸付加塩(ただし、R1は水素であり、R2、R3、n、Y、R"およびmは前記の意味を有する)と反応させることにより、式(I')(ただし、X'は−O−(CH2)p−Q−Wであり、p、QおよびWは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
のチオールは、当業界で周知の方法により二量体化され、式
のジスルフィドを形成し得る。
のビス・スルホニルクロリド類似体に変換され得る。次いで、生成したビスナトリウム塩を、塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理することにより、式(XII)のスルホニルクロリドを形成させ得る。
のアミンと反応させることにより、式
基を表す]
のジスルフィドを生成させ得る。
のチオールに還元し得る。
のアルキル化剤で処理することにより、式(I')(ただし、X'は−S−(CH2)p−Q−Wであり、p、QおよびWは前記の意味を有する)の化合物を形成させ得る。
を有する式(VII)のアルキル化剤は、式
の化合物を、アセトニトリル中、塩素化剤、例えばオキシ塩化リン(POCl3)で処理することにより製造され得る。式(VIIa)のアルキル化剤を高い化学的収率および純度で得るためには、反応をアセトニトリル中で実施することが不可欠であり、すなわち、式(VIIa)のアルキル化剤は、高い位置選択性、好ましくは99%より高い選択性で本発明方法に従って得られる。塩素化は、好ましくは周囲温度、例えば室温で実施される。
のアルデヒドを、式
のアルコールと反応させることにより、式(I')(ただし、X'は、それぞれ−O−(CH2)p−Q−Wまたは−S−(CH2)p−Q−Wであり、p、QおよびWは前記の意味である)の化合物を生成させ得る。式(VII")のアルコールは、本明細書記載の方法またはその改良法により、または当業界で周知の方法により製造され得る。
の化合物を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、クロロスルホン酸と反応させ、それに続いて塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドで処理して、式
のスルホニルクロリドを生成させることにより得られる。
の化合物を形成させ得る。それに続いて、特にPgがアセチルであるとき、極性溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサン中、塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて保護基を除去することにより、式
のアルコールを得る。
の化合物に変換させ得る。それに続いて、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、式W−OHのフェノールまたは式W−SHのチオールと反応させることにより、式(I')[ただし、R、R'およびLはそれぞれ前記の意味を有し、X'は−(CH2)p−Q−Wを表し、pおよびWは前記の意味を有し、QはOまたはSである]の化合物が得られる。
のカルボン酸の活性化誘導体を、式
のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより製造され得る。式(XX)のカルボン酸および式(XXI)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
のカルボン酸の活性化誘導体を、式
のアミンまたはその酸付加塩と反応させることにより製造され得る。式(XXII)のカルボン酸および式(XXIII)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
のアミンを、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メチルモルホリンの存在下、N−誘導体化剤、例えば活性化カルボン酸誘導体、イソシアネートまたはクロロホルメートとそれぞれ反応させることにより得られる。式(XXIV)のアミンは、本明細書記載の方法またはその改良法を用いるか、または当業界で周知の方法を用いて製造され得る。
本発明はまた、新規出発材料およびそれらの製造方法に関するものである。
11週齢の成熟雄C57BLob/obマウス(ジャクソン・ラボ、バー・ハーバー、メイン)を、明(暗)サイクル逆転室(午後6時から午前6時まで照明)において1ケージ当たり6匹収容し、ピュリナローデントチャウ飼料を自由採食および自由飲水させる。1日目、尾の血液試料を午前8時に採取し、血漿グルコースレベルを測定する。動物を無作為に対照および化合物群に割当てる。群の血漿グルコース値の平均をマッチさせた。次いで、動物に賦形剤(0.5%カルボキシメチル−セルロースおよび0.2%トウィーン80)または賦形剤中の化合物(30mg/kgで)を経口投与する。マウスに全部で3日間毎日服用させる。4日目、基礎血液を採取する。YSI2700デュアル・チャンネル・バイオケミストリー・アナライザー(イエロー・スプリングス・インスツルメント・カンパニー、イエロースプリングス、オハイオ)を用いることによりグルコース濃度について、およびELISA検定法を用いることによりインスリン濃度について血漿試料を分析する。
(R)−1−{4−[3−(4−フェノキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
室温で攪拌しながら水(79mL)中の(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸(2.89g、14.5mmol)および1N水酸化ナトリウム(37.7mL、37.7mmol)の溶液に、ジオキサン(104mL)中の4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド(4.1g、14.5mmol)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のpHをモニターし、次の2時間の間に1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより7〜8間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を砕氷中に注ぎ、生成した混合物を1N塩酸水溶液(15mL)によりpH2〜3に酸性化する。生成物をジクロロメタン(2×150mL)中へ抽出する。抽出物を水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し、濃縮して、5.5gの(R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を油状物として得る:[M+1]+ = 410.32, [M-1]- = 408.24。
メタノール(260mL)中の標記A化合物、(R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸(5.55g、13.6mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.52g、2.7mmol)の溶液を、4時間還流温度で窒素下加熱する。溶液を一晩室温で放置すると、結晶性固体が形成される。結晶を真空濾過により集め、高度真空下で乾燥する。結晶の第二クロップを母液から得、これを単離し、高度真空下で乾燥する。合わせた収量3.84gの(R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルを、純粋な結晶性生成物として得る:[M+1]+ = 424.27。
窒素下エタノール(200mL)中の標記B化合物、(R)−1−(4−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(3.00g、7.1mmol)の懸濁液に、10%パラジウム・炭素(0.3g)を加える。生成した混合物を46psiで18.5時間、室温で水素化する。混合物を真空濾過によりセライトで濾過する。濾液を真空中で濃縮し、1.31gの(R)−1−(4−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルを得、それ以上精製せずに使用する:[M+1]+ =334.22, [M-1]- = 332.16。
室温でN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の標記C化合物、(R)−1−(4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(1.31g、3.9mmol)の溶液に、一回で無水炭酸カリウム(2.16g、15.6mmol)を加える。15分後、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(4−フェノキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロパン−1−ブロミド(1.37g、3.9mmol)の溶液を、室温で加える。反応混合物を室温で64時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を水(150mL)で希釈し、生成した混合物をエーテル(2×150mL)で抽出する。有機抽出物を水(3×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中濃縮して、2.32gの粗(R)−1−{4−[3−(4−フェノキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルを得る。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2:100g;溶離液30%→50%酢酸エチル、ヘキサン中)により精製して、1.47gの純粋な(R)−1−{4−[3−(4−フェノキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼン−スルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステルを無色ゴムとして得る:[M+1]+ =602.49。
室温で窒素下メタノール(50mL)中の標記D化合物、(R)−1−{4−[3−(4−フェノキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸メチルエステル(1.47g、2.44mmol)の混合物に、1N水酸化ナトリウム水溶液(4.9mL、4.9mmol)を滴下する。滴下完了後、混合物を室温で45分間攪拌した時点で、5mLのテトラヒドロフランを加えることにより、出発材料の溶解を促す。混合物を一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残さを水(50mL)およびエーテル(50mL)間に分配する。水層を分離し、1N塩酸水溶液で酸性化する。生成物をジクロロメタン中に抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、濃縮して、1.02gの(R)−1−{4−[3−(4−フェノキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を白色泡状固体として得る。固体をエタノール(1mL)で処理することにより、固体を溶解させ、放置すると結晶が形成し始める。結晶を分離し、高度真空下40℃で乾燥して、0.85gの純粋な(R)−1−{4−[3−(4−フェノキシ−2−プロピル−フェノキシ)−プロポキシ]−ベンゼンスルホニル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を得る:[M+1]+ =588.46, [M-1]- = 586.41。
(R)−1−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸
1N水酸化ナトリウム水溶液(86mL、86mmol)中の4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩二水和物(20g、86mmol)の溶液を攪拌し、1時間50〜60℃で加熱する。溶液を50℃で真空中濃縮し、固体を得る。固体を無水トルエンに懸濁し、真空濃縮する。この過程を2回反復する。固体を高度真空中で18時間、50℃で乾燥し、21.34gの4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩を得る。
20mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の標記A化合物、4−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩(3.50g、16.1mmol)および4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(4.00g、19.3mmol)の混合物を攪拌し、18時間110℃で窒素下加熱する。冷却した反応混合物を濾過し、得られた固体をジクロロメタンで十分に洗浄する。固体を一晩乾燥して、1.42gの4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を得る:[M+1]+ =346.05, [M-1]- = 344.02。
0℃で窒素下攪拌しながらチオニルクロリド(8.0mL)および2滴のN,N−ジメチルホルムアミドから成る溶液に、標記B化合物、4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(1.42g、3.8mmol)を1回で加える。生成した懸濁液を10分間0℃で攪拌する。氷浴を除去し、懸濁液を室温で1.5時間攪拌する。さらに3滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた後、さらに1時間攪拌すると、澄明溶液が生成する。残さを水(20mL)および酢酸エチル(20mL)間に分配する。有機層を分離し、水(3×20mL)、0.1Nの水酸化ナトリウム(3×20mL)およびブライン(20mL)で連続洗浄する。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中濃縮して、油状物を得、これがゆっくりと凝固して、0.48gの4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリドを得る:[M+1]+ =363.99。
室温で標記C化合物、(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸塩酸塩(0.92g、4.6mmol)、1N水酸化ナトリウム水溶液(12.0mL、12mmol)および水(25mL)から成る溶液に、ジオキサン(33mL)中の4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニルクロリド(1.65g、4.6mmol)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のpHをモニターし、次の2時間の間に1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより7〜8間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶液を砕氷に注ぎ、生成した混合物を1N塩酸水溶液(11mL)によりpH2〜3に酸性化する。形成した沈澱物を集め、水で洗浄し、高度真空下で一晩乾燥し、1.5gの(R)−1−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を得る:[M+1]+ =491.2, [M-1]- = 489.1。
0℃のジクロロメタン(40mL)中のフェニルジスルフィド(4.36g、20mmol)の溶液に、ジクロロメタン(60mL)中のクロロスルホン酸(4.64g、2.95mL、40mmol)の溶液を滴下する。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1.5時間攪拌する。反応混合物を真空中濃縮乾固し、残さをジエチルエーテルおよび水間に分配する。水相を分離し、2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、真空下半分の体積に濃縮する。生成した溶液を一晩冷蔵する。一晩形成された沈澱物を廃棄し、固体が現れ始めるまで濾液をさらに真空中で濃縮する。混合物を2時間冷蔵庫に入れておく。混合物をエタノールで処理し、形成された固体を濾過し、エタノールで2回洗浄し、室温で一晩、高度真空下で乾燥し、白色固体として6.0gの4,4'−ジチオビスベンゼンスルホン酸を得る:[M-1]- = 398.8。
0℃のチオニルクロリド(70mL)に、標記A化合物4,4'−ジチオビスベンゼンスルホン酸(5.9g、14mmol)、次いでN,N−ジメチルホルムアミド(1.4mL)を分割して加える。生成した混合物を室温で5時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮乾固し、酢酸エチル、次いで氷および水で処理する。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮し、黄褐色固体として4.0gの4,4'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリドを得る。
0℃の(R)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸塩酸塩(4.35g、21.7mmol)、1N水酸化ナトリウム水溶液(43.5mL、43.5mmol)および水(20mL)から成る溶液に、ジオキサン(60mL)中の標記B化合物、4,4'−ジチオビスベンゼンスルホニルクロリド(3.0g、7.24mmol)の溶液を滴下する。滴下完了後、反応混合物のpHをモニターし、次の2時間の間に1N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることにより7〜8間に維持する。反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を砕氷に注ぎ、生成した混合物を1N塩酸水溶液によりpH2〜3に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を1N塩酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、泡状固体として4.0gの4,4'−ジチオビス−(1−ベンゼンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸)を得る:[M-1]- = 667.25。
0℃のエタノール(60mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.185g、4.86mmol)の溶液に、標記C化合物、4,4'−ジチオビス−(1−ベンゼンスルホニル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸)(0.65g、0.973mmol)を分割して加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を氷/水で処理し、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮し、ゴムとして0.63gの(R)−1−(4−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を得る:[M-1]= 333.9。
ジオキサン(8mL)中の標記D化合物、(R)−1−(4−メルカプト−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸(0.56g、1.67mmol)の溶液に、室温で1N水酸化ナトリウム水溶液(3.4mL)および水(2mL)を加える。生成した溶液を、ジオキサン(4mL)中の4−クロロメチル−5−メチル−2−フェニル−オキサゾール(0.423g、2.04mmol)の溶液で滴下処理する。1.5時間攪拌後、反応混合物を真空中でほぼ乾固状態に濃縮する。残さを水中に取り、水相をエーテルで洗浄し、2N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル中に抽出する。有機相を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を真空下で濃縮し、高度真空下で一晩乾燥し、0.68gの(R)−1−[4−(5−メチル−2−フェニル−オキサゾール−4−イルメチルスルファニル)−ベンゼンスルホニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸をゴムとして得る:[M-1]- = 504.9。
4−クロロメチル−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール
2〜5℃の氷酢酸800mL中の4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(400.0g、2.3mol)および2,3−ブタンジオンモノオキシム(212g、2.055mol)の溶液に、塩化水素ガス(250g)を1.5時間ゆっくりと吹き込む。混合物を同温度でさらに1時間攪拌する。5〜25℃間に温度を維持しながら、3.75Lのt−ブチルメチルエーテルを添加する(最初の400mLの添加は発熱性である)。生成した懸濁液を30分間攪拌し、次いで10℃に冷却し、固体を濾過により集める。フィルターケーキを500mLのt−ブチルメチルエーテルで洗浄し、55〜60℃(20mbar)で18時間乾燥することにより、550g(91%収率)の4,5−ジメチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾール・3−オキシド、塩酸塩を得る:m.p.182〜184℃(分解)。
4.06Lのアセトニトリル中の標記A化合物、4,5−ジメチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール・3−オキシド塩酸塩(500g、1.70mol)の懸濁液を、室温で15分間攪拌し、次いで10℃に冷却する。491g(3.17mol)のPOCl3を、30分間にわたって15℃で加える。懸濁液を室温で16時間攪拌し、混合物を10℃に冷却し、6Lの水を反応混合物にゆっくりと加える(初めの400mLの水添加は非常に発熱性が高い)。次いで、懸濁液を室温でさらに6時間攪拌し、固体を濾過により集め、2Lの水で洗浄し、50℃(20mbar)で一定重量に乾燥することにより、4−クロロメチル−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールを白色固体(400g、85%収率)として得る:m.p.97〜98℃。
Claims (5)
- 塩素化剤がオキシ塩化リンである、請求項1記載の方法。
- 式(VIIa)のアルキル化剤が、4−クロロメチル−5−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−オキサゾールである、請求項1記載の方法。
- 酸触媒が気体の塩酸であり、有機溶媒が氷酢酸である、請求項4記載の方法。
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