MX2008013137A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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Richard Sedrani
Nils Ostermann
Garry Fenton
Finton Sirockin
Kenji Namoto
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula: (ver fórmula (I)) y a su uso en terapia.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos y a su uso en terapia. Antecedentes de la Invención La dipeptidil-peptidasa-IV (DPP-IV) es una proteasa de serina que disocia los dipéptidos N-terminales de una cadena peptídica que contiene, en general, un residuo de prolina, en la penúltima posición. La dipeptidil-peptidasa-IV se expresa ampliamente en el tejido de mamífero como una proteína de membrana integral tipo II. La proteasa se expresa sobre la superficie de las células epiteliales diferenciadas del intestino, del hígado, de los túbulos proximales del riñon, de la próstata, del corpus luteum, y sobre los subconjuntos de leucocitos, tales como linfocitos y macrófagos. Se encuentra una forma soluble de la enzima en el suero, que tiene su estructura y función idénticas a las de la forma enlazada con membrana de la enzima, pero carece del dominio hidrofóbico transmembrana. La dipeptidil-peptidasa-IV tiene muchos sustratos fisiológicamente relevantes, incluyendo quimiocinas, (por ejemplo, eotaxina y la quimiocina derivada de macrófagos), neuropéptidos (por ejemplo, neuropéptido Y, y la sustancia P), péptidos vasoactivos, e incretinas (por ejemplo, GLP-1 y GIP). GLP-1 (péptido tipo glucagon- ) es una hormona producida en las células L del intestino delgado distal en respuesta a los nutrientes ingeridos. El enlace del receptor de GLP-1 sobre diferentes tejidos estimula la expresión del gen de insulina, la biosíntesis, y la secreción de insulina dependiente de la glucosa, inhibe la secreción de glucagon, promueve la saciedad, hace más lento el vaciado gástrico, y promueve el crecimiento de las células-beta pancreáticas. Aunque no se ha establecido completamente el papel biológico de la dipeptidil-peptidasa-IV en los sistemas de mamífero, se cree que tiene un papel importante en el metabolismo de neuropéptidos, en la activación de las células-T, en la unión de las células de cáncer al endotelio, y en la entrada del VIH en las células linfoides. También se ha descubierto que la dipeptidil-peptidasa-IV es responsable de la inactivación del péptido tipo glucagon-1 (GLP-1). Debido a que el GLP-1 es un estimulante mayor de la secreción de insulina pancreática, y a que tiene efectos benéficos directos sobre el desecho de la glucosa, la inhibición de la dipeptidil-peptidasa-IV parece representar un planteamiento atractivo para el tratamiento, por ejemplo, de diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM). También se ha demostrado que la dipeptidil-peptidasa-IV juega una parte en la respuesta inmune. Expresada por los linfocitos T- CD4 + , en donde es sinónima con el antígeno CD26, la dipeptidil-peptidasa-IV juega una parte importante en el mecanismo de rechazo de trasplante (Transplantation 1997, 63 (10), 1495-500). Al permitir que haya más supresión selectiva de la respuesta inmune, de acuerdo con lo mismo, la inhibición de la dipeptidil-peptidasa-IV representa un planteamiento extremadamente prometedor en la prevención de rechazo de trasplante en los pacientes de trasplante. Los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa-IV se describen, entre otros, en las Patentes Números WO-A-03/000180, WO-A-000181, WO-A-004498, WO-A-03/082817, WO-A-04/032836, WO-A-04/007468, EP1679069, y WO-A-05/121089. Breve Descripción de la Invención Un primer aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula (I): en donde: el asterisco (*) designa un centro quiral de la configuración (R) ó (S); V está ausente o es etileno; W es -C(O)- ó -S(O),-; X es un enlazador que tiene de 1 a 12 (por ejemplo, de 1 a 6) átomos en la cadena, y que comprende uno o más enlaces seleccionados a partir de -O-, -C(O)-, -S(O),-, -N(R9)-, e hidrocarbileno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 ; Y es un enlazador seleccionado a partir de -O-, -N(R9)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O),-, y -S(0),N(R9)-; R1 se selecciona a partir de hidrógeno; -N(R9)(R10); hid roca rbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; hidrocarbiloxilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; o, cuando Y es -N(R9)-, R1 y R9, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, pueden formar un heterociclo, en donde este heterociclo está enlazado con X por medio del átomo de nitrógeno, y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R8, -OR8, -C(0)R8, -C(0)OR8, y -S(0),R9; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; R6 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 ; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R8, -OR8, -C(0)R8, -C(0)OR8, y -S(0),R8, ó R9 y R10, tomados junto con un átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; cada R11 se selecciona independientemente a partir de R12; hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 2; R12 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trífluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(0)R13, -C(0)N(R13)R14; -C(0)OR13, -OC(0)R13, -S(0),R13, -S(0),N(R13)R14, -N(R13)R14; -N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(0)R14, y -N(R13)S(0),R13; R 3 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan a partir de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R 3 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan a partir de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de oxo, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; y I es 0, 1 , ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. En algunas modalidades, cuando X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-, ó -N(R9)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono), e Y es -O-, -S-, ó -N(R9)-, este enlace de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de X está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 , en donde cuando menos uno de estos R11 es diferente de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un segundo aspecto de la invención es un compuesto de la invención para uso terapéutico. Otro aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, y opcionalmente, un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de la invención es un producto que comprende un compuesto de la invención y un agente terapéutico; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia en terapia. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición seleccionada a partir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de alo-injerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa o tolerancia deteriorada a la glucosa, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares o renales, y trastornos neurodegenerativos o cognoscitivos. Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos o las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, para modular la hiperlipidemia o las condiciones asociadas, o para reducir los niveles de VLDL, LDL, ó Lp(a). Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas, tales como los ácidos libres, las bases libres, ésteres y otros pro-fármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la divulgación incluye todas las diferentes formas de los compuestos. El grado de protección incluye los productos falsificados o fraudulentos que contengan o pretendan contener un compuesto de la invención, sin importar si de hecho contienen este compuesto, y sin importar si este compuesto está contenido en una cantidad terapéuticamente efectiva. En el alcance de protección se incluyen paquetes que incluyan una descripción o instrucciones que indiquen que el paquete contiene una especie o formulación farmacéutica de la invención, y un producto que sea o comprenda, o que pretenda ser o comprender, esta formulación o especie. Estos paquetes pueden ser, aunque no necesariamente, falsificados o fraudulentos. Se debe entender que los rasgos, enteros, características, compuestos, fracciones químicas, o grupos descritos en conjunto con un aspecto particular, modalidad, o ejemplo de la invención, son aplicables a cualquier otro aspecto, modalidad, o ejemplo descritos en la presente, a menos que sean incompatibles con los mismos.
Descripción de las Diferentes Modalidades Hidrocarbilo El término "hidrocarbilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción que consiste exclusivamente en hidrógeno y átomos de carbono; esta fracción puede comprender una fracción alifática y/o aromática. La fracción puede comprender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos hidrocarbilo incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario); alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por arilo (por ejemplo, bencilo) o por cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo); cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo); arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, o fluorenilo), y similares. Cuando el hidrocarbilo es un cicloalquilo, puede estar unido a la fracción química en la forma de una sustitución espiro. Alquilo Los términos "alquilo" y "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, incluyen la referencia a una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Este término incluye la referencia a los grupos tales como metilo, etilo, propilo (propilo normal o isopropilo), butilo (butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario), pentilo, hexilo, y similares. En particular, alquilo puede tener 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Alquenilo Los términos "alquenilo" y "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, incluyen la referencia a una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, y que tiene, en adición, cuando menos un doble enlace, de la estereoquímica E ó Z, donde sea aplicable. El término incluye la referencia a grupos tales como etenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, y 3-hexenilo, y similares. Alquinilo Los términos "alquinilo" y "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, incluyen la referencia a una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono, y que tiene, en adición a, cuando menos un triple enlace. Este término incluye la referencia a grupos tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, -hexinilo, 2-hexinilo, y 3-hexinilo, y similares. Alcoxilo Los términos "alcoxilo" y "alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utilizan en la presente, incluyen la referencia a -O-alquilo, en donde alquilo es de cadena recta o ramificada y comprende 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. En una clase de modalidades, alcoxilo tiene 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Este término incluye la referencia a grupos tales como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, butoxilo terciario, pentoxilo, hexoxilo, y similares. Cicloalquilo El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción alicíclica que tiene 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico o puenteado. Con más frecuencia, los grupos cicloalquilo son monocíclicos. Este término incluye la referencia a grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. A rilo El término "arilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a un sistema de anillo aromático que comprende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ó 16 átomos de carbono del anillo. Arilo con frecuencia es fenilo, pero puede ser un sistema de anillo policíclico, que tenga dos o más anillos, cuando menos uno de los cuales sea aromático. Este término incluye la referencia a grupos tales como fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo, antrilo, y similares. Carbociclilo El término "carbociclilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción de anillo saturado (por ejemplo, cicloalquilo) o insaturado (por ejemplo, arilo), que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ó 16 átomos de carbono del anillo. En particular, carbociclilo incluye un anillo o un sistema de anillo de 3 a 10 miembros, y en particular, un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar saturado o insaturado. Una fracción carbocíclica, por ejemplo, se selecciona a partir de ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, indenilo, antrilo, y similares. Heterociclilo El término "heterociclilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción de anillo heterocíclico saturado (por ejemplo, heterocicloalquilo) o insaturado (por ejemplo, heteroarilo), que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ó 16 átomos del anillo, cuando menos uno de los cuales se selecciona a partir de nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio, y azufre. En particular, heterociclilo incluye un anillo o sistema de anillo de 3 a 10 miembros, y más particularmente un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual puede estar saturado o insaturado. Cuando el heterociclilo es un heterocicloalquilo, puede estar unido a la fracción química en la forma de una sustitución espiro. Una fracción heterocíclica, por ejemplo, se selecciona a partir de oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranílo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, indolizinilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindolilo, 3 H -i n d o I i I o , indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro -quinolilo, o ctahidro -isoquinolilo, benzofuranilo, dibenzo-furanilo, benzotiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona, 3,4-dihidro-2H-isoquinolinilo, y similares. Heterocicloalquilo El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a una fracción heterocíclica saturada que tiene 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono del anillo, y 1, 2, 3, 4, ó 5 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, fósforo, y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico, pero con más frecuencia es monocíclico. Este término incluye la referencia a grupos tales como azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, piperidinilo, oxiranilo, pirazolinilo, imidazolilo, indolizidinilo, piperazinilo, t i a z o I i d i n i I o , morfolinilo, tiomorfolinilo, quinolizidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1 ,3-dihidro-isoindolilo, 1,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindolilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolinilo, 3,4-di-hidro-2H-isoquinolinil-1 -ona, y similares. Heteroarilo El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a un sistema de anillo heterocíclico aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ó 16 átomos del anillo, cuando menos uno de los cuales se selecciona a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. El grupo puede ser un sistema de anillo policíclico, que tenga dos o más anillos, cuando menos uno de los cuales sea aromático, pero con más frecuencia es monocíclico. Este término incluye la referencia a grupos tales como piridazinilo, pirimidinilo, furanilo, benzo[b]-tiofenilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piridinilo, benzo[b]-furanilo, pirazinilo, purinilo, indolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, fenotiazinilo, triazinilo, ftalazinilo, 2H-cromenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pteridinilo, y similares. El término "halógeno", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a F, Cl, Br, ó I. En particular, halógeno puede ser F ó Cl, de los cuales F es más común. Espiro El término "espiro", como se utiliza en la presente, incluye los grupos 3- a 6-cicloalquilo ó 5- a 6-heterocicloalquilo, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, ó 4 R 3. Los ejemplos no limitantes de los grupos espiro son: El término "sustituida", como se utiliza en la presente con referencia a una fracción, significa que uno o más, en especial hasta 5, más especialmente 1, 2, ó 3, de los átomos de hidrógeno de esa fracción, son reemplazados, independientemente unos de otros, por el número correspondiente de los sustituyentes descritos. El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa sustituido o insustituido. Por supuesto, se entenderá que los sustituyentes solamente están en posiciones en donde sean químicamente posibles, siendo la persona experta en la materia capaz de decidir (ya sea experimentalmente o teóricamente) sin un esfuerzo inapropiado, si es posible una sustitución particular. Por ejemplo, los grupos amino o hidroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si se enlazan con átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo, olefínicos). Adicionalmente, por supuesto, se entenderá que los sustituyentes descritos en la presente pueden ellos mismos estar sustituidos por cualquier sustituyente, sujetos a la restricción anteriormente mencionada a las sustituciones apropiadas reconocidas por el experto. Farmacéuticamente aceptable El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, incluye la referencia a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un buen juicio médico, sean adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos o de animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Este término incluye la aceptabilidad tanto para propósitos humanos como veterinarios. Independientemente Cuando se describen dos o más fracciones como "cada una independientemente" seleccionada a partir de una lista de átomos o grupos, esto significa que las fracciones pueden ser ¡guales o diferentes. Por consiguiente, la identidad de cada fracción es independiente de las identidades de una u otras fracciones. Compuestos La invención proporciona compuestos de la Fórmula (I): el asterisco (*) designa un centro quiral de la configuración {R) ó (S); y V, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen en la presente; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Como se indica anteriormente, la configuración estereoquímica del centro quiral indicado por * (es decir, el átomo de carbono al que está unido el grupo -N(R2)(R3)) puede ser (R) ó (S). Se mencionan en particular los compuestos de la invención en donde la configuración estereoquímica en estos átomos de carbono es (R), es decir, los compuestos de la siguiente Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Un compuesto de la invención puede estar en la forma de un racemato o en una forma sustancialmente pura (por ejemplo, una forma que tenga una pureza mayor de una pureza del 80 por ciento, en particular mayor del 90 por ciento, del 95 por ciento, o del 99 por ciento) de un solo enantiómero o diaestereómero. Por consiguiente, una modalidad de la invención es una forma sustancialmente pura de un compuesto de la Fórmula (I, (R)). En seguida se describen las modalidades de la invención. Se apreciará que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas, para proporcionar modalidades adicionales. V V está ausente o es etileno. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de las siguientes Fórmulas: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Cuando V es etileno (es decir, los compuestos de la Fórmula (III)), la orientación relativa del puente de etileno y el átomo de hidrógeno localizado a p- para el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina, con frecuencia es exo, como se ilustra en seguida: El término "exo" en este contexto, significa que el puente de etileno y el átomo de hidrógeno mostrados en la fórmula anterior, están sobre el mismo lado del anillo de piperidina. La presente invención también se refiere a los compuestos descritos en la presente y a las reivindicaciones, en donde el anillo de piperidina puenteado está en la configuración exo como se describe en el párrafo anterior. -W-X- Y- En la Fórmula (I), W es -C(O)- ó -S(0)r; X es un enlazador que tiene de 1 a 12 (por ejemplo, de 1 a 6) átomos en la cadena, y que comprende uno o más enlaces seleccionados a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)r, -N(R9)-, e hidrocarbileno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; e Y es un enlazador seleccionado a partir de -O-, -N(R9)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O),-, y -S(0),N(R9)-. W normalmente es -C(O)- ó -S(0)2-. Cuando X comprende uno o más enlaces de hidrocarbileno, cada enlace puede ser alifático y/o carbocíclico (por ejemplo, cicioalquileno). Se mencionan en particular los enlaces de hidrocarbileno alifáticos, por ejemplo alquilénicos. Los enlaces alifáticos son normalmente enlaces alifáticos de 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo los ejemplos los enlaces de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. Carbociclileno normalmente es carbociclileno de 3 a 7 átomos de carbono, incluyendo cicioalquileno (por ejemplo, cicioalquileno de 3 a 6 átomos de carbono, en especial ciclopropileno). En el caso de los enlaces que contienen carbociclileno, cuando menos uno (usualmente 1, 2, 3, ó 4, en especial 1 ó 2, pero en otros casos 3 ó 4) de los átomos en el anillo, forma o se incluye en el enlace. Un enlace de hidrocarbileno con frecuencia es alifático, en particular alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. En una clase de compuestos, X comprende un enlace de hidrocarbileno que está directamente enlazado con W. En otra clase de compuestos, X comprende un enlace de arileno (por ejemplo, fenileno), que opcionalmente está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En ciertos compuestos, este enlace de arileno está directamente enlazado en W. Se mencionan en particular los compuestos que comprenden un enlace de fenileno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1, en donde este enlace de fenileno está directamente enlazado con W. X puede comprender cuando menos un enlace seleccionado a partir de -N(R9)-, e hidrocarbileno alifático o cíclico (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquileno), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En particular, X puede comprender cuando menos un enlazador seleccionado a partir de -N(R9)- y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquileno de 1, 2, ó 3 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Cuando X comprende -N(R9)-, R9 es usualmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -(CH2)k-carbociclilo, y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
Se mencionan los compuestos en donde X es un enlazador que tiene de 1 a 12 (por ejemplo, de 1 a 6) átomos en la cadena, y que comprende uno o más enlaces seleccionados a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)r, -N(R9)-, y alifático de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En una modalidad, X se selecciona a partir de uno de los siguientes enlazadores: -X1-; -X1-X2-; -X1-X2-X3-; -X -X2-X3-X4-; -X -X2-X3-X -X5-, -X1-X2-X3-X -X5-X6-; -X1-X2-X3-X -X5-X6-X7-; y -X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-; en donde X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y Xs se seleccionan cada uno independientemente a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)r, -N(R9)-, e hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Más usualmente, X es -X1- ó -X1-X2-. Se mencionan los compuestos en donde X1 es hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, o carbociclileno) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Por ejemplo, X1 puede ser alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 . En particular, X1 puede ser metileno o etileno, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), amino, e hidroxilo. De una manera alternativa, X1 puede ser arileno, por ejemplo fenileno, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R . También se menciona una clase de compuestos en donde X2 es -N(R9)-, en donde R9 normalmente es hidrógeno o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -(CH2)k-carbociclilo, y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En particular, -N(R9)- puede ser -NH- ó -N(CH3)-. En los compuestos en donde X1 es arileno (por ejemplo, fenileno), X2 con frecuencia es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. También se incluyen los compuestos en donde X1 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono sustituido, por ejemplo en la posición 1 ó 2 en relación con W (que es típicamente carbonilo o sulfonilo), por cuando menos un R11. En este caso, el cuando menos un R11 con frecuencia se selecciona a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(0)R13, -C(0)N(R13)R14, -C(0)OR13, -OC(0)R13, -S(0),R13, -S(0),N(R13)R14, -N(R13)R14, -N(R13)N(R 3)R14, -N(R13)C(0)R14, -N(R13)S(0)|R13, hidrocarbilo (que es diferente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y con frecuencia es -(CH2)r carbociclilo (opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12. En este caso, R13 y R14 con frecuencia se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, fenilo, ciclopropilo, o bencilo), y -(CH2)k-heterociclilo. Las fracciones R11 de ejemplo incluyen los grupos carbamato, fenilo, bencilo, -NH-C(0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), oxo, sulfonamido, urea, tiourea, y acilo. También se incluyen los compuestos en donde X1 es un arileno, de preferencia seleccionado a partir de: En ciertos compuestos, Y es -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O)-, -S(0)2-, ó -S(0)|N(R9)-. En particular, Y es con frecuencia -C(O)-, -C(0)0-, -S(O)-, ó -S(0)2-. En algunas modalidades, cuando X es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-, ó -N(R9)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-, Y es -O-, -S-, ó -N(R9)-, y R7 es hidrógeno, el enlace de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de X está sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11, en donde cuando menos uno de estos R11 es diferente de halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En este caso, cuando menos un R11, por ejemplo cada R 1, con frecuencia se selecciona independientemente a partir de trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(0)R13, -C(0)N(R13)R14; -C(0)OR13, -OC(0)R13, -S(0),R13, -S(0),N(R 3)R14, -N(R13)R14; -N(R13)N(R13)R14, -N(R13)C(0)R14, -N(R13)S(0),R13, hidrocarbilo (que es diferente de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y con frecuencia es -(CH2)k-carbociclilo), opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 2. En este caso, R13 y R14 se seleccionan cada uno con frecuencia independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, fenilo, ciclopropilo, o bencilo), y -(CH2)k-heterociclilo. Las fracciones R11 de ejemplo incluyen los grupos carbamato, sulfonamido, urea, tiourea, y acilo. Carbociclilo y heterociclilo, por ejemplo, pueden ser anillos saturados o insaturados de 5, 6, ó 7 miembros, por ejemplo fenilo. El enlazador -W-X-Y- con frecuencia comprende 3, 4, ó 5, en especial 4 ó 5 átomos en la cadena. Se mencionan en particular los compuestos de la siguiente Fórmula: en donde X1 es -N(R9)- ó hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Con respecto a la Fórmula (IV), Y es con frecuencia -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O)-, -S(0)2-, ó -S(0),N(R9)-. En particular, Y es con frecuencia -C(O)-, -C(O)-, -S(O)-, ó -S(0)2-. Los ejemplos del enlazador -W-X1-Y- se describen en la siguiente tabla: Otros ejemplos del enlazador -W-X1-Y- se describen siguiente tabla: No. W X1 Y 1 -C(O)- alquileno-d.6 -S(0)2- 2 -S(O),- alquileno-d-6 -C(O)- Los ejemplos adicionales del enlazador -W-X1-Y- se describen la siguiente tabla: 12 -C(0)- -C(CH3)2- -C(O)- 13 -C(0)- -C H 2C H 2- -C(O)- En una modalidad, en los compuestos anteriores en donde Y es -N(R9)-, R1 y R9, tomados juntos, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. El heterociclilo de 5 ó 6 miembros formado es, por ejemplo, 1-metil-imidazolidina-2,4-diona, imidazolidina-2,4-diona, tiazolidina-2,4-diona, pirrolidina-2,5-diona, isoindol-1 ,3-diona, ó pirrolidinil-2-???. Los ejemplos adicionales del enlazador -W-X -Y- se describen en la siguiente tabla: Otros ejemplos del enlazador -W-X1-Y- se describen siguiente tabla: Los ejemplos adicionales del enlazador -W-X1-Y- se describen en la siguiente tabla: También se mencionan en particular los compuestos de la fórmula anterior, en donde X1 es carbociclileno (por ejemplo, cicloalquileno o arileno) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Otros ejemplos del enlazador -W-X1-Y- se describen en la siguiente tabla: No. w X1 Y 1 -C(O)- cicloalquileno -S(0)2- 2 -S(O),- cicloalquileno -C(O)- 3 -C(0)- cicloalquileno -C(O)- 4 -S(0)r cicloalquileno -S(0)2- Los ejemplos adicionales del enlazador -W-X1-Y- se describen en la siguiente tabla: Los ejemplos adicionales del enlazador -W-X1-Y- se describen en la siguiente tabla: Los ejemplos adicionales del enlazador -W-X1-Y- se describen en la siguiente tabla: No. W X1 Y 1 -C(O)- fenileno -S(0)2- 2 -S(O),- fenileno -C(O)- 3 -C(O)- fenileno -C(O)- 4 -S(O),- fenileno -S(0)2- También se mencionan los compuestos de la siguiente Fórmula: en donde uno de X1 y X2 es -N(R9)-; y el otro es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Con respecto a la Fórmula (V), Y es con frecuencia -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O)-, -S(0)2-, ó -S(0),N(R9)-. En particular, Y es con frecuencia -C(O)-, -C(O)-, -S(O)-, ó -S(0)2-. Los ejemplos del enlazador -W-X -X2-Y- se describen guíente tabla: No. w X1 X2 Y 1 -C(O)- alquileno-C-i-e -0- -C(O)- 2 -C(O)- alquileno-d-6 -N(R9)- -C(O)- 3 -C(O)- -O- alquileno-Ci.6 -C(O)- 4 -C(O)- -N(R9)- alquileno-C^e -C(O)- 5 -C(O)- alquileno-Ci.e -N(R9)- -S(0)2- 6 -C(O)- -0- alquileno-C^e -S(0)2- 7 -C(O)- -N(R9)- alquileno-C1-6 -S(0)2- 8 -S(0)r alquileno-C1-6 -O- -C(O)- 9 -S(O),- alquileno-d-6 -N(R9)- -C(O)- 10 -S(0)r -N(R9)- alquileno-Ci.6 -C(O)- 11 -S(O),- alquileno-d.e -N(R9)- -S(0)2- 12 -S(O),- -N(R9)- alquileno-d-e -S(0)2- Los ejemplos del enlazador -W-X -X2-Y- se describen siguiente tabla: 1 -S(O),- alquileno-Ci_6 -N(R9)- -C(0)-0- 2 -S(O),- -C H2C H2- -N(R9)- -C(0)-0- 3 -C(O)- arileno -N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -N(R9)- -C(O)- 5 -C(0)- -N(R9)- -C(O)- 6 -C(0)- alquileno-C!.6 -N(R9)- 7 -C(0)- -CH2CH2- -N(R9)- Otros ejemplos del enlazador -W-X1-X2-Y- se describen siguiente tabla: Los ejemplos adicionales del enlazador -W-X1-X2-Y- se describen en la siguiente tabla: No. w X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -S(0)2- 3 -C(O)- -CH(CH3)- -N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -CH(CH3)- -N(R9)- -S(0)2- 5 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -C(O)- 6 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -S(0)2- 7 -C(O)- -C H2C H 2 ¦ -N(R9)- -C(O)- 8 -C(O)- -CH2CH2- -N(R9)- -S(0)2- 9 -S(0)2- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 10 -S(0)2- -CH2- -N(R9)- -S(0)2- 1 -S(0)2- -CH(CH3)- -N(R9)- -C(O)- 12 -S(0)2- -CH(CH3)- -N(R9)- -S(0)2- 13 -S(0)2- -C(CH3)2- -N(R9)- -C(O)- 14 -S(0)2- -C(CH3)2- -N(R9)- -S(0)2- 15 -S(0)2- -C H2C H2- -N(R9)- -C(O)- 16 -S(0)2- -CH2CH2- -N(R9)- -S(0)2- Un ejemplo adicional del enlazador -W-X1-X2-Y- se describe en uiente tabla: No. w X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH(CH3)- -NH- -C(O)- En cada una de las diferentes tablas anteriores, R9 es normalmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -(CH2)k-carbociclilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11. En particular, -N(R9)- puede ser -NH- ó -N(CH3)-. Cuando se mencionan alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, ó -CH2CH2-), ciclo-alquileno (por ejemplo, ciclopropileno), o arileno (por ejemplo, fenileno) en las diferentes tablas, pueden estar sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11, más usualmente están insustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, amino, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 2, y arileno (por ejemplo, fenileno) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12, en donde R 2 es, por ejemplo, -C(0)NH2. También, cuando se menciona alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, se puede intercambiar por carbociclileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropileno). Cuando se menciona ciclopropileno, se puede considerar que tiene 1 ó 2 átomos en la cadena, típicamente 1 átomo en la cadena. R1 R se selecciona a partir de hidrógeno; -N(R9)(R10); hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; hidrocarbiloxilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 11 ; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. De una manera alternativa, cuando Y es -N(R9)-, R1 y R9, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un heterociclo, en donde este heterociclo está enlazado con X por medio del átomo de nitrógeno, y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. En una modalidad de la invención, R1 es -N(R9)(R10). En este caso, R9 y R10 normalmente se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, o se seleccionan a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalquilo ó -(CH2)k-arilo), y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Por ejemplo, R9 y R10 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo o etilo) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Se mencionan los compuestos en donde cuando menos uno de R9 y R10 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. En particular, -N(R9)(R10) puede ser amino, metil-amino, dimetil-amino, o (metoxi-metil)-metil-amino.
En otra modalidad de la invención, R1 es hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. En este caso, R11 con frecuencia se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), ó -(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -(CH2)k-cicloalqu¡lo ó -(CH2)k-ar¡lo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11. En particular, R11 puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -(CH2)k-cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclo-propil-metilo), ó -(CH2)k-arilo (por ejemplo, fenilo o bencilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11. Se mencionan en particular metilo; metoxi-metilo; ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R11; y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En otra modalidad de la invención, R1 es hidrocarbiloxilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En este caso, R1 con frecuencia se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), u -0-(CH2)k-carbociclilo (por ejemplo, -0-(CH2)k-cicloalquilo u -O-(CH2)k-arilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11. En particular, R puede ser alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquiloxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -0-(CH2)k-cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ó ciclopropil-metiloxilo), u -0-(CH2)k-arilo (por ejemplo, -O-fenilo u -O-bencilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. Se mencionan en particular metilo, metoxi-metilo; ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R11; y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1.
En una modalidad adicional, R1 es -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. Típicamente, k es 0, 1, ó 2, más usualmente 0. El grupo heterociclilo puede ser heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. Los grupos heterociclilo de ejemplo incluyen oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, imidazolilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-iso-quinolin-1 -ona, 3,4-dihidro-2H-isoquinolinilo, tetrahidropiranilo, 1,3-dihidro-isoindolilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindolilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-isoquinolinil-1 -ona, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquinolilo, benzofuranilo, dibenzo-furanilo, benzo-tiofenilo, dibenzo-tiofenilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo, y cromanilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Se mencionan en particular imidazolilo, oxazolilo, morfolinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, pirimidilo, y pirazinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. También se mencionan 1 ,3-dioxo-isoindolilo, 2-oxo-pirrolidinilo, y 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R11. En los compuestos en donde Y es -C(O)-, R1 es con frecuencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), arilo (por ejemplo, fenilo), o heterociclilo (por ejemplo, imidazolilo, oxazolilo, morfolinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, o pirazinilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. En los compuestos en donde Y es -S(0)2- ó -S(0)N(R9)-, R es con frecuencia hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo o ciclopropil-metilo), arilo (por ejemplo, fenilo), o heterociclilo (por ejemplo, imidazolilo, oxazolilo, morfolinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, o pirazinilo), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. De una manera alternativa, R puede ser con frecuencia -N(R9)(R10), por ejemplo amino, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino, ó di-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-amino. Se mencionan en particular los compuestos en donde R1 es morfolin-4-ilo ó ciclopropilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 . En otra modalidad, Y es -N(R9)-, y -N(R9)R1 tomados juntos forman un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. El grupo heterociclilo puede ser heterocicloalquilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. Los grupos heterociclilo que contienen nitrógeno de ejemplo incluyen a azirinilo, imidazolilo, piranilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, p i r id i I o , pirimidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, iso-quinolilo, quinolilo, tetrahidro-quinolilo, tetrahidro-isoquinolilo, decahidro-quinolilo, octahidro-isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxina, dihidro-benzo-dioxina, tetrahidro-p i ra ni lo, tetrahidro-furanilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindolilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 65 R 1. Se mencionan indolilo, isoindolilo, pirrolidinilo, y tiazolidin-3-ílo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Se mencionan en particular 1 ,3-dioxo-isoindolilo, 2-oxo-pirrolidinilo, y 2,4-dioxo-tiazolidin-3-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R11. Cuando R1 está sustituido con R11 , cada R11 con frecuencia se selecciona independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Cuando R está sustituido con R11, cada R 1 con frecuencia se selecciona independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, oxo, -C(0)OH, -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -O-arilo (por ejemplo, -O-fenilo), -(CH2)k-fenilo, -(CH2)k-heterociclilo, -(CH2)k-cicloalquilo, -C(0)-heterociclilo, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -NH-(C(0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), cicloarilo de 6 ó 5 miembros, un grupo espiro (por ejemplo, por medio de un ciclopropilo), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. R2 y R3 R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R8, -OR8, -C(0)R8, -C(0)OR8, y -S(0)R9. En una modalidad de la invención, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno; hidroxilo; o se seleccionan a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-cicloalquilo, -(CH2)k-heterociclo-alquilo, -(CH2)k-arilo, y -(CH2)k-heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En otra modalidad, R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-cicloalquilo, ó -(CH2)k-arilo, cualquiera de cuyos grupos alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, y arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 , en donde cada R es, por ejemplo, hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro o flúor); alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), siendo un ejemplo trifluoro-metilo; alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropilo, butoxilo, o butoxilo terciario, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), y en particular R3 es hidrógeno, metilo, ciclopropil-metilo, o bencilo. En una modalidad adicional, R2 y R3 son cada uno hidrógeno. R4 y R5 R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 . En una modalidad, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro o flúor); o alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), siendo un ejemplo trifluoro-metilo. En otra modalidad, R4 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro o flúor); o alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), siendo un ejemplo trifluoro-metilo; y R5 es típicamente hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es hidrógeno, hidroxilo, flúor, cloro, o alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono; y R5 es hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 es hidrógeno, hidroxilo, flúor, cloro, o metilo; y R5 es hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 y R5 son cada uno hidrógeno.
R6 R6 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 . En una modalidad de la invención, R6 es arilo, en particular fenilo o naftilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En las modalidades, R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11, en donde cada R1 es, por ejemplo, hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro o flúor); alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), siendo un ejemplo trifluoro-metilo; o alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, terbutoxilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro). Por ejemplo, R6 puede ser fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor). En una modalidad adicional, R6 es un grupo seleccionado a partir de: En una modalidad adicional, R6 es 2,4,5-trifluoro-fenilo. En otra modalidad, R6 es un heteroarilo (con frecuencia monocíclico), por ejemplo tienilo o benzo-tiofenilo, y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 , en donde cada R 1 es, por ejemplo, hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro o flúor); alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, o butilo terciario, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), siendo un ejemplo trifluoro-metilo; o alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono, por ejemplo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, butoxilo terciario, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro). R11 Cada R 1 se selecciona independientemente a partir de R12; hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-arilo) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 2; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12; en donde R12 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(0)R13, -C(0)N(R13)R14; -C(0)OR13, -OC(0)R13, -S(0),R13, -S(0),N(R13)R14, -N(R13)R14; -N(R13)N(R 3)R14, -N(R13)C(0)R14, y -N(R 3)S(0),R13; y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan a partir de hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -(CH2)k-arilo, ó -(CH2)k-cicloalquilo), y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o se seleccionan a partir de oxo, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Típicamente, cada R 1 se selecciona independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)ralquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Típicamente, cada R1 se selecciona independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, o bromo), hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alcoxilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0),-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-cicloalquilo, -(CH2)k-arilo, -(CH2)k-heterociclilo, -NH-(CH2)k-arilo, -NH-(CH2)k-c¡cloalqu¡lo, -NH-C(O)-(CH2)k-arilo, -NH-C(0)-(CH2)k-cicloalqu¡lo, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(CH2)k-arilo, -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(CH2)k-cicloalquilo, -NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo presente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono. Para evitar dudas, cuando un grupo está sustituido con más de un R11, cada R 1 se selecciona independientemente a partir del intervalo de sustituyentes especificados. Se aplica lo mismo a los compuestos de la invención que comprenden más de un sustituyente R11; cada R11 se selecciona independientemente de cualquier otro sustituyente R presente en el compuesto. Como se indica anteriormente, cuando R11 es halógeno, en particular flúor, en principio puede ser reemplazado cualquier número de átomos de hidrógeno. Una modalidad particular de la invención es un compuesto de la siguiente Fórmula: o u na sal farmacéuticamente aceptable o pro-fá rmaco del mismo. Por consiguiente, la invención incl uye compuestos de las siguientes Fórmulas: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Otra modalidad de la invención es un compuesto de la sig u iente Fórmula : en donde X1 se selecciona a partir de -O-, -C(O)-, -S(O),-, -N(R9)-, e hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R ; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de las siguientes Fórmulas: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la siguiente Fórmula: en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5, ó p es 0, 1, 2, ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco Por consiguiente, la invención incluye compuestos siguientes Fórmulas: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. Con respecto a las Fórmulas (IX) a (XIV) y (XlVb), X1 se puede definir como en la Fórmula (IV), es decir, X1 es -N(R9)- ó hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Y es con frecuencia -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O)-, -S(0)2-, ó S-(0),N(R9)-. En particular, Y es con frecuencia -C(O)-, -C(O)-, -S(O)- ó -S(0)2-. Se mencionan en particular los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (IX) a (XIV) y (XlVb), en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 Y 1 -C(O)- -N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- alquileno-C!.6 -C(O)- 3 -C(O)- -N(R9)- -S(0)2- 4 -C(O)- alquileno-C -6 -S(0)2- 5 -S(O),- -N(R9)- -C(O)- 6 -S(O),- alquileno-C1-6 -C(O)- 7 -S(O),- alqu¡leno-C1-6 -S(0)2- También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores.
También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 Y -C(O)- 1 -C(O)- alquileno-Ci.e N(R9)- 2 -C(O)- -CH2- -C(0)-NH- En una modalidad, en los compuestos anteriores, cuando Y es -N(R9)-, R1 y R9 tomados juntos, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. El heterociclilo de 5 ó 6 miembros formado es, por ejemplo, 1-metil-imidazolidina-2,4-diona, ¡midazol¡dina-2,4-diona, tiazolidina-2,4-diona, pirrolidina-2,5-diona, isoindol-1 ,3-diona, ó pirrolidinil-2-???. También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: En el caso de la tabla directamente anterior, R es con frecuencia un heterociclo de 6 miembros, el cual puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 . En el caso de la tabla directamente anterior, en particular la primera fila de la misma, R11 es con frecuencia morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), que puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1. También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores: También se mencionan en particular los compuestos de la fórmula anterior, en donde X1 es carbociclileno (por ejemplo, cicloalquileno o arileno) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de los mismos. También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 Y 1 -C(O)- cicloalquileno -S(0)2- 2 -S(O),- cicloalquileno -C(O)- 3 -C(O)- cicloalquileno -C(O)- 4 -S(O),- cicloalquileno -S(0)2- También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores: También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 Y 1 -C(O)- arileno -S(0)2- 2 -S(O),- arileno -C(O)- 3 -C(O)- arileno -C(O)- 4 -S(O),- arileno -S(0)2- También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la siguiente fórmula: en donde X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)r, -N(R9)-, y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de las siguientes fórmulas: (XVI) o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la siguiente Fórmula: en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. Por consiguiente, la invención incluye compuestos de las siguientes Fórmulas: o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Con respecto a las Fórmulas (XV) a (XX) ó (XXb), X1 y X2 se pueden definir como en la Fórmula (V), es decir, uno de X1 y X2 es -N(R9)-; y el otro es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. Y es con frecuencia -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O)-, -S(0)2-, ó -S(0)N(R9)-. En particular, Y es con frecuencia -C(O)-, -C(O)-, -S(O)-, ó -S(0)2-. Se mencionan en particular los compuestos de cualquiera de las Fórmulas (XV) a (XX), en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 X2 Y 1 -C(O)- alquileno-Ci-6 -o- -C(0)- 2 -C(O)- -0- -N(R9)- -C(O)- 3 -C(O)- alquileno-Ci.6 -N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -0- alquileno-Ci_6 -C(0)- 5 -C(O)- -N(R9)- alquileno-Ci.6 -C(O)- 6 -C(O)- alquileno-Ci.e -N(R9)- -S(0)2- 7 -C(O)- -O- alquileno-CT.6 -S(0)2- 8 -C(O)- -N(R9)- alquileno-C1-6 -S(0)2- 9 -S(O),- alquileno-Ci.6 -0- -C(O)- 10 -S(O),- alquileno-C!.6 -N(R9)- -C(O)- 11 -S(O),- -N(R9)- alquileno-C!.6 -C(O)- 12 -S(O),- alquileno-C!.6 -N(R9)- -S(0)2- 13 -S(O),- -N(R9)- alquileno-C1-6 -S(0)2- También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X1-X2-Y- es uno de los siguientes enlazadores: 1 -S(O),- alquileno-Ci-6 -N(R9)- -C(0)-0- 2 -S(0)r -CH2CH2- -N(R9)- -C(0)-0- 3 -C(0)- arileno -N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -N(R9)- -C(O)- 5 -C(0)- -N(R9)- -C(O)- 6 -C(0)- "XX alquileno-Ci-6 -N(R9)- 7 -C(0)- '?'"" -CH2CH2- -N( 9)- También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X1-X2-Y- es uno de los siguientes enlazadores: También se mencionan los compuestos de cualquiera de estas fórmulas, en donde -W-X1-X2-Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -S(0)2- 3 -C(O)- -CH(CH3)- -N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -CH(CH3)- -N(R9)- -S(0)2- 5 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -C(O)- 6 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -S(0)2- 7 -C(O)- -CH2CH2- -N(R9)- -C(O)- 8 -C(O)- -CH2CH2- -N(R9)- -S(0)2- 9 -S(0)2- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 10 -S(0)2- -CH2- -N(R9)- -S(0)2- 11 -S(0)2- -CH(CH3)- -N(R9)- -C(O)- 12 -S(0)2- -CH(CH3)- -N(R9)- -S(0)2- 13 -S(0)2- -C(CH3)2- -N(R9)- -C(O)- 14 -S(0)2- -C(CH3)2- -N(R9)- -S(0)2- 15 -S(0)2- -CH2CH2- -N(R9)- -C(O)- 16 -S(0)2- -CH2CH2- -N(R9)- -S(0)2- Un ejemplo adicional del enlazador -W-X1-X2-Y- se describe en la siguiente tabla: En el caso del enlazador descrito en la tabla directamente anterior, R1 es en especial cicloalquiío (por ejemplo, ciclopropilo), y puede estar insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. En cada una de las diferentes tablas anteriores, R9 es normalmente hidrógeno, o se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1 , 2, 3, ó 4 átomos de carbono), -(CH2)k-carbociclilo, y-(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11. En particular, -N(R9)- puede ser -NH- ó -N(CH3)-. Cuando se mencionan alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- ó -CH2CH2-), cicloalquileno (por ejemplo, ciclopropileno), o arileno (por ejemplo, fenileno) en las diferentes tablas, pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1, y más usualmente están insustituidos o sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, amino, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 2, y arileno (por ejemplo, fenileno) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12, en donde R12 es, por ejemplo, -C(0)NH2. También, cuando se menciona alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, se puede intercambiar por carbociclileno de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropileno). Cuando se menciona ciclopropileno, se puede considerar que tiene 1 ó 2 átomos en la cadena, típicamente 1 átomo en la cadena. En una modalidad están los compuestos descritos anteriormente en la presente en donde X1 ó X2 es un alquileno o arileno, y en donde X1 ó X2 está sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 R11, de preferencia por 1 ó 2 R11. De una manera preferible, los sustituyentes R11 se seleccionan independientemente a partir de un grupo espiro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-C(0)-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono), fenilo, bencilo, hidroxilo, halógeno, amino, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo, -C(0)-N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)-NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)-NH2, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), ó halógeno. En una modalidad de los compuestos anteriores en donde Y es -N(R9)-, R1 y R9 tomados juntos forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, 4, ó 5 R11. El heterociclilo de 5 ó 6 miembros formado es, por ejemplo, 1-metil-imidazolidina-2,4-diona, imidazolidina-2,4-diona, tiazolidina-2,4-diona, pirrolidina-2,5-diona, ó pirrolidinil-2-???. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen aquéllos mostrados más adelante. Por supuesto, se apreciará que, cuando sea apropiado, cada compuesto puede estar en la forma del compuesto libre, de una sal de adición de ácido o de base, o de un pro-fármaco. Cuando se muestra un átomo de nitrógeno formando solamente dos enlaces, esto representa en general NH.
G22 G23 G24 Otros compuestos de la invención incluyen: X16 X17 X18 X19 X20 X21 Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contenga una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En general, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, ack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, página 1418, cuya divulgación se incorpora a la presente como referencia; ver también Stahl y colaboradores, editores, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use", Verlag Helvética Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002. Por consiguiente, la divulgación incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos dados a conocer, en donde el compuesto progenitor se modifica mediante la elaboración de sales de ácido o base del mismo, por ejemplo, las sales no tóxicos convencionales, o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de estas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor-sulfonato, ciclopentan-propionato, digluconato, dodecil-sulfato, etan-sulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, lactato, maleato, metan-sulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexil-amina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etc. También, los grupos que contengan nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. La invención incluye pro-fármacos para las especies farmacéuticas activas de la invención, por ejemplo en donde uno o más grupos funcionales se protegen o se derivan, pero que se pueden convertir in vivo hasta el grupo funcional, como en el caso de los ésteres de los ácidos carboxilicos que se pueden convertir in vivo hasta el ácido libre, o en el caso de las aminas protegidas, hasta el grupo amino libre. El término "pro-fármaco", como se utiliza en la presente, representa en particular los compuestos que se transforman rápidamente in vivo hasta el compuesto progenitor, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14, de la A. C. S. Symposium Series, Edward B. Roche, editor, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H. Bundgaard, editor, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985, y Judkins y colaboradores, Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), cada uno de los cuales se incorpora a la presente como referencia. Por consiguiente, los pro-fármacos incluyen los fármacos que tengan un grupo funcional que se haya transformado en un derivado reversible del mismo. Típicamente, estos pro-fármacos se transforman en el fármaco activo mediante hidrólisis. Como ejemplos, se pueden mencionar los siguientes: Grupo Funcional Derivado Reversible Esteres, incluyendo, por Ácido carboxílico ejemplo, aciloxi-alquil-ésteres, amidas.
Esteres, incluyendo, por ejemplo, sulfatos y fosfatos, así Alcohol como ésteres de ácidos carboxílicos.
Amidas, carbamatos, ¡minas, Amina enaminas.
Carbonilo (aldehido, ¡minas, oximas, acetales/cetales, Oxazolidinas y tiazoxolidinas. enol-ésteres, cetona) Los pro-fármacos también incluyen los compuestos que se pueden convertir hasta el fármaco activo mediante una reacción de oxidación o reducción. Como los ejemplos se pueden mencionar: Activación Oxidativa N- y O-desalquilación. Desaminación oxidativa. N-oxidación. Epoxidación. Activación Reductiva Reducción azoica.
Reducción de sulfóxido. Reducción de disulfuro. Alquilación bio-reductiva. Reducción de nitro. También se deben mencionar como activaciones metabólicas de pro-fármacos, la activación de nucleótidos, la activación por fosforilación, y la activación por descarboxilación. Para información adicional, ver "The Organic Chemistry and Drug Design and Drug Action", R. B. Silverman (en particular el Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado a la presente como referencia. El uso de los grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a Edición, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991). Por consiguiente, será apreciado por los expertos en la materia que, aunque los derivados protegidos de los compuestos de la divulgación pueden no poseer la actividad farmacológica como tal, se pueden administrar, por ejemplo parenteralmente u oralmente, y después se pueden metabolizar en el cuerpo para formar los compuestos de la invención, que son farmacológicamente activos. Estos derivados, por consiguiente, son ejemplos de "pro-fármacos". Todos los pro-fármacos de los compuestos descritos se incluyen dentro del alcance de la divulgación. Algunos grupos mencionados en la presente (en especial aquéllos que contienen heteroátomos y enlaces conjugados) pueden existir en formas tautoméricas, y se incluyen todos estos tautómeros en el alcance de la divulgación. De una manera más general, muchas especies pueden existir en equilibrio, como por ejemplo, en el caso de los ácidos orgánicos y sus aniones de contra-parte; de conformidad con lo anterior, una referencia en la presente a una especie incluye la referencia a todas las formas en equilibrio de la misma. Los compuestos de la divulgación también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por consiguiente, pueden exhibir actividad óptica y/o diaestereoisomerismo. Todos los diaestereoisómeros se pueden separar empleando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionaria. Los diferentes estereoisómeros se pueden aislar mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos, empleando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionaria o HPLC. De una manera alternativa, los isómeros ópticos deseados se pueden hacer mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados, bajo condiciones que no provoquen racemización o epimerización , o mediante derivación, por ejemplo, con un ácido homoquiral, mediante la separación de los derivados diaestereoméricos por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre sílice). Todos los estereoisómeros se incluyen dentro del alcance de la divulgación. Cuando se da a conocer un solo enantiómero o diaestereómero, la divulgación también cubre a los otros enantiómeros o diaestereómeros, y también a los racematos; en este aspecto, se hace una referencia particular a los compuestos específicos enlistados en la presente. Como se mencionó en lo anterior, la configuración estereoquímica del átomo de carbono con el que se une el grupo -N(R2)(R3), puede ser (R) ó (S), en especial (R). Los isómeros geométricos también pueden existir en los compuestos de la presente divulgación. La presente divulgación contempla los diferentes isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la configuración de los sustituyentes alrededor de un doble enlace de carbono-carbono, y designa estos isómeros como de la configuración Z ó E, en donde el término "Z" representa los sustituyentes sobre el mismo lado del doble enlace de carbono-carbono, y el término "E" representa los sustituyentes sobre los lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono. Por consiguiente, la divulgación incluye todas las diferentes formas de los compuestos definidos, por ejemplo cualquier tautómero o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, ácido, u otra variante de los compuestos definidos y sus tautómeros, así como las sustancias que, después de su administración, sean capaces de proporcionar directa o indirectamente un compuesto como se define anteriormente, o de proporcionar una especie que sea capaz de existir en equilibrio con este compuesto.
Síntesis A manera de ilustración, un compuesto de la invención se puede preparar de acuerdo con los siguientes Esquemas, en donde el Esquema 1 muestra la síntesis de un intermediario en la forma de un racemato; los Esquemas 2 a 4 muestran la síntesis de los compuestos de la invención en la forma (S), y los Esquemas 5 y 6 muestran la síntesis de los compuestos en la fórmula (R). Rx, Ry, y Rz pueden cada uno ser cualquier grupo adecuado. Por ejemplo, R y Ry pueden ser metilo y bencilo, respectivamente, mientras que -N(RZ)2 puede formar un grupo ftalimido.
Esquema 1 Esquema 25 Esquema 25 Esquema 25 25 Esquema Esquema 25 Se entenderá que los procesos detallados anteriormente son exclusivamente para el propósito de ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitantes. También se puede emplear un proceso que utilice reactivos y/o condiciones similares o análogas conocidas por un experto en este campo, para obtener un compuesto de la invención. Cualquiera mezclas de productos finales o intermediarios obtenidos se pueden separar con base en tas diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, de una manera conocida, en los productos finales o intermediarios puros, por ejemplo mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccionaria, o mediante la formación de una sal, si es apropiado o posible de acuerdo con las circunstancias. Administración y Formulaciones Farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente se administrarán oralmente, intravenosamente, subcutáneamente, bucalmente, rectalmente, dérmicamente, nasalmente, traquealmente, bronquialmente, por cualquier otra vía parenteral, como un aerosol oral o nasal, o mediante inhalación. Los compuestos se pueden administrar en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan al pro-fármaco o al compuesto activo, ya sea como un compuesto libre, o, por ejemplo, una sal de adición de ácido o de base orgánica o inorgánica no tóxica farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que se vaya a tratar, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en diferentes dosis. Típicamente, por consiguiente, los compuestos farmacéuticos de la invención se pueden administrar oralmente o parenteralmente ("parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal , subcutánea, e intra-articular) a un huésped, para obtener un efecto inhibidor de proteasa. En el caso de los animales superiores, tales como los seres humanos, los compuestos se pueden administrar solos o como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad de los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las composiciones, y el modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la severidad de la condición que se esté tratando, y de la condición e historia médica previa del paciente que se esté tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado.
En el tratamiento, prevención, control, alivio, o reducción del riesgo de las condiciones que requieran de la inhibición de la actividad de la enzima de dipeptidil-peptidasa IV, un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 miligramos por kilogramo de peso corporal del paciente al día, que se pueden administrar en una sola dosis o en múltiples dosis. De preferencia, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 miligramos/kilogramo al día; más preferiblemente, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 miligramos/kilogramo al día, de aproximadamente 0.05 a 100 miligramos/kilogramo al día, o de aproximadamente 0.1 a 50 miligramos/kilogramo al día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5, ó de 5 a 50 miligramos/kilogramo al día. Para la administración oral, las composiciones de preferencia se proporcionan en la forma de tabletas que contengan de 1.0 a 1,000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, y 1,000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día, de preferencia 1 ó 2 veces al día. El régimen de dosificación se puede ajusfar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, por lo tanto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral adecuadamente comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, asi como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la utilización de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, o ácido sórbico de fenol. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares o cloruro de sodio, por ejemplo. Se puede provocar la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes (por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina) que demoren la absorción. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una mala solubilidad en agua. Entonces la velocidad de absorción del fármaco depende de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, se lleva a cabo la absorción demorada de un fármaco parenteralmente administrado mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen adecuadamente mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, por ejemplo poliláctico-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(orro-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se pueden preparar atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril justo antes de usarse. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo típicamente se mezcla con cuando menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o uno o más de: a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes, tales como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en las cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicol de alto peso molecular, por ejemplo. Adecuadamente, las formulaciones orales contienen un auxiliar de disolución. El auxiliar de disolución no está limitado con respecto a su identidad, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen agentes de actividad superficial no iónicos, tales como ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán (por ejemplo, trioleato de sorbitán), polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, alquil-éteres de polioxietileno, alquil-éteres de metoxi-polioxietileno, alquil-fenil-éteres de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, alquil-aminas de polioxietileno, alquil-tioéteres de polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, ésteres de mono-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, mono-ésteres de ácidos grasos de polioxietileno-propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitol de polioxietileno, alquil-amidas de ácidos grasos, y óxidos de alquil-amina; ácido biliar y sales del mismo (por ejemplo, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico y sales del mismo, y conjugados de glicina o taurina de los mismos); agentes de actividad superficial iónicos, tales como lauril-sulfato de sodio, jabones de ácidos grasos, sulfonatos de alquilo, fosfatos de alquilo, éter-fosfatos, sales de ácidos grasos de aminoácidos básicos; jabón de trietanolamina, y sales de amonio cuaternario de alquilo; y agentes de actividad superficial anfotéricos, tales como betainas y sales de ácidos amino-carboxílicos. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, y/o en una forma demorada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Los compuestos activos pueden estar en una forma finamente dividida, por ejemplo, se pueden micronizar. Las formas de dosificación liquidas para administración oral incluyen las emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, mefa-hidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios, los cuales se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, que sean sólidos a la temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura de corporal, y por consiguiente, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal, y liberen el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como es conocido en este campo, los liposomas se derivan en general a partir de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- ó multi-lamelares que se dispersan en medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en una forma de liposoma pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil-colinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica, por ejemplo, Prescott, Editor, Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y., (1976), páginas 33 y siguientes. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o propelentes necesarios que se puedan requerir. También se contemplan las formulaciones oftálmicas, los ungüentos, polvos y soluciones para los ojos, como dentro del alcance de esta invención. De una manera conveniente, los compuestos de la invención pueden ser oralmente activos, y pueden tener un rápido establecimiento de actividad y una baja toxicidad. Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más eficaces, menos tóxicos, de más larga acción, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más potentes, producen menos efectos secundarios, se absorben más fácilmente que, o tienen otras propiedades farmacológicas útiles sobre, los compuestos conocidos en la técnica anterior. Terapias de combinación Los compuestos de la invención se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente adicional. La invención también proporciona un producto que comprende un compuesto de la invención y un agente, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia en terapia. En particular, una composición o un producto de la invención puede comprender además un agente terapéutico seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad o reguladores del apetito, agentes contra la hipertensión, agentes que aumenten las HDL, moduladores de absorción de colesterol, análogos y miméticos de Apo-A1, inhibidores de trombina, inhibidores de aldosterona, inhibidores de la acumulación de plaquetas, estrógenos, testosterona, moduladores del receptor de estrógeno selectivos, moduladores del receptor de andrógeno selectivos, agentes quimioterapéuticos, y moduladores de los receptores 5H-T3 ó 5H-T4; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes anti-diabéticos incluyen insulina, derivados de y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, por ejemplo sulfonil-ureas (por ejemplo, glipizida, gliburida, o amarilo); ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, por ejemplo meglitinidas (por ejemplo, nateglinida o repaglinida); sensibilizantes a la insulina, por ejemplo inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTB-1B) (por ejemplo, PTP-112); inhibidores de GSK3 (quinasa de sintasa de glicógeno-3), por ejemplo SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, ó NN-57-05445; ligandos RXR, por ejemplo GW-0791 ó AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, por ejemplo T1095, inhibidores de la fosforilasa de glicógeno A, por ejemplo BAY R3401; biguanidas, por ejemplo metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, por ejemplo acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos y miméticos de GLP-1, por ejemplo exendina-4; inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa IV), por ejemplo DPP728, LAF237 (vildagliptina), MK-043 , saxagliptina, ó GSK23A, interruptores de AGE; y derivados de tiazolidona, por ejemplo glitazona, pioglitazona, rosiglitazona, o ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-il-metoxi]-bencen-sulfonil}-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico (compuesto 4 del Ejemplo 19 de la Publicación Internacional Número WO 03/0430985), o un agonista de PPAR tipo no glitazona (por ejemplo, GI-262570); o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes hipolipidémicos incluyen los inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, o rivastatina; inhibidores de la sintasa de escualeno; ligandos FXR (receptor farnesoide X); ligandos LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico; y aspirina; o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes contra la obesidad/reguladores del apetito incluyen fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, mazindol, fentermina, fendimetrazina, dietil-propión , fluoxetina, bupropión, topiramato, dietil-propión, benzofetamina , fenil-propanol-amina, o ecopipam, efedrina, pseudo-efedrina, y antagonistas del receptor canabinoide; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes contra la hipertensión incluyen diuréticos de ciclo, por ejemplo ácido etacrínico, furosemida o torsemida; diuréticos, por ejemplo derivados de tiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, o amilorida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), por ejemplo benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, o trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, por ejemplo digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP), por ejemplo tiorfano, terteo-tiorfano, ó SQ29072; inhibidores de ECE, por ejemplo SLV306; inhibidores dobles de ACE/NEP, por ejemplo omapatrilato, sampatrilato, o fasidotril; antagonistas de angiotensina II, por ejemplo candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, o valsartan; inhibidores de renina, por ejemplo alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO-66-1132 ó RO-66-1168; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, por ejemplo acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propanolol, solatol, o timolol; agentes inotrópicos, por ejemplo digoxina, dobutamina, o milrinona; bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, o verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la sintasa de aldosterona; o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los moduladores de la absorción de colesterol incluyen Zetia™ y KT6-971, o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los inhibidores de aldosterona incluyen anastrozol, fadrazol, y eplerenona, o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los inhibidores de la acumulación de plaquetas incluyen aspirina o bisulfato de clopidogrel, o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen a los compuestos que reducen la actividad de la quinasa de proteína, por ejemplo los inhibidores de quinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (por ejemplo, imatinib ó 4-metil-N-[3-(4-metil-¡midazol-1 -i l)-5-trif I uo ro-m eti l-f e n i l]-3-(4-p i rid i ?-3-i I -pirimidin-2-il-amino)-benzamida), o las sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos. Los ejemplos de los moduladores del receptor 5-HT3 ó 5-HT4 incluyen tegaserod, maleato ácido de tegaserod, cisaprida, o cilansetrón, o las sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. La proporción en peso del compuesto de la presente invención a los ingredientes activos adicionales se puede variar, y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Por consiguiente, por ejemplo, cuando se combine un compuesto de la presente invención con otro agente, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al otro agente estará en general en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos también estarán en general dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, se debe utilizar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. En estas combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en conjunto. En adición, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente, o subsecuente a la administración de los otros agentes. Uso Los compuestos de la invención pueden ser útiles en la terapia de una variedad de enfermedades y condiciones. En particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad o condición seleccionada a partir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de alo-injerto, osteoporosis, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa o tolerancia deteriorada a la glucosa, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson), enfermedades cardiovasculares o renales (por ejemplo, cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos grandes, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, o hipertrofia mesanglial), trastornos neurodegenerativos o cognoscitivos, hiperglicemia, resistencia a la insulina, trastornos de lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiper-colesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), pancreatitis, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome X, hiperandrogenismo de ovarios (síndrome de ovario poliquístico), diabetes tipo 2, deficiencia de la hormona de crecimiento, neutropenia, trastornos neuronales, metástasis tumoral, hipertrofia prostética benigna, gingivitis, hipertensión, y osteoporosis. Los compuestos también pueden ser útiles para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos o las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la mortalidad o patología después de infarto de miocardio, para modular la hiperlipidemia o las condiciones asociadas; y para reducir los niveles de VLDL, LDL, ó Lp(a). Ejemplos Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Términos utilizados en los Ejemplos: ACN: Acetonitrilo. HPLC: Cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Cbz: Carbobenciloxilo. Intermediarios A1 y A2 Los intermediarios A1 y A2 se preparan de acuerdo con el Esquema A: Esquema A) Bencil-éster del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico. A la tropinona (20 gramos, 142 milimoles) en tolueno (600 mililitros) se le agregan cloroformato de bencilo (42.2 mililitros, 284 milimoles) y K2C03 (118 miligramos, 0.853 milimoles), y la solución resultante se agita a reflujo durante 16 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se trata con dicloro-metano/NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca, se filtra y se evapora, para dar un aceite amarillo. MS: 260 [M + H]\ TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.7. B) Bencil-éster del ácido 3-[1 -metoxi-metiliden]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico. Al cloruro de metoxi-metil-trifenil-fosfonio (46.6 gramos, 133 milimoles) en tetrahidrofurano (900 mililitros), se le agrega por goteo, a -40°C, bis-(trimetil-silil)-amida de sodio en tetrahidrofurano (2M, 67 mililitros, 130 milimoles), y luego la solución roja resultante se agita a -40°C durante 1 hora, y a 0°C durante 30 minutos. Después de enfriar a -40°C, se agrega bencil-éster del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico (27 gramos, 83 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros). La mezcla resultante se calienta a 0°C, y se agita durante 30 minutos. Se apaga con NH4CI acuoso saturado, se extrae con dicloro-metano, y se lava con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se seca, se filtra, y se evapora, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 100/0 a 7/3), para proporcionar un aceite amarillo. MS: 288 [M + H] + . TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.75. C) Bencil-éster del ácido 3-exo-formil-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico. Al bencil-éster del ácido 3-[1 -metoxi-metiliden]-8-aza-biciclo- [3.2.1]-octan-8-carboxílico (13 gramos, 40.7 milimoles) en acetona (450 mililitros) y agua (50 mililitros), se le agrega HCI concentrado al 37 por ciento en agua (0.920 mililitros, 9.4 milimoles). La mezcla resultante se agita a 50°C durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se trata con dicloro-metano/NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca, se filtra, y se evapora, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 100/0 a 7/3), para proporcionar un aceite amarillo. MS: 274 [M + H]\ TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.42. D) Bencil-éster del ácido 3-exo-{[(S)-2-metil-propan-2-sulfinil-imino]-metil}-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico. La (S)-2-metil-2-propan-sulfinamida (543 miligramos, 4.39 milimoles), toluen-4-sulfonato de piridinio (46 miligramos, 0.183 milimoles), y MgS04 (2.21 gramos, 18.3 milimoles), se agitan en dicloro-etano (15 mililitros) durante 1 hora, antes de la adición del bencil-éster del ácido 3-exo-formil-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico (1 gramo, 3.66 milimoles) en dicloro-etano (5 mililitros). La mezcla resultante se agita a 50°C durante 16 horas, se filtra, y se evapora, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 100/0 a 50/50), para proporcionar un aceite amarillo.
MS: 377 [M + H]\ TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.37. E) Bencil-éster del ácido 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico (Intermediario A1); y 3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxíMco (Intermediario A2). A las rebabas de magnesio agitadas (18 miligramos, 0.75 milimoles) en dietil-éter (0.5 mililitros), se les agrega bromuro de 2,4,5-trifluoro-bencilo (112 miligramos, 0.499 milimoles) en dietil-éter (0.5 mililitros). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la suspensión resultante se agrega a 0°C a una solución del bencil-éster del ácido 3-exo-{[(S)-2-metil-propan-2-sulfinil-imino]-metil}-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-carboxílico (179 miligramos, 0.333 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro). La mezcla resultante se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, antes de apagarse a 0°C con NH4CI acuoso saturado, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se seca, se filtra, y se evapora, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo). Intermediario A1 : MS: 523 [M + H] + . TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.17. Intermediario A2: MS: 523 [M + H]+. TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.12.
Intermediarios ?? y A'2. Los Intermediarios ?? y A'2 se preparan de acuerdo Esquema A': Esquema A' Bencil-éster del ácido 4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (Intermediario A1); y bencil-éster del ácido 4-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico (Intermediario A2). Los compuestos del título se preparan de una manera análoga a la descrita en el Esquema A, utilizando el bencil-éster del ácido 4-formil-piperidin-1 -carboxílico en lugar del bencil-éster del ácido 3-exo-formil-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-carboxílico. Intermediario ??: MS: 497.1 [M + H]+. TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.23. Intermediario A'2: MS: 497.1 [M + H] + . TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.10. Ejemplo B1: N-(2-{3-exo-[(S)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- -8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema Esquema B A) 3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-am¡no)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano. Al bencil-éster del ácido 3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan- 8-carboxílico (Intermediario A2; 300 miligramos, 0.574 milimoles) en acetato de etilo (10 mililitros), se le agrega Pd/C al 10 por ciento (610 miligramos, 0.57 milimoles). La mezcla resultante se agita y se pone bajo una atmósfera de H2. Después de 1 hora de agitación, la suspensión se filtra a través de Celite, y se evapora para dar un residuo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación (columna Interchrom C18 ODB, 10 mieras, 28 x 250, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-25.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 25.5-30 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 389 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.06 minutos. B) N-(2-{3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-ftalimida. Al 3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano (540 miligramos, 1.2 milimoles) en dicloro-metano/NaOH 1 M (1/1, 5 mililitros), se le agrega cloruro de 2-ftalimido-etan-sulfonilo (1.101 gramos, 3.59 milimoles), y luego la mezcla resultante se agita a 50°C durante 16 horas. Se extrae con dicloro-metano, la fase orgánica se seca y se evapora, para dar un sólido blanco.
MS: 626 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.44 minutos. C) 2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amina. A la N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-ftalimida (100 miligramos, 0.160 milimoles) en etanol (2 mililitros), se le agrega monohidrato de hidrazina (0.396 mililitros, 8 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la extracción con dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca y se evapora para dar un residuo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 496 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.05 minutos.
D) N-(2-{3-e o-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida. A la 2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulf¡nil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amina (27 miligramos, 0.054 milimoles) en ácido acético (1 mililitros), se le agrega anhídrido acético (7.86 microlitros, 0.081 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la extracción con dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca y se evapora para dar una goma incolora. MS:538 [M + H] + . E) N-(2-{3-exo-[(S)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida. A la N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfonil-amino)-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida (29.3 miligramos, 0.545 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (2 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco. MS: 435 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.95 minutos.
Ejemplo C1: N-(2-{3-exo-[(S)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)- etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-etil)-acetam¡da. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema C: Esquema C A) N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo- etil)-ftalimida.
A una solución de N-ftaloil-glicina (291 miligramos, 1.41 milimoles) en acetonitrilo (7 mililitros), se le agrega hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tri-pirrolidino-fosfonio (805 miligramos, 1.54 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la adición de 3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano (500 miligramos, 1.29 milimoles) y trietil-amina (720 microlitros, 5.16 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y se evapora antes de la purificación mediante HPLC de preparación (columna Interchrom C18 ODB 10 µ?? 28 x 250, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-25.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 25.5-30 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido amarillo. MS: 576 [M + H] + . B) N-(2-{3-exo-[(S)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo B1, utilizando la N-(2-{3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-ftalimida en lugar de la N-(2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-ftalimida. MS:384 [M + H] + . HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos con el 10 por ciento de ACN, 1-6 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 6-8.5 minutos con el 100 por ciento de ACN, 8.5-9 minutos con del 100 al 10 por ciento de ACN, 9-10 minutos con el 10 por ciento de ACN); 3.28 minutos. Ejemplo C2: (2-{3-exo-[(S)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Este compuesto también se prepara de acuerdo con el Esquema C. A) (2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. A una solución de la 2-{3-exo-[(S)-1 -((S)-2-metil-propan-2-s ulfinil-amino)-2-(2,4,5-triflu oro-fe ni l)-e ti l]-8-aza- biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il)-2-oxo-etil-amina (50 miligramos, 0.112 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agregan trietil-amina (32 microlitros, 0.224 milimoles) y cloruro de ciclopropan-sulfonilo (14 microlitros, 0.134 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas antes de la evaporación y purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?t? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar una goma incolora. MS: 550 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. B) (2-{3-exo-[(S)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. A la (2-{3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (27 miligramos, 0.049 milimoles) en dioxano (0.5 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (0.5 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza, para dar un sólido blanco antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar una goma incolora. MS: 446 [M + H]\ HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos con el 10 por ciento de ACN, 1-6 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 6-8.5 minutos con el 100 por ciento de ACN, 8.5-9 minutos con del 100 al 10 por ciento de ACN, 9-10 minutos con el 10 por ciento de ACN); 3.5 minutos. Ejemplo D1: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 5- metil-p¡razin-2-carboxílico. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema D: Esquema D A) 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5- trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1] -octano. Al bencil-éster del ácido 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico (Intermediario A1; 7.74 gramos, 14.8 milimoles) en etanol (200 mililitros), se le agrega Pd/C al 10 por ciento (16 gramos, 15 milimoles). La mezcla resultante se agita y se pone bajo una atmósfera de H2. Después de 1 hora de agitación, la suspensión se filtra a través de Celite, y se evapora para proporcionar el compuesto del título. MS: 389 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.91 minutos. B) N-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-ftalimida. Al 3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano (265 miligramos, 0.68 milimoles) en dicloro-metano/NaOH 1 M (1/1, 5 mililitros), se le agrega cloruro de 2-ftalimido-etan-sulfonilo (577 miligramos, 2.05 milimoles), y luego la mezcla resultante se agita a 50°C durante 16 horas. Se extrae con dicloro-metano, la fase orgánica se seca y se evapora para dar un sólido blanco. MS: 626 [M + H]+.
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.25 minutos. C) 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amina. A la N-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-ftalimida (256 miligramos, 0.409 milimoles) en etanol (3 mililitros), se le agrega monohidrato de hidrazina (1.01 mililitros, 20.5 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la extracción con dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca y se evapora para proporcionar un aceite incoloro. MS: 496 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.95 minutos. D) (2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil]-etil)-amida del ácido 5-metil-piperazin-2-carboxílico. Al ácido 5-metil-pirazin-carboxílico (18.8 miligramos, 0.133 milimoles) en acetonitrilo (2 mililitros), se le agrega hexafluoro- fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tri-pirroüdino-fosfonio (75.6 miligramos, 0.145 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, se agregan 2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amina (60 miligramos, 0.121 milimoles), y trietil-amina (50.5 microlitros, 0.363 milimoles) en acetonitrilo, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se purifica mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 ? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 616 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.18 minutos. E) (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico. A la (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfonil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico (48.5 miligramos, 0.0788 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (1 mililitro). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de purificarse mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?t? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 513 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.95 minutos. Ejemplo D2: (2-{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-fen i I )-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema D. A) (2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2- (2,4, 5-trifl uoro-fen i l)-etil]-8-aza -biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulf on i I}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico A una solución de la 2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amina (40 miligramos, 0.078 milimoles) en dicloro-etano (2 mililitros), se le agregan trietil-amina (32.7 microlitros, 0.235 milimoles), 4-dimetil-amino-piridina (0.95 miligramos, 0.007 milimoles), y cloruro de ciclopropan-sulfonilo (16.8 microlitros, 0.157 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la evaporación, para proporcionar el compuesto del título. MS: 600 [M + H]\ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 µ?? 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.28 minutos. B) (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. A la (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfon¡l}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (63 miligramos, 0.102 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (3 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 496 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 µ?? 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.56 minutos. Ejemplo D2a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema Da: Esquema Da Una solución de ácido maleico en acetato de etilo (1 equivalente molar; 0.1M) se agrega a una solución de la base libre de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (20 miligramos) en acetato de etilo (1 mililitro) con agitación. La mezcla obtenida se deja precipitarse durante 1 hora antes de agitarse durante la noche. La suspensión blanca resultante se filtra, y el sólido obtenido se seca para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo D2b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema Db: Esquema Db Una solución del ácido toluen-4-sulfónico en acetato de etilo (1 equivalente molar; 0.1M) se agrega a una solución de la base libre de (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (50 miligramos) en acetato de etilo (1 mililitro) con agitación. La mezcla obtenida se deja precipitarse durante 2 horas, antes de agitarse durante la noche. La suspensión blanca resultante se filtra, y el sólido obtenido se seca para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo D3: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-et¡l)-acetamida.
El compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema D. A) N-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida. A la 2-{3-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-am¡na (100 miligramos, 0.202 milimoles) en ácido acético (2 mililitros), se le agrega anhídrido acético (29.1 microlitros, 0.303 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la extracción con dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca y se evapora para dar el compuesto del título. MS: 538 [M + H] + . B) N-(2-{3-e o-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida. A la N-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida (108 miligramos, 0.199 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (3 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µp? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título.
MS: 434 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.84 minutos. Ejemplo D3a: Maleato de N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D3b: Toluen-4-sulfonato de N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D4: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-et¡l)-amida del ácido dimetil-sulfámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2, utilizando cloruro de dimetil-sulfamoílo en lugar de cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 499 [M + H]+. HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 µ?? 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 0.94 minutos. Ejemplo D4a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido dimetil-sulfámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido dimetil-sulfámico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D4b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido dimetil-sulfámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)- amida del ácido dimetil-sulfámico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D5: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2, utilizando cloruro de 4-metoxi-fenil-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 562 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.0 minutos. Ejemplo D5a: Maleato de N-(2-{3-e o-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D5b: Toluen-4-sulfonato de N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}- et¡l)-4-metox¡-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-4-metoxi-bencen-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D6: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido tetra hidropi ra ?-4-carboxíl ico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D1, utilizando el ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico en lugar del ácido 5-metil-pirazin-carboxílico. MS: 505 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.92 minutos. Ejemplo D7: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido morfolin-4-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2, utilizando cloruro de 4-morfolin-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 541 [M + H] + .
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.13 minutos. Ejemplo D8: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etan-sulfónico. A) (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etan-sulfónico. A una solución de la (2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amina (100 miligramos, 0.202 milimoles) en dicloro-metano/NaOH 2N (2 mililitros, 1/1), se le agrega cloruro de 2-ftalimido-etan-sulfonilo (167 miligramos, 0.605 milimoles). La solución resultante se agita a 50°C durante 2 horas, antes de la extracción y evaporación de la fase orgánica, para proporcionar el compuesto crudo. Se purifica mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 734 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.43 minutos. B) (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etan-sulfónico. A la (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etan-sulfónico (49 miligramos, 0.057 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (3 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 629 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 0 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. Ejemplo D9: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-3-81,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D1, utilizando el ácido 2-ftalimido-etan-carboxílico en lugar del ácido 5-metil-pirazin-carboxílico. MS: 593 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.8 minutos. Ejemplo D10: 2-metoxi-etil-éster del ácido (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-et¡l]-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D8, utilizando el 2-metoxi-etil-éster del ácido cloro-fórmico en lugar del cloruro de 2-ftalimido-etan-sulfonilo. MS: 494 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN), 1.14 minutos. Ejemplo D10a: Maleato de 2-metoxi-etil-éster del ácido (2-{3-exo- [(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando 2-metoxi-etil-éster del ácido (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo- [3.2.1]-octan-8-sulfon¡l}-etil)-carbámico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D10b: Toluen-4-sulfonato de 2-metoxi-etil-éster del ácido (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando el 2-metoxi-etil-éster del ácido (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-carbámico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D11 : N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-4-metoxi-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D1, utilizando ácido p-anísico en lugar del ácido 5-metil-pirazin-carboxílico. MS: 526 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.18 minutos. Ejemplo D12: 1 ,1 -dioxo-benzotiofen-2-il-metil-éster del ácido (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo- [3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D8, utilizando cloroformato de 1,1-dioxo-benzotiofen-2-il-metilo en lugar del cloruro de 2-ftalimido-etan-sulfonilo. MS: 614 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.21 minutos. Ejemplo D13: Etil-éster del ácido (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2, utilizando cloroformato de etilo en lugar del cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 464 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.96 minutos. Ejemplo D14: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido pirrolidin-1 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2, utilizando cloruro de 1 -pirrolidin-carbonilo en lugar de cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 489 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.97 minutos. Ejemplo D15: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif I uoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2, utilizando cloruro de 4-morfolin-carbonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 505 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.92 minutos. Ejemplo D15a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-et¡l)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-82,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)- 1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D15b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo D16: 1 -(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif luoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-3-(2-metoxi-etil)-urea. A) [(R)-1-(3-exo-8-{2-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-etan-sulfonil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propa ?-2-sulfín ico. A una solución de 2-metoxi-etil-amina (29.8 microlitros, 0.344 mUimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros) se le agrega 1,1'-carbonil-di-imidazol (58.6 miligramos). Después de agitar a temperatura ambiente, se agrega 2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amina (180 miligramos, 0.312 milimoles). La solución resultante se agita a 80°C durante 3 horas, antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 597 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.32 minutos. B) 1-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-3-(2-metoxi-etil)-urea. A la [(R)-1-(3-exo-8-{2-[3-(2-metoxi-etil)-ureido]-etan-sulfonil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico (143 miligramos, 0.206 milimoles) en dioxano (3 mililitros) se le agrega HCI 4N en dioxano (3 mililitros). La mezcla de resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza, para dar un sólido blanco antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?t? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 493 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.12 minutos. Ejemplo D17: (2-{4-[(R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fen i l)-eti I]-piperidin-1 -sulfonil}-etil)-amida del ácido 2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D8, utilizando la [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano. MS: 603 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. Ejemplo D18: N-[2-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-sulfamoil)-etil]-benzamida. A) (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 2-amino-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D1, utilizando la 2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 1 ,3-dihidro-isoindol-2- ¡l)-etan-sulfónico en lugar de la N-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfonil-amino)-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-b¡c¡clo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-ftalimida. MS: 603 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. B) N-[2-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-sulfamoil)-etil]-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D1, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido 2-amino-etan-sulfónico en lugar de la 2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfonil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amina, y ácido benzoico en lugar del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico. MS: 601 [M + Hf. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.16 minutos. Ejemplo D19: [2-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-sulfamoil)-etil]-amida del ácido oxazol-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D1, utilizando ácido oxazol-5-carboxilico en lugar del ácido 5-metil-pirazin-carboxílico. MS: 488 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. Ejemplo E1: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema E: Esquema E A) [(R)-1-{3-exo-8-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-acetil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulf ínico. A una solución de N-ftaloil-glicina (291 miligramos, 1.41 milimoles) en acetonitrilo (7 mililitros), se le agrega hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tri-pirrolidino-fosfonio (805 miligramos, 1.54 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de la adición de 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano (500 miligramos, 1.29 milimoles) y trietil-amina (720 microlitros, 5.16 milimoles) en acetonitrilo (5 mililitros). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y se evapora antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 10 µ?? 28 x 250, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-25.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 25.5-30 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido amarillo.
MS: 576 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. B) [(R)-1-[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-p ropa ?-2-sulfín ico. A la [(R)-1-{3-exo-8-[2-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-M)-acetil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico (300 miligramos, 0.521 milimoles) en etanol (3.5 mililitros), se le agrega monohidrato de hidrazina (1.3 mililitros, 26.05 milimoles) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la extracción con dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca y se evapora, para proporcionar un sólido blanco. MS: 446 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.96 minutos. C) (2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propen-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxilico. A una solución de la [(R)-1 -[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza- biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metíl-propan-2-sulfínico (50 miligramos, 0.112 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agregan trietil-amina (32 microlitros, 0.224 milimoles) y cloruro de ciclopropan-carbonilo (14 microlitros, 0.134 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la evaporación y purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 514 [M + Hf. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 2.87 minutos. D) (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. A la (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino-2)- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico (26.4 miligramos, 0.052milimoles) en dioxano (0.5 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (0.5 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco. MS: 410 [M + H] + . HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos con el 10 por ciento de ACN, 1-6 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 6-8.5 minutos con el 100 por ciento de ACN, 8.5-9 minutos con del 100 al 10 por ciento de ACN, 9-10 minutos con el 10 por ciento de ACN); 3.55 minutos. Ejemplo E1a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxilico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxilico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E1b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxilico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxilico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo E2: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 5-metil-pirazin-2-carboxílico. El compuesto también se prepara de acuerdo con el Esquema E, y de una manera análoga al Ejemplo D1, utilizando la 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil-amina en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil-amina. MS: 462 [M + H]+. HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos con el 10 por ciento de ACN, 1-6 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 6-8.5 minutos con el 100 por ciento de ACN, 8.5-9 minutos con del 100 al 10 por ciento de ACN, 9-10 minutos con el 10 por ciento de ACN); 3.59 minutos. Ejemplo E3: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E1, utilizando cloruro de ciclopropan-sulfonilo en lugar de cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 446 [M + H] + . HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos con el 10 por ciento de ACN, 1-6 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 6-8.5 minutos con el 100 por ciento de ACN, 8.5-9 minutos con del 100 al 10 por ciento de ACN, 9-10 minutos con el 10 por ciento de ACN); 3.56 minutos. Ejemplo E3a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E3b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E4: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida. A) N-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida.
A la (2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil-amina (50 miligramos, 0.112 milimoles) en ácido acético (2 mililitros), se le agrega anhídrido acético (16 microlitros, 0.168 milimoles), y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la extracción con dicloro-metano y NaHC03 acuoso saturado, la fase orgánica se seca y se evapora, para dar un residuo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación (columna Interchrom C18 ODB, 10 mieras, 28 x 250, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-25.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 25.5-30 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar una goma incolora. MS: 488 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.09 minutos. B) N-(2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida. A la N-(2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida (38 miligramos, 0.078 milimoles) en dioxano (0.5 mililitros), se le agrega HCI 4N en dioxano (0.5 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 mieras 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido amarillo claro. MS: 384 [M + H] + . HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos con el 10 por ciento de ACN, 1-6 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 6-8.5 minutos con el 100 por ciento de ACN, 8.5-9 minutos con del 100 al 10 por ciento de ACN, 9-10 minutos con el 10 por ciento de ACN); 3.28 minutos. Ejemplo E5: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido morfolin-4-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de morfolin-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 491 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de AC , 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.92 minutos. Ejemplo E6: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico.
El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de morfolin-carbonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 455 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.87 minutos. Ejemplo E6a: Maleato de (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida morfolin-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-[3-exo-[(R)- -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico, en lugar de la (2-[3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E6b: Toluen-3-sulfonato de (2-[3-e o-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico, en lugar de la (2-[3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8- sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E7: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga como se describe en el Ejemplo E2, utilizando el ácido 1 -hidroxi-ciclopropan-1 -carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 426 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.87 minutos. Ejemplo E8: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido tetrahidropiran-4-car box Mico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 454 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.18 minutos. Ejemplo E9: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclobutan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la Descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido ciclobutan-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 424 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. Ejemplo E10: (2-[3-exo-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido 3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-piraz¡n-carboxílico. MS: 449 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.76 minutos. Ejemplo E11 : N-(2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-benzamida.
Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E1, utilizando el cloruro de 4-fluoro-benzoílo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 464 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.13 minutos. Ejemplo E11a: Maleato de N-(2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-f luoro-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-benzamida en lugar de la (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E11b: Toluen-4-sulfonato de N-(2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-benzamida en lugar de la (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-et¡l)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E12: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 3H-imidazol-4-carboxílico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E2, utilizando el ácido N-boc-3H-imidazol-4-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 436 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.81 minutos. Ejemplo E13: (2-[3-e o-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido pirazin-2-carboxílico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E2, utilizando el ácido pirazin-2-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 448 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.2 minutos. Ejemplo E14: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 4-metil-oxazol-5-carboxílico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E2, utilizando el ácido 4-metil-oxazol-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 451 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.9 minutos. Ejemplo E15: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 2-amino-pirimidin-5-carboxílico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E2, utilizando el ácido 2-amino-pirimidin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 463 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.11 minutos. Ejemplo E16: (2-[3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(1 , 3-d ioxo-1 ,3-di hidro-isoindol-2-il)-acetamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E2, utilizando N-ftaloil-glicina en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 530 [M + H]+.
HPLC (Waters Symmetry C18, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.87 minutos. Ejemplo E17: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-bencen-sulfonamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E1, utilizando el cloruro de 4-fluoro-fenil-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 500 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.14 minutos. Ejemplo E18: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida. A) [(R)-1-[3-exo-8-(3-am i no-propio ni l)-8-aza-biciclo-[3.2.1] -oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfónico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E1, utilizando N-ftaloil-beta-glicina en lugar de N-ftaloil-glicina. MS: 460 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. B) N-(3-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E1, utilizando N-ftalo¡l-beta-glicina en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 557 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. Ejemplo E19: (3-{3-e o-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E3, utilizando la [(R)-1 -[3-exo-8-(3-amino-propionil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico, en lugar de la [(R)-1 -[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 460 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.11 minutos. Ejemplo E20: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E4, utilizando la [(R)-1 -[3-exo-8-(3-amino-propionil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico, en lugar de la [(R)-1 -[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 398 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.07 minutos. Ejemplo E20a: Maleato de N-(3-{3-exo-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida, en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo E20b: Toluen-4-sulfonato de N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-acetamida, en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E21: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-benzamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E19, utilizando cloruro de benzoílo en lugar de cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 460 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.12 minutos. Ejemplo E22: (2-{4-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-feni l)-eti I]-piperidin- -il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico, en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octano. MS: 384 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.6 minutos. Ejemplo E23: N-(2-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-2-oxo-etil)-benzamida. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E22, utilizando cloruro de benzoílo en lugar de cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 420 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.83 minutos. Ejemplo E24: (2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-isoprop¡l-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. A) [(R)-1-[(1S,5R)-8-(2-isopropil-amino-acetil)-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico.
A la [(R)-1-[(1S,5R)-8-(2-amino-acetil)-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico (150 miligramos, 0.33 milimoles) en metanol (3 mililitros), se le agrega ácido acético hasta tener un pH de 5 a 5.5. Después de la adición de acetona (124 microlitros, 1.68 milimoles), la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agrega ciano-borohidruro de sodio (43 miligramos, 0.67 milimoles), antes de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apaga con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHC03; la fase orgánica se seca y se evapora, para proporcionar el compuesto crudo antes de la purificación sobre un cartucho SCX-2 (5 gramos, DCM/MeOH, 1:1, luego NH3 2N en MeOH), para proporcionar el compuesto del titulo. MS: 488 [M + H]. HPLC (Luna 3 mieras C18(2) 30 x 4.6 milímetros, método de 6 minutos, 0-0.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 0.5-5.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 5.5-6 minutos el 5 por ciento de ACN); 2.17 minutos. B) (2-{(1S,3S(5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-isopropil-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. Este compuesto se prepara de una manera análoga al Ejemplo E1, utilizando la [(R)-1 -[(1 S,5R)-8-(2-isopropil-amino-acetil)-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico, en lugar de la [(R)-1 -[3-exo-8-(2-amino- acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-M]-2-(2 , , 5-trif I u oro-fen i I )-eti I]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfinico. MS: 452 [M + HJ + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.39 minutos. Ejemplo E25: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2, 4, 5-trif luoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡c¡clo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido 3-fenil-propiónico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 474 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.74 minutos. Ejemplo E25a: Maleato de N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4, 5-trif luoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 - amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-3-fenil-propionam¡da, en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-6-aza-bic¡clo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-et¡l)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E25b: Toluen-4-sulfonato de N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-3-fen i I -propio nam ida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-3-fenil-propionamida, en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E26: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-fenoxi-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido 2-fenoxi-acético en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. S: 476 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.67 minutos.
Ejemplo E27: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif luoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-(3-metoxi-isoxazol-5-il)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a ta descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido (3-metil-isoxazol-5-il)-acético en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 465 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.76 minutos. Ejemplo E28: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-blciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-morfolin-4-il-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando ácido morfolin-4-il-acético en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 469 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 4.09 minutos. Ejemplo E29: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro- fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-fenil-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando ácido fenil-acético en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 460 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.38 minutos. Ejemplo E30: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1] -oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil -metan -sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de fenil-metan-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 496 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.76 minutos. Ejemplo E30a: Maleato de N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo- etil)-C-fenil-metan-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil-metan-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E30b: Toluen-4-sulfonato de N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-feni l-metan -sulfonam ida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trífluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-C-fenil-metan-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E31: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-et¡l)-2-[1,2,4]-triazol-1 -il-isobutiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido 2-metil-2-[1 ,2,4]-triazol-1-il-propiónico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 479 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.53 minutos. Ejemplo E32: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido (tetrahidro-piran-4-il)-acético en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 468 [M + H]+. HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.56 minutos. Ejemplo E33: N-(2-{( 1 S,3S, 5R)-3-[(R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metoxi-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido 2-metoxi-benzoico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 476 [M + HJ + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.62 minutos. Ejemplo E34: (2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]-dioxin-5-carboxíl¡co. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido 2,3-dihidroxi-benzo-[1 ,4]-dioxin-5-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 504 [M + HJ + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.43 minutos. Ejemplo E35: (2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-bicíclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-et¡l)-am¡da del ácido piridazin-3-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido piridazin-3-carboxílico en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 448 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.56 minutos. Ejemplo E36: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-(3H-imidazol-4-il)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E2, utilizando el ácido (3H-imidazol-4-il)-acético en lugar del ácido 4-metil-pirazin-carboxílico. MS: 450 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 0.84-3.14 minutos. Ejemplo E37: (2-{( 1 S,3S , 5R)-3-[( R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 2-fenil-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de fenil-etan-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 510 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.35 minutos. Ejemplo E38: N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-metil-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de toluen-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 496 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 6.11 minutos. Ejemplo E39: (2-{( 1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E 1 , utilizando cloruro de 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 540 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.87 minutos.
Ejemplo E40: N-(2-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metoxi-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de 2-metoxi-bencen-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 512 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.74 minutos. Ejemplo E40a: Maleato de N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metoxi-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metoxi-bencen-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo 40b: Toluen-4-sulfonato de N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metoxi-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-2-metoxi-bencen-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo E41: (2-{( 1 S ,3S, 5R)-3-[( R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 501 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.55 minutos. Ejemplo E42: (2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando cloruro de 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 514 [M + H] + . HPLC (Higgins Clipeus, 5 mieras, C18(2), 100 x 3 milímetros, método de 25 minutos, 0.1 minutos con el 5 por ciento de ACN, 1-15 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 95 por ciento de ACN, 20-22 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 22-25 minutos con el 5 por ciento de ACN); 5.15 minutos. Ejemplo F1: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema F, en donde "Cbz" es carbobenzoxilo: Esquema A) Bencil-éster del ácido metil-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E 1 , utilizando N-metil-N-Cbz-glicina en lugar de la N-ftaloil-glicina. MS: 594 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.25 minutos. B) Met¡l-2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil-amina. Al bencil-éster del ácido metil-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-carbámico (340 miligramos, 0.573 milimoles) en etanol (5 mililitros), se le agrega paladio sobre carbón (122 miligramos, 0.114 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas bajo una atmósfera de H2. La suspensión se filtra a través de Celite, y el filtrado se evapora para proporcionar un sólido gris. MS: 460 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.97 minutos. C) Metil-2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. A una solución de la metil-2-{3-exo-[(R)- -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amina (100 miligramos, 0.217 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se le agregan trietil-amina (91 microlitros, 0.651 milimoles) y cloruro de ciclopropan-sulfonilo (33 microlitros, 0.326 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas antes de la evaporación y purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 mieras, 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 564 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.18 minutos. D) (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. A la metil-2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)- 2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico (62 miligramos, 0.11 milimoles) en dioxano (1 mililitro), se le agrega HCI 4N en dioxano (1 mililitro). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco. MS: 460 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.95 minutos. Ejemplo F1a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida del ácido ciclopropan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo F1b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-metil-amida del ácido ciclopropan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico Ejemplo F2: ((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-hidroxi-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F1, utilizando N-Cbz-serina(tBu)-OH en lugar de N-metil-N-Cbz-glicina. MS: 476 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN), 0.88 minutos. Ejemplo F3: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E4, utilizando la [(R)-1-[3-exo-8-(2-metil-amino-acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de la [(R)-1-[3-exo-8-(2-amino-acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico.
MS: 398 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.86 minutos. Ejemplo F3a: Maleato de N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(2-{3-exo-[(R)- -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ciclopropan-sulfónico. Ejemplo F3b: Toluen-4-sulfonato de N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-N-metil-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo F4: ((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-M}-1-hidroxi-met¡l-2-oxo-etil)- amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F1, utilizando cloruro de ciclopropan-carbonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-sulfonilo. S: 424 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C183.5 µ?? 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.74 minutos. Ejemplo F5: ((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-( 2,4, 5-trif I uoro-fenil )-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F4, utilizando N-Cbz-(S)-alanina en lugar de N-metil-N-Cbz-glicina. MS: 460 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 µ?? 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.80 minutos. Ejemplo F5a: Maleato de ((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la ((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo F5b: Toluen-4-sulfonato de ((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la ((S)-2-{3-exo-[(R)- -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.. Ejemplo F6: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-4-fluoro-N-metil-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F1, utilizando cloruro de 4-fluoro-fenil-sulfonilo en lugar del cloruro de ciclopropan-sulfonilo. MS: 514 [M + H]\ HPLC (Waters Symmetry C183.5 µ?t? 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.13 minutos. Ejemplo F7: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 ,1 -dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F4, utilizando N-Cbz-metil-alanina en lugar de N-metil-Cbz-glicina. MS: 474 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.93 minutos. Ejemplo F7a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 ,1 -dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo F7b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 , 1 -dimetil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo F8: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-¡l}-3-oxo-propil)-N-metil-acetamida El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F3, utilizando la [(R)-1 -[3-exo-8-(3-metil-amino-propion¡l)-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etíl]-amída del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de la [(R)-1-[3-exo-8-(2-metil-amino-acetil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 412 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.09 minutos. Ejemplo F9: [(R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-hidroxi-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. A) Metil-éster del ácido (R)-2-benciloxi-carbonil-amino-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-propiónico.
Al metil-éster del ácido (R)-2-benciloxi-carbonil-amino-3-hidroxi-propiónico (1 gramo, 4 milimoles) en dimetil-formamida, se le agregan trietil-am ina (1.2 mililitros, 8 milimoles), cloruro de terbutil-dimetil-sililo (895 miligramos, 6 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (50 miligramos, 0.4 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la reacción se apaga con agua y HCI 1N acuoso, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/ciclohexano, 1/9 a 1/4), para proporcionar una goma amarilla clara. MS: 368 [M + H]\ HPLC (Waters Symmetry C18, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 4.63 minutos. B) Ácido (R)-2-benciloxi-carbonil-am¡no-3-(terbut¡l-dimet¡l-silaniloxi)-propiónico. Al metil-éster del ácido (R)-2-benciloxi-carbonil-amino-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-propiónico (1.450 gramos, 3.95 milimoles) en tetrahidrofurano/agua (2/1), se le agrega hidróxido de litio (250 miligramos, 5.92 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la solución se trata con acetato de etilo, y el pH se reduce a 2 con HCI 1N acuoso. La fase orgánica se seca y se evapora para proporcionar el compuesto del título.
MS: 354 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 4.25 minutos. C) ((R)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-hidroxi-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F2, utilizando el ácido (R)-2-benciloxi-carbonil-amino-3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-propiónico en lugar de N-Cbz-serina-(tBu)-OH, y el ácido ciclopropil-carboxílico en lugar del cloruro de ciclopropil-sulfonilo. MS: 440 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.65 minutos. Ejemplo F10: N-((S)-2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-isobutiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F5, utilizando cloruro de isobutiroílo en lugar del cloruro de ciclopropan-carbonilo. MS: 426 [M + H] + .
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.239 minutos. Ejemplo F11: N-((R)-2-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-isobutiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F10, utilizando N-Cbz-(R)-alanina en lugar de N-Cbz-(S)-alanina. MS: 426 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.236 minutos. Ejemplo F12: ((R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil) -amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo F5, utilizando N-Cbz-(R)-alanina en lugar de N-Cbz-(S)-alanina. MS: 424 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.224 minutos. Ejemplo F12a: Maleato de ((R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-met¡l-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la ((R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo F12b: Toluen-4-sulfonato de ((R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la ((R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G1: N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-acetamida. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema G: Esquema A) N-((S)-1-metil-2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-t3.2.1]-oct-8-¡l}-2-oxo-etil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E1, utilizando N-acetil-L-alanina en lugar de N-ftaloil-glicina. MS: 502 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.11 minutos. B) N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida.
A la N-((S)-1-metil-2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-acetamida (60 miligramos, 0.120 milimoles) en dioxano (1 mililitro), se le agrega HCI 4N en dioxano (1 mililitro). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se congela y se liofiliza para dar un sólido blanco antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 µ?? 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 398 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.91 minutos. Ejemplo G1a: Maleato de N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-???-etil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1-metil-2-oxo-etil)-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-1-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo G1b: Toluen-4-sulfonato de N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-1 -etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G2: N-((R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-1 -metil-2-oxo-etil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando N-acetil-D-alanina en lugar de N-acetil-L-alanina. MS: 398 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.88 minutos. Ejemplo G3: N-(2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando N-benzoil-glicina en lugar de N-acetil-L-alanina.
MS: 446 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.94 minutos. Ejemplo G4: (R)-1 -{3-exo-[( R)-1 -am i no-2-( 2,4,5-trif I uoro-fen i I )-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-hidroxi-2-fenil-propan-1 -ona.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido (R)-2-hidroxi-2-fenil-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 433 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.00 minutos. Ejemplo G5: N-((S)-5-acetil-amino-1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,6-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-pentil)-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido (S)-2,6-bis-acetil-amino-hexanoico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 497 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.10 minutos. Ejemplo G6: Etil-éster del ácido ((S)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido (S)-etoxi-carbonil-amino-fenil-acético en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 490 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 3.14 minutos. Ejemplo G7: Etil-éster del ácido ((R)-2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-1 -fenil-etil)-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido (R)-etoxi-carbonil-amino-fenil-acético en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 490 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 3.14 minutos. Ejemplo G8: (S)-1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif luoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-metoxi-2-fenil-etanona.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido (S)-metoxi-fenil-acético en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 433 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.49 minutos. Ejemplo G9: ( )-1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-metoxi-2-fenil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido (R)-metoxi-fenil-acético en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 433 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.47 minutos. Ejemplo G10: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-bencen-sulfonil- amino-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 496 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. Ejemplo 10a: Maleato de N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-bencen-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G10b: Toluen-4-sulfonato de N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-bencen-sulfonamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-bencen-sulfonamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G11: (3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-}-3-oxo-propil)-amida del ácido 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfónico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfonil-amino)-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 554 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.18 minutos. Ejemplo G12: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfonil)-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 539 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.97 minutos. Ejemplo G13: N-[4-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1-sulfonil)-fenil]-acetamida.
El compuesto de título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(4-acetil-amino-bencen-sulfonil)-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 574 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.12 minutos. Ejemplo G14: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(4-fluoro-bencen-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(4-fluoro-bencen-sulfonil)-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 499 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.28 minutos. Ejemplo G15: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(4-tiofen-2-il-6-trifluoro-metil-pirimidin-2-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(4-tiofen-2-il-6-trifluoro-metil-pirimidin-2-sulfonil)-propiónico en lugar de la N-acetil- L-alanina. MS: 663 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.21 minutos. Ejemplo G16: 1 -{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-feni l)-eti I] -8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1 -ona.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-fenil-metan-sulfonil-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 495 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.18 minutos. Ejemplo G17: 2-(3-{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-( 2,4, 5-trifl uoro-feni I)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-isoindol- ,3-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-( ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-benzoico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 548 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.30 minutos. Ejemplo G18: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo E21, utilizando la [(R)-1 -{3-exo-8-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-benzoil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de la [(R)-1 -{3-exo-8-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 522 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.28 minutos. Ejemplo G19: 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-N-bencil-3-oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido N-bencil-malonámico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 462 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.25 minutos. Ejemplo G20: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-morfolin-4-il-propano-1 ,3-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido N-morfolin-malonámico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 440 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.16 minutos. Ejemplo G21: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G16, utilizando la [(R)-1 - p i p e r i d i n -4 - i I - 2 -(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2. ]-octano. MS: 469 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.98 minutos. Ejemplo G21a: Maleato de 1 -{4-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro- fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1 -ona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G21b: Toluen-4-sulfonato de 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1-ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-fenil-metan-sulfonil-propan-1 -ona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G22: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-piperid'in-1 -il}-3-(4-f luoro-bencen-sulfoníl)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G14, utilizando la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano. MS: 473 [M + H]+. HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.78 minutos. Ejemplo G23: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif luoro-feni l)-eti I]-piperidin-1 -il}-3-bencen-sulfonil-propan-1 -o na. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano, y el ácido 3-bencen-sulfonil-propiónico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 455 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.13 minutos. Ejemplo G24: 1 -{4-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-feni l)-eti I]-piperidin-1 -il}-3-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G12, utilizando la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil}-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano.
MS: 513 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.15 minutos. Ejemplo G25: 1 -[4-[(R)-1 -ami no-2-(2,4,5-trif luoro-fen i l)-eti I]-piperidin-1 -il}-2-metan-sulfonil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G22, utilizando el ácido metan-sulfonil-acético en lugar del ácido 3-(4-fluoro-bencen-sulfonil)-propiónico. MS: 401 [M + H]\ HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.48 minutos. Ejemplo G26: 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbon¡l}-N-metil-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido N-metil-isoftalámico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 446 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. Ejemplo G26a: Maleato de 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-N-metil-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-N-metil-benzamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G26b: Toluen-4-sulfonato de 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}- N-metil-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-N-metil-benzamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bicíclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G27: {3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-[3-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-metanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(morfolin-4-carbonil)-benzoico en lugar de la N-acetil-L-alanína.
MS: 502 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.19 minutos. Ejemplo G28: 1 -(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-pirrolidin-2-ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il-metil)-benzoico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 486 [M + Hf. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.23 minutos. Ejemplo G29: 3-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-tiazolidina-2,4-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(2,4-dioxo-tiazolidin-3-il-metil)-benzoico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 518 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.25 minutos. Ejemplo G30: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-(propan-2-sulfonil)-propan-1 -ona. A) Bencil-éster del ácido 3-isopropil-sulfanil-propiónico. Al acrilato de bencilo (100 miligramos, 0.617 milimoles) en etanol (2 mililitros), se le agregan trietil-amina (95 microlitros, 0.679 milimoles), y 2-propano-tiol (58 microlitros, 0.617 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se evapora el solvente, para dar un residuo, el cual se trata con dicloro-metano y agua. La fase orgánica se seca y se evapora para proporcionar un aceite incoloro antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 mieras 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 239 [M + H]+. HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.97 minutos. B) Bencil-éster del ácido 3-(propan-2-sulfonil)-propiónico. Al bencil-éster del ácido 3-isopropil-sulfonil-propiónico (46 miligramos, 0.193 milimoles) en ácido acético (500 microlitros), se le agrega una solución acuosa de H202 al 30 por ciento (82 microlitros). Después de agitar a 80°C durante 2 horas, la mezcla se apaga con una solución saturada de NaHC03, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se seca y se evapora para dar el compuesto del título. MS: 271 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.92 minutos. C) Ácido 3-(propan-2-sulfonil)-propiónico. Al bencil-éster del ácido 3-(propan-2-sulfonil)-propiónico (49.3 miligramos, 0.182 milimoles) en metanol (1 mililitro), se le agrega Pd/C (5 miligramos), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de H2. La suspensión resultante se filtra a través de Celite, y el filtrado se evapora para proporcionar el compuesto del título. D) 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-(propan-2-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G24, utilizando el ácido 3-(propan-2-sulfonil)-propiónico en lugar del ácido 3-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfonil-amino)-propiónico. MS: 421 [M + H] + .
HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.6 minutos. Ejemplo G31 : 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(4-trifluoro-metil-pirimidin-2-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G30, utilizando el 4-trifluoro-metil-pirimidin-2-tiol en lugar del 2-propano-tiol, y el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bicíclo-[3.2.1]-octano en lugar del [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 551 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.25 minutos. Ejemplo G32: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-bencen-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-bencen-sulfonil-propíóníco en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 481 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.2 minutos. Ejemplo G33: 1 -{4-[1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-2-(propan-2-sulfonil)-etanona. A) Bencil-éster del ácido isopropil-sulfanil-acético. Al bromo-acetato de bencilo (100 miligramos, 0.437 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros) se le agregan trietil-amina (67 microlitros, 0.481 milimoles) y 2-propano-tiol (41 microlitros, 0.437 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se evapora el solvente, y el residuo se trata con dicloro-metano y agua. La fase orgánica se seca y se evapora para dar un compuesto crudo antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 mieras 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 225 [M + H]\ HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.84 minutos. B) 1-{4-[(1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il)-2- (propan-2-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G30, utilizando el bencil-éster del ácido isopropil-sulfonil-acético en lugar del bencil-éster del ácido 3-isopropil-sulfanil-propiónico. MS: 551 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.25 minutos. Ejemplo G34: ((S)-1 -{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-fenil )-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil)-3-carbamoil-propil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. A) Ácido (S)-4-carbamoil-2-(ciclopropan-carbonil-amino)-butírico. Al ácido (S)-2-amino-4-carbamoil-butírico (100 miligramos, 0.684 milimoles) en agua (16 mililitros), se le agregan Na2C03 (218 miligramos, 2.052 milimoles), y una solución de ácido ciclopropil-carboxílico (62.1 microlitros, 0.684 milimoles) en tetrahidrofurano (8 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agrega acetato de etilo, y el pH se reduce a 3 mediante la adición de HCI 1N acuoso. La fase acuosa se evapora, y el residuo se mezcla con metanol y se filtra. El filtrado se evapora para proporcionar el compuesto del título. MS: 237 [M + H]\ HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 0.504 minutos. B) ((S)-1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-3-carbamoil-propil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido (S)-4-carbamoil-2-(ciclopropan-carbonil-amino)-butírico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 482 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.13 minutos. Ejemplo G35: N-[4-(3-{4-[(R)-1 -ami no-2-(2,4,5-trif I uoro-f enil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 3-(4-acetil-amíno-bencen-sulfonil)-propiónico en lugar del ácido 3-fenil-metan-sulfonil-propiónico. MS: 512 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.19 minutos. Ejemplo G35a: Maleato de N-[4-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif luoro-fenil)-etil]-piperid i n-1 -i l}-3-oxo-propan-1 -sulfonil )-fenil]-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-[4-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-p ropa n-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G35b: Toluen-4-sulfonato de N-[4-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-[4-(3-{4-[(R)- -amino-2-(2 , , 5-trifl uoro-fen il )-etil]-pi peridi n- 1 -M}-3-oxo-p ropa n-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G36: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-pi peridi n-1 -il}-3-(tetrahidro-furan-2-il-metan-sulfon i l)-propan-1-ona. A) Bencil-éster del ácido 3-(2-benciloxi-carbonil-etil- disulfanil)-propiónico. Al ácido 3,3'-ditio-dipropiónico (1 gramo, 4.75 milimoles) en dicloro-metano (6 mililitros), se le agregan DIPEA (2.86 mililitros, 16.64 milimoles), DMAP (76 miligramos, 0.618 milimoles), y bromuro de bencilo (1.42 mililitros, 11.89 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se lava con agua, salmuera, una solución acuosa de HCI 1N, y una solución acuosa de NaHC03 al 10 por ciento. La fase orgánica se seca y se evapora para proporcionar un aceite color naranja antes de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 1/0 a 8/2), para proporcionar un aceite amarillo. MS: 391 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 4.206 minutos. B) Bencil-éster del ácido 3-mercapto-propiónico. Una solución agitada del bencil-éster del ácido 3-(2-benciloxi-carbonil-etil-di-sulfanil)-propiónico (1.73 gramos, 4.353 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) y agua (1.5 mililitros), se desoxigena durante 15 minutos utilizando una corriente de N2. Después de la adición de tributil-fosfina (2.15 mililitros, 8.706 milimoles), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas, y se evapora el solvente. La fase acuosa se trata con dicloro-metano y una solución acuosa de HCI 1N, la fase acuosa se extrae con dicloro-metano, y las fases orgánicas combinadas se secan y se evaporan para proporcionar un aceite amarillo antes de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 1/0 a 8/2), para proporcionar un aceite amarillo. MS: 219 [M + Na]+. HPLC (Waters Symmetry C18 3.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.365 minutos. C) Bencil-éster del ácido 3-(tetrahidro-furan-2-il-metil-sulfanil)-propiónico. Al ácido 3-mercapto-propiónico (200 miligramos, 1.019 milimoles), se le agregan bromuro de tetrahidro-furfurilo (505 miligramos, 3.057 milimoles) y metóxido de sodio (55 miligramos, 1.019 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se apaga con acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca y se evapora, para proporcionar un aceite amarillo antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Interchim C18 ODB 5 mieras, 19 x 50, Gradiente: 0-5 minutos con el 20 por ciento de ACN, 5-15 minutos con del 20 al 100 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un aceite incoloro. MS: 281 [M + H]+. HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.522 minutos. D) Ácido 3-(tetrahidro-furan-2-il-metan-sulfonil)-propiónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G30, utilizando el bencil-éster del ácido 3-(tetrahidro-furan-2-il-metil-sulfonil)-propiónico en lugar del bencil-éster del ácido 2-isopropil-sulfonil-propiónico. MS: 245 [M + Na] + . E) 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-(tetrahidro-furan-2-il-metan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G24, utilizando el ácido 3-(tetrahidro-furan-2-il-metan-sulfonil)-propiónico en lugar del ácido 3-(2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-sulfoníl-amino)-propiónico. MS: 463 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.469 minutos.
Ejemplo G37: 1 -{4-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-feni I )-et¡ I]-piperidin-1 -il}-3-c¡clopentan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G30, utilizando el ciclopentil-mercaptano en lugar del 2-propano-tiol. MS: 447 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.641 minutos. Ejemplo G38: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-etan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G30, utilizando etano-tiol en lugar del 2-propano-tiol. MS: 407 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.43 minutos. Ejemplo G39: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-piperidin-1-il}-3-(2-metil-propan-2-sulfonil)-propan-1-ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G30, utilizando terbutil-tiol en lugar del2-propano-tiol. MS: 435 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.63 minutos. Ejemplo G40: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-pi peridin-1-il}-3-(tetrahidro-piran-2-i l-metan -s ulf oni I )-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G36, utilizando el 2-(bromo-metil)-tetrahidro-2H-pirano en lugar del bromuro de tetrahidro-furfurilo. MS: 477 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.585 minutos. Ejemplo G41: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-(2-metoxi-etan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G36, utilizando el 2-bromo-etil-metil-éter en lugar del bromuro de tetrahidro-furfurilo.
MS: 437 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.295 minutos. Ejemplo G41a: Maleato de 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperid¡n-1 -il}-3-(2-metox¡-etan-sulfonil)-propan-1 -ona.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 - il}-3-(2-metoxi-etan-sulfonil)-propan-1 -ona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G41b: Toluen-4-sulfonato de 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-(2-metoxi-etan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-(2-metoxi-etan-sulfonil)-propan-1-ona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G42: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-piperidin-1-il}-2-(2-metil-propan-2-sulfonil)-etanona.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G33, utilizando terbutil-tiol en lugar del 2-propano-tiol. MS: 421 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.56 minutos. Ejemplo G43: 1 -{4-[( R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-feni l)-eti I]-piperidin-1 -M}-2-ciclopentan-sulfonil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G33, utilizando ciclopentil-mercaptano en lugar del 2-propano-tiol. MS: 433 [M + H] + . HPLC (YMC Pack ODS-AQ 3 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.68 minutos. Ejemplo G44: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(2-metil-propan-2-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G33, utilizando ciclopentil-mercaptano en lugar del 2-propano-t¡ol. MS: 447 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.659 minutos. Ejemplo G45: 1 -{( S, 3S,5R)-3-[(R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-ciclopentan-sulfonil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G42, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar del [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 459 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.755 minutos. Ejemplo G46: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(propan-2-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G33, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo- [3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 433 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.601 minutos. Ejemplo G47: N-[4-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-fenil]-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G35, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 574 [M + HJ + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.12 minutos. Ejemplo G48: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(3-metoxi-bencen-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G44, utilizando 3-metoxi-tiofenol en lugar del terbutil-tiol. MS: 511 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.26 minutos. Ejemplo G49: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(toluen-3-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G44, utilizando 3-tiocresol en lugar del terbutil-tiol. MS: 495 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.27 minutos. Ejemplo G50: 1 -{( 1 S, 3S,5R)-3-[( R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(pirimidin-2-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G44, utilizando pirimídin-2-tiol en lugar del terbutil-tiol. MS: 483 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. Ejemplo G51: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(6-metil-piridin-2-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G44, utilizando el 6-metil-piridin-2-tiol en lugar del terbutil-tiol. MS: 498 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.24 minutos. Ejemplo G52: 7-(3-{( 1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)- 3.4- dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G44, utilizando la 7-mercapto-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona en lugar del terbutil-tiol. MS: 550 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5- 1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.20 minutos.
Ejemplo G53: 3-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G44, utilizando la 3-mercapto-benzamida en lugar del terbutil-tiol. MS: 525 [M + H]+. Ejemplo G53a: Maleato de 3-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 3-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-benzamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G53b: Toluen-4-sulfonato de 3-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-¡l}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-benzamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 3-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-benzamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)- -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo G54: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-ciclopentan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G37, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-met¡l-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 473 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.731 minutos. Ejemplo G55: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(tetrahidro-furan-2-il-metan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G36, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 489 [M + H]+. HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.565 minutos. Ejemplo G56: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(2-metil-propan-2-sulfonil)-propan-1-ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G39, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 461 [M + H]+. HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.700 minutos. Ejemplo G57: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-etan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G38, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2, 4, 5-tríflu oro-fe nil)-etil]-8-aza-biciclo- [3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfíníco. MS: 433 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5- 5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.572 minutos. Ejemplo G58: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(tetrahidro-piran-2-il-metan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G40, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 503 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.666 minutos. Ejemplo G59: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(2-metoxi-etan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G41, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 463 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.435 minutos. Ejemplo G60: 3-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-1 -metil-imidazolidina-2,4-diona. A) Metil-éster del ácido 3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il-metil)-benzoico. A la metil-hidantoína (50 miligramos, 0.438 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agrega, a 0°C, hidruro de sodio (23 miligramos, 0.525 milimoles). Después de agitar a 0°C durante 1 hora, se agrega 2-bromo-metil-fenil-carboxilato de metilo (121 miligramos, 0.525 milimoles), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas antes de apagarla con una solución acuosa saturada de NaHC03 y dicloro-metano. La fase orgánica se seca y se evapora para dar un compuesto crudo antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 mieras 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 285 [M + Na]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.216 minutos. B) Ácido 3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il-metil)-benzoico.
Al metil-éster del ácido 3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il-metil)-benzoico (100 miligramos, 0.381 milimoles) en tetrahidrofurano/agua (2/1, 2 mililitros), se le agrega monohidrato de hidróxido de litio (24 miligramos, 0.572 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas antes de apagar con agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se acidifica a un pH de 2 con una solución acuosa de HCI 1N, se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica se seca y se evapora para dar el compuesto del título. MS: 267 [M + H20 + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.25 minutos. C) 3-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-1 -metil-imidazolidina-2,4-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G17, utilizando el ácido 3-(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1 -il-metil)-benzoico en lugar del ácido 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-benzoico. MS: 515 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.91 minutos. Ejemplo G61: 3-(4-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-tiazolidina-2,4-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando el ácido 4-(2,4-dioxo-tiazolidin-3-¡l-metil)-benzoico en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 518 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.245 minutos. Ejemplo G62: 1 -(4-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-p¡rrolidina-2,4-diona. A) [(R)-1-[(1S,3S,5R)-8-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il-metil)-benzoil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-met¡l-propan-2-sulfínico. A la [(R)-1-[(1 S,3S,5R)-8-(3-amino-metil-benzoil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (228 miligramos, 0.437 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se le agregan anhídrido succínico (53 miligramos, 0.524 milimoles) y tamices moleculares (200 miligramos). Después de agitar a 110°C durante 6 horas, se agregan CDI (107 miligramos, 0.655 milimoles) y trietil-amina (183 microlitros, 1.311 milimoles), y la mezcla se agita a 110°C durante 24 horas. Después de la filtración y de la evaporación del solvente, el residuo se trata con dicloro-metano y una solución acuosa saturada de NaHC03, la fase orgánica se seca y se evapora para dar un compuesto crudo antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB 5 mieras 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 604 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.370 minutos. B) 1-(4-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-bencil)-pirrolidina-2,5-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando la [(R)-1 -{(1 S,3S,5R)-8-[3-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-metil)-benzoil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 J-oct-S-ilJ^-^AS-trifluoro-feni -etin-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de la N-((S)-1 -metil-2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil- propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etil)-aceta mida. MS: 500 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.212 minutos. Ejemplo G63: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-[2-(1 ,1 -dioxo-1 -lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etan-sulfonil]-propan-1 -ona. A) Bencil-éster del ácido 3-carboxi-metil-sulfanil-propiónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G36, utilizando ácido bromo-acético en lugar del bromuro de tetrahidro-furfurilo. MS: 255 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.841 minutos. B) Bencil-éster del ácido 3-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil-sulfanil)-propiónico. Al bencil-éster del ácido 3-carboxi-metil-sulfanil-propiónico (763 miligramos, 3 milimoles), HBTU (1.71 gramos, 4.5 milimoles), y DIPEA (2.05 mililitros, 12 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se les agrega tiomorfolina (283 microlitros, 3 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, y de evaporar el solvente, el residuo se disuelve con acetato de etilo, y se lava con una solución acuosa de HCI 1N y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca y se evapora para proporcionar el compuesto del título. MS: 340 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.529 minutos. C) 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piper¡din-1-il}-3-[2-(1 ,1-dioxo-1 -lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etan-sulfoni I]-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G36, utilizando el bencil-éster del ácido 3-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil-sulfanil)-propiónico en lugar del bencil-éster del ácido 3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil-sulfonil)-propiónico. MS: 554 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.214 minutos. Ejemplo G63a: aleato de 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro- fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-[2-(1 ,1 -dioxo-1 -lamb ^e^tiomorfolin- ^i - -oxo-etan-sulfonill-propan-l -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5- trifluoro-fen il)-etil]-piperidin-1 -il}-3-[2-(1 ,1 -dioxo-1 -la mbda*6*- tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etan-sulfonil]-propan-1 -ona en lugar de la (2- {3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]- octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G63b: Toluen-4-sulfonato de 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5- trifluoro-fen i l)-etil]-pi erid¡n-1 -i l}-3-[2-(1 ,1 -dioxo-1 -lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etan-sulfonil]-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5- trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-[2-(1 ,1 -dioxo-1 -lambda*6*- tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etan-sulfonil]-propan-1 -ona en lugar de la (2- {3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]- octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo G64: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]- pi eridin-1 -il}-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etan-sulfonil)-propan-1 - ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G63, utilizando morfolina en lugar de tiomorfolina. MS: 506 [M + H] + . · HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.296 minutos.
Ejemplo G65: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-(tetrahidro-p¡ran-2-il-metan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G58, utilizando la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octano. MS: 477 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.372 minutos.
Ejemplo G66: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-[2-(1,1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etan-sulfonil]-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G63, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro- fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 580 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.352 minutos.
Ejemplo G67: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etan-sulfonil)-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G64, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 532 [M + H]+. HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.379 minutos.
Ejemplo H1 : 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(morfolin-4-sulfonil)-etanona. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema H: Esquema Al cloruro de cloro-sulfonilo (3.34 gramos, 17.9 milimoles) en dietil-éter (30 mililitros), se le agrega, a 0°C, metanol (800 microlitros, 19.7 milimoles). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1 hora, y el solvente se evapora para dar el compuesto del título. B) Metil- ster del ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético. Al metil-éster del ácido cloro-sulfonil-acético (3.39 gramos, 19.6 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros), se le agrega morfolina (8.6 mililitros, 98 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se evapora el solvente para proporcionar el compuesto del título. MS: 223 [M + H] + . C) Ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético. El metil-éster del ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético (0.5 gramos, 2.24 milimoles) se disuelve en KOH 0.66N y solución acuosa de etanol (1/1, 150 mililitros), y la solución se calienta a reflujo durante 16 horas. El solvente se evapora, y el residuo se extrae con dicloro-metano/metanol, 4:1, para proporcionar el compuesto del titulo. MS: 232 [M + Na] + . D) 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(morfolin-4-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G1, utilizando ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético en lugar de la N-acetil-L-alanina. MS: 476 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.94 minutos. Ejemplo H1a: Maleato de 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(morfolin-4-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(morfolin-4-sulfonil)-etanona, en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo H1b: Toluen-4-sulfonato de 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2- (2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-b¡ciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2- (morfolin-4-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(morfolin-4-sulfonil)-etanona, en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo H2: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-bencen-sulfonil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando ácido fenil-sulfonil-acético en lugar del ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético. MS: 466 [M + H]+. HPLC (Nucleosil 100-5 C18, método de 10 minutos (0-1 minutos con el 10 por ciento de ACN, 1-6 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 6-8.5 minutos con el 100 por ciento de ACN, 8.5-9 minutos con del 100 al 10 por ciento de ACN, 9-10 minutos con el 10 por ciento de ACN); 3.88 minutos. Ejemplo H3: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-metan-sulfonil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando el ácido metan-sulfonil-acético en lugar del ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético.
MS: 405 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 0.87 minutos. Ejemplo H4: 1 -{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-(2, 4, 5-trifl uoro-feni l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(piperidin-1 -sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando piperidina en lugar de morfolina. MS: 474 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.28 minutos. Ejemplo H5: Bencil-amida del ácido 2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-( 2,4, 5-trifl uoro-feni l)-etil]-8-aza-bi c i clo-[3.2.1 ]-oct-8-il}-2-oxo-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando bencil-amina en lugar de morfolina. MS: 496 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.28 minutos. Ejemplo H6: Bencil-metil-amida del ácido 2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando N-metil-bencil-amina en lugar de morfolina. MS: 510 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.30 minutos. Ejemplo H7: 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]- 8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-metil-2-(morfolin-4-sulfonil)-propan-1 -ona. A) Metil-éster del ácido 2-metil-2-(morfolin-4-sulfonil)-propiónico. A una solución del metil-éster del ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético (500 miligramos, 2.24 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agrega bis-(trimetil-silil)-amida de potasio (1.18 gramos, 5.6 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega yoduro de metilo (349 microlitros, 5.6 milimoles), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y a 50°C durante el fin de semana. La solución se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 100/0 a 0/100), para proporcionar un sólido amarillo. MS: 252 [M + H] + . B) 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-metil-2-(morfolin-4-sulfonil)-propan-1-ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H 1 , utilizando el metil-éster del ácido 2-metil-2-(morfolin-4-sulfonil)-propiónico en lugar del metil-éster del ácido (morfolin-4-sulfonil)-acético. MS: 504 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.26 minutos. Ejemplo H8: (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 2-{3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando N-metil-2-metoxi-etil-amina en lugar de morfolina. MS: 478 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. Ejemplo H8a: Maleato de (2-metoxi-etil)-met¡l-amida del ácido 2-{3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo- [3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo H8b: Toluen-4-sulfonato de (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 2-{3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-oxo-etan-sulfónico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo H9: 1 -{4-[(R)-1 -am ino-2-(2,4,5-trif I uoro-feni I )-eti I]-piperidin-1 -il}-2-(morfolin-4-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando la [(R)- -piperidin-4-il-2-(2 ,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5- tr¡fluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octano. MS: 450 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.70 minutos. Ejemplo H10: (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 1-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-metil-1 -oxo-propan-2-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H7, utilizando N-metil-2-metoxi-etil-amina en lugar de morfolina. MS: 506 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.29 minutos. Ejemplo H11: Bencil-metil-amida del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-metil-1 -oxo-propan-2-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H7, utilizando N-metil-bencil-amina en lugar de morfolina. MS: 538 [M + H] + .
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.36 minutos. Ejemplo H12: 1 -{3-exo-[( R)-1 -am i no-2-( 2,4,5-trif I uoro-feni I )-eti I]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-[1 -(morfolin-4-sulfonil)-ciclopropil]-metanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H7, utilizando ,2-dibromo-etano en lugar de yoduro de metilo. MS: 502 [M + H] + . Ejemplo H13: 1 -{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-( 2,4,5-trif I uoro-feni l)-etil] -8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(1 ,3-dihidro-isoindol-2-sulfonil)-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando isoindolina en lugar de morfolina. MS: 508 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.26 minutos. Ejemplo H14: 1-{(1S,3Sl5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-(4,4-difluoro-piperidin-1 -sulfonil)-etanona.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo H1, utilizando 4,4-difluoro-piperidina en lugar de morfolina. MS: 510 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.23 minutos. Ejemplo 11: N-(3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propil)-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema I: Esquema I A) [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfín¡co. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo B1, utilizando el bencil-éster del ácido 4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carboxílico en lugar del bencil-éster del ácido 3-exo-[(S)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carboxílico. MS: 363 [M + H]\ HPLC (Waters Symmetry C183.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.45 minutos.
B) Bencil-éster del ácido (3-{4-[(R)-1 -((S)-2-met¡l-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-carbámico. A una solución de Cbz-beta-alanina (339 miligramos, 1.52 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregan hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol- -il-tetrametil-uronio (785 miligramos, 2.07 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (960 microlitros, 5.52 milimoles), antes de la adición de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico (500 miligramos, 1.379 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca y se evapora antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Interchrom C18 ODB, 10 mieras, 28 x 250, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-25.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 25.5-30 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido amarillo. MS: 568 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.41 minutos. C) [(R)-1-[1-(3-amino-propionil)-piperidin-4-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. Al bencil-éster del ácido (3-{4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2- sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-carbámico (684 miligramos, 1.205 milimoles) en metanol (10 mililitros), se le agregan formiato de amonio (379 miligramos, 6.025 milimoles) y Pd/C (171 miligramos). Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 horas, la solución se filtra a través de Celite, y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. MS: 434 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. D) 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-propionamida. A la [(R)-1-[1-(3-amino-propionil)-piperidin-4-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-metil-propan-2-sulfínico (104 miligramos, 0.241 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros), se le agregan trietil-amina (101 microlitros, 0.723 milimoles), cloruro de N,N-dimetil-amido-sulfon¡lo (28.5 microlitros, 0.265 milimoles), y 4-dimetil-amino-piridina (6 miligramos, 0.05 milimoles). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lava con una solución saturada de NaHC03, la fase orgánica se seca y se evapora, para dar un residuo que se purifica mediante HPLC de preparación (Columna Interchrom C18 ODB, 5 mieras, 19 x 50, Gradiente: 0-5 minutos con el 10 por ciento de ACN, 5-15 minutos con del 10 al 90 por ciento de ACN, 15-20 minutos con el 90 por ciento de ACN), para proporcionar un aceite amarillo. MS: 541 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.309 minutos. E) N-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piper¡din-1-il}-3-oxo-propil)-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida. A la 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(3-{4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-propionamida (22.3 miligramos, 0.041 milimoles), se le agrega HCI 4N en dioxano (2 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de congelarse, liofilizarse, y purificarse mediante HPLC de preparación (Columna YMC ODS-AQ, 20 x 50, 5 mieras, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 437 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.09 minutos.
Ejemplo 11a: Maleato de N-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif luoro-fenil)-etil]-piper¡din-1-il}-3-oxo-propil)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro- ¡soindol-2-il)-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la N-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 - il}-3-oxo-prop¡l)-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo 11b: Toluen-4-sulfonato de N-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-3-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la N-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 - il}-3-oxo-propil)-3-(1 ,3-dioxo- 1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propionamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo 12: (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11, utilizando cloruro de ciclopropan-sulfonilo en lugar de cloruro de N,N-dimetil-sulfonilo. S: 434 [M + H] + .
HPLC (Nucleosil C18 HD CC70, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 4.008 minutos. Ejemplo 13: (3-{4-[( R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-feni l)-eti I]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-amida del ácido etil-sulfónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11, utilizando cloruro de etil-sulfonilo en lugar de cloruro de N,N-dimetil-amido-sulfonilo. MS: 422 [M + H]+. HPLC (Nucleosil C18 HD CC70, método de 6 minutos (0-3.5 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 3.957 minutos. Ejemplo 14: (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il)-3-oxo-propil)-amida del ácido metil-sulf ónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11, utilizando cloruro de metil-sulfonilo en lugar de cloruro de ?,?-dimetil-amido-sulfonilo. MS: 408 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.58 minutos. Ejemplo 15: N-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]- piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-formamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11, utilizando ácido 3-formil-amino-propiónico en lugar de Cbz-beta-alanina. MS: 358 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.45 minutos. Ejemplo 16: A) 3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-propionamida. A una solución de ácido 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico (83 miligramos, 0.381 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se le agregan hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-1 -il-tetrametil-uronio (196 miligramos, 0.519 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (237 microlitros, 1.384 milimoles), antes de la adición de la [(R)-1 -[1 -(3-amino-propionil)-piperidin-4-il)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico (150 miligramos, 0.346 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y se lava con HCI 1N acuoso y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se seca y se evapora antes de la purifica mediante HPLC de preparación (Columna Interchrom C18 ODB, 10 mieras, 50 x 28, Gradiente: 0-10 minutos con el 5 por ciento de ACN, 10-20 minutos con del 5 al 90 por ciento de ACN, 20-25 minutos con el 90 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido color naranja. MS: 635 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 3.5 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.5-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.14 minutos. B) N-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-¡soindol-2-il)-propionamida. A la 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-N-(3-{4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfonil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-propionamida (137 miligramos, 0.216 milimoles), se le agrega HCI 4N en dioxano (2 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de congelarse, liofilizarse, y purificarse mediante HPLC de preparación (Columna Interchrom C18, ODS-AQ, 10 mieras, 50 x 20, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 2 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 2 al 90 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 90 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido amarillo claro. MS: 553 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5- 5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.87 minutos.
Ejemplo 17: N-(3-{4-[( R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-f en il )-eti I] -piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-isobut¡ramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, utilizando ácido isobutírico en lugar del ácido 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico. MS: 400 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN), 1.096 minutos.
Ejemplo 18: (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-eti I]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-amida del ácido ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, utilizando ácido ciclopropan-carboxílico en lugar del ácido 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico. MS: 398 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.5-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 1.75 minutos.
Ejemplo 19: (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifl uoro-fen¡l)-et¡l]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, utilizando el ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico en lugar del ácido 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico. MS: 441 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.40 minutos.
Ejemplo I9a: Maleato de (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-oxo-pirrolidin-2 -carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifl uoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo 19b: Toluen-4-sulfonato de (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-oxo-p¡rrolidin-2-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifl uoro-fenil)-ettl]-piperid in- 1 -il}-3-oxo-propil)-amida del ácido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etn)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo 110: (3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-eti I]-piper'idin-1 -il)-3-oxo-propil)-amida del ácido piridazin-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, utilizando el ácido piridazin-4-carboxílico en lugar del ácido 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il)-propiónico. MS: 436 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.49 minutos.
Ejemplo K1: 3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif I uoro-feni l)-eti I]-piperidin-1 -il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema K: Esquema K A) Bencil-éster del ácido 3-{4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfonil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piper¡din-1 -il}-3-oxo-propiónico. El compuesto del título se prepara de una manera análog a la descrita en el Ejemplo 11, utilizando monobencil-éster del ácido malónico en lugar de Cbz-beta-alanina. MS: 539 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.5-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.44 minutos. B) Ácido 3-{4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propiónico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11, utilizando el bencil-éster del ácido 3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propiónico en lugar del bencil-éster del ácido (3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfin¡l-am¡no)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-carbámico. MS: 449 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.24 minutos. C) N-ciclopropil-3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propionamida. A una solución del ácido 3-{4-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2- sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propiónico (45 miligramos, 0.01 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se le agregan hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-1 -il-tetrametil-uronío (57 miligramos, 0.15 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (69 microlitros, 0.4 milimoles), antes de la adición de ciclopropil-amina (8 microlitros, 0.11 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca y se evapora antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Interchrom C18, ODB, 10 mieras, 50 x 28, Gradiente: 0-2 minutos con el 10 por ciento de ACN, 2-12 minutos con del 10 al 100 por ciento de ACN, 12-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un aceite incoloro. MS: 488 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.27 minutos. D) 3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-piperidin-1 -il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida. A la N-ciclopropil-3-{4-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionamida (40 miligramos, 0.082 milimoles), se le agrega HCI 4N en dioxano (2 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de congelarse, liofilizarse, y purificarse mediante HPLC de preparación (Columna Nucleosil C18 HD, 5 mieras, 50 x 21, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 384 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.57 minutos. Ejemplo K1a: Maleato de 3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida. El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo K1b: Toluen-4-sulfonato de 3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza- b¡ciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo K2: 3-{4-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-N,N-dietil-3-oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K1, utilizando dietil-amina en lugar de ciclopropil-amina. MS: 400 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.75 minutos. Ejemplo K3: 3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trif I uoro-fen¡l)-et¡ I] -piperidin-1 -il}-N-((R)-2-hidroxi-propil)-3-oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K1, utilizando (R)-1 -amino-propan-2-ol en lugar de ciclopropil-amina. MS: 402 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.39 minutos. Ejemplo K4: 4-{4-[( R)-1 -am ¡no-2-(2,4,5-tr¡f I uoro-feni l)-et¡ I]-piperidin-1 -il)-N,N-d¡metil-4-oxo-butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K1, utilizando monobencil-éster del ácido succínico en lugar del monobencil-éster del ácido malónico, y dimetil-amina en lugar de ciclopropil-amina. MS: 386 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.260 minutos. Ejemplo K5: 4-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-N,N-hidroxi-ciclohexil)-4-oxo-butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K4, utilizando 4-amino-ciclohexanol en lugar de dimetil-amina. MS: 456 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.46 minutos. Ejemplo K6: 4-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -i l}-N-ciclopropíl-4-oxo-but¡ ra mi da. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K1 , utilizando monobencil-éster del ácido succínico en lugar del monobencil-éster del ácido malónico. MS: 398 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.56 minutos. Ejemplo K7: 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-N-ciclopropil-3-oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K1, utilizando 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 412 [M + HJ + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.56 minutos. Ejemplo K8: 3-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]- 8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-N-(4-terbutil-ciclohexil)-3-oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K7, utilizando 4-terbutil-ciclohexil-amina en lugar de ciclopropil-amina. MS: 508 [M+H]+. HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.38 minutos. Ejemplo K9: {3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-[1-(morfolin-4-carbonil)-ciclopropil]-metanona. A) Bencil-éster del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-am¡no)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K7, utilizando el bencil-éster del ácido ciclopropan-1 , 1 -dicarboxílico en lugar del monobencil-éster del ácido malónico. MS: 591 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.5 minutos. B) Ácido 1-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. Al bencil-éster del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico (50 miligramos, 0.085 milimoles) en MeOH (0.425 mililitros), se le agrega una solución acuosa de LiOH 1N (93.5 microlitros, 0.093 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se ajusta el pH a 3 con HCI 1N acuoso; la mezcla se extrae con cloroformo, y la fase orgánica se seca y se evapora para dar un compuesto crudo, el cual se purifica mediante HPLC de preparación (Columna Waters ODB 19 x 50, 5 mieras, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido blanco. MS: 501 [M + H] + . LCMS (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.3 minutos. C) {3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-[1 -(morfolin-4-carbon¡l)-ciclopropil]-metanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K7, utilizando el ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metíl-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico en lugar del ácido 3-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propiónico, y morfolina en lugar de ciclopropil-amina. MS: 466 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.23 minutos. Ejemplo K10: Bencil-amida del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K9, utilizando bencil-amina en lugar de morfolina. MS: 487 [M + HJ+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.17 minutos. Ejemplo K10a: Maleato de bencil-amida del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonilj-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la bencil-amida del ácido 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo K10b: Toluen-4-sulfonato de bencil-amida del ácido 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo- [3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la bencil-amida del ácido 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo K11: Bencil-metil-amida del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K9, utilizando N-metil-bencil-amina en lugar de morfolina. MS: 500 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.27 minutos. Ejemplo K12: (2-metoxi-etil)-metil-amida del ácido 1-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K9, utilizando N-metil-2-metoxi-etil-amina en lugar de morfolina. MS: 468 [M + H] + .
HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. Ejemplo K13: Dimetil-amida del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K9, utilizando dimetil-amina en lugar de morfolina. MS: 424 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de AON, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. Ejemplo K14: Amida del ácido 1 -{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K9, utilizando carbonato de amonio en lugar de morfolina. MS: 396 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.11 minutos. Ejemplo K15: 4-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-eti I]-piperidin-1 -il}-N-ciclopropil-4-oxo-butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K6, utilizando el ácido 4-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-4-oxo-butírico en lugar del ácido 4-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 - il}-4-oxo-butirico. MS: 424 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.61 minutos. Ejemplo K16: 4-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-¡l}-N-(4-terbutil-ciclohexil)-4-oxo-butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K15, utilizando la 4-terbutil-ciclohexil-amina en lugar de la ciclopropil-amina. MS: 522 [M + H]+. HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.36 minutos. Ejemplo K17: 4-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]- 8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il>-N-bencil-4-oxo-butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K15, utilizando bencil-amina en lugar de ciclopropil-amina. MS: 473 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.89 minutos. Ejemplo K18: 3-{3-exo-[(R)-1 -amino^-^^.S-trifluoro-feniO-etill-e-aza-biciclo-IS^.Il-oct-e-i^-N-bencil^^-dimetil-S-oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K7, utilizando el bencil-éster del ácido dimetil-1 ,1 -dicarboxílico en lugar del bencil-éster del ácido ciclopropan-1 , 1 -dicarboxílico; y la bencil-amina en lugar de morfolina. MS: 489 [M + HJ+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.29 minutos. Ejemplo K19: 1 -{3-exo-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trifl uoro-f enil)-eti I]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-propano-1 ,3-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K18, utilizando morfolina en lugar de bencil-amina. MS: 468 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.22 minutos. Ejemplo K20: {4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-p¡peridin-1-il}-[1 -(morfolin-4-carbonil)-c¡cloprop¡l]-metanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K9, utilizando la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octano. MS: 440 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.594 minutos. Ejemplo K20a: Maleato de {4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-[1 -(morfolin-4-carbonil)-c¡clopropil]-metanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la {4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-[1-(morfolin-4-carbonil)-ciclopropil]- metanona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo K20b: Toluen-4-sulfonato de {4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -(morfolin-4-carbonil)-ci el opropil] -metanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la {4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piper¡din-1 -il}-[1 -(morfolin-4-carbonil)-ciclopropil]-metanona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo K21: Bencil-metil-amida del ácido 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -carbonil}-ciclopropan-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K11, utilizando la [(R)- -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-aza-biciclo-[3.2.1]-octano. MS: 474 [M + H]+. HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 3.00 minutos.
Ejemplo K22: Bencil-amida del ácido 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piper¡din-1 -carbonil}-ciclopropan-carboxílico.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K10, utilizando la [(R)-1 -p i pe rid i n -4-¡ I-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar del 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano. MS: 457 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.881 minutos. Ejemplo K23: 3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino^-^^.S-trifluoro-feni -etill-e-aza-biciclo-IS^.Il-oct-e-i^-N-^-hidroxi-cicl^^ oxo-propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K7, utilizando 4-amino-ciclohexanol en lugar de ciclopropil-amina. MS: 468 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.500 minutos. Ejemplo K24: 3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-N,N-dimetil-3-oxo- propionamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K7, utilizando dimetil-amina en lugar de ciclopropil-amina. MS: 398 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.413 minutos. Ejemplo K25: {(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am¡no-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-(1-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-biciclo-[3.2.1]-octan-8-carbonil}-ciclopropil)-metanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K9, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de morfolina. MS: 663 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.974 minutos. Ejemplo K26: 4-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-aza-bic'iclo-[3.2.1]-oct-8-il}-N,N-d¡metil-4-oxo- butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K4, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 412 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.643 minutos. Ejemplo K27: 4-{( 1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-tr¡f I uoro-fenil)-etil]-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-N-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-oxo-butiramida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo K5, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 482 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.559 minutos. Ejemplo L1: (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)- et¡l]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-metil-am¡da del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema L: Esquema L A) Bencil-éster del ácido metil-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza- biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-carbám¡co. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D1, utilizando el bencil-éster del ácido (2-cloro-sulfonil-etil)-metil-carbámico en lugar del cloruro de 2-ftalimido-etan-sulfonilo. MS: 644 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.53 minutos. B) [(R)-1 -[3-exo-8-(2-metil-amino-etan-sulfonil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. Al bencil-éster del ácido metil-(2-{3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bic¡clo- [3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-carbámico (530 miligramos, 0.799 milimoles) en etanol (20 mililitros), se le agrega Pd/C (85 miligramos, 0.799 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de H2, la solución se filtra a través de Celite, y se evapora para proporcionar un sólido amarillo. MS: 510 [M + H] + . C) (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-metil-amida del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D6, utilizando la [(R)-1 -[3-exo-8-(2-metil-amino-etan-sulfonil)-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de la 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil-amina. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos con del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos con del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.13 minutos. Ejemplo L1a: Maleato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfon¡l}-etil)-metil-amida del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-metil-amida del ácido tetrahidro-4-carboxílico en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo L2b: Toluen-4-sulfonato de (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-metil-amida del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-metil-amida del ácido tetrahidro-4-carboxílico en lugar de la (2-{3- exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo L2: Etil-éster del ácido (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-et¡l)-metil-carbámico. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D13, utilizando la [(R)-1 -[3-exo-8-(2-metil-amino-etan-sulfonil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-¡l}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de la 2-{3-exo-[(R)-1-((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil-amina. (Columna Interchrom C18 ODB, 10 mieras, 28 x 250, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-25.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 25.5-30 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un sólido amarillo. MS: 478 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.21 minutos. Ejemplo 1 : 1 -{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-t3.2.1]-oct-8-il}-2-(morfolin-4-sulfonil)-etanona. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema M: Esquema M A) Ácido ciclohexil-sulfanil-acético. Al ciclohexil-mercaptano (147 microlitros, 1.2 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregan ácido bromo-acético (167 miligramos, 1.2 milimoles) y DIPEA (616 microlitros, 3.6 milimoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se utiliza como tal en el siguiente paso. B) [(R)-1-[1 -(2-ciclohexil-sulfanil-acetil)-piperidin-4-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulf ínico A la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico (200 miligramos, 0.552 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agregan EDC (127 miligramos, 0.662 milimoles), HOBt (97 miligramos, 0.718 milimoles), DIPEA (283 microlitros, 1.656 milimoles), y ácido ciclohexil-sulfanil-acético en dimetil-formamida (2 mililitros, 1.2 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 días, la mezcla se lava con una solución acuosa de HCI 1N, la fase orgánica se seca y se evapora para dar el compuesto del título. MS: 519 [ + H] + . LCMS (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 20 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 20 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 4.236 minutos. C) 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-2-ciclohexil-sulfanil-etanona. A la [(R)-1-[1-(2-ciclohexil-sulfanil-acetil)-piperidin-4-il]-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico (367 miligramos, 0.552 miiimoles) se le agrega HCI 4N en dioxano (2 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se congela y se liofiliza para dar un aceite amarillo antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna YMC ODS-AQ, 20 x 50, 5 mieras, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar un aceite incoloro. MS: 415 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.287 minutos. D) 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-2-ciclohexan-sulfonil-etanona. A la 1-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-2-ciclohexil-sulfanil-etanona (84 miligramos, 0.203 milimoles) en ácido acético (465 microlitros), se le agrega una solución acuosa de H202 al 30 por ciento (83 microlitros, 0.812 milimoles). La mezcla resultante se agita a 80°C durante 30 minutos. La solución se congela y se liofiliza para dar un aceite incoloro. MS: 447 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.219 minutos. Ejemplo M1a: Maleato de 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-2-ciclohexan-sulfonil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-2-ciclohexan-sulfonil-etanona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo M1b: Toluen-4-sulfonato de 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-2-ciclohexan-sulfonil-etanona. El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-2-ciclohexan-sulfonil-etanona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-octan-8-sulfonil}-etil)-am¡da del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo M2: 2-(3-{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propan-1-sulfonil)-N,N-dietil-acetamida. A) Ácido 3-dietil-carbamoil-metil-sulfanil-propiónico. Al ácido 3-mercapto-propiónico (200 miligramos, 1.884 milimoles) en metanol (3 mililitros), se le agregan metóxido de sodio (204 miligramos, 3.768 milimoles) y 2-bromo-N,N-dietil-acetamida (402 miligramos, 2.070 milimoles). Después de agitar a 80°C durante 4 horas, y de evaporar el solvente, el residuo se trata con acetato de etilo y agua; el pH se ajusta a 10 con una solución acuosa de NaHC03, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Después de la acidificación de la fase acuosa hasta un pH de 2 con una solución acuosa de HCI 1N, se extrae con acetato de etilo, y luego la fase orgánica se seca y se evapora para dar el compuesto del título. MS: 220 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 0.9 minutos. B) 2-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fen¡l)-etil]-piper¡din-1-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-N,N-dietil-acetamida.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M1, utilizando el ácido 3-dietil-carbamoil-metil-sulfanil-propiónico en lugar del ácido ciciohexil-sulfanil-acético. MS: 492 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.548 minutos. Ejemplo M3: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-ciclopropil-metan-sulfonil-propan-1 -o na. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M2, utilizando el bromo-metil-ciclopropano en lugar de la 2-bromo-N,N-dietil-acetamida. MS: 433 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.48 minutos. Ejemplo M4: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -il}-3-metan-sulfonil-propan-1 -o na. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M1, utilizando el ácido 3-tiometil-propiónico en lugar del ácido ciciohexil-sulfanil-acético. MS: 392 [M + H] + . Ejemplo M5: 1 -{4-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]- piperidin-1 -il}-3-c¡clohexan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M1, utilizando el ácido 3-bromo-propiónico en lugar del ácido bromo-acético. MS: 461 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.221 minutos. Ejemplo M6: 7-(3-{4-[( R)-1 -ami no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fen i I )-eti I]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. A) Cloruro de 1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulf onilo.
Al ácido cloro-sulfónico (30 mililitros) se le agrega 3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona (5 gramos, 34 milimoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se calienta a 50°C durante 16 horas, y luego se vierte cuidadosamente en un baño de hielo, y se agita a 0°C durante 30 minutos. El precipitado se filtra y se seca en un horno a 60°C, para dar el compuesto del título. MS: 246 [M + H] + . B) 7-mercapto-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona. A un polvo de zinc (2.79 gramos, 42.7 milimoles) y dicloro-dimetil-silano (5.15 mililitros, 42.7 milimoles) en DCE (45 mililitros), se le agrega una solución de cloruro de 1 -oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-sulfonilo (3 gramos, 12.2 milimoles) y ,3-dimetil- imidazolidin-2-ona (3.96 mililitros, 36.6 milimoles) en DCE (5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentra. MS: 180 [M + H] + . C) 7-(3-{4-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-il}-3-oxo-propan-1 -il-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M1, utilizando la 7-mercapto-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona en lugar del ciclohexil-mercaptano. MS: 510 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.776 minutos. Ejemplo M7: 1 -{(1 S,3S, 5R)-3-[(R)-1 -am i no-2-(2 ,4,5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-2-ciclohexan-sulfonil-etanona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M1, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 473 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.239 minutos. Ejemplo M8: 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-N,N-dietil-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M2, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 518 [M + H] + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.648 minutos. Ejemplo M8a: Maleato de 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-N,N-dietil-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-N,N-dietil-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico.
Ejemplo M8b: Toluen-4-sulfonato de 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-N,N-dietil-acetamida. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-oxo-propan-1 -sulfonil)-N,N-dietil-acetamida en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo M9: 1 -{( 1 S,3S,5R)-3-[( R)-1 -am i no-2-(2,4, 5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-ciclopropil-metan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M3, utilizando el 3-exo-[(R)- -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo- [3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 459 [M + HJ + . HPLC (YMC, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 20 por ciento de ACN); 2.573 minutos. Ejemplo M10: 1 -{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-ciclohexan-sulfonil-propan-1 -ona.
El compuesto del titulo se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M5, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1 -piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulf ínico. MS: 487 [M + H]+. HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.241 minutos. Ejemplo M11: 1 -{( 1 S,3S , 5R)-3-[(R)-1 -am i no-2-(2,4,5-trif I uoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il}-3-metan-sulfonil-propan-1 -ona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo M4, utilizando el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano en lugar de la [(R)-1-piperidin-4-il-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. Ejemplo N1: 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-bic¡clo-[3.2.1]-oct-8-il-metil}-bencil)-isoindol-1 ,3-diona. Este compuesto se prepara de acuerdo con el Esquema N: Esquema 2-(3-hidroxi-metil-benc¡l)-isoindol-1 ,3-diona Al ácido 3-81 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-benzoico (300 miligramos, 1.066 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agregan, a 0°C, trietil-amina (164 microlitros, 1.173 milimoles), y cloroformato de etilo (112 microlitros, 1.173 milimoles). Después de agitar a 0°C durante 15 minutos y de filtrar, se agrega la solución obtenida, a 0°C, al NaBH (61 miligramos, 1.599 milimoles) en agua (400 microlitros), antes de agitar a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se acidifica a un pH de 3 con una solución acuosa de HCI 1N, se extrae con acetato de etilo, la fase orgánica se seca y se evapora, para dar un compuesto crudo antes de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 9/1 a 1/1), para proporcionar una goma incolora. TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.15. B) 3-(1,3-dioxo-1,3-d¡hidro-isoindol-2-ilmetil)-benzaldehído.
Al cloruro de oxalilo (43 microlitros, 0.449 milimoles) en dicloro-metano (400 microlitros), se le agrega, a -78°C, sulfóxido de dimetilo (43 microlitros, 0.598 milimoles). Después de agitar a -78°C durante 15 minutos, se agrega 2-(3-hidroxi-metil-bencil)-iso¡ndol-1 ,3-diona (80 miligramos, 0.299 milimoles) en dicloro-metano (600 microlitros), y la mezcla se agita a-78°C durante 45 minutos, antes de la adición de trietil-amina (210 microlitros, 1.495 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la reacción se apaga con agua, se extrae con dicloro-metano, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaHS04 al 10 por ciento y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca y se evapora para dar un compuesto crudo antes de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo, 9/1 a 2/1), para proporcionar una goma incolora. MS: 266 [M + H] + . TLC, Rf (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.7. C) [(R)-1-{(1S,3S,5R)-8-[3-(1,3-dioxo-1,3-d¡hidro-isoindol-2-ilmetil)-bencil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulf ínico. El 3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-benzaldeh ido (44 miligramos, 0.166 milimoles), y el 3-exo-[(R)-1 -((S)-2-metil-propan-2-sulfinil-amino)-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano (54 miligramos, 0.138 milimoles) en DCE (500 microlitros), se agitan a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de agregar triacetoxi-borohidruro de sodio (74 miligramos, 0.345 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evapora para dar un compuesto crudo antes de la purificación mediante HPLC de preparación (Columna Waters C18 ODB, 5 mieras, 19 x 50, Gradiente: 0-2.5 minutos con el 5 por ciento de ACN, 2.5-12.5 minutos con del 5 al 100 por ciento de ACN, 12.5-15 minutos con el 100 por ciento de ACN), para proporcionar el compuesto del título. MS: 638 [M + H] + . HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.361 minutos. D) 2-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1-amino-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-ilmetil}-bencil)-isoindol-1 ,3-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G17, utilizando la [(R)-1-{(1 S,3S,5R)-8-[3-( ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-bencil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-M}-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfíníco en lugar de la [(R)-1 -{(1 S,3S,5R)-8-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-il-metil)-benzoil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 534 [M + H]\ HPLC (Zorbax SB C18, método de 2 minutos (0-0.8 minutos del 10 al 95 por ciento de ACN, 0.8-1.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 1.5-1.6 minutos del 95 al 10 por ciento de ACN, 1.6-2 minutos con el 10 por ciento de ACN); 1.228 minutos. Ejemplo N1a: Maleato de 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -am'mo-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il-metil}-bencil)-isoindol-1,3-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2a, utilizando la 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il-metil}-bencil)-isoindol-1 ,3-diona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo N1b: Toluen-4-sulfonato de 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il-metil}-bencil)-isoindol-1 ,3-diona. El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo D2b, utilizando la 2-(3-{(1 S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il-metil}-bencil)-isoindol-1 ,3-diona en lugar de la (2-{3-exo-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-octan-8-sulfonil}-etil)-amida del ácido ciclopropan-sulfónico. Ejemplo N2: N-(3-{(1S,3S,5R)-3-[(R)-1 -amino-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-8-il-metil}-benc¡l)-benzamida.
El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo G18, utilizando la [(R)-1 -[(1 S,3S,5R)-8-[3- (1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-bencil]-8-aza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il}-2-(2,4,5-tr¡fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico en lugar de la [(R)-1 -[3-exo-8-[3-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-bencil]-8-aza-biciclo-[3.2.1 ]-oct-3-il}-2-(2,4,5-trifluoro-fenil)-etil]-amida del ácido (S)-2-metil-propan-2-sulfínico. MS: 508 [M + H] + . HPLC (Waters Symmetry C18, 3.5 mieras, 2.1 x 50 milímetros, método de 6 minutos (0-3 minutos con del 5 al 95 por ciento de ACN, 3.5-5.5 minutos con el 95 por ciento de ACN, 5.5-5.55 minutos con del 95 al 5 por ciento de ACN, 5.55-6 minutos con el 5 por ciento de ACN); 2.863 minutos. Ejemplo P: Ensayo de Actividad Se probaron diferentes compuestos de la invención para determinar su actividad inhibidora de la dipeptidil-peptidasa-IV humana. Materiales La dipeptidil-peptidasa-IV humana, consistente en los aminoácidos 39 a 766, seguidos por una marca de estreptavidina C-terminal, se expresó el sistema de baculovirus, y se purificó hasta una pureza de >80 por ciento. La enzima se almacenó en regulador Tris 25 mM, pH de 9.0, conteniendo NaCI 300 mM, a -80°C. Los sustratos fíuorogénicos de H-Gly-Pro-AMC se adquirieron en Bachem AG (Budendorf, Suiza). El sustrato se mantuvo como una solución de suministro 5 mM en sulfóxido de dimetilo a -20°C. Todos los demás productos químicos se adquirieron en Sigma (Buchs, Suiza). El regulador de ensayo para la reacción de dipeptidil-peptidasa-IV fue de Tris 25 mM/HCI, pH de 7.5, conteniendo NaCI 140 mM, KCI 10 mM, y CHAPS al 0.05 por ciento (peso/volumen). Manejo de compuestos y líquidos. Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo al 90 por ciento/H20 al 10 por ciento (volumen/volumen). Se hicieron diluciones en serie de los compuestos desde 3 mM hasta 0.03 µ? en sulfóxido de dimetilo al 90 por ciento/H20 al 10 por ciento (volumen/volumen), seguidas por una dilución de 1:33.3 en regulador de ensayo, en placas de polipropileno de 96 pozos, utilizando una pipeta de 8 canales CyBio Dilus (CyBio AG, Jena, Alemania), con cambio de punta después de cada paso por pipeta. Las soluciones de los compuestos, así como el sustrato y las soluciones enzimáticas, se transfirieron a las placas de ensayo (Cliniplate negra de 384 pozos; catálogo número 95040020 Labsystems Oy, Finlandia), por medio de una pipeta de 96 canales CyBi-Well (CyBio AG, Jena, Alemania). Mediciones cinéticas. Se midió la cinética enzimática mezclando 10 microlitros de una solución de sustrato concentrada tres veces en regulador de ensayo (la concentración final del sustrato fue de 10 µ?) con 10 microlitros de la solución del compuesto correspondiente. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 10 microlitros de una solución concentrada tres veces de la enzima en regulador de ensayo. Las concentraciones finales de las enzimas (sitio activo) en el ensayo fueron de 10 pM para la dipeptidil-peptidasa-IV. Se monitoreó la formación del producto de fluorescencia (AMC) durante 1 hora a temperatura ambiente, a intervalos de 35 segundos, midiendo la emisión de fluorescencia a 500 nanómetros, utilizando una longitud de onda de excitación de 350 nanómetros en un lector de fluorescencia TECAN Ultra (TECAN Maennedorf, Suiza). La fluorescencia en cada pozo se excitó mediante un destello por medición. Se utilizó el paquete de software Origin (Origin 7.5 Mircocal, Northampton, MA, EUA) para generar todas las gráficas y para llevar a cabo los cálculos de la IC50. Resultados Se encontró que las actividades inhibidoras (valores IC los compuestos para la dipeptidil-peptidasa-IV humana, son de 4.7 µ? ó menos, y en muchos casos de 0.01 µ? ó menos. En el caso de los compuestos de ejemplo, se encontró que sus valores IC5o son de 4.7 y 0.0001 µ?, o de entre 4.7 µ? y 0.0053 µ?. Ejemplos representativos: Ejemplos IC50 de hDPP-IV D1 0.0077 E7 0.0006 G4 0.01 H13 0.007

Claims (59)

REIVINDICACIONES
1. compuesto de la Fórmula (I) en donde: el asterisco (*) designa un centro quiral de la configuración (R) ó (S); V está ausente o es etileno; W es -C(O)- ó -S(0)r; X es un enlazador que tiene de 1 a 12 (por ejemplo, de 1 a 6) átomos en la cadena, y que comprende uno o más enlaces seleccionados a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)r, -N(R9)-, e hidrocarbileno opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R1 ; Y es un enlazador seleccionado a partir de -O-, -N(R9)-, -C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R9)-, -S(O),-, y -S(0),N(R9)-; R1 se selecciona a partir de hidrógeno; -N(R9)(R10); hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; hidrocarbiloxilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R11; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; o, cuando Y es -N(R9)-, R1 y R9, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, pueden formar un heterociclo, en donde este heterociclo está enlazado con X por medio del átomo de nitrógeno, y está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R8, -OR8, -C(0)R8, -C(0)OR8, y -S(0),R9; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, hídroxilo, halógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; R6 es arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente a partir de R8, -OR8, -C(0)R8, -C(0)OR8, y -S(0),R8, ó R9 y R10, tomados junto con un átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; cada R11 se selecciona independientemente a partir de R12; hidrocarbilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12; y -(CH2)k-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R12;
R12 se selecciona independientemente a partir de halógeno, trifluoro-metilo, ciano, nitro, oxo, =NR13, -OR13, -C(0)R13, -C(0)N(R13)R14; -C(0)OR13, -OC(0)R13, -S(0),R13, -S(0),N(R13)R14, -N(R13)R14; -N(R13)N(R 3)R14, -N(R13)C(0)R14, y -N(R 3)S(0),R13; R13 y R 4 son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan a partir de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno, o se seleccionan a partir de hidrocarbilo y -(CH2)k-heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de oxo, halógeno, ciano, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; k es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; y I es 0, 1 , ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es de la Fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es de la Fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es -X1-, y en donde X1 se selecciona a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)r, -N(R9)-, e hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, el cual es de la Fórmula (IV): en donde X1 es -N(R9)- ó hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde X1 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 Y 1 -C(O)- alquileno-C1-6 -S(0)2- 2 -S(O),- alquileno-C!.6 -C(O)- en donde X1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: en donde X1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores: en donde X1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5
R . 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: en donde X1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X es -X1-X2-, en donde X1 y X2 se seleccionan cada uno independiente a partir de -O-, -C(O)-, -S(0) , - N(R9)-, y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, el cual es de la Fórmula (V): en donde: uno de X1 y X2 es -N(R9)-; y el otro es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó con la reivindicación 12, en donde -W-X1-X2-Y- es uno de los siguientes enlazadores: en donde X1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde -W-X1-X2-Y- es uno de los siguientes enlazadores: en donde X1 es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)k-cicloalquilo, ó -(CH2)k-arilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R1 se selecciona a partir de metilo; ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R11; y fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R1 es heterociclilo (por ejemplo, morfolinilo) opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 R .
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 y R3 son cada uno hidrógeno.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 y R5 son cada uno hidrógeno.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R6 es arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde cada R1 es independientemente halógeno.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, o con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, de las siguientes Fórmulas: en donde: p es 1, 2, 3, 4, ó 5, de preferencia 0, 1, 2, ó 3, R es independientemente halógeno, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
24. Un compuesto de la Fórmula (XIV) de acuerdo con la reivindicación 23, el cual está en la configuración exo, representado por la siguiente Fórmula (XlVb): o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable fármaco del mismo.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, de las siguientes Fórmulas: en donde: p es 1, 2, 3, 4, ó 5, de preferencia 0, 1, 2, ó 3, R1 es independientemente halógeno, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
26. Un compuesto de la Fórmula (XX) de acuerdo con la reivindicación 25, el cual está en la configuración exo, como está representado por la siguiente Fórmula (XXb): o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en donde R es 2,4,5-trifluoro-fenilo, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde V es etileno, y el cual está en la configuración exo, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde: i) Y es -C(O)-; R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11, en donde R se selecciona independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)i-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ii) Y es -S(0)2- ó -S(0)N(R9)-; R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11, en donde R11 se selecciona independientemente a partir de halógeno, hidroxilo, ciano, amino, -C(0)OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y -N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2, en donde cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono presente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, ciano, amino, hidroxilo, y alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o iii) R es -N(R9(R10), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es de la Fórmula (VI): o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, el cual es de la Fórmula (IX): en donde X1 se selecciona a partir de -O-, -C(O)-, -S(0) , -N(R9)-, e hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, el cual es de la Fórmula (XII): en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 ó con la reivindicación 32, en donde X1 es: i) -N(R9)- o hidrocarbileno (por ejemplo, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11; o ii) -N(R9)- ó alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R .
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, el cual es de la Fórmula (XV): en donde X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente a partir de -O-, -C(O)-, -S(0)r, -N(R9)-, y alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, el cual es de la Fórmula (XVIII): (XVIII) en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 ó con la reivindicación 35, en donde uno de X1 y X2 es -N(R9)-; y el otro es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, 05 R11.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó con la reivindicación 12, o con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en donde -W-X1-Y- es uno de los siguientes enlazadores: No. W X1 Y 1 -C(O)- alquileno-C!.6 -C(0)-N(R9)- 2 -C(O)- -CH2- -C(0)-NH- 5 3 -C(O)- -C(O)- 4 -C(O)- -C(O)- 10 5 -C(O)- -N(R9)- H. 15 6 -C(O)- -N(R9)- 7 -C(O)- arileno -C(O)- 8 -C(O)- alquileno-C!.6 -C(O)- 9 -C(O)- arileno -N(R9)- 10 -C(O)- -CH2- -C(O)- 11 -C(O)- -CH(CH3)- -C(O)- 12 -C(O)- -C(CH3)2- -C(O)- 13 -C(O)- -C H2C H 2- -C(O)- en donde X1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, o con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en donde -W-X -Y- es uno de los siguientes enlazadores: en donde X1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R 1 , ó X2 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 , cuando X2 es alquileno.
39. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X1 ó X2 es alquileno o arileno 1, 2, 3, 4, ó 5 R11, de preferencia 1 ó 2 R11.
40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en donde R11 se selecciona a partir de un grupo espiro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NH-C(0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), fenilo, bencilo, hidroxilo, halógeno, amino, en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por amino, hidroxilo, -C(0)-N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)-NH-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -C(0)-NH2, (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o halógeno.
41. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R es: i) hidrocarbiloxilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R11, o ii) alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 R1 .
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: 318 319 320 X19 X20 o en cada caso, una sa l farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccionado a partir de: 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 NI N2 o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo.
44. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en una forma sustancialmente pura del enantiómero {R), en donde (R) se refiere a la configuración estereoquímica en C*.
45. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en una forma sustancialmente pura de la configuración exo del anillo de piperidina puenteado.
46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en donde la pureza es mayor al 95 por ciento.
47. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse en terapia.
48. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43.
49. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 48, la cual comprende además un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
50. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 48 ó con la reivindicación 49, la cual comprende además un agente terapéutico seleccionado a partir de los agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes con la obesidad o reguladores del apetito, agentes contra la hipertensión, agentes que aumentan las HDL, moduladores de absorción de colesterol, análogos y miméticos de Apo-A1, inhibidores de trombina, inhibidores de aldosterona, inhibidores de la acumulación de plaquetas, estrógeno, testosterona, moduladores selectivos del receptor de estrógeno, moduladores selectivos del receptor de andrógeno, agentes quimioterapéuticos, y moduladores del receptor 5-HT3 ó 5-HT4; o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos de los mismos.
51. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el agente es tegaserod, imatinib, vildagliptina, metformina, un derivado de tiazolidona, un ligando del receptor de sulfonil-urea, alisquireno, valsarían, orlistato, o una estatina, o sales farmacéuticamente aceptables o pro-fármacos.
52. Un producto que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, y un agente como se define en la reivindicación 50; como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia en terapia.
53. Un producto de acuerdo con la reivindicación 52, en donde el agente es como se define en la reivindicación 51.
54. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición seleccionada a partir de diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, trasplante de alo-injerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo deteriorado de la glucosa o tolerancia deteriorada a la glucosa, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares o renales, y trastornos neurodegenerativos o cognoscitivos, hiperglicemia, resistencia a la insulina, trastornos de lípidos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL, niveles altos de LDL, ateroesclerosis, restenosis vascular, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, retinopatía, nefropatía, neuropatía, síndrome X, hiperandrogenismo de ovarios (síndrome de ovario poliquístico), diabetes tipo 2, deficiencia de la hormona de crecimiento, neutropenia, trastornos neuronales, metástasis tumoral, hipertrofia prostética benigna, gingivitis, hipertensión, y osteoporosis.
55. El uso de acuerdo con la reivindicación 54, en donde la enfermedad o condición es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa.
56. El uso de acuerdo con la reivindicación 54, en donde la enfermedad es cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento medial hipertrófico en las arterias y/o en los vasos grandes, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, o hipertrofia mesanglial.
57. El uso de un compuesto de cualquiera de la reivindicaciones 1 a 43, para la fabricación de un medicamento para producir un efecto sedante o ansiolítico, atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos o las respuestas hormonales a la tensión, reducir la mortalidad y patología después de infarto de miocardio, modular la hiperlipidemia o las condiciones asociadas, o reducir los niveles de VLDL, LDL, ó Lp(a).
58. Un método para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43.
59. Un método de acuerdo con la reivindicación 58, en donde la enfermedad o condición es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 54 a 56.
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