BRPI0618585A2 - compostos, composição farmacêutica e usos dos mesmos para antagonizar uma ou mais proteases aspárticas em um indivìduo necessitado - Google Patents

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Salvacion Cacatian
Lawrence W Dillard
Alexey V Ishchenko
Jing Yuan
Zhenrong Xu
Gerard Mcgeehan
Robert D Simpson
Suresh B Singh
Wei Zhao
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Abstract

<UM>COMPOSTOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USOS DOS MESMOS PARA ANTAGONIZAR UMA OU MAIS PROTEASES ASPáRTICAS EM UM INDIVIìUO NECESSITADO.<MV> A presente invenção refere-se a inibidores de protease aspártica. Certos inibidores de protease aspártica da presente invenção podem ser representados pela seguinte fórmula estrutural ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os inibidores de protease aspártica descritos. A presente invenção refere-se ainda a métodos de antagonizar uma ou mais proteases aspárticas em um indivíduo necessitado, e métodos para tratamento de desordem mediada por protease aspártica utilizando os inibidores de proteases aspárticas presentemente descritos.

Description

COMPOSTOS, COMPOSICAO FARMACEUTICA E USOS DOS MESMOS PARA ANTAGONIZAR UMA OU MAIS PROTEASES ASPARTICAS EM UM INDIVIDUO NECESSITADO
A presente invenção reivindica a prioridade relativa aos Pedidos Provisórios de Patentes No. 60/845,291, 60/736,564, depositados em 14 de novembro de 2005, Pedido Provisório de Patente No. 60/845,331 depositado em 18 de setembro de 2006 e Pedido Provisório No. 60/845,331, depositado em 18 de setembro. Os ensinamentos dos pedidos acima são incorporados presentemente por referência. antecedentes da invenção
As proteases, incluindo renina, β-secretase (BACE), HIV protease, HTLV protease e plasmepsinas I e II, são implicações em um número de estados de doença. 0 produto de clivagem de antiteninogênio catalisado por renina está presente nos elevados níveis de angiotensina em hipertensão. É um entendimento difundido que os elevados níveis de β-amilóide, produto da atividade BACE na proteína precursora amilóide, sejam responsáveis pelas placas amilóides presentes no cérebro de pacientes afligidos pela doença Alzheimer. Os vírus HIV e HTLV dependem das proteases aspárticas para a maturação viral. O Plasmodium falciparum utiliza plasmopepsinas I e II para degradar a hemoglobina.
No sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) o peptídeo biologicamente ativo angiotensina II (Ang II) é gerado por um mecanismo em duas etapas. A protease aspártica renina altamente específica promove a clivagem do processado para Ang II pela enzima angiotensina-conversora específica (ACE) . A Ang II é conhecida por trabalhar pelo menos dois subtipos receptores denominados ATi AT2. Enquanto que ATl parece transmitir a maioria das funções conhecidas da Ang II, o papel da AT2 ainda é desconhecido.
A modulação da RAAS representa um maior avanço no tratamento de doenças cardiovasculares (Zaman, M.A. et al. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 621-636) . Os inibidores ACE e bloqueadores ATi foram aceitos como tratamentos de hipertensão (Waeber B. et al., "Te renin- angiotensin system: role in experimental and human hypertension", em Bekenhager W.H., Reidf J.L. (eds): Hipertension, Amsterdamf Elsevier Science Publishing Co, 1996, 489,519; Weber M.A. , Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S) . Adicionalmente, inibidores ACE são usados para a proteção renal (Rosenberg Μ. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al. , Kidney International, 1994, 45, S156), na prevenção de falhas cardíacas congestivas (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) and myocardial infarction (Pfeffer M. A. et al., N Engl. J. Med., 1992, 327, 669).
Interesse no desenvolvimento de inibidores de renina opõem-se a especificidade da renina (Kleinert H. D. , Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645) . O único substrato conhecido para renina é angiotensinogênio, o qual só pode ser processado (sob condições fisiológicas) pela renina. Em contrapartida, ACE também pode aderir bradiquinina, além de Ang I e pode ser substituído por quimase, uma protease serina (Husain Α., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). Em pacientes, a inibição de ACE conduzem ao acúmulo de bradiquinina, causando tosse (5-20%) e edema afioneuróticos com potencial risco de vida (0.1-0.2%) (Israili Ζ. H. et al., Annals of Internai Medicine, 1992, 117, 234). quimase não é inibida por inibidores ACE. Sendo assim, a formação de Ang II ainda é possível em pacientes tratados com inibidores ACE. 0 bloqueio do receptor ATl (e.g., por losartan) , por outro lado, super-expõe outros sub-tipos de receptores AT para Ang II, cuja concentração é dramaticamente aumentada pelo bloqueio de receptores ATI. Em resumo, espera-se que os inibidores de renina sejam superiores aos inibidores ACE e bloqueadores ATl não só em relação a segurança, mas, ainda mais importante, em relação a sua eficácia em bloquear o RAAS.
Apenas experimentos clínicos limitados (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al. , Am. Heart, 1991, 122, 1094) foram gerados sobre inibidores de renina, pois seu caráter peptidomimético confere uma atividade oral insuficiente (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645) . O desenvolvimento clínico de diversos compostos foram parados devido a este problema, além do alto custo dos materiais. Aparentemente apenas um composto chagou até os testes clínicos (Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). Logo, inibidores de renina estáveis metabolicamente, oralmente biodisponíveis e suficientemente solúveis, que possam ser preparados em larga escala, não estão. Recentemente, o primeiro inibidor de renina não peptídico foi descrito, o qual mostra alta atividade in vitro (Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; pedido de patente WO 97/09311; Maerki Η. P. et al. , Il Farmaco, 2001, 56, 21). A presente invenção refere-se a identificação inesperada de inibidores de renina, de narureza não-peptídica e de baixo peso molecular. São descritos inibidores de renina oralmente ativos, os quais são ativos nas indicações sobre regulação da pressão sangüínea, onde o sistema renina-quimase tissular pode ser ativado, resultando em fum funções locais patofisioloficamente alreradas, tais como renais, cardíacas e remodelagem vascular, aterosclerose, e retinose.
Todos os documentos citados são incorporados pela referência. RESUMO DA INVENÇÃO
Uma das modalidades da presente invenção é um inibidor de protease aspártica representado pela fórmula estrutural (I) :
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As variações na fórmula estrutural (I) são descritas nos parágrafos seguintes.
Z é -O- ou -CH2-.
X1 é uma ligação covalente, -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-. Yi é uma ligação covalente ou alquileno C1-C10 ou alquinileno C1-C10, cada um opC1onalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituíveis por halogênio, Ciano, hidroxila, alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3) , com a ressalva de que Yi é ligação covalente apenas quando X1 for uma ligação covalente.
R1 é a) Cicloalquil (C3-C7); ou b) fenil, heteroaril, ou heteroaril bicíclico opC1onalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente seleC1onados a partir de: 1) flúor, cloro, bromo, C1ano, nitro, alquil(C1-C6) , C1cloalquil (C3-C6), C1cloalquilalquil (C4-C7), alquenil(C2- C6) , C1cloalquilalquenil (C5-C7) , alquinil (C2-C6) , C1cloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo C1cloalquil (C3-C6) , halo C1cloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo Cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , C1cloalcóxi (C3-C6) , C1cloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcóxi (C1-C6) , halo C1cloalcoxi (C3-C6) , halo C1cloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6) ; ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente seleC1onados a partir de: flúor, cloro, Ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) , e halo alcóxi (C1-C3) , e aminocarbonil.
R2 é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), SC(O) (NH2) , -OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9) , -SC(S) (NHR9) , SC(O)(NHR9)i -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHR9)i - C(S) (NHR9) ou -NHC(O)H, em que R9 é alquil C1-C5 normal ou ramificado, haloalquil C1-C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) ou alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado. R3 is -H, -F, alquil C1-C5, -NHC(O)R10, -OH ou -OR10, em que R10 é alquila C1-C3, com a ressalva que quando R3 for -F ou -0H, então X não é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e R1 -Y1-Xi não é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), - OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9) , -SC(S) (NHR9) , -SC(O) (NHR9) , NHC(O)OR9, -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 OU -NHC(O)H; Q é Ql, Q2, Q3, Q4, Q5, ou Q6:
em que N e
<formula>formula see original document page 7</formula>
R4 é -H ou alquila (C1-C3) .
R5 é a) H, alquila (C1-C10) # cicloalquilalquil (C4-C10) , halo alquil (C1-C10) , hidroxi alquil (C1-C10) , halo cicloalquilalquil (C4-C10) ,cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado(C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10) , dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10),alquil hidroxilado (C1-C2)Cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado(C1-C2)Cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12Jalquil(C1-C3), alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , halo alcôxi (C1- C5) alquil (C1-C5) ,alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou heterociclil alquil (C1-C3)Saturado; ou b) fenil alquil (C1-C2) , fenoximetil ou heteroaril alquil (C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3) , halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , e halo alcoxi (C1-C3) ; e
R6 é a) H, alquila (C1-C10), Cicloalquilalquil(C4-C10), halo alquil (C1-C10) , hidroxi alquil (C1-C10) , halo cicloalquilalquil(C1-C10), cicloalquilalquil hidroxilado (C4- C10) , alquil (C1 -C2) cicloalquilalquil (C4-C10) # alquil halogenado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10) , dialquil(C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1- C2) cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8-C12) alquil (C1-C3) , alcoxi(C1- C5) alquil (C1-C5) , halo alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1- C5), ou heterociclil alquil (C1-C3); ou b) fenil alquil(C1- C2) , fenoximetil ou heteroaril alquil (C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3) , halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , e halo alcoxi (C1-C3) , desde que R5 e R6 não são ambos H.
G é OH, NH2 ou NHR7; R7 é a) alquil (C1-C6) , halo alquil (C1-C6) , cicloalquilalquil (C4-C10) , alcoxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou aminocarbonil alquil (C1-C6) ou b) fenil alquil (C1-C2) opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro,
ciano, alquil (C1-C3) , halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo alcoxi (C1-C3) ; ou c) R5 e R7 juntamente -CH2-, -(CH2)2-, (CH2)3-, ou -(CH2)4-, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, alquil (C1-C8) , halo alquil (C1-C8) , (C3-C6) cicloalquil, halo (C3-C6) cicloalquil, hidroxi cicloalquil (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquil (C1-C2) , halo cicloalquil (C3- C6) alquil (C1-C2) , cicloalquil hidroxilado (C3-C6) alquil (C1- C2) , alcoxi (C1- C8) , halo alcoxi (C1-C8) , cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , e heterociclil.
Outra modalidade da inveção é um inibidor de protease aspártica representado pela seguinte fórmula estrutural (I*) :
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. As variações na fórmula estrutural (I*) são descritas nos parágrafos seguintes.
Z é -O- ou -(CH2)q-, em que q é 0-3.
X1 é uma ligação covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-.
Y1 é uma ligação covalente ou alquileno C1-C10, alquenileno C1-C10 ou alquinileno C1-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituíveis por halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3) , desde que Yi seja uma ligação covalente apenas quando X1 for uma ligação covalente.
R1 é cicloalquil (C3-C7) , fenil, heteroaril, ou heteroaril bicíclico opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil (Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2- C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7) , alquinil (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcóxi (Ci-C6), cicloalcóxi (C3-C6), cicloalquilalcóxi (C4-C7), halo alcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6); e fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C3), e halo alcóxi (C1-C3), e aminocarbonil.
R2 é -NHC (=NR12) (NH2), -NHC (aNR12) (NHR9) <formula>formula see original document page 10</formula> OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), - H SC(O) (NH2), -OC(O) (NHR9), -OC(S) (NHR9), -SC(S) (NHR9), -SC(O)(NHR9)f -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHR9)f -C(S) (NHR9) ou -NHC(O)H, em que R9 é alquil C1- C5 normal ou ramificado, haloalquil C1-C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4), alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado e R12 é H, alquil (C1-C6), fenil, heteroaril, ciano, nitro, -S(O)R9' -S(O2)R9, -S(O2)NHR9, -S(O2)NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)(NH2), -C(O) (NHR9).
R3 é -H, -F, alquil C1-C5, -NHC(O)R10, -OH ou -OR10, em que R10 é alquila C1-C3, desde que quando R3 for -F ou -OH, então X1 não é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e R1 -Y1-X1 não é -OC(O) (NH2), -OC(S) (NH2), -SC(S) (NH2), -SC(O) (NH2), -OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9) , -SC(S) (NHR9) , -SC(O) (NHR9) , -NHC(O)OR9, -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 OU -NHC(O)H.
<formula>formula see original document page 11</formula>
R4 é -H ou alquila (C1-C3) .
R5 é a) H, alquila (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10) , halo alquil (C1-C10) , hidroxi alquil (Ci-C10) , halo cicloalquilalquil (C4-Ci0) , cicloalquilalquil (C4-C10)
hidroxilado, alquil (C1 -C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10) , dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-Ci0), alquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12) alquil (C1-C3) , alcóxi (C1-Cs) alquil (C1-Cs) » halo alcóxi (C1- C5) alquil (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil(Ci- C6) , cicloalquil (C3-C6) , cicloalquilalquil (C4-C7) , alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2- C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , cicloalcóxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcóxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halo Cicloalquilalcoxi(C4-C7)f alcanossulfonil (C1-C6) e aminocarbonil; ou b) fenil alquil (Ci-C2) , fenoximetil ou heteroaril alquil (C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil(C1-C6) , cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7) , alquinil (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , cicloalcoxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcoxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil(C1-C6) e aminocarbonil, em que sé 1 ou 2. R6 é a) H, alquila (C1-Ci0) , cicloalquilalquil (C4-C10) , halo alquil (C1-C10) , hidroxi alquil (C1-C10) , halo cicloalquilalquil (C4-C10) , cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1 -C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado (C1-C2)Cicloalquilalquil(C4-C10), dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado (C1-C2)Cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1-C2)Cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12) alquil (C1-C3) , alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , halo alcóxi(C1- C5) alquil (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil (Ci- C6) , cicloalquil (C3-C6) , cicloalquilalquil (C4-C7) , alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2- C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (Ci-C6) , halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (Ci-C6) , cicloalcóxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcoxi (Ci-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil (Ci-C6) e aminocarbonil; ou b) fenil alquil (Ci-C2) , fenoximetil ou heteroaril alquil (Ci-C2) cada um opcionalmente substituído por de Ia 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil(Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6) , cicloalquilalquil (C4-C7) , alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7) , alquinil (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , cicloalcóxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcoxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil (Ci-C6) e aminocarbonil, com a ressalva que R5 e R6 não são ambos H. G é OH, NH2 ou NHR7. R7 é a) alquil (C1-C6) , halo alquil (C1-C6) , cicloalquilalquil (C4-C10) , alcoxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou aminocarbonil alquil (Ci-C6) ou b) fenil alquil (C1-C2) opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3) , halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo alcoxi (C1-C3) ; ou c) R5 e R7 juntos são -CH2-, -(CH2)2-/ - (CH2)3-, ou -(CH2)4-, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, alquil (C1-C8) , halo alquil (C1-C8) , (C3-C6) cicloalquil, halo (C3-C6) cicloalquil, hidroxi cicloalquil (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquil (C1-C2) , halo cicloalquil (C3-
C6Jalquil(C1-C2), cicloalquil hidroxilado (C3-C6) alquil (C1- C2), alcoxi (C1- C8), halo alcoxi (Ci-C8) , cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , e heterociclil.
Outra modalidade da inveção é uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e um inibidor de protease aspártica presentemente descrito (isto é, um composto representado pela fórmula estrutural (I), fórmula estrutural (I*) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) . A composição farmacêutica é usada em terapia, por exemplo, para inibir uma desordem mediada por protease aspártica em um indivíduo.
Outra modalidade da inveção é um método de antagonizar uma ou mais proteases aspárticas em um indivíduo necessitado de tal tratamento. 0 método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficiente de um inibidor de protease aspártica presentemente descrito (isto é, um composto representado pela fórmula estrutural (I) , fórmula estrutural (I*) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Outra modalidade da inveção é um método de tratamento uma desordem mediada por protease aspártica em um indivíduo. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficiente de vim inibidor de protease aspártica presentemente descrito (isto é, um composto representado pela fórmula estrutural (I) , fórmula estrutural (I*) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo).
Outra modalidade da inveção é o uso de um inibidor de protease aspártica presentemente descrito (isto é, um composto representado pela fórmula estrutural (I), fórmula estrutural (I*) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para a fabricação de um medicamento para antagonizar uma ou mais proteases aspárticas em um indivíduo necessitado de tal tratamento.
Outra modalidade da inveção é o uso de um inibidor de protease aspártica presentemente descrito (isto é, um composto representado pela fórmula estrutural (I) , fórmula estrutural (I*) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) para a fabricação de um medicamento para o tratamento uma desordem mediada por protease aspártica em um indivíduo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
FIG. 1 é um gráfico mostrando mudanças na pressão média do sangue arterial de ratos trangênicos tratados com 10 mg/kg do composto XL-7. FIG. 2 é um gráfico mostrando concentrações médias de plasma do composto L-6a em ratos transgênicos ao longo do tempo pela administração oral 10 mg/kg do composto L-6a.
FIG. 3 é um gráfico mostrando mudanças na pressão média do sangue arterial de ratos trangênicos tratados com 10 mg/kg do composto L-6a.
FIG. 4 é um padrão de difração de Raio-X para pós, obtido de uma amostra do sal de tartrato do composto L-6a.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se um inibidor de protease aspártica representado pela fórmula estrutural (I), fórmula estrutural (I*) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Valores e valores particulares para as variações na fórmula estrutural (I) e da fórmula estrutural (I*) são descritas nos parágrafos seguintes. Para a fórmula estrutural (I):
Z é -O- ou -CH2-. Em uma modalidade particular, Z é -CH2-.
X1 é uma ligação covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-.
Em uma modalidade particular, Xi é uma ligação covalente -O-.
Y1 é uma ligação covalente ou alquileno C1-C10, alquenileno C1-C10 ou alquinileno C1-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituíveis por halogênio, ciano, hidroxila, alquila(C1- C3), alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3), com a ressalva de que Yi é ligação covalente apenas quando Xi for uma ligação covalente. Em uma modalidade particular, Y1 é alquileno C1- C5 opcionalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituíveis por halogênio, ciano, hidroxila, metila, metóxi, holo metóxi (C1-C3) . Mais particularmente, Y1 é alquileno (C1-C2) quando X1 for 0 ou Y1 é alquileno (C2- C3) quando X1 for uma ligação covalente.
R1 é a) cicloalquil (C3-C7); ou b) fenil, heteroaril, ou heteroaril bicíclico opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados representados por R11. Em lima modalidade particular, R1 é fenil opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados representados por R11.
R2 é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), - SC(O) (NH2) , -OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9) , -SC(S) (NHR9) , - SC(O)(NHR9)f -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHR9)f - C(S) (NHR9) ou -NHC(O)H. Em uma modalidade particular, R2 é -OC(O)(NHR9)i -NHC(O)OR9, -C(O)R9, -C(O) (NHR9) OU -NHC(O)H.
R3 é -H, -F, alquil C1-C5, -NHC(O)R10, -OH ou -OR10, em que R10 é alquila C1-C3, com a ressalva que quando R3 for -F ou -0H, então X1 não é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e R1 -Y1-X1 não é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2)f -SC(S)(NH2)f -SC(O)(NH2)f - OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9), -SC(S) (NHR9) , -SC(O) (NHR9) , NHC(O)OR9, -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 OU -NHC(O)H. Em uma modalidade particular, R3 é -H, -NHC(O)R10 ou -OH. Q é Ql, Q2, Q3, Q4, Q5, ou Q6:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que N e N são unidos por ligações truncadas; Em uma modalidade particular, Q é Ql ou Q2. Mais particularmente, Q é Ql.
R4 é -H ou alquila (C1-C3) . Em uma modalidade particular, R4 é -H.
R5 e R6 são, idependentemente: a) H, alquila (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10), halo alquil (C1-C10), hidroxi alquil (C1-C10), halo cicloalquilalquil (C4-C10), cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10) / alquil halogenado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4- C10), dialquil hidroxilado (C1-C2)C1cloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12) alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5), halo alcóxi(C1- C5) alquil (C1-C5), alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado; ou b) fenil alquil (C1-C2), fenoximetil ou heteroaril alquil(C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C3), e halo alcóxi (C1-C3), com a ressalva que R5 e R6 não são ambos H. Em uma modalidade particular, um entre R5 e R6 é -H ou metil e o outro é como descrito. Mais especificamente, R5 é como descrito e R6 é -H ou metil. Alternativamente, R5 e R6 são, independentemente, alquila (C1-C7), halo alquil (C1-C7), hidroxi alquil (C1-C7), ciclohexilmetil, 2- (ciclohexil)letil, halo ciclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, alquil (C1-C2) ciclohexilmetil, dialquil (C1-C2) ciclohexilmetil, hidroxilado alquil (C1-C2) Ciclohexilmetil, hidroxilado dialquil (C1-C2) Ciclohexilmetil, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil) metil. Em uma modalidade particular, um entre R5 e R6 é -H ou metil e o outro é como desC1ito. Mais espeC1ficamente, R5 é como desC1ito e R6 é -H ou metil. Alternativamente, R5 e R6 são, independentemente, alquila (C1-C4) , halo C1clohexilmetil ou Ciclohexilmetil hidroxilado. Em uma modalidade particular, um entre R5 e R6 é -H ou metil e o outro é como desC1ito. Mais espeC1ficamente, R5 é como desC1ito e R6 é -H ou metil.
G é OH, NH2 ou NHR7. Em uma modalidade particular, G é NH2 ou NHR7.
R7 é a) alquil (C1-C6) , halo alquil (C1-C6) , C1cloalquilalquil (C4-C10) / alcoxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou aminocarbonil alquil (C1-C6) ou b) fenil alquil (C1-C2) opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente seleC1onado a partir de: flúor, cloro, C1ano, alquil (C1-C3) , halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo alcoxi (C1-C3) ; ou c) R5 e R7 juntos são -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)3-, ou -(CH2)4-, opC1onalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, alquil (C1-C8) , halo alquil (C1-C8) , (C3-C6) Cicloalquil, halo (C3-C6) Cicloalquil, hidroxi C1cloalquil (C3-C6), Cicloalquil (C3-C6) alquil (C1-C2) , halo Cicloalquil (C3- C6) alquil (C1-C2) , C1cloalquil hidroxilado (C3-C6) alquil (C1- C2), alcoxi (C1- C8), halo alcoxi (C1-C8) , Cicloalcoxi (C3-C6) , halo Cicloalcoxi (C3-C6) , e heterociclil. Em uma modalidade particular, R7 é metil ou R5 e R7 juntos são -(CH2)3-, opC1onalmente substituído com alquil(C1-C4) ou C1clohexil. R9 é alquil C1-C5 normal ou ramificado, haloalquil C1- C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) ou alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado. Em uma modalidade particular, R9 é um alquil C1-C5 normal ou um haloalquil C1-C5 normal ou ramificado. Em outra modalidade particular R9 é metil ou etil.
R11 é 1) flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1- C6), cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6), cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (Ci-C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi(C3- C6), cicloalquilalcoxi (C4-C7), haloalcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halocicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6); ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, ciano, (C1-C3) alquil, halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3) e halo(C1-C3), e aminocarbonil. Em uma modalidade particular, R11 é cloro, flúor ou metil.
Em uma modalidade particular, quando R5 e R7 juntos com seus átomos intervenientes formam um anel ou quando G é hidroxila, R2 é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), - SC(O) (NH2), -OC(O) (NHR9), -OC(S) (NHR9), -SC(S) (NHR9), SC(O)(NHR9)f -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, ou -C(S)(NH2), em que R9 é alquil C1-C5 normal ou ramificado, haloalquil C1-C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) ou alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado.
Para a fórmula estrutural (I*): Z é -O- ou -(CH2)q-, em que q é 0-3.
X1 é uma ligação covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-.
Y1 é uma ligação covalente ou alquileno C1-C10, alquenileno C1-C10 ou alquinileno C1-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituíveis por halogênio, ciano, nitro, hidroxila, alquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3), desde que Y1 seja uma ligação covalente apenas quando X1 for uma ligação covalente.
R1 é cicloalquil (C3-C7), fenil, heteroaril, ou heteroaril bicíclico opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil (C1-C6), cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2- C6), cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcóxi (C1-C6) , cicloalcóxi (C3-C6), cicloalquilalcóxi (C4-C7), halo alcóxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6) ; e fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) , e halo alcóxi (C1-C3) , e aminocarbonil.
R2 é -NHC (=NR12) (NH2) , -NHC (=NR12) (NHR9) , <formula>formula see original document page 22</formula> OC(O) (NH2) , -OC(S) (NH2) , -SC(S) (NH2) , -SC(O) (NH2) , -OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9) , -SC(S) (NHR9) , -SC(O) (NHR9) , -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9f -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O) (NHR9), -C(S) (NHR9) OU -NHC(O)H, em que R9 é alquil C1-C5 normal ou ramificado, haloalquil C1-C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) , alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado e R12 é Hi alquil (C1- C6), fenil, heteroaril, ciano, nitro, -S(O)R9' -S(O2)R9, -S(O2)NHR9, -S(O2)NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)(NH2), -C(O) (NHR9).
R3 é -H, -F, alquil C1-C5, -NHC(O)R10, -OH ou -OR10, em que R10 é alquila C1-C3, desde que quando R3 for -F ou -OH, então X1 não é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e R1 -Y1-X1 não é -OC(O) (NH2) , -OC(S) (NH2) , -SC(S) (NH2) , -SC(O) (NH2) , -OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9) , -SC(S) (NHR9) , -SC(O) (NHR9) , -NHC(O)OR9, -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 OU -NHC(O)H. Q é Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, OU Q6:
<formula>formula see original document page 22</formula>
R4 é -H ou alquila (C1-C3) .
R5 é a) H, alquila (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10) , halo alquil (C1-C10) , hidroxi alquil (C1-C10) , halo cicloalquilalquil (C4-C10) , cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1 -C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado(C1-C2)Cicloalquilalquil(C4-C10), dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10),alquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado(C1-C2) cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- Ci2) alquil (Ci-C3) , alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , halo alcóxi(Ci- C5) alquil (Ci-C5) ,alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) ,
haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil(Ci- C6) , cicloalquil (C3-C6) , cicloalquilalquil (C4-C7) , alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2- C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , 15 halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , cicloalcóxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcóxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) ,halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil (C1-C6) e aminocarbonil; ou b) fenil alquil (C1-C2) , fenoximetil ou heteroaril alquil (Ci-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil(Ci-C6) , cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7) ,alquinil(C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), cicloalquilalcóxi (C4-C7), halo alcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalquilalcoxi (C4-C7), alcanossulfonil(C1-C6) e aminocarbonil, em que s é 1 ou 2.
R6 é a) H, alquila (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10), halo alquil (C1-C10), hidroxi alquil (C1-C10), halo cicloalquilalquil (C4-C10), cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1 -C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado (C1-C2)Cicloalquilalquil(C4-C10), dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado (C1-C2)Cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1-C2)Cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12) alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5), halo alcóxi(C1- C5) alquil (C1-C5), alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil (C1- C6), cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6), cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2- C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), cicloalquilalcóxi (C4-C7), halo alcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalquilalcoxi (C4-C7), alcanossulfonil (C1-C6) e aminocarbonil; ou b) fenil alquil (C1-C2), fenoximetil ou heteroaril alquil (C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil(Ci-C6), cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6), cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), cicloalquilalcóxi (C4-C7), halo alcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalquilalcoxi (C4-C7), alcanossulfonil (C1-C6) e aminocarbonil, com a ressalva que R5 e R6 não são ambos H.
G é OH, NH2 OU NHR7. R7 é a) alquil (C1-C6), halo alquil (C1-C6), cicloalquilalquil (C4-C10), alcoxi (C1-C5) alquil (C1-C5), ou aminocarbonil alquil (C1-C6) ou b) fenil alquil (C1-C2) opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo alcoxi (C1-C3) ; ou c) R5 e R7 juntos são -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2)3-, ou -(CH2)4-, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, alquil (C1-C8), halo alquil (C1-C8), (C3-C6) cicloalquil, halo (C3-C6) cicloalquil, hidroxi cicloalquil (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquil (Ci-C2), halo cicloalquil (C3- C6) alquil (C1-C2), cicloalquil hidroxilado (C3-C6) alquil (C1- C2), alcoxi (C1- C8), halo alcoxi (C1-C8), cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalcoxi(C3-C6), e heterociclil.
Em lima modalidade particular, R5 e R7 juntos com seus átomos intervenientes formam um anel ou quando G é hidroxila, R2 é -NHC (=NR12) (NH2) , -NHC(BNR12)(NHR9)f H , -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), SC(O) (NH2) , -OC(O) (NHR9) , -OC(S) (NHR9) , -SC(S) (NHR9) , -SC(O)(NHR9)1 -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, or -C(S)(NH2), em que R9 é alquil C1-C5 normal ou ramificado, haloalquil C1-C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) , alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado e R12 é H, alquil (C1-C6) , fenil, heteroaril, ciano, nitro, -S(O)R9' -S(O2)R9, -S(O2)NHR9, -S(O2)NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)(NH2), -C(O) (NHR9).
Em uma modalidade especifica, o inibidor de protease aspártica é representado pela fórmula estrutural (II) ou pela fórmula estrutural (IIa) , ou por um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, representado pela fórmula estrutural (II) ou (IIa):
<formula>formula see original document page 26</formula>
Valores e valores particulares para as variações na fórmula estrutural (II) e da fórmula estrutural (IIa) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) acima. Em uma modalidade particular, um entre R5 e R6 é -H ou metil e o outro é como descrito pelas a fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*); e o restante dos valores e valores particulares para a fórmula estrutural (II) e fórmula estrutural (IIa) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*). Mais particularmente, R6 é -H ou metil e o restante dos valores e valores particulares para a fórmula estrutural (II) e fórmula estrutural (IIa) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*).
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (III) - (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 27</formula> <formula>formula see original document page 28</formula>
Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (III) - (VII) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) acima. Em uma modalidade particular, um entre R5 e R6 é -H ou metil e o outro é como descrito pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*); e o restante dos valores e valores 10 particulares para as fórmulas estruturais (III) - (VII) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) . Mais particularmente, R6 é -H ou metil e o restante dos valores e valores particulares para as fórmulas estruturais (III)-(VII) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*).
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (IIIa) - (VIIa), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: <formula>formula see original document page 29</formula>
Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (IIIa) - (VIIa) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) acima. Em uma modalidade particular, um entre R5 e R6 é -H ou metil e o outro é como descrito pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*); e o restante dos valores e valores particulares para as fórmulas estruturais (IIIa) - (VIIa) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) . Mais particularmente, R6 é -H ou metil e o restante dos valores e valores particulares para as fórmulas estruturais (IIIa)-(VIIa) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) .
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (VIII) - (XII), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 31</formula>
η é 0, If 2, ou 3; e os valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (VIII) - (XII) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) acima. Em uma modalidade particular, um entre R5 e R6 é -H ou metil e o outro é como descrito pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) ; e o restante dos valores e valores particulares para as fórmulas estruturais (VIII) - (XII) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) . Mais particularmente, R6 é -H ou metil e o restante dos valores e valores particulares para as fórmulas estruturais (VIII) - (XII) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) .
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 32</formula> <formula>formula see original document page 33</formula>
Um primeiro conjunto de valores para o inibidor de protease aspártica representado pelas fórmulas estruturais (XIII)-(XVII) são descritos nos seguintes parágrafos:
R6 é -H ou metil;
R11 é flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) , cicloalquilalquil (C4-C7) , alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7) , alquinil (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (Ci-C6), halo cicloalquil (C3-C6) , halo Cicloalquilalquil(C4-C7), halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcoxi (Ci-C6) , cicloalcoxi(C3- C6), cicloalquilalcoxi (C4-C7) , haloalcoxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halocicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6); ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil,
heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, ciano, (C1-C3Jalquil, halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e halo (C1-C3), e aminocarbonil. η é 0, 1, 2 ou 3;
m é 2 ou 3; e
Valores e valores particulares para o restante das variações nas fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) são descritos pela fórmula estrutural (I) e fórmula estrutural (I*) ·
Um segundo conjunto de valores para o inibidor de protease arpãrtica representado pelas fórmulas estruturais (XIII)-(XVII) são descritos nos seguintes parágrafos:
Um dos R5 e R6 é -H, alquil (C1-C7) , halo alquil (C1-C7) , hidroxi alquil (C1-C7) , ciclohexilmetil, halociclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, (C1- C2)alquil ciclohexilmetil, dialquil(C1-C2) ciclohexilmetil, alquil (C1-C2) ciclohexilmetil hidroxilado, dialquil (C1- C2)ciclohexilmetil hidroxilado, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil) metil; e o outro é R6 sendo -H ou metil; e
Valores e valores particulares para o restante das variações são como descritos no primeiro grupo de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Um terceiro conjunto de valores para o inibidor de protease arpártica representado pelas fórmulas estruturais (XIII)-(XVII) são descritos nos seguintes parágrafos:
R5 é alquil (C1-C7) , halo alquil (Ci-C7) , hidroxi alquil (C1-C7) , ciclohexilmetil, halo ciclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, (C1-C2)alquil ciclohexilmetil, dialquil (C1-C2) ciclohexilmetil, (C1-C2) alquil ciclohexilmetil hidroxilado, dialquil (C1-C2) ciclohexilmetil hidroxilado, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil)metil;
R6 é -H ou metil;
G é NH2 ou NHR7;
R7 é metil ou R5 e R7 juntos são -(CH2)3- opcionalmente substituído com alquil C1-C4 ou ciclohexil; e
Valores e valores particulares para o restante das variações são como descritos no primeiro grupo de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Um quarto conjunto de valores para o inibidor de protease arpártica representado pelas fórmulas estruturais (XIII)-(XVII) são descritos nos seguintes parágrafos:
R5 é -H ou metil;
R6 é alquil (C1-C7) , halo alquil (C1-C7) , hidroxi alquil(C1-C7), ciclohexilmetil, halociclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, alquil(C1-C2) ciclohexilmetil, dialquil (C1-C2) ciclohexilmetil, alquil (C1-C2) ciclohexilmetil hidroxilado, dialquil (C1-C2) ciclohexilmetil hidroxilado, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil)metil;
G é NH2 OU NHR7;
R7 é metil ou R5 e R7 juntos são -(CH2)3- opcionalmente substituído com alquil C1-C4 ou ciclohexil ; e
Valores e valores particulares para o restante das variações são como descritos no primeiro grupo de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Um quinto conjunto de valores para o inibidor de protease arpártica representado pelas fórmulas estruturais (XIII)-(XVII) são descritos nos seguintes parágrafos: R9 é metil ou etil;
R11 é cloro, flúor ou metil; e
Valores e valores particulares para o restante das variações são como descritos no terçeiro grupo de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Um sexto conjunto de valores para o inibidor de protease arpártica representado pelas fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) são descritos nos seguintes parágrafos: R9 é metil ou etil; R11 é cloro, flúor ou metil; e
Valores e valores particulares para o restante das 25 variações são como descritos no quarto grupo de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (XVlII) - (XXII), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 37</formula> <formula>formula see original document page 38</formula>
Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XVIII) - (XXII) são descritos para o primeiro conjunto de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Alternativamente, valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XVIII) - (XXII) são descritos para o segundo conjunto de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) . Em outra alternativa, valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XVIII) - (XXII) são descritos para o terceiro conjunto de valores para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) . Ainda em outra alternativa, valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XVIII) - (XXII) são descritos para o quarto conjunto de valores para as fórmulas estruturais (XIII)- (XVII).
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (XIII) - (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 39</formula> <formula>formula see original document page 40</formula>
Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XXIII) - (XXV) são descritos para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII).
Em outra modalidade especifica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (XXVI) - (XXVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 40</formula>
(XXVI); <formula>formula see original document page 41</formula>
Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XXVI) - (XXVIII) são descritos para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII).
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspãrtica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (XXIX) - (XXXI), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: <formula>formula see original document page 42</formula>
Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XXIX) - (XXXI) são descritos para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (XXXII) - (XXXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XXXII) - (XXXIV) são descritos para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII). Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado por uma fórmula estrutural selecionada entre as fórmulas estruturais (XXXV) - (XXXVII) , ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
<formula>formula see original document page 44</formula> Valores e valores particulares para as variações nas fórmulas estruturais (XXXV) - (XXXVII) são descritos para as fórmulas estruturais (XIII) - (XVII) .
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da invenção é representado pela fórmula estrutural (XXXVIIa-e):
<formula>formula see original document page 45</formula>
R8 isobutil, ciclohexil, ciclopentil, ciclobutilmetil or isopropoxi e valores e valores particulares para o restante das variações são descritos para as fórmulas estruturais (III) - (VII).
Outra modalidade da invenção é cada um dos seguintes compostos ou seus enantiômeros, diasterômeros, ou sais farmaceuticamente aceitável:
<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table> <table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> <table>table see original document page 54</column></row><table> <table>table see original document page 55</column></row><table> <table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table>
Outra modalidade da invenção é cada um dos seguintes compostos listados abaixo ou seus sais, especialmente seus sais farmaceuticamente aceitável: <table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table> <table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> Outra modalidade da invenção é cada um dos seguintes compostos ou seus enantiômeros, diasterômeros, ou sais farmaceuticamente aceitável:
<table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table>
Outra modalidade da invenção é cada um dos seguintes compostos ou seus enantiômeros, diasterômeros, ou sais farmaceuticamente aceitável:
<table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table>
Outra modalidade da invenção é cada um dos seguintes compostos listados abaixo ou seus sais, especialmente seus sais farmaceuticamente aceitável:
<table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table> <table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 97</column></row><table> <table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <formula>formula see original document page 117</formula> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table>
Em outra modalidade da invenção é um inibidor de protease aspártica representado pela fórmula estrutural (XL):
<formula>formula see original document page 123</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: R1 é alquila, cicloalquil, cicloalquilalquil;
R2 é H ou alquila; R3 é F, Cl, Br, ciano, nitro, alquila, haloaquil, alcóxi,
halo alcóxi, ou alcanosulfonil; e η é 0, 1, 2, ou 3.
Em outra modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da presente invenção é um dos seguintes compostos ou seus enantiõmeros ou diasterômeros. Também estão incluidos os sais farmaceuticamente aceitável, solvatos, ou hidratos de todos os seguintes e seus enantiõmeros ou diasterômeros: <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table>
Em outra modalidade da invenção é um inibidor de protease aspártica representado pela fórmula estrutural (L) :
<formula>formula see original document page 126</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que: R1 é alquila, cicloalquil, cicloalquilalquil; R2 é H ou alquila;
R3 é F, Cl, Br, ciano, nitro, alquila, haloaquil, alcóxi, halo alcóxi, ou alcanosulfonil; e n é 0, 1, 2, ou 3 .
Em uma modalidade específica, o inibidor de protease aspártica da presente invenção é um dos seguintes compostos ou seus enantiõmeros ou diasterômeros. Também estão incluidos os sais farmaceuticamente aceitável, solvatos, ou hidratos de todos os seguintes e seus enantiõmeros ou diasterômeros: <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table>
Outra modalidade da invenção é um intermediário representado pela fórmula estrutural (XXXVIII) e seus sais, (preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis):
<formula>formula see original document page 129</formula>
E = H ou um grupo protetor de nitrogênio. Grupos protetores de amina incluem grupos protetores de cabamato, amida e sulfonamida conhecidos no estado da técnica (T. W. Greene and Ρ. G. Μ. Wuts ysProtective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999). Grupos específicos protetores de amina incluem tert-butoxicarbono. or benziloxicarbonil.
As variáveis restantes na Fórmula Estrutural (XXXVIII) são conforme descritas para a Fórmula Estrutural (I) e para a Fórmula Estrutural (I*).
Uma outra modalidade da presente invenção é um intermediário representado pela Fórmula Estrutural (XXXIX) e seus sais;
<formula>formula see original document page 130</formula>
E= H ou grupo protetor de nitrogênio; η é 0,1,2 ou 3; e as variáveis restantes da Fórmula Estrutural (XXXIX) são conforme descritas para a Fórmula Estrutural (I) e a Fórmula Estrutural (I*).
Uma outra modalidade da invenção é cada um dos seguintes compostos ou seus enantiômeros, diastereoisômeros ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
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Uma outra modalidade da presente invenção é cada um dos compostos a seguir ou seus enantiômeros, diastereoisômeros, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
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Compostos adicionais da presente invenção são listados abaixo. Também são incluídos os enantiômeros ou diastereoisômeros ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis
<table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table>
Quando qualquer variável (por exemplo, aril, heterociclil, Rii R2, etc.) ocorre mais de uma vez em um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de qualquer outra ocorrência. "Alquil" significa um radical hidrocarbonato saturado alifático de cadeia normal ou ramificada, mono ou bivalente e que possui um número específico de átomos de carbono. Então, "alquil (C1-C8)" refere-se a um radical de 1 a 8 átomos de carbono em um arranjo linaar ou ramificado, "alquil (C1-C6)" inclui metil, etil, propil, butil, pentil e hexil.
"Alquileno" siginifica -[CH2]X-, em que x é um inteiro positivo, x é tipicamente de 2 a 4 e mais tipicamente de 2 a 3. Os grupos alquileno são opcionalmente substituídos por qualquer um ou mais de um átomos de carbono, i.e., um átomo de carbono que é ligado a um hidrogênio, em que o hidrogênio é substituído com um substituinte.
"Alquenileno é um grupo alquileno em que pelo menos uma única ligação ligando os grupos adjacentes foi substituída por uma ligação dupla. Os grupos alquileno são opcionalmente substituídos em qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis, i.e., um átomo de carbono que é ligado a um hidrogênio, em que o hidrogênio é substituído por um substituinte.
"Alquinileno" é um grupo alquinileno em que pelo menos uma única ligação ligando os grupos metileno foi substituída por uma dupla ligação. Os grupos alquinileno são opcionalmente subsituídos por qualquer um ou mais átomos de carbono substituíveis, i.e., um átomo de carbono que é ligado a um hidrogênio, em que o hidrogênio é substituído por um substituinte. "Cicloalquil" significa um radical hidrocarbonato cíclico substituído que possui um número específico de átomos de carbono. Então, cicloalqui (C3-C7) significa um radical que possui de 3 a 7 átomos de carbono arranjados em um anal. Cicloalqui (C3-C7) inclui ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil.
Haloalquil e halocicloalquil incluem grupos mono, poli e pehaloalquil onde os halogênios são independentemente selecionados a partir de flúor, cloro e bromo.
Anéis saturados heterocíclicos são anéis heterocíclicos de 4,5,6 e 7 membros que contêm de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, OeSe incluem pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropiran, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, isoxazolidina, 1,3- dioxolana, 1,3-ditiolana, 1,3-dioxana, 1,4- dioxana, 1,3- ditiana, 1,4-ditiana, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina 1,1- dióxido, tetrahidro-2H-l,2-tiazina 1,1 -dióxido, e isotiazolidina 1,1 - dióxido. Anéis oxo saturados e substituídos incluem tetrahidrotiofeno 1 -oxido, tetrahidrotiofeno 1,1 -dióxido, tiomorfolina 1 -óxido, tiomorfolina 1,1 -dióxido, tetrahidro-2H-l,2-tiazina 1,1 dióxido, e isotiazolidina 1,1 -dióxido, pirrolidin-2- ona, piperidin-2-ona, piperazin-2-ona, e morfolin-2-ona.
"Heteroaril" significa um radical anol monocíclico e policíclico monovalente e heteroaromático que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de Ν, O e S. Anéis heteroaril incluem furil, tienil, tiofenil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, piridinil-N-óxido, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, indolil, isoindolil, benzo[b] furil, benzo[b]tienil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-quinolizinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, ftalzinil, quinazolinil, quinoxalinil, 1,8- naftiridinil, 1,2,3 -triazolil, 1, 2,4-triazolil, 1,3,4- oxadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1, 2, 5-tiadiazolil-l -oxido, 1,2,5-tiadiazolil- 1,1- dióxido, 1, 3 , 4-tiadiazolil, 1,2,4- triazinil, 1,3,5-triazinil, tetrazolil, e pteridinil.
Anéis heteroaril bicíclicos são sistemas de anéis fundidos biciclo[4.4.0] e biciclo [4.3.0] dos quais pelo menos um anol é aromático contendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, OeSe incluem indol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzotiofeno, benzofurano, 2,3-dihidrobenzofurano, benzodioxol, benzimidazol, indazol, benzisoxazol e benzotiazol.
Anéis bicicloalquil são sistemas de anéis fundidos ligados em ponte e do tipo eespiro e incluem biciclo[1.1.0]butano, biciclo[1.2.0]pentano, biciclo[2.2.0]hexano, biciclo [3.2.0]heptano, biciclo[3.3.0]octano, biciclo [4.2.0] octano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano e biciclo[3.3.3]undecano, espiro[2.2]pentano, espiro[2.3]hexano, espiro[3.3]heptano, espiro[2.4]heptano, espiro[3.4]octano e espiro[2.5]octano.
"Alcóxi" significa um radical alquil ligado através de um átomo de ligação oxigênio.
"Alcóxi (C1-C4)" inclui metoxi, etoxi, propoxi e butoxi.
"Aromático" significa um sistema de anel cicloalquil insaturado.
"Aril" significa um sistema de anel monocxclico ou policíclico. Sistemas aril incluem fenil, naftenil, fluorenil, indenil, azulenil e antracenil.
"Hetero" refere-se à substituição de pelo menos um átomo de carbono que é membro de um sistema de anel por pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N,S e O. Um anel hetero pode ter 1,2,3 ou 4 átomos de carbono membros substituídos por um heteroátomo.
"Oxo" refere-se a =0. Quando um grupo oxo é um substituinte em um átomo de carbono, eles formam um grupo carbonila (-C(O)-). Quando o grupo oxo é um substituinte em um átomo de enxofre, eles formam vim grupo sulfinil (sulfóxido -S(O)-). Quando dois grupos oxo são substituintes em um átomo de enxofre, eles formam um grupo sulfonil (sulfona -S(O)2-)
Enantiômeros, Diastereoisômeros e sais
Certos inibidores de protease aspártica presentemente descritos podem existir em várias formas tautoméricas. A presente invenção engloba todas essas formas, incluindo aquelas não descritas estruturalmente. Certos inibidores de protease aspártica presentemente descritos podem existir em várias formas estereoisoméricas. Estereoisômeros são compostos que diferem apenas em seu arranjo espacial. Os enantiômeros são pares de estereoisômeros cujas imagens no espelho não podem ser sobrepostas, mais comumente porque elas contêm um átomo de carbono assimetricamente substituiído que atua como um centro quiral. "Enantiômero" significa um dentre um par de moléculas que são imagens no espelho uma da outra e não podem ser sobrepostas. Diastereoisômeros são estereoisômeros que não são imagens especulares relacionadas, mais comumente porque elas contêm dois ou mais átomos de carbono substituídos. O símbolo "*" em uma fórmula estrutural representa a presença de um centro de carbono quiral. "R" e "S" representam a configuração de substituintes ao redor de um ou mais átomos de carbono quirais. Então "R*" e wS" denotam as configurações relativas de substituintes ao redor de um ou mais átomos de carbono quirais. Quando um centro quiral não é definido como R ou S e a configuração do centro quiral não é definida por outros meios, tanto a configuração pode estar presente ou uma mistura de configurações está presente.
wRacemato" ou "mistura racêmica" significa um composto com quantidades equimoleculares de dois enantiômeros em que tais misturas não exibem atividade óptica, i.e., elas não rodam o plano de luz polarizada.
"Isômero geométrico" significa isômeros que diferem na orientação de átomos substituintes em relação à dupla ligação carbono-carbono, em um anel cicloalquil ou em um sistema bicíclico ligado em ponte. Os átomos (outros que não H) em cada lado de uma ligação dupla carbono-carbono podem estar em uma configuração E (substituintes estão em lados opostos da ligação dupla carbono-carbono) ou uma configuração Z (substituintes são orientados no mesmo lado).
Átomos (outros que não H) ligados a vim anel carbocíclico pode ser uma configuração eis ou trans. Na configuração eis, os substituintes estão do mesmo lado em relação ao plano do anel; na configuração trans, os substituintes estão em lados opostos em relação ao plano do anel. Uma mistura de espécies eis e trans é designada "cis/trans".
"R, S, S*, R*, Ε, Z, eis e trans" indicam configurações relativas ao núcleo da molécula.
0 ponto em que um grupo ou porção é ligada ao restante do composto ou um outro grupo pode ser indicado por que representa ou .
Os inibidores de protease aspártica descritos podem ser preparados como isômeros individuais tanto por síntese específica ou resolvidos a partir de uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencionais incluem a formação do sal de uma base livre de cada isômero de um par isomérico utilizando vim ácido opticamente ativo (seguido de cristalização fracionada e regeneração da base livre), formando o sal da forma ácida de cada isômero de vim par isomérico utilizando uma amina opticamente ativa (seguida de cristalização fracionada e regeneração do ácido livre) formando um és ter ou amida de cada um dos isômeros de um par isomérico utilizando um ácido opticamente puro, amina ou álcool (seguido de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral), ou resolvendo uma mistura isomérica tanto do matorial de partida quanto do produto final utilizando vários métodos cromatográficos conhecidos.
Quando a estereoquímica de um inibidor de protease aspártica presentemente descrito é determinada ou descrita pela estrutura, o estereoisômero determinado ou descrito é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,99% em peso puro em relação aos outros estereoisômeros. Quando um único enantiômero é determinado ou descrito pela estrutura, o referido enantiômero é 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,99% em peso opticamente puro. A pureza óptica percentual em peso é a razão do peso do enantiômero em relação ao peso do enantiômero mais o peso de seu isômero óptico.
Quando um inibidor de protease aspártica é determinado pela estrutura sem indicar a estereoquímcia, e o inibidor possui pelo menos um centro quiral, deve ser entendido que o nme ou a estrutura engloba um enantiômero do inibidor livre do isômero óptico correspondente, uma mistura racêmica do inibidor e misturas enriquecidas em um enantiômero relativo a seu isômero óptico correspondente.
Quando um inibidor de protease aspártica é determinado ou descrito por uma estrutura sem indicar a estereoquímica e possui pelo menos dois centros quirais, deve ser entendido que o nome ou a estrutura que abrange um diastereoisômero livre de outros diastereoisômeros, misturas de diastereoisômeros, misturas de pares diastereoisoméricos, misutras de diastereoisômeros em que um diastereoisômero é enriquecido em relação ao outro diastereoisômero(s) e as misturas de pares de diastereoisômeros em que um par diastomérico tenha enriquecido em relação ao outro par diastomérico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos inibidores de protease aspártica são incluídos na presente invenção. Por exemplo, um sal de ácido de inibidores de protease aspártica contendo uma amina ou grupo básico que possa ser obtido pela reação do composto com um ácido orgânico ou inorgânico, resultando nas formas de sal aniônico farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais aniônicos incluem o acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrobrometo,
hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato,
salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, e sais de trietiodeto.
Os sais de inibidores de protease aspártica contendo ácido carboxílico ou outro grupo funcional acídico pode ser preparado pela reação com uma base aceitável. Tal sal farmaceuticamente aceitável pode ser feito com uma base que rende um cátion farmaceuticamente aceitável, que inclui sais de metal alcalino (especialmente sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e amônio, bem como sais feitos de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis tais como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, 2- hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2- hidroxietil)amina, procaína, dibenzilpiperidina, desidroabietilamina, N,N'-bisdesidroabietilamina, glucamina, N- metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, e aminoácido básico tal como lisina e arginina.
Quando um inibidor de protease aspártica ou seu sal farmaceuticamente aceitável é denominado ou descrito pela estrutura deve ser entendido que os solvatos ou hidratos do inibidor de protease aspártica ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis estão também incluídos. "Solvatos" referem-se a forma cristalinas em que as moléculas de solvente são incorporadas em uma rede cristalina durante a cristalização. O solvato pode incluir água ou solventes não aquosos tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e EtOAc. Os solvatos, em que a água é a molécula de solvente incorporada à rede cristalina, são normalmente referidos como sendo "hidratos". Os hidratos incluem hidratos estequiométricos bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
Quando um inibidor de protease aspártica ou seu sal farmaceuticamente aceitável é denominado ou descrito pela estrutura, deve ser entendido que o composto, incluído seus solvatos, pode existir nas formas cristalinas, não cristalinas ou como uma mistura destas. O inibidor de protease aspártica ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos podem também exibir polimorfismo (i.e., a capacidade de ocorrer em diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como "polimorfos". Deve ser entendido que quando denominado ou descrito pela estrutura, os inibidores de protease aspártica e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratos também incluem todos os respectivos polimorfos. Os polimorfos possuem a mesma composição química, mas diferem no empacotamento, no arranjo geométrico e outras propriedades físicas diferentes tais como forma, densidade, dureza, deformação, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos normalmente exibem diferentes pontos de fusão, espectros de infravermelho, e padrões de difração pulverulenta de raio X, que podem ser utilizadas para identificação. Uma pessoa versada na técnica irá apreciar que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, pela mudança ou ajuste das condições utilizadas na solidificação do composto. Por exemplo, as mudanças na temperatura, pressão, ou solvente pode resultar em diferentes polimorfos. Além disso, um polimorfo pode espontaneamente ser convertido em outro polimorfo sob certas condições.
Pode ser necessário e/ou desejável durante a síntese proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas objetivadas. Os grupos de proteção convencionais são descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts wProtective Groups em Organic Synthesis" John Wiley and Sons, Inc., New York 1999. Os grupos de proteção podem ser adicionados e removidos utilizando os métodos conhecidos na arte.
Os inibidores de protease aspártica são úteis para o melhoramento ou tratamento de desordens ou doenças em que o decréscimo dos níveis de produtos de protease aspártica é eficaz no tratamento do estado de doença ou no tratamento de infecções em que o agente infeccioso depende da atividade de uma protease aspártica. Na hipertensão de níveis elevados de angiotensina I, o produto de clivagem de angiotensina catalisada por renina está presente. Os níveis elevados de β amilóide, o produto de atividade BACE na proteína precursora amilóide, é creditada a responsabilidade pelas placas amilóides presentes no cérebro de pacientes com a doença de Alzheimer. Os vírus HIV e HTLV dependem de suas respectivas proteases aspárticas para a maturação viral. O Plasmodium falciparum utiliza plasmapsinas I e II para degradar hemoglobina.
Os inibidores de protease aspártica são úteis para o melhoramento ou tratamento de desordens ou doenças em que o decréscimo dos níveis de produtos de renina é eficaz no tratamento de um estado de doença. Nos níveis elevados de hipertensão de angiotensina I, o produto de clivagem de angiotensina catalisada por renina está presente. Então, os inibidores de protease aspártica descritos podem ser utilizados no tratamento da hipertensão; a falha cardíaca tal como falha cardíaca congestiva (aguda ou crônica); disfunção ventricular esquerda; hipertrofia cardíaca; fibrose cardíaca; cadiomiopatia (por exemplo, miopatia diabética cardíaca e miopatia cardíaca pós-infarto); arritmias supraventricular e ventricular; fibrilação atrial, contração atrial; remodelação vascular danosa; infarto do miocárdio e suas seqüelas; aterosclerose; angina (se instável ou estável); condições de falha renal, tal como nefropatia diabética; glomerulonefrite; fibrose renal; escleroderma; esclerose glomerular; complicações microvascular, por exemplo, retinopatia diabética; hipertensão vascular renal; vasculopatia; neuropatia; doença dos vasos coronários; proteinúria; albumenúria; hipertensão pós-cirúrgica; síndrome metabólica; obesidade; restenose decorrente de angioplastia; complicações oculares vasculares, por exemplo, aumento da pressão intraocular, glaucoma, e retinopatia; crescimento vascular anormal; doenças relacionadas a angiogênese, tais como degeneração macular neovascular relacionada à idade; hiperaldosteronismo; estados de ansiedade; e desordens cognitivas (Fisher N.D.; Hollenberg Ν. K. Expert Opin. Investig. Drugs. 2001, 10, 417-26). Uma composição farmacêutica da invenção pode, alternativamente ou em adição ao inibidor de protease descrita, compreender um sal farmaceuticamente aceitável de um metabólito tal como um composto ou sal e mais um ou mais veículos farmaceuticamente aceitável deste.
A invenção inclui um método terapêutico para o tratamento ou melhora de uma doença mediada por protease aspártica em um indivíduo necessitada compreendendo a administração em um paciente necessitado de uma quantidade eficaz de um composto dos inibidores de protease aspártica descritos presentemente, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável.
Os métodos de administração incluem a administração de uma quantidade eficaz (i.e., uma quantidade terapeuticamente eficaz) de vim composto ou composição da invenção em diferentes períodos durante o curso de terapia ou correntemente em uma forma de combinação. Os métodos da presente invenção incluem todos os regimes de tratamento.
"Uma quantidade eficaz" significa que uma quantidade eficaz do agente do composto ativo que elícita a resposta biológica desejada em vim sujeito. Tal resposta inclui o alívio dos sintomas da doença ou desordem a ser tratada. A quantidade eficaz de um inibidor de protease aspártica descrito em tal método terapêutico é de cerca de 0,Olmg/kg/dia a cerca de lOmg/kg/dia, preferivelmente de cerca de 0,5mg/kg/dia a cerca de 5mg/kg/dia. A presente invenção inclui o uso de um inibidor de protease aspártica descrito para a preparação de uma composição para o tratamento ou melhora de uma desordem crônica mediada por protease aspártica ou doença ou infecção em um indivíduo necessitado, em que a composição compreende uma mistura de um ou mais dos inibidores de protease aspártica descritos e um veículo opcional farmaceuticamente aceitável.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" significa compostos e composições que são de pureza suficiente e qualidade para uso na formulação de uma composição da presente invenção e que, quando apropriadamente administrado em um mamífero ou humano, não produz reação adversa.
"Desordem ou doença mediada por protease aspártica" inclui desordens ou doenças associadas à expressão elevada ou sobre-expressão de proteases aspárticas e condições que acompanham tais doenças.
Uma modalidade da presente invenção inclui a administração de um inibidor de protease aspártica descrito presentemente em uma terapia de combinação (ver patentes US5821332; US6716875, US5663188 ou Fossa, A.A.; DePasquale, M. J.; Ringer, L.J.; Winslow, R. L. "Synergistic effect on reduction in blood pressure with coadministration of a renin inhibitor ou an angiotensin-converting enzyme inhibitor with an angiotensin II receptor antagonist" Drug Development Research 1994, 33 (4), 422-8) com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de hipertensão incluindo a- bloqueadores, β-bloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos, natriuréticos, saluréticos, anti- hipertensivos de ação central, inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), inibidores de ACE dual e endopeptidase neutra (NEP), bloqueadores de receptores de angiotensina (ARBs), inibidores de aldosterona sintase, antagonistas de receptores de aldosterona, antagonistas de receptores de endotelina.
Os α-bloqueadores incluem doxazosina, prazosina, tamsulosina e terazosina.
Os β-bloqueadores para terapia de combinação são selecionados a partir de atenolol, bisoprol, metropol, acetutolol, esmolol, celiprolol, taliprolol, acebutulol, oxprenol, pindolol, propanolol, bupranolol, penbutolol, mepindolol, carteolol, nadolol, carvedilol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os bloqueadores do canal de cálcio incluem dihidropiridinas (DHPs) e não-DHPs. Certos DHPs são amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, nigulpidina, niludipina, nimodiphina, nisoldipina, nitrendipina, and nivaldipina, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Não-DHPs são flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil, e verapimil e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado a partir de amilorida, clorotiazida, hidroclorotiazida, metiltiazida e clorotalidon.
Anti-hipertensivos de ação central incluem clonidina, guanbenz, guanfacina e metildopa.
Inibidores ACE incluem, alacepril, benazepril, benazaprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, moexipiril, moveltopril, perindopril, quniapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, temocapril, trandolapril e zofenopril. Inibidores ACE específicos são benazepril, enalapril, lisinopril, e ramipril.
Inibidores de ACE/NEP dual são, por exemplo, omaprilat, fasidotril e fasidotrilat.
ARB's específicos incluem candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan e valsartan.
Inibidores de aldosterona sintase específicos são anatrozol, fadrozol e exemestano.
Aldosterona-receptor antagonista são spironolactona e epelerona.
Um antagonista aldosterona-receptor específico é, por exemplo, bosentan, enrasentan, atrasentan, darusentan e tezosentan e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade de presente invenção inclui a administração de um inibidor de protease aspártica descrito presentemente ou uma respectiva composição em uma terapia de combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de AIDS incluindo inibidores de transcriptase reversa, inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeo, outros inibidores de HIV protease, inibidores de HIV integrase, inibidores de ligação e fusão, drogas complementares (antisense) e estimuladores imune.
Inibidores de transcriptase reversa são zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina, lamivudina, abacavir, tenofovir e entricitabina.
Específicos inibidores de transcriptase reversa não nucleosídeo são nevirapina, delaviridina e efavirenz.
Específicos inibidores de protease de HIV são saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir e fosamprenavir.
Inbidores de integrase específicos são L-870, 810 e S- 1360 .
Inibidor de ligação e fusão específicos é o enfurvirtide.
Uma modalidade da presente invenção inclui a administração de um inibidor de protease aspártica descrito presentemente ou uma composição deste em uma terapia de combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de malária incluindo artemisinina, cloroquina, halofantrina, hidroxicloroquina, melfloquina, primaquina, pirimetamina, quinina e sulfoxamida.
Uma terapia de combinação inclui a co-administração de um inibidor de protease aspártica descrito presentemente e o referido outro agente, a administração seqüencial do inibidor de protease aspártica descrito e o outro agente, a administração de uma composição contendo o inibidor de protease aspártica ou a administração simultânea de composições separadas contendo o inibidor de protease aspártica e o outro agente.
A presente invenção também inclui o processo para obtenção da composição que compreende a mistura de um ou mais inibidores de protease aspártica descritos e iam veículo opcional farmaceuticamente aceitável; e inclui aquelas composições que resultam de um processo o qual inclui técnicas farmacêuticas convencionais.
As composições da presente invenção incluem a administração ocular, oral, nasal, transdérmica, tópica, com ou sem oclusão, intravenosa (tanto bolus quanto infusão), e injeção (intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intratumoral ou parenteral) . A composição pode ser em uma unidade de dosagem tal como tablete, pílula, cápsula, pó, grânulo, lipossoma, resina de troca iônica, solução ocular estéril, ou dispositivo de distribuição ocular (tal como lente de contato e similares para facilitar a liberação imediata, liberação temporal ou liberação controlada), solução parenteral ou suspensão, aerossol medido ou spray líquido, gota, ampola, dispositivo autoinjetor ou supositório; para administração ocular, oral, intranasal, sublingual, parenteral ou retal, ou por inalação ou insuflação. As composições da presente invenção, adequadas para a administração ora incluem formas sólidas tais como pílulas, tabletes, mini cápsulas, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação temporal e liberação sustentada), grânulos e pós; e formas líquidas tais como soluções xaropes, elixires, emulsões e suspensões. Formas úteis para administração ocular incluem soluções estéreis ou dispositivos para distribuição ocular. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
As composições da presente invenção podem ser administradas em uma forma adequada para administração semanal ou mensal. Por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injeção intramuscular (por exemplo, um sal de decanato) ou para proporcionar uma solução para administração oftálmica.
A forma de dosagem contendo a composição da presente invenção contêm uma quantidade eficaz do ingrediente ativo para proporcionar um efeito terapêutico e/ou profilático. A composição pode conter de cerca de 5000mg a cerca de 0,5mg (preferivelmente de cerca IOOOmg a cerca de 0,5) de um inibidor de protease aspártica descrito ou seu sal e pode ser constituído de qualquer forma aceitável para o modo selecionado de administração. A composição pode ser administrada como cerca de 1 a cerca de 5 vezes ao dia. A administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser empregada.
Para administração oral, a composição é preferivelmente na forma de um tablete ou cápsula contendo, por exemplo, 500 a 0,5mg do composto ativo. As dosagens podem variar dependendo dos fatores associados ao paciente em particular que está em tratamento (por exemplo idade, peso, dieta e tempo de administração) , a severidade da condição que está sendo tratada, o composto que está sendo empregado, o modo de administração, e a força da preparação.
A composição oral é preferivelmente formulada como uma composição homogênea, em que o ingrediente ativo é disperso mesmo em uma mistura, que pode ser prontamente subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades iguais de um inibidor de protease aspártica descrito. Preferivelmente, as composições são preparadas ao misturar um inibidor de protease aspártica descrito (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) com um ou mais veículos opcionalmente presentes (tais como amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante, agente de aglutinação e agente desintegrante), um ou mais excipientes farmaceuticamente inertes (tais como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, agentes corantes e xarope), um ou mais ingredientes de formação de tabletes convencionais (tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcio e qualquer variedade de gomas) e um diluente opcional (tal como água). Os agentes aglutinantes incluem, amido, gelatina e açúcares naturais (por exemplo, glicose e beta lactose)) adoçantes de milho e gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia e tragacanto). Agentes desintegrantes incluem amido, metil celulose, agar e bentonita.
Tabletes e cápsulas representam uma forma de unidade d dosagem oral vantajosa. Os tabletes podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com um filme utilizando técnicas padronizadas. Os tabletes podem também ser revestidos ou de outra forma compostos para proporcionar um efeito terapêutico de liberação controlada. A forma de dosagem pode compreender um componente de dosagem interna e um componente de dosagem externa, em que o componente de dosagem externa está na forma de iam envelope sobre o componente interno. Os dois componentes podem também ser separados por uma camada que resiste à desintegração no estômago (tal como uma camada entérica) e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno ou uma camada que demore ou sustente a liberação. Uma variedade de camadas entéricas ou não entéricas ou materiais de revestimento (tais como ácidos poliméricos, laças, álcool acetílico e acetato de celulose ou combinações destas inclui um inibidor de protease aspártica e um veículo de liberação lenta biodegradável (por exemplo, um veículo polimérico) ou um veículo de liberação lenta farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um veículo trocador de íon)). Os veículos de liberação lenta biodegradáveis e não biodegradáveis são bem conhecidos da arte. Os veículos biodegradáveis são utilizados a partir de partículas ou matrizes que retêm um agente ativo e que lentamente degradam/dissolvem em um ambiente adequado (por exemplo, aquoso acídico, básico e outros) para liberar o agente. Tais partículas são preferivelmente nanopartícuias (por exemplo, na faixa de cerca de 1 a 500nm em diâmetro) . Em um processo para preparação em uma composição de liberação lenta, um veículo de liberação lenta e um inibidor de protease aspártica descrito são primeiramente dissolvidos ou dispersos em um solvente orgânico. A mistura resultante é adicionada dentro de uma solução aquosa contendo um agente de superfície ativa para produzir uma emulsão. O solvente orgânico é então evaporado a partir da emulsão para proporcionar uma suspensão coloidal de partículas que contêm o veículo de liberação lenta e o inibidor de protease aspártica.
Os inibidores de protease aspártica podem ser incorporados para administração oral em uma forma líquida tal como soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões com flavorizantes e com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim e outros, ou elixires ou veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes adequados ou agentes de suspensão para suspensões aquosas, incluem gomas naturais e sintéticas tais como tragacanto, acácia, alginato, dextran, sódio carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, e gelatina. As formas líquidas em agentes de suspensão flavorizados ou dispersantes podem incluir gomas naturais e sintéticas. Para administração parenteral, as suspensões estéreis e soluções são desejadas. As preparações isotônicas que geralmente contêm conservantes adequados são empregadas quando a administração intravenosa é desejada.
Os inibidores de protease aspártica desejados podem ser administrados parenteralmente via injeção. Uma formulação parenteral pode consistir do ingrediente ativo dissolvido em ou misturado com um veículo líquido inerte apropriado. Os veículos líquidos aceitáveis normalmente compreendem solventes e outros ingredientes ótimos para auxiliar na solubilidade ou na conservação. Tais solventes aquosos incluem água estéril, solução de Ringer ou uma solução aquosa isotônica salina. Outros ingredientes ótimos incluem óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e óleo de sésamo) e solventes orgânicos (tais como isopropilideno glicerol (solketal), glicerol e formil). Um óleo estéril e não volátil pode ser empregado como um solvente ou um agente de suspensão. A formulação parenteral é preparada pela dissolução ou suspensão do ingrediente ativo no veículo líquido pelo qual a unidade de dosagem final contém de 0,005 a 10% em peso do ingrediente ativo. Outros aditivos incluem conservantes, isotonficantes, solubilizantes, estabilizantes e agentes suavizantes para dor. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas, em que podem ser empregados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros.
Os inibidores de protease aspártica podem ser administrados por via intranasal utilizando um veículo intranasal apropriado. Os inibidores de protease aspártica descritos podem também ser administrados topicamente utilizando um veículo transdérmico tópico adequado ou um adesivo transdérmico.
Para administração ocular, a composição é preferivelmente na forma de uma composição oftálmica. As composições oftálmicas são preferivelmente formuladas como formulações gotejamento ocular e reservadas em recipientes apropriados para facilitar a administração no olho, por exemplo, um gotejador adequado com uma pipeta adequada. Preferivelmente, as composições são de bases estéreis e aquosas, utilizando água purificada. Além do inibidor de protease aspártica descrito, uma composição oftálmica pode conter um ou mais de: a) um tensoativo tal como um éster de ácido graxo de polioxietileno; b) um agente espessante tal como celulose, derivados de celulose, polímeros de carboxivinil, polímeros de polivinil, e polivinilpirrolidonas, normalmente em uma concentração na faixa de cerca de 0,05 a cerca de 5,0% (peso por volume); c) (como uma alternativa a ou em adição ao armazenamento da composição em um recipiente contendo nitrogênio e opcionalmente incluindo um absorvedor de oxigênio tal como ferro) , um antioxidante tal como hidroxianisol butilado, ácido ascórbico, tiossulfato sódico, ou hidroxitolueno butilado em uma concentração de cerca de 0,00005 a cerca de 0,1% (peso por volume) ; d) etanol em uma concentração de cerca de 0,01 a 0,5% (peso por volume); e e) outros excipientes tais como vim agente isotônico, um tampão, conservante, e/ou um agente controlador de pH. O pH da composição oftálmica está desejavelmente dentro da faixa de 4 a 8.
A presente invenção é definida também com referência aos exemplos, que são pretendidos como sendo ilustrativos e não como sendo limitativos.
Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos acima e são ilustrados nos exemplos a seguir. Os métodos para preparação dos vários materiais de partida nos esquemas e exemplos a seguir. Os métodos para preparação de vários materiais de partida utilizados nos esquemas e exemplos estão bem ao alcance daqueles versados na técnica. As seguintes abreviaturas têm os respectivos significados indicados abaixo:
<table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table> <table>table see original document page 171</column></row><table> <table>table see original document page 172</column></row><table>
Métodos de Purificação Prep HPLC refere-se à HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna C-18 eluída com gradiente de água/acetonitrila contendo 0,01% de TFA conduzida em um sistema Gibson 215. Métodos analíticos
LC-MS (3min)
Coluna: Chromolit SpeedRod, RP-18e, 50 X 4,6mm; Fase Móvel: A: 0,01% TFA/água, B:0,01%TFA/CH3CN; Taxa de fluxo: ImL/min; Gradiente:
<table>table see original document page 173</column></row><table>
PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS PREPARAÇÃO 1
Metil (S)-4-(3-clorofenil)-4-hidróxi-4((R)-piperidin-3- il)butilcarbamato (31)
<formula>formula see original document page 173</formula> Etapa 1. (R)-terc-butil-3-(metoxi(metil)carmbamoil) piperidina-l-carboxilato
Em uma solução sob agitação do ácido (R)-1-(tert- butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico (233 g, 1,3 mol) em THF (1,2 L) foi adicionada carbodiimidazol (230 g, 142 mol). A mistura foi agitada por 1 h em um banho de gelo e água. Uma suspensão de trietilamina (207 mL, 1,41 mol) e cloreto de N, O-dimetilhidroxiamina (138 g, 142 mol) em THF (900 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a tlc ter mostrado que a reação foi completa, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (1,2 L) e lavada sucessivamente com HCl (aq) 0,5 N, Na2CO3 (aq, sat) e salmoura, seco em sulfato de sódio anidro e evaporado para gerar (R) -terc-butil-3-(metoxi(metil)-carbamoil)piperidina-l- carboxilato (250 g, 91 %), que foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação. H1RMN (400 MHz, CDCl3): 1,44 (s, 9H), 1, 60-1,78 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,05-4,19 (m, 2H), MS (E/Z) : 273 (M+H+).
Etapa 2. (R)-terc-butil-3-(3-clorobenzoil)piperidina-l- carboxilato
Em lima solução de l-bromo-3-clorobenzeno (15 g, 78,3 mmol) em THF anidro (150 mL) resfriado a -78°C foi adicionada uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexanos (31,3 mL, 78,34 mmol). A mistura reacional foi agitada a -78°C por Ih e uma solução de (R) -terc-butil-3- (metoxi (metil) carbamoil)piperidina-l- carboxilato (17,8g, 65,3 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionada gota a gota. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi temperada com NH4Cl aquosa saturada (250 mL) e extraída com EtOAc (3 X 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna (éter de petróleo/EtOAc) 5:95 para gerar o (R) terc-butil-3-(3- clorobenzoil)piperidina-l-carboxilato (12,9 g, 51 %) . 1HRMN (400 MHz, CDCl3): 1,45 (s, 9H) , 154-173 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 3,30-3,35 (m, 1H) , 7,39-7.42 (t, 1H) , 7,52 (d, 1H) , 7,90 (m, 1H) . M/S 3,24 (M+H+) .
Etapa 3. (R)-terc-butil-3-((S)-4-amino-l-(3-clorofenil)-1- hidroxibutil)piperidina-l-carboxilato
Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com aparas de magnésio (0,528 g, 21,7 mmol, 1,16 equiv.) e THF (10 mL) . O frasco foi lavado com jato de N2 e aquecido a 100°C. Um pequeno cristal de iodo foi adicionado. Uma solução de 1-(bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5- disilaciclopentano (5,239 g, 18,7 mmol, 1,0 equiv.) em THF (15 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de THF fervente por mais de 10 minutos. A mistura reacional foi agitada e aquecida sob refluxo até que a maior parte do magnésio fosse consumida (2,5 h) para gerar uma solução de brometo de [3- (2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopent-l-il) propil] magnésio. Para um frasco de fundo redondo de 250 mL foram adicionados (3-clorofenil)((R)-N-Boc-piperidin-3-il matanona (0,800 g, 2,47 mmol) e THF (10 mL) . 0 frasco foi esvaziado e recarregado com N2. A mistura foi resfriada com um banho de gelo-acetona e uma solução de brometo de [3-(2,2,5,5- tetrametil-l-aza-2,5-disilaciclopent-l-il) propil] magnésio foi adicionada por via de uma cânula. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente a -80C com agitação durante a noite. A mistura foi temperada com Na2CO3 aq. A 10 % (10 mL) , agitada a temperatura ambiente por 3 h e extraída com CH2Cl2 (3 X). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5 μ C18(2) 100a, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN/H20 10 % -> 90 %, CF3COOH 0,1 % por 13 minutos e, em seguida, CH3CN/H20 90 %, CF3COOH 0,1 % por 3,5 min., taxa de fluxo de 25 mL/min.) para gerar (R)-terc-butil 3- ( (S) -4-amino-l- (3-clorofenil) -1-hidroxibutil)piperidina-1- carboxilato como sal de TFA (0,883 g, 72 %) . LC-MS (3 min) tR = 1,30 min, m/z 383, 385 (MH+), 327, 329; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (m, 1H) , 7,27-7,13 (m, 3H) , 4,26 (brs, 1H) , 3,89 (d, J = 12,9 Hz, 1H) , 2,82-2,68 (m, 2H) , 2,44 (brs, 1H), 2,36 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,97-1,79 (m, 2H), 1,64-1,08 (m, 16H) , 1,34 (s) ; 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 156,69, 148,15, 135,39, 130,69, 127,74, 127,36, 125,41, 81,04, 78,10, 40,95, 28,69, 26,64, 26,51, 23,30.
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((S)-4-amino-l-(3-clorofenil)- 1-hidroxibutil)piperidina-l-carboxilato Para um frasco de fundo redondo de 100 mL foram adicionados sal de TFA de (R)-terc-butil 3-((S)-4-amino-l-(3- clorofenil) -1-hidroxibutil)piperidina-l-carboxilato (0,8164 g, 1,64 mmol, 1,0 equiv.), DMAP (0,542 g) , CH2Cl2 (40 mL) e trietilamina (6 mL) . A mistura foi resfriada em um banho de gelo e uma solução de metil cloroformato (0,550 g, 5,82 mmol, 3,5 equiv.) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois que os solventes foram removidos a vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5 μ C18(2) 100A, 250 X 21,20 mm, 5 mícrons, CH3CN/H20 70 % ^ 90 %, CF3COOH 0,1 % por 8 minutos e, em seguida, CH3CN/H20 90 %, CF3COOH 0,1 % por 1,5 min., taxa de fluxo de 25 mL/min.) para gerar (R)-terc-butil 3-((S)-4-(metoxicarbonilamino)-1-(3-clorofenil)-1- hidroxibutil)piperidina-l-carboxilato (0,5020 g, 69 %) . LC-MS (3 min) tR = 1,91 min, m/z 463 (MNa+), 4414 (MH+), 343, 341; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,36 (m, 1H) , 7,28-7,17 (m, 3H), 4,90 (brs, 2H) , 4,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 3,97 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H) , 1,98-1,86 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 1H) , 1,61-1,56 (m, 1H) , 1,45 (s, 9H) , 1,48-1,13 (m, 5H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 157,60, 155,31, 146,51, 134,31, 129,36, 126,72, 125,96, 123,76, 80,08, 77,65, 52,21, 46,45, 44,91, 44,56, 40,91, 35,97, 28,42, 25,33, 25,25, 24,34.
Etapa 5. Metil (S)-4-(3-clorofenil)-4-hidróxi-4 ( (R)-piperidin- 3 -il)butilcarbamato Uma mistura de (R)-terc-butil 3-((S)-4- (metoxicarbonilamino) -1-(3-clorofenil) -1-hidroxibutil) piperidina-l-carboxilato (0,0322 g, 0,073 mmol), CH3CN (30 mL) e HCl aq. 2 N (25 mL) foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 24 h. Os solventes foram removidos a vácuo para gerar o sal de HCl de metil(S)-4-(3-clorofenil)-4- hidróxi-4 ( (R) -piperidin-3-il)butilcarbamato, que foi usado sem purificação adicional. LC-MS (3 min) tR = 0,98 min., m/z 343, 341 (M+H+), 323.
Os compostos a seguir foram preparados seguindo procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
<table>table see original document page 178</column></row><table> <table>table see original document page 179</column></row><table>
PREPARAÇÃO 2
(R) -2-((3-cloro-2-fluorofenil) (piperidin-3- il)metóxi)acetamida <formula>formula see original document page 180</formula>
Etapa 1. (R) -terc-butil 3-(3-cloro-2-fluorobenzoil) piperidina-1-carboxilato
A uma solução agitada de l-cloro-2-fluoro-benzeno (13,0 g, 0,1 mol) em THF (250 mL) a -75°C foi adicionado gota a gota BuLi 2,5 M em hexano (40 mL, 0,1 mol) durante 45 min.. Após agitação adicional por 30 min. a -75 °C, a solução de (R)-terc-butil 3-(metóxi(metil) -carbamoil)piperidina-l- carboxilato (21,76 g, 0,08 mol) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota por 3 0 minutos. A mistura foi deixada aquecer por de -700C a 0°C. A mistura foi temperada com NH4Cl aq. Sat., extraída com EtOAc (3 X) e as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4. A remoção do solvente e cromatografia de coluna em flash, eluindo com EtOAc a 5% em éter de petróleo forneceu (R)-terc-butil 3-(3-cloro-2- fluorobenzoil) piperidina-l-carboxilato (19,2 g, 70 %) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,45 (s, 9H) , 1,63 (m, 2H) , 1,76 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,87 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 4,2 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,60 (m, 2H) . MS (E/Z) : 342 (M+H+). Etapa 2. (R)-terc-butil 3-(3-cloro-2- fluorofenil)(hidróxi)metil) piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-(3-cloro-2- fluorobenzoil) piperidina-l-carboxilato (7,75 g, 22,7 mmol) em MeOH (160 mL) foi adicionado NaBH4 (6,9 g, 182 mmol) em porções de modo que a temperatura permaneceu abaixo de 40°C. Após a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. Tlc que o material de partida desapareceu. 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi separado em água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 e evaporada para gerar (R) - terc- butil 3-(3-cloro-2-fluorofenil)(hidróxi)metil) piperidina-l- carboxilato (4,35 g, 56 %) que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (E/Z) : 344 (M+H+) .
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((3-cloro-2-fluorofenil)(2-etóxi-2- oxoetóxi)metil)piperidina-l-carboxilato
A uma suspensão de NaH (0,608 g, 15,2 mmol) em THF (100 mL) a 0-5°C foi adicionada gota a gota uma solução de 3-(3- cloro-2 -fluorofenil) (hidróxi)metil) piperidina-1-carboxilato (4,35 g, 12,68 mmol) em THF (30 mL) . A mistura reacional foi agitada por 1 h adicional a temperatura ambiente. Uma solução de etil bromoacetado (2,52 g, 15,2 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi para refluxo por 5 h. Tlc mostrou que o material de partida desapareceu. A mistura reacional foi vertida em NH4Cl aq sat., extraída com EtOAc (3 X IOO mL) , seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar (R)-terc-butil 3-((3-cloro-2-fluorofenil) (2-etóxi-2- oxoetóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (4,368 g, 80 %) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,861 (m, 2H) , 1,25 (m, 6H) , 1,38-1,43 (s, 9H) , 1,59-2,10 (m, 3H) , 2,75 (m, 1H) , 3,80 (s, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 7,33 (m, 2H); MS (E/Z): 430 (M+l).
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((2-amino-2-oxoetóxi)(3-cloro-2- fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((3-cloro-2- fluorofenil) (2-etóxi-2-oxoetóxi)metil)piperidina-l- carboxilato (500 mg, 1,16 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada NH3 (aq) (28 %, 15 mL) a temperatura ambiente. A solução clara resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente e excesso de amônia foram removidos a vácuo para fornecer (R)-terc-butil 3-((2-amino-2- oxoetóxi)(3-cloro-2-fluorofenil)metil)piperidina-l- carboxilato (350 mg, 0,87 mmol, 75 %) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1,45 (s, 9H) , 1,56 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H), 3,35-3,85 (m, 3H) , 4,15 (m, 1H) , 4,56 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,42 (m, 2H); MS (E/z) : 401 (M+H+) . Os diastereoisômeros podem ser separados por HPLC preparativa se desejado.
Etapa 5. (R) -2-((3-cloro-2-fluorofenil) (piperidin-3- il)metóxi)acetamida Uma solução de (R)-terc-butil 3-((2-amino-2-oxoetóxi) (3- cloro-2-fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (100 mg, 0,25 mmol) em TFA/CH2Cl2 a 20 % (5 mL) foi agitada a 0°C por 30 min.. 0 solvente foi neutralizado pela adição de NaHCO3 saturado, extraído três vezes com CH2C12 e seco com Na2SO4. A evaporação do solvente gerou (R)-2-((3-cloro-2-
fluorofenil)(piperidin-3-il)metóxi)acetamida (72 mg, 0,24 mmol, 98 %) . MS (E/Z) : 301 (M+H+) .
PREPARAÇÃO 3
2- ( (3-clorofenil) ((R)-piperidin-3-il)metóxi-N-etilacetamida
Etapa 1.(3R)-terc-butil 3-((3-clorofenil)
(hidróxi)metil)piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-(3- clorobenzoil)piperidina-l-carboxilato (10 g, 0,031 mol) em etanol foi adicionado NaBH4 (4,71 g, 0,124 mol) em porções. Quando a reação foi finalizada, o etanol foi destilado e água (100 mL) e EtOAc (100 mL) foram adicionados a mistura. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Na2SO4 e concentradas para gerar (3R)-terc-butil 3-((3-clorofenil) (hidróxi)metil)piperidina- 1-carboxilato (9,1 g, 90 %) , que foi usado sem purificação. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,24-1,45 (m, 4H) , 1,46 (m, 9H) , 1,61-1,68 (m, 1H) , 1,73-1,84 (m, 1H) , 3,05-3,265 (m, 2H) , 3,55-3,66 (m, 1H), 3,82-3,96 (m, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,27-7,30 (m, 2H) , 7,32 (s, 1H) ; MS (E/Z) : 326 (M+H+) .
Etapa 2. (3R)-terc-butil 3-((3-clorofenil)(2-etóxi-2- oxoetóxi)metil)piperidina-l-carboxilato
A uma suspensão de NaH (0,608 g, 15,2 mmol) em DMF (60 mL) a 0-5°C foi adicionada gota a gota uma solução de (3R)- terc-butil 3-( (3-clorofenil) (hidróxi)metil)piperidina-l- carboxilato (4,35 g, 12,68 mmol) em DMF (30 mL) . A mistura foi agitada por IHa temperatura ambiente. Uma solução de etil bromoacetato (2,52 g, 15,2 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 H. Quando a reação foi completada, a mistura foi vertida em NH4C1 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar (3R) -terc-butil 3- ( (3-clorofenil) (2-etóxi-2-oxoetóxi) metil) piperidina-l- carboxilato (2,09 g, 40 %) .1H NMR (400 MHzf CDCl3): 1,23-1,27 (m, 3H) , 1,43-1,45 (m, 9H), 3,95-3,99 (m, 3H) , 4,12-4,17 (m, 4H) , 4,32-4,38 (d, 1H) , 7,14-7,17 (m, 1H) , 7,26-7,28 (m, 3H) ; MS (E/Z) : 412 (M+H+) . Etapa 3. (3R)-terc-butil 3-((3-clorofenil)(2-(etilamino)-2- oxoetóxi)metil)piperidina-l-carboxilato
A lima solução de EtNH2 em álcool (30 % em peso, 10 mL)foi adicionado (3R)-terc-butil 3-((3-clorofenil)(2-etóxi- 2-oxoetóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (100 mg, 0,243 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo para gerar produto bruto, que foi purificado por tlc preparativa (solvente de eluição: éter de petróleo/EtOAc 5:1) para gerar (3R)-terc- butil 3-((3-clorofenil) (2-(etilamino)-2-oxoetóxi) metil) piperidina-l-carboxilato (57,9 mg, 58 %) como um óleo incolor. MS (E/Z) : 411 (M+H+).
Etapa 4. 2-( (3-clorofenil) ((R)-piperidin-3-il)metóxi-N- etilacetamida
A uma solução agitada de TFA em CH2C12 (20 % v/v, 5 mL) foi adicionado (3R)-terc-butil 3-((3-clorofenil) (2- (etilamino)-2-oxoetóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (57, 9 mg, 0,0141 mmol). A reação foi monitorada por tlc (solvente de eluição: éter de petróleo/EtOAc 5:1). Quando a reação foi finalizada, a mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e água, seca com Na2SO4 e concentrada para gerar 2-((3- clorofenil) ((R)-piperidin-3-il) metóxi-N-etilacetamida (40 mg, 91 %). MS (E/Z) : 311 (M+H+).
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima: <table>table see original document page 186</column></row><table>
PREPARAÇÃO 4
Metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-piperidin-3- il)metóxi)etilcarbamato <formula>formula see original document page 187</formula>
Etapa 1. (R)-terc-Butil 3-((R)-(3- clorofenil)(hidróxi)metil)piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-(3- clorobenzoil) piperidina- 1-carboxilato (5,60 g, 17,29 mmol) e (R)-2- metil-CBS -oxazaborolidina (1 M em tolueno, 9 mL, 9,00 mmol) resfriado a -78 0C foi adicionado catecolborano (5,6 mL, 54,0 mmol) gota a gota. Após 20 min., a temperatura da reação foi deixada aquecer até a temperatura de -15 °C e agitada durante a noite. A reação foi temperada a 0 °C com adição cuidadosamente com água e diluída com éter. A suspensão resultante foi filtrada através de Celite e lavada com éter. O filtrado foi lavado sucessivamente com NaOH aquososo IM (3 X 50 mL) , HCl aquoso 1 M (3 X 50 mL) , NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, e, então, seca com Na2SO4. A solução foi filtrada, A solução foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo para produzir (R)-terc- Butil 3-((R) -(3-clorofenil)
(hidróxi)metil)piperidina-1- carboxilato (2,44 g) e (R)-terc- Butil 3-((S) - (3-clorofenil) (hidróxi)metiDpiperidina- 1- carboxilato (1,21 g). MS: 348 (M + Na)+.
Etapa 2. (R) - terc - Butil 3- ((R) - (3- clorofenil) (2- etóxi - 2-oxoetóxi) metil) piperidina - 1- carboxilato
Para uma suspensão 60 % de NaH em óleo (960 mg, 24,0 mmol) em THF anidro a 0 0C foi adicionada uma solução de (R) - terc - Butil 3- ((R) - (3- clorofenil) (2- etóxi - 2- oxoetóxi) metil) piperidina - 1- carboxilato (1,429 g, 4,4 0 mmol) em THF anidro (10 mL) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 3 0 min e uma solução de etilbromoacetato (2,204 g, 13,2 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A suspensão resultante foi aquecida em refluxo por 3 h e resfriada a 0 0C novamente. A mesma quantidade anterior de NaH foi adicionada e agitada por 3 0 min a temperatura ambiente, seguindo de adição da mesma quantidade de bromoacetato de etila, e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada foi resfriada para 0 0C e temperada por adição cuidadosa de NH4Cl aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc (3 X) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e, então, seca com Na2SO4, e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para produzir (R) - terc - Butil 3- ((R) - (3- clorofenil) (2- etóxi - 2-oxoetóxi) metil) piperidina - 1- carboxilato (1,62 g). MS: 412 (M + H)+.
Etapa 3. (R) - terc - Butil 3- ((R) - (2- amino - 2-oxoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidina - 1- carboxilato
(R) - terc - Butil 3- ((R) - (3- clorofenil) (2- etóxi - 2-oxoetóxi) metil) piperidina - 1- carboxilato (1,50 g, 3,65 mmol) foi dissolvido em NH3 7 M em MeOH, e agitado a temperatura ambiente por 6 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para produzir o (R) - terc - Butil 3- ( (R) - (2- amino - 2-oxoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidina - 1- carboxilato em rendimento quantitativo. MS: 383 (M + H) + . Etapa 4. (R) - terc - Butil 3- ((R) - (2- amino - 2-oxoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidina - 1- carboxilato
(R)-terc-butil 3-((R)-2-amino-2-oxoetóxi) (3- clorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (1,10 g, 2,60 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (30 mL) e resfriada a 0°C. Al-vermelho (65 % em tolueno, 2,6 mL, 8,64 mmol) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 h e temperada pela adição de água de forma lenta. A mistura resultante foi filtrada através de Celite e lavada com THF. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 1,05 g de produto bruto. Este foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 5. (R)-terc-Butil 3-((R)-(3-clorofenil) (2- metoxicarbonilamino)etil)metil)piperidina-1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-(2- aminoetóxi) (3-clorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (1,05 g, ca. 2,6 itimol) , Et3N (3,96 mL, 2,85 mmol) , e DMAP (174 mg, 1,43 mmol) em CH2Cl2 anidro (20 mL) resfriado a 0 0C foi adicionada uma solução de cloroformato de metila (1,35 g, 14,25 mmol) em diclorometano (20 mL) ao longo de 30 min. A reação foi agitada durante a noite, e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel para produzir (R)-terc-Butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- metoxicarbonilamino)etóxi)metil)piperidina-1-carboxilato (0,65 g). MS: 427 (Μ + Η)+
Etapa 6. Metil 2-((R) -(3-clorofenil) ( (R)-piperidin-3- il)metóxi)etilcarbamato
Para uma solução de (R)-terc-Butil 3-((R)-(3- clorofenil) (2-metoxicarbonilamino) etóxi) metil)piperidina-1- carboxilato (91 mg, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) a temperatura ambiente foi adicionado TFA (0,5 mL) . A mistura foi agitada até que a completa remoção do grupo Boc tivesse ocorrido. O solvente foi removido sob vácuo para dar metil 2-((R)-(3- clorofenil)((R)-piperidin-3-il)metóxi)etilcarbamato como sal de TFA. MS: 327 (M + H)+.
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos anteriormente
<table>table see original document page 190</column></row><table> <table>table see original document page 191</column></row><table>
PREPARAÇÃO 5
3- ( (R) - (3-clorofenil) ((R)-piperidin-3-il)metóxi)-N- metilpropanamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
Etapa 1. (3R)-terc-butil 3-((3-clorofenil)(3-etóxi-3- oxopropóxi)metil)piperidin-l-carboxilato
Para a pasta de NaH (0,835 g, 0,0348 mol) em DMF (50 mL) foi adicionada uma solução de (R)-terc-butil 3-((3- clorofenil) (hidróxi) metil) piperidin-l-carboxilato (3,8 g, 0,00116 mol) em DMF (30 mL) gota a gota a -15 - 5°C e a mistura reacional foi agitada por aproximadamente 1 h a temperatura ambiente. Uma solução do etil éster do ácido 3- bromopropiônico (4,2 g, 0,0232 mol) em DMF (30 mL) foi adicionada gota a gota enquanto que a temperatura foi mantida a -15 - 5 0C e a mistura foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitado durante a noite. A reação foi resfriada em banho de gelo e temperada com solução aquosa saturada de NH4Cl (80 mL) . O produto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, e, então, seco com Na2SO4 e purificado por cromatografia flash para produzir (3R)-terc-butil 3-( (3- clorofenil)(3-etóxi-3-oxopropóxi)metil) piperidin-1- carboxilato (2,0 g, 4,71 mmol, 41 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,12-1,37 (m, 4 Η), 1,45 (s, 9 Η) , 1,47-1,75 (m, 3 Η) , 1,82- 1,93 (m, 1 Η) , 2,50-2,58 (m, 4 Η) , 3,43-3,52 (m, 2 Η) , 3,80- 4,01 (m, 2 Η), 4,07-4,17 (m, 3 Η) , 7,13-7,23 (m, 1 Η) , 7,25- 7,27 (m, 3 H). MS (E/Z): 426 (Μ + H).
Etapa 2. (R)-terc-Butil 3-((R) -(3-clorofenil) (3-metilamino)- 3-oxopropóxi)metil)piperidina-1- carboxilato
(3R)-terc-Butil 3-((3-clorofenil)(3-etóxi-3- oxopropóxi)metil)piperidina-1- carboxilato (2,0 g, 4,71 mmol) foi dissolvido em uma solução de CH3NH2 em CH3OH (18 0 mL) e agitada durante a noite a temperatura ambiente. Depois da reação ter sido completada por análise de HPLC, o solvente foi removido a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa e produziu o produto puro isomericamente desejado (R)-terc-Butil 3-((R) -(3-clorofenil) (3-metilamino)-3- oxopropóxi)metil)piperidina-1- carboxilato (0,80 g, 1,95 mmol, 41 % de rendimento). MS (E/Z): 411 (M + H+) . Etapa 3. Preparação do 3-[S-(cloro-fenil) - (piperidina-3R-il)- metóxi]-N-metil-propionamida
(R)-terc-Butil 3-((R) -(3-clorofenil) (3-metilamino)-3- oxopropóxi)metil)piperidina-1- carboxilato (0,80 g, 1,95 mmol) foi dissolvido em uma solução 20 % de TFA em CH2Cl2 (20,6 mL) e agitada por aproximadamente lha temperatura ambiente até que a reação ter se completado. O solvente foi removido por evaporação e o produto bruto foi purificado com HPLC preparativo para produzir 3-((R) -(3-clorofenil) (3- piperidina-3-il)metóxi)-N-metilpropanamida (542 mg, 1,75 mmol, 90 % de rendimento). MS (E/Z) : 311 (M + H+).
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos anteriormente:
<table>table see original document page 193</column></row><table>
PREPARAÇÃO 6
(S) -5- (3-clorofenil) -5-hidróxi-N-metil-5- ((R) -piperidina-3- il)pentanamida <formula>formula see original document page 194</formula>
Etapa 1. (R)-terc-Butil 3-( (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)- 1-(3-clorofenil)-1-hidroxipentil)piperidina-1- carboxilato
Uma mistura agitada de aparas de magnésio (1,32 g, 55 mmol) e THF anidro (10 mL) sob N2 foi tratada com cristais de
clorobutóxi) dimetil-silano (11,15 g, 50 mmol) em THF (40 mL) . Quando a reação tiver sido iniciada, o restante da solução de cloreto foi adicionada gota a gota a uma taxa suficiente para manter um refluxo moderado. Após adição, a mistura reacional foi aquecida sob refluxo por Ihea maior parte do magnésio foi consumida. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente.
Uma solução de (R)-terc-Butil 3-(3- clorobenzoil)piperidina-1- carboxilato (1,62 g, 5 mmol) em THF anidro (20 mL) sob N2 foi resfriado em um banho de gelo- acetona. 0 reagente de Grignard derivado do terc-butil(4- cloro-butóxi) dimetil-silano (50 mL) preparado acima foi adicionado gota a gota. Após adição, a mistura foi deixada a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 2 h (monitorada por tlc) . A reação foi temperada com solução aquosa saturada de NH4Cl (70 mL)e extraída com EtOAc (3 X 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e, então, seca com NaaSO4 e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com 10:90 EtOAc/hexano para produzir (R)-terc-Butil 3- ( (S)-5-(terc-butildimetilsililoxi)-1-(3-clorofenil)-1- hidroxipentil)piperidina-1- carboxilato (1,65 g, 65 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 0,02 (s, 6 Η) , 7,30 (d, 2 Η) , 0,85 (s, 9 Η) , 1,47 (s, 9 Η) , 1,92 (m, 3 Η) , 2,52 (m, 3 Η) , 3,56 (m, 2 Η) , 3,63 (m, 2 Η) , 3,97-4,21 (m, 2 Η) , 4,36 (m, 1 Η) , 7,16- 7,25, (m, 3 Η), 7,36 (m, 1 H). MS (E/Z): 512 (M + H+)
Etapa 2. (R)-terc-Butil 3-((S)-1-(3-clorofenil)-1, 5- dihidroxipentil)piperidina-1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-Butil 3-((S)-5-(terc- butildimetilsililoxi) -1-(3-clorofenil)-1- hidroxipentil)piperidina-1- carboxilato (511 mg, 1 mmol) em CH3CN (10 mL) foi adicionado f luoreto de tetrabutilamônio (5 50 mg, 2 mmol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 60 0C por 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel com EtOAc/ hexano para dar (R)-terc- Butil 3-((S)-1-(3-clorofenil)-1, 5-dihidroxipentil)piperidina- 1- carboxilato (350 mg, 80 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,05- 1,42 (m, 6 Η) , 1,46 (s, 9 Η) , 1,52-1,79 (m, 4 Η) , 1,94-2,03 (m, 2 Η) , 2,55 (m, 2 Η) , 3,56 (m, 2 Η) , 3,97 (m, 1 Η) , 4,36 (m, 1 Η), 7,20-7,25 (m, 3 Η), 7,37 (s, 1 Η). MS (Ε/Ζ): 398 (Μ + H+)
Etapa 3. (R)-terc-Butil 3-((S)-2-(3-clorofenil)-6- oxotetrahidro-2H-piran-2-il)piperidina-1- carboxilato
Para uma solução agitada de (R)-terc-Butil 3-((S)-I-(3- clorofenil)-1,5-dihidroxipentil)piperidina-1- carboxilato
(200 mg, 0,5 mmol) em acetona (3 mL) mantida a 0 0C foi adicionada uma solução aquosa de NaHCO3 15 % (2 mL) , seguido por NaBr (10,3 mg, 0,1 mmol) e TEMPO (1,56 mg, 0,01 mmol). Ácido tetracloroisocianúrico (231 mg, 1 mmol) foi, então, adicionado lentamente a 0 °C. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente, agitada por 3 h e tratada com propanol (0,5 mL) . A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi separado entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, e, então, seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para prover o (R)-terc-Butil 3-((S)-2-(3- clorofenil)-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il)piperidina-1- carboxilato (160 mg, 81 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,12-1,45 (m, 3 Η) , 1,46 (s, 9 Η) , 1,58-1,81 (m, 6 Η) , 2,22 (m, 2 Η) , 2,42 (m, 2 Η) , 2,56 (m, 2 Η) , 4,05 (m, 1 Η) , 4,36 (m, 1 Η) , 7,16 (m, 1 Η), 7,27-7,32 (s, 1 H). MS (E/Z): 394 (M + H+) Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((S)-1-(3-clorofenil)-l-hidróxi-5- (metilamino)-5-oxopentil)piperidina-1- carboxilato
(R)-terc-Butil 3-((S)-2-(3-clorofenil)-6-oxotetrahidro- 2H-piran-2-il)piperidina-1- carboxilato (60 mg, 0,153 mmol) foi dissolvida em uma solução ca 30 % de metilamino em metanol (3 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas e então, concentrada sob pressão reduzida para dar (R)-terc-Butil 3-((S)-1-(3-clorofenil)-l-hidróxi-5- (metilamino) -5-oxopentil)piperidina-1- carboxilato (60 mg, 93 %) , que foi usado diretamente sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,12-1,45 (m, 3 Η) , 1,46 (s, 9 Η) , 1,58-1,81 (m, 6 Η) , 2,05-2,17 (m, 2 Η) , 2,50-2,58 (m, 2 Η) , 2,69 (m, 3 Η) , 4,06 (m, 1 Η) , 4,12-4,28 (m, 2 Η) , 7,22-7,32 (m, 3 Η) , 7,43 (s, 1 H) . MS (E/Z) : 425 (M + H+)
Etapa 5. (S)-5-(3-clorofenil)-5-hidróxi-N-metil-5-( (R) - piperidina-3 -il)pentamida
(R)-terc-Butil 3-((S)-1-(3-clorofenil)-l-hidróxi-5- (metilamino)-5-oxopentil)piperidina-1- carboxilato (60 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em uma solução de TFA/CH2C12 20 % (V/V) (3 mL) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, e uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada gota a gota para ajustar o pH para -7-8. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 X 10 mL) , lavada com salmoura, e, então, seca com NaaSO4 e concentrada a vácuo para produzir a metilamida ácido 5S- (3- cloro-fenil)-5-hidróxi~5-(piperidina-3R-il)-pentanóico (42 mg, 91 %) , que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação. MS (E/Z): 325 (M + H+)
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos anteriormente: <table>table see original document page 198</column></row><table>
PREPARAÇAO 7
2-((R)-(clorofenil)((R)-piperidina-3-il)metóxi)etanol
<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa 1 (R)-terc-Butil 3-((R)-2-(terc-butildimetilsililoxi) etóxi)(3-clorofenil)metil)piperidina-1- carboxilato
Para uma mistura de (R)-terc-Butil 3-((R)-3- clorofenil)(hidróxi)metil)piperidina-1- carboxilato (0,1964 g, 0,60 mmol, 1,0 equiv) e NaH 60% em óleo (0,753 g, 18,8 mmol, 31 equiv) em THF (15 mL) foi adicionado (2-bromoetóxi)- terc-butildimetilsilano ((2,042 g, 8,5 mmol, 14 equiv). A mistura resultante foi aquecida a 8 0 0C por 19 h e então temperada com água, extraída com EtOAc e então, seca com Na2SO4. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi usado na próxma etapa sem purificação adicional.
Etapa 2. 2-((R)(3-clorofenil)-piperidina-3-il)metóxi) etanol
Uma solução do (R)-terc-Butil 3-((R)-2-(terc- butildimetilsililoxi) etóxi(3-clorofenil) -1-metil)piperidina- 1- carboxilato bruto em CH3CN (100 mL) e HCl 2N (100 mL) foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente por 2 dias. Os solventes foram removidos a vácuo para dar o sal de HCl do 2- ((R)(3-clorofenil)-piperidina-3-il)metóxi) etanol, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (3 min) tR = 1,05 min m/z 272, 270 (M + H)+.
PREPARAÇÃO 8 (R)-terc-Butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-cloro-2- fluorofenil)metil) piperidina-1- carboxilato
<formula>formula see original document page 199</formula>
Etapa 1. (R)-terc-Butil 3-( (3-cloro-2-fluorofenil) (2- hidroxietóxi)metil) piperidina-1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-Butil 3-((3-cloro-2- fluorofenil) (2-etóxi-2-oxoetóxi) -metil) piperidina-1- carboxilato (4,368 g, 10,2 mmol) em MeOH (85 mL) foi adicionado NaBH4 (3,18 g, 81,5 mmol) em porções de tal forma que a temperatura permaneça abaixo de 40 °C. Após a adição, a mistura foi agitada atemperatura ambiente por 2-3 h. 0 TLC mostrou que o material de partida foi extinguido. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi separado emágua e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então seca com Na2SO4 e evaporado para dar (R)-terc-Butil 3-((3- cloro-2-fluorofenil) (2-hidroxietóxi)metil)piperidina-1- carboxilato (3,5 g, 89 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,18 (m, 1 Η) , 1,38-1,46 (s, 9 Η) , 1,65 (m, 1 Η) , 1,85 (m, 2 Η) , 2,66 (m, 1 Η) , 3,25 (m, 1 Η) , 3,38 (m, 2 Η) , 3,69 (m, 3 Η) , 3,93 (m, 1 Η), 4,52 (m, 6 H); MS (E/Z): 388 (M + 1). Etapa 2. (R)-terc-Butil 3-((3-cloro-2-fluorofenil) (2- (metilsulfonilóxi)etóxi)metil)piperidina-1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-Butil 3-((3-cloro-2- fluorofenil) (2-hidroxietóxi)metil)piperidina-1- carboxilato (3,5 g, 9 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado Et3N (3,2 g, 4,2 mL, 27 mmol, 4 eq) a 0 ~-5 °C. Então, uma solução de MsCl (1,23 g, 10,8 mmol, 1,2 eq) em CH2Cl2 (20 ml) foi adicionada em gotas a mesma temperatura. Após a adição, a mistura foi deixada a aquecer gradualmente a temperatura ambiente. O TLC mostrou que o material de partida foi extinto. Foi adicionado água (30 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 X 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítricô 10 %, sol aqu saturada de NaHCO3 e salmoura, então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o éster terc- butílico do ácido 3R-3-[(3-cloro-2-fluoro fenil)(2- (metanossulfonilóxi-etóxi)metil]piperidina-1- carboxílico
(4,13 g, 99 %) , que foi usado na próxima etapa sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,35 (m, 4 Η) , 1,46 (s, 9 Η) , 1,62 (m, 3 Η) , 1,83 (m, 1 Η) , 2,52-2,81 (m, 2 Η) , 3,05 (m, 3 Η), 3,56 (m, 2 Η), 3,92 (m, 1 Η), 4,30 (m, 2 Η), 4,48 (m, 1 Η), 7,13 (m, 1 Η), 7,28 (m, 1 Η), 7,35 (m, 1 Η) ; MS (Ε/Ζ): 466 (Μ +).
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((2-azidoetóxi)(3-cloro-2- difluorofenil)metil)piperidina-1- carboxilato
O éster do terc-butílico do ácido 3R-3[(3-cloro-2-fluoro fenil)-(2-(metanossulfonilóxi-etóxi)metil]piperidina-1- carboxílico (4 g, 8,6 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (30 mL) , foi adicionado NaN3 (0,84 g, 12,9 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e foi adicionado EtOAc (100 mL) . A mistura foi lavada com água (3 X 30 mL) , então seca com Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi separado em uma coluna de sílica para dar (R)-terc-butil 3- ( (2-azidoetóxi) (3-cloro-2-difluorofenil) metil)piperidina-1- carboxilato (2,6 g, 73 %).ΧΗ RMN (CDCl3, 400 MHz) 1,24 (m, 1 Η) , 1,38-1,46 (s, 9 Η) , 1,67 (m, 3 Η) , 1,83 (m, 1 Η) , 2,58- 2,81 (m, 2 Η) , 3,32 (m, 2 Η) , 3,45 (m, 2 Η) , 3,92 (m, 1 Η) , 4,20 (m, 1 Η) , 4,50 (m, 1 Η) , 7,13 (t, 1 Η) , 7,34 (m, 2 Η) , 8, 02 (m, 1 H) ;
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-cloro-2- fluorofenil) metil)piperidina-1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((2-azidoetóxi) (3- cloro-2-difluorofenil) metil)piperidina-1- carboxilato(2,6 g, 6,31 mmol) em EtOAc (50 mL) foi adicionado Pd/C úmido (0,1 g) e a mistura foi agitada durante a noite em um balão sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de um suporte de celite e o solvente foi removido para dar (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-cloro-2- fluorofenil) metil)piperidina-1-carboxilato que foi submetido a HPLC preparativa de fase reversa para dar o (R)-terc-butil 3-((S) -(2-aminoetóxi) (3-cloro-2-
difluorofenil)metil)piperidina-1- carboxilato (990 mg, 81 %) e (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-cloro-2- difluorofenil)metil) piperidina-1-carboxilato (792 mg, 65 %) MS (E/Z) : 387 (M + H+)
PREPARAÇÃO 9
(R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) -metil) piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 202</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-(3-fluorobenzoil)piperidina-1- carboxilato
Uma solução de l-bromo-3-fluoro-benzeno (57,7 g, 0,33 mol) em THF anidro (480 mL) foi adicionada em gotas a Mg (10,6 g, 0,44 mol) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 50-60° C por 1 hora. O reagente de Grignard resultante foi usado para a próxima etapa. O reagente de Grignard foi adicionado em gotas a uma solução de (R)-terc-butil 3-(metóxi(metil)carbamoil) piperidina-1- carboxilato (60 g, 0,22 mol) em THF (600 mL) a -78 °C sob nitrogênio. Após adição, a mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (300 mL) e extraída com etil acetato (3 X 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentrada a vácuo para gerar produto bruto de (R)-terc-butil 3-(3- fluorobenzoil)piperidina-l-carboxilato (67,5 g, 100 %) , que foi usado imediatamente na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidina-l-carboxilato
A uma solução de R-CBS-oxazaborolidina em tolueno (33 mL, 33 mmol, 0,15 eq) e BH3 10 M em THF (22 mL, 0,22 mol, 1,0 eq) a -15°C sob nitrogênio foi adicionada em gotas em uma solução de (R)-terc-butil 3-(3-fluorobenzoil)piperidina-l- carboxilato (67,5 g, 0,22 mol) em THF anidro (300 mL). Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Metanol (200 mL) foi adicionado em gotas cuidadosamente a 0 °C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em etil acetato até que o álcool fosse dissolvido (cerca de 5 mL/lg) , o solvente foi removido no evaporador rotatório até que alguns cristais apareceram. A solução acima foi adicionado éter de petróleo (cerca de 3 00 mL) sob agitação, a qual foi deixada agitar a temperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, filtrada. Os cristais foram lavados com éter de petróleo e recristalizados para fornecer (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidina-l-carboxilato (26 g, 39 %).
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((R) -(2-etõxi-2-oxoetóxi) (3- fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato
A uma solução de NaH (4,8 g, 120 mmol) em THF (400 mL) a 0-5°C foi adicionada em gotas uma solução de (R)-terc-butil 3- ( (R) - (2-etóxi-2-oxoetóxi) (3-fluorofenil) metil)piperidina- 1-carboxilato (30,9 g, 100 mmol) em THF anidro (100 mL) , a mistura reacional foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Uma solução de etil bromoacetato (20,04 g, 13,40 mL, 120 mmol) em THF anidro (100 mL) foi adicionada em gotas à mistura acima, e a reação foi aquecida sob refluxo por 3-4 horas. A mistura reacional foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl e, em seguida, extraída com etil acetato (3 X 100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (3 X 100 mL) e salmoura, seca com Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer produto bruto de (R)-terc-butil 3-((R) -(2- etóxi-2-oxoetóxi) (3 -fluorofeni1)metil)piperidina-1- carboxilato (29,88 g, 76 %) , que foi usada na próxima etapa sem purificação.
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- hidroxietóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(2-etóxi-2- oxoetóxi)(3-fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (29,88 g, 75,9 mmol) em MeOH (300 mL) foi adicionado NaBH4 (23 g, 605,2 mmol) em porções enquanto que a temperatura era inferior a 40 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2-3 horas. 0 solvente foi removido a vácuo para fornecer um resíduo que foi separado em água e etil acetato. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado cromatografia de sílica gel para fornecer (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- hidroxietóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (11 g, 41 %) .
Etapa 5. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- (metilsulfonilóxi) etóxi) metil)piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(3- fluorofenil) (2-hidroxietóxi)metil) piperidina-l-carboxilato (11 g, 31,16 mmol) em CH2Cl2 (140 mL) foi adicionado Et3N (12,60 g, 16,68 mL, 124,65 mmol, 4 eq) a -5-0 °C. Em seguida, uma solução de MsCl (7,1 g, 4,72 mL, 62,32 mmol, 2 eq) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionada em gotas a mesma temperatura. Após a adição, a solução foi deixada aquecer a temperatura ambiente gradualmente. Água (100 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 80 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítricô 10%, solução saturada de NaHCO3 e salmoura; e, em seguida, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- (metilsulfonilóxi)etóxi)metil) piperidina-l-carboxilato (13,8g), que foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 6. (R)-terc-butil 3-((R)-(2-azidoetóxi) (3- fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato
(R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- (metilsulfonilóxi)etóxi)metil) piperidina-l-carboxilato (13 , 8 g, 32 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (150 mL) , NaN3 sólido (6,1 g, 96 mmol, 3 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 800C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e, em seguida, etil acetato (500 mL) foi adicionado; a fase orgânica foi lavada com água (3 X 100 mL) e salmoura (2 X 80 mL) , seca com Na2S04 e concentrada a vácuo para para gerar (R)-terc-butil 3-((R) -(2-azidoetóxi) (3-fluorofenil)metil)piperidina-l- carboxilato (12 g) , que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 7. (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3- fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato Uma suspensão de (R)-terc-butil 3-((R)-(2- azidoetóxi) (3-fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (12 g, 31,75 mmol) e Pd(OH)2/C (1,2 g) em MeOH (240 mL) foi agitada sob H2 por 1 hora. A mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar o desejado (R)-terc-butil 3- ((R) -(2-aminoetóxi) (3-fluorofenil)metil)piperidina-l- carboxilato (10 g) .
Etapa 8. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) -metil) piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3- fluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (10 g, 28,41 mmol) e DMAP (1,8 g, 14,21 mmol, 0,5 eq) em CH2Cl2 (150 mL) , Et3N (8,62 g, 11,42 mL, 85,23 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a 0-5°C sob banho de gelo e água, uma solução de metil cloroformato (10,95 mL, 142,05 mmol, 5 eq) em CH2Cl2 (60 mL) seco foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1-2 horas a 0- 5°C. Água (80 mL) foi adicionada para temperar a reação. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 50 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico a 10 % (2 X 8 0 mL) e salmoura, em seguida, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto, que foi purificado por sílica gel pra fornecer (R)-terc-butil 3-((R) - (3-fluorofenil)(2-
(metoxicarbonilamino)etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (11,3 g, 97 %). Os compostos a seguir foram preparados seguindo procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
1) (R)-terc-butil 3-((R)-(2,5-difluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando brometo de (2,5-difluorofenil)magnésio na Etapa 1.
2) (R)-terc-butil 3- ( (R)-(3,4-difluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando brometo de (3,4-difluorofenil)magnésio na Etapa 1.
3) (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro-2-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando (3-cloro-2-fluorofenil)lítio na Etapa 1.
4) (R)-terc-butil 3-((R) -(5-cloro-2-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando (5-cloro-2-fluorofenil)lítio na Etapa 1.
5) (R)-terc-butil 3-((R) -(2-fluoro-5-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato usando brometo de (2-fluoro-5-metilfenil)magnésio na Etapa 1.
6) (R) -terc-butil 3-((R) -(2-(metoxicarbonilamino) etóxi(3,4,5-trifluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato usando brometo de (3,4,5-trifluorofenil)magnésio na Etapa 1.
7) (R) -terc-butil 3-((R) -(2-(metoxicarbonilamino) etóxi)(tiofen-2-il)metil)piperidina-l-carboxilato usando brometo de tiofen-2-il magnésio na Etapa 1.
8) (R)-terc-butil 3- ((R) -(2-(metoxicarbonilamino) etóxi)(tiazol-2-il)metil)piperidina-l-carboxilato usando tiazol-2-il lítio na Etapa 1. 9) (3R) -terc-butil 3-((2-(metoxicarbonilamino) etóxi) (4-metiltiazol-2-il)metil)piperidina-l-carboxilato usando (4-metiltiazol-2-il) lítio na Etapa 1.
PREPARAÇÃO 10
(R)-terc-butil 3-((R) -(2, 3-difluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 209</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-(2,3-difluorobenzoil)piperidina-l- carboxilato
Sob proteção de N2, 1,2-difluorobenzeno (22 g, 0,19 mol) em THF anidro foi resfriado a -78 °C e uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexano (76 mL, 0,19 mol) foi adicionada lentamente em gotas. A mistura reacional foi agitada a -78 0C por 1 h, a solução de (R)-terc-butil 3-(metóxi (metil) carbamoil) piperidina-l-carboxilato (47,7 g, 0,175 mol) em THF anidro (200 mL) foi adicionada lentamente em gotas. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com NH4Cl saturado (300 mL), feitas três extrações com acetato de etila, e então, seca com Na2SO4. O solvente foi removido por cromatografia de coluna flash produzindo (R)-terc-butil 3- (2,3-difluorobenzoil)piperidina-l-carboxilato bruto (40 g, 70 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,51 (m, 1 Η), 7,34 (m, 1 Η), 7,19 (m, 1 Η), 4,19 (d, 1 Η), 3,96 (m, 1 Η), 3,23 (m, 1 Η), 3,04 (t, 1 Η), 2,85 (m, 1 Η), 2,06 (m, 1 Η), 1,75 (m, 1 Η), 1,62, (m, 4 Η), 1,44 (s, 9 H).
Etapa 2. (3R)-terc-butil 3-((2,3- difluorobenzoil)(hidróxi)metil)piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-(2,3- difluorobenzoil)piperidina-l-carboxilato (10 g, 30,8 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado NaBH4 (9,3 g, 246 mmol) em porções enquanto que a temperatura foi inferior a 40 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por entre 2-3 horas. O solvente foi removido a vácuo para produzir um resíduo que foi separado em água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água a salmoura, e, então, seca com Na2SO4 e evaporada para dar o produto bruto de (R)-terc-butil 3-((2,3- difluorobenzoil)(hidróxi)metil)piperidina-l-carboxilato (10 g, 99 %), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,22 (m, 1 Η), 7,08 (m, 1 Η), 4,85 (t, 1 Η), 3,94 (d, 0,5 Η), 3,78 (d, 1 Η), 3,55 (m, 0,5 Η), 3,28 (d, 1 Η), 2,65 (m, 1 Η), 1,90 (m, 2 Η), 1,68, (m, 3 Η) , 1,44 (d, 9 Η) .
Etapa 3. (3R)-terc-butil 3-((2,3-difluorofenil)(2-etóxi-2- oxoetóxi)metil)piperidina-1-carboxilato
Para uma suspensão de NaH (3,5 g, 88,4 iranol) em THF (100 mL) a 0 - 5 °C foi adicionada, em gotas, uma solução de (R)- terc-butil 3-((2, 3-dif luorofenil) (hidróxi) metil) piperidina-l- carboxilato (9,6 g, 29,5 mmol) em THF (50 mL) , a mistura reacional foi agitada por lha temperatura ambiente. Uma solução de bromoacetato de etila (14,7 g, 88,4 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada em gotas por sobre a mistura, e então refluxada por 3-5 h. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de NH4Cl, então extraída com acetato de etila, e ,então, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia com sílica gel para produzir (3R)-terc-butil 3-((2,3-difluorofenil) (2- etóxi-2-oxoetóxi) metil) piperidina-1-carboxilato (9,5 g, 79 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,22 (m, 1 Η) , 7,08 (m, 2 Η) , 4,62 (d, 2 Η) , 4,33 (d, 2 Η) , 4,18 (q, 3 Η) , 3,95 (m, 4 Η) , 3,82 (d, 2 Η) , 2,77 (m, 4 Η) , 1,88 (m, 3 Η) , 1,44 (s, 9 Η) , 1,26 (t, 3 H) .
Etapa 4. (3R) -terc-butil 3-((2,3-difluorofenil) (2- hidroxietóxi)metil)piperidina-1-carboxilato
Para uma solução de (3R)-terc-butil 3-((2,3- difluorofenil) (2-oxoetóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (4 g, 9,7 mmol) em MeOH (80 mL) foi adicionado NaBH4 (2,9 g, 77,4 mmol) em porções enquanto que a temperatura foi inferior a 4 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2-3 horas. 0 solvente foi removido a vácuo para dar um resíduo, que foi separado em água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e, então, seca com Na2SO4 e evaporado para dar (3R)-terc-butil 3-((2,3- difluorofenil) (2-hidroxietóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (3,5 g, 97 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,12 (m, 1 Η) , 4,52 (q, 1 Η) , 4,11 (m, 1 Η) , 3,69 (m, 3 Η) , 3,41 (m, 3 Η) , 2,65 (m, 1 Η), 2,02 (m, 1 Η), 1,65 (m, 1 Η) , 1,42 (d, 9 H) .
Etapa 5. (3R)-terc-butil 3-((2,3-difluorofenil) (2- metilsulfoniloxi)etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (3R)-terc-butil 3-((2,3- difluorofenil)(2-hidroxietóxi)metil)piperidina-l-carboxilato em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado Et3N (5,2 mL, 37,6 mmol) a -5 - 0 °C. Então uma solução de MsCl (1,3 g, 11,3 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado em gotas a mesma temperatura. Após a adição, a reação foi deixada aquecer gradualmente até temperatura ambiente. Ao finalizar a reação, 50 mL de água foi adicionada, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, a camada orgânica combinada foi lavada com ácido cítricô 10 %, NaHCO3 e salmoura, e, então, seca com NaaSO4, filtrada e concentrada para dar (3R)-terc-butil 3-((2,3- difluorofenil)(2-metilsulfoniIoxi)etóxi)metil)piperidina-l- carboxilato (4,2 g, 99 %), que foi usada na próxima etapa sem qualquer purificação. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,12 (m, 3 Η) , 4,52 (q, 1 Η), 4,31 (m, 3 Η), 4,09 (t, 1 Η), 3,57 (m, 2 Η), 3,06 (d, 3 Η), 2,70 (m, 2 Η), 1,93 (m, 2 Η), 1,44 (d, 9 Η). Etapa 6. (3R)-terc-butil 3-((2-azidoetóxi) (2,3- difluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato
Uma solução de (3R)-terc-butil 3-((2,3-difluorofenil)(2- metilsulfoniloxi) etóxi)metil) piperidina-l-carboxilato (4,2 g, 9,4 mmol) e NaN3 sólido (0,92 g, 14,1 mmol) em DMF anidro (30 mL) foi aquecida a 80 0C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (80 mL) , a fase orgânica foi lavada com água (30 mL 3 X) , e, então, seca com Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi separado em uma coluna de sílica para dar (3R)-terc-butil 3-((2-azidoetóxi) (2, 3-dif luorofenil) metil) piperidina- 1- carboxilato (3,4 g, 92 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,14 (m, 3 Η), 4,50 (q, 1 Η) , 4,10 (m, 1 Η) , 3,40 (m, 4 Η) , 2,70 (m, 2 Η), 1,90 (m, 2 Η), 1,65 (m, 1 Η), 1,41 (d, 9 H).
Etapa 7. (R)-terc-butil 3-((R)-(2-aminoetóxi) (2,3- difluorofenil)metil)piperidina-1-carboxilato
Para uma solução de (3R)-terc-butil 3-((2- azidoetóxi) (2 , 3-dif luorofenil) metil) piperidina-1-carboxilato (3,4 g, 8,58 mmol) em acetato de etila (50 mL) foi adicionado Pd/C (0,1 g) úmido. Em um balão preenchido com hidrogênio a reação foi deixada sob agitação durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de um suporte de Celite e o solvente foi removido. O resíduo foi isolado por HPLC preparativo para dar (R)-terc-butil 3-((R)-(2- aminoetóxi) (2, 3-dif luorof enil) metil) piperidina-1-carboxilato (3 g, 94 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,14 (m, 3 Η), 4,48 (d, 1 Η), 4,01 (d, 1 Η), 3,65 (m, 1 Η), 4,42 (m, 2 Η) 3,08 (m, 4 Η), 1,88 (m, 1 Η), 1,55 (m, 1 Η), 1,43 (s, 9 Η).
Etapa 8. (R)-terc-butil 3-((R) -(2,3-difluorofenil) (2- (metoxicarbonilaraino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-(2- aminoetóxi) (2, 3-difluorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (195 mg, 0,402 mmol) , DMAP (25,8 mg, 0,201 mmol) e Et3N (0,18 mL) em CH2Cl2 a 0 0C foi adicionado cloroformato de metila (189 mg, 2,013 mmol), a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e sob agitação durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto (R)- terc-butil 3-( (R)-(2,3-difluorofenil) (2-(metoxicarbonilamino) etóxi) metil)piperidina-l-carboxilato (168 mg, 98 %) , que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,21 (m, 3 Η) , 4,57 (m, 1 Η) , 4,44 (d, 1 Η) , 4,08 (m, 1 Η) , 3,82 (m, 1 H) 3,53 (s, 3 Η) , 3,29 (d, 2 Η) , 2,93 (m, 2 Η) , 1,79 (m, 1 Η) , 1,63. (m, 1 Η) , 1,43 (s, 9 Η) , 1,34 (m, 3 H) .
PREPARAÇÃO 11
(R)-terc-butil 3-((R) -(2-azidoetóxi) (3- clorofenil)metil)piperidina - 1- carboxilato
<formula>formula see original document page 214</formula>
Etapa 1-6. (R)-terc-butil 3-((R) -(2-azidoetóxi) (3- clorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (R)-terc-butil 3-((R) -(2-azidoetóxi) (3-clorofenil) metil) piperidina-l-carboxilato foi obtido seguindo a Preparação 9, Etapas 1-6, usando (3- clorofenil) lítio na Etapa 1.
Etapa 7. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(2-azidoetóxi) (3- clorofenil)metil)piperidina-l-carboxilato (13,3 g, 33,8 nunol) em THF/H20 (20:1, 180 mL/9 ml), trifenilfosfano (36,0 g, 135 mmol) foi adicionada em porções. A mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um resíduo, que foi purificado em cromatograf ia de sílica gel para fornecer (R)-terc-butil3-( (R) -(3-clorofenil) (2-
(metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato (10,4 g, pureza: HPLC = 75%).
Etapa 8. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato (R) -terc-butil 3- ( (R) -(2-aminoetóxi) (3-clorofenil)
metil) piperidina-l-carboxilato foi convertido em (R)-terc- butil 3-( (R) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato seguindo a Preparação 9,
Etapa 8.
Os compostos a seguir foram preparados seguindo procedimentos análogos a aqueles descritos acima: 1) (R)-terc-butil 3-((R) -(3,5-difluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino)etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato usando (3,5-difluorofenil) lítio na Preparação 9, Etapa 1.
PREPARAÇÃO 12
(R)-terc-butil 3-((R) -(5-cloro-2-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 216</formula>
Etapa 1. 5-cloro-2-metilbenzenamina
Um frasco de 2 L foi carregado com uma solução de 4- cloro-l-metil-2-nitrobenzeno (60 g, 0,35 mol) em MeOH (1 L) , Ni de Raney foi adicionado, o ar no frasco foi substituído três vezes com H2, a mistura foi agitada por três horas a temperatura ambiente. A solução foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (500 mL) , e a solução foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4. A remoção do solvente gerou 5-cloro-2-metilbenzenamina (50 g, 0,35 mol). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,02-6,93 (d, 2H) , 6, 70-6,60 (d, 2H) , 3,67 (s, 2H), 2,14 (s, 3H) .
Etapa 2. 2-bromo-4-cloro-l-metilbenzeno 5-cloro-2-metilbenzenamina (50 g, 0,355 mol) foi dissolvido em solução de HBr (1,5 M, 100 mL) e resfriada a 0 °C, uma solução de NaNO2 (27,6 g, 0,4 mol) em água (200 mL) foi adicionado em gotas. Após a adição, a mistura foi agitada por 1 hora. Em outro frasco CuBr (30 g, 0,21 mol) foi adicionada solução de HBr (1,5 M, 30 mL) e aquecida a 60°C, em seguida a mistura foi adicionada à solução acima. A mistura foi aquecida sob refluxo por 1 hora e, em seguida, resfriada a temperatura ambiente. A reação foi temperada com água (500 mL) , a camada aquosa foi extraída 3 vezes com CH2Cl2, seca com Na2SO4; a remoção e purificação do solvente por cromatografia de coluna forneceu 2-bromo-4-cloro-l- metilbenzeno (53 g, 0,26 mol). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (s, 1H) , 7,20-7,10 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H) .
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-(5-cloro-2-metilbenzoil)piperidina- 1-carboxilato
A uma solução de 2-bromo-4-cloro-l-metilbenzeno (53 g, 0,26 mol) em THF anidro (600 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexano (103 mL, 0,26 mol). Após agitação por 1 hora a -78 °C, uma solução de (R)-terc-butil 3-(metóxi (metil) carbamoil) piperidina-l-carboxilato (67 g, 0,246 mol) em THF anidro (300 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (500 mL) e extraída com etil acetato (3 X 400 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e secas a vácuo para gerar produto bruto de (R)-terc-butil 3-(5-cloro-2-metilbenzoil)piperidina-1-
carboxilato (86 g) , que foi usado imediatamente na próxima etapa sem purificação.
Etapa 4-10. (R)-terc-butil 3-((R) -(5-cloro-2-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino)etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato
(R)-terc-butil 3-(5-cloro-2-metilbenzoil)piperidina-l- carboxilato foi preparado de acordo com a Preparação 9, Etapas 2-8, para fornecer (R)-terc-butil 3-((R) -(5-cloro-2- metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino)etóxi)metil)piperidina-l- carboxilato.
PREPARAÇÃO 13
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-(3-metilbenzoil)piperidina-l- carboxilato.
A uma solução de l-bromo-3-metilbenzeno (88,4 g, 0,52 mol) em THF anidro (550 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexano (210 mL, 0,52 mol). Após a agitação por 1 hora a temperatura ambiente, uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-(2- (metoxicarbonilamino )etóxi) m-toluil) metil) piperidina-1- carboxilato (120 g, 0,44 mol) em THF anidro (500 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com uma solução saturada de NH4Cl (500 mL) e extraída com etil acetato (3 X 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca com Na2S04 e concentradas a vácuo para gerar (R)-terc-butil 3- (3 - metilbenzoil)piperidina-1-carboxilato (168 g), que foi usada imediatamente na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-((S)-hidróxi(m- toluil)metil)piperidina-1-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-(3- metilbenzoil)piperidina-1-carboxilato (168 g, 0,55 mol) em THF anidro (600 mL) a -15 °C sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de R-CBS-oxazaborolidina 1 M em tolueno (82 mL, 82 mmol, 0,15 eq). Após agitação por 1 hora a -15 °C, uma solução de BH3 10 M em THF (60 mL, 0,60 mol, 1,1 eq) foi adicionada em gotas. Após a agitação, a mistura reacional foi agitada por 2 horas a -15 °C. TLC indicou que o material de partida desapareceu. Metanol (400 mL) foi adicionado em gotas cuidadosamente a -15 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com AcOEt/hexano (1:30 → 1:15) para fornecer óleo amarelo luminoso (95 g, HPLC ≥ 70 %, razão ≥ 3:1). A mistura foi dissolvida em etilacetato até que o álcool fosse dissolvido (cerca de 5 mL/1 g), o solvente foi removido em evaporador rotatório até que alguns cristais apareceram. A solução foi resfriada a temperatura ambiente lentamente e mantida sob repouso por 1-2 horas. À solução acima foi adicionado hexano (cerca de 300 mL) e, em seguida, filtrada; os cristais foram lavados com hexano frio e rescristalizado mais duas vezes para gerar o isômero puro de (R) -terc-butil 3- ((S)-hidróxi(m-toluil)metil)piperidina-1- carboxilato (20 g, ee >99 %) .
Etapa 3. (R) -terc-butil 3-((R) -(cianometóxi) (m- toluil)metil)piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((S)-hidróxi(m- toluil)metil)piperidina-l-carboxilato (30,5 g, 0,1 mol) em MeCN (300 mL), NaH (12 g, 0,3 mol) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h durante a noite. A mistura foi resfriada a -40 °C, em seguida, bromoacetonitrila (35,7 g, 0,3 mol) foi adicionada em porções. A mistura foi agitada por 0,5 h a temperatura ambiente a -20 0C continuamente. A reação foi temperada com NH4Cl. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada. O produto bruto (R)-terc-butil 3-((R) -(cianometóxi) (m- toluil)metil)piperidina-l-carboxilato foi usado para a próxima etapa sem purificação.
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((R)-(2-aminoetóxi) (m- toluil)metil)piperidina-l-carboxilato
(R)-terc-butil 3-((R) -(cianometóxi) (m-toluil) metil) piperidina-l-carboxilato (20 g, 0,04 mol) foi dissolvido em THF anidro (300 mL) , e a solução foi aquecida em refluxo sob nitrogênio. Uma solução de BH3-Me2S (12 mL, 0,12 mol) em THF foi adicionada em gotas, e a agitação foi continuada sob refluxo durante a noite. A solução resultante foi resfriada a temperatura ambiente e MeOH foi adicionado, em gotas, para temperar o excesso de borano. Após a evaporação da solução, o produto bruto (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (m- toluil)metil)piperidina-l-carboxilato foi obtido e usado sem purificação adicional.
Etapa 5. (R) -terc-butil 3- ( (R) -(2-(metoxicarbonilamino) etóxi) (m-toluil) metil)piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (m- toluil)metil)piperidina-l-carboxilato e DMAP em CH2Cl2, Et3N foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a 0-5 0C em banho de água e gelo; uma solução de cloroformato em CH2Cl2 anidro foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1-2 h a 0-5 °C. Água foi adicionada para temperar a reação. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2; as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítricô a 10 % e salmoura e, em seguida, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto, que foi purificado por TLC preparativa para fornecer (R) - terc-butil 3-((R) -(2-(metoxicarbonilamino)etóxi) (m- toluil)metil)piperidina-l-carboxilato.
Os compostos a seguir foram preparados seguindo procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
1) (R) -terc-butil 3- ( (R) -(2-(metoxicarbonilamino) etóxi) (3-(trifluorometil)fenil)metil) piperidina-1- carboxilato usando brometo de (3- (trifluorometil)fenil)magnésio na Etapa 1.
2) (R)-terc-butil 3-((R)-(2,5-dimetilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando brometo de (2,5-dimetilfenil)magnésio na Etapa 1.
3) (R)-terc-butil 3-( (R)-(3,5-dimetilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil)piperidina-l-carboxilato usando brometo de (3,5-dimetilfenil)magnésio na Etapa 1.
4) (R)-terc-butil 3-((R) -(5-fluoro-2-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando (5-fluoro-2-metilfenil)lítio na Etapa 1.
5) (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro-4-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando brometo de (3-cloro-4-fluorofenil)magnésio na Etapa 1.
6) (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro-5-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando brometo de (3-cloro-5-fluorofenil)magnésio na Etapa 1.
7) (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro-2,4-difluorofenil) (2 - (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato usando de (3-cloro-2,4-difluorofenil)lítio na Etapa 1.
PREPARAÇÃO 14
(R)-terc-butil 3-( (R) -(2-(benzilóxi)-3,5-difluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato.
<formula>formula see original document page 222</formula> Etapa 1. 2-(benzilóxi)-l-bromo-3 , 5-dif luorobenzeno
2-bromo-4,6-difluoro-fenol (10 g, 48 mmol) , Bu4NBr (0,24 g, 0,72 mol) e BnBr (8,22 g, 48 mmol) foram misturados em THF (100 mL) . KOH a 50 % foi adicionado a mistura, que foi aquecida a 64 0C e agitada por 2 h. Água foi adicionada à mistura; a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2S04 e concentrada a vácuo para gerar o produto bruto 2-(benzilóxi)- l-bromo-3,5-dif luorobenzeno (13,7 g, 96 %) , que foi usado imediatamente sem purificação.
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-(2-(benzilóxi)-3 , 5-difluorobenzoil) piperidina-l-carboxilato
A uma solução de 2-(benzilóxi)-l-bromo-3,5- difluorobenzeno (13,7 g, 46 mmol) em THF anidro (100 mL) a - 78 0C sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexano (18,4 mL, 46 mmol) . Após agitação por 1 hora a -78 °C, uma solução de (R)-terc-butil 3- (metóxi(metil)carbamoil) piperidina-l-carboxilato (10,43 g, 38,3 mmol) em THF anidro (40 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4C1 (100 mLO e extraída com etil acetato (3 X 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S04 e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com AcOEt/hexano (1:20 —» 1:10) para fornecer (R)-terc-butil 3-(2-(benzilóxi)-3,5- dif luorobenzoil) piperidina-l-carboxilato (6,4 g, 32 %) como um óleo amarelo luminoso.
Etapa 3-6. (R)-terc-butil 3-((R) -(2-(benzilóxi)-3,5- difluorofeni1)(2-(metoxicarbonilamino) etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato.
(R) -terc-butil 3-(2-(benzilóxi)-3,5-difluorobenzoil)
piperidina-l-carboxilato foi obtido de forma análoga a Preparação 13, Etapas 2-5.
PREPARAÇÃO 15 (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluoro-5-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 224</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-(3-fluoro-5-metilbenzoil) piperidina-l-carboxilato <formula>formula see original document page 225</formula>
Uma frasco tritubular de 100 mL foi carregado com Mg (638 mg, 26,6 mmol), e um pequeno cristal de iodo. O frasco foi desgasifiçado e recarregado com N2. Uma solução de 1- bromo—fluoro-5-meti 1-benzeno (5 g, 26,6 mmol) em THF anidro foi adicionada. A mistura reacional foi agitada e aquecida a refluxo por 2 horas. Uma vez\ que a maior parte do Mg desapareceu, a reação foi resfriada a -78 °C. Em seguida, (R)-terc-butil 3-(metóxi(metil)carbamoil) piperidina-1- carboxilato (1,45 g, 5,32 mmol) em THF anidro foi adicionado em gotas lentamente e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (30 mL) e extraída com etilacetato (3 X 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para gerar o produto bruto (R)-terc- butil 3-(3-f luoro-5-metilbenzoil) piperidina-1-carboxilato (1,7 g, 99 %), que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-( (R) -(3-fluoro-5-metilfenil) (hidróxi)metil)piperidina-1-carboxilato. A uma solução de (R)-terc-butil 3-(3-fluoro-5- metilbenzoil) piperidina-l-carboxilato (1,7 g, 5,3 mmol) em MeOH (30 mL) , NaBH4 (1,61 g, 42,3 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite. A reação foi temperada com adição de água (50 mL) e evaporada a vácuo até que o MeOH foi removido. A camada aquosa foi extraída com EA, lavada com salmoura e seca com Na2S04. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia para gerar (R)-terc-butil 3-( (R) -(3-fluoro-5- metilfenil)(hidróxi)metil)piperidina-l-carboxilato (730 mg, 42,9%).
Etapa 3-5. (R)-terc-butil 3-((R)-(3-fluoro-5-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
(R) -terc-butil 3-((R) -(3-fluoro-5-metilfenil) (2-
(metoxicarbonilamino) etóxi) metil)piperidina-l-carboxilato foi obtido de forma análoga a Preparação 13, Etapas 3-5.
PREPARAÇÃO 16 (R)-terc-butil 3-((2,3-difluoro-6-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 226</formula> Etapa 1. (2,3-difluoro-5-metilfenil)trimetilsilano
A uma solução de diisopropilamina (20,2 g, 0,2 mol) em THF (500 mL) resfriada co banho de água e gelo foi adicionada solução de n-BuLi em hexano (2,5 M, 80 mL) em gotas por 30 min. A mistura foi agitada em banho de gelo por 3 0 minutos e, em seguida, resfriada a -78°C. Um solução de 1,2-difluoro-4- metilbenzeno (12,8 g, 0,1 mol) em THF (80 mL) foi adicionada em gotas, após 20-30 minutos, uma solução de TMSCl (21,6 g, 0,2 mol) em THF (20 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada pó 2-3 horas. Solução de NH4Cl saturada (300 mL) foi adicionada à mistura, diluída com água (200 mL) e extraída com éter. A camada de éter foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4, o solvente foi removido para gerar (2,3- difluoro-5-metilfenil) trimetilsilano (26 g, 100 %) , que foi usado na próxima etapa sem purificação. 1H RMN (CDCl3) δ 6,90 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,33 (s, 9H).
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-(2,3-difluoro-6-metil-4- (trimetilsilil)benzoil)piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (2,3-difluoro-5-metilfenil) trimetilsilano (10 g, 0,05 mol) em THF anidro (100 mL) a - 78°C, sob nitrogênio, foi adicionada em gotas uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexano (20 mL) . Após agitação por 1 hora a - 78 °C, vima solução de (R)-terc-butil 3- (metóxi(metil)carbamoil)piperidina-l-carboxilato (13,6 g, 0,05 mol) em THF anidro (60 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi temperada com solução de NH4Cl saturada (100 mL) e extraída com etil acetato (3 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concetradas a vácuo gerar (R)-terc-butil 3-(2,3-difluoro-6-metil-4- (trimetilsilil)benzoil)piperidina-l-carboxilato, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com hexano (2 g, 10 %). 1H RMN (CDCl3) δ 6,90 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (m, 4H), 0,35 (s, 9H).
Etapa 3. (R)-terc-butil 3 -(2,3-difluoro-6-metilbenzoil) piperidina-l-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-(2,3-difluoro-6-metil- 4-(trimetilsilil)benzoil)piperidina-l-carboxilato (2 g, 4,9 mmol) em THF (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada por 4 horas, e após salmoura foi adicionada. E a mistura foi extraída com Et2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer (R) - terc-butil 3-(2,3-difluoro-6-metilbenzoil) piperidina-l- carboxilato (1 g, 61 %). 1H RMN δ 7,07 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,30 (m, 3H).
Etapa 4-7. (R)-terc-butil 3-((2,3-difluoro-6-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidina-l-carboxilato (R)-terc-butil 3-((2,3-difluoro-6-metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato de forma análoga à da Preparação 15, Etapas 2-5.
PREPARAÇÃO 17
(R)-terc-butil 2-((S) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) -morfolino-4-carboxilato foi preparado de acordo com a Preparação 13, Etapa 1-5, usando (R)-terc-butil 2-(metóxi(metil)carbamoil)morfolino-4- carboxilato e (3-clorofenil)lítio na etapa 1.
PREPARAÇÃO 18
(R) -terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) -piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 229</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-((R) -(fenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil)piperidina-l-carboxilato A uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) -piperidina-l-carboxilato (3 g, 7,04 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado Pd(OH)2/C úmido (3 00 mg) . A mistura reacional foi agitada sob 50 psi de hidrogênio a 50°C por 3 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (R)-terc-butil 3- ( (R) - (fenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato (1,4 g, 51 %) . 1H RMN (CD3OD) δ 7,40-7,22 (m, 5H) , 4,20 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3,6 (s, 3H) , 3,27 (m, 3H) , 2,84 (m, 2H) , 1,8-1,5 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 393 (M+l).
PREPARAÇÃO 19
(R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2-(2-ciano-3- metilguanidino)etóxi)metil)piperidina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 230</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- ((cianoimino)(metiltio)metilamino)etóxi)metil)piperidina-l- carboxilato
Um frasco de fundo redondo de 25 mL foi carregado com (R)-terc-butil 3((R) -(2-aminoetóxi) (3-clorofenil) metil) piperidina-l-carboxilato (3 g, 8,15 mmol) e dimetil cianocarbonimidoditioato (1,2 g, 8,15 mmol) dissolvido em 50 mL de MeCN, e 1 mL de Et3N foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia para gerar o desejado (R)-terc-butil 3-( (R) -(3-clorofenil) (2- ((cianoimino) (metiltio)metilamino)etóxi)metil)piperidina-l- carboxilato (2,2 g, 58 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,28 (m, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 3,86 (m, 1H) , 3,68 (m, 2Η) , 3,22 (m, 2Η) , 2,72 (m, 2Η) , 1,62 (m, 2Η) , 1,46 (S, 9Η), 1,40-1,10 (m,4Η).
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-((R)-(3-clorofenil) (2-(2-ciano-3- metilguanidino) etóxi) metil) piperidina-1-carboxilato
Um frasco de 100 mL foi carregado com (R)-terc-butil 3- ((R) -(3-clorofenil) (2-((cianoimino) (metiltio) metilamino) etóxi)metil)piperidina-1-carboxilato (2,2 g, 4,72 mmol) dissolvido em 50 mL de solução de MeNH2/EtOH e agitado durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e usada sem purificação adicional.
PREPARAÇÃO 20
(R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2-(tiazol-2-il amino)etóxi)metil) piperidina-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 231</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2-(tiazòl-2-il amino)etóxi)metil)piperidina-1-carboxilato
Um frasco de 25 mL foi carregado com (R)-terc-butil 3- ((R) - (2-aminoetóxi) (3-clorofenil)metil)piperidina-1- carboxilato (100 mg, 0,27 mmol) e 2-bromo-tiazol (22 mg, 0,135 mmol) dissolvido em propan-2-ol (5 mL) e agitado por 96 horas sob refluxo. O solvente e o reagente em excesso foram removidos a vácuo para fornecer um resíduo que purificado por cromatografia gerou o produto puro (R)-terc-butil 3-((R) -(3- clorofenil) (2-(tiazol-2-il amino) etóxi) metil) piperidina- 1-carboxilato (30 mg, 25 %).
PREPARAÇÃO 21
(R) -terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino)etoxi)metil)-azepano-1-carboxilato
<formula>formula see original document page 232</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) -azepano-l-carboxilato foi obtido de forma análoga a Preparação 13, usando terc-butil 3- (metóxi (metil) carbamoil) azepano-l-carboxilato na Etapa 1.
Os compostos a seguir foram preparados seguindo procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
1) (R)-terc-butil 3-((R) -(3-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) -azepano-l-carboxilato
PREPARAÇÃO 22 (3S)-terc-butil 3-(1-(3-fluorofenil)-4- (metoxicarbonilamino) butil) piperidina-1 -carboxilato <formula>formula see original document page 233</formula>
Etapa 1. (3R)-terc-butil 3-(bromo(3-fluorofenil) metil)piperidina-l-carboxilato
Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 0,4845 g (1,56 mmol, 1,0 equiv) de (R)-terc-butil 3-((R) -(3- fluorofenil)hidróxi) metil)piperidina-l-carboxilato, 0,7920 g (2,39 mmol, 1,52 equiv) de tetrabrometo de carbono, e 15 mL de CH2Cl2. 0 frasco fopi resfriado com banho de gelo e, em seguida, 0,6258 g (2,38 mmol, 1,52 equiv) trifenilfosfina foi adicionada em porções por 5 minutos. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente enquanto agitada durante a noite. Uma análise da mistura por LC-MS mostrou dois picos com a mesma massa 236 [M-C4H8-Br]+, consistente com uma mistura ca 62:38 de dois isômeros: tR = 10,48 minutos e 10,93 minutos em 16 minutos de cromatografia, respectivamente. Depois que o solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi purificado por ISCO (40 g de coluna de sílica gel, etil acetato/hexanos 0 % -> 30 % por 40 minutos, fluxo de taxa de 40 mL/min) para fornecer 0,2470 g (42 %) de (3R) - terc-butil 3-(bromo(3-fluorofenil) metil)piperidina-1-
carboxilato. MS ESI +vê m/z 236 (M-C4H8-Br) . Isômeros 1 e 2, MS ESI +vê m/z 236 (M-C4H8-Br), tR = 2,13, 2,17 min em 3 min de cromatografia.
Etapa 2. (3S)-terc-butil 3-(4-amino-1-(3-fluorofenil)butil)- piperidina-1-carboxilato
Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 0,2470g (0,66 mmol, 1,0 equiv) de (3R)-terc-butil 3-(bromo(3- fluorofenil) metil)piperidina-1-carboxilato, 10 mL de THF, e 7 mL (0,70 mmol, 1,05 equiv) de Li2CuCl4 1 M em THF. A mistura foi resfriada com banho de gelo e, em seguida, uma solução de brometo de (3-(2,2,5,5-tetrametil-1,2,5-azadisilolidin-1- il)propil)magnésio em THF, preparada recentemente a partir de 5,2900 g de 1-(3-bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-1,2,5- azadisilolidina e 0,5366 g de aparas de magnésio em THF, foi adicionado por via de uma cânula. A solução púrpura do fundo resultante foi agitada a 0°C por 3 horas. A mistura reacional foi temperada com 10 mL de Na2CO3 a 10 %, filtrada através de agente fintrador, Celite ® 545, lavada com CH2Cl2, e seca com K2CO3. Depois que os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5 μ C18(2) 100A, 250 X 21,20 mm, 5 mícrons, CH3CN/H20 10 % -» 90 %, CF3COOH 0,1 % por 13 minutos e, em seguida, CH3CN/H20 90 %, CF3COOH 0,1 % por 6 min., taxa de fluxo de 25 mL/min.) para gerar 0,092 g (30 %) de sal de TFA de (3S)-terc-butil 3-(4-amino-1-(3-fluorofenil)butil)- piperidina-1-carboxilato. Isômeros 1 e 2, MS ESI +ve m/z 351 (M+H) , tR = 1,41, 1,49 min em 3 min de cromatografia.
Etapa 3. (3S)-terc-butil 3-(1-(3-fluorofenil)-4- (metoxicarbonilamino)butil)-piperidina-1-carboxilato
Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 0,092 g de sal de TFA de (3S)-terc-butil 3-(4-amino-1-(3- fluorofenil)butil)-piperidina-1-carboxilato, 0,152 g de DMAP, 10 mL de CH2Cl2, e 2 mL de DIPEA. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e, em seguida, uma solução de metil cloroformato (0,280 g) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada aquecer lentamente a temperatura ambiente enquanto agitada durante a noite. Depois que a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5 µ C18(2) 100A, 250 X 21,20 mm, 5 mícrons, CH3CN/H20 70 % - 90 %, CF3COOH 0,1 % por 8 minutos e, em seguida, CH3CN/H20 90 %, CF3COOH 0,1 % por 2 min., taxa de fluxo de 25 mL/min.) para fornecer 0,0306 g (38 %) de (3S) - terc-butil 3-(1-(3-fluorofenil)-4- (metoxicarbonilamino)butil) -piperidina-1-carboxilato.
Isômeros 1 e 2, MS ESI +ve m/z 431 (MH+), tR = 1,91, 1,98 min em 3 min de cromatografia.
PREPARAÇÃO 23
(R)-terc-butil 3-((R)-1-(1-(3-clorofenil)-1-(2- (metoxicarbonilamino) etóxi) etil) -piperidina-1-carboxilato <formula>formula see original document page 236</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-acetilpiperidina-l-carboxilato
A uma solucao de (R)-terc-butil 3- (metóxi(metil)carbamoil)piperidina-l-carboxilato (3,320 g, 12,2 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada 15 mL de MeMgCl 3,0 M em THF a -15°C sob N2. Após 0,5 h, a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi, em seguida, temperada com 40 mL de HCl IN e extraída com etil acetato (3 X), seca com Na2S04. Depois que o solvente foi evaporado com sob pressão reduzida, o produto bruto (R)-terc-butil 3-acetilpiperidina-l-carboxilato foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 250 (M+Na).
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1- hidroxietil)piperidina-l-carboxilato A uma solução de (R)-terc-butil 3-acetilpiperidina-l- carboxilato, obtida como descrito acima, em THF (20 mL) foi adicionado 70 mL de brometo de (3-clorofenil)magnésio 0,5 M em THF a -78°C sob N2. A mistura foi deixada aquecer lentamente a 12 °C por 18 horas. A mistura reacional foi, em seguida, temperada com 10 mL de Na2CO3 a 10 %, extraída com etil acetato (3 X) e seca com Na2SO4. Depois que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 2,5463 g (62 % em duas etapas) de (R)-terc-butil 3-((R)-I-(3- clorofenil)-1-hidroxietil) piperidina-l-carboxilato. MS ESI +ve m/z 362 (M+Na).
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-( (R)-1-(2-(terc- butildimetilsililoxi) etóxi) -1- (3-clorofenil) etil)piperidina- l-carboxilato
Uma mistura de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1- hidroxietil)piperidina-l-carboxilato (2,5463 g, 7,49 mmol), NaH a 60 % (2,120 g, 53 mmol), e (2-bromoetóxi) (terc- butil) dimetilsilano (7,820 g, 32,7 mmol) em THF foi aquecida a 80°C por 25 horas e, em seguida, resfriada a temperatura ambiente. A mistura reacional foi, em seguida, temperada com água e extraída com etil acetato (3 X) , e seca com Na2SO4. Depois que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o produto bruto de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-(terc- butildimetilsililoxi) etóxi) -1- (3-clorofenil) etil) piperidina- l-carboxilato foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- hidroxietóxi)etil)piperidina-l-carboxilato
Uma mistura de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-(terc- butildimetilsililoxi) etóxi) -1- (3-clorofenil) etil)piperidina- l-carboxilato, fluoreto de tetraetilamônio (7,600 g, 50,9 mmol) em CH3CN foi aquecida a 450C por 1 hora e, em seguida, foi deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em água e extraído com Et2O (3 X) , seca com Na2SO4. Depois que o solvente foi removido a vácuo, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar 1000 g (35% em duas etapas) de (R)-terc-butil 3-((R)-I- (3-clorofenil)-1-(2-hidroxietóxi)etil)piperidina-l- carboxilato. MS ESI +ve m/z 406 (M+Na).
Etapa 5. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) etóxi) etil) piperidina-l-carboxilato Uma mistura de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1- (2-hidroxietóxi)etil)piperidina-l-carboxilato (1,000 g, 2,6 mmol), ftalimida (1,490 g, 10,1 mmol), trifenilfosfino (4,130 g, 15,7 mmol), e DIAD (3,430 g, 17,0 mmol) em THF foi agitada a temperatura ambiente por 40 horas. Depois que a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 0,6792 g (51 %) de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)etóxi)etil) piperidina-l-carboxilato. MS ESI +ve m/z 537 (M+Na). Etapa 6. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-aminoetóxi)-1-(3- clorofenil)etil)piperidina-l-carboxilato
Uma mistura de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1- (2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etóxi)etil)piperidina-l- carboxilato (0,6792 g, 1,32 mmol) e monohidrato de hidrazina (2,350 g) em etanol (20 mL) foi aquecida a IOO0C por 19 horas e, em seguida, resfriada a temperatura ambiente. Os precipitados foram filtrados e lavados com CH2C12. Depois que o filtrado foi removido sob pressão reduzida, o produto bruto de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-aminoetóxi)-1-(3- clorofenil)etil)piperidina-l-carboxilato (0,410 g, 81 %) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 385 (M+H).
Etapa 7. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(1-(3-clorofenil)-1-(2- (metoxicarbonilamino)etóxi) etil)-piperidina-l-carboxilato
Uma mistura de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-aminoetóxi)-1- (3-clorofenil)etil)piperidina-l-carboxilato (0,410 g, 1,07 mmol), DMAP (0,380 g) , DIPEA (4 mL) , e metil cloroformato (0,960 g) em CH2C12 foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas. Depois que a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer (R)-terc-butil 3-((R)-1-(1-(3- clorofenil) -1- (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) etil) -piperidina- l-carboxilato. MS ESI +ve m/z 465 (M+Na).
PREPARAÇÃO 24
(R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- (metoxicarbonilamino) etóxi) butil) piperidina-l-carboxilato <formula>formula see original document page 240</formula>
Etapa 1-2. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1- hidroxibutil)piperidina-1-carboxilato
O (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1- hidroxibutil)piperidina-l-carboxilato foi obtido usando o procedimento análogo ao da preparação 20, Etapas 1-2, usando o brometo de propil magnésio na Etapa 1.
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-terc- butildimetilsililóxi)etóxi)-1-(3-clorofenil)-1- butil)piperidina-l-carboxilato
Para uma suspensão de NaH (2,4 g, 60 mmol) em THF anidro (20 mL) foi adicionada uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)- 1- (3-clorofenil) -1-hidroxibutil) piperidina-l-carboxilato (7,34 g, 20 mmol) em THF seco (80 mL) a 0°C. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Então, uma solução de (2-bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (14,3 g, 60 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura resultante foi agitada sob refluxo durante a noite. Para a mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NH4Cl, e extraída por EtOAc (2 X 100 mL) , lavada com salmoura, e então seca com Na2SO4, e concentrada a vácuo para dar o produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para produzir o (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-terc- butildimetilsililóxi) etóxi) -1- (3-clorofenil)butil)piperidina- 1-carboxilato (1,1 g, 10 %) . 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ. 7,35 (s, 1 Η) , 7,22 (m, 3 Η) , 4,05 (m, 2 Η) , 3,81 (m, 2 Η) , 3,31 (m, 2 Η) , 2,42 (t, 3 Η) , 2,06 (m, 3 Η) , 1,85 (m, 2 Η) , 1,58 (m, 2 Η) , 1,44 (s, 9 Η) , 1,41-1,01 (m, 7 Η) , 0,92 (s, 9 Η) , 0, 095 (s, 6 H) .
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- hidroxietóxi)butil)piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-terc- butildimetilsililóxi) etóxi) -1- (3-clorofenil) butil) piperidina- l-carboxilato (1,1 g, 2,1 mmol) em MeCN (5 mL) , foi adicionado TBAF (1,1 g, 4,2 mmol) em porções a temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada por 2-3 h a 50-60 °C. O solvente foi removido a vácuo para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir o (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- hidroxietóxi)butil)piperidina-l-carboxilato (750 mg, 87 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,31 (s, 1 Η) , 7,24 (m, 2 Η) , 7,17 (m, 1 Η) , 4,21-3,90 (m, 2 Η) , 3,80 (m, 2 Η) , 3,37 (m, 2 Η) , 2,31 (m, 1 Η), 2,05 (m, 3 Η), 1,88 (m, 4 Η), 1,56 (m, 1 Η), 1,44 (S, 9 Η), 1,38-1,10 (m, 2 Η), 0,95 (t, 3 Η).
Etapa 5. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- metilsulfonilóxi)etóxi)butil) piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3- clorofenil) -1- (2-hidroxietóxi)butil)piperidina-l-carboxilato (750 mg, 1,82 mmol) em CH2Cl2 seco (10 mL) foi adicionado Et3N (550 mg, 5,46 mmol) a -5-0 °C. Então uma solução de MsCl (270 mg, 2,37 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada em gotas a mesma temperatura. Após a adição, a mistura foi deixada a aquecer gradualmente a temperatura ambiente. Após a reação ter sido completa, foi adicionada água (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítricô 10 %, NaHCO3 e salmoura, e então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar (R)-terc-butil 3-( (R)-1-(3-clorofenil)- 1- (2-metilsulfonilóxi) etóxi)butil)piperidina-l-carboxilato (900 g, 99 %) , que foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 6. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-azidoetóxi)-1-(3- clorofenil)butil)piperidina-l-carboxilato
O (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- metilsulfonilóxi)etóxi)butil) piperidina-l-carboxilato (900 mg, 1,82 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) , foi adicionado NaN3 sólido (230 mg, 3,51 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 70 0C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e então, diluída com acetato de etila (110 mL) , e água (30 mL) , a fase orgânica foi lavada com água (3 X 2 0 mL) , e então seca com Na2SO4 e evaporada para dar o (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-azidoetóxi)-1-(3- clorofenil) butil) piperidina-l-carboxilato (790 mg, 99 %) . Etapa 7. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-aminoetóxi)-1-(3- clorofenil)butil)piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-I-(2- azidoetóxi) -1- (3-clorofenil)butil)piperidina-l-carboxilato (790 mg, 1,81 mmol) em uma mistura de THF/H20 (20:1, 10,5 mL) foi adicionado PPh3 (1,9 g, 7,25 mmol) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Do resíduo foi removido o solvente sob pressão reduzida, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para produzir (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2-aminoetóxi)-1-(3-
clorofenil)butil)piperidina-l-carboxilato (410 mg, 55 %) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,31 (s, 1 Η) , 7,24 (m, 2 Η) , 7,15 (m, 1 Η) , 4,31-3,52 (m, 3 Η) , 3,27 (m, 2 Η) , 2,93 (m, 1 Η) , 2,41- 2,22 (m, 3 Η) , 2,15-1,95 (m, 3 Η) , 1,85 (m, 4 Η) , 1,57 (m, 1 Η) , 1,44 (s, 9 Η), 1,38-1,10 (m, 2 Η), 0,95 (t, 3 H) . Etapa 8. (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3-clorofenil)-1-(2- (metoxicarbonilamino) etóxi) butil) piperidina-l-carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-1-(2- aminoetóxi) -1- (3-clorofenil)butil)piperidina-l-carboxilato (410 mg, 1 mmol) e DMAP (61 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 seco (3 mL) , foi adicionado Et3N (303 mg, 3 mmol) . A mistura resultante foi resfriada a 0-5 0C usando um banho de água- gelo, foi adicionada, em gotas, uma solução de cloroformato de metila (472 mg, 5 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) . Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1-2 h a 0-5 °C. Diante da completamento da reação foi adicionada água (5 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico 10 % (2 X 10 mL) e salmoura, e então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir (R)-terc-butil 3-((R)-1-(3- clorofenil) -1- (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) butil) piperidina- 1-carboxilato (460 mg, 98 %) , que foi usada no próxima etapa sem purificação adicional.
PREPARAÇÃO 25
1) (R)-terc-butil 3-((S)-1-(3-fluorofenil)-l-hidróxi-4- (metoxicarbonilamino) butil) piperidina-l-carboxilato foi obtido de forma análoga a PREPARAÇÃO 1 anteriorente escrita.
2) (R)-terc-butil 3-( (S)-1-(3-cloro-2-fluorofenil)-1- hidróxi-4- (metoxicarbonilamino)butil)piperidina-l-carboxilato foi obtido de forma análoga a PREPARAÇÃO 1 anteriormente escrita.
PREPARAÇÃO 26
Ácido (R) -4- (terc-butóxicarbonil)morfolina-2-carboxilico <formula>formula see original document page 245</formula>
Etapa 1. (R)-2-(benziloximetil)morfolina
Para uma mistura agitada de (R)-2- (benziloximetil)oxirane (10,0 g, 60,9 mmol) e NaOH (19,49 g, 487,2 mmol) em H2O (46 mL) e MeOH (18 mL), foi adicionado hidrogeno sulfato de aminoetila (36,8 g, 255,8 mmol) em porções. Após a adição a mistura reacional foi agitada a 40 °C por 2 h. Após o resfriamento, a mistura foi tratada com NaOH (15,0 g, 375,0 mmol) etão tolueno (70 mL) e agitada a 65 °C durante a noite. A mistura foi resfriada, diluída com tolueno (27 mL) e H2O (92 mL). A camada de tolueno foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar a (R)-2-(benziloximetil)morfolina bruta (-14 g), que foi usada na próxima sem purificação. MS m/z 208 (M + H+).
Etapa 2. (R)-terc-butil 2-(benziloximetil)morfolina-4- carboxilato
Para uma solução de (R)-2-(benziloximetil)morfolina bruta (-14 g) em acetona (100 mL) e H2O (30 mL)a 0 °C, foi adicionado K2CO3 (25,2 g, 182,7 mmol), seguida de (Boc)20 (14,6 g, 67,0 mmol). A solução resultante foi aquecida a temperatura ambiente, e agitada até o material de partida ser extinto (-30 min) , a acetona foi removida sob vácuo, e a solução aquosa foi extraída com CH2Cl2 (4 X 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e o solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar para dar o (R)-terc- butil 2-(benziloximetil)morfolina-4-carboxilato (8,33 g, 44 % em 2 Etapas). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 7,34 (m, 5 Η) , 4,56 (s,
2 Η) , 3,88 (d, 2 Η), 3,82 (br, 1 Η) , 3,40 (m, 1 Η) , 3,48 (m,
3 Η) , 2,94 (m, 1 Η), 2,76 (m, 1 Η) , 1,44 (s, 9 H) ; MS m/z 330 (M + Na+) .
Etapa 3. (R)-terc-butil 2-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 2- (benziloximetil)morfolina-4-carboxilato (8,33 g, 27,1 mmol) em EtOH foi adicionada Pd-C (úmida, 3,6 g) , e a mistura resultante foi agitado a temperatura ambiente em um balão sob H2 durante a noite. Após a filtração, o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna flash para dar (R)-terc-butil 2- (hidroximetil)morfolina-4-carboxilato (5,84 g, 99 %) como um óleo claro. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 3,88 (d, 2 Η) , 3,82 (br, 1 Η) , 3,64 (d, 1 Η) , 3,56 (m, 3 Η) , 2,94 (m, 1 Η) , 2,76 (m, 1 Η), 1,90 (br, 1 Η), 1,44 (s, 9 H); MS m/z 218 (M + H+). Etapa 4. Ácido (R)-terc-butoxicarbon.il) morfolina-2- carboxílico
Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (15 mL) foi adicionada para uma solução de (R)-terc-butil 2- (hidroximetil)morfolina-4-carboxilato (1,09 g, 5,0 mmol) em acetona (50 mL) , então agitada e mantida a 0 °C. NaBr sólido (0,1 g, 1 mmol) e TEMPO (0,015 g, 0,1 mmol) foram adicionados. Então, foi adicionado o ácido
tricloroisocianúrico (2,32 g, 10,0 mmol) lentamente ao longo de 20 min a 0°C. Após a adição a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi adicionado 2-propanol (3 mL), e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 0 min, filtrada através de Celite, concentrada sob vácuo, e tratada com solução aquosa saturada de Na2CO3 (15 mL) . A solução aquosa foi lavada com EtOAc (5 mL) , acidifiçada com HCl 6 N, e extraída com EtOAc (5 X 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram então secas com Na2SO4 e o solvente foi removido para dar o ácido (R)-terc- (butoxicarbonil)morfolina-2-carboxílico (1,07 g, 92 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 4,20 (br, 1 Η), 4,12 (d, 1 Η), 4,02 (d, 1 Η), 3,84 (m, 1 Η) , 3,62 (m, 1 Η), 3,04 (m, 2 Η), 1,44 (s, 9 H); MS m/z 232 (M + H+).
PREPARAÇÃO 27
Metil 2-((S) -(3-cloro-2-fluorofenil) ( (R) -morfolin-2-il) metóxi) etilcarbamato foi preparado a partir do ácido (R) - terc-(butoxicarbonil) morfolina-2- carboxílico usando procedimentos análogos aos que foram descritos na Preparação 1 Etapas 1 e 2 e Preparação 4.
PREPARAÇÃO A
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-ciclohexilpropilcarbamato
<formula>formula see original document page 248</formula>
Etapa 1. (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- ciclohexilpropil metanossulfonato
Em vima solução de (S) -N-Boc-2-amino-3-cicloheilpropanol (20 g, 0,078 mol) em CH2Cl2 (400 mL) e trimetilamina (19,6 g, 0,195 mol) foi resfriado a -20 °C. Foi adicionado em gotas rápidas o cloreto de metanossulfonila (19,5 g, 0,171 mol) mantendo a temperatura interna a -20 °C. A mistura reacional foi agitada a -20 0C por um tempo adicional de 30 min, então por IhaO 0C e então temperada com água gelada (200 mL) . A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 X 100 mL) , lavada com água (3 X 50 mL) , e então seca com Na2SO4, concentrada para dar o (S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)-3- ciclohexilpropil metanossulfonato (23,3 g, 90 %) , que foi na próxima reação sem purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 4,93 (m, 1 Η), 4,60 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 3,67 (m, 2 Η), 3,12 (s, 3 Η), 1,87-1,50 (m, 5 Η), 1,45 (s, 9 Η), 1,40-0,72 (m, 8 Η) , MS Ε/Ζ 336 (Μ + H+) .
Etapa 2. (S)-terc-butil l-azido-3-ciclohexilpropan-2-il- carbamato
Para uma solução de (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- ciclohexilpropil metanossulfonato (23,3 g, 0,070 mol) em DMF anidro (300 mL) foi adicionado NaN3 913,5 g, 0,21 mol). A mistura reacional foi aquecida a 80 0C durante a noite. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a solução reacional foi diluída com EtOAc (1200 mL) e água (400 mL) . A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (3 X 300 mL) , e então seca com Na2SO4 e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o (S) - terc-butil l-azido-3-ciclohexilpropan-2-il-carbamato como um óleo claro (13,6 g, 69 %). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 4,45 (d, J = 8 Hz, 1 Η) , 3,84 (m, 1 Η) , 3,45 (m, 1 Η) , 3,31 (m, 1 Η) , 1,81-1,60 (m, 5 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 1,40-0,78 (m, 8 Η) , MS E/Z 383 (M + H+) .
Etapa 3. (S)-terc-butil l-amino-3-ciclohexilpropan-2-il- carbamato
Uma mistura de (S)-terc-butil l-azido-3- ciclohexilpropan-2-il-carbamato (13,6 g, 0,048 mol) e Pd/C (1,4 g) e metanol (200 mL) foi hidrogenado com um balão durante a noite. A mistura foi filtrada através de suporte de Celite e o solvente foi removido para dar o (S)-terc-butil 1- amino-3-ciclohexilpropan-2-il-carbamato (10,5 g, 86 %) , que foi usada na próxima etapa sem purificação. 1H RMN (CDCl3, 4 00 MHz) 4,52 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η) , 3,68 (m, 2 Η) , 2,73 (dd, J = 13,6-4,4 Hz, 1 Η), 2,58 (dd, J = 13,6-6,0 Hz, 1 Η), 1,81 (m, 1 Η), 1,65 (m, 4 Η), 1,42 (s, 9 Η) , 1,40-1,00 (m, 6 Η) , 1,00- 0,70 (m, 2 H) . MS E/Z 257 (M + H+).
Etapa 4. (S)-terc-butil 1-(2-(trimetilsilil) etoxicarbonilamino)-3-ciclohexilpropan-2-il-carbamato
A uma solução bifásica de (S)-terc-butil l-amino-3- ciclohexilpropan-2-il-carbamato (10,5 g, 0,041 mol) agitada vigorosamente, K2CO3 (10,2 g, 73,8 mol), H2O (60 mL) e CH2Cl2 (120 mL) foi adicionado 1-[2-trimetilsilil) etoxicarbonilóxi] pirrolidin-2,5-diona (TeocOSu) (11,14 g, 0,043 mol). A mistura foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente e, em seguida, a reação foi lavada com salmoura (3 X 20 mL) . A mistura foi seca com Na2SO4, decantada, descansada e separada em 50 g de SiO2 para gerar (S) -terc-butil 1- (2- (trimetilsilil) etoxicarbonilamino)-3-ciclohexilpropan-2-il- carbamato (8,5 g, 52 %) como um óleo claro. 1H RMN (40 0 MHz, CDCl3): 5,52 (brs, 1 Η) , 4,42 (brs, 1H) , 4,11 (m, 2H) , 3,73 (brs, 1H) , 3,30-3,03 (m, 2H) , 1,81-1,50 (m, 5H) , 1,43 (s, 9H), 1,42-1,02 (m, 6H) , 1,02-0,76 (m, 4H), 0,03 (s, 9H) ; MS E/Z: 401 (M+H+) . Etapa 5. (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- ciclohexilpropilcarbamato
(S)-terc-butil 1-(2-(trimetilsilil) etoxicarbonilamino)- 3-ciclohexilpropan-2-il-carbamato (8,5 g, 0,0213 mol) foi dissolvido em um volume mínimo de etil éter (120 mL) e adicionado a uma solução de ácido tósico (4,46 g, 0,023 mol) em 25 mL de EtOH absoluto. Esta solução foi colocada em um evaporador rotatório e o etil éter foi removido a temperatura ambiente. O frasco foi, em seguida, colocado em um banho de água (temperatura: 60 °C) e a desproteção seletiva do grupo Boc ocorreu simultaneamente com a remoção do solvente restante. A reação foi completada em 2 horas e gerou um sólido branco. Esse material foi resfriado a temperatura ambiente e dissolvido em 100 mL de uma mistura de EtOH:H2O (1:1, v/v). 0 material foi lavado com hexanos: EtOAc (5:1, v/v, 3 X 12 mL) , basifiçado com NaOH 1 N (pH > 10) , e extraído com EtOAc (3 X 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH IN (3X5 mL) , e salmoura (3X5 mL), secos, decantados e descansados para gerar base livre de (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- ciclohexilpropilcarbamato (5,24 g, 82 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5,09 (brs, 1H) , 4,14 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 3,23 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 1,75-1,48 (m, 5H) , 1,5-0,75 (m, 10H) , 0,05 (S, 9H) . MS (E/Z) : 301 (M+H+) .
PREPARAÇÃO B (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- ciclohexilpropilcarbamato(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 252</formula>
Etapa 1. (S)-terc-butil 1-ciclohexil-3-(metilamino)propan-2- il-carbamato
(S)-2-(terc-butil 1-ciclohexil-3-ciclohexilpropil metanossulfonato (28 g, 83,6 mmol) foi dissolvido em solução de metilamina em etanol (cerca de 30 % em peso, 300 mL) . A reação foi aquecida a 50-60 0C durante e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura (2 X 100 mL) , seco com MgSO4, e concentrada para gerar o produto bruto. Esse produto bruto foi purificado por cromatografia de flash (primeiro com AcOEtiHex = 2:1, então com MeOH = 1:1 para gerar produto puro de (S)-terc-butil l-ciclohexil-3- (metilamino) propan-2-il-carbamato (10,6 g, 47 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4,81 (brs, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,54 (s, 3H) , 2,44 (m, 2H) , 1,78 (m, 1H) , 1,67 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,50-1,10 (m, 6H) , 1, 00-0,77 (m, 2H) , 0,05 (s, 9H). MS (E/Z) : 271 (M+H+).
Etapa 2. (S)-terc-butil 1-ciclohexil-3-(N-metil-N-(2- (trimetilsilano) etoxicarbonil) amino) propan-2-il-carbamato A uma solução de 2 fases de (S)-terc-butil 1- ciclohexil-3-(metilamino)propan-2-il-carbamato (7,25 g, 0,027 mol) agitada vigorosamente, K2CO3 (6,66 g, 0,048 mol), H2O (40 mL) e CH2Cl2 (80 mL) foi adicionado 1-[2- trimetilsilil)etoxicarbonilóxi] pirrolidin-2,5-diona (TeocOSu) (7,3 g, 0,028 mol). Após agoitação por 2 horas a temperatura ambiente, a reação foi adicionada a CH2Cl2 (200 mL), lavada com NaHCO3 (3 X 15 mL) e, em seguida, com salmoura (3 X 15 mL), seca com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em 40 g de sílica gel para gerar (S)-terc-butil 1-ciclohexil-3-(N-metil-N- (2- (trimetilsilano) etoxicarbonil) amino) propan-2-il-carbamato como um óleo claro (5,78 g, 50 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,56-2,95 (m, 2H), 2,92-2,90 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,66 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,50-1,10 (m, 6H) , 1,00-0,70 (m, 4H), 0,01 (S, 9H). MS (E/Z): 415 (M+H+).
Etapa 3. (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- ciclohexilpropilcarbamato (metil)carbamato (S)-terc-butil 1-ciclohexil-3-(N-metil-N- (2- (trimetilsilano) etoxicarbonil) amino) propan-2-il-carbamato (5,78 g, 0,014 mol) foi dissolvido em vim volume mínimo de etil éter (100 mL) e adicionada a uma solução de EtOH absoluto. Essa solução foi colocada em um evaporador rotatório e o EtOH foi removido a temperatura ambiente. O frasco foi, em seguida, colocado em um banho de água (temperatura: 60°C) e a desproteção seletiva do grupo BOC ocorreu simultaneamente com a remoção do solvente restante. A reação foi completada em 2 horas e gerou um sólido branco, que foi lavado com hexanos: EtOAc (5:1, v/v, 3 X 10 mL), basifiçado com NaOH 1 N (pH > 10), e extraído com etil éter (3 X 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH IN (3X5 mL), e salmoura (3X5 mL), secos, decantados e descansados para gerar base livre de (S)-2- (trimetilsilil)etil 2-amino-3- ciclohexilpropilcarbamato(metil) carbamato (3,5 g, 80 %).
PREPARAÇÃO C
Benzil (2S, 3S) -3-amino-4-ciclohexilbutan-2-il-carbamato
<formula>formula see original document page 254</formula>
Etapa 1. Terc-butil (2S,3R)-l-ciclohexil-3-hidroxibutan-2-il- carbamato
A uma solução de terc-butil (S)-2-ciclohexil-l-((S) - oxiran-2-il) etilcarbamato (0,63 g, 2,5 mmol) e trietilamina (0,65 g, 5 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado Pd/C (0,lg), e a mistura foi hidrogenada sob pressão de 30 psi a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o Terc-butil (2S,3R)-1- ciclohexil-3-hidroxibutan-2-il-carbamato (0,44 g, 70 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 4,48 (brs, 1H) , 3,78 (m, 2H) , 2,30 (brs, 1H) , 1,82 (m, 1H), 1,66 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H), 1,40-1,00 (m, 6H) , 1, 10 (d, J = 6,4 Hz, 3 Η) , 1,00-0,70 (m, 2H) ; MS (E/Z) : 272 (M+H+) .
Etapa 2. Terc-butil (2S,3R)-l-ciclohexil-3- (metanossulfonilóxi)butan-2-i1-carbamato
Para uma solução de terc-butil (2S,3R)-l-ciclohexil-3- hidroxibutan-2-il-carbamato (0,44 g, 1,62 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado ET3N (0,71 g, 7 mmol, 4 eq) a 0 a -5 °C. Foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de matanossulfonila (0,8 g, 7 mmol, 2 eq) em CH2Cl2 (5 mL) a mesma temperatura. A mistura foi deixada aquecer gradualmente a temperatura ambiente. O TLC mostrou que os materiais de partida se extinguiram. Foi adicionada água. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico aquoso 10 %, Solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, e então, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o Terc-butil (2S,3R)-l-ciclohexil-3-(metanossulfonilóxi)butan-2-il- carbamato (0,46 g, 81 %), que foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 3. Terc-butil (2S,3R)-3-azido-l-ciclohexilbutan-2-il- carbamato
O terc-butil (2S,3R)-l-ciclohexil-3- (metanossulfonilóxi)butan-2-il-carbamato (0,46 g, 1,32 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (10 mL) , foi adicionado NaN3 (0,26 g, 4 mmol) sólido e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (100 mL) e água (30 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (3 X 3 0 mL) , e então seca com NasSO4 e evaporada.0 resíduo foi separado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o terc-butil (2S, 3R)-3-azido-l-ciclohexilbutan-2-il-carbamato (0,215 g, 55 %) . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 1,82 (m, 1H) , 1,67 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,40-1,00 (m, 6H) , 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3 Η) , 1,00-0, 75 (m, 2H) ; MS (E/Z) : 297 (M+H+) .
Etapa 4. Terc-butil (2S,3S)-3-amino-l-ciclohexilbutan-2-il- carbamato
Uma solução de terc-butil (2S,3R)-3-azido-l- ciclohexilbutan-2-il-carbamato (0,215 g, 0,73 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada para Pd/C (0,1 g) úmida e foi hidrogenada com um balão durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de um suporte de Celite o solvente foi removido para dar terc-butil (2S,3S)-3-amino-l- ciclohexilbutan-2-il-carbamato (0,153 g, 78 %) , que foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 5. Benzil (2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonil)amino-4- ciclohexilbutan-2-il-carbamato
Para uma mistura de terc-butil (2S,3S)-3-amino-l- ciclohexilbutan-2-il-carbamato (0,153 g, 0,57 mmol) E Et3N (0,19 mL) , 1,42 mmol) em metanol (5 mL) a temperatura de ) 0C foi adicionada em gotas uma solução de CBZCI (0,116 g, 0,68 mmol) em metanol (3 mL) . A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente, agitada por 2 h, evaporada para remover o metanol, diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (3 X mL). As camada orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL) , e então seca e evaporada para dar o benzil (2S, 3S) -3- (terc-butoxicarbonil) amino-4-ciclohexilbutan-2-il- carbamato (0,117 g, 51 %)que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,32 (m, 5H) , 5,37 (brs, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 4,36 (brs, 1H) , 3,76 (m, 2H) , 1,82 (m, 1H), 1,66 (m, 4H), 1,44 (s, 9 Η), 1,35-1,10 (m, 6 H) 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3 Η) , 1,00-0,78 (m, 2H) ; MS (E/Z) : 405 (M+H+) .
Etapa 6. Benzil (2S,3S)-3-amino-4-ciclohexilbutan-2-il- carbamato
O benzil (2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonil)amino-4- ciclohexilbutan-2-il-carbamato (0,117 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em HCl 2 N em metanol (10 mL, 20 mmol) . A mistura reacional foi deixada agitando a 40-50 0C por 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o sal HCl do benzil (2S,3S)-3-amino-4-ciclohexilbutan-2-il-carbamato (0,077 g, 78 %) . O Benzil (2S,3S)-3-amino-4-ciclohexilbutan-2-il- carbamato foi preparado seguindo os passos descritos anteriormente com o éster dterc-butílico do ácido (lS,R)-(2- ciclohexil-l-oxiranil-etil)-carbâmico.
PREPARAÇÃO D (S)-2-(trimetilsilil)etil 3-amino-5,5- dimetilhexil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 258</formula>
Etapa 1. Terc-butil (S)-1-(metilcarbamoil)-3,3- dimetilbutilcarbamato
Para uma solução do ácido (S)-2-(t- butoxiaminocarbonilamino)-4,4-dimetil pentanóico(1,0 g, 4,08 mmol) e hidrocloreto de metilamina em DMF (10 mL) foi adicionada DIEA (2,1 mL, 12,2 mmol), seguindo de HBTU (1,55 g, 4,08 mmol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente até que não reste mais nenhum material de partida (~ 2 h) . A solução foi diluída com EtOAc (10 mL) , lavada com solução aquosa de HCl IN (2X5 mL) , sol aq. Sat. De NaHCO3 (10 mL) e salmoura, e então seca com Na2SO4. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar o terc-butil (S)-1-(metilcarbamoil)- 3,3-dimetilcarbamato (1,05 g, quant.) como um óleo claro. MS m/z 281 (m + Na+) .
Etapa 2. Terc-butil (S)-4,4-dimetilamino-l- (metilamino)pentan-2-il-carbamato.
Para uma solução de Terc-butil (S)-1-(metilcarbamoil)- 3.3-dimetilbutilcarbamato (1,05 g, 4,08 mmol) em tolueno (10 mL) a 0 °C, onde foi adicionado Red-Al (65 % em peso) em tolueno (3,73 mL, 12,2 mmol) em gotas. A solução foi aquecida lentamente a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi temperada com gelo e água, filtrada através de Celite, e o solvente foi removido para dar o terc-butil (S) -
4.4-dimetil-l-(metilamino)pentan-2-il-carbamato (0,79 g, 79 %) como um óleo claro. MS m/z 245 (M+H+) .
Etapa 3. 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-terc-butilcarboxilamino- 4,4-dimetilpentilmetil carbamato.
Para uma solução de terc-butil (S)-4,4-dimetil-l- (metilamino)pentan-2-il-carbamato (0,79 g, 3,24 mmol) em acetona (10 mL) e água (3 mL) foi adicionado KsCO3 (1,34 g, 9,72 mmol), seguida de Teoc-Osu (0,84g, 3,24 mmol). A mistura re4sultante foi agitada a temperatura ambiente até que não restasse mais material de partida (~1 h) . A acetona foi removida a vácuo, e o resíduo aquoso foi extraído com CH2Cl2 (4X5 mL), as camadas orgânicas combinadas foram concentradas , e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar o 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-terc- butilcarboxilamino-4,4-dimetilpentilmetil carbamato (0,74 g, 59 %) como um óleo claro. MS m/z 389 (M + H+) .
Etapa 4. (S)-2-(trimetilsilil) etil 3-amino-5, 5-dimetilhexil (metil) carbamato
Para uma solução de 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-terc- butilcarboxilamino-4,4-dimetilpentilmetil carbamato (0,74 g, 1,90 mmol) em éter (7 mL) foi adicionada uma solução de ácido p-tuluenossulfônico (0,37 g, 1,92 mmol) em 1,5 mL de etanol (1,5 mL) . A solução foi posta em um evaporador rotatório e o éter foi removido sb pressão reduzida a temperatura ambiente. Então, com a continuidade da evacuação, a temperatura do banho foi elevada para 65°C por 20 min, sendo que a evolução do gás foi evidente o sólido residual do sal toluenossulfonato de (S)-2-(trimetilsilil)etil 3-amino-5,5- dimetilhexil (metil) carbamato foi usado sem purificação na próxima etapa. MS m/z 289 (M+H+) .
PREPARAÇÃO E
(S) -2-amino-3- (cis-4-f luorociclohexi 1) propilmetilcarbamato de benzila <formula>formula see original document page 261</formula>
Etapa 1. (S)-1-(metoxicarbonil)-2-(4-(t- butildimetilsililoxi)ciclohexil)etilcarbamato de terc-butila
Para uma solução de TBSCl (12,7 g, 85 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada em gotas a misturada do éster metílico do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4- hidróxi-ciclohexil)-propiônico (17 g, 56 mmol) e imidazol (7,68 g, 113 mmol) em diclorometano (200 mL·) a 0 °C. Após a agitação a temperatura ambiente por 5 h, a mistura reacional foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi então seca com Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar o (S)-I- (metoxicarbonil)-2-(4-(t- butildimetilsililoxi)ciclohexil)etilcarbamato de terc-butila (21 g, 91 %) que foi usado na próxima etapa purificação adicional. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,08 (d, 6 Η) , 0,89 (d, 9 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 1,51 (m, 4 Η) , 1,58 (m, 1 Η) , 1,68 (t, 4 Η) , 1,85 (d, 1 Η) , 3,71 (d, 3 Η) , 3,91 (m, 1 Η) , 4,34 (m, 1 Η), 4,86 (m, 1 H). Etapa 2. (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(4-(t- butildimetilsililoxi)ciclohexil)propan-1-ol
Para uma solução de (S)-1-(metoxicarbonil)-2-(4-(t- butildimetilsililoxi)ciclohexil)etilcarbamato de terc-butila (25 g, 60 mmol) em EtOH (500 mL) a 0 0C foi adicionado NaBH4 (18 g, 480 mmol) em porções. A mistura foi agitada por 6 h a temperatura ambiente e então, evaporada. O resíduo separado entre água (200 mL) e EtOAc (2 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e então, seca com MgSO4 e evaporada para dar o (2S)-2-(t- butoxicarbonilamino)-3-(4-(t- butildimetilsililoxi)ciclohexil)propan-1-ol (23 g, 98 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,08 (d, 6 Η), 0,89 (d, 9 Η), 1,30 (m, 4 Η), 1,40 (t, 2 Η), 1,45 (s, 9 Η), 1,61 (m, 1 Η), 1,58 (m, 1 Η), 1,68 (t, 4 Η), 1,85 (d, 1 Η), 3,50 (m, 1 Η), 3,65 (m, 1 Η), 3,73 (m, 1 Η), 3,91 (s, 1 Η), 4,53 (s, 1 H).
Etapa 3. (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(4-(t- butildimetilsililoxi) ciclohexil) -1-metanossulfoniloxipropano
Para uma solução de (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(4- (t-butildimetilsililoxi)ciclohexil)propan-l-ol (23 g, 59 mmol) em CH2Cl2 (250 mL) foi adicionado Et3N (15 g, 148 mmol). A mistura reacional foi resfriada para -20 0C e uma solução de MsCl (14,9 g, 131 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionada em gotas. Após o retorno para a temperatura ambiente, foi agitado por 1 h adicional, em que o TLC mostrou ausência de material de partida, foi adicionado água (100 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 X 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e então, seca com MgSO4 e evaporada para dar o (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3- (4-(t-butildimetilsililoxi)ciclohexil)-1- metanossulfoniloxipropano (30 g) bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 4. (S)-1-(t-butildimetilsililoxi)ciclohexil)-3- (metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila
Uma solução do (2S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(4-(t- butildimetilsililoxi)ciclohexil)-1-metanossulfoniloxipropano (30 g) bruto em uma solução de álccol metilamina (300 mL) foi aquecida sob refluxo durante a noite. 0 solvente foi removido por vácuo e o resíduo foi purificado cromatografia em sílica para obter o (S)-1-(t-butildimetilsililoxi)ciclohexil)-3- (metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila como um sólido (15 g, 63 % em duas etapas) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,08 (d, 6 Η) , 0,89 (d, 9 Η) , 1,25 (t, 3 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 1,61 (m, 2 Η) , 1,82 (t, 1 Η) , 2,56 (d, 2 Η) , 2,80 (d, 2 Η) , 2,95 (t, 2 Η) , 3,49 (m, 1 Η) , 3,61 (m, 1 Η) , 3,90 (s, 1 Η) , 5,35 (d, 1 Η), 7,15 (m, 1 H).
Etapa 5. (S)-1-(t-butildimetilsililoxi)ciclohexil)-3-(N- (benziloxycarbonil)-N-metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila
Para uma mistura de (S)-1-(t-butildimetilsililoxi) ciclohexil)-3-(metilamino)propan-2-il-carbamato de terc- butila (112 g, 209 mmol) e Et3N (52,8 g, 522 mmol) em CH2Cl2 (1200 mL) foi adicionada em gotas uma solução de cloroformato de benzila (39 g, 230 mmol) em CH2Cl2 (40 mL) a -20 °C. Após uma aitação adicional de 2 horas, foi adicionada água (400 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 X 200 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, e então, seca com MgSO4 e evaporada. 0 resíduo foi evaporado por cromatografia de sílica para produzir o (S)-1-(t- butildimetilsililoxi) ciclohexil) -3- (N- (benziloxycarbonil) -N- metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila (90 g) brutocomo um óleo que com uma mistura de dois isômeros. Os isômeros foram separados por HPLC preparativa. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 0,08 (s, 6 Η) , 0,89 (s, 9 Η), 1,28 (m, 4 Η) , 1,40 (d, 9 Η) , 1,59 (m, 4 Η) , 2,96 (d, 3 Η) , 3,05 (d, 1 Η) , 3,15 (d, 1 Η) , 3,45 (t, 3 Η) , 3,90 (s, 1 Η) , 5,12 (d, 2 Η) , 7,33 (m, 5 H) .
Etapa 6 . (S)-1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(N- (benziloxicarbonil) -N-metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila
O (S)-1-(t-butildimetiIsiliIoxi)ciclohexil)-3-(N- (benziloxycarbonil) -N-metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila (18 g, 34 mmol) foi tratado com NBu4NF/THF 4 M (50 mL) a 50 0C por 6 horas. Foi adicionada água (30 mL) e a mistura foi extraída EtOAc (3 X 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e então, seca com MgSO4 e evaporada para dar o produto bruto (S)-1-(trans-4- hidroxiciclohexil)-3-(N- (benziloxycarbonil)-N- metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila (9 g, 64 %) que foi purificado por cromatografia de sílica. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,41 (d, 9 Η) , 1,65 (m, 6 Η) , 1,95 (m, 3 Η) , 2,98 (d, 3 Η) , 3,10 (m, 1 Η) , 3,52 (m, 1 Η) , 3,90 (m, 1 Η) , 5,13 (d, 2 Η) , 7,33 (m, 5 H) Etapa 7. (S)-1-(cis-4-fluorociclohexil)-3-(N- (benziloxycarbonil) -N-metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila
Uma mistura de (S)-1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-3-(N- (benziloxycarbonil) -N-metilamino)propan-2-il-carbamato de
terc-butila (3 g, 7 mmol) , Et3N (12 mL, 88 mmol) , Et3N(HF)3 (4,71 mL, 29 mmol) e fluoreto de perf luorobutanossulfonil (5,21 mL, 29 mmol) foi agitada em THF (70 mL, 1mmol/ 10 mL) a 50 °C até que o HPLC revelasse que a conversão estivesse completa. A mistura reacional foi temperada com água e extraída com EtOAc (2 X 100 mL) , e então seca com MgSO4 e evaporado. O resíduo foi então, purificado por HPLC prep. Para dar o (S)-1-(trans-4-fluorociclohexil)-3-(N- (benziloxycarbonil) -N-metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila (1,16 g, 40 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,41 (d, 9 Η) , 1,68 (m, 6 Η) , 1,96 (m, 3 Η) , 2,98 (d, 3 Η) , 3,20 (m, 1 Η) , 3,52 (m, 1 Η) , 3,90 (m, 1 Η), 5,13 (d, 2 Η), 7,33 (m, 5 H).
Etapa 8. (S)-2-amino-3-(cis-4-fluorociclohexil) propilmetilcarbamato de benzila.
Uma solução de (S)-1-(trans-4-fluorociclohexil)-3-(N- (benziloxycarbonil) -N-metilamino)propan-2-il-carbamato de terc-butila (550 mg, 1,3 mmol) em TFA/CH2C12 (20 mL, v/v 20 %) foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente, então temperada com sol. aquos. sat. de NaHCO3 atá que não ocorra mais evolução de gás visível e extraída com CH2Cl2 (2 X 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e então, seca com MgSO4 e filtrada e condensada sob pressão reduzida para obter o (S)-2-amino-3-(cis-4- fluorociclohexi1) propilmetilcarbamato de benziIa (400 mg, 95 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,42 (m, 4 Η) , 1,64 (m, 4 Η) , 2,98 (d, 3 Η) , 3,21 (m, 1 Η) , 3,50 (m, 1 Η) , 3,90 (m, 2 Η), 5,13 (d, 2 Η), 7,33 (m, 5 H).
PREPARAÇÃO F
(S) -2-amino-3- (trans-4-fluorociclohexil) propilmetilcarbamato de benzila
<formula>formula see original document page 266</formula>
Etapa 1. (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(trans-4- fluorociclohexil) propil-(metil)carbamato de benzila
A mistura de (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(cis-4- hidroxiciclohexil)-propil-(metil)carbamato de benzila (1 g, 2,38 mmol) , base Et3N (5 mL, 28 mmol) , uma fonte de fluoreto Et3N(HF)3 (1,9 mL, 9,52 mmol) e fluoreto de perfluorobutanossulfonil (2,1 mL, 9,52 mmol) foram agitados em THF (24 mL, 1 mmol/ 10 mL) em uma ampola tampada ou frasco a 50 °C até que o LC revele que a conversão foi completa. A mistura foi temperada com água e extraída com EtOAc (2 X 100 mL, e então, seca com MgSO4 e evaporada. O resíduo foi então purificado por HPLC preparativa para dar (S)-2-(t- butoxicarbonilamino)-3-(trans-4-fluorociclohexil) propil- (metil) carbamato de benzila (200 mg, 20 % de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 2. Ester benzílico do ácido 2-amino-3-(4- fluorociclohexil)-propil-metil-carbamato de benzila
Uma solução de (S)-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(trans-4- fluorociclohexil) propil-(metil)carbamato de benzila (200 mg, 0,4 7 mmol) em TFA/CH2Cl2 (15 mL, v/v 20 %) foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente, então, temperada por adição de sol. aq. sat. de NaHCO3 até que a evolução dos gases cessassem. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 X 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e então, seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter (S)-2-amino-3-(trans-4-fluorociclohexil) propil-(metil) carbamato (140 mg, 93 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,42 (m, 4 Η) , 1,64 (m, 4 Η) , 2,98 (d, 3 Η) , 3,21 (m, 1 Η) , 3,50 (m, 1 Η) , 3,90 (m, 1 Η) , 5,13 (d, 2 Η) , 7,33 (m, 5 H) .
PREPARAÇÃO G
(S)-2-(Trimetilsilil) etil 2-amino-3-(3-noradamantil) propil- (metil)carbamato <formula>formula see original document page 268</formula>
Etapa 1a-c. Ácido 3-(3-noradamantil)propanóico
Um frasco de 250 mL foi carregado com 3- noradamantilcarboxaldeído (3,3 g, 22 mmol) , Ph3PCHCO2-Me (9,2 g, 27,5 mmol, 1,25 equiv.) e CHCl3 (100 mL) . A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h. A solução clara foi deixada resfriar a temperatura ambiente e evaporada. 0 resíduo em forma de goma foi lavado em 4:1 hexano/EtOAc (200 mL) e filtrado através de um suporte de sílica gel. 0 suporte foi lavado com quantidade adicional de 4:1 hexano/EtOAc (200 mL) e o filtrado foi evaporado. 0 produto foi isolado por cromatografia flash em 120 g de sílica, eluindo com 0-17 % de EtOAc em hexano. Sendo produzido (E)-metil 3- (noradamantil)acrilato (4,13 g, 0,2 mmol, 90 %) .
Um vaso de pressão de 500 mL foi carregado com (E)-metil 3-(noradamantil) acrilato (7,8 g, 37,8 mmol), 10 % Pd/C (1,8 g) , e (MeOH) 100 mL.
o vaso foi ajustado um vibrador de hidrogenação Parr, pressurizado par 50 psi com H2, e evacuado. 0 procedimento de preenchimento/evacuação foi repetido 3 X1 e o aparato pressurizado com 50 psi de H2 e vibrado por 3 h. Após este tempo a análise TLC mostrou que não havia restado mais enoato. A mistura foi filtrada através de um suporte de celite. O catalisador usado foi lavado com quantidade adicional de metanol e o filtrado combinado foi evaporado formando metil 3-(3-noradamantiDpropanoato (7,8 g, 37,8 mmol) em rendimento quantitativo.
O metil 3-(3-noradamantil)propanoato (7,8 g, 37,8 mmmol) foi dissolvido em THF (150 mL) e a solução foi resfriada a 0 °C. Para este foi adicionado LiOH aquoso 1 M (148 mL) . A reação bifásica foi vigorosamente agitada a 0 °C. Após 3 h, uma solução homogênea foi produzida e a análise LC-MS mostrou que não havia éster remanescente. 0 pH da solução foi abaixado para ~4 por adição em gotas de HCl concentrado. A mistura foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (4 X 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram, então, secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas para produzir o ácido 3-(3-noradamantil)propanóico (7,15 g, 36,8 mmol) como um sólido viscoso.
Etapa 2. (S)-4-benzil-3-(3-(3-(noradamantil) propanoil) oxazolidin-2-ona
O ácido 3-(3-noradamantil)propanóico (7,15 g, 36,8 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em THF (70 mL) e a solução foi resfriada a 0°C. Para a solução agitada foram adicionados o N-metilmorfolina (4,25 mL, 38,7 mmol, 1,05 equiv) e cloroformato de isobutila (4,52 mL, 38,7 mmol,1,05 equiv). Um preciptado branco foi rapidamente formado e a mistura contendo o anidrido 3- (noradamantil)propanóico(isobutilcarbônico) foi deixada para agitar por 0,5 h a 0 °C. Um balão tritubulado separado foi carregado com S-(-)-4-benzaloxazolidinona (8,5 g, 47,8 mmol, 1,35 equiv) e THF (100 mL)A mistura foi resfriada para -78 0C e n-BuLi (19,1 mL de uma sol. 2,5 M) foi adicionada em um período de 10 min. Esta foi deixada agitando por 0,5 h a -78 °C. A primeira solução foi rapidamente filtrada através de um suporte de celite e o filtrado claro resultante foi transferido por uma cânula para a solução oxazolidina deprotonada. Após a agitação por 20,5 h a -78 °C. A análise LC-MS mostrou que o consumo do anidrido misturado ocorreu. A mistura foi temperada com salmoura e deixada aquecer a temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi separada e evaporada. A cromatografia flash (120 g de SiO2, 0-27 % EtOAc em hexano) produziu o (S)-4-benzil-3-(3-(3-(noradamantil) propanoil) oxazolidin-2-ona.
Etapa 3a-d Terc-butil (S)-1-((S)-4-benzil-2-oxoxazolidin-3- il)-3-(3-(noradamantil)-l-oxopropan-2-il-carbamato
Uma solução de LDA foi gerada carregando um frasco de sobre-secagem de 50 mL com THF seco (10 mL) e diidopropilamino (152 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv). A misturafoi resfriada para 0 0C e o n-BuLi (2,5 M, 0,6 mL, 1,5 mmol, 1,5 equiv) adicionado em gotas ao londo de 5 min.
A mistura foi agitada pó 0,5 he resfriada para -78 °C. A solução de (S)-4-benzil-3-(3-(3-(noradamantil) propanoil) oxazolidin-2-ona (335 mg, 1,0 mmol, 1 equiv) em THF (9 mL) foi resfriada a -78 0C e foi adicionada a solução de LDA através de uma cânula. A mistura foi deixada agitando por 0,5 h. Um frasco separado foi carregado com t-BuCO2N=NCO2-t-Bu (345 mg, 1,5 mmol, 1,5 equiv) e THF (9 mL) e resfriada para - 78 °C. Esta solução foi transferida para a solução do enolato com o auxílio de um cânula. A mistura resultante foi deixada agitando a -78 °C por 0,5 h. O análise TLC mostrou o consumo do material de partida. A mistura foi temperada com HOAc (0,5 mL) e deixada aquecer a temperatura ambiente. A solução foi transferida para um funil de separação e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então seca com NasSO4 e filtrada. O produto foi purificado por cromatografia flash em SiO2, eluindo com 0-37 % EtOAc em hexano. Fornecendo di-terc- butil 1-((S)-1-((S)-4-benzil-2-oxoxazolidin-3- il)-3-(3- (noradamantil) -1-oxopropan-2-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato (477 mg, 0,82 mmol, 82 % de rendimento).
A hidrazina, protetor Boc, foi dissolvida em CH2C12/TFA 3:1 (20 mL) e agitada por 4 h. A análise de LC-MS mostrou a presença apenas do produto desejado. A mistura foi evaporada para produzir (S)-4-benzil-3-((S)-3-(3-(noradamantil)-2- hidrazinilpropanoil)oxazolidin-2-ona como um sal de TFA qua foi usado diretamente na próxima etapa.
O sal de TFA hidrazina foi dissolvido em EtOH (10 mL) e transferido para um vibrador de hidrogenação Parr. PtO2 (56 mg, 0,25 mmol, 0,3 equiv) foi adicionado e o vaso pressurizado a 60 psi com H2, e evacuado. O prodedimento de preenchimento/evacuação foi repetido 3 X, e quando o sistema estava pressurizado a 60 psi com H2 foi agitado por 4 h. Após transcorrido este tempo a quantidade de hidrazina observada por LC/MS não era significativa. A mistura foi filtrada e evaporada para dar o (S)-3-((S)-2-amino-3- ciclopentilpropanoil) -4-benziloxazolidin-2-ona bruto que foi usado na próxima tapa sem purificação.
O (S)-3-((S)-2-amino-3-ciclopentilpropanoil)-4- benziloxazolidin-2-ona bruto proveniente da etapa anterior foi dissolvido em uma mistura 1:1 de acetonitrila/sol. aquos. de K2CO3 10 % (20 mL) . Boc2O (327 mg, 1,5 mol, 1,8 equiv) foi adicinada e a mistura foi agitada por 4 horas. A análise LC- MS mostrou o consumo da amina IivreA acetonitrila foi removida á vácuo e o produto foi extraído com EtOAc (2 X 2 0 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrado e evaporado . A cromatografia flash produziu o Terc- butil (S)-1-((S)-4-benzil-2-oxoxazolidin-3-il)-3-(3- (noradamantil)-l-oxopropan-2-il-carbamato (148 mg, 0,32 mmol) .
Etapa 4 a-e (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(3- noradamentil)propil(metil)carbamato
O terc-butil (S)-1-((S)-4-benzil-2-oxoxazolidin-3-il)-3- (3 -(noradamantil)-l-oxopropan-2-il-carbamato (2,0 g, 4,23 mmol) foi dissolvido em THF e a solução foi resfriada para 0 °C. Foi adicionado metanol (250 μL), seguindo umamsolução de LiBH4 (2,0 M em THF, 8,6 mL, 4,0 equiv). A mistura foi deixada agitando a 0 0C até que a análise de LC-MS indicou que o material de partida foi consumido. O excesso de LiBH4 foi temperado com a adição de NH4Cl e o conteúdo foi transferido para um funil de separação. As camadas foram separadas, a aquosa foi extraída com EtOAc, e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e então, seca com Na2SO4, depois filtrada e evaporada. O resíduo protegido foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluindo com 0- 29 % de EtOAc em hexano. Foi fornecido o (S)-Terc-butil 1-(3- noradamantil)-3-hidroxipropan-2-il-carbamato (1,24 g, > 98%) -
(S)-Terc-butil 1-(3-noradamantil)-3-hidroxipropan-2-il- carbamato (75 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em CH2Cl2 e resfriado a 0 °C. O trimetilamino (101 mg, 1,0 mmol, 4 equi) foi adicionado, seguindo por cloreto de metanossulfonila 958 mg, 0,50 mmol, 2 equiv). A mistura foi deixada agitando até que o material de partida foi consumido pela análise LC-MS. A mistura foi temperada pela adição de sol. aquo. sat. de NH4Cl e os conteúdos foram transferidos para vim funil de separação. As camadas foram e a camada orgânica foi lavada com salmoura e, então, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada para produzir o (S)-2-(terc- butilcarbonilamino)-3-(3-noradamantil)metanossolfonato que foi usado diretamente na próxima etapa.0 mesilato bruto foi dissolvido em uma solução 33 % em peso de meti lamina em etanol (20 mL) . A mistura fo aquecida por refluxo durante a noite. A solução foi evaporada e o resíduo foi retirado com EtOAc. A solução foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, e evaporada para produzir o (S)-terc-butil 1-(3-noradamantil)- 3-(metilamino)propan-2-il-carbamato bruto que foi usado diretamente na próxima etapa.
A amina bruta foi dissolvida em uma solução 1:1 de acetonitrila/sol. aquo. 10 % de K2CO3 (20 mL) . TeocOSu (97 mg, 0,375 mmol, 1,5 equiv) foi adicionada a mistura e então agitada por 4 h. LC-MS mostrou o consumo da amina livre. A acetonitrila foi removida a vácuo e o resíduo de aquoso foi extraído com EtOAc (2 X 20 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrado e evaporado. 0 produto foi isolado por cromatografia flash em sílica eluindo com 0-27 %EtOAc. (S)-2 -(trimetilsilil)etil 2-(t- butoxicarbonilamino) -3- (3-noradamantil)propil (metil) carbamato (36 mg, 0,080 mmol, 32 % derendimento para as etapas 4b-d) foi isolado.
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-(t-butoxicarbonilamino)-3- (3-noradamantil)propil(metil)carbamato (36 mg, 0,080 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em MeOH (5 mL) . Hidrato do ácido toluenossulfônico (16 mg, 0,088 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado e o solvente foi removido a 65 0Csob vácuo para produzir o (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(3- noradamantil)propil(metil)carbamato. Este material foi usado sem purificação.
PREPARAÇÃO H
2-(trimetilsili)etil (2S)-2-amino-3-(tetrahidro-2H- piran-2-il)propilcarbamato
<formula>formula see original document page 274</formula>
Etapa 1. 2-(iodometil)tetrahidro-2H-pirano Uma solução de CH2Cl2 de (tetrahidro-2H-piran-2-il) metanol (7,91 g, 68,1 mmol),Et3N (14 mL, 102 mmol) , e DMAP catalítico foi tratada com cloreto de 4-bromobenzenossulfonil (14,3 g, 74,9 mmol). Após 2 horas, a reação foi temperada com água. A camada orgânica foi lavada com HCl IMe salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (EtOAc/Hex) para fornecer ((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil-4- bromobenzenossulfato como um óleo (16 g).
Uma solução de ((tetrahidro-2H-piran-2-il)metil-4- bromobenzenossulfato (16 g, 48 mmol) em acetona (250 mL) foi tratada com solução de iodeto de sódio (73 g, 4 8 mmol) . A solução foi aquecida a 40 °C por 24 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e a acetona foi reduzida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em hexano e água. A camada aquosa foi extraída três vezes com hexano. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi passado através de uma coluna de sílica gel, eluindo com hexanos várias vezes. Após a remoção do solvente, 2-(iodometil)tetrahidro-2H-piran foi isolado como um óleo (10 g) . 13C RMN (400 MHz, CDCl3) : 77,2, 68,8, 31,7, 25,6, 23,2, 10,0.
Etapa 2. (2S)-metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3 - (tetrahidro-2H-pi ran-2-i1)propanoato
A uma solução de (R)-2,5-dihidro-3,6-dimetóxi-2- isopropilpirazina em THF a -78 °C, n-BuLi (16 mL, em hexano 2,5 M) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 1 hora e uma solução de 2-(iodometil)tetrahidro-2H-piran em THF (6 mL) foi adicionada. O frasco reacional foi transferido para um refrigerador a -20 °C e deixada agitar por 72 horas. A reação foi temperada com solução aquosa saturada de NH4Cl e a solução foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) . 0 produto foi dissolvido em acetonitrila (50 mL) e HCl 2 M aquoso (50 mL) e, a seguir, agitado por 4 horas. 0 solvente foi evaporado e o material bruto foi redissolvido em água (100 mL) e THF (100 mL) . A solução foi resfriada para 0 °C e K2CO3 (23 g, 166 mmol) foi adicionado em porções, seguido de adições de di- terc-butil dicarbonato (22,6 g, 104 mmol). A mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por muitas horas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para fornecer (2S)-metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- (tetrahidro-2H-piran-2 -i1)propanoato (6,61 g). MS m/z 310 (M+Na).
Etapa 3. Terc-butil (2S)-hidróxi-3-(tetrahidro-2H-piran-2- il)propan-2-il- carbamato
(2S)-metil 2-(terc-butoxicarbonilamino) -3-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)propanoato (3,88 g, 13,52 mmol) foi dissolvido em HCl 4 N em dioxano (4 mL) . Depois que a desproteção foi completada, o solvente foi evaporado. O material bruto foi redissolvido em CH2Cl2 e neutralizado com NaHCO3 aquoso. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Após a remoção do solvente, o produto bruto (2S)-metil 2-amino-3- (tetrahidro-2H-piran-2-il)propanoato foi usado sem qualquer purificação adicional. MS m/z 188 (M+l).
A -78 °C, (2S)-metil 2-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-2- il)propanoato (1,84 g, 7,74 mmol) em THF (16 mL) foi tratado com hidreto de alumínio e lítio (8 mL, em THF 1 M) a uma taxa de modo que a temperatura permaneça inferior a 6 5 °C. A reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente. Ao término, a reação foi resfriada a 0 0C e temperada pela adição de água em gotas, evitando a elevação da temperatura acima de 2 °C; a pasta resultante foi então agitada por 1 hora adicional. A emulsão foi dispersa por agitação com NaOH aquoso 1 M por 30 minutos, deixando aquecer a temperatura ambiente. Celite foi adicionada e agitada. A pasta foi filtrada através de celite e lavada várias vezes com dietil éter. 0 filtrado foi concentrado para fornecer (2S)-2-amino- 3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propan-l-ol como um óleo e usado sem purificação adicional. Uma solução de (2S)-2-amino-3- (tetrahidro-2H-piran-2-il)propan-l-ol em THF (20 mL·) e água (20 mL) foi resfriada a 0o C. Carbonato de potássio (3,2 g, 23,2 mmol) foi adicionado e, em seguida, di-terc-butil dicarbonato (2,2 g, 10,06 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida, subseqüentemente, a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 e filtradas. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para fornecer terc-butil (2S)-hidróxi-3- (tetrahidro-2H-piran-2-il)propan-2-il- carbamato (1,41 g) como um óleo. MS m/z 2 82 (M+Na).
Etapa 4. 2-(trimetilsili)etil) (2S)-2-amino-3-(tetrahidro-2H- piran-2-il)propilcarbamato
A 0 °C, terc-butil (2S)-hidróxi-3-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)propan-2-il- carbamato (1,41 g, 5,44 mmol) em CH2CL2 (50 mL) foi tratado com Et3N (2,3 mL, 16,3 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (1,1 mL, 13,6 mmol). A reação foi deixada aquecer por 1 hora e temperada com água. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. Após remoção do solvente, o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hex) para fornecer (2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propil metanossulfonato (0,90 g) como um sólido. MS m/z 360 (M+Na).
0 mesilato (0,90 g, 2,66 mmol) e azido de sódio (0,89 g, 13,3 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 mL) . A mistura foi aquecida a 60 0C por 4 horas. A reação foi tratada com água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 X) . A camada orgânica foi seca com MgSO4 e filtrada. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto foi usado sem qualquer purificação adicional. A -78 °C, uma solução de azido (~ 2,66 inmol) em THF (20 mL) foi tratada com LiAlH4 (3,1 mL, em THF 1 Μ) . A reação foi deixada aquecer a 0 0C por várias horas. A reação foi temperada pela adição de salmoura a 0 °C. Celite foi adicionada à emulsão e agitada por várias horas antes da filtragem através de leito de celite. A evaporação do solvente forneceu terc-butil (2S)-l-amino-3-(tetrahidro-2H- piran-2-il)propan-2-il- carbamato que foi usado sem purificação adicional. MS m/z 259 (M+l).
Uma solução de amina foi dissolvida em CH2CL2 (13 mL) e água (5 mL) . A solução foi tratada com K2C03 (2,20 g, 15,9 mmol) e 1-[2-trimetilsili)etoxicarbonilóxi]pirrolidin-2,5- diona (1,24 g, 4,49 mmol). A reação foi agitada por 1 hora. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. Após a remoção do solvente, o material bruto foi redissolvido em dietil éter (2 mL) e etanol (30 mL) . A solução foi tratada com ácido toluenossulfônico (0,53 g, 2,71 mmol) e colocada em um evaporador rotatório com um banho de água a 60 °C. 0 solvente foi removido. Solvente adicional foi adicionado e removido como descrito acima até que a completa remoção do grupo Boc tivesse ocorrido. 0 material cru foi redissolvido em CH2Cl2 e lavado com NaHCO3 aq. saturada. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (MeOH a 10 %/CH2Cl2) para fornecer 2-(trimetilsili)etil) (2S)-2-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-2- il)propilcarbamato (0,62 g) como um óleo. MS m/ζ 303 (M+l). Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima: 2-(trimetilsili)etil(2S)-2-amino-3-(tetrahidro-2H-piran-4- il)propilcarbamato usando (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol na primeira etapa.
PREPARAÇÃO I
Terc-butil (2R,3S)-2-amino-3-ciclohexil-3- (trimetilsililoxi)propil(metilcarbamato
<formula>formula see original document page 280</formula>
Etapa 1. Ftalimida de potássio
Um frasco de fundo redondo tritubular ajustado com um condensador de refluxo foi carregado com ftalimida (80 g, 0,54 mmol) e etanol absoluto (1600 mL). A mistura foi fervida de forma moderada por cerca de 15 minutos ou até que toda ftalimida fosse dissolvida. A solução quente foi decantada de algum sólido em uma solução preparada de forma especial de hidróxido de potássio (30,5 g, 0,54 mol) . Um precipitado de ftalamida de potássio foi separado imediatamente. A mistura foi agitada e resfriada rapidamente a temperatura ambiente, e o precipitado foi filtrado por sucção. Aos líquidos mães alcoólicos uma segunda porção de ftalimida (8 0 g) foi adicionada e todo o processo foi repetido. Os dois grupos de cristais foram combinados e lavados com acetona (200 mL) para remover qualquer ftalimida não modificada. Ftalimida de potássio seca com ar foi obtida (170g, 92 %) . Etapa 2. 2-(2,2-dietoxietil)isoindolina-1,3-diona
Um frasco de fundo redondo tritubular ajustado com um agitador eficiente e um condensador de refluxo foi carregado com ftalimida de potássio (150 g, 0,81 mmol) e 2-bromo-l,l- dietóxi-etano (196 g, 1,0 mol) e DMF (500 mL). O agitador foi iniciado e a mistura foi aquecida por cerca de 3-4 horas em um banho de óleo mantido a 150 °C. 0 solvente DMF foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o produto puro 2-(2,2- dietoxietil)isoindolina-1,3-diona (185 g, rendimento de 87%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) : 1,16 (t, 6H) , 3,48-3,60 (m, 2H) , 3,68-3,75 (m, 2H) , 3,76-3,89 (d, 2H) , 4,89 (t, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H) , 7,85-7,96 (m, 2H) . MS (E/Z) : 264 (M+H+) . Etapa 3. 2 -(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldeído
2-(2,2-dietoxietil)isoindilina-1,3-diona (40,0 g, 0,15 mol) foi dissolvido em ácido fórmico a 85 % (150 mL) e a mistura foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. Depois que a análise de tlc indicou completa conversão para o aldeído (coloração de 2,4-DNP usada para visualização), o solvente foi removido e o sólido resultante foi seco a vácuo de 150 mm torr para gerar 2-(1,3-dioxoisoindolin-l, 3-diona (27 g, 95 %).
Etapa 4. (2S,3S)-3-ciclohexil-2-(1,3-dioxoisoinlin-2-il)-3- hidroxipropanal
2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetaldeido (2,04 g, 10,7 mmol) foi dissolvido em uma quantidade mínima de N- metilpirrolidiona anidra (5,0 mL). O aquecimento foi necessário para a total dissolução. A solução foi resfriada a temperatura ambiente e ciclohexanocarboxaldeído (5,60 g, 50 mmol) foi adicionado. A solução foi resfriada a 0 0C e L- prolina sólida (0,40 g, 3,4 mmol) foi adicionada em porções. A reação foi agitada por 1 hora "a 0 0C e a mistura alaranjada foi armazenada em refrigerador (6 °C) por 36 h. O produto bruto de reação foi tomado em Et20/Hexanos 5:1 e água (20 mL). As camadas orgânicas foram separadas e a mistura da fase aquosa foi extraída com Et20/Hexanos 5:1 (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 X 10 mL) e salmoura (3 X 10 mL), secas com Na2SO4, decantadas e descansadas para gerar produto bruto de (2S,3S)-3-ciclohexil- 2-(1,3-dioxoisoinlin-2-il)-3-hidroxipropanal (4,55 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 5. 2-( (1S, 2R)-l-ciclohexil-l-hidroxi-3-(metilamino) propan-2-il) isiindolina-1,3-diona Produto bruto de (2S,3S)-3-ciclohexil-2-(1,3- dioxoisoinlin-2-il)-3-hidroxipropanal (3,22 g, 10,7 mmol, calculado de acordo com o rendimento teórico) foi dissolvido em THF anidro (20 mL) . A solução foi resfriada a 0 °C. Ácido acético (5,5 mL, 90 mmol), solução de metilamina (33 % em EtOH, 5,0 mL, 40,0 mmol) e NaHB(OAc)3 (8,80 g, 40,0 mmol) foram adicionados seqüencialmente e em porções únicas. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. O solvente foi agitado e o 2- ((1S,2R) - l-ciclohexil-l-hidroxi-3-(metilamino)propan-2- il)isiindolina-1,3-diona (6,45 g) bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 6. terc-butil (2R,3S)-3-ciclohexil-2-(1,3-hidroxipropil (metil) carbamato
2- ((1S,2R) -l-ciclohexil-l-hidroxi-3-(metilamino)propan- 2-il)isiindolina-1,3-diona bruto (3,38 g, 10,7 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) . Uma solução de K2C03 (13,8 g, 100 mmol) em água (40 mL) foi adicionada seguido de Boc2O (10,9 g, 50 mmol). O sistema de duas fases foi agitado por 1 hora a temperatura ambiente. A reação foi extraída com Et20 (2 X 3 OmL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (40 mL) e salmoura, secos com Na2S04, filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para gerar terc-butil (2R,3S)-3-ciclohexil-2- (1,3- hidroxipropil (metil) carbamato (1,02 g, 22,9 %) . 1H RMN (400 MHz, MeOD): 7,70-7,95 (m, 4H), 4,05-4,50 (m, 3H), 3,20-3, 45 (m, 1Η), 2,80-2, 86 (s, 3Η), 1,10-1,80 (m, 11Η), 1,00-1,10 (S, 9Η). MS (Ε/Ζ): 417,3 (Μ+Η+).
Etapa 7. tert-Butil (2R, 3S)-2-amino-3-ciclohexil-3- hidroxipropil (metil) carbamato.
Tert-butil (2R,3S) -3-ciclohexil -2-(1,3- dioxoisoindolina-2-il) -3-hidroxipropil (metil) carbamato (500 mg, 1,20 mmol) foi dissolvido em um volume mínimo de EtOH (12 mL) e hidrazina monohidratada (85% em EtOH, 0,35 mL, 6,00 mmol) foi adicionada. A solução foi aquecida à 55 °C por 45 min e então a temperatura da reação foi aumentada para refluxo por 2 horas. Um precipitado branco foi formado. A reação foi resfriada a rt, Et2O (50 mL) foi adicionado e a reação foi filtrada. O filtrado foi retirado e o resíduo foi agitado em Et2O (15 mL) por 1 hora e filtrado. 0 filtrado foi separado para proporcionar tert- Butil (2R,3S)-2-amino-3-ciclohexil-3-hidroxipropil (metil) carbamato (300 mg, rendimento 87%), o qual é suficientemente puro para ser usado diretamente na próxima etapa. MS (E/Z) : 287 (M+H+).
Etapa 8. tert-Butil (2R,3S)-2-amino-3-ciclohexil-3- (trimetilsililoxi) propil (metil) carbamato
À uma solução de tert-Butil (2R, 3S)-2-amino-3- ciclohexil-3-hidroxipropil (metil) carbamato bruto (300 mg, 1,05 mmol) em THF anidro foi adicionada piridina (846 uL, 10,50 mmol) e TMSCl (663 uL, 5,25 mmol). A mistura foi aquecida para 60°C e mantida por 20 minutos, então partida com solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com NaSO4, e concentradas para proporcionar tert-Butil (2R,3S)-2-amino-3-ciclohexil-3- (trimetilsililoxi) propil (metil) carbamato (350 mg, rendimento 93,1%). 1H NMR (400MHz, MeOD) : 0,13 (s, 9H) , 0, 80-1,40 (m, 6H) , 1,40 (s, 9H) , 1,50-2,10 (m, 5H) , 2,90 (s, 3H) , 3,15-3,50 (m, 4H) . MS (E/Z) : 359,0 (M+H+) .
PREPARAÇÃO J
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-(t-butoxicarbonilamino)-3-(1- fluorociclohexil)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 285</formula>
ETAPA 1. (S)-tert-butil 4-((1-hidroxiciclohexil) metil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
Um frasco de fundo redondo de 250-mL foi carregado com (S)-tert-butil 4- (2-metóxi -2- oxoetil )-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (7,0 g, 25,6 mmol) e THF (150 mL). A solução foi resfriada para O0C e foi adicionada uma solução 1,5-bis(bromomagnésio)pentano (0,5 M em THF, 64 mL, 32,6 mmol, 1,25 equiv) por um período de 3 0 minutos com o auxílio de uma bomba de seringa. Depois de 3 horas, a análise LC-MS mostrou o consumo do éster inicial e indicou a formação de uma mistura de ca 4:1 do desejado (S)-tert-butil 4-((1-hidroxiciclohexil) metil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato e (4S)-tert-butil 4-(2- hidroxiheptil)-2,2-dimetiloxazolidinona-3-carboxilato. O reagente Grignard excedente foi partido com água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada. Cromatografia Flash em sílica, eluída com 0-29% EtOAc, proporcionou (S)-tert-butil 4-((1-hidroxiciclohexil) metil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato. ETAPA 2. (S)-tert-butil 4-((1-fluorociclohexil) metil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
(S) -tert-butil 4-((1-hidroxiciclohexil) metil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (2,70 g, 8,63 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 e a solução foi resfriada para -78 °C. DAST (2,78 g, 17,2 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado através de uma seringa e a solução foi agitada por toda a noite com aquecimento concomitante até rt. LC-MS mostrou o consumo do álcool inicial. Solução saturada aquosa de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. A solução resultante foi tratada com m-CPBA (1,5 g, 8,6 mmol) e agitada por 3 horas. Depois deste tempo, o sub-produto olefínico da fluoração foi consumido. 0 excesso de m-CPBA foi partido pela adição de 10% aq Na2S2O3 (50 mL) . As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução saturada aquosa de NaHCO3 e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada. Cromatografia Flash em sílica, eluída com 0-29% EtOAc em hexanos, proporcionou (S) -tert-butil 4- ((1-fluorociclohexil) metil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (725 mg).
ETAPA 3. (S)-tert-butil 1-(1-fluorociclohexil)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato
(S) -tert-butil 4- ((1-fluorociclohexil) metil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (1,1 g, 3,50 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em metanol (30 mL) . A essa mistura foi adicionado ácido camfosulfônico (202 mg, 0,875 mmol, 0,5 equiv) e a solução foi agitada a rt com rotação por 3horas. Depois desse tempo, o material de partida foi consumido. Uma solução saturada aquosa de NaHCO3 foi adicionada e o metanol foi removido à vácuo. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (3 χ 10 mL) e os extratos de combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados. Cromatografia Flash em sílica, eluída com 0-47% EtOAc em hexanos, proporcionou (S)-tert-butil 1- (1-fluorociclohexil)-3-hidroxipropano-2- ilcarbamato (275 mg).
ETAPA 4. (S) -2- (tert-butoxicarbonilamino) -3- (1- fluorociclohexil)propil metanosulfonato
(S) -tert-butil 1- (1- fluorociclohexil) -3- hidroxipropano-2-ilcarbamato (275 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em CH2Cl2 e a mistura foi resfriada para 0 °C. A essa solução foi adicionado cloreto de metanossulfonil (230 mg, 2,0 mmol, 2,0 equiv) e trietilamina (304 mg, 3,0 mmol, 3,0 equiv). A mistura foi agitada a 0 0C por 0,5 horas. Depois desse tempo, LC/MS mostrou o consumo do material de partida. A mistura foi transferida para um funil de separação e 1,0 M aq HCl foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e evaporada. O (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3 -(1- fluorociclohexil)propil metanosulfonato bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
ETAPA 5. (S)-tert-butil 1-(1-fluorociclohexil)-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamato
(S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- (1- fluorociclohexil)propil metanosulfonato bruto e (n-Bu)4N+I~ (249 mg, 1,0 mmol) foram dissolvidos em 33% de metilamina em etanol (50 mL). A mistura foi aquecida para 50 0C por 17 horas. A solução foi resfriada até rt e os materiais voláteis foram removidos à vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter, lavado com salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e evaporado. Os materiais voláteis foram removidos à vácuo. O resíduo foi dissolvido em éter, lavado com salmoura, seco por Na2SO4, filtrado e evaporado, proporcionado o (S)-tert- butil 1- (1-fluorociclohexil) -3- (metilamino) propano-2- ilcarbamato bruto.
ETAPA 6. (S) -2- (trimetilsilil) etil 2-(t- butoxicarbonilamino)-3-(1-fluorociclohexil) propil (metil) carbamato
(S)-tert-butil 1-(1-fluorociclohexil)-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato bruto e TeocOSu (137 mg, 0,5 mmol) foram dissolvidos em 1:1 CH3CN/10% aquoso K2CO3 (20 mL) . A mistura foi agitada por 2 horas. Depois deste tempo, todas as aminas livres foram consumidas. 0 CH3CN foi removido à vácuo e o resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (3x10 mL) . Os extratos de combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados. Cromatografia Flash em sílica, eluída com 0-27% EtOAc em hexanos, proporcionou (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-(t- butoxicarbonilamino)-3-(1- fluorociclohexil)propil(metil)carbamato (70 mg).
PREPARAÇÃO K
(s)-tert-butil 1-(p-nitrofenoxicarbonilamino)-3- c i c1ohexiIpropano-2-i1carbamato
<formula>formula see original document page 289</formula>
ETAPA 1. (S)-tert-butil 1-(2-(trimetilsilil) etoxicarbonilamino) -3 -ciclohexilpropano-2 -ilcarbamato
A uma mistura agitada de (S)-2-(trimetilsilil)etil 2- amino-3-ciclohexilpropilcarbamato (4,61 g, 15,4 mmol), dioxano (50 mL) e 10% aq K2CO3 (50 mL) foi adicionado Boc2O (3,50 g, 15,4 mmol) sólido. A mistura foi agitada a rt por 18 horas. 0 dioxano foi removido no evaporador rotatório e o resíduo aquoso foi extraído com éter (175 mL) . A camada de éter foi lavada com 5% aq HCl (50 mL) , satd aq NaHCO3 (50 mL) e salmoura (50 mL) e seca com MgSO4, A remoção do solvente proporcionou o (S)-tert-butil 1-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil-amino) -3-ciclohexilpropano-2- ilcarbamato (6,55 g, quant) na forma de óleo amarelo. ETAPA 2. (S)-tert-butil 1-amino-3-ciclohexilpropano-2- ilcarbamato
A uma solução agitada de (S)-tert-butil 1-(2- (trimetilsilil)etoxicarbonilamino)-3-ciclohexilpropano-2- ilcarbamato (6,55 g, 15,4 mmol) em MeCN (100 mL) foi adicionado Et4NF (7,5 g, 50 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite a rt e a 60°C por 7 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo de óleo foi removido no EtOAc (175 mL) . A mistura foi lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) e seca pelo Na2SO4. A remoção do solvente proporcionou o (S)-tert-butil 1-amino-3-ciclohexilpropano - 2-ilcarbamato (3,39 g, 80%) na forma de xarope.
ETAPA 3. (S)-tert-butil 1-(p-nitrofenoxicarbonilamino)-3- ciclohexilpropano-2-ilcarbamato
A uma solução agitada de (S)-tert-butil 1-amino-3- ciclohexilpropano-2-ilcarbamato (0,65 g, 2,54 mmol) em MeCN (20 mL) e THF (5 mL) foi adicionado pó de NaHCO3 (0,43 g, 5,08 mmol) seguido de uma solução de p-nitrofenil cloroformato (0,51 g, 5,08 mmol) em MeCN (20 mL) gotejado por 10 minutos. A mistura foi agitada a rt por 2 horas, filtrada em Celite e concentrada para deixar um sólido branco. Esse material foi purificado por cromatografia em um cartucho de sílica 40-g, eluído com um gradiente de 0- 100% EtOAc em hexanos para proporcionar o (S)-tert-butil 1- (p-nitrofenoxicarbonilamino)-3-ciclohexilpropano-2- ilcarbamato (0,67 g, 67%) como um sólido esbranquiçado. O seguinte composto foi preparado usando procedimentos análogos aos descritos acima:
Tert-butil (2S)-l-amino-3-(tetrahidro-2H-pirano-2-il) propano-2-ilcarbamato, usando 2-(trimetilsilil)etil (2S)-2- amino-3-(tetrahidro-2H-pirano-2-ii) propiicarbamato na Etapa 1.
PREPARAÇÃO L
4-Nitrofenil (S)-3-ciclohexil-l-((2-(trimetilsilil) etilcarbamato)metilamino) propano-2-il)carbamato
<formula>formula see original document page 291</formula>
Um frasco de fundo redondo de 100-mL foi carregado com diisopropiletilamina (820 mg, 6,34 mmol, 2,0 equiv) , 2- (trimetilsilil) etil(S)-2-amino -3- ciclohexilpropilmetilcarbamato (996 mg, 3,17 mmol, 1,0 equiv) e CH2Cl2 (3 0 mL). A solução resultante foi resfriada para 0°C e a solução de 4-nitrofenilcloroformato (733 mg, 3,64 mmol, 1,15 equiv) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionada a uma taxa tal de modo que a temperatura interna não ultrapassou 5°C. Depois de 1 hora uma alíquota foi examinada com LC-MS, o que não mostrou não reatividade com o material de partida. A reação foi partida com água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 5% aq K2CO3 (2 χ 40 mL) , 0,25 M aq HCl, e salmoura, seca com Na2SO4 e evaporada. 0 4-nitrofenil-cloroformato excedente foi removido por cromatografia Flash em sílica, eluído com 0 a 10% de metanol em CH2Cl2. Isso proporcionou o 4-nitrofenil (S)-3-ciclohexil-1-((2-(trimetilsilil) etilcarbamato)-metilamino) propano-2-il)carbamato (990 mg, 65%). MS ESI +ve m/z 503 (M+Na+).
PREPARAÇÃO M
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-ciclohexilpropil(etil)- carbamato
<formula>formula see original document page 292</formula>
Etapa 1. (S)-tert-butil 3-ciclohexil-1-(etilamino)-1- oxopropano-2 -i1carbamato
A uma solução de (S)-tert-butil 3-ciclohexil-1- (metoxi(metil)amino)-1-oxopropano-2-ilcarbamato (1,17 g, 4,3 mmol) e TEA (2,4 mL, 17,2 mmol) em DMF foi adicionada uma solução de 2,0 M de EtNH2 em EtOH (6,5 mL, 13 mmol), seguido de HBTU (1,96 g, 5,2 mmol). A solução resultante foi agitada a rt por 3 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em EtOAc (50 mL). A mistura foi então lavada com 1 M NaOH (4 vezes), 1 M HCl (3 vezes), sat. aq. NaHCO3, salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. O resíduo concentrado gerou (S)-tert-butil 3- ciclohexil-1- (etilamino) -1-oxopropano-2-ilcarbamato (444 mg, 34%). MS ESI +ve m/z 299 (M+H). Etapa 2. (S)-tert-butil l-ciclohexil-3-(etilamino) propano -2-ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil 3-ciclohexil-l- (etilamino)-l-oxopropano-2-ilcarbamato (444 mg, 1,49 mmol) em tolueno anidro a 0°C foi adicionado Red-Al (65%, 1,39 g, 1,36 mL, 4,47 mmol) durante 2 0 minutos. Depois da adição, a reação foi deixada agitando a rt durante a noite. A reação foi resfriada para 0°C e partida com Na2SO4 -10 H2O. A mistura resultante foi agitada por 2-3 horas, filtrada em Celite, e lavada com THF (200 mL). 0 filtrado foi seco e concentrado para gerar o produto (S)-tert-butil l-ciclohexil-3-(etilamino) propano-2-ilcarbamato bruto (338mg, 45% por 2 etapas). MS ESI +ve m/z 285 (M+H).
Etapa 3. (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-(N-tert- butoxicarbonil)amino-3-ciclohexilpropil(etil)carbamato
A uma solução de (S)-tert-butil l-ciclohexil-3- (etilamino) propano-2-ilcarbamato (338 mg) e TeocOSu (386 mg, 1,49 mmol) em THF foi adicionado TEA (0,6 mL). A solução resultante foi agitada a rt por 3 0 minutos e evaporada. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel, para gerar (S)-2- (trimetilsilil)etil 2-(N-tert-butoxicarbonil)amino)-3- ciclohexilpropil-(etil) carbamato (287 mg , 45% por 2 etapas).
Etapa 4. (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- ciclohexilpropil(etil)carbamato
A uma solução de (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-(N-tert- butoxicarbonil) amino)-3-ciclohexilpropil(etil)carbamato (116 mg, 0,27 nunol) em Et2O (10 mL) foi adicionado TSA (51 mg, 0,3 0 mmol) em EtOH (1 mL) . 0 solvente foi removido a rt e aquecido para 60 0C sob vácuo por 30 min para gerar (S) - 2- (trimetilsilil) etil 2-amino -3- ciclohexilpropil (etil)carbamato as a TsOH salt. MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
PREPARAÇÃO N
2-(trimetilsilil)etil (2S, 3R)-2-amino-1-ciclohexilpentano- 3-il(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 294</formula>
Etapa 1. Ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- ciclohexilpropanóico
A uma solução de sal clorídrico do ácido (S)-2-amino- 3-ciclohexilpropanóico (5,00 g, 24,07 mmol) e TEA (15 mL) em THF (150 mL) foi adicionado Boc2O (5,51 g, 25,28 mmol). A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite. 0 solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com 1 M HCl, sat. aq. NaHCO3, 10% de ácido cítrico e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e concentrada para gerar o ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino) -3- ciclohexilpropanóico (6,30g, 96%). MS ESI +ve m/z 272 (M+H) .
Etapa 2. (S)-tert-butil 3-ciclohexil-1- (metoxi(metil)amino)-l-oxopropano-2-ilcarbamato
A uma solução de ácido (S) -2-(tert- butoxicarbonilamino) -3-ciclohexilpropanóico (12,1 g, 44,53 mmol) e hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxillamina (5,62 g, 57,89 mmol) em DMF anidro (200 mL) foi adicionado TEA (20 mL, 145 mmol), HOBt (6,62 g, 48,98 mmol), HBTU (18,58 g, 48,99 mmol. A suspenção foi agitada a rt por 2 h e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 mL) , lavado com 1 M NaOH (3 χ 100 mL) , H2O, 1 M HCl (3 χ 100 mL) , sat. aq. NaHCO3, salmoura, e seco com Na2SO4, e filtrado. 0 filtrado foi concentrado para gerar o amido (S)-tert-butil 3-ciclohexil-l-(metoxi(metil)amino)-1- oxopropano-2-ilcarbamato (13,04 g, 93%). MS ESI +ve m/z 337 (M+Na).
Etapa 3. (S)-tert-butil l-ciclohexil-3-oxopentano-2- ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil 3-ciclohexil-l- (metoxi(metil)amino)-1-oxopropano-2-ilcarbamato (5,23 g, 16,66 mmol) em tolueno anidro (80 mL) a -20 0C foi foi adicionado EtMgBr (3 M em Et2O, 16,7 mL, 49,97 mmol) vagarosamente. A reação foi deixada para aquecer para 0 °C, e agitada a esta temperatura por 2 horas. A reação foi partida com 1 M HCl a 0 0C e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com sat. aq. NaHCO3, salmoura, concentrada para gerar (S)-tert-butil l-ciclohexil-3- oxopentano-2-ilcarbamato. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 306 (M+Na).
Etapa 4. (S)-tert-butil l-ciclohexil-3-hidroxipentano-2- ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil l-ciclohexil-3- oxopentano-2-ilcarbamato em THF/MeOH (60/15 mL) a 0 °C foi cuidadosamente adicionado NaBH4 (630 mg, 16,66 mmol). Depois de 20 min, sat. aq. NH4Cl foi adicionado para partir a reação, e extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada, e concentrada para gerar (S)-tert- butil l-ciclohexil-3-hidroxipentano-2-ilcarbamato (4,77 g, 96%, em uma proporção de 40:60) com um sólido branco. MS ESI +ve m/z 286 (M+H).
Etapa 5. (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-1- ciclohexilpentano-3-il 4-metilbenzenosulfonato
A uma mistura de (S)-tert-butil l-ciclohexil-3- hidroxipentano-2-ilcarbamato (1,067 g, 3,74 mmol), quantidade catalítica de DMAP, e piridina (0,651 g, 8,24 mmol) a 0 °C foi adicionado TsCl (0,856 g, 4,49 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) por 2 minutos. A solução resultante foi agitada a rt durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtoAc, lavada com 1 M HCl, sat. aq. NaHCO3, salmoura, seca por Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografía em silica gel para gerar (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-1- ciclohexilpentano-3-il 4-metilbenzenosulfonato como um sólido branco. MS ESI +ve m/z 462 (M+Na).
Etapa 6. (S)-tert-butill-ciclohexil-3-(metilamino) pentano- 2-ilcarbamato
A solução de (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-1- ciclohexilpentano-3-il 4-metilbenzenosulfonato (640 mg, 1,46 mmol) em 33% MeNH2 (em EtOH) (0,02 M) foi aquecida para 60 0C por 1 hora em um vaso lacrado de pressão. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar (S) - tert-butil l-ciclohexil-3-(metilamino) pentano-2- ilcarbamato. MS ESI +ve m/z 299 (M+H).
Etapa 7. (2S)-tert-butil l-ciclohexil-3-(N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) pentano-2-ilcarbamato A solução de (S)-tert-butil l-ciclohexil-3- (metilamino) pentano-2-ilcarbamato em THF (20 mL) foi adicionado TeocOSu ( 398 mg, 1,53 mmol), seguido de TEA (0,5 mL) . A mistura reacional foi agitada por 3 0 min a rt, e concentrada. 0 resíduo foi parcialmente purificado através de cromatografia em sílica gel para gerar (2S)-tert-butil l-ciclohexil-3-(N-metil-N-(2-(trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) pentano-2-ilcarbamato. MS ESI +ve m/z 465 (M+Na). Etapa 8. (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-l- ciclohexilpentano-3-il(metil)carbamato
O (2S)-tert-butil l-ciclohexil-3-(N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) pentano-2-ilcarbamato (137 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em Et2O (5 mL) e foi adicionado TSA anidro (24 mg, 0,14 mmol) dissolvido em EtOH O solvente foi removido à vácuo usando um banho quente a 60 0C por 30 min para gerar (S)-2-(trimetilsilil) etil 2- amino-l-ciclohexilpentano-3-il (metil) carbamato. MS ESI +ve m/z 343 (M+H).
PREPARAÇÃO O
<formula>formula see original document page 298</formula>
silil) etil (2S, 3R) -2-amino-l-ciciohexilpentano- 3-ilcarbamato
Etapa 1. tert-butil (2S,3R)-3-azida-l-ciclohexilpentano-2- ilcarbamato
A uma solução de mistura de S-2-(tert- butoxicarbonilamino)-l-ciclohexilpentano-3-il 4- metilbenzenosulfonato (544 mg, 1,24 mmol) em DMF anidro foi adicionado NaN3 (241 mg, 3,71 mmol). A solução resultante foi aquecida para 80 0C por 2 horas. A reação foi resfriada a rt e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com H2O, salmoura, seca por Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em sílica gel para gerar tert-butil (2S,3R)-3-azida-l-ciclohexilpentano- 2-ilcarbamato (segunda fração) e (S)-tert-butil 3-azida-l- ciclohexilpentano-2-ilcarbamato (primeira fração) (em uma proporção de 40:60 por LC-MS). A fração misturada foi continuamente submetida a cromatografia em silica gel isolando tert-butil (2S,3R)-3-azida-l-ciclohexilpentano-2- ilcarbamato puro. MS ESI +ve m/z 311 (M+H).
Etapa 2. tert-butil (2S,3R)-3-amino-l-ciclohexilpentano-2- ilcarbamato
A solução de tert-butil (2S,3R)-3-azida-l- ciclohexilpentano-2-ilcarbamato (64 mg, 0,21 mmol) e 10% Pd/C em metanol (20 mL) foi hidrogenada a 4 0 psi por 1 hora. 0 catalizador foi filtrado e o filtrado concentrado para gerar tert-butil (2S,3R)-3-amino-l-ciclohexilpentano- 2-ilcarbamato (55 mg, 93%) . MS ESI +ve m/z 285 (M+H) . Etapa 3-4, 2- (trimetilsilil)etil (2S, 3R)-2-amino-l- ciclohexilpentano-3 -ilcarbamato
2- (trimetilsilil)etil (2S, 3R)-2-amino-l- ciclohexilpentano-3-ilcarbamato foi preparado seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO N, Etapas 7-8, usando tert-butil (2S,3R)-3-amino-l-ciclohexilpentano-2- ilcarbamato na Etapa 7. MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
PREPARAÇÃO P
(S)-2- (trimetilsilil) etil 2-amino-3-ciclohexil-2- metilpropilcarbamato
<formula>formula see original document page 299</formula>
Etapa 1. ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-2-metilpropanóico
Ácido (S)-2-(Tert-butoxicarbonilamino)-2-metil-3- fenilpropanóico (1,95 g, 6,98 mmol) foi hidrogenado por H2 (50 psi) , catalizado por PtO2 (200 mg) , em TFA/H20 (30/30 mL) durante a noite. 0 catalizador foi filtrado e concentrado para gerar ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-2- metilpropanóico em rendimento quantitativo. MS ESI +ve m/z 186 (M+H).
Etapa 2. ácido (S) -2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- ciclohexil-2-metilpropanóico
O ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-2-metilpropanóico foi dissolvido em 1 M NaOH (50 mL) e THF (30 mL) , a esta solução agitada foi adicionado Boc2O (1,60 g, 7,33 mmol), 2 h mais tarde outra porção de Boc2O (3,20 g, 14,66 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada por outras 12 h e extraída com hexano para remover o excesso de Boc2O, a fase aquosa separa da foi acidificada com ácido cítrico e extraída com EtOAc duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secas por Na2SO4, filtradas, e evaporadas para gerar (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- ciclohexil-2-metilpropanóico acid (1,99 g, 100%). MS ESI +ve m/z 186 (M+H).
Etapa 3. (S)-tert-butil l-amino-3-ciclohexil-2-metil-l- oxopropano-2-ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil l-amino-3-ciclohexil- 2-metil-l-oxopropano-2-ilcarbamato (0,814 g, 2,85 mmol) e TEA (1,2 mL, 8,55 mmol) em DMF anidro (30 mL) foi adicionada uma solução de 0,8 M NH3 em THF (14 mL) , seguida por HBTU (1,297 g, 3,42 mmol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas. Concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do DMF, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), e lavado com 1 M NaOH (3 vezes), 1 M HCl (3 vezes), sat. aq. NaHCO3, salmoura, seco por Na2SO4 e filtrado, e concentrado para gerar (S)-tert-butil l-amino-3-ciclohexil-2-metil-l- oxopropano-2-ilcarbamato (811 mg, 100%). 0 produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 285 (M+H).
Etapa 4. (S)-tert-butil l-amino-3-ciclohexil-2- metilpropano-2-ilcarbamato
(S)-tert-butil l-amino-3-ciclohexil-2-metil-l- oxopropano-2-ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil l-amino-3-ciclohexil- 2-metil-l-oxopropano-2-ilcarbamato (811 mg, 2,85 mmol) em tolueno anidro (15 mL) a 0°C foi adicionado Red-Al (65%, 2,66 g, 2,6 mL, 8,55 mmol) durante 2 0 min. Depois da adição, a reação foi deixada para ser agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada para 0°C e partida com Na2SO4 -10 H2O. A mistura resultante foi agitada por 2-3h, filtrada em Celite, e lavada com THF (200 mL). 0 filtrado foi seco e concentrado para gerar o produto bruto (S)-tert-butil l-ciclohexil-3-(etilamino) propano-2- ilcarbamato (860 mg). MS ESI +ve m/z 271 (M+H).
Etapas 5-6, (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-ciclohexil- 2-metilpropilcarbamato
(S) -2- (trimetilsilil)etil 2-amino-3-ciclohexil-2- metilpropilcarbamato foi foi obtido usando procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO M, etapas 3-4, usando (S)-tert- butil l-ciclohexil-3-(etilamino) propano-2-ilcarbamato na Etapa 3. MS ESI +ve m/z 315 (M+H).
PREPARAÇÃO Q
(S)-tert-butil 2-((tert- butildimetilsililoxi)metil) aziridina-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 302</formula>
Etapa 1. Sal de hidrocloreto de (R)-metil 2-amino-3- hidroxipropanoato
A uma solução de ácido (R)-2-amino-3-hidroxipropanóico (105 g, 1 mol) em metanol (1200 mL) foi adicionado cloreto de tionil de tionil (87,6 mL, 142,8 g, 1,2 mol) gotejado à 0 °C. Depois da adição, A mistura reacional foi aquecida à refluxo por 12 horas. Produtos voláteis foram evaporados para gerar o sal de hidrocloreto de (R)-metil 2-amino-3- hidroxipropanoato (155 g, rendimento 100%) como um sólido, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,51 (brs, 2 Η) , 4,08 (s, 1H) , 3,79 (m, 2 Η) , 3,71 (s, 3 H) .
Etapa 2. (R)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- hidroxipropanoato
à uma suspenção agitada de hidrocloreto de (R)-metil 2-amino-3-hidroxipropanoato (155 g, 1 mol) em CH2Cl2 (1200 mL) foi adicionado DIEA (194 g, 1,5 mol). Uma solução de Boc2O (218 g, 1 mol) em CH2Cl2 (800 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura acima, a mistura reacional foi deixada para agitar durante a noite. A solução foi lavada com IN HCl aquoso (600 mL) , NaHCO3 saturado (500 mL) , e salmoura (500 mL). A solução foi então seca, filtrada, e evaporada para gerar (R)-metil 2-(tert- butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoato (245 g, rendimento 96%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,29 (brs, 1 Η) , 4,35 (s, 1H) , 3,91 (dd, J=18, 3,2 Hz, 2 Η) , 3,77 (s, 3 Η), 2,37 (brs, 1 Η), 1,44 (s, 9 H).
Etapa 3. (R)-metil 2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9- dioxa-7-aza-3 -silaundecano-6-carboxilato
A uma solução de (R)-metil 2-(tert- butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoato (27,5 g, 0,126 mol) em DMF ( 250 mL) foi adicionado imidazol (25,7 g, 0,378 mol), seguido por TBSCl (20,9 g, 0,139 mol) e A mistura reacional foi agitada por 4 horas. Os solventes foram removidos à vácuo e dissolvidos em EtOAc (3 00 mL) . A solução foi lavada com NH4Cl saturado (2x100 mL) , e então com NaHCO3 saturado (100 mL) , e salmoura (100 mL) . A camada orgânica foi então seca, filtrada, e o solvente removido à vácuo para gerar (R)-metil 2, 2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo- 4,9-dioxa-7-aza-3-silaundecano-6-carboxilato (40 g, rendimento 95%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,34 (brs, 1 Η), 4,35 (m, 1 Η) , 4,05 (dd, J=13,2, 3,6 Hz, 1 Η), 3,82 (dd, J=14, 4,4 Hz, 1 Η), 1,45 (s, 9 Η), 3,73 (s, 3 Η), 0,86 (s, 9 Η), 0,02 (s, 6 Η).
Etapa 4. (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato
A uma solução de (R)-metil 2 , 2 , 3 , 3 ,10, 10-hexametil-8- oxo-4,9-dioxa-7-aza-3-silaundecano-6-carboxilato (40 g, 0,12 mol) em MeOH (500 mL) a 0 0C foi adicionado NaBH4 (38 g, 1 mol) em porções. A mistura foi agitada por 2 h a rt seguida pela remoção do solvente â vácuo. O resíduo foi particionado entre água (200 mL) e EtOAc (2x200 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 , e então salmoura, secas com MgSO4, e evaporadas para obter o álcool (S)-tert-butil 1-(tert- butildimetilsililoxi) -3-hidroxipropano-2-ilcarbamato (36 g, rendimento 98%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,15 (brs, 1 Η), 3,78 (m, 2 Η), 3,68 (m, 2 Η), 2,25 (brs, 1 Η), 1,45 (s, 9 Η), 0,89 (s, 9 Η), 0,07 (s, 6 H).
Etapa 5. (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato
A uma solução de Ph3P (19,65 g, 75 mmol) dissolvido em 9:1 THF/CH3CN (600 mL) , resfriada para 0 0Cf DIAD (14,7 mL, 75 mmol) foi adicionado por gotejamento por 15 min. Depois de agitar por 30 min, a solução de (S)-tert-butil !-(tert- butildimetilsililoxi) -3-hidroxipropano-2-ilcarbamato (15,25 g, 50 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada por gotejamento por 15 min. A mistura reacional foi deixada para aquecer para rt e agitada por 24 horas. Depois de adicionar água (100 mL) evaporando os produtos voláteis, o resíduo foi ainda diluído com água (100 mL) e extraído com EtOAc (2x100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura aquosa saturada, secas com MgSO4, e evaporadas, então purificadas por cromatografía em silica para gerar (S) - tert-butil 1- (tert-butildimetilsililoxi)-3-hidroxipropano- 2-ilcarbamato como um óleo (7,8 g, rendimento 54%) . 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,82 (dd, J=16,4, 4,4 Hz, 1 Η) , 3,64 (dd, J=16,4, 4,8 Hz, 1 Η), 2,55 (m, 1 Η), 2,26 (d, J=6 Hz 1 Η) , 2,06 (d, J= 3,6 Hz 1 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 0,89 (s, 9 Η) , 0,07 (s, 6 H) .
PREPARAÇÃO R
(S) -benzil 2-amino-3-ciclopentilpropil (metil) carbamato
<formula>formula see original document page 305</formula>
Etapa 1. (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3- ciclopentilpropano-2-ilcarbamato Um frasco de fundo Redondo com três saídas foi carregado com pó de Mg (720 mg, 30 mmol) , então, uma solução de brometo de ciclopentil (3,73 g, 25 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada por gotejamento enquanto o frasco era aquecido- Depois de agitada por 2 h, a maior parte do Mg foi consumido. O brometo de ciclopentilmagnésio foi adicionado à uma suspensão de CuBr-SMe2 (307,5 mg, 1,5 mmol) em THF (80 mL) a -78 °C, O cuprato foi agitado por 30 min e uma solução de (S)-tert-butil 1-(tert- butildimetilsililoxi)-3-hidroxipropano-2-ilcarbamato (2,87 g, 10 mmol) em Et2O (30 mL) foi adicionada. Depois de agitada por 2 h, a mistura reacional foi lavada com NaHCO3 saturado(2x20 mL) e salmoura (30 mL) . A camada orgânica foi seca com MgSO4, o solvente evaporado, e o resíduo purificado por cromatograf ía em silica gel para obter (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3- ciclopentilpropano-2-ilcarbamato como um óleo (2,9 g, rendimento 81%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,60 (brs, 1 Η) , 3,58 (m, 3 Η) , 1,81 (m, 3 Η) , 1,60 (m, 3 Η) , 1,50 (m, 3 Η), 1,44 (s, 9 Η), 1,10 (m, 2 Η), 0,89 (s, 9 Η), 0,04 (s, 6 H).
Etapa 2. (S)-tert-butil l-ciclopentil-3-hidroxipropano-2- ilcarbamato
(S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3- ciclopentilpropano-2-ilcarbamato (2,9 g, 8,1 mmol) foi tratado com 1 M Bu4NF/THF (24,3 mL) a 0 0C por 1 horas. A reação foi diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (3x40 mL). As camadas orgânicas foram lavada com salmoura aquosa saturada, secas por MgSO4, e evaporadas para gerar (S)-tert-butil l-ciclopentil-3-hidroxipropano-2-ilcarbamato bruto, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,60 (brs, 1 Η) , 3,68 (m, 2 Η) , 3,52 (m, 1 Η), 1,81 (m, 3 Η), 1,60 (m, 3 Η), 1,50 (m, 3 Η), 1,44 (s, 9 Η) , 1, 09 (m, 2 Η) .
Etapa 3. (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- ciclopentilpropil metanosulfonato
A uma solução de (S)-tert-butil l-ciclopentil-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado Et3N (3,2 mL, 24,3 mmol) . A mistura reacional foi resfriada para 0 °C seguida por adição por gotejamento de MsCl (1,1 g, 9,7 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) . Depois de agitada por 2 horas adicionais, foi adicionado água (3 0 mL) e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (2x30 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura aquosa saturada, secas por MgSO4, e evaporadas para gerar (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino) -3-ciclopentilpropil metanosulfonato bruto, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,59 (brs, 1 Η), 4,27 (dd, J=10, 3,2 Hz, 1 Η) , 4,17 (dd, J=10, 4 Hz, 1 Η) , 3,86 (m, 1 Η) , 3,02 (s, 3 Η) , 1,81 (m, 3 Η), 1,60 (m, 3 Η) , 1,50 (m, 3 Η), 1,46 (s, 9 Η), 1,09 (m, 2 H).
Etapa 4. (S)-tert-butil l-ciclopentil-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato
Uma solução de (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- ciclopentilpropil metanosulfonato em solução alcóolica de metillamina (30 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido à vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografía em silica para obter (S) - tert-butil 1-ciclopentil-3-(metilamino)propano-2- ilcarbamato como um sólido (900 mg, rendimento 43% por 3 etapas). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5,66 (brs, 1 Η) , 3,92 (brs, 1 Η) , 3,17 (m, 1 Η) , 2,90 (m, 1 Η) , 2,69 (s, 3 Η) , 1,81 (m, 3 Η), 1,60 (m, 3 Η) , 1,49 (m, 3 Η) , 1,44 (s, 9 Η) , 1, 10 (m, 2 K) .
Etapa 5. (S)-tert-butil l-ciclopentil-3-(N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato
A uma mistura de (S)-tert-butil l-ciclopentil-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamato e Et3N (1,5 mL, 10,6 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de CbzCl (720 mg, 4,22 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) a 0 °C. Depois de agitada por 2 horas adicionais, foi adicionado água (3 0 mL) e a reação extraída com CH2Cl2 (2x10 mL), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura aquosa saturada, secas por MgSO4, e evaporadas, então, purificadas por cromatografIa em silica gel para obter (S)-tert-butil l-ciclopentil-3-(N-metil-N- (2-
(trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato como um óleo (550 mg, rendimento 40%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33 (m, 5 Η) , 5,16 (s, 2 Η) , 4,57 (brs, 1 Η) , 3,83 (brs, 1 Η) , 3,40 (m, 1 Η) , 3,15 (m, 1 Η) , 2,96 (s, 3 Η) , 1,81 (m, 3 Η), 1,60 (m, 3 Η) , 1,49 (m, 3 Η) , 1,43 (s, 9 Η) , 1, 10 (m, 2 H) .
Etapa 6. (S)-benzil 2-amino-3-ciclopentilpropil (metil) carbamato
Uma solução de (S)-tert-butil l-ciclopentil-3-(N- metil-N-(2-(trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) propano-2- i lcarbamato (550 mg) em TFA/CH2C12 (10 mL, 20% v/v) foi agitada por 2 hrs a 5 °C. A reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com CH2Cl2 (3x30 mL) . Os extrados combinados foram lavados com salmoura saturada (30 mL) , secos por Na2SO4, e evaporados para gerar (S) -benzil 2-amino-3-ciclopentilpropil(metil)carbamato (420 mg), que foi usado sem puridicação adicional.
PREPARAÇÃO S (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- cicloheptilpropil(metil)carbamato Etapa 1-4, (S)-tert-butil l-cicloheptil-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato
(S)-tert-butil l-cicloheptil-3-(metilamino) propano-2- ilcarbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos para a PREPARAÇÃO R, Etapas 1-4, usando brometo de ciclopentilmagnésio na Etapa 1. MS ESI +ve m/z 285 (M+H). Etapa 5-6, (S) -2- (trimetilsilil) etil 2-amino-3- cicloheptilpropil (metil) carbamato (S) -2- (trimetilsilil) etil 2-amino-3-cicloheptilpropil (metil)carbamato foi preparado a partir de (S)-tert-butil l-cicloheptil-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato usando procedimentos análogos aqueles descritos na PREPARAÇÃO M, Etapas 3-4, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,0 (s, 9 Η) , 0,95 (t, 2 Η) , 1,12 (m, 2 Η), 1,41 (m, 6 Η), 1,53 (m, 5 Η) , 1,62 (m, 3 Η) , 2,94 (s, 3 Η) , 3,39 (m, 2 Η) , 4,11 (t, 2 H) . MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
Os seguintes compostos foram preparados seguindo procedimentos análogos aqueles acima descritos: 1) (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-5,5- dimetilhexil(metil)carbamato usando cloreto de neopentilmagnésio na Etapa 1.
2) (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-4,4- dimetilhexil(metil)carbamato usando brometo de (2,2-dimetilbutil)magnésio na Etapa 1.
3) (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- ciclopentilpropil (metil)carbamato usando brometo de ciclopentilmagnésio na Etapa 1.
PREPARAÇÃO T
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3- (4- metilciclohexil)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 310</formula>
Etapa 1. ácido (S) -2-amino-3-(4-metilciclohexil) propanóico Um vaso agitador Parr de capacidade de 2 5 OmL foi carregado com 1,0 g (5,6 mmol) de ácido (S)-2-amino-3-p- tolilpropanóico, 63 mg (0,28 mmol 1, 5 mol%) de PtO2, e 10 mL de 1:1 TFA:água. O vaso foi acoplado em um agitador de hidrogenação Parr, pressurizado a 50 psi, e vibrado por 2 d. Análises da mistura por LC/MS indicou uma ca 1:1 mistura de isômeros cisrtrans. Os conteúdos foram filtrados em Celite e o catalizador gasto lavado com com água adicional. O filtrado limpo foi evaporado para gerar um sal bruto TFA de ácido (S)-2-amino-3-(4-metilciclohexil)propanóico, o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2. ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(4- metilciclohexil)propanóico
0 sal bruto de TFA de ácido (S)-2-amino-3-(4- metilciclohexil) propanóico foi dissolvido em 20 mL de dioxano e 30 mL de 0,67 M NaOH. 0 pH da solução foi elevado para >14 pela adição de KOH sólido, seguido da adição de di-tert-butil dicarbonato (3,03 g, 13,9 mmol, 1,05 equiv) . Um adicional de 600 mg de di-tert-butil dicarbonato foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Depois deste tempo, toda a lamina livre havia sido consumida. A mistura foi resfriada para 0 °C e o pH da solução baixado para menos de 4 pela adição de ácido cítrico saturado. 0 solvente foi removido usando um evaporador rotatório e o produto extraído com 5x25 mL de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos por Na2SO4, filtrados e evaporados para render ácido (S)-2- (tert-butoxicarbonilamino) -3- (4-metilciclohexil) propanóico bruto como um sólido viscoso, o qual foi usado sem purificação adicional.
Etapa 3. (S)-tert-butil 1-(metilamino)-3-(4- metilciclohexil)-l-oxopropano-2-ilcarbamato
Uma mistura de ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)- 3-(4-metilciclohexil) propanóico (2,080 g, 7,29 mmol, 1,0 equiv) , EDC (3,308 g, 2,37 equiv) , HOBT (1,752 g, 1,78 equiv) , DIEA (7,6 mL, 6 equiv) e 33% wt. metillamina em EtOH (2,771 g, 4 equiv) em CH2Cl2 (80 mL) foi agitada a rt por 21 horas. Os solventes foram removidos à vácuo e 200 mL de 1 N HCl foi adicionado. A mistura foi extraída três vezes com EtOAc, lavada com salmoura, e seca por Na2SO4. Depois dos solventes serem removidos à vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase revertida para gerar 1,0167 g (47%) de (S)-tert-butil 1-(metilamino)-3-(4- metilciclohexil)-1-oxopropano-2-ilcarbamato. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,27 (br s, 1H) , 4,91 (br s, 1H) , 4,11-4,07 (m, 1H) , 2,80, 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 3H) , 1,85-1,20 (m, 21H) , 0,88, 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Etapa 4. (S)-tert-butil 1-(metilamino)-3-(4- metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil 1-(metilamino)-3-(4- metilciclohexil)-l-oxopropano-2-ilcarbamato (1,0075 g, 3,38 mmol, 1,0 equiv) em THF (40 mL) foi adicionado 7 mL (7 mmol, 2,1 equiv) de 1,0 M LiAlH4 em THF a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a rt por 19 h e então, decahidrato de sulfato de sódio (6,45 g, 20 mmol) foi adicionado cuidadosamente para espalhar o excesso de LiAlH4. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com éter. Depois dos solventes serem removidos à vácuo, o (S)-tert-butil 1- (metilamino)-3-(4-metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato bruto (1,04 g) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 285 (M+H). Etapa 5-6, 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-(4- metilciclohexil)-propilmetilcarbamato
2- (trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-(4- metilciclohexil)-propilmetilcarbamato foi preparado a partir de (S)-tert-butil 1-(metilamino)-3-(4-
metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato usando procedimentos análogos aqueles descritos na PREPARAÇÃO M, Etapas 3-4, MS ESI +ve m/z 329 (M+l).
PREPARAÇÃO U
2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(1- metilciclohexil)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 313</formula> Etapa 1. 1-bromo-l-metilciclohexano
Uma mistura de 16,73 g de 1-metilciclohexanol e 50 mL de 48 wt. % de ácido hidrobrômico em água foi agitada a rt por 3 d. A mistura reacional foi extraída com hexanos, lavada com salmoura, e seca por Na2SO4. Os extratos foram evaporados sob pressão reduzida para gerar 24,365 g (94%) de 1-bromo-l-metilciclohexano , o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 71,78, 43,01, 35,28, 25,18, 23,48,
Etapa 2. metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1- metilciclohexil) propanõato
Uma mistura de 1-bromo-l-metilciclohexano (7,200 g, 3,0 equiv), hidreto de tributiltina (8 mL, 2,2 equiv), acrilato de metil 2-(benziloxicarbonilamino) (3,120 g, 13,26 mmol, 1,0 equiv), e 2,2'-azobisisobutironitrila (0,370 g, 0,17 equiv) em benzeno (30 mL) foi aquecida a 100 0C por 6 horas. Depois A mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida, o metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3- (1-metilciclohexil) propanoato bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 356 (M+Na).
Etapa 3. ácido 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1- metilciclohexil) propanóico
Uma mistura de metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1- metilciclohexil) propanoato, 10,00 g de KOH, 100 mL de MeOH, e 20 mL de água foi vigorosamente agitada a rt por 17 horas. Depois o metanol foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e extraído com Et2O (2x). A fase aquosa foi tratada com 100 mL de 2 N HCl, extraída com EtOAc (3x), e seca por Na2SO4. Os extratos foram evaporados sob pressão reduzida para gerar 1,5150 g (36% em duas etapas) de ácido 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1- metilciclohexü)propanõico. MS ESI +ve m/z 320 (M+H).
Etapa 4. benzil l-hidroxi-3-(1-metilciclohexil) propano-2- ilcarbamato
Uma mistura de 0,510 g (1,60 mmol) de ácido 2- (benziloxicarbonilamino)-3-(1-metilciclohexil) propanóico, 5 mL de THF, e 10 mL de 1,0 M BH3-THF em THF foi agitada a 0 ºC por 2 horas. A mistura foi deixada para aquecer até rt por 16 horas. A mistura reacional foi então resfriada com um um banho de gelo e partida com 20 mL de MeOH e 2 mL de HOAc. Depois dos solventes serem removidos à vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase revertida para gerar 0,3655 g (75%) de benzil l-hidroxi-3-(1- metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato. MS ESI +ve m/z 328 (M+Na).
Etapa 5. 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1-metilciclohexil) propil metanosulfonato
Uma mistura de 0,3607 g (1,18 mmol) de benzil 1- hidroxi-3-(1-metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato, 0,4 mL (2,87 mmol, 2,43 equiv) de trietillamina, 0,1 mL (1,29 mmol, 1,09 equiv) de cloreto de metanossulfonil em CH2Cl2 (10 mL) foi agitada a 0 0C por 1,5 horas. A mistura reacional foi partida com água gelada, extraída com CH2Cl2, lavada com NaHCO3 aquoso e seca por Na2SO4. Depois o solvente foi removido à vácuo, o 2-(benziloxicarbonilamino) -3-(1-metilciclohexil) propil metanosulfonato bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 406 (M+Na).
Etapa 6. benzil 1-(metilamino)-3-(1-metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato
Uma mistura de 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1- metilciclohexil)propil metanosulfonato em 16 mL de THF, e 10 mL de 33% Wt. metillamina em EtOH foi aquecida a 70 0C por 3 horas. Depois resfriada por rt, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida. 0 benzil 1-
(metilamino) -3- (1-metilciclohexil) propano-2-i 1 carbamato bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 319 (M+H). Etapa 7. (S)-tert-butil 1-(N-metil-N-(2-(trimetilsilil) etoxicarbonil)amino)-3-(4-metilciclohexil) propano-2- ilcarbamato
Uma mistura de benzil 1-(metilamino)-3-(1- metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato, obtida confirme descrito acima, K2CO3 (5,06 g), TeocOSu (0,80 g, 3,08 mmol, 2,6 equiv) , H2O (20 mL) e CH2Cl2 (100 mL) foi agitada vigorosamente a rt por 3 horas. A mistura reacional foi extraída com CH2Cl2 (2x) , e seca por Na2SO4. Depois o solvente foi removido à vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase revertida para gerar 0,2479 g (45% em tr~es etapas)de(S)-tert-butil 1-(N-metil-N-(2- (trimetilsilil)etoxicarbonil)amino) -3-(4-metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato. MS ESI +ve m/z 485 (M+Na). Etapa 8. 2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(1-etilciclohexil) propil(metil)carbamato
Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 0,2479 g (0,54 mmol) de (S)-tert-butil 1-(N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) -3- (4- metilciclohexil) propano-2-ilcarbamato, 0,2784 g de 10% Pd/C, e 20 mL de MeOH. A mistura reacional foi agitada a rt sob um balão de hidrogênio por 5 horas. A mistura foi então filtrada através de um agente filtrante, Celite ® 545, lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para gerar 0,1799 g (100%) de 2- (trimetilsilil)etil 2-amino-3-(1-metilciclohexil) propil (metil)carbamato, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
PREPARAÇÃO V
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(1- adamantil)propil(metil)carbamato (S)-2- (trimetilsilil)etil 2-amino-3-(1-adamantil)
propil (metil)carbamato foi preparado à partir de ácido triciclo [3,3,1,13,7] decano-1-propanóico usando procedimentos análogos aqueles descritos na PREPARAÇÃO G, Etapas 2-4 acima. PREPARAÇAO W tert-butil 2-amino-3-(biciclo[2,2,2]octano-1- il)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 318</formula>
Etapa 1. 2-cloro-l-metoxibiciclo[2, 2 , 2] octo-5-ene-2- carbonitrila
Uma solução de 1-metoxi-1,4-ciclohexadieno (15,0 g, 0,14 mol) e 2-cloroacilonitrila (17,5 g, 0,20 mol) em benzeno foi aquecida a refluxo por 15 horas. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 2-cloro-l-metoxibiciclo[2,2,2]octo-5- ene-2-carbonitrila (14,0 g, 52%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6,44-6,23 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,69-2,50 (m, 2H), 2,27- 1,41 (m, 5H).
Etapa 2. 1-metoxibiciclo[2,2,2]octo-5-en-2-one Uma solução de 2-cloro-l-metoxibiciclo[2,2,2]octo-5- ene-2-carbonitrila (14,0 g, 71mmol) e Na2S. 9H20 (34,0 g, 142 mmol) em etanol (175 mL) foi aquecida sob refluxo por 14 horas. A solução foi decantada em H2O e extraída três vezes com éter. Os extratos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NH4Cl, H2O, e salmoura. A camada orgânica foi seca por Na2SO4, concentrada para o resíduo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 1-metoxibiciclo [2, 2, 2] octo-5-en-2-ona (5,7 g, 57%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6,46 (dd, 1H) , 6,22 (d, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 2,94 (m, IH)", 2,11 (m, 2H) , 1,53-1,92 (m, 4H).
Etapa 3. 1-metoxibiciclo[2,2,2]octano-2-one A uma solução de 1-metoxibiciclo[2,2,2]octo-5-en-2-ona (16,5 g, 0,11 mol) em MeOH (250 mL) foi adicionado catalisador de níquel Raney (3,3 g) . A mistura reacional foi agitada a 40 °C e 45 psi sob H2 atmosférico por 2-3 h (8,0 g, 40%) . A mistura resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado à vácuo para produzir 1- metoxibicicol[2,2,2]octano-2-ona (15,0 g, 90%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3,33 (s, 3H), 2,32 (d, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,49-1,95 (m, 8H).
Etapa 4. 1-metoxibiciclo[2,2,2]octano
A uma solução de hidróxido de potássio (17 g, 250 mmol) e 85% hidrato de hidrazina (11,5 g, 186 mmol) em etileno glicol(220 mL) foi adicionado 1- metoxibicicol[2,2,2]octano-2-ona (11,0 g, 71,4 mmol). A mistura foi aquecida para 195 °C por lhe aquecida por uma hora adicional. 0 frasco foi então preparado para destilação e aproximadamente 20 mL (duas camadas) de líquido foi coletada por um período de 1 h a 195 °C. Subseqüentemente, uma adição por gorejamento de água (215 mL) na reação por um período de 3 h gerou uma segunda fração de destilados (aproximadamente 180 mL) . Os destilados combinados foram extraídos com éter (3x80 mL) , a fase orgânica foi seca por Na2SO4, e os produtos voláteis foram removidos para produzir 1-metoxibicicol[2,2,2]octano (4,5 g, 45%), o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3,14 (s, 3H) , 1,63-1,59 (m, 6H) , 1,58-1,51 (m, 6H) , 1,47 (m, 1H).
Etapa 5. 1-bromobiciclo[2,2,2]octano
A uma mistura agitada de 1-metoxibicicol[2,2,2] octano (4,0 g, 28 mmol) e brometo de acetila (6,2 g, 50,4 mmol) foi adicionado 10 gotas de cloreto estânico a 0 °C. Depois de agitada por 0,5 h, a temperatura foi elevada para 20-25 °C e agitada continuamente a uma mesma temperatura por 3 horas. Depois de resfriada para 0 °C, foi adicionada água (30 mL) e a mistura foi agitada por 10 min. Então, a mistura foi destilada em água (150 mL) e extraída com éter (100 mLx3). As camadas de éter foram combinadas, lavadas com bicarbonato de sódio aquoso e água, e secas por sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 1-bromobiciclo[2,2,2]octano (4,0 g, 75%) , o qual foi umado na próxima etapa sem purificação. 1H NMR (CDCl3) δ 2,23 (m, 6H) , 1,95 (m, 1H) , 1,81-1,63 (m, 6H) , 1,52 (m, 1H) . Etapa 6. metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(biciclo [2,2,2]octano-1-il) propanoato
metil 2-(benziloxicarbonilamino)acrilato (2,05 g, 0,0095 mol, 1 eq.), 1-bromobiciclo[2,2,2]octano (1,8 g, 0,0095 mol, 1 eq.) e AIBN (0,312 g, 0,0019 mol, 0,2 eq.) foi dissolvido em benzeno (30 mL) e aquecido ao refluxo. Bu3SnH (5,53 g, 0,019 mol, 2 eq.) foi então adicionado. A mistura resultante foi agitada a refluxo por 14 hrs. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por um preparado de TLC (EtOAc/Éter de Petroleo = 1:9) para gerar metil 2- (benziloxicarbonilamino) -3- (biciclo [2,2,2] octano-1- il) propanoato (480 mg, 15%) como uma espuma. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7,35 (m, 5H) , 5,13 (m, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 1,8- 1,1 (m, 15H) , 1,28 (m, 1H) . Etapa 7. benzil 1-(biciclo [2,2,2] octano-1-il)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato
metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(biciclo[2,2,2] octano -1-il) propanoato (72 0 mg, 2,087 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em 15 mL de MeOH. NaBH4 (631 mg, 16,7 mmol, 8 eq.) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada por 1,5 horas. NaHSO3 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado e o pH da mistura foi ajustado para 7-8 com NaHSO3 (s) . A mistura foi evaporada e extraída com EtOAc (20 mLx5). A fase orgânica foi combinada e evaporada para gerar benzil 1-(biciclo[2,2,2]octano-1-il)-3-hidroxipropano-2- ilcarbamato como óleo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 318 (M+H). Etapa 8. 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(biciclo [2,2,2] octano-l-il)propil métanosulfonato
A uma solução de benzil 1-(biciclo[2,2,2]octano-l-il)- 3-hidroxipropano-2-ilcarbamato (668 mg, 2,1 mmol, 1 eq.), TEA (638 mg, 6,3 mmol, 3 eq.) em CH2Cl2 (100 mL) foi adicionado por gotejamento MsCl (289 mg, 2,52 mmol, 1,2 eq.) a 0-5 0C. A mistura resultante foi agitada por 2 hrs. Então a mistura foi destilada em água (2 0 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 0 mLx4) . A fase orgânica foi combinada e evaporada para gerar 2-(benziloxicarbonilamino) -3- (biciclo[2,2,2]octano-l-il) propil métanosulfonato (1,1 g, crude) as oil, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 9. benzil 1-(biciclo [2,2,2] octano-l-il)-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamato 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(biciclo[2,2,2]octano-l- il) propil métanosulfonato (830 mg, 2,1 mmol) foi dissolvido em 15 mL de NH2Me em MeOH e agitada a 3 0-40 °C durante a noite. A mistura foi concentrada para gerar benzil 1- (biciclo[2,2,2]octano-l-il)-3-(metilamino) propano-2- ilcarbamato (l,0g, bruto) como um óleo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 331 (M+H).
Etapa 10, benzil 1-(biciclo[2,2,2]octano-l-il)-3 -(N-metil- N-tert-butoxicarbonilamino) propano-2-ilcarbamato
A uma solução de benzil 1-(biciclo[2,2,2]octano-l-il)- 3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato (695 mg, 2,1 mmol, 1 eq.) e TEA (636 mg, 6,3 mmol, 3 eq.) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado por gotejamento Boc2O (681 mg, 3,15 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante foi agitada durante a noite. Foi adicionada água (2 0 mL) a mistura. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (20 mLx4) e a fase orgânica foi combinada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por um preparado de TLC (EtOAc/Petroleum éter = 1:4) para gerar benzil 1- (biciclo[2,2,2] octano-l-il)-3-(N-metil-N-tert- butoxicarbonilamino) propano-2-ilcarbamato (250 mg, 28%) como uma espuma branca. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,32 (m, 5 Η) , 5,09 (m, 2 Η) , 3,85 (m, 1 Η) , 2,85 (s, 3 Η) , 2,76 (d, 2 Η) , 1,44 (s, 9H) , 1,52-1, 13 (m, 15 H) .
Etapa 11, tert-butil 2-amino-3-(biciclo[2,2,2] octano-l- il) propil (metil)carbamato
Uma mistura de benzil 1-(biciclo [2,2,2] octano-l-il)- 3- (N-metil -N-tert- butoxicarbonilamino) propano-2- ilcarbamato (250 mg, 0,58 mmol) e Pd(OH)2 (20%, 60 mg) em 12 Ml de MeOH absoluto foi hidrogenado sob 20 psi H2 por 2 horas. TLC (EtOAc/éter de petróleo = 1:2) indicou que a reação estava completa. A mistura foi então filtrada e evaporada para gerar tert-butil 2-amino-3- (biciclo [2, 2 , 2] octano-l-il) propil (metil) carbamato (150 mg, 87%) como óleo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. PRE PARAÇAO X
(±) 3-benzil 7-tert-butil 3,7-diazabiciclo[4 ,1,0]heptano- 3,7-dicarboxilato <formula>formula see original document page 324</formula>
Etapa 1. Benzil 5,6-dihidropiridina-l(2H)-carboxilato
Uma solução de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (5,0 g, 60,15 mmol) e trietillamina (16,77 mL, 2 equiv) em CH2Cl2 (50 mL) foi resfriada para O0C (banho de água gelada) seguido de uma adição lenta de cloroformato de benzila (9,7 mL, 1,1 equiv). Depois de 30 min, a mistura reacional foi deixada para aquecer lentamente a rt e agitada por 4 horas. A mistura foi diluída com éter (300 mL) , lavada com 5% aq HCl (2 χ 50 mL) , satd aq NaHCO3 (40 mL) e salmoura (40 mL), e seca por Na2SO4. Depois da concentração, restou benzil 5,6-dihidropiridina-l(2H)-carboxilato (9,93 g, 78% rendimento).
MS ESI +ve m/z 218 (M+l).
Etapa 2. Benzil 7-oxa-3-azabiciclo[4 ,1, 0]heptano-3- carboxilato Uma solução de benzil 5,6-dihidropiridina-l(2H)- carboxilato (9,93 g, 45,76 mmol) em CH2Cl2 (75 mL) foi resfriada para 0 °C. Ácido m-cloroperoxibenzóico sólido (77%, 15,38 g, 1,5 equiv) foi adicionado. Depois de 10 min, a mistura reacional foi aquecida lentamente a rt. Um precipitado branco foi formado depois de 1 hora. A reação foi completada depois de uma hora adicional de agitação. A mistura foi diluída com éter (300 mL) , lavada com 5% aq NaOH (2 x 40 mL) , solução 25% aq Na2S2O3 (3 x 20 mL) e salmoura (30 mL) , e seca por Na2SO4. Depois da concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash para gerar benzil 7-oxa-3-azabiciclo[4,1,0]heptano-3- carboxilato (7,87 g, 74% rendimento). MS ESI +ve m/z 234 (M+l).
Etapa 3. trans-benzil 4-azida-3-hidroxipiperidina-l- carboxilato e trans-benzil 3-azida-4-hidroxipiperidina-l- carboxilato
Benzil 7-oxa-3-azabiciclo[4,1,0] heptano-3-carboxilato (6,78 g, 29,1 mmol), azida de sódio (3,78 g, 2 equiv), e cloreto de amônia (1,56 g, 1 equiv) foram dissolvidos em metanol (100 mL) e água (20 mL). A mistura foi aquecida a 65 °C por 18 horas. A mistura foi resfriada por rt e o metanol foi removido à vácuo. 0 resíduo aquoso foi extraído com éter (3 χ 120 mL) . As camadas combinadas de éter foram lavadas com salmoura (30 mL) e secas por Na2SO4. A concentração proporcionou uma mistura de regio- isômeros trans-benzil 4-azida-3-hidroxipiperidina-l- carboxilato e trans-benzil 3-azida-4-hidroxipiperidina-l- carboxilato (8,07 g, quant.), o qual foi usado sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 277 (M+l).
Etapa 4. trans-benzil 4-azida-3-(tosiloxi)piperidina-1- carboxilato e trans-benzil 3-azida-4-(tosiloxi)piperidina- 1-carboxilato
trans-benzil 4-azida-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato e trans-benzil 3-azida-4-hidroxipiperidina-l-carboxilato (8,07 g, 29,1 mmol) e piridina (6 mL, 2,55 equiv) foram dissolvidos em CH2Cl2 (20 mL) e resfriados para 0°C. p- TsCl sólido (11,1 g, 2,1 equiv) foi adicionado. Depois de minutos a mistura reacional foi deixada para aquecer por rt lentamente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com éter (300 mL), lavada com 5% HCl (3 χ 35 mL), satd aq NaHCO3 (40 mL), salmoura (30 mL), e seca por Na2SO4. Depois da concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash (120 g coluna de silica gel, 0 - 50% EtOAc em gradientes de hexanos) para gerar uma mistura de trans-benzil 4-azida-3-(tosiloxi)piperidina-1- carboxilato e trans-benzil 3-azida-4-(tosiloxi)piperidina- 1-carboxilato (12,18 g, 97%). MS ESI +ve m/z 431 (M+l).
Etapa 5. trans-benzil 4-amino-3-(tosiloxi)piperidina-1- carboxilato e trans-benzil 3-amino-4-(tosiloxi)piperidina- 1-carboxilato
Para uma solução a 0°C de CuSO4.5 H2O (642 mg, 0,5 equiv) em metanol (30 mL) foi adicionado NaBH4 (200 mg, 1,05 equiv). A suspenção negra agitada foi adicionada uma solução de trans-benzil 4-azida-3-(tosiloxi)piperidina-1- carboxilato e trans-benzil 3-azida-4-(tosiloxi)piperidina- 1-carboxilato (2,21 g, 5,14 mmol) em metanol (20 mL) . Uma quantidade adicional de NaBH4 (578 mg, 3 equiv) foi adicionada em quatro porções durante o decurso de 1 hora. A mistura reacional foi filtrada em Celite e concentrada. 0 resíduo foi diluído com CH2Cl2 (70 mL) , lavado com água (15 mL) , solução satd aq NH4Cl (2 χ 10 mL) , salmoura (15 mL) , e seco por Na2SO4. A concentração proporcionou trans-benzil 4-amino-3-(tosiloxi)piperidina-l-carboxilato e trans-benzil
3-amino-4-(tosiloxi)piperidina-l-carboxilato (1,34 g, 64%). 0 produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 4 05 (M+l).
Etapa 6. (±) 3-benzil 7-tert-butil 3,7-diaza-biciclo [4,1,0] heptano-3,7-dicarboxilato
Os regio-isomeros, trans-benzil 4-amino-3- (tosiloxi)piperidina-l-carboxilato e trans-benzil 3-amino- 4-(tosiloxi)piperidina-l-carboxilato, (274 mg, 0,678 mmol) e DIEA (177 pL, 1,5 equiv) foram dissolvidos em metanol (8 mL) e aquecidos para 80°C por 20 min em um reator microondas CEM. A mistura reacional foi concentrada e redissolvida em CH2Cl2 (10 mL) . (Boc)2O (150 mg, 1 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a rt. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia flash (40 g coluna de silica gel, 0-45 % EtOAc em gradiente de hexanos) para gerar (±) 3-benzil 7- tert-butil 3,7-diazabiciclo[4,1,0]heptano-3,7-dicarboxilato (227 mg, quant). MS ESI +ve m/z 355 (M+Na).
Os seguintes compostos foram preparados seguindo procedimentos análogos aqueles descritos acima: 1) 3-benzil 6-tert-butil 3,6-diaza-biciclo[3,1f0] hexano -3,6-dicarboxilato usando 2,5-dihidro-lH- pirrole na Etapa 1.
PREPARAÇÃO Y
(±)-(3S,4R)-benzil 3-amino-4-(ciclobutilmetil) piperidina-
<formula>formula see original document page 328</formula>
Etapa 1. (±)-trans-benzil 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4- (ciclobutilmetil) piperidina-l-carboxilato (±)-3-benzil 7-tert-butil 3,7-diaza- biciclo[4,1,0]heptano-3,7-dicarboxilato (62 mg, 0,187 mmol), CuI (8 mg, 0,2 equiv), e um agitador foram colocados em um frasco de 100-mL. O frasco foi evacuado e preenchido com gás N2 (3 x) . THF seco (5 mL) foi adicionado e a mistura foi resfriada para -40 °C. Brometo de (ciclobutilmetil) magnésio em THF (620 μΐι, 3 equiv., -0,89 M) foi adicionado vagarosamente. Depois de 8 min, a mistura reacional foi deixada para aquecer lentamente a rt. Depois de 20 min, a mistura reacional tornou-se negra. Depois de agitada por mais 2 horas a reação foi completada. Solução satd aq NH4Cl (5 mL) foi adicionada para partir a reação. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc (50 mL) e solução satd aq NH4Cl (20 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 mL) . As camadas combinadas de EtOAc foram lavadas com água (15 mL) , salmoura (15 mL) , e secas por Na2SO4. Depois da concentração, o resíduo foi purificado pela técnica Gilson para gerar (±)-trans-benzil 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(ciclobutilmetil) piperidina-l-carboxilato (14 mg, 19% rendimento). MS ESI +ve m/z 425 (M+Na).
Etapa 2. (±)-trans-benzil 3-amino-4-(ciclobutilmetil) piperidina-l-carboxilato
(±) - trans-benzil 3-(tert-butoxicarbonilamino)-4- (ciclobutilmetil) piperidina-l-carboxilato (14 mg, 0,035 mmol) ) foi dissolvido em 1:1 2N aq HCl/acetonitrila (8 mL) e agitado durante a noite a rt. A mistura reacional foi basificada com 5% de uma solução aq NaOH para em torno de pH = 9. A acetonitrila foi removida à vácuo. 0 resíduo aquoso foi extraído com CH2Cl2 (3 χ 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) e secas por Na2SO4. A concentração proporcionou (±)-trans- benzil 3-amino-4-(ciclobutilmetil) piperidina-l-carboxilato (8,9 mg, 85% rendimento). 0 produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 303 (M+Na) .
Os seguintes compostos foram preparados seguindo procedimentos análogos aqueles descritos acima:
1) (±)-trans-benzil 3-amino-4-isobutilpirrolidina-l- carboxilato usando (±)-3-benzil 6-tert-butil 3,6-diaza- biciclo[3,1,0]hexano -3,6-dicarboxilato e brometo de isobutilmagnésio na Etapa 1. PREPARAÇÃO Z
2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((ls,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil)propil-(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 330</formula>
Etapa la-e. (±)-tert-butil((lr,2R,4S)-2-fluoro-4-
(iodometil) ciclopentiloxi) dimetilsilano O (1S,3r,5R)-6-oxa-biciclo[3,1,0]hexano-3-ilmetanol (2,73 g, 24,0 mmol, 1,0 equiv) ) , NEtiPr2 (6,8 g, 48,0 mmol, 2,0 equiv) e DMAP (2,9 g, 24 mmol, 1,0 equiv) foram dissolvidos em CH2Cl2 e a solução resfriada para 0 °C. Cloreto de pivaloil (5,80 g, 48,0 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado e a mistura agitada por 2horas. A mistura foi transferida para um funil de separação e a solução lavada com NH4Cl saturado, salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. O epoxiester bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0-27% EtOAc em hexanos. Isso proporcionou 4,1 g (86% rendimento) do éster epóxi.
O epóxido acima (4,1 g, 20,7 mmol) foi dissolvido em 10 mL de NEt3(HF)3 e a mistura aquecida para 117 0C por 17 horas. Depois deste tempo, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o excesso de HF foi espalhado pela adição de 10% K2CO3. A mistura foi diluída com EtOAc, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com 0,5 M HCl, salmoura, seca por Na2SO4. filtrada e evaporada. A fluorohidrina bruta (4,53 g) foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.
A fluorohidrina bruta (4,53g, > 20 mmol), TBSCl (6,23 g, 42 mmol, 2,0 equiv) e imidazol (5,72 g, 84,0 mmol, 4,0 equiv) foram dissolvidos em 10 mL de DMF. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Depois deste tempo, o solvente foi removido à vácuo. 0 resíduo foi particionado entre Et2O e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com 0,5 M HCl, salmoura, seca por MgSO4, filtrada e evaporada. A solução resfriada para 0 cC e foi adicionada uma solução de LiAlH4 em THF (1,0 M, 21 mL, 1,0 equiv) . Depois de lh, o excesso de LiAlH4 foi partido pela adição por gotejamento de salmoura e a pasta semifluida resultante foi dispersada pela adição de 10 g de Celite (ca) . A mistura foi filtrada através uma placa de Celite e evaporada para um rendimento de 1,2 0 g (5,2 mmol, 25 % rendimento) do álcool desejado.
O álcool acima (1,10 g, 4,4 mmol, 1,0 equiv), PPh3 (1,45 g, 5,5 mmol, 1,25 equiv), e imidazol (1,0 g, 14,7 mmol, 3,3 equiv) foram dissolvidos em THF. Iodina (1,4 g, 5,5 mmol, 1,25 equiv) foi adicionada em porções durante um período de 20 min. O solvente foi removido e a mistura filtrada através uma placa de sílica e eluída com Et2O. O filtrado foi evaporado e a iodida purificada por cromatografia flash em sílica, eluída com 0-7% EtOAc em hexanos. Isto proporcionou 1,31 g (83% rendimento) de (±)- tert-butil((lr,2R,4S)-2-fluoro-4- (iodometil)ciclopentiloxi)dimetilsilano.
Etapa 2a-c. (S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino) - 3- ((lr*,3S*,4S*)-3-fluoro-4-hidroxiciclopentil) propanoato
(R) -2-isopropil-3 , 6-dimetoxi-2 , 5-dihidropirazina (134 g, 7,24 mmol, 1,5 equiv) foi dissolvida em 9 mL de THF e a solução resfriada para -78 °C. Uma solução 2,5 M de nBuLi (2,9 mL, 7,24 mmol, 1,5 equiv) foi adicionada durante um período de 15 min e a solução resultante agitada por 0,5 horas. Uma solução de (±)-tert-butil((lr,2R,4S)-2-fluoro- 4-(iodometil)ciclopentiloxi)dimetilsilano (1,73 g, 4,83 mmol, 1,0 equiv) em THF (9 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78 °C por 2h, então aquecida para -2 0 e deixada para agitar durante a noite a esta temperatura. A mistura foi partida com água e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. A mistura resultante foi dissolvida em 60 mL de 1:1 CH3CN: 2,0 M HCl. Depois de agitada por 5 h à temperatura ambiente a mistura foi evaporada e re-dissolvida em 30 mL de CH3CN. A essa mistura foi adicionado 30 mL de 10% K2CO3, seguido da adição de 3,3 g (15 mmol, 3,0 equiv) de di-tert-butil dicarbonato e a mistura foi agitada rapidamente por lhoras. Depois deste tempo, a solução foi evaporada. 0 resíduo amarelo foi dissolvido em EtOAc e lavado com 10% K2CO3, 0,5 M HCl, salmoura, então seco por Na2SO4, filtrado e evaporado. 0 ácido amino protegido desejado foi purificado por cromatografia flash em silica, eluído com 0-41% EtOAc. Isto proporcionou 1114 mg (3,63 mmol, 75% rendimento) de (S)-metil 2- (tert-butoxicarbonilamino)-3-((lr*,3S*,4S*)-3- fluoro-4-hidroxiciclopentil) propanoato.
Etapa 3. (S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- ( (ls,3R,4S)-3,4-difluorociclopentil) propanoato
(S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3- ((1r*,3S*,4S*)-3 -fluoro-4-hidroxiciclopentil) propanoato
(798 mg, 2,35 mmol, 1,0 equiv) , C4F9SO2F (1425 mg, 4,7 mmol, 2,0 equiv), NEt3(HF)3 (1138 mg, 7,1 mmol, 3,0 equiv) e NEt3 (1427 mg, 14,1 mmol, 6,0 equiv) foram dissolvidos em THF e a mistura deixada para agitar a temperatura ambiente por 19horas. 0 excesso de HF foi partido pela adição de 10% K2CO3. A mistura foi diluída com EtOAc, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com 0,5 M HCl, salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. O difluoreto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0-29% EtOAc em hexanos. Isto proporcionou 423 mg (1,24 mmol, 53% rendimento) de (S)- metil 2- (tert-butoxicarbonilamino)-3-((ls,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil) propanoato puro.
Etapa 4a-f. 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3- ((ls, 3R, 4S) -3 , 4-difIuorociclopentiDpropil (metil) carbamato
Hidróxido hidrato de lítio (48 mg, 1,14 mmol, 3,0 equiv) foi dissolvido em 1,0 mL de água. Este foi adicionado a uma solução de (S)-metil 2-(tert- butoxicarbonilamino) -3-( (ls,3R,4S) -3,4- difluorociclopentil) propanoato (116 mg, 0,379 mmol, 1,0 equiv) em 10 mL de THF. A solução foi agitada por 2 horas. A mistura foi partida pela adição de 10% de ácido cítrico (~2 mL) e a mistura diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada.0 ácido resultante foi dissolvido em THF (10 mL) , resfriado para 0 °C, e foi adicionado borano (1,0 M em THF, 3,0 mL, 8,0 equiv) . A mistura foi agitada a 0 0C por 3horas. A mistura foi diluída com EtOAc e foi adicionado 0,25 M HCl. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por MgSO4, filtrada através um pad de silica gel, e evaporada. Isto proporcionou 88 mg do álcool amino desejado.
O álcool amino (88 mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv), cloreto de tosila (420 mg, 2,21 mmol, 7,9 equiv) e DABCO (50 mg, 0,445 mmol, 1,6 equiv) foram dissolvidos em piridina e a mistura agitada por 48 h a temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e o resíduo retirado em EtOAc/0,5 M HCl. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com 0,5 M HCl, salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada.O tosilato bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0-29% EtOAc em hexanos. O tosilato resultante foi usado diretamente na próxima etapa.
O tosilato acima foi dissolvido em 20 mL de 33% NH2Me em EtOH. A mistura foi aquecida para 45 0C por 3horas. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em Et2O, lavado com K2CO3, salmoura, então seco por Na2SO4, filtrado e evaporado. A lâmina bruta foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.
A lâmina acima foi dissolvida em 10 mL de 1:1 acetonitrila/10% K2CO3 aquoso, foi adicionado TeocOSu (64 mg. 0,275 mmol) e a mistura agitada por 4horas. A acetonitrila foi removida à vácuo e o produto extraído com 2 χ 20 mL de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos por Na2SO4i filtrados e evaporados. 0 produto foi isolado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0-29% EtOAc. A lâmina protegida (35 mg, 0,075 mmol, 27% rendimento das quatro etapas) foi isolada. (S)-metil
2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-((ls,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil) propanoato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos procedimentos da PREPARAÇÃO M, Etapa 4, usando tert-butil (S)-1-((ls,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil) -3-(N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato na Etapa 4. PREPARAÇÃO Al tert-butil (S)-2-amino-3-((lr,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 336</formula>
Etapa 1-5, (±)-tert-butil((lr,2R,4R)-2-fluoro-4- (iodometil) ciclopentiloxi)dimetilsilano (±)-tert-butil ((lr,2R, 4R)-2-fluoro-4-(iodometil) ciclopentiloxi) dimetilsilano foi obtido usando procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO Z, Etapas 1-5, usando (1S,3s,5R)-6-oxa-biciclo[3 ,1,0] hexano-3-ilmetanol na Etapa 1.
Etapa 6. (2S,5R)-2-(((lr*,3R*,4R*)-3-(tert- butildimetilsililoxi) -4-fluorociclopentil) metil)-5- isopropil-3,6-dimetoxi-2,5-dihidropirazina
Uma solução de (R)-2-isopropil-3,6-dimetoxi-2,5- dihidropirazina (1,2 g, 1,5 equiv.) em THF seco (30 mL) foi resfriada para -78 °C. n-BuLi (1,6 M em Hexano, 4,08 mL, 1,5 equiv.) foi adicionado por gotejamento. Depois foi agitado por lha -78 °C, e uma solução de (±) -tert- butil((lr,2R,4R)-2-fluoro-4-(iodometil) ciclopentiloxi)
dimetilsilano (1,56 g, 4,36 mmol) em THF seco (8 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada por mais 2 h a -78 °C. A mistura foi aquecida por rt lentamente, partida por solução sat. de NH4Cl (3 0 mL) , extraída por éter dietil (2 χ 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas por salmoura (30 mL) , secas por Na2SO4. Depois da filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por ISCO (40 g coluna, 0-25% EtOAc em hexanos) para gerar (2S,5R)-2-( ((lr*,3R*, 4R*)-3-(tert-
butildimetilsililoxi)-4-fluorociclopentil) metil)-5-
isopropil-3,6-dimetoxi-2, 5-dihidropirazina (1,81 g, quant. rendimento) como um óleo claro. MS ESI +ve m/z 415 (M+l).
Etapa 7. (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-
( (lr*,3R*,4R*)-3-fluoro-4-hidroxiciclopentil) propanoato
O (2S,5R) -2-(((lr*,3R*,4R*)-3- (tert-
butildimetilsililoxi) -4-fluorociclopentil) metil)-5- isopropil-3,6-dimetoxi-2, 5-dihidropirazina (500 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de solução 1 N HCl e acetonitrila (50 mL). A mistura foi agitada por 3 h a rt, e então concentrada. K2CO3 (840 mg, 5 equiv.) e CbzOSu (903 mg, 3 equiv.) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi dissolvida em 1:1 de água e acetonitrila (50 mL) , agitada durante a noite a rt. A acetonitrila foi removida por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo aquoso foi extraído por EtOAc (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL) , secas por Na2SO4. Depois da filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por ISCO (40 g coluna) para gerar 274 mg (67 % rendimento) de (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3- ((lr*,3R*,4R*)-3-fluoro-4-hidroxiciclopentil) propanoato.
MS ESI +ve m/z 362 (M+Na) . 1H NMR (CDCl3) d 7,35(m, 5H) , 5 , 34 (s, 1H) , 5 , 10 (s, 2H) , 4, 82 (d, 1H) , 4,39-4,19(m, 2H) , 3, 73 (S, 3H) , 2,43-2,24 (m, 2H) , 2,09-1,38(m, 6H) . 19F NMR (CDCl3) d-175,92.
Etapa 8. (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-
((1r,3R,4S)-3,4-difluorociclopentil) propanoato
Uma solução de (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3- ((lr*,3R*,4R*)-3-fluoro-4-hidroxiciclopentil) propanoato (135 mg, 0,398 mmol) em CH2Cl2 (6 mL) foi resfriada para- 78 °C, seguido da adição lenta de DAST (100 pL, 2 equiv.). Depois de 1 h, a mistura reacional foi aquecida por rt lentamente e agitada durante a noite. Uma solução sat. de NaHCO3 (10 mL) foi adicionada para partir a reação. A mistura foi separada. A fase aquosa foi extraída por CH2Cl2 (25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por uma preparado de HPLC para gerar 55 mg (41% rendimento) de (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3- ((lr,3R,4S)-3,4-difluorociclopentil) propanoato. MS ESI +ve m/z 364 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) d 7,35(m, 5H) , 5,33(d, 1H) , 5,10(s, 2H) , 4,89(m, 1H) , 4,76(m, 1H) , 4,37(td, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 2,30-2,07 (m, 2H) , 1,99(m, 1H) , 1,80-1,60(m, 3H) . 19F NMR (CDCl3) d-199,81.
Etapa 9. (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-((1r,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil)propil metanosulfonato Uma solução de (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3- ((lr, 3R, 4S)-3 , 4-difluorociclopentil) propanoato (218 mg, 0,64 mmol) em THF seco (8 mL) foi resfriada para 0 °C. Uma solução de 2,0 M LiBH4 em THF (640 μΐι, 2 eq.) foi adicionada lentamente. Depois de 20 min, a mistura reacional foi aquecida por rt lentamente. Depois de agitada por 2 hrs, a mistura foi resfriada para 0 °C, partida por 5% HCl (10 mL) , diluída com EtOAc (20 mL) . Depois da separação, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavada com salmoura (10 mL) , seca por Na2SO4. Depois da filtragem e concentração, o produto bruto foi redissolvido em CH2Cl2 (6 mL) e piridina (1,5 mL) . DMAP (40 mg, 0,5 equiv.) e cloreto de metilsulfonil (174pL, 13,5 equiv.) foram adicionados seqüencialmente. Depois de agitada durante a noite a rt, a mistura foi diluída com EtOAc (35 mL) , lavada com 5% HCl (2 xl2 mL) , solução sat. de NaHCO3 (12 mL) , salmoura (10 mL) , seca por Na2SO4. Depois da filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por ISCO (12 g coluna, 5%-80% EtOAc em hexanos) para gerar 187 mg (75% rendimento) de (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3- ( (lr,3R, 4S)-3,4-difluorociclopentil) propil metanosulfonato como um óleo claro . MS ESI +ve m/z 393 (M+l) . 1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (m, 5H) , 5,09(s, 2H) , 5,01(m, 1H) , 4,83(d, 2H) , 4,20 (m, 2H) , 3,94(m, 1H) , 2,96(s, 3H) , 2,46-l,92(m, 3H), 1,67(m, 4H). 19F NMR (CDCl3) δ -196,74. Etapa 10, benzil (S)-1-((Ir, 3R, 4S)-3 , 4-difluorociclopentil) -3-(N-Metil-N-tert-butoxicarbonilamino) propano-2- ilcarbamato
(S)-2- (benziloxicarbonilamino) -3-((lr,3R,4S)-3,4- difluorociclopentii)propil metanosulfonato (187 mg, 0,478 mmol) , 33% metillamina em etanol (2 mL) e etanol (2 mL) foram misturados e aquecidos em um forno de microondas CEM por 20 min a 90 °C. A mistura foi então concentrada, redissolvida em CH2Cl2 (6 mL) . (Boc)2O (200 mg, 2 equiv.) e Et3N (164 pL, 1 equiv.) foram adicionados. A mistura foi agitada por 3 h a rt. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi purificado por um preparado de HPLC para gerar 72 mg (35% rendimento por 2 Etapas ) de benzil (S) -1- ((lr,3R,4S)-3,4-difluorociclopentil)-3-( N-Metil-N-tert- butoxicarbonilamino) propano-2-ilcarbamato como um óleo claro . MS ESI +ve m/z 449 (M+Na).
Etapa 11, tert-butil (S)-2-amino-3-((lr,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil) propil (metil) carbamato benzil (S)-1-((lr,3R,4S)-3,4-difluorociclopentil)-3- ( N-Metil-N-tert-butoxicarbonilamino) propano-2-ilcarbamato (72 mg, 0,169 mmol), PdCl2 (15 mg ca - quantidade catalítica, catalytic amount) foram misturados com metanol (20 mL) . A mistura foi colocada em um agitador de hidrogenação Parr por 30 min a 30 psi de H2 atmosférico. A mistura foi filtrada, concentrada para gerar 51 mg (quant. rendimento) de tert-butil (S)-2-amino-3- ((lr,3R,4S)-3,4- difluorociclopentil) propil (metil) carbamato bruto. PREPARAÇÃO Bl
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(4,4- difluorociclohexil) propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 341</formula>
Etapa 1. éster metílico de L-tirosina
A uma solução de L-tirosina (45,3 g, 0,25 mol) em CH3OH (680 mL) , foi adicionado SOCl2 (44,6 g, 0,375 mol) por gotejamento a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi deixada para aquecer por rt e então colocada em refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada para gerar éster metílico de L-tirosina (49,2 g, 100 %) , o qual foi usado na próxima etapa sem purificação. Etapa 2. éster metílico de L-N-Boc-tirosina
A uma solução de Boc2O (60 g, 0,275 mol) em CH2Cl2 (700 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de éster metílico de L-tirosina (49,2 g, 0,25 mol) e Et3N (63,1 g, 0,625 mol) em CH2Cl2 (200 mL) a 0 °C. Depois de agitada a rt por 3 h, a mistura foi concentrada para gerar o éster bruto, o qual foi purificado por coluna para gerar o éster metílico de L-N-Boc-tirosina puro (68,1 g, 92%). 1H NMR (CDCl3, 400ΜΗz) δ 6,96 (d, 2H), 6,73 (d, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 296 (M+l).
Etapa 3. (S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(4- hidroxiciclohexil) propanoato
A uma solução de éster metílico de L-N-Boc-tirosina (68,1 g, 0,231 mol) em metanol (1200 mL) foi adicionado Rh/C (13,6 g, 5% em carvão umidecido) e hidrogenado durante a noite a 55-60°C e sob 55 psi. O catalizador foi filtrado com Celite e o filtrado foi concentrado para gerar (S) -metil 2- (tert-butoxicarbonilamino) -3- (4- hidroxiciclohexil) propanoato (59,5 g, 85,6%) como um óleo.
1H NMR (CDCl3, 40OMHz) δ 4,90 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,00-0,80 (m, 11H), 1,43 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 303 (M+l).
Etapa 4. (S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(4- oxociclohexil) propanoato
A uma solução de dicloreto de oxalil (49,5 g, 0,39 mol) em CH2Cl2 seco (480 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de DMSO seco (60,8 g, 0,78 mol) em CH2Cl2 seco (200 mL) a -65°C por cerca de 0,5-1 horas. Então, e,a solução de (S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(4- hidroxiciclohexil) propanoato (59,5 g, 0,197 mol) em CH2Cl2 seco (600 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura acima por cerca de 0,5-1 horas. Esta foi deixada para agitar por 4-6 hr a -50- -30 °C. Depois de completada a reação, 158 mL de Et3N foi adicionado por gotejamento e a mistura foi aquecida a rt. A solução foi adicionada sat. NaHCO3, extraída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografía flash para gerar (S)-metil 2- (tert-butoxicarbonilamino)-3-(4-oxociclohexil) propanoato (39,5 g, 67 %) . 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5,00 (d, J=8,0H, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 2,40-1,30 (m, 11H) , 1,44 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 301 (M+l).
Etapa 5. (S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(4,4- difluorociclohexil) propanoato
A uma solução de (S)-metil 2-(tert- butoxicarboni 1 amino) -3- (4-oxociclohexil)—propanoato (2979 g, 0,1 mol) em benzeno seco (600 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de DAST (32,5 g, 0,2 mol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi aquecida para refluxo sob N2 atmosférico por 2-3 hrs. A mistura foi tratada com sat. NaHCO3 (400 mL) e EtOAc (300 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 00 mL) , seca por Na2SO4, filtrada, concentrada â vácuo para gerar o (S)-metil 2-(tert- butoxicarbonilamino)-3-(4, 4-difluorociclohexil) propanoato bruto (28,6 g, 89%), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4,93 (brs, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 2,30-1,10 (m, 11H) , 1,44 (s, 9H) . MS ESI +ve m/z 322 (M+l).
Etapa 6. (S)-tert-butil 1-(4,4-difluorociclohexil)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato
A uma solução de (S)-metil 2-(tert- butoxicarbonilamino) -3- (4,4-difluorociclohexil) propanoato (28,6 g, 0,089 mol) em EtOH (600 mL) a 0 0C foi adicionado NaBH4 (27,1 g, 0,713 mol) em porções, enquanto a temporatura foi mantida a 0-5 °C. A mistura foi agitada por 2-3 hr a rt e então evaporada. 0 resíduo foi particionado entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca por Na2SO4 e evaporada para gerar (S)-tert-butil 1-(4,4-difluorociclohexil)-3-
hidroxipropano-2-ilcarbamato (25,7 g, 99%), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4,61 (d, J=7,6Hz, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,50 (m, IH) , 2,45-1,10 (m, 11H) , 1,44 (s, 9H) .—MS ESI +ve m/z 2 95 (M+l) .
Etapa 7-10, (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(4,4- difluorociclohexil) propil(metil) carbamato (S)-2-(trimetilsilil) etil 2-amino-3-(4,4- difluorociclohexil) propil(metil)carbamato foi obtido usando procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO S, Etapas 3-6, usando (S)-tert-butil 1-(4,4-difluorociclohexil)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato na Etapa 3. 1H NMR (CD3OD, 4OOM Hz) δ 4,17 (t, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 2,93 (s, 3H) , 2,61 (dd, 1H) , 2,36 (dd, 1H) , 2,12-1,16 (m, 11H) , 1,00 (t, 2H) , 0,04 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 351 (M+l). PREPARAÇÃO C1
2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((S)-l-metil-6- oxopiperidina-3-il)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 345</formula>
Etapa 1. (S)-tert-butil 4-( (R)-5-tert-butóxi-5-oxo-2-(tosiloximetil) pentil -2,2- dimetiloxazolodina-3- carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi- 2- (hidroximetil) -5-oxopentil) -2 , 2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (244 mg, 0,63 mmol) em DCM anidro (6 mL) foi adicionada piridina (2 mL) e uma quantidade catalítica de DMAP, a solução foi congelada a 0 °C. TsCl (36 0 mg, 1,88 mmol) foi adicionado e a solução agitada a rt durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com 1 N HCl (duas vezes, 50 ml + 20 ml) , seguida por H2O, aq. NaHCO3, salmoura, seca por Na2SO4, e filtrada. Depois da evaporação, o resíduo foi purificado em coluna de silica gel, eluída com 0-20% EtOAc em hexano para gerar (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi-5-oxo-2-
(tosiloximetil) pent il) -2, 2 -dimetiloxazolidina- 3 - carboxilato (317 mg, rendimento 93%). MS ESI +ve m/z 564 (M+Na). Etapa 2. (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi-2- ( (metilamino)metil)-5-oxopentil) -2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato
(S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi-5-oxo-2- (tosiloximetil) perxtil) -2,2- dimetiloxazolidina-3- carboxilato (300 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em 30% MeNH2 em EtOH (60 mL), a solução foi aquecida para 70 °C por 2 h em um recipiente selado sob pressão. Depois de resfriado por rt, o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar (S)-tert-butil 4-( (R)-5-tert-butoxi-2-((metilamino) metil) - 5-oxopentil)-2, 2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (212 mg, 95%). MS ESI +ve m/z 401 (M+H).
Etapa 3. (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R)-1-metil-6- oxopiperidina-3-il) metil) oxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4- ( (R) -5-tert-butoxi- 2- ( (metilamino) metil) -5-oxopentil) -2, 2-dimetiloxazolidina- 3-carboxilato (212 mg, 0,53 mmol) em MeOH absoluto foi adicionada uma solução de NaOMe em MeOH (33%, 0,4 mL). A solução resultante foi agitada por 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com 1 M HCl, sat. aq. NaHCO3, salmoura, e seco por Na2SO4, filtrado e evaporado para gerar (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R)-1-metil-6- oxopiperidina-3-il) metil)oxazolidina-3-carboxilato (160 mg, 92%). MS ESI +ve m/z 564 (M+Na).
Etapa 4. tert-butil (S)-1-hidroxi-3-((R)-1-metil-6- oxopiperidina-3-il) propano-2-ilcarbamato A uma solução de (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R)-1- metil-6-oxopiperidina-3-il) metil) oxazolidina-3- carboxilato (230 mg, 0,70 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado p-TSA (30 mg, 0,17 mmol) e agitada a rt durante a noite. Foi adicionado TEA (1 luL) , segui ao Qe B0C2O (30 mg) . A mistura reacional foi agitada por outros 3 0 min. O solvente foi removido à vácuo para gerar o produto bruto tert-butil (S)-l-hidroxi-3-((R)-l-metil-6-oxopiperidina-3- il) propano-2-ilcarbamato, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 287 (M+H).
Etapa 5-8, 2- (trimetilsilil) etil-----(S) -2-amino-3- ( (R) -1- metil-6-oxopiperidina-3-il) propil (metil) carbamato 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((R)-l-metil-6- oxopiperidina-3-il) propil (metil) carbamato foi obtido 15 usando procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO Z, Etapas 4c-4f, usando tert-butil (S)-l-hidroxi-3-((R)-l-metil-6- oxopiperidina-3-il) propano-2-ilcarbamato na Etapa 4c. MS ESI +ve m/z 344 (M+H).
PREPARAÇÃO Dl
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(2-oxopiperidina-l-il) propil (metil)carbamato
Etapa 1. (S)- tert -butil 1 -amino-3-(tert- buti1dimetilsililoxi) propano-2-i1carbamato Uma solução de (S)-tert-butil 2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)aziridina-l-carboxilato (5 g, 17,42 mmol) em NH3/MeOH (50 mL) foi agitada a 50-60 0C por 48 horas. Depois da reação estar completa, a mistura foi 5concentrada à vácuo. resíduo foi purificado em cromatografia de silica gel para gerar (S)-tert-butil 1- amino-3 -(tert-butildimetilsililoxi)propano-2-ilcarbamato (2,5 g, 47%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3,67 (m, 3 Η) , 2,88 (d, 2H) , 2,71 (s, 3 Η) , 1,44 (s, 9 Η) , 0,88 (s, 9 Η) , 0, 0 (s, 6 H) .
Etapa 2. (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3-(5- cloropentanamido)propano-2-ilcarbamato
(S)-tert-butil l-amino-3-(tert- butildimetilsililoxi)propano-2-ilcarbamato (1 g, 3,29 mmol) foi colocado em 10 mL de CH2Cl2 e resfriado para 0 °C. A esta mistura foi adicionado Et3N (0,731 g, 7,24 mmol), seguido de cloreto de 5-cloro-pentanoil (0,557 g, 3,62 mmol) . A mistura reacional foi deixada para aquecer por rt e agitada por 4 horas. Depois de completada a reação, foi adicionada uma solução satd de NaCl. A camada orgânica foi extraída com EA, seca por Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna para gerar (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3- (5- cloropentanamido)propano-2-ilcarbamato (1,2 g, 86%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6,31 (s, 1 Η) , 5,04 (d, 1 Η) , 3,65 (m, 3H) , 3,53 (m, 2 Η) , 3,40 (m, 2H) , 2,18 (t, 2 Η) , 1,78 (m, 4 Η) , 1,43 (s, 9 Η) , 0,88 (s, 9 Η) , 0,0 (s, 6 H) . Etapa 3. (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3-(2- oxopiperidina-1-il) propano-2-ilcarbamato
Depois do resfriamento de uma solução de (S)-tert- butil 1-(tert-butildimetilsililoxi) -3-(5-cloropentanamido) propano-2-ilcarbamato (500 mg, 1,18 mmol) em DMF (10 mL) a 0 °C, foi adicionado NaH (52 mg, 1,30 mmol). A mistura reacional foi agitada por 4 horas. A mistura foi colocada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaCl, seca por Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e o (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3-(2-oxopiperidina-l-il) propano-2-ilcarbamato bruto foi usado na próxima etapa sem purificação (370 mg, 81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5,25 (d, 1H), 4,04-3,81 (m, 2 Η), 3,67-3,20 (m, 4H), 2,36 (m, 2 Η) , 1,78 (m, 4 Η) , 1,41 (s, 9 Η) , 0,88 (s, 9 Η) , 0,0 (s, 6 H) .
Etapa 4. (S)-tert-butil l-hidroxi-3-(2-oxopiperidina-l-il) propano-2-i1carbamato
A uma suspenção de (S)-tert-butil 1-(tert- butildimetilsililoxi) -3- (2-oxopiperidina-l-il) propano-2- ilcarbamato (370 mg, 0,96 mmol) em CH3CN (3 mL) foi adicionado TBAF (750 mg, 2,88 mmol). A mistura reacional foi agitada por lha 50-60 °C. A mistura reacional foi concentrada à vácuo e, então, foi adicionado EA foi. Esta solução foi lavada com salmoura, água e concentrada novamente para gerar (S)-tert-butil l-hidroxi-3-(2- oxopiperidina-l-il) propano-2-ilcarbamato bruto (260 mg 100 %) , o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 5-8, (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-3-(2- oxopiperidina-l-il) propil (metil) carbamato
(S)-2- (trimetilsilil)etil 2-amino-3-(2-oxopiperidina- 1-il)propil(metil)carbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO S, Etapas 3-6, usando (S)-tert-butil l-hidroxi-3-(2-oxopiperidina-l-il) propano-2-ilcarbamato na Etapa 3. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4,15 (t, 2 Η), 3,21-3,37 (m, 7H), 2,94 (s, 3 Η), 2,39 (m, 2 Η), 1,80 (m, 4 Η), 0,99 (t, 2 Η), 0,0 (s, 9 H).
PREPARAÇÃO E1
(R)-tert-butil 2-amino-3-(2-oxopirrolidin-l- il)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 350</formula>
Etapa 1. (R)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(4- clorobutanamido)propanoato
Uma solução de hidrocloreto de (R)-metil 3-amino-2- (benziloxicarbonilamino) propanoato (4,0 g, 0,014 mol) em metanol (80 mL) foi resfriada para 0 °C. A esta mistura foi adicionado Et3N (3,3 g, 31 mmol) , seguido de cloreto de 4-clorobutanoil (2,3 g, 15,0 mmol). A mistura reacional foi deixada para aquecer a rt e agitada por 4 horas. A reação foi partida com salmoura saturada (200 mL) , a camada orgânica extraída com CH2Cl2, lavada com IN HCl, salmoura saturada, seca por MgSO4 e concentrada para gerar (R)-metil
2-(benziloxicarbonilamino)-3-(4-clorobutanamido) propanoato bruto (5,0 g) , que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHζ) δ 7,45-7,35 (m, 5H) 6,01 (s, 1H), 5,84 (d, 1H) , 5,11 (d, 2H) , 4,42 (t, 5H), 3,68-3,50 (m, 6H), 2,32 (t, 2H), 2,08 (t, 2H). Etapa 2. (R)-benzil 1- (4-clorobutanamido)-3-hidroxipropano -2-ilcarbamato
A uma solução de (R)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)- 3-(4-clorobutanamido)propanoato (5,0 g, 14 mmol) em 100 mL de MeOH anidro foi adicionado NaBH4 (12,9 g, 0,33 mol) e a mistura foi agitada a rt durante a noite. 0 pH da mistura reacional foi ajustado para 8-9 usando NaHCO3, a mistura foi evaporada até perto da secura, seguido da extração com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca por Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar (R)-benzil 1-(4- clorobutanamido)-3-hidroxipropano-2-ilcarbamato (3,9 g, rendimento 85%), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,37-7,30 (m, 5H) 5,13 (d, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 2,08 (t, 2H).
Etapa 3. (R)-benzil l-hidroxi-3-(2-oxopirrolidin-l-il) propano-2 -i1carbamato
Uma solução de (R)-benzil 1-(4-clorobutanamido)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato (3,9 g, 11,9 mmol) em DMF foi resfriada para 0°C, seguido da adição de NaH (0,72 g, 17,9 mmol) . A mistura foi agitada a rt por 4 horas. I DMF foi removido sob alto vácuo e o resíduo foi colocado em EtOAc, lavado com 1 N HCl, NaHCO3 saturado, NaClf seco por Na2SO4, e concentrado para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna para gerar (R) - benzil l-hidroxi-3-(2-oxopirrolídina-l-il) propano-2- ilcarbamato (1,1 g, rendimento 33%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,39-7,27 (m, 5H) , 5,45 (d, 1H) , 5,10 (d, 1H) , 4,70 (s, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,54-3,40 (m, 4H) , 3,20-3,17 (m, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,07 (t, 2H).
Etapa 4-7, (R)-tert-butil 2-amino-3-(2-oxopirrolidina-l- il)propil(metil)carbamato
(R)-tert-butil 2-amino-3- (2-oxopirrolidian-l-il) propil (metil)carbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO W, Etapas 8-11, usando (R)- benzil 1- hidroxi -3-(2-oxopirrolidin-l-il) propano -2- ilcarbamato na Etapa 8. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,32 (s, 1H) 3,48 (s, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,23 (s, 3H) , 2,91 (s, 2H) , 2,79 (d, 1H) , 2,42 (m, IH,), 2,07 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) .
PREPARAÇÃO Fl
(S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((S)-tetrahidrofurano-3-il) metil)oxazolidina-3-carboxilato
<formula>formula see original document page 352</formula>
Etapa 1. (2S,4R)-1-tert-butil oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato A uma solução de HMDS em THF anidro (200 mL) foi adicionado por gotejamento 2,5 M nBuLi em hexano (130 mL) e a mistura foi agitada a -78 °C por 1 hora. A uma solução de éster N-Boc piroglutâmico (80 g, 0,311 mol) em THF anidro (1600 mL) agitada a -78 °C foi adicionado lítio hexametildisilazida em THF. Depois, a mistura reacional foi agitada a -78 °C por 1 hora, 3-bromopropeno (38,47 g, 0,318 mol) em THF (200 mL) foi adicionado sob agitação contínua por 2 horas. A mistura reacional foi partida com uma solução de cloreto de amônia saturada (600 mL) a -78 °C e extraída com EtOAc (3x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4, filtradas e evaporadas até a secura. O produto bruto foi separado por cromatografia em coluna para gerar (2S,4R)-1-tert-butil 2- etil 4-alil-5-oxopirrolidina-l, 2-dicarboxilato (15 g, 16%). 1H NMR (CD3OD) δ 5,4-5,3 (m, 1H), 5,1-5,0 (m, 2H), 4,6-4,5 (m, 1H), 4,3-4,2 (m, 2H), 2,8-2,6 (m, 2H) , 2,2-2,1 (m, 2 Η), 1,5-1,4 (s, 9 Η), 1,3-1,2 (t, 3 H).
Etapa 2. tert-butil (2S,4R)-l-hidroxi-4- (hidroximetil)hepto-6-en-2-ilcarbamato
A uma solução de (2S,4R)-1-tert-butil 2-etil 4-alil-5- oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato (30 g, 0,1 mol) em Me0H/H20 (700/70 mL) foi adicionado NaBH4 (25 g, 0,66 mol), a mistura resultante foi agitada por 1 h a rt e partida com sat. aq. NH4Cl (3 00 mL). O solventee orgânico foi removido à vácuo e extraído com EA (3x250 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL), secas por Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para gerar o tert- butil (2S, 4R) -l-hidroxi-4- (hidroximetil) hepto-6-en-2- ilcarbamato bruto (22 g, 85%). Este foi usado por na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CD3OD) δ 5,8-5,7 (m, 1H), 5,1-5,0 (m, 2 Η), 4,9-4,8 (d, 1 Η), 3,7- 3,5 (m, 4 Η), 2,2-2,0 (m, 2 Η), 1,7-1,5 (m, 2 Η), 1,5-1,4 (s, 9 H).
Etapa 3. (S)-tert-butil 4-( (R)-2-(hidroximetil)pento-4- enil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
tert-butil (2S,4R)-l-hidroxi-4-(hidroximetil)hepto-6- en-2-ilcarbamato (6,8 g, 26,2 mmol) foi dissolvido em acetona (150 mL) seguido da adição de BF3^Et2O (2,62 mmol).
A mistura reacional foi resfriada para 0°C e 2, 2- dimetoxipropano (4,1 g, 39,4 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a rt por 1 h, TEA (0,5 mL) foi adicionado e agitado por outros 5 min antes da evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O (300 mL), lavado com 1 N HCl (80 mL), sat. aq. NaHCO3 (80 mL), salmoura (80 mL) sucessivamente, e seco, filtrado, e concentrado à vácuo para gerar (S) -tert-butil 4-((R)-2- (hidroximetil) pento -4- enil) -2,2- dimetiloxazolidina -3- carboxilato bruto (7,5 g, 96%). Este foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CD3OD) δ 1,4-1,5 (m, 13 Η), 1,5-1,6 (d, 6 Η), 1,6- 1,9 (m, 2 Η), 2,0-2,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 5,0-5,1 (m, 2 Η), 5,7-5,8 (m, 1H). Etapa 4. (S)-tert-butil 4-((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi) metil) pento -4- enil) -2,2- dimetiloxazolidina -3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2- (hidroximetil)pento-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (11,5 g, 38,4 mmol), imidazol (7,84 g, 115,2 mmol) e DMAP (234 mg, 1,92 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionada uma solução de TBSCl (8,68 g, 57,6 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a rt por durante a noite. Foi adicionada água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), então, secas por Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna para gerar (S)-tert-butil 4-((R)-2- ((tert-butildimetilsililoxi) metil) pento-4-enil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (9 g, 57%) .
Etapa 5. (S)-tert-butil 4-( (S)-2-((tert- butildimetilsililoxi) metil) -4-hidroxibutil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato
Uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi) metil) pento-4-enil) -2,2-
dimetiloxazolidina-3-carboxilato (15g) em CH2Cl2 seco (250 mL) foi tratada com um fluxo de O3 até a mistura reacional se tornar azul a -78 °C. 0 sistema foi então trtado com um fluxo de O2 para remover o excesso de ozônio. Me2S foi adicionado e a mistura foi deixada para aquecer a rt. Os solventes foram removidos à vácuo para gerar o produto bruto (12 g) . O produto bruto foi dissolvido em 250 mL de THF seco. A mistura resultante foi resfriada para 0 0C antes da adição de LiAlH4. Depois de ser agitada por 3 0 min, a reação foi partida com 40 mL de H2O seguido de 12 0 mL de 1 N NaOH. A pasta semifluida branca resultante foi filtrada com celite, e o filtrado claro, sem cor, foi seco por Na2SO4, anidro, filtrado, seguido da concentração à vácuo gerando o produto bruto, o qual foi purificado por coluna flash para gerar o produto puro (S)-tert-butil 4- ( (S)-2-( (tert-butildimetilsililoxi) metil) -4-hidroxibutil) -2,2-dimetiloxazolidina -3-carboxilato (5,2 g, 34%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,06 (s, 6H) , 0,89 (s, 9H) , 1,46 (s, 12H) , 1,50 (m, 3H) , 1,53 (m, 3H) , 3,09 (m, 1H) , 3,49 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,90 (m, 1H).
Etapa 6. (S)-tert-butil 4-((S)-2-((tert- butildimetilsililoxi) metil) -4-(metilsulfoniloxi) butil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((S)-2-((tert- butildimetilsililoxi) metil) -4-hidroxibutil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato e TEA em CH2Cl2 a 0 0C foi adicionada por gotejamento uma solução de MsCl. A mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi lavada com água e seca por Na2SO4. A fase orgânica foi destilada para gerar o produto bruto (S)-tert-butil 4-( (S)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)-4-(metilsulfoniloxi)butil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (6,2g). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,06 (s, 6H, 0,89 (s, 9H) , 1,46 (s, 12H) , 1,50 (S, 3Η), 1,53 (m, 3Η), 2,94 (s, 3Η), 3,49 (m, 2Η) , 3,50 (m, 2Η), 3,7 (m, 2Η), 3,9 (m, 1Η).
Etapa 7. (S)-tert-butil 2 , 2-dimetil-4-(((S) -
tetrahidrofurano-3-il) metil)oxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butii 4-((S)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)-4-(metilsulfoniloxi)butil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (6,2 g) , em 200 mL de THF, foi adicionado TEAF. A mistura reacional foi agitada por 12 h sob refluxo. A mistura foi diluída com EA, lavada com água negra e extraída EA. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, filtrada, e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por coluna flash para gerar o produto puro (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((S)-tetrahidrofurano-3- il) metil)oxazolidina-3-carboxilato (2,4 g, 67 %) .
PREPARAÇÃO Gl
tert-butil (S)-l-hidroxi-3-((R)-oxepano-3-il) propano-2- ilcarbamato
<formula>formula see original document page 357</formula>
Etapa 1. (S)-tert-butil 4-((R)-2-(aliloximetil)pento-4- enil) -2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2- (hidroximetil) pento-4-enil) -2,2- dimetiloxazolidina-3- carboxilato (30 g, 100 mmol, leq) em THF anidro (600 mL) foi adicionado NaH (60%, 16 g, 400 mmol, 4 eq) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada por 10 min a 0 °C, seguido da adição por gotejamento de brometo de alila (48 g, 400 mmol, 4 eq) durante 15 min . Depois de agitada por 3 0 min a 0 °C, a mistura foi deixada para aquecer a rt e agitada por 16 horas. A reação foi partida com aq. NH4Cl e a mistura foi extraída com EA (3x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas por Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna em sxlica gel (PE:EA=100:1-60:1) para gerar (S)-tert-butil 4-((R)-2- (aliloximetil)pento-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (26,15g, 77,0%).
Etapa 2. (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R, Z)-2,3,4,7- tetrahidrooxepina-3-il) metil)oxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2- (aliloximetil)pento-4-enil) -2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (700 mg, 2,06 mmol, 1 eq) em CH2Cl2 anidro foi adicionado catalizador Grubbs de 2a geração ((1,3-Bis- (2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)(triciclohexil fosfina) rutênio) (173 mg, 0,21 mol, 0,leq). A mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o produto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE:EA=IOO:1) para gerar (S)-tert- butil 2,2-dimetil-4-(((R,Z)-2,3,4,7-tetrahidro oxepina-3- il) metil) oxazolidina -3- carboxilato (563 mg, 88%) . Etapa 3. (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-((R)-oxepano-3- ilmetil)oxazolidina-3-carboxilato
O (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R,Z)-2,3,4,7- tetrahidrooxepina-3-il) metil) oxazolidina-3-carboxilato foi dissolvido em EtOH, seguido da adição de Ni Raney. A mistura foi hidrogenada a rt por 3horas. 0 catalizador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-((R)-oxepano-3- ilmetil)oxazolidina-3-carboxilato (408 mg, 72%).
Etapa 4. tert-butil (S)-l-hidroxi-3-((R)-oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-( (R) - oxepano-3-ilmetil) oxazolidina-3-carboxilato (160 mg, 0,51 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado p-TSA (30 mg, 0,17 mmol) e agitada a rt por 2 horas. TEA (1 mL) foi adicionado, seguido de 1 gota de Boc2O. A mistura reacional foi agitada por outros 30 min. O solvente foi removido à vácuo para gerar o produto bruto tert-butil (S)-1-hidroxi- 3-( (R)-oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional MS ESI +ve m/z 296 (M+Na).
PREPARAÇÃO Hl
tert-butil (S)-l-amino-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2- ilcarbamato
<formula>formula see original document page 359</formula>
Etapa 1. (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-((R)-oxepano-3- il)propil 4-metilbenzenossulfonato O álcool bruto acima foi dissolvido em piridina (3 mL), a esta solução agitada foi adicionada uma quantidade catalitica de DMAP e TsCl (117 mg, 0,61 mmol) . Uma hora mais tarde, outra porção de TsCl (30 mg) foi adicionada e agitada por outras 1,5 horas. A reação foi diluída com EtOAc, e lavada com 1 M HCl, sat. aq. NaHCO3, salmoura, seca, filtrada e concentrada para gerar (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino) -3- ((R)-oxepano-3-il) propil 4- metilbenzenosulfonato. MS ESI +ve m/z 450 (M+Na).
Etapa 2. tert-butil (S)-l-azida-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato
A solução de NaN3 (47 mg, 0,72 mmol) e (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino)-3-((R)-oxepano-3-il)propil 4- metilbenzenosulfonato (103 mmol, 0,24 mmol) em DMF anidro foi aquecida para 80 0C por 2 horas. Depois de resfriada a rt, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar tert-butil (S)-l-azida-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na).
Etapa 3. tert-butil (S)-l-amino-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato
O tert-butil (S)-l-azida-3-((S)-oxepano-3-il) propano- 2-ilcarbamato acima foi hidrogenado sob H2 (40 psi), catalizado por 10% Pd/C, em MeOH por 1 hora. O catalizador foi filtrado e concentrado para gerar tert-butil (S)-1- amino-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato (55 mg, 83% durante 2 etapas). MS ESI +ve m/z 273 (M+H). PREPARAÇAO I1
tert-butil (S)-1-amino-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2- il(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 361</formula>
Etapa 1. tert-butil (S)-1-azida-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2-il(metil)carbamato
A uma solução de tert-butil (S)-l-azida-3-((S) - oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato (83 mg, 0,28 mmol) em THF anidro (5 mL) a -78 0C foi adicionada uma solução de 1,0 M LHMDS em THF (1,1 mL, 1,12 mmol), então agitada a esta temperatura por 3 0 min. A esta mistura foi adicionado MeI (237 mg, 104 μL, 1,67 mmol), então, a temperatura foi deixada para aquecer a 0 °C, e em repouso por 12 h a -20 °C. A mistura reacional foi partida com aq. NH4Cl saturado, extraída com EtOAc (30 mL) , a fase orgânica separada foi lavada com H2O (2 χ 10 mL) , salmoura, e seca por Na2SO4, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado, A pasta semiflúida resultante foi purificada através de cromatografia flash em sílica gel (eluída com sistema gradiente, 0-30% EtOAc em hexano ) para gerar tert-butil (S)-l-azida-3-((S)-oxepano- 3-il) propano-2-il(metil)carbamato. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na).
Etapa 2. tert-butil (S)-l-amino-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2-il(metil)carbamato O tert-butil (S)-l-azida-3-((S)-oxepano-3-il) propano- 2-il(metil)carbamato acima foi hidrogenado sob H2 (40 psi), catalizado por 10% Pd/C, em MeOH por 1 hora. 0 catalizador foi filtrado e concentrado para gerar tert-butil (S)-1- amino-3-((S)-oxepano-3-il) propano-2-ilcarbamato (76,8 mg, 96% durante 2 etapas). MS ESI +ve m/z 287 (M+H).
PREPARAÇÃO J1 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-(oxepano-4-il) propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 362</formula>
Etapa 1. oxepan-4-ona
Um balão de fundo redondo de duas saídas de 500 mL foi carregado com um funil de adição e aparelho de destilação resfriado com banho de gelo seco de acetona. Uma mistura de KOH (30 g, 0,54 mol) , água (50 mL) e carbitol (150 mL) foi aquecida para 70 °C, então, uma solução de N-metil-N- nitroso- p-toluenosulfonamida (107 g, 0,5 mol) em éter (500 mL) foi adicionada por gotejamento e a solução de étereal diazometano foi coletada. A uma solução de tetrahidro- pirano-4-ona (25 g, 0,25 mol) em éter (150 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de 1 M CH2N2 em éter (500 mL) a 0 °C. Depois da adição, foi adicionado metanol (125 mL) por gotejamento. Imediatamente, resultou em um vigoroso desprendimento de nitrogênio. A mistura reacional foi deixada para aquecer a rt e agitação por 2 horas. O diazometano remanescente foi desdruído com algumas gotas de ácido acético. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o oxepan-4-ona (20 g, 70%) , o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3) δ 1,82 (m, 2H) , 2,66 (m, 4H) , 3,82 (m, 4H).
Etapa 2. oxepano-4-ol
À uma solução de oxepan-4-ona (20 g, 0,175 mol) em MeOH (350 mL) foi adicionado NaBH4 (13 g, 0,35 mol), enquanto a temperatura foi levada abaixo de 40 °C. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada a rt por 2-3 horas. 0 solvente foi removido à vácuo para gerar o resíduo, o qual foi particionado entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas por Na2SO4 anidro, concentradas à vácuo para gerar oxepano-4-ol (13 g, 64%), o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3) δ 1,45-2,01 (m, 6H) , 2,33 (brs, 1H) , 3,51-4,03 (m, 5H) . Etapa 3. 4-bromo-oxepano
A uma solução de oxepano-4-ol (13 g, 0,112 mol) e PPh3 (35 g, 0,134 mol) em CH2Cl2 (250 mL) foi adicionada uma solução de CBr4 (52 g, 0,157 mol) em CH2Cl2 (200 mL) a 0-5 °C. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada a rt durante a noite. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo. Éter (300 mL) foi adicionado, formando um precipitado branco. 0 sólido foi filtrado, o filtrado foi concentrado à vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para gerar 4-bromo-oxepano (8,0 g, 40%) . 1H NMR (CDCl3) δ 1,65 (m, 1H) , 1,96 (m, 1H) , 2,06-2,33 (m, 4H) , 3,55 (ra, 1H) , 3,72 (m, 3H) , 4,41 (m, 1H) .
Etapa 4-9. 2-(trimetilsilil) etil (S)-2-amino-3-(oxepano-4- il)propil(metil)carbamato
2- (trimetilsilil) etil (S) -2-amino-3- (oxepano-4-
il) propil (metil) carbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO S, Etapas 1-6, usando brometo de tert oxepano-4-ilmagnésio na Etapa 1. 1H NMR (CDCl3) δ 0,04 (s, 9H) , 1,02 (t, 3H) , 1,13-1,53 (m, 8H) , 1,61-1,87 (m, 5 Η) , 2,93 (s, 3H) , 3,03-3,18 (m, 3H) , 3,53-3,81 (m, 4H), 4,16 (m, 2H).
PREPARAÇÃO Kl
<formula>formula see original document page 364</formula> Etapa 1. ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-5-metoxi- 5-oxopentanóico
A um balão de fundo redondo foi adicionado Et3N (3 03g, 3mol) por gotejamento a uma solução agitada de Boc2O (261,6 g, 1,2 mol) e éster 5-metila do ácido 2-aiüino- pentanodióico (161 g, 1 mol) em água (800 ml) e dioxano (800 ml) . Depois de 18 horas a solução foi extraída com éter de petróleo (2 xlOOOml) e a fase aquosa foi resfriada com gelo e cuidadosamente acidificada para pH 3 pela adição lenta de uma solução 10% de ácido cítrico. O uretano foi então extraído em EtOAc (3 xlOOOml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, então, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-5-metoxi- 5- oxopentanóico (238g, 91,2%), o qual foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2. (S)-metil 4-(tert-butoxicarbonilamino)-5- hidroxipentanoato
A uma solução agitada de ácido (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino)-5-metoxi-5- oxopentanóico (35,2 g, 0,135 mol) em THF (500 mL) a -10 0C foi adicionada N- metilmorfolina (15 mL, 0,13 5 mol) seguido de etil cloroformato (14,72 g, 0,135 mol). Depois de 10 minutos, NaBH4 (15,37 g, 0,405 mol) foi adicionado em uma porção. MeOH (1200 mL) foi então adicionado por gotejamento a mistura durante um período de 20 minutos a 0 °C. A solução foi agitada por 2 0 minutos adicionais e, então, neutralizada com IM KHSO4. 0 solvente orgânico foi removido e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas consecutivamente com IM KHSO4 (3 00 mL), H2O (3 00 mL), 5% NaHCO3 aquoso (3 00 mL), e secas (Na2SO4). 0 solvente foi evaporado para gerar uma resíduo, o qual foi purificado por cromatografia de coluna para gerar o desejado (S)-metil 4-(tert- butoxicarbonilamino)-5-hidroxipentanoato (24 g, 72%).
Etapa 3. (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato
(S)-Metil 4- (tert-butoxicarbonilamino) -5- hidroxipentanoato (24 g, 97,2 mmol) e isopropenil metil éter (88,8 g, 854,6 mmol) foi dissolvido em acetona (2000 mL) e BF3^Et2O (0,82 mL, 5,84 mmol) foi adicionado a rt. A mistura foi agitada por 1 hr a rt. A reação foi partida pela adição de Et3N (11,6 mL). A solução reacional foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 00 mL ) e evaporada, e (S) -tert-butil 4- (3-metoxi-3-oxopropil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (25,1 g, 90 %) foi obtido como um óleo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 4. ácido (S)-3-(3-(tert-butoxicarbonil)-2,2- dimetiloxazolidina-4-il)propanóico
Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (195 mL, 4,0 M em H2O, 0,261mol, 3,0 eq) foi adicionada a uma solução de (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (25,1 g, 0,087 mol), e a mistura reacional turva foi agitada a 23 0C por 3,5 horas.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para -50 mL volume e então foi particionada entre 0,5 M HCl (360 ml) e EtOAc (2 χ 3 6 Oml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 e foram filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar ácido (S)-3-(3- (tert-butoxicarbonil) -2, 2-dimetiloxazolidin-4-il) propanóico (21,6 g, 91%), o qual foi usado sem purificação adicional. Etapa 5. (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(3-((R)-4-metil-2- oxooxazolidina-3-il) -3-oxopropil) oxazolidina-3-carboxilato Um frasco de 2000 mL foi carregado com ácido (S) - 3- (3- (tert-butoxicarbonil)-2,2-dimetiloxazolidina-4-
il)propanóico (21,6 g, 79 mmol) e 750 mL de THF seco. A solução foi resfriada para 0 °C, então, trietillamina (23,94 g, 23 7 mmol, 3,0 equiv) e cloreto de pivaloil (9,76 mL, 79 mmol, 1,0 equiv) foram seqüencialmente adicionados. A solução foi agitada por 4 hr a 0 °C. Depois deste tempo, (R)-4-benzil-2-oxalozolidinona (13,26g, 75,2 mmol, 0,95 equiv) e LiCl seco (3,68 g, 86,4 mmol, 1,1 equiv) foram adicionados e a reação foi deixada em agitação por 13 horas com aquecimento concomitante a temperatura ambiente. Depois deste tempo, 560 mL de 0,5 M HCl foi adicionado, a mistura foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraida com EtOAc (3x370 mL) , e as camadas orgânicas combinadas lavadas com 10% K2CO3 (2x370 mL ) , e salmoura (2x370 mL ) , então, secas por Na2SO4 e evaporadas. 0 material bruto foi purificado por cromatografía flash, eluído com 0-29% EtOAc em hexanos. Isto proporcionou 26,3g (81%) de (S)-tert- butil 2,2-dimetil-4-(3-((R) -4-metil-2-oxooxazolidina-3-il)- 3-oxopropil)oxazolidina-3-carboxilato como um xarope claro. Etapa 6. (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi-2-( (R) -4-metil -2- oxooxazolidina -3- carbonil) -5- oxopentil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A 0 °C, uma solução de 1,0M de TiCl4 em CH2Cl2 (8,55 mL, 0,7 eq) foi adicionada a CH2Cl2 (100 mL) seguido da adição de uma solução de 1,0M de TiCl (Oi-Pr)3 em hexanos (4,28 mL, 0,35 eq) e agitada por 5 min, DIPEA (2,87 mL, 1,35 eq) foi adicionado e agitada por 15 min. A solução de (S) -tert- butil 2,2- dimetil-4- (3-( (R)-4-metil-2- oxooxazolidina-3-il) - 3-oxopropil) oxazolidina-3 - carboxilato (5,28 g, 12,22 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por 1 hora a 0 °C. A solução foi adicionado t-butilacrilato (2,22 mL, 1,25 eq) e a mistura foi deixada em agiração durante 48 horas com aquecimento concomitante a rt. A mistura foi concentrada, particionada entre EtOAc (300 mL) e solução 1% de HCl (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução sat. de NaHCO3 (60 mL) , salmoura (60 mL) , seca por Na2SO4. Depois da filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por ISCO (120 g coluna, 0-35% EtOAc em gradiente de hexanos) para gerar 4,12 g (60%) (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert- butoxi-2-((R)-4-metil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)-5- oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato como um sólido amarelo. MS ESI +ve m/z 583 (M+Na). Etapa 7. (S)-tert-butil 4-( (R)-5-tert-butoxi-2- (hidroximetil) -5-oxopentil) -2,2- dimetiloxazolidina-3- carboxilato
(S)-tert-Butil 4-((R)-5-tert-butoxi-2-((R)-4-metil-2- oxooxazolidina -3- carbonil) -5- oxopentil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (4,12 g, 7,36 mmol) foi dissolvido em 4:1 THF e metanol (200 mL) e resfriada para 0 °C. Bromohidreto de sódio (557 mg, 2 eq) foi adicionado lentamente. Depois de 10 minutos, a mistura foi aquecida por rt lentamente. A mistura foi agitada por 2 horas a rt. A mistura foi concentrada, redissolvida em EtOAc (300 mL) , lavada com solução 1% de HCl (100 mL), salmoura (60 mL) , e seca por Na2SO4. Depois da filtragem e concentração, o resíduo foi purificado em ISCO (40 g coluna, 10-65% EtOAc em gradientes de hexanos, em TLC com mancha de Ninhidrina) para gerar 2,86 g de (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert -butoxi -2- (hidroximetil) -5-oxopentil) -2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato como um sólido branco. MS ESI +m/v 410 (M+Na).
Etapa 8. (S)-tert-butil 4-( (R)-5-tert-butoxi-5-oxo-2- (tosiloximetil) pentil) -2,2- dimetiloxazolidina -3- carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi- 2-(hidroximetil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (244 mg, 0,63 mmol) em DCM anidro (6 mL) foi adicionada piridina (2 mL) e uma quantidade catalítica de DMAP, a solução foi congelada a 0 °C. Cloreto Tosic (36 0 mg, 1,88 mmol) foi adicionado e agitada a rt durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (4 0 mL) e lavada com 1 N HCl (2x, 50 ml + 20 ml), seguido de H2O, aq. NaHCO3, salmoura, seca por Na2SO4, e filtrada. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purificado em coluna de silica gel, eluído com 0-20% EtOAc em hexano para gerar (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi-5-oxo-2- (tosiloximetil) pentil) - 2, 2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (317 mg, rendimento 93%).
Etapa 9. (S)-tert-butil 4-( (R)-5-hidroxi-2-(tosiloximetil) pentil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-5-tert-butoxi- 5-OXO-2-(tosiloximetil) pentil) -2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (317 mg, 0,58 mmol) em DCM anidro (8 mL) a -78 0C sob N2 foi adicionado DiBAlH (1 M em hexano , 1,75 mL, 1,75 mmol) por gotejamento. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada por outros 3 0 min. A reação foi partida com MeOH (2 mL) , seguido de uma solução salt aq 50% Rochelle's e agitada 2 horas. A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL) , as fases orgânicas combinadas foram concentradas e dissolvidas em THF/MeOH (10 mL, 4/1, v/v), e congeladas a 0 °C, NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e agitado a esta temperatura por 3 0 min. A reação foi partida com NH4Cl aquoso, e então extraída com EtOAc (3 x 2 0 mL) , as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, e secas por Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto (S)-tert-butil 4- ((R)-5-hidroxi-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2-
dimetiloxazolidina-3-carboxilato (255 mg, 92%) . Este foi usado sem purificação adicional. Etapa 10, (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il) metil) oxazolidina -3- carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-5-hidroxi-2- (tosiloximetil)pentil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (254 mg, 0,54 mmol) em DMF anidro (8 mL) a 0°C sob N2 foi adicionado NaH (43 mg, 1,08 mmol). Depois de agitada a esta temperatura por 1 hora, a reação foi partida com aq. NH4Cl e então evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e H2O, a fase orgânica separada foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, e seca por Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado em coluna de silica gel para gerar (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R)- tetrahidro-2H-pirano-3-il) metil)oxazolidina-3-carboxilato (136 mg, 84%).
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima:
1) (S)-tert-butil 4-((R)-5-(ciclohexiloxi)-5-oxo-2-((R)- 2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil) pentil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato usando (R)-4-fenil-2- oxalozolidinona na Etapa 5 e acrilato de ciclohexil na Etapa 6.
2) (S)-tert-butil 4-((R)-5-etoxi-5-oxo-2-(tosiloximetil) pentil) -2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato usando (R)-4-fenil-2-oxalozolidinona na Etapa 5 e usando acrilato de etila na Etapa 6.
PREPARAÇÃO L1 <formula>formula see original document page 372</formula>
Etapa 1. (2S,4R)-1-tert-butil 2-etil 4-alil-5- oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato
A uma solução de HMDS em THF anidro (200 mL) foi adicionado por gotejamento 2,5 M n-BuLi em hexano (130 mL) e a mistura foi agitada a -78 °C por 1 hora. A uma solução de(S)-1-tert-butil 2-etil 5-oxopirrolidina-1,2- dicarboxilato (80 g, 0,311 mol) em THF anidro (1600 mL) agitada a -78 °C foi adicionado hexametildisilazida de lítio em THF. Depois a mistura reacional foi agitada a -78 °C por 1 hr, foi adicionado 3-bromopropeno (38,47 g, 0,318 mol) em THF (200 mL) e a agitação foi mantida por 2 horas.
A mistura reacional foi partida com uma solução saturada de cloreto de amônia (600 mL) a -78 °C e extraída com EtOAc (3x500 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sob Na2SO4, filtradas e evaporadas à secura. O produto bruto foi separado por cromatografia em coluna para gerar (2S,4R)-1-tert-butil 2-etil 4-alil-5-oxopirrolidina-l,2- dicarboxilato (15 g, 16%).
Etapa 2. tert-butil (2S,4R)-l-hidroxi-4- (hidroximetil) hept-6-en-2-ilcarbamato
A uma solução de (23,4R)-1-tert-butii 2-etil 4-alil-5- oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato (3 0 g, 0,1 mol) em Me0H/H20 (700/70 mL) foi adicionado NaBH4 (25 g, 0,66 mol), a mistura resultante foi agitada por 1 hr a rt e partida com sat. aq. NH4Cl (300 mL) . O solventee orgânico foi removido á vácuo e extraído com EtOAc (3x250 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL) e secas por Na2SO4 anidro , filtradas e evaporadas para gerar o tert-butil (2S,4R)-l-hidroxi-4-(hidroximetil)hept- 6-en-2-ilcarbamato bruto (22 g, 85%). Este foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 3. (S)-tert-butil 4-((R)-2-(hidroximetil)pento-4- enil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de tert -butil (2S, 4R)-l-hidroxi-4- (hidroximetil)hept-6-en-2-ilcarbamato (6,8 g, 26,2 mmol) em acetona (150 mL), foi adicionado PTSA (0,45 g, 2,62 mmol). A mistura reacional foi resfriada para -20 °C, seguido da adição de 2,2-dimetoxipropane (4,1 g, 3 9,4 mmol). A mistura resultante foi agitada e deixada para aquecer a rt por 1 horas. TEA (0,5 mL) foi então adicionado e agitada por outros 5 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em Et2O (3 00 mL) , lavado com 1 N HCl (80 mL) , sat. aq. NaHCO3 (80 mL) , salmoura (80 mL) sucessivamente, e seco, filtrado, e concentrado à vácuo para gerar o (S)-tert-butil 4-((R)-2- (hidroximetil) pento-4-enil) -2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilatobruto (7,5 g, 96%) . Este foi usado sem purificação adicional.
Etapa 4. (S) -tert-butil 4- ((R)-2 -((tert- butildimetilsililoxi) metil) pento-4-enil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2- (hidroximetil) pento-4-enil) -2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (11,5 g, 38,4 mmol) , imidazol (7,84 g, 115,2 mmol) e DMAP (234 mg, 1,92 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionada uma solução de TBSCl (8,68 g, 57,6 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a rt durante a noite. A reação foi lavada com água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x100 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (70 mL), então secas por Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna para gerar (S) - tert-butil 4-((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)pento-4-enil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (9 g, 57%).
Etapa 5. (S) -tert-butil 4- ((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi) metil) -5-hidroxipentil)-2,2- dimetiloxazolidina -3-carboxilato
A solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)pento-4-enil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (26 g, 63 mmol) em THF (200 mL) foi resfriada em um banho de gelo, seguido pela adição por gotejamento de 10 M BH3jSMe2 (6,3 mL) . Depois de agitada por 5 hr, foi adicionada cuidadosamente uma solução 10% NaOH (32 mL) seguida por 30% H2O2 (32 mL) . A mistura reacional foi agitada a rt por 16 horas. A mistura reacional foi diluída com éter dietílico (500 mL) e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (3x250 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna para gerar (S)-tert-butil 4- ((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil) -5-hidroxipentil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (19,6 g, 72%).
Etapa 6. (S) -tert-butil 4- ((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi) metil) -5-(metilsulfoniloxi)pentil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)-5-hidroxipentil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (32 g, 74,2 mmol) e Et3N (22,5 g, 226 mmol) em CH2Cl2 (400 mL) foi adicionada uma solução de MsCl (10,1 g, 89 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) a 0-5 °C. Depois da adição, a mistura reacional foi deixada para aquecer a rt e agitada por 1 horas. A reação foi lavada com água (200 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico 10% (60 mL), sat. NaHCO3 (60 mL) e salmoura (100 mL), então, secas por Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar (S)-tert-butil 4-((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)-5-(metilsulfoniloxi)pentil) - 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (37,7 g, 100%), o qual foi usado na p^roxima etapa sem purificação. Etapa 7. (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il) metil)oxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de (S)-tert-butil 4-((R)-2-((tert- butildimetilsililoxi)metil)-5-(metilsulfoniloxi)pentil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (37,7 g, 74,2 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionado tetraetilamônio fluoreto de hidrato (41 g, 185,5 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (1000 mL) , lavada com água (3 00 mL) e salmoura (500 mL) . A fase orgânica foi seca por Na2SO4, filtrada e concentrada à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna para gerar (S)-tert-butil 2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il) metil)oxazolidina-3-carboxilato (12,0 g, 54%).
PREPARAÇÃO Ml
tert-butil (S)-l-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2-ilcarbamato
<formula>formula see original document page 376</formula> Etapa 1. tetrahidro-2H-pirano-3-ol
A solução de 3,4-dihidro-2H-pirano (126 g, 1,5 mol) em THF seco (1350 mL) foi adicionada uma solução de B2H6 em Me2S (10 M, 75mL, 0,75 mol) sob atmosfera de nitrogênio a 0 °C. A mistura foi agitada a esta temperatura por 3 hr, e, então, foi agitada a 25 °C por outras 2 horas. A mistura foi aquecida para 40-45 °C, e foi adicionado aq. NaOH (3 N, 390 mL) e H2O2 (30%, 270mL) . Depois de agitada por 2 hr, a reação foi partida pela salmoura sat. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi extraído com EtOAc (3x300 mL) . A fase orgânica foi lavada com aq. Na2S2O3 (3x100 mL) , seca por Na2SO4, e concentrada à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado através cromatografia em coluna para gerar tetrahidro-2H-pirano-3-ol (72,8 g, 48%). 1H NMR (CD3OD) δ 3,7-3,6 (m, 4H) , 3,6-3,5 (m, 1H) , 3,4-3,3 (m, 1H) , 1,9-1,7 (m, 2H) , 1,6-1,5 (m, 2H) , Etapa 2. dihidro-2H-pirano-3(4H)-one
A solução de tetrahidro-2H-pirano-3-ol (30 g, 0,29 mol) em CH2Cl2 seco (900 mL) foi passada em peneira molecular de 3Â (30g) e PCC (94,9g, 0,44mol). A mistura foi agitada a rt durante a noite. Quando a reação terminou, a mistura foi filtrada através de Celite, seca em Na2SO4, e concentrada em vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado através cromatografia em coluna para gerar dihidro-2H-pirano-3 (4H) -ona (23 g, 76%). 1H NMR (CD3OD) δ 3,9 (s, 2H), 3,8-3,7 (t, 2H), 3,7-3,6 (m, 4H), 2,5-2,4 (m, 2H) , 2,0-1,9 (m, 2H) .
Etapa 3. 3-(dihidro-2H-pirano-3 (4H)-ilideno) propano-l-ol A uma suspensão de sal fosfônico (69 g, 1,5 eg) em THF seco (1100 mL) a 0 0C sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 111 mL, 0,413 mol) . A solução foi agitada por 1 hr, seguida pela adição de dihidro-2H- pirano-3(4H)-ona (11,5 g, 0,115 mol). A agitação foi mantida a rt durante a noite. A mistura foi partida em sat. aq. NH4Cl, e então filtrada. O filtrado foi seco por Na2SO4, e concentrado à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado através cromatografia em coluna para gerar 3-(dihidro-2H-pirano-3(4H)-ilidene)propano-l-ol (11,2 g, 69%). 1H NMR (CD3OD) δ 4,2-3,9 (d, 2H) , ), 3,8-3,5 (m, 4H) , 2,4-2,2 (m, 4H) , 5,3-5,2 (d, 1H) , 2,1-1,8 (s, 1H) , 1,8-1,6 (m, 2H).
Etapa 4. 3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-l-ol
A solução do composto 3-(dihidro-2H-pirano-3 (4H) - ilidene)propano-l-ol (11,2 g, 0,0789 mol) em metanol (200 mL) foi adicionado Pd(0H)2/C (l,12g). A reação flask foi degasifiçada e preenchida com H2. Quando a reação terminou, a mistura foi filtrada através de Celite, e a massa filtrada foi lavada com MeOH (2x10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram seca por Na2SO4, e concentradas à vácuo para gerar 3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-l- ol (10,35g, rendimento 91 %) , o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CD3OD) δ 3,9-3,8 (m, 1H) , 3,7-3,6 (m, 2H) , 3,5-3,4 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,1-2,9 (t, 1H), 2,6-2,4 (m, 1H), 2,3-1,8 (m, 3H), 1,6-1,4 (m, 4H), 1,3-1,0 (m, 2H).
Etapa 5. 3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il)propanal A solução de 3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-1- ol (10,35 g, 0,0719 mol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionado Dess-Martin periodinano (61,24 g, 0,1438 mol). A mistura foi agitada a rt. Quando a reação terminou, a solução foi decantada em Et2O (300 mL) e K2CO3 anidro (19,84 g, 0,1438 mol) foi adicionado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi seco por Na2SO4, e concentrado à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado através cromatografia em coluna para gerar 3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il)propanal (8,25 g, 80%).
Etapa 6. dibenzil 1-((2S)-l-hidroxi-3-(tetrahidro-2H- pirano-3-il) propano-2-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato
A uma solução agitada de 3-(tetrahidro-2H-pirano-3- il)propanal (8,25 g, 0,058 mol) e dibenzil azodicarboxilato (94%, 12,3 g, 0,041 mol) em MeCN (250 mL) a 0 foi adicionado (R-proline) (0,47 g, 0,0041 mol). Depois de agitar a mistura a 0 °C por 15 hr, etanol (100 mL) e NaBH4 (1,56 g, 0,041 mol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 0 por 40 min. A reação foi partida pela adição lenta de ácido cítrico aquoso 10% (15 ml) , e toda a solução foi concentrada à vácuo. Este residuo foi diluído com EtOAc (200 ml), lavado com salmoura saturada (1x50 mL) , seco por Na2SO4, e concentrado à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado através cromatografia em coluna para gerar dibenzil 1-((2S)-l-hidroxi-3- (tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2-il)hidrazina-1,2- dicarboxilato (14,68 g, 81%). Step7. (2S)-2-hidrazinil-3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-1-ol
A solução de 1-((2S)-1-hidroxi-3-(tetrahidro-2H- pirano-3-il) propano-2-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato
(14,68 g, 0,0332 mol) em metanol (250 mL) foi adicionado Pd (OH) 2/C (1,47 g). O recipiente reacional foi
degasifiçado e preenchido com H2. Quando a reação terminou, a mistura foi filtrada através de Celite, e a massa filtrada foi lavada com MeOH (2x20 mL). O solvente orgânico combinado foi seco por Na2SO4, e concentrado à vácuo para gerar (2S)-2-hidrazinil-3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-l-ol (5,79 g, 94 %) , o qual foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 8. (2S)-2-amino-3-(tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-1-ol
A solução de (2S)-2-hidrazinil-3-(tetrahidro-2H- pirano-3-il) propano-1-ol (5,79 g, 0,033 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado níquel Raney. O recipiente foi degasifiçado e equipado com um balão inflado de hidrogênio. O recipiente foi imerso em um banho de ultrasom com água por 4 hr a rt até o material de partida ser completamente consumido. A mistura foi então filtrada através de Celite, e a massa filtrada foi lavada com MeOH (2x3 0 mL). Remoção sob pressão reduzida proporcionou (2S)-2-amino-3- (tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-1-ol (5,4 g, 90%).
Etapa 9. tert-butil (S)-1-hidroxi-3-(tetrahidro-2H-pirano- 3-il) propano-2-ilcarbamato A uma solução de 2-amino-3-(tetrahidro-pirano-3-il)- propano-l-ol (5,4 g, 0,034 mol) e Et3N (10,23 g, 0,101 mol) em CH2Cl2 (54 mL) a 0 0C foi adicionado Boc2O (8,829 g, 0,041 mol) . Depois de agitada a rt por 2 h, a mistura foi concentrada para gerar tert-butil (S)-l-hidroxi-3- (tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2-ilcarbamato 9,7 g), o qual foi usado na próxima reação sem purificação adicional. 1H NMR (CD3OD) δ 1,2-1,3 (m, 3H) , 1,3-1,5 (m, 10H) , 1,6-1,7 (m, 3H) , 1,8-1,9 (m, 1H), 2,6-2,7 (s, 1H) , 3,0-3,1 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 1H) , 3,5-3,7 (m, 3H) , 3,8-3,9 (m, 2H) , 4,6-4,8 (d, 1H) .
O seguinte composto foi preparado seguindo procedimentos análogos aqueles descritos acima:
1) tert-butil (S)-l-hidroxi-3-(tetrahidrofuran-3- il) propano-2-ilcarbamato usando 2,3-
dihidrofurano na Etapa 1 e oxidação de Dess- Martin Periodiano na Etapa 2.
2) (S)-tert-butil l-hidroxi-3-(tetrahidro-2H- pirano-4-il) propano-2-ilcarbamato seguindo as etapas 3-9, usando tetrahidropirano-4-ona na
Etapa 3.
PREPARAÇÃO Nl
2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il)propil (metil)carbamato <formula>formula see original document page 382</formula>
Etapa 1. tert-butil (S)-l-hidroxi-3-((R)-tetrahidro-2H- pirano-3 -il) propano-2-ilcarbamato
(S)-tert-Butil-2,2-dimetil-4-(((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il) metil)oxazolidina- 3-carboxilato (9 g, 30,1 mmol) foi dissolvido em 80% CH3CO2H (90ml) . A solução foi agitada a 50 0C durante 1,5 horas e evaporada à secusa sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O (15Oml) e lavado com NaHCO3 saturado (4x100 mL) . A camada orgânica foi seca por Na2SO4, filtrada, e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar tert-butil (S)-I- hidroxi-3-((R)-tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2- ilcarbamato (6,2 g, 79,5%) como um óleo, o qual foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2. (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-((R) - tetrahidro-2H-pirano-3-il)propil metanosulfonato
A uma solução de tert-butil (S)-l-hidroxi-3-( (R) - tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2-ilcarbamato (6,2 g, 23,9 mmol) e trietillamina (7,25 g, 71,8 mmol) em CH2Cl2 a 0°C foi adicionado cloreto de mesila (5,5 g, 47,8 mmol) por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a rt até o material de partida desaparecer. A reação foi partida com água gelada-gelo e extraída com CH2Cl2 (3x100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x50 ml) , secas por Na2SO4, e concentradas à vácuo para gerar o (S)-2- (tert-butoxicarbonilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il)propil metanosulfonato (9 g), o qual foi usado na próxima etapa sem purificação.
Etapa 3. tert-butil (S)-1-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro- 2H-pirano-3-il) propano-2-ilcarbamato
A uma solução de etanol de MeNH2 (100 mL) foi adicionado tert-butil (S)-1-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro- 2H-pirano-3-il) propano-2-ilcarbamato (9 g, 26,7 mmol). A mistura foi agitada a 30-40 °C, durante a noite. Quando a reação foi completada, a solução foi concentrada para gerar tert-butil (S)-1-(metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-pirano- 3-il) propano-2-ilcarbamato (10 g), o qual foi usado para a seguinte reação sem purificação.
Etapa 4. (S)-tert-butil 1-(N-Metil-2-(trimetilsilil) etoxicarbonilamino) -3- ((R)-tetrahidro -2H- pirano -3- il)propilcarbamato
1- [2-trimetilsilil)etxoicarboniloxi]pirrolidin-2,5- diona sólida (9,5 g, 36,7 mmol) foi adicionada a uma solução vigorosamente agitada de tert-butil (S)-1- (metilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2- ilcarbamato (10 g, 36,7 mmol), K2CO3 (15,1 g, 110,lmmol), H2O (50 mL) e CH2Cl2 (100 mL). Depois a reação foi agitada por 2 hr a rt, a reação foi colocada em 65mL de CH2Cl2. A solução foi lavada com aq. NaHCO3 (3x50 mL) e salmoura (3x50 mL) , então seca por Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado através cromatografia em coluna para gerar (S)-tert-butil 1-(N-Metil-2- (trimetilsilil)etoxicarbonilamino)-3-((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il)propilcarbamato (6 g, 46,2%).
Etapa 5. 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((R) - tetrahidro-2H-pirano-3-il)propil(metil)carbamato
A uma solução de (S)-tert-butil 1-(N-Metil-2- (trimetilsilil)etoxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H- pirano-3-il) propilcarbamato (6 g, 14,4 mmol) em Et2O (100 mL) foi adicionada uma solução de ácido tósico (2,8 g, 14,4 mmol) em 13,0 mL de EtOH absoluto. A solução foi colocada em um evaporador rotacional e o Et2O foi removido a temperatura ambiente. 0 recipiente foi então colocado em um banho de água a 60 0C e o restante do solvente foi evaporado por 2 hr para gerar um sólido branco. O sólido foi resfriado a rt e dissolvido em 80 mL de uma mistura de 1:1 EtOHrH2O. Esta foi lavada com 5:1 Hexano s:EA (3xl0mL) , basificada com IN NaOH (pH>10) , e extraída com Et2O (3x50 mL) . Os extratos combinados de Et2O foram lavados com salmoura (3x5mL), secos por Na2SO4, concentrados à vácuo para gerar 2-(trimetilsilil)etil (S)- 2-amino-3-((R)-tetrahidro-2H-pirano-3- il)propil(metil)carbamato 3,3 g (72%).
O seguinte composto foi preparado seguindo procedimentos análogos aqueles descritos acima: 1) 2-(trimetilsilil) etil (S)-2-amino-3-(tetrahidro-2H- pirano-3-il)propil(metil)carbamato seguindo as etapas 2-5, usando tert-butil (S)-l-hidroxi-3- (tetrahidro- 2H-pirano- 3 - il) propano- 2 - ilcarbamato na Etapa 2.
2) 2- (trimetilsilil) etil (S) -2- amino-3- (tetrahidrofuran-3-il) propil (metil) carbamato seguindo as etapas 2-5, usando tert-butil (S)-I- hidroxi-3-(tetrahidrofuran-3-il) propano-2- ilcarbamato na Etapa 2.
3) (S)-2-(trimetilsilil) etil 2-amino-3- (tetrahidro-2H- pirano-4-il) propil (metil) carbamato seguindo as etapas 2-5, usando (S)-tert-butil l-hidroxi-3- (tetrahidro- 2H-pirano- 4 - il) propano- 2 - ilcarbamato na Etapa 2.
4) 2-(trimetilsilil) etil (S)-2-amino-3-((R)-oxepano-3- il)propil(metil)carbamato seguindo as etapas 2-5, usando tert-butil (S)-l-hidroxi-3-((R)-oxepano-3- il) propano-2-ilcarbamato na Etapa 2. PREPARAÇÃO Ol
2- (trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((2S,4r,6R)-2,6- dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4-il)propil (metil) carbamato
<formula>formula see original document page 386</formula>
Etapa 1. Ácido (2S, 4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano- 4-carboxx1ico
Um frasco de fundo redondo de 500 mL com um termoelemento foi carregado com (2S,6R)-2,6-dimetil- tetrahidropirano-4-ona (10,2 g, 0,08 mol, 1,0 equiv) , p- tolilsulfonilmetil isocianida (20,2 g, 0,103 mol, 1,3 equiv), tBuOH (10,0 g, 0,135 mol, 1,7 equiv) e DME (300 mL). A mistura foi resfriada em um banho de gelo/salmoura até que a temperatura interna ficou abaixo de 0 °C, e foi adicionado KOtBu (22,3 g, 0,199 mol, 2,5 equiv) em porções, em uma proporção a qual manteve a temperatura da reação abaixo de 10 °C. A mistura foi aquecida para 35 0C e deixada para agitar por 16 horas. Depois deste tempo a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e ca 100 mL de Et2O foi adicionado. A mistura foi filtrada através uma cama de Celite e a massa lavada com a adição de Et2O. A solução laranja resultante foi evaporada. 0 resíduo pegajoso foi colocado em Et2O e a solução resultante filtrada através de Celite e evaporada, rendendo 10,0 g de nitrila bruta. Este material foi colocado em um recipiente contendo 200 mL de 2,25 M KOH. A mistura foi aquecida para refluxo por 17 horas. A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente e transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com 3 χ 50 mL de CH2Cl2, colocada em um fraco e resfriada para 0 °C. O pH foi baixado para <2 pela adição de HCl concentrado. A massa semi-flúida resultante foi transferida para um funil de separação e extraída com 4 χ 50 mL de EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, então, adicionadas a um frasco contendo ~1 g de carbono ativado e a mistura agitada por lhora. Depois deste tempo, esta foi filtrada através uma de Celite e evaporada para render ácido (2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4- carboxílico como um sólido castanho claro.
Etapa 2. ((2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4- il) metanol
O ácido (2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4- carboxílico acima (2,10 g, 13,3 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em THF e a solução resfriada para 0 °C. A esta, foi adicionada uma solução de BH3 (1,0 M em THF, 20 mL, 2 0 mmol, 1,5 equiv). A mistura foi agitada por 1,5 h a 0 °C. O excesso de BH3 foi partido com adição por gotejamento de NH4Cl saturado. A mistura foi transferida para um funil de separação e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com 3 χ 20 mL de EtOAc, e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos por Na2SO4, filtrados e evaporados.0 álcool bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0 - 49% EtOAc. Isto proporcionou 1,67 g (87% rendimento) de ((2S,4r,6R)- 2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4-il) metanol. Etapa 3. (2S, 4r, 6R)-4-(iodometil)-2,6-dimetil-tetrahidro- 2H-pirano
O ( (2S,4r, 6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4-il) metanol (1,67 g, 11,6 mmol, 1,0 equiv) , PPh3 (3,64 g, 13,9 mmol, 1,2 equiv) e imidazol (2,36 g, 34,7 mmol, 3,0 equiv) foram dissolvidos em 67 mL de THF e a solução resfriada para 0 °C. Iodina (3,67 g, 14,5 mmol, 1,25 equiv) foi adicionada em porções de ca 0,5 g durante um período de 0,5 horas. Depois de agitada por Ih foi adicionado 1,62 g de PPh3 e 1,83 g de I2 e a mistura agitada por lhoras. 0 solvente foi removido e a mistura filtrada através de uma placa de silica, eluído com Et2O. 0 filtrado foi evaporado e o iodeto purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0-7% EtOAc em hexanos. Isto proporcionou 1,69 g (57% rendimento) de (2S,4r,6R)-4-(iodometil)-2,6-dimetil- tetrahidro-2H-pirano.
Etapa 4. (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-((2S,4r, 6R) -2,6-dimetil-tetrahidro -2H-pirano -4-il) propanoato
O (R) -2-isopropil-3 , 6-dimetoxi-2 , 5-dihidropirazina (3,20 g, 17,4 mmol, 2,6 equiv) foi dissolvido em 70 mL de THF e a solução resfriada para -78 °C. Uma solução de 2,5 M de nBuLi (10,8 mL, 17,4 mmol, 2,6 equiv) foi adicionada durante um período de 15 min e a solução resultante agitada por 0,5 horas. Uma solução de (2S,4r,6R)-4-(iodometil)- 2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano (1,69 g, 6,56 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada, A mistura foi agitada a -78 0C por 2h, então aquecida para -20 0C e deixada para agitar durante a noite àquela temperatura. A mistura foi partida com água e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. A mistura resultante foi dissolvida em 3 00 mL de 1:1 CH3CN: 2,0 M HCl. Depois de agitada por 2 h a temperatura ambiente a mistura foi evaporada e re-dissolvida em 100 mL de CH3CN. A esta foi adicionado 200 mL de 10% K2CO3, seguido de 8,5 g (35 mmol, 5,2 equiv) de CBzOSu e a mistura rapidamente agitada por lhoras. Depois deste tempo, a solução foi evaporada. 0 resíduo amarelo foi dissolvido em EtOAc e lavado com 10% K2CO3, 0,5 M HCl, salmoura, então seco por Na2SO4, filtrado e evaporado. 0 ácido amino protegido desejado foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0-29% EtOAc. 0 (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3 - ((2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4-il) propanoato isolado neste procedimento (2,57 g) foi contaminado com ca 2 0% CBzNHCH2CO2Me e foi usado nas etapas seguintes.
Etapa 5. benzil (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro- 2H-pirano-4-il)-3-hidroxipropano-2-ilcarbamato
0 (S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-((2S,4r,6R)- 2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4-il) propanoato (2,57 g, 7,4 mmol, 1,0 equiv) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado ao THF (50 mL) e a mistura resfriada para 0 °C. LiBH4 sólido (481 mg, 22 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado e a mistura agitada por 2horas. A mistura foi deixada para agitar a 0 ºC até que o material de partida foi consumido pela análise LC/MS. Depois deste tempo o excesso de LiBH4 foi espalhado pela adição de NH4Cl saturado e o conteúdo transferido para um funil de separação. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraida com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas por Na2SO4, filtradas e evaporadas. O benzil (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6- dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4-il) -3-hidroxipropano-2- ilcarbamato foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 6. (S) -2- (benziloxicarbonilamino) -3- ((2S,4r,6R)- 2,6-dimetil-tetrahidro -2H-pirano-4-il) propil 4- bromobenzenosulfonato
O benzil (S)-1-( (2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H- pirano-4-il)-3-hidroxipropano-2-ilcarbamato, DMAP (1,12 g, 9,2 mmol) e NEt1Pr2 (2,1 g, 14,7 mmol) foram dissolvidos em 40 mL de CH2Cl2 e a mistura resfriada para 0 °C. Brosilcloreto (2,35 g, 9,2 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 2,5 h com aquecimento para a temperatura ambiente. A mistura foi partida pela adição de NH4Cl saturado e a mistura transferida para um funil de separação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, então seca por Na2SO4, filtrada e evaporada.O (S)-2- (benziloxicarbonilamino) -3- ( (2S, 4r, 6R) -2 , 6-dimetil- tetrahidro-2H-pirano-4-il)propil 4-bromobenzenosulfonato foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0-27% EtOAc em hexanos.
Etapas 7-8. Benzil (S) -1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetil- tetrahidro -2H-pirano -4-il) -3- (N-metil-N-(2- trimetilsililetoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato
Benzil (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H- pirano-4-il)-3- (N-metil-N- (2-trimetilsililetoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO U, Etapas 6-7, usando (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-((2S,4r, 6R) -2, 6- dimetil-tetrahidro -2H-pirano -4-il) propil 4- bromobenzenosulfonato na Etapa 6.
Etapa 9. 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((2S,4r,6R) - 2,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-4-il) propil (metil) carbamato
Benzil (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-dimetil-tetrahidro-2H- pirano-4-il)-3-(N-metil-N-(2- trimetilsililetoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato
(540 mg, 1,13 mmol) e 10% Pd/C (200 mg) foram agitados à 45 psi de H2 por 3horas. Depois deste tempo, a LC/MS mostrou remoção do grupo CBz. A mistura foi filtrada e evaporada para um rendimento de 388 mg de 2- (trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((2S,4r,6R)-2,6-dimetil- tetrahidro-2H-pirano-4-il)propil (metil)carbamato. PREPARAÇAO Pl
(S)-2-(trimetilsilil) etil 2-amino-4-(1-metoxiciclopentil) butil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 392</formula>
Etapa 1. (S)-tert-butil 4-(2-(l- hidroxiciclopentil)etil)-2 , 2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato
O (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (1,02 g, 3,55 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 50 mL de THF e resfriado para -10 °C. Uma solução de 1,0 M de BrMg(CH2)4MgBr (7,1 mL, 2,0 equiv) foi adicionada e a mistura agitada por 2horas. Depois deste tempo uma segunda porção de BrMg(CH2)4MgBr foi adicionada e a mistura agitada por lhoras. A mistura foi partida pela adição de NH4Cl saturado e a mistura transferida para um funil de separação, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, então seca por Na2SO4, filtrada, e evaporada para gerar o (S)-tert-butil 4-(2-(l- hidroxiciclopentil)etil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato bruto.
Etapa 2. (S)-tert-butil 4-(2-(1-metoxiciclopentil)etil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato O (S)-tert-butil 4-(2-(1-hidroxiciclopentil)etil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato foi adicionado a uma suspensão de NaH (568 mg, 14,2 mmol, 4,0 equiv) e a mistura agitada por 0,5 horas. Iodeto de metila (2,106 g, 14,2 mmol, 4,0 equiv) foi adicionado e a mistura agitada por 48 h a temperatura ambiente. 0 excesso de NaH foi partido pela adição cuidadosa de água. A mistura foi evaporada, e então colocada em EtOAc. A solução foi lavada com água, então salmoura e evaporada. O éter foi purificado por cromatografia flash em sílica, eluído com 0- 41% EtOAc em hexanos. Isto proporcionou 1170 mg (3,4 mmol, 95% rendimento por duas etapas) do desejado (S)-tert-butil 4- (2-(1-metoxiciclopentil)etil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato.
Etapa 3. (S)-tert-butil l-hidroxi-4-(1-metoxiciclopentil) butan-2-ilcarbamato
O (S)-tert-butil 4-(2-(1-metoxiciclopentil)etil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato acima (1170 mg, 3,5 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 4 0 mL de metanol. Ácido camforsulfônico (417 mg, 1,8 mmol, 0,5 equiv) foi adicionado e a mistura agitada por 4h a temperatura ambiente. A mistura foi partida pela adição de ca. 1 mL de NEt3 e a reação evaporada. 0 resíduo foi colocado em EtOAc, lavado com salmoura, então seco por MgSO4, filtrado através uma placa de silica gel, e evaporado. Isto proporcionou 1,03 g (3,5 mmol, 100% rendimento) do desejado (S)-tert-butil l-hidroxi-4-(1-metoxiciclopentil)butan-2- ilcarbamato. Etapa 2-5. (S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-4-(1- metoxiciclopentil) butil(metil)carbamato
(S)-2-(trimetilsilil) etil 2-amino-4-(1- metoxiciclopentil) butil(metil)-carbamato foi obtido usando procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO S, Etapas 3-6, usando (S) -tert-butil l-hidroxi-4-(1-metoxiciclopentil) butan-2-ilcarbamato na Etapa 3.
PREPARAÇÃO Ql (S)-benzil 2-amino-3-(4-
oxociclohexil)propil(metil)carbamato
<formula>formula see original document page 394</formula> Etapa 1. (S)-metil 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(4-
(tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil) propanoato
A uma solução de (S)-metil 2-(tert- butoxicarbonilamino) -3- (4-hidroxiciclohexil) propanoato (96,56 g, 0,32 mol) em CH2Cl2 (500 mL) foi adicionado imidazol (43,52 g, 0,64 mol), seguido por TBSCl (72 g, 0,48 mol) a 0 °C. Depois da adição, a mistura foi deixada para agitar a rt durante a noite. A mistura reacional foi tratada com água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca por Na2SO4, filtrada e evaporada para gerar (S) - metil 2- (tert-butoxicarbonilamino) -3- (4- (tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) propanoato (133 g, rendimento 100%). 1H NMR: (CDCl3f 400 MHz) δ 0,08 (d, 6 Η) , 0,89 (d, 9 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 1,51 (m, 4 Η) , 1,58 (m, 1 Η), 1,68 (t, 4 Η), 1,85 (d, 1 H) 3,71 (d, 3 Η) , 3,91 (m, 1 Η), 4,34 (m, 1 Η), 4,86 (m,1 H).
Etapa 2. (S)-tert-butil 1-(4-(tert-butil-dimetilsililoxi) ciclohexil)-3-hidroxipropano-2-ilcarbamato A uma solução de (S)-metil 2-(tert-butoxi-carbonilamino) - 3- (4- (tert-butil-dimetilsililoxi) ciclohexil) propanoato (133 g, 0,32 mol) em 1500 mL metanol foi adicionado NaBH4 (73 g, 1,92 mol) a rt. Depois de agitar a rt por 4 h, a solução foi evaporada para remover o metanol. A solução resultante foi tratada com água (800 mL) , extraída com EtOAc (500 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com agua (300 mL) , secas, filtradas, e evaporadas para gerar o desejado (S)-tert-butill-(4-(tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) -3-hidroxipropano-2- ilcarbamato (102 g, rendimento 82%) . 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,08 (d, 6 Η) , 0,89 (d, 9 Η) , 1,30 (m, 4 Η) , 1,40 (t, 2 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 1,61 (m, 1 Η) , 1,58 (m, 1 Η) , 1,68 (t, 4 Η) , 1,85 (d, 1 Η) , 3,50 (m, 1 Η) , 3,65 (m, 1 Η) , 3,73 (m, 1 Η) , 3,91 ( s, 1 Η) , 4,53 ( s, 1 H ).
Etapa 3. (S) -2- (tert-butoxi-carbonilamino) -3-(4-(tert- butil-dimetilsililoxi) ciclohexil) propil metanossulfonato
A uma solução de (S)-tert-butil 1-(4-(tert-butil- dimetilsililoxi) ciclohexil) -3- hidroxipropano -2- ilcarbamato (101,6 g, 0,263 mol) e Et3N (66,3 g, 0,656 mol) em CH2Cl2 (500 mL) foi adicionado MsCl (66,1 g, 0,577 mol) a -20°C, o qual foi deixado em agitação por 1 h a rt. A mistura reacional foi tratada com água (300 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x100 mL) . As camadas orgânicas secas por Na2SO4 e evaporadas para proporcionar (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino) -3- (4- (tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil) propil metanossulfonato (121 g, 99%). Etapa 4. (S)-tert-butil 1-(4-(tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil)-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato
(S) -2- (tert-butoxicarbonilamino) -3- (4- (tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) propil metanossulfonato (121 g, 0,26 mol) foi dissolvido em Solução alcoólica de metillamina (1000 mL) , a qual foi aquecida para 50-60 °C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em coluna de silica para gerar o (S)-tert-butill -(4- (tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil)-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamato bruto (57 g, 55%) . 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,08 (d, 6 Η) , 0,89 (d, 9 Η) , 1,25 (t, 3 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 1,61 (m, 2 Η) , 1,82 (t, 2 Η) , 2,01 (d, 1 Η) , 2,56 (d, 2 Η) , 2,80 (d, 2 Η) , 2,95 (t, 2 Η) , 3,49 (m, 1 Η) , 3,61 (m, 1 Η) , 3,90 (s, 1 Η) , 5,35 (d, 1 Η) , 7,15 (m, 1 H) . Etapa 5. (S)-tert-butil 1-(4-(tert-butil-dimetilsililoxi) ciclohexil) -3- (N-metil-N- (benziloxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato
A uma solução de (S)-tert-butil 1-(4-(tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) -3-(metilamino) propano-2- ilcarbamato (57 g, 0,142 mol) e Et3N (28,8 g, 0,285 mol) em CH2Cl2 (600 mL) foi adicionado CbzCl (26,6 g, 0,156 mol) a -20 °C, a qual foi deixada para agitar por 1 h a rt. A mistura reacional foi tratada com água (200 mL) e extraída com CH2Cl2 (3x100 mL) . A camada orgânica foi seca por Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi separado em uma coluna de silica para gerar o isômero puro (S)-tert-butil 1- (4- (tert-butil-dimetilsililoxi) ciclohexil) -3-(N-metil-N- (benziloxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato (5,5 g) e uma fração de uma mistura de isômeros (33 g, total rendimento 51%). Mistura de isômeros: 1H NMR (CDCl3, 4 00 MHz) δ 0,02 (d, 6 Η) , 0,88 (s, 9 Η) , 1,16-1,29 (m, 5 Η) , 1,41 (d, 9 Η) , 1,60 (m, 5 Η) , 1,83 (m, 1 Η) , 2,95 (t, 3 Η) , 3,00-3,40 (m, 1 Η) , 3,49 (m, 1 Η) , 3,89 (m, 2 Η) , 5,11 (s, 2 Η) , 7,34 (m, 5 H) .
Etapa 6. (S)-benzil 2-amino-3-(4-hidroxiciclohexil) propil (metil)carbamato
(S) -tert-butil l-(4- (tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil) -3- (N-metil-N- (benziloxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato (1,2 g, 2,25 mmol) foi dissolvido em 2 M HCl MeOH (10 mL) e agitado a 30 0C por 1 hora. O solvente foi removido para gerar o (S)-benzil 2-amino-3-(4- hidroxiciclohexil)propil(metil)carbamato bruto, o qual foi usado na próxima etapa diretamente.
Etapa 7. (S)-tert-butil 1-(4-hidroxiciclohexil)-3-(N-metil- N-(benziloxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato
(S)-benzil 2-amino-3- (4-hidroxiciclohexil) propil (metil) carbamato (1,25 g, 3,9 mmol) foi dissolvido em 10 mL CH2Cl2, e foi adicionado Et3N, a mistura foi resfriada para 0 0C e Boc2O em 5 mL de CH2Cl2 foi adicionado por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a rt por duas horas. À mistura foi adicionado 50 mL de CH2Cl2, lavada com solução de ácido cítrico 10% (20 mL) e então com NaHCO3 saturado, salmoura, e seca por Na2SO4. Depois da filtração, a remoção do solvente proporcionou (S)-tert- butil 1- (4-hidroxiciclohexil) -3- (N-metil -N- (benziloxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato (1,1 g, 2,62 mmol).
Etapa 8. (S)-tert-butil 1-(N-metil-N-(benziloxicarbonil) amino)-3-(4-oxociclohexil) propano-2-ilcarbamato
Uma solução de DMSO (0,82 g, 10,47 mmol) em 10 mL de CH2Cl2 seco, sob proteção de N2, foi resfriada para -78 °C, seguido da adição lenta, por gotejamento, de cloreto de oxalila (0,664 g, 5,23 mmol). Depois da adição, a mistura foi agitada 2 hr a -65 °C, então, a solução de (S) -tert- butil 1- (4-hidroxiciclohexil) -3- (N-metil -N- (benziloxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato (1,1 g, 2,62 mmol) foi adicionada por gotejamento. Depois da adição, a mistura foi agitada por 3 hr a -30 °C. A reação foi partida com Et3N (4 mL) e agitada 10 min, então, NaHCO3 saturado (10 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída por 3 vezes com CH2Cl2 (3x20 mL) . A camada de CH2Cl2 foi lavada com solução de ácido cítricô 10% (20 mL) , seguida por NaHCO3 saturado, salmoura, então, seca por Na2SO4. Depois da filtração, a remoção do solvente proporcionou o produto bruto (1 g) , o qual foi purificado por preparado de TLC para gerar (S)-tert-butil 1-(N-metil -N-(benziloxicarbonil)amino)-3- (4-oxociclohexil) propano- 2-ilcarbamato (500 mg, 1,2 mmol).
Etapa 9. (S)-benzil 2-amino-3-(4- oxociclohexi1)propil(metil)carbamato (S)-tert-butil 1-(N-metil-N-(benziloxicarbonil) amino)-3-(4-oxociclohexil) propano-2-ilcarbamato (300 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em 5 mL de 20% TFA/ CH2Cl2 e agitado por 1 hr a rt. 0 solvente foi removido para gerar o (S)-benzil 2-amino-3-(4-oxociclohexil) propil (metil) carbamato bruto, o qual foi usado diretamente por na próxima etapa sem purificação adicional.
O seguinte composto foi preparado de forma análoga àqueles descritos acima:
(S)-benzil 2-amino-3-(4-hidroxiciclohexil) propil (metil) carbamato, Etapa 1 - Etapa 6.
PREPARAÇÃO Rl
(S)-tert-butil l-amino-5-metoxi-4,4-dimetilpentano-2-
ilcarbamato
<formula>formula see original document page 400</formula>
Etapa 1. Ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-5-metóxi- 5-oxopentanóico
A uma solução de ácido (S)-2-amino-5-metoxi-5- oxopentanóico (100 g, 621 mmol) e NaHCO3 (133,5 g, 1,55 mol) em água (1,6 L) foi adicionada uma solução de Boc2O (162,5 g, 745 mmol) em 1,4-dioxano (1,6 L) . A mistura foi agitada por 32 h a rt e foi então filtrada e lavada com Et2O (500 mL). A camada aquosa foi acidificada com 1 N de HCl aquoso até o pH=2 e foi extraída com cloreto de metileno e propano-2-ol (1:3, 1Lx2). O extrato foi lavado com salmoura (500mL), seco por MgSO4, filtrado e concentrado à vácuo para gerar o ácido (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino)-5-metoxi-5-oxopentanóico (112 g, rendimento 84%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,69 (s, 3 Η) , 4,33 (m, 1 Η) , 2,475 (m, 2 Η) , 2,23 (m, 1 Η), 2,05 (m, 1 Η), 1,445 (s, 9 H).
Etapa 2. (S)-metil 4-(tert-butoxicarbonilamino)-5- hidroxipentanoato
À uma solução de ácido (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino) -5-metóxi-5-oxopentanóico (26,1 g, 0,1 mol) em THF (500 mL) , BH3^Me2S (80 mL, 0,8 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78 °C, então, agitada a rt por 3 hrs. A reação foi parada pela adição cuidadosa de metanol. Depois da evaporação e três destilações de metanol, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com 1 M NaHCO3, e salmoura. O (S)-metil 4-(tert- butoxicarbonilamino) -5-hidroxipentanoato (12 g, rendimento 49%) foi obtido como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 3. (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (S) -metil 4- (tert-butoxicarbonilamino) -5- hidroxipentanoato (12 g, 48,6 mmol) e Éter metil isopropenil (44,4 g, 427,3 mmol) foi dissolvido em acetona (200 mL) e BF3^Et2O (0,41 mL, 2,92 mmol) foi adicionado a rt e agitado por 1 hora. A reação foi parada pela adição de Et3N (5,8 mL). A solução reacional foi lavada com 100 mL de NaHCO3 saturado e evaporada, e (S)-tert-butil 4-(3- metoxi-3-oxopropil) -2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (10 g, rendimento 72%) foi obtido como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 4. (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma solução de LiHMDS (13 9,3 mmol) a -78 0C em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de (S)-tert-butil 4- (3- metoxi-3-oxopropil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
(10 g, 34,82 mmol) em THF (50 mL) durante 30 min. A mistura foi agitada a -78 0C por 1 h, e iodeto de metila (24,7 g, 174,1 mmol) foi adicionado. A agitação foi mantida a -78 0C por outra 1 h, então a reação foi agitada durante a noite a rt. A reação foi parade pela adição de NH4Cl saturado. (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato foi obtido por extração com EtOAc e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluída com EtOAc/Petroéter (1:50-»1:10) para proporcionar o óleo amarelo (7 g, 63%).
Etapa 5. (S)-tert-butil 4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato A uma solução de (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-2,2- dimetil -3- oxopropil) -2,2- dimetiloxazolidina -3- carboxilato (7 g, 22,21 mol) em THF foi adicionado LiAlH4 (1,27 g, 33,31 mol) . A mistura reacional foi agitada durante a noite a rt. Água foi adicionada e extraída com EtOAc, seca por Na2SO4 e concentrada à vácuo para gerar o produto bruto (S)-tert-butil 4-(3-hidroxi-2,2-
dimetilpropil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (6,6 g, 100%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,69 (m, 4 Η) , 3,32 (m, 1 Η) , 1,82 (m, 1 Η) , 1,54 (s, 3 Η) , 1,48 (s, 9 Η) , 1,42 (s, 3 Η), 1,22 (m, 1 Η) , 0,91 (m, 3 Η) , 0,72 (s, 2H) .
Etapa 6. (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
A uma suspenção de NaH (2,76 g, 69 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de (S)-tert- butil 4- (3- hidroxi -2,2- dimetilpropil) -2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (6,6 g, 23 mmol) em DMF (150 mL). Depois, a mistura reacional foi agitada por 2 h, MeI (6,53 g, 46 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi partida com NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL χ 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca por Na2SO4, e concentradas à vácuo. (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (6,4 g, 93%) foi obtido como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 7. (S)-tert-butil l-hidroxi-5-metoxi-4,4- dimetilpentano-2-ilcarbamato
(S)-tert-butil 4- (3-metoxi -2,2- dimetilpropil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (6,4 g, 21,3 mmol) foi dissolvido em 70% CH3COOH. A solução foi aquecida para 50- 60 °C e agitada por 2 horas. A solução reacional foi evaporada para gerar (S)-tert-butil l-hidroxi-5-metoxi-4,4- dimetilpentano-2-ilcarbamato (7,8 g, 100%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,69 (m, 3 Η) , 3,32 (s, 3 Η) , 3,01 (m, 2 Η) , 2,11 (s, 7 Η) , 1,48 (m, 10 Η) , 1,23 (m, 22 Η), 0,91 (m, 18 H).
Etapa 8. (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-5-metoxi-4,4- dimetilpentil metanosulfonato
A solução de (S)-tert-butil l-hidroxi-5-metoxi-4,4- dimetilpentano-2-ilcarbamato (7,8 g, 30 mmol) em cloreto de metileno (150 mL) e Et3N (10,4 mL, 75 mmol) foi resfriada para -20 °C, foi adicionado MsCl (6,9 g,60 mmol) por gotejamento rápido, mantendo a temperatura interna a -20 °C. A mistura reacional foi agitada por 1 h em rt. A reação foi partida com água (IOOmL), extraída com CH2Cl2 (3 χ 100 mL) , lavada com água e salmoura, seca por Na2SO4 e concentrada á vácuo para gerar (S)-2- (tert- butoxicarbonilamino) -5- metoxi -4,4- dimetilpentil metanosulfonato (10,1 g, 100%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 9-10, (S)-tert-butil l-amino-5-metoxi-4,4- dimetilpentano-2-ilcarbamato (S)-tert-butil l-amino-5-metoxi-4,4-dimetilpentano-2- ilcarbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO Hl, Etapas 2-3, usando (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino) -5- metoxi -4,4- dimetilpentil metanosuifonato na Etapa 2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3,69 (m, 1 Η), 3,48 (s, 1 Η), 3,32 (m, 3 Η), 3,11 (m, 2 Η), 2,61 (m, 2 Η), 1,62 (s, 3 Η), 1,48 (s, 9 Η), 1,42 (m, 2 Η), 0,91 (d, 6 H).
PREPARAÇÃO Sl
(S)-2-(trimetilsilil)etil 2-amino-5- metoxipentil(metil)carbamato
(S)-2- (trimetilsilil) etil 2-amino-5-metoxipentil (metil) carbamato foi obtido usando procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO RI, Etapas 5-7, e PREPARAÇÃO S, Etapas 3- 6 iniciando com (S)-tert-butil 4-(3-metoxi-3-oxopropil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato na PREPARAÇÃO RI, Etapa 5.
PREPARAÇÃO Tl
(R)-tert-butil l-amino-3-fenoxipropano-2-ilcarbamato
<formula>formula see original document page 405</formula>
Etapa 1. (S)-tert-butil 1-(tert-butildimetilsililoxi)-3- fenoxipropano-2 -ilcarbamato
(S)-tert-butil 2-((tert-butildimetilsililoxi) metil) aziridina-l-carboxilato (5,0 g, 17,4 mmol), fenol (4,92 g, 52,3 mmol), K2CO3 (24 g, 174 mmol) e 150 mL de acetonanitrila foram misturados, e aquecidos ao refluxo por 48 horas. A mistura foi filtrata, e o filtrado foi concentrado à vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em 100 mL de EAf o qual foi lavado com água (50 mL χ 2) , salmoura (50 mL) e seco com Na2SO4. A solução foi concentrada à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado em coluna flash para gerar (S)-tert-butil 1-(tert- butildimetilsililoxi)-3-fenoxipropano-2-ilcarbamato (2,0 g, 5,2 mmol, rendimento 30%) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,0 (s, 6 Η) , 0,87 (s, 9 Η) , 1,45 (s, 9 Η) , 3,71 (dd, 1 Η) , 3,85 (dd, 1 Η) , 3,98 (d, 2 Η) , 4,05 (s, 1 Η) , 6,93 (m, 3 Η), 7,28 (m, 2 H). MS ESI +ve m/z 382 (M+l).
Etapa 2-3. (S) -2- (tert-butoxicarbonilamino) -3- fenoxipropil metanossulfonato
(S)-2- (tert-butoxicarbonilamino)-3-fenoxipropil metanosulfonato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO R, Etapas 2-3, usando (S)-tert-butil 1- (tert-butildimetilsililoxi) -3 -fenoxipropano-2-ilcarbamato na Etapa 2. MS ESI +ve m/z 345 (M+l). 20 Etapas 4-5. (R) -tert-butil l-amino-3-fenoxipropano-2 - ilcarbamato
(R) -tert-butil l-amino-3-fenoxipropano-2-ilcarbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO Hl, Etapas 2-3, usando (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino)-3-fenoxipropil metanosulfonato na Etapa 2. MS ESI +ve m/z 267 (M+l).
PREPARAÇÃO Ul <formula>formula see original document page 407</formula>
Etapa 1. (IR*,2R*)-2-bromociclohexanol
A uma solução de ciclohexeno (10 g, 0,122 mol) em THF (100 mL) e H2O (100 mL) foi adicionado NBS (31 g, 0,134 mol), a mistura reacional foi agitada por 2-3 horas. Uma solução aquosa de KHSO4 20% (2 0 mL) foi adicionada e a solução foi agitada por 2 0 minutos. EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, a qual foi lavada por uma solução aquosa de Na2S2O3 até a solução mudar do vermelho para o incolor. A fase orgânica foi seca, filtrada, e o solvente removido por destilação. 0 resíduo (lR*,2R*)-2- bromociclohexanol (22 g, 85 %) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1,25- 1,40 (m, 3H), 1,60-1,85 (m, 3H) , 2,08-2,16 (m, 1H) , 2,28- 2,48 (m, 1H) , 3,53-3,63 (m, 1H) , 3,82-3,94 (m, 1H) .
Etapa 2. ( (IR*,2R*) -2- bromociclohexiloxi) (tert-butil) dimetilsilano
A uma solução de (IR*,2R*)-2-bromociclohexanol (27 g, 0,151 mol) e de imidazol (24,9 g, 0,366 mol) em DMF (500 mL) foi adicionado TBSCl (24,9 g, 0,166 mol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a rt. Água foi adicionada e extraída por EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para gerar ((1R*,2R*)-2-bromociclohexiloxi)(tert- butil)dimetilsilano (32 g, 72 %) . 1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 0,05-1,05 (d, 6Η) , 0,90 (s, 9Η) , 1,20-1,40 (m, 3Η) , 1,60- 1,85 (m, 3Η) , 1,98-2,10 (m, 1Η) , 2,25-2,40 (m, 1Η) , 3,63- 3,73 (m, 1H) , 3,85-3,97 (m, 1H) .
Etapa 3. metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-((1S*,2R*)-2- (tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil) propanoato
Uraa solução de benzeno de ((IR*,2R*)-2- broraociclohexiloxi) (tert-butil) dimetilsilano (17,8 g, 0,061 mol), éster metílico do ácido 2- benziloxicarbonilamino-acrílico (8 g, 0,037 mol), AIBN (1,22 g, 0,019 mol) foi aquecida ao refluxo. Depois de 5 minutos, n-Bu3SnH (19,8 mL, 0,074 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi então agitada ao refluxo por 14 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar metil 2-(benziloxicarbonilamino) -3- ((1S*,2R*)-2- (tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil) propanoato (6,5 g, 24 %) .
Etapa 4-7. benzil 1- ((IS*,2R*) -2- (tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) -3- (N-metil- (N-tert- butoxicarbonil)amino) propano-2-ilcarbamato
Benzil 1-((1S*,2R*) -2- (tert-butildimetilsililoxi) ciclohexil) -3- (N-metil- (N-tert-butoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato foi proparado de acordo com procedimentos análogos ao da PREPARAÇÃO W, Etapas 4-7, usando o metil 2-(benziloxicarbonilamino) -3-(trans-2- (tert-butildimetilsililoxi)ciclohexil) propanoato na Etapa 4. MS ESI +ve m/z 535 (M+l). Etapa 8. tert-butil 2-amino-3- ((IS*,2R*) -2- (tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) propil (metil) carbamato
À solução de benzila 1-((1S*, 2R*)-2-(tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) -3- (N-metil- (N-tert- butoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamato (420 mg) em MeOH (8 mL) foi adicionado Pd(OH)2 (1 g) sob corrente de N2. A solução foi hidrogenada a 0 0C por 1 hora. Pd(OH)2 foi filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto tert-butil 2-amino-3-((1S*, 2R*)-2-(tert- butildimetilsililoxi) ciclohexil) propil (metil) carbamato (300 mg, 95 %) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,05 (s, 6H) , 0,88 (d, 9H) , 1,10-1,50 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,50-1,78 (m, 4H) , 1,80-1,98 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3,10-3,40 (m, 2H) , 3,55-3,90 (m, 3H) , 5,10 (s, 2H) , 7,30-7,40 (m, 5H) .
MS ESI +ve m/z 401 (M+l).
PREPARAÇÃO Vl
tert-butil (2R,3S)-2-amino-3-ciclopentil-3- (trimetilsililoxi)propil(metil)-carbamato
O tert-butil (2R,3S)-2-amino-3-ciclopentil-3- (trimetilsililoxi) propil (metil) carbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos aos da PREPARAÇÃO I, Etapas 1-8 acima, usando ciclopentanocarbaldeído na Etapa 4.
PREPARAÇÃO D2
(S)-tert-butil 4-(((R)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-3- il) metil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato <formula>formula see original document page 410</formula>
Etapa 1. (S)-tert-butil 4-((R)-5-(ciclohexiloxi)-2- (hidroximetil) -5-oxopentil) -2, 2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato
O (S)-tert-butil 4-( (R)-5-(ciclohexiloxi)-5-oxo-2- ((R)-2-oxo-4-feniloxazolidina-3-carbonil)pentil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato (8,12g, 13,9 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em uma mistura 4:1 de THF:MeOH (150 mL) e a solução resfriada para 0 °C. NaBH4 sólido (1,05 g, 2 7,8 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado em ca porções de 200 mg durante um período de 20 min. A solução foi agitada a 0 °C por 4horas. Durante este tempo, foram adicionadas duas porções de 500 mg NaBH4. Depois deste tempo, a análise LC/MS mostrou o consumo do material de partida. O excesso de reagente hidreto foi partido pela adição de ácido cítrico 10%. A mistura foi diluída com ca 100 mL de EtOAc e a camada orgânica separada. A camada aquosa foi extraída com adição de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas por Na2SO4, filtradas e evaporadas. O álcool foi purificado por cromatografia flash em sílica, (120 g) , eluído com 0-41% EtOAc em hexanos. Isto proporcionou 5,2 g (90% rendimento) de (S)-tert-butil 4-((R)-5-(ciclohexiloxi)-2- (hidroximetil) - 5-oxopentil) -2 , 2-dimetiloxazolidina-3- 410/760
carboxilato com oum xarope claro. MS ESI +ve m/z 436 (M+Na).
Etapa 2. (S)-tert-butil 4-((R)-5-(ciclohexiloxi)-5-oxo-2- (tosiloximetil) pentil) -2,2- dimetiloxazolidina -3- carboxilato
O (S)-tert-butil 4-((R)-5-(ciclohexiloxi)-2- (hidroximetil)-5-oxopentil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (4,97 g, 12,0 mmol, 1,0 equiv), DMAP (1,47 mg, 12,0 mmol, 1,0 equiv) e cloreto de tosila (9,2 g, 48,2 mmol, 4,0 equiv) foram dissolvidos em piridina (100 mL) e a solução agitada por 18 horas. A piridina foi removida à vácuo e o resíduo extraído em EtOAc/0,5 M HCl. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com 10 % K2CO3, salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. O tosilato foi purificado por cromatografia flash em sílica, (12 g) , eluído com 0-29% EtOAc em hexanos. Isto
proporcionou 6,66 g (98% rendimento) de (S)-tert-butil 4- ( (R) -5-(ciclohexiloxi)-5-oxo-2-(tosiloximetil)pentil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato, como um sólido branco. MS ESI +ve m/z 590 (M+Na).
Etapa 3. (S)-tert-butil 4-(((R)-6 , 6-dimetil-tetrahidro-2H- pirano-3-il) metil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
O (S)-tert-butil 4-((R)-5-(ciclohexiloxi)-5-oxo -2- (tosiloximetil) pentil) -2,2- dimetiloxazolidina -3- carboxilato (309 mg, 0,545 mmol, 1,0 equiv) foi dissolvido em 17 mL de THF e a solução resfriada para 0 °C. Metilmagnésiobrometo (3,0 M em THF, 1,64 mL, 3,0 equiv) foi adicionado através de uma seringa. A análise LC/MS mostrou ca 15% de conversão para o mono-tosilato. Uma quantidade adicional de 0,55 mL de solução de MeMgBr foi adicionada e a mistura aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A análise LC/MS mostrou o consumo completo para o mono-tosilato. A mistura foi aquecida para refluxo por 24 horas. Depois deste tempo, foi observada a conversão completa para o produto ciclizado. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e partida com água. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. O derivado de pirano foi purificado por cromatografia flash em silica, (12 g) , eluído com 0-41% EtOAc em hexanos. Isto
proporcionou 138 g (78% rendimento) de (S)-tert-butil 4- (((R)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-3-il) metil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato como um xarope claro. MS ESI +ve m/z 350 (M+Na).
PREPARAÇÃO E2
(S)-tert-butil 4-(((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il) metil)- 2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
Etapa 1. (S)-tert-butil 4-((R)-4-(1-hidroxiciclopropil)-2- (tosiloximetil) butil) -2,2- dimetiloxazolidina -3- carboxilato
(tosiloximetil)pentil) -2, 2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (1,82 g, 3,55 mmol) e Ti(Oi-Pr)4 foram dissolvidos em THF
(S)-tert-Butil
4-((R)-5-etoxi-5-oxo-2- (30 mL) e deixados para agitar a temperatura ambiente. Uma solução de EtMgBr (3,0 M, 5,91 mL, 17,8 mmol, 5,0 equiv) foi adicionada durante um período de 6 horas através de uma bomba de seringa e a mistura resultante agitada durante a noite. A mistura foi tratada com a 50% solução de sal de Rochelle e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com adição de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas por Na2SO4, filtradas e evaporadas. O (S)-tert-butil 4-((R)-4- (1-hidroxiciclopropil)-2-(tosiloximetil) butil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato bruto resultante foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2. (S)-tert-butil 4-(((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il) metil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
O (S)-tert-butil 4-((R)-4-(1-hidroxiciclopropil)-2- (tosiloximetil) butil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato foi dissolvido em 30 mL de THF e foi adicionado MeMgBr (7,0 mL de uma solução 3,0 M, 2,0 equiv) e a mistura foi aquecida para refluxo por 56 horas. Depois de resfriado à temperatura ambiente, a mistura foi partida pela adição de água e a mistura transferida para um funil de separação. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2S04, filtrada e evaporada. O derivado de pirano foi purificado por cromatografia flash em sílica (40 g) eluído com 0-29% EtOAc em hexanos. Isto proporcionou 1,05 g (91% rendimento) de (S)-tert-butil 4- (((R)-4-oxaspiro[2,5] octo-6-il) metil)-2,2- dimetiloxazolidina-3-carboxilato. MS ESI +ve m/z 348 (M+Na).
PREPARAÇÃO F2
2-(trimetilsilil) etil (S)-2-amino-3- ((R)-6,6-dimetil- tetrahidro-2H-pirano-3-il)propil(metil)carbamato <formula>formula see original document page 414</formula>
Etapa 1. tert-butil (S)-1-((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il)- 3-hidroxipropano-2-ilcarbamato
O (S)-tert-butil 4-(((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il) metil) -2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (3,0 g, 9,17 mmol) e ácido sulfônico canforado (2,2 g, 9,17 mmol, 1,0 equiv) foram dissolvidos em 2 00 mL de MeOH e deixados para reagir a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi partida com solução de NaHCO3 saturada, o metanol removido à vácuo, e a mistura diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. Isso rendeu 1,70 g (65%) de tert-butil (S)-1-((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato, o qual foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 310 (M+Na).
Etapa 2. (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-((R)-4- oxaspiro[2,5]octo-6-il)propil 4-metilbenzenosulfonato
0 tert-butil (S)-1-((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il)-3- hidroxipropano-2-ilcarbamato (1,70 g, 5,92 mmol) e cloreto de tosila (4,5 g, 23,7 mmol, 4,0 equiv) foram dissolvidos em piridina (30 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 17 horas. A piridina foi removida à vácuo e o resíduo particionado entre EtOAc e 1,0 M HCl. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. O (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino) -3- ( (R)-4-oxaspiro [2,5]octo-6-il) propil 4-metilbenzenossulfonato foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com 0-29% EtOAc em hexanos. As frações foram evaporadas e usadas diretamente na próxima etapa. MS ESI +ve m/z 464 (M+Na).
Etapa 3. tert-butil (S)-1-((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il)- 3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato
0 (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino) -3-((R)-4-oxaspiro [2,5] octo-6-il) propil 4-metilbenzenossulfonato foi dissolvido em 100 mL de 33% NH2Me em etanol. A mistura foi aquecida para 50°C por 3 horas. Depois desse tempo, a análise LC/MS mostrou a formação da lamina desejada. A solução foi evaporada e o resíduo retirado com EtOAc, lavado com 10% K2CO3, salmoura, seco por Na2SO4, filtrado e evaporado. 0 tert-butil (S)-1-((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6- il)-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamato foi usado diretamente na próxima Etapa sem qualquer purificação. MS ESI +ve m/z 301 (M+l).
Etapa 4. (S)-tert-butil 1-(N-Metil-2-(trimetilsilil) etoxicarbonilamino) -3-((R)-4-oxaspiro [2,5] octo-6-il) propilcarbamato
O tert-butil (S)-1-((R)-4-oxaspiro[2,5]octo-6-il)-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamato foi dissolvido em 25 mL de acetonitrila e 10% K2CO3 (25 mL) e Teoc-OSu (1,54 g, 5,92 mmol) foram subseqüentemente adicionados. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A acetonitrila foi removida à vácuo e a mistura diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada. O tert-butil (S)-1-((R)-4-oxaspiro [2,5] octo-6-il)-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamato foi purificado por cromatografia flash em silica, eluido com 0-41% EtOAc em hexanos. As frações tratadas com ninhidrina foram evaporadas para um rendimento de 1,5 g (60% de rendimento por 3 etapas) de (S)-tert-butil 1-(N-Metil-2- (trimetilsilil)etoxicarbonilamino)-3-((R)-4-oxaspiro [2,5] octo-6-il) propilcarbamato como um xarope limpo. MS ESI +ve m/z 467 (M+Na).
Etapa 5. 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((R)-4- oxaspiro[2,5]octo-6-il)propil(metil)carbamato
O (S)-tert-butil 1-(N-Metil-2-(trimetilsilil) etoxicarbonilamino) -3-((R)-4-oxaspiro [2,5] octo-6-il) propilcarbamato (250 mg, 0,565 mmol) e hidrato de ácido tósico (132 mg, 0,694 mmol, 1,22 equiv) foram aquecidos para refluxo em metanol por 7horas. A solução foi então resfriada e evaporada. 0 resíduo foi retirado em EtOAc/lO% K2CO3 ( As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, seca por Na2SO4, filtrada e evaporada.
0 2-(trimetilsilil) etil (S)-2-amino-3-((R)-4-oxaspiro [2,5]octo-6-il)propil(metil)carbamato resultante foi usado diretamente na próxima Etapa sem qualquer purificação. MS ESI +ve m/z 343 (M+l).
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima:
1) 2-(trimetilsilil)etil (S)-2-amino-3-((R)-6,6-dimetil- tetrahidro-2H-pirano-3-il)propil(metil)carbamato usando
(S)-tert-butil 4-(((R)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-3- il) metil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato como na Etapa 1. EXEMPLO 1
(3R) -3-((R) -(3-clorofenil) (2-(etilamino)-2-oxoetoxi)metil)- N- ( (S)-l-ciclohexil-3-(metilamino) propano-2-il) piperidina-l-carboxamida (I-58A)
<formula>formula see original document page 418</formula>
Etapa 1. tert-Butil (2S)-2-((3R)-3-((3-clorofenil)(2- (etilamino)-2-oxoetoxi)metil) piperidina-l-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil)carbamato
Uma solução de (S)-tert-butil 2-amino-3- ciclohexilpropil(metil)carbamato (34,7 mg, 0,129mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi resfriada em banho de gelo e CDI (25 mg, 1,2 mmol) e DIEA (83,2 mg, 0,11 mL, 0,645 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à rt por 0,5 horas e foi adicionado 2-( (3-clorofenil) ((R)-piperidina-3-il) metoxi)-N-etilacetamida (40 mg, 0,129 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite, lavada com salmoura, seca por Na2SO4 e concentrada para gerar tert-butil (2S)-2- ((3R) -3-((3-clorofenil) (2-(etilamino)-2-oxoetoxi) metil) piperidina -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil(metil)carbamato bruto (60 mg, rendimento: 75,6 %) . MS (E/Z): 607 (M+H+). Etapa 2. (R)-3-( (R) - (3-clorofenil) (2-(etilamino)-2- oxoetoxi)metil) -N- ( (S) -l-ciclohexil-3- (metilamino) propano- 2-il) piperidina-l-carboxamida
A uma solução de TFA em CH2Cl2 (20%, v/v, 5 mL) sob agitação foi adicionado tert-butil (2S)-2-( (3R)-3-( (3- clorofenil) (2-(etilamino)-2-oxoetoxi) metil) piperidina-1- carboxamido) -3-ciclohexilpropil(metil)carbamato (60,3 mg, 0,099 mmol). A reação foi seguida por tlc (solvente eluente 5:1 éter petróleo/EtOAc) . Quando a reação foi completada, a mistura foi lavada seqüencialmente com satd aq NaHCO3 e água, seca por Na2SO4 e concentrada para gerar o produto, o qual foi purificado por um preparado de HPLC para proporcionar 3R-[R-(3-cloro-fenil)-etil carbamoil metoximetil]-piperidina-l-ácido carboxílico o (lS-ciclo hexilmetil-2-metilamino-etil)-amida (14 mg). 1H NMR (400MHz, MeOD) : 1,30-1,65 (m, 14H) , 1,77-1,89 (m, 7H) , 2,68 (s, 3H) , 2,89-2,97 (m, 2H) , 3,03-3,12 (m, 2H) , 3,23-3í34(m, 4H) , 3,69-3,84 (m, 3H) , 4,08-4,23 (m, 3H) , 7,22-7,26 (m, 1H) , 7,33-7,41 (m, 3H) . MS (E/Z) : 507 (M+H+) .
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima:
<table>table see original document page 419</column></row><table> <table>table see original document page 420</column></row><table> <table>table see original document page 421</column></row><table> <table>table see original document page 422</column></row><table>
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima no Exemplo 1 exceto pelo fato de que Et4N+F" foi usado para desproteger um grupo protetor Teoc na Etapa 2:
1) (R) -3- ( (R) - (3-clorofenil) (2-(etilamino)-2- oxoetoxi)metil)-N-((S) -1-(metilamino)-3-((R) - tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2-il) piperidina-1- carboxamida I*-3Oa
2) (R) -3- ( (R) - (3-clorofenil) (2-(etilamino)-2- oxoetoxi)metil) -N- ((S) -1- (metilamino) -3- (tetrahidro- 2H-pirano-4-il) propano-2-il) piperidina-l-carboxamida I*-31a
3) (R) -3- ( (R) - (3-clorofenil) (2-(etilamino)-2- oxoetoxi)metil) -N- ( (2S) -1- (metilamino) -3- ( (R) -oxepano- 3-il) propano-2-il) piperidina-l-carboxamida I*-61a
4) metil 2-( (R) -(3-fluorofenil) ((R)-1-((S)-1-((R) - 6,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-3-il)-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il) metoxi) etilcarbamato I*-154a 5) metil 2- ( (R) -(3,5-difluorofenil) ((R)-1-((S)-1- ((R)-6,6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-3-il)-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il) metoxi) etilcarbamato I*-155a
6) metil 2-((R) -((R)-1-((S)-i-((R)-6,6-dimetil- tetrahidro-2H-pirano-3-il)-3-(metilamino) propano-2- ilcarbamoil) piperidina-3-il)(fenil) metoxi) etilcarbamato I*156a
7) metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-1-((S)-1-( (R)- 6, 6-dimetil-tetrahidro-2H-pirano-3-il) -3- (metilamino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il) metoxi) etilcarbamato I*-157a
8) metil 2-((R) -(3-clorofenil) ( (R)-1-((S)-1-((R)-4- oxaspiro[2,5]octano-6-il)-3-(metilamino) propano-2- ilcarbamoil) piperidina-3-il) metoxi) etilcarbamato I*-158a
9) metil 2-((R) -(3-fluorofenil) ((R)-1-((S)-1-((R)-4- oxaspiro[2,5]octano-6-il)-3-(metilamino) propano-2- ilcarbamoil) piperidina-3-il) metoxi) etilcarbamato I*-159a
10) metil 2-((R)-(3,5-difluorofenil) ((R)-1-((S)-1- ((R)-4-oxaspiro[2,5]octano-6-il)-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il) metoxi) etilcarbamato I*-160a
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 1, exceto pelo fato de que 4 M HCl/dioxano foi usado para desproteger um grupo protetor Boc na Etapa 2: 1) (R)-3- ((R) -(3-clorofenil) (2- (2-ciano-3-
metilguanidino) etoxi) metil) -N-((S)-l-ciclohexil-3- (metilamino) propano-2-il) piperidina-l-carboxamida I*- 126(a).
EXEMPLO 2
Metil (S)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-((R)-1-( (IS, 2R) -1- ciclohexil-l-hidroxi-3- (metilamino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il)-4-hidroxibut i1carbamato
<formula>formula see original document page 424</formula>
Etapa 1. Metil (S)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-((R)-1- ((IS,2R) -1-ciclohexil -1-hidroxi -3-(N-metil-N-(t- butoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3- il)-4-hidroxibutilcarbamato
A uma solução de tert-butil (2R, 3S)-2-amino-3- ciclohexil-3-(trimetilsililoxi) propil(metil) carbamato (79,8 mg, 0,223 mmol) em CH2C12 anidro (2 mL) foi adicionado DIEA (190 μl;, 1,12 mmol) e CDI (36,2 mg, 0,223 mmol) . A mistura foi agitada a 0 °C por 45 min, e foi adicionado metil (S)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-hidroxi-4- ( (R)-piperidina-3-il) butilcarbamato (80,0 mg, 0,223 mmol) em uma porção, e a mistura foi deixada para aquecer a rt e agitada durante a noite. A reação foi partida com água e extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura e concentrados para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por um preparado de HPLC para proporcionar metil (S)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)- 4-((R)-1-((1S,2R)-1-ciclohexil -1- hidroxi -3- (N-metil-N- (t-butoxicarbonil) amino) propano -2- ilcarbamoil) piperidina -3- il) -4-hidroxibutilcarbamato (70 mg, 46,8%). MS (E/Z) : 671 (M+H+).
Etapa 2. Metil (S)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-((R)-1- ((1S,2R)-1-ciclohexil-l-hidroxi-3- (metilamino) propano-2- ilcarbamoil) piperidina-3-il) -4-hidroxibutilcarbamato (S) -4- (2-cloro-3-fluorofenil) -4-((R)-1-((1S,2R)-1- ciclohexil-l-hidroxi-3- (N-metil-N- (t-butoxicarbonil) amino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il)-A- hidroxibutilcarbamato (70 mg, 0,104 mmol) foi resfriado para 0 ºC e foi adicionado uma solução a 2 0% de TFA em CH2Cl2 (5mL). A mistura foi agitada a 0 0C por cerca de 20 min e partida com satd aq NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e então concentradas à vácuo para gerar o produto bruto, o qual foi purificado por um preparado de HPLC para proporcionar metil (S)-4-(2-cloro-3-fluorofenil)-4-((R)-1- ((1S,2R)-1-ciclohexil-l-hidroxi-3-(metilamino) propano-2- ilcarbamoil) piperidina-3-il)-4-hidroxibutilcarbamato (50 mg, rendimento 84%). 1H NMR (400MHz, MeOD): 0,90-1,87 (m, 18H), 1,87-2,08 (m, 2H), 2,10-2,22 (s, 1H), 2,60-2,72 (t, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,75-2,85 (t, 1H), 2,90-3,10 (m, 3H), 3,40-3,47 (m, 1Η), 3,60 (s, 3Η), 3,90-4,05 (d, 1Η), 4,05- 4,15 (m, 1Η) , 4,25-4,40 (d, 1H) , 7,10-7,20 (s, 1H) , 7,32- 7,41 (t, 1H) , 7,50-7,60 (t, 1H) . MS (E/Z) : 571,35 (M+H+) .
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aos descritos acima:
<table>table see original document page 426</column></row><table>
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aqueles descritos acima, exceto pelo fato de que as condições ácidas usadas para remover um grupo Boc na etapa 2 foram substituídas com hidrogenação na presença de PdCl2 para remover um grupo protetor Cbz:
<table>table see original document page 426</column></row><table> <table>table see original document page 427</column></row><table> <table>table see original document page 428</column></row><table>
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos aqueles descritos no Exemplo 2, exceto pelo fato de que Et4N+F" foi usado para desproteger um grupo protetor Teoc na Etapa 2:
1) metil (S)-A-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-4-( (3R)- 1- ( (S)-1-(metilamino)-3-(tetrahidro-2H-pirano- 3-il) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il) butilcarbamato I*-54a
2) metil (S)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxi- 4- ( (3R) -1-((S)-1-(metilamino)-3-(tetrahidro-2H- pirano-3-il) propano-2-ilcarbamoil) piperidina- 3-il) butilcarbamato I*-139a
3) metil (S)-4-(3-cloro-2-fluorofenil)-4-hidroxi- 4-((R)-1-((S)-1-(metilamino) -3-((R) - tetrahidro-2H-pirano-3-il) propano-2- ilcarbamoil) piperidina-3-il) butilcarbamato I*-142a
EXEMPLO 3
Metil 2-((R) -((R)-1-((S) - l-ciclohexil-3-(metilamino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il)(3-fluorofenil) metoxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 429</formula>
Etapa 1. Metil 2-( (R)-( (R)-1-((S)-l-ciclohexil-3-(N-metil- N-(t-butoxicarbonil)amino) propano-2-ilcarbamoil) piperidina-3-il)(3-fluorofenil) metoxi) etilcarbamato
A uma solução de tert-butil (S)-2-amino-3- ciclohexilpropilmetilcarbamato (65 mg, 0,24 mmol) e CDI (40 mg, 0,24 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 mL) resfriada em banho de gelo foi adicionado DIEA (104 mg, 0,81 mmol) . Após a adição, a mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, e uma solução de metil 2-((R)- (3- fluorofenil ((R)- piperidin - 3-il) metóxi) etilcarbamato (50 mg, 0,16 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) anidro foi adicionada em gotas. A mistura reacional foi deixada esquentar a temperatura ambiente (rt) e agitada durante a noite. Depois que a reação foi completada, o solvente foi removido à vácuo. O produto foi purificado por tlc preparativa para fornecer o isômero desejado de metil 2-((R) - ((R)-I- ((S)-1-ciclohexil -3- (N- metil -N- (t- butóxicarbonil) amino) propan -2-il- carbamoil) piperidin-3-il) (3-fluorofenil) metóxi) etilcarbamato (50 mg, 52 % de rendimento) . MS (E/Z) : 607 (M + H+) .
Etapa 2. metil 2-((R) - ((R)-I- ((S)-I- ciclohexil-3- (metilamino) propan -2 -il- carbamoil) piperidin -3- il) (3- fluorofenil) metóxi) etilcarbamato
Uma mistura de metil 2- ((R)- ((R) -1- ((S) -I- ciclohexil -3- (N - metil - N- (t-butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (3- fluorofenil) metóxi) etilcarbamato) (20 mg, 0,03 mmol) e uma solução de TFA a 20 % em CH2Cl2 anidro (2 mL) foi agitada por cerca de 1 hora em temperatura ambiente até que a reação fosse completada. 0 solvente foi removido por evaporação e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer metil 2- ((R)- ((R)-I- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (3- fluorofenil) metóxi) etilcarbamato (7,5 mg, 44 % de rendimento). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 0,90 (m, 1H) , 1,04 (m, 1H) , 1,11-1,45 (m, 8H) , 1,51 (m, 1H) , 1,71 (m, 7H) , 2,71 (s, 3H) , 2,91 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H) , 3,23 (m, 3H) , 3,61 (s, 3H) , 3,81 (m, 1H) , 4,07 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 7,09 (m, 1H) MS (E/Z): 507 (M + H+). Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
<table>table see original document page 431</column></row><table> <table>table see original document page 432</column></row><table> <table>table see original document page 433</column></row><table> <table>table see original document page 434</column></row><table>
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 3: <table>table see original document page 435</column></row><table> <table>table see original document page 436</column></row><table> <table>table see original document page 437</column></row><table> exceto pelo que Et4N+F" foi usado para desproteger um grupo protetor Teoc na etapa 2:
<table>table see original document page 438</column></row><table> <table>table see original document page 439</column></row><table> <table>table see original document page 440</column></row><table> <table>table see original document page 441</column></row><table> <table>table see original document page 442</column></row><table> <table>table see original document page 443</column></row><table> <table>table see original document page 444</column></row><table>
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 3 exceto pelo que H2 e Pd/C ou Pd(OH)2 foi usado para desporteger um grupo protetor Cbz na etapa 2:
1)metil 2-((R)-((R)- 1-((S) -1- ciclopentil - 3- (metilamino) propan-2- il- carbamoil) piperidin-3- il) (3-fluorofenil) metóxi) etilcarbamato I*-5a
2)metil 2-((R)-((R) -1- ((S) -1- ciclopentil - 3- (metilamino) propan-2- il- carbamoil) piperidin-3- il) (5 - fluoro -2- metilfenil) metóxi) etilcarbamato I*-24a
3)metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclopentil - 3 -(metilamino) propan-2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato I*-29a
4)metil 2- ( (R) -(3-fluorofenil) ((R) -1- ((S) -1- (4- hidroxiciclohexil) - 3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato I*-51a 5) metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- (metilamino) - 3-(4-oxociclohexil) propan-2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato I*-80a
6) raetil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R) -1-( (S) -1- (4- hidroxiciclohexil) - 3-(metilamino) propan-2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato I*-102a
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 3 exceto pelo que TFA a 20 %/CH2Cl2 (V/V) foi usado para desproteger um grupo protetor Teoc na etapa 2:
<table>table see original document page 445</column></row><table> <table>table see original document page 446</column></row><table>
EXEMPLO 4
Metil (S) - 4 -((R) -1- ((S) - 2 - amino -3- ciclohexilpropilcarbamoil) piperidin -3- il) -4-(3 - cloro
-2-fluorofenil) -4-hidroxibutilcarbamato (I-9A)
<formula>formula see original document page 446</formula>
Etapa 1. Metil (S) - 4-((R) -1- ((S) -2- (t- butoxicarbonilamino) - 3-ciclohexilpropilcarbamoil) piperidin-3-il) - 4- (3-cloro -2- fluorofenil) - 4- hidroxibutilcarbamato
À uma suspensão agitada de sal de HCl de metil (S) - 4-(3 - cloro- 2- fluorofenil) -4-hidróxi -4- ((R)-piperidin -3- il) buti lcarbamato (31,6 mg, 0,08 mmol) e (S) -4- nitrofenil 2-(t-butoxicarbonilamino) -3- ciclohexilpropilcarbamato (45 mg, 0,105 mol) em MeCN (1 mL) e CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado IDEA (80 /uL, 0,45 mmol) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias, diluída com éter (90 mL) , lavada com HCl aquoso a 5 % (2 0 mL) , NaOH aquoso 1M (20 mL) e salmoura (20 mL), então seca com MgSO4. A remoção do solvente deixou um sólido branco (61 mg) que foi aplicado em um cartucho SPE de sílica 2-g. 0 cartucho foi eluído seqüencialmente com EtOAc a 0, 25, 50, 75 e 100 % em hexano (15 mL de cada) para fornecer 5 frações. As frações 4 e 5 foram agrupadas e concentradas para fornecer metil (S) -4-((R) -1- ((S) -2-(t- butoxicarbonilamino)-3-ciclohexil propilcarbamoil) piperidin -3- il) -4-(3 - cloro -2-fluorofenil) -4- hidroxibutilcarbamato (35 mL) como um óleo.
Etapa 2. Metil (S) -4-((R) -1-( (S) - 2 - amino - 3- ciclohexil propilcarbamoil) piperidi -3-il) -A- (3 - cloro -2-fluorofenil) -4-hidroxibutilcarbamato
Metil (S) -4-((R) -1- ( (S)-2 (t-butoxicarbonilamino) -3-ciclohexilpropilcarbamoil) piperidi -3-il) -4-(3 - cloro -2-fluorofenil) - 4 -hidroxibutilcarbamato (35 mg, 0,055 mmol) foi dissolvido em MeCN (5 mL) e HCl aquoso a 5 % (5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. K2CO3 sólido foi adicionado e, após agitação por 1 hora, MeCN foi recuperado no evaporador rotatório. O resíduo aquoso foi extraído com CH2Cl2 (2 X 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A remoção do solvente deixou um sólido branco que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer metil (S) -4-((R) -1- ((S) - 2 - amino -3- ciclo hexilpropilcarbamoil) piperidi -3-il) -4-(3 - cloro - 2-fluorofenil) -4-hidroxibutilcarbamato como seu sal de TFA (28 mg).
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
<table>table see original document page 448</column></row><table>
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 4 exceto pelo que TFA a 20 %/CH2Cl2 (V/V) foi usado para desproteger um grupo protetor Boc na etapa 2:
<table>table see original document page 449</column></row><table>
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 4 exceto pelo que TFA a 20 %/CH2Cl2 (V/V) foi usado para desproteger um grupo protetor Teoc na etapa 2:
<table>table see original document page 450</column></row><table>
O composto seguinte foi preparado usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 4:
Metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- (lr,3S,4R)-3,4-difluorociclopentil) - 3-(metilamino) propan-2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
EXEMPLO 5
Metil (S) -4-(3 - cloro-2,4 - difluorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1-ciclohexil -3- (metilamino) propan - 2 - il- carbamoil) piperidin -3- il) -4- hidroxibutilcarbamato (I- 23a) ((R) -1- ((S) -1-ciclohexil -3-(Ν - metil - N-(2- trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) propan- 2 - il- carbamoil) piperidin -3-il) -4- hidroxibutilcarbamato
À uma solução agitada de metil (S) - 4- (3 - cloro - 2,4-dfluorofenil) -4-hidróxi -4-((R)-piperidin -3-il) butil carbamato (25 mg, 0,066 mmol) e 4- nitrofenil (S) -3- ciclohexil -1- ((2- trimetilsilil) etilcarbamato) metilamino) propan -2-il) carbamato (42 mg, 0,088 mol) em MeCN (1 mL) e CH2Cl2 (1 mL) foi adicionada DIEA (0,06 mL, 0,34 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias, diluída com éter (90 mL) , lavada com HCl aquoso a 5 % (20 mL), NaOH aquoso 1 M (20 mL) e salmoura (20 mL), e seca com MgSO4. A remoção do solvente deixou um sólido branco (61 mg) que foi aplicado em um cartucho SPE de sílica 2-g. 0 cartucho foi eluído seqüencialmente com EtOAc a 0, 25, 50, 75 e 100 % em hexano (15 mL de cada) para fornecer 5 frações. As frações 3, 4 e 5 foram agrupadas e concentradas para fornecer metil (S) -4-(3 - cloro-2,4 — difluorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3-(N - metil - N- (2- trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) propan- 2 - il -carbamoil) piperidin -3- il) -4- hidroxibutilcarbamato (48 mg) como um óleo.
Etapa 2. metil (S) -4-(3 - cloro- 2,4 — difluorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1-ciclohexil -3- (metilamino) propan - 2 - il-carbamoil) piperidin -3- il) -4- hidroxibutilcarbamato
A uma solução agitada de metil (S) -4-(3 - cloro- 2,4- dfluorofenil) -4-((R) -1- ((S) -1-ciclohexil -3-(N - metil - N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) propan - 2 - il-cabamoil) piperidin -3- il) - 4-hidroxibutilcarbamato (48 mg, 0,066 mmol) em MeCN (2 mL) foi adicionado Et4N+F" (200 mg, 1,3 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias e submetida dirtetamente a HPLC preparativa para fornecer o sal de TFA de metil (S) - 4-(3 - cloro-2,4 - difluorofenil) - 4-( (R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan - 2 - il-carbamoil) piperidin-3-il) -4-hidroxibutilcarbamato (34 mg, 74 %) como um xarope.
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
<table>table see original document page 452</column></row><table> <table>table see original document page 453</column></row><table> <table>table see original document page 454</column></row><table> etapa 2, foi substituído por hidrogenação na presança de PbCl2 para remover um grupo protetor Cbz:
<table>table see original document page 455</column></row><table>
Os compostos seguintes foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 5: <table>table see original document page 455</column></row><table>
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 5 exceto pelo que TFA a 20 %/CH2Cl2 (V/V) foi usado para desproteger um grupo protetor Boc na etapa 2:
I*-120a - metil -2((R) - ((R) -1- ((S) -1- (4,4- difluorociclohexil) -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (3- fluorofenil) metóxi) etilcarbamato
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 5 exceto pelo que o H2 e PdCl2 foram usados para desproteger um grupo protetor Cbz na etapa 2:
I*-lla- metil 2 - ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((3R*,4S*)- 4-isobutilpirrolidin -3- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
I*-44a- metil 2-((R) - (3- clorofenil) ((R) -1- ((3R*,4S*) -A- ciclobutilmetil) piperidin-3-il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 5 exceto pelo que TFA a 20 %/CH2Cl2 (V/V) foi usado para desproteger um grupo protetor Teoc na etapa 2:
<table>table see original document page 456</column></row><table> <table>table see original document page 457</column></row><table> <table>table see original document page 458</column></row><table> <table>table see original document page 459</column></row><table> <table>table see original document page 460</column></row><table>
EXEMPLO 6
2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil - 3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato (I-53A) 5 <formula>formula see original document page 461</formula>
Etapa 1. 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R) -(3- clorofenil) (2- hidroxietóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato
Uma mistura de sal de HCl de 2-((R)-(3- clorofenil) ((R)-piperidin-3-il) metóxi) etanol, (S) -4- nitrofenil -1- ciclohexil -3- (2- (trimetilsilil) etoxicarbonilmetilamino) propan -2- il- carbamato (0,3724 g, 0,78 mmol, 1,3 equiv.) e DIEA (2 mL, 12 mmol, 20 equiv.) em CH2Cl2 foi agitada a temperatura ambiente por 17 horas. Depois que os solventes foram removidos à vávuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5μ C 18(2) 100 A, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN / H2O 70 % - 90 %, CF3COOH a 0,1 % por 8 min. e, então, CH3CN / H2O a 90 %, CF3COOH a 0,1 % por 7 min., taxa de fluxo 25 mL / min) para dar 0,1880 g (51 % em 3 etapas) de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) - 3- ((R)-(3- clorofenil) (2- hidroxietóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato. LC-MS (3 min ) Tr = 2,52 min , m/z 612, 610 (M H+) . Etapa 2. 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R)-(3- clorofenil) (2- ( (4-nitrofenóxi) carbonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato
Uma mistura de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) - 3- ((R)-(3- clorofenil) (2- hidroxietóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (0,1880 g, 0,3 mmol, 1,0 equiv.), DMPA (0,150 g, 1,2 mmol, 4 equiv.), DIEA (1 mL, 6 mmol, 20 equiv.), e 4-nitrofenol cloroformato (0,1346 g, 1,67 mmol, 2,2 equiv.) em CH2Cl2 (6 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi diretamente usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC- MS (3 min.) Tr = 2,68 min., m/z 777, 775 (M H+) .
Etapa 3. 2-((R)-(3- clorofenil) ((R)-K(S) -1- ciclohexil - 3- (2- trimetilsilisil) etoxicarbonilmetilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R)-(3- clorofenil) (2- ((4-nitrofenóxi) carbonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato em CH2Cl2 (1 mL, ca. 0,044 mmol), obtido como descrito acima, e NH3 2,0 M em EtOH (4 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 19 horas. Depois que os solventes foram removidos à vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100 A, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN / H2O 70 % 90 %, CF3COOH a 0,1 % por 8 min. e, então, CH3CN / H2O a 90 %, CF3COOH a 0,1 % por 6 min., taxa de fluxo 25 mL/min) para dar 2-((R)-(3- clorofenil) ((R)-K(S) -1- ciclohexil -3- (2- trimetilsilisil) etoxicarbonilmetilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (0,0250 g, 87 %). LC-MS (3 min) Tr = 2,36 min., m/z 655, 653 (M H+). Etapa 4. 2-((R) -(3- clorofenil) ((R)-1((S) -1- ciclohexil - 3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma mistura de 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) - 1- ciclohexil -3- (2- trimetilsilil) etoxicarbonilmetilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin- 3-il) metóxi) etilcarbamato (0,0250 g, 0,038 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL) em CH2Cl2 (5 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Depois que os solventes foram removidos à vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100 A, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN / H2O 10 % - 90 %, CF3COOH a 0,1 % por 13 min., taxa de fluxo 25 mL / min) para dar 2- ((R)-(3- clorofenil) ((R)-K(S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato como seu sal de TFA (0,0205g, 86 %) . LC-MS (3 min) Tr = 1,49 min., m/z 511, 509 (M H+); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,28-7,12 (m, 4H) , 4,20 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 4,11-3,99 (m, 3H) , 3,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,87 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 12,6; 10,2 Hz, 1Η) , 2,84 (dd, J = 10,2 Hz, 1Η) , 2,73-2,63 (m, 2Η), 2,61 (s, 3Η), 1,71-0,75 (m, 18Η).
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aquele descritos acima:
<table>table see original document page 464</column></row><table>
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima exceto pelo que (R)-(3- clorofenil) ((R)-piperidin-3-il) metanol foi usado na etapa 1:
<formula>formula see original document page 464</formula> <table>table see original document page 465</column></row><table>
EXEMPLO 7
Metil (S) -4- acetamido -4- (3- clorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) butilcarbamato (I-24A)
<formula>formula see original document page 465</formula>
Uma mistura de sal de fumarato de metil (S) -4- do -4- (3- clorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) -A- hidróxibutilcarbamato (0,0658 g) , acetonitrila (8 raL) , e H2SO4 conc. (20 gotas) em CH2Cl2 foi agitada a temperatura ambiente por 4 dias. A mistura foi neutralizada com DIEA e o solvente foi removido à vácuo. 0 produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5μ C18 (2) 100 A, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN / H2O 10 % -» 90 %, CF3COOH a 0,1 % por 13 min., taxa de fluxo 25 mL/min) para dar o sal de TFA de metil (S) -A- acetamido -4- (3- clorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) butilcarbamato (0,0062 g) e o sal de TFA de (R) -A- acetamido -4- (3- clorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) butilcarbamato (0,0192 g).
Dados para o sal de TFA de (S) -4- acetamido -4- Ο- clorofenil) -4- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin- 3 -il) butilcarbamato: LC-MS (3 min) Tr = 1,40 min., m/z 578, 580 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,88 (s, 1H) , 7,26-7,14 (m, 4H), 4,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,78 (d, J= 12,3 Hz, 1H) , 3,52 (s, 3H) , 3,03-2,96 (m, 3H) , 2,89 (dd, J = 12,6; 10,2 Hz, 1H) , 2,62 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) , 2,39-0,73 (m, 24H).
Dados para o sal de TFA de (R) -A- acetamido -A- (3- clorofenil) -A- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) butilcarbamato: LC-MS (3 min) Tr = 1,36 min., m/z 578, 580 (MH+); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,79 (s, 1H) , 7,24-7,12 (m, 4H), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,83 (d, J = 12,6 Hzi 1H), 3,51 (s, 3H) , 3,07-2,94 (m, 3H) , 3,07-2,94 (m, 3H) , 2,83 (dd, J = 12,6; 10,0 Hz, 1H) , 2,60 (s, 3H) , 1,93 (s, 3H) , 2,37-0,74 (m, 24H).
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima: <table>table see original document page 467</column></row><table>
EXEMPLO 8
I*-19a-metil 2-((R)-((R) -1- ((1S,2R) -1- ciclohexil -1- hidróxi -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 467</formula>
Etapa 1. metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((1S,2R)- 1 -ciclohexil-1- hidróxi -3- (N-metil-N-(terc-
butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin- 3-il) metóxi) etilcarbamato
Metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((1S,2R)- 1 -ciclohexil -1- hidróxi -3- (N- metil -N- (terc- butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato foi obtido usando procedimento análogo ao Exemplo 2, Etapa 1, usando metil 2- ((R)- fenil ((R) -piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato na
Etapa 1.
Etapa 2. metil 2- ((R)- ((R) -1- ((1S,2R)- 1 -ciclohexil -1- hidróxi -3- (N- metil -N- (terc-butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((IS,2R)- 1 -ciclohexil -1- hidróxi -3- (N- metil -N- (terc-butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (5 mg, 0,008 mmol) em EtOH (2 mL) foi agitada com 10 % Pd/C (5 mg) sob H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite. Após remover o solvente à vácuo, o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 3. metil 2- ((R)- ((R) -1- ((1S,2R)- 1 -ciclohexil -1- hidróxi -3- (meti lamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
A solução de metil 2- ((R)- ((R) -1- ((1S,2R)- 1 - ciclohexil -1- hidróxi -3- (N- metil -N- (terc- butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato em 20 % (V/V) CH2Cl2 (1 mL) foi agitado por 1 h. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado via HPLC preparativa para produzir metil 2- ((R) -((R) -1- ((1S,2R)- 1 -ciclohexil -1- hidróxi -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (fenil) metóxi) etilcarbamato (1,01 mg)
EXEMPLO 9
I*-38a- metil 2- ((R)- ((R) -1- ((R)- 2-amino -3- fenoxipropilcarbamoil) piperidin-3-il) (3- clorofenil) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 469</formula>
Etapa 1. Metil 2- ((R)- ((R) -1- ((R)- 2-(Ν- tercbutóxicarbonil) amino -3- fenoxipropilcarbamoil) piperidin -3- il) (3- clorofenil) metóxi) etilcarbamato
DIEA (66 mg, 0,52 mmol) em 2 mL de diclorometano anidro a 0°C. Após a mistura ter sido agitada por 1,5 h, a solução de metil 2- ((R)- (3- clorofenil)((R)-piperidin-3- il) metóxi) etilcarbamato (84 mg, 0,26 mol) e foi adicionado em 2mL de diclorometano anidro. A mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrata sob vácuo para remover o solvente, e o resíduo foi purificado por TLC preparativa para produzir metil 2- ((R)- ((R) -1- ((R)- 2-(N-tercbutóxicarbonil) amino -3- fenoxipropilcarbamoil) piperidin-3-il) (3- clorofenil) metóxi) etilcarbamato bruto (152 mg), o qual foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Etapa 2. metil 2- ((R)- ((R) -1- ((R)- 2-amino -3- fenoxipropilcarbamoil) piperidin-3-il) (3- clorofenil) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de TFA 20% em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada ao metil 2- ((R)- ((R) -1- ((R)- 2-(N- tercbutóxicarbonil) amino -3- fenoxipropilcarbamoil) piperidin -3- il) (3- clorofenil) metóxi) etilcarbamato (150 mg, 0,24 mmol) a 0°C. A reação foi agitada por lhe concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o metil 2-((R)-((R) -1- ((R)- 2- amino -3- fenoxipropilcarbamoil) piperidin -3- il) (3- clorofenil) metóxi) etilcarbamato (70 mg, 56 %).
Os compostos seguintes foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima exceto que foi usado o gás hidrogênio.
I*-35A-metil 2-((R)- ((R) -1- ((S) -2- amino -5- metóxi- 4,4-dimetilpentilcarbamoil) piperidin -3- il) (3- clorofenil) metóxi) etilcarbamato
I*-14a-metil 2-((R) - ((R) -1- ((S)- 2-amino -5- metóxi- 4,4-dimetilpentilcarbamoil) piperidin -3- il) (3- fluorofenil) metóxi) etilcarbamato
EXEMPLO 10 I*-8a-metil 2- ((R)-(3- clorofenil) ( (R) -1- ((S)- 5,5- dimetil -1- (metilamino) hexan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 471</formula>
Etapa 1. (S)-prop -1- en -2- il 5,5-dimetil -1- (N-metil- N- (trimetilsililetóxicarbonil) amino) hexan -2- il — carbamato
Em (S) -2- (trimetilsilil) etil 2-amino-5,5- dimetilhexil (metil) carbamato (34 mg, 0,113 mmol, 1,0 equiv) e K2CO3 (50 mg, 0,362 mmol, 3,0 equiv) foram adicionados CH2Cl2 e a solução foi resfriada a 0°C. Isopropenilcloroformato (41 mg, 0,339 mmol, 3,0 equuiv) foi adicionado e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3 h. A solução foi filtrada, evaporada e o solvente residual removido sob vácuo para produzir (S)-prop -1- en -2- il 5,5-dimetil -1- (N-metil- N- (trimetilsililetóxicarbonil) amino) hexan -2- il- carbamato e usado sem outra purificação. Etapa 2. metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ( (R) -1- ((S)- 5,5-dimetil -1- (N-metil-N- (2- trimetilsililetoxicarbonil)amino) hexan -2- il-carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
O (S)-prop -1- en -2- il 5,5-dimetil -1- (N-metil-N- (2- trimetilsililetóxicarbonil) amino) hexan -2- il- carbamato resultante foi dissolvido em THF (5 mL) e metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R)-piperidin- 3-il) metóxi) etilcarbamato (4 0 mg, 0,1227 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado e a mistura aquecida a 50cC durante a noite. Após a completa reação, a solução foi lavada com HCl 0,5 M, salmoura, então seca com Na2SO4, filtrada, e evaporada produzindo metil 2-((R) -(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) 5,5- dimetil -1- (N-metil-N-(2- trimetilsililetóxicarbonil) amino) hexan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato bruto que foi levado diretamente para a próxima etapa.
Etapa 3. metil 2- ((R)- (3- clorofenil)((R) -1- ((S) 5,5- dimetil -1- (metilamino) hexan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
Metil 2-((R) -(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) 5,5-dimetil -1- (N-metil-N-(2- trimetilsililetóxicarbonil) amino) hexan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato foi dissolvido em CH3CN e tratado com 75 mg (0,504 mmol, 4,5 equiv) de TEAF e a mistura foi aquecida a 55°C por 3 h. A solução foi evaporada e purificada por HPLC preparativa para produzir metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) 5,5-dimetil -1- (metilamino) hexan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato.
EXEMPLO 11
I*130a-metil 2-((R)- (3- clorofenil)((R) -1- ((2S,3R) -1- ciclohexil -3- (metilamino) pentan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 473</formula>
Etapa 1. metil 2- ((R)- (3- clorofenil)((R) -1- ((2S,3R) - 1- ciclohexil -3- (metil((2- (trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) pentan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
A uma solução de 4 - nitrofenol cloroformato (14 mg, 0,068 mmol) e 2-(trimetilsilil) etil (2S,3R) -2- amino -1- ciclohexilpentan -3- il (metil) carbamato (23 mg, 0,068 mmol) em DCM anidro foi adicionado TEA (12 μm, 0,88 mmol) . A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 5 min. Uma solução de metil 2-((R)-(3- clorofenil)((R)- piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (26 mg, 0,82 mmol) foi adicionada em DCM (2 mL) , seguido por TEA (0,5 mL) , então agitada por mais 3 0 min. 0 solvente foi removido sob vácuo, a pasta foi purificada através de HPLC preparativa para produzir metil 2-((R) - (3- clorofenil) ((R) -1- ( (2S,3R) -1- ciclohexil -3- (metil((2- (trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) pentan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (17 mg) MS ESI +ve m/ζ 695 (Μ + Η) .
Etapa 2. metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ( (R) -1- ((2S,3R) - 1- ciclohexil -3- (metilamino) pentan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
Metil 2-((R)-(3- clorofenil) ( (R) -1- ((2S,3R) -1- ciclohexil -3- (metil((2- (trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) pentan -2- il-carbamoil) piperidin- 3-il) metóxi) etilcarbamato (17 mg) foi dissolvido em DCM/TFA (4/1 mL) e agitado por 30 min. Após concentrada, a pasta foi purificada através de HPLC preparativa para produzir o sal metil 2-((R)-(3- clorofenil)((R) -1-((2S,3R) -1- ciclohexil -3- (metilamino) pentan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato TFA (11,9 mg).
EXEMPLO 12
I*-114a-metil 2-((R) - ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (3,5-difluoro -2- hydróxifenil) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 474</formula> Etapa 1. metil 2-((R)- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N-metil-N- (terc-butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (3,5-difluoro -2- hidróxifenil) metóxi) etilcarbamato
Metil 2- ((R)- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N- metil-N- (terc-butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (3,5-difluoro -2- hidróxifenil) metóxi) etilcarbamato foi obtido seguindo procedimentos análogos ao Exemplo 3, Etapa 1, usando metil 2-((R) -2- benzilóxi)-3,5-difluorofenil) ((R) - piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato e (S)-benzil 2-amino -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato na Etapa 1. Etapa 2. metil 2-((R)-((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (3,5-difluoro -2- hidróxifenil) metóxi) etilcarbamato
Metil 2- ((R)- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N- metil-N-(terc-butoxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (3,5-difluoro -2- hydróxifenil) metóxi) etilcarbamato (100 mg, 0,131 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e Pd/C (20 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em 30 psi a temperatura ambiente por 2 h. A suspenção foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir metil 2- ((R) -((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan - 2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (3,5-difluoro -2- hidróxifenil) metóxi) etilcarbamato (20 mg, 28 %). EXEMPLO 13
I*-2a-metil 2-((R)-((R) -1- ((S) -1- ciclohexil (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- (fenil) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 476</formula>
Etapa 1. metil 2- ((R)- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N-metil-N- (benzilcarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
Metil 2-((R)- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N- metil-N-(benzilcarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato foi obtido usando os procedimentos análogos ao Exemplo 3, Etapa 1, metil 2-((R)-(3- clorofenil)((R)-piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato a (S)-benzil 2-amino -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato na Etapa 1. Etapa 2. metil 2-((R) -((R)-1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
Um recipiente de 100 mL foi enchido com metil 2- ( (R) - ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N-metil-N- (benzilcarbonil) amino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato (230 mg, 0,35 mmol) e Pd(OH)2 (45 mg) foi dissolvido em MeOH (35 mL) sobre H2 e agitado por 1 h. Após completada a reação, a mistura foi filtrada. A solução foi evaporada dando o produto bruto (120 mg) , que foi purificado por HPLC preparativa para obter a molécula alvo (50,2 mg, 29 %).
EXEMPLO 14
I*-105a - metil 2-((R) - (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ((1R,2S) -2- hidróxiciclohexil) -3- (metilamino) propan - 2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 477</formula>
Etapa 1. metil 2-((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- (1- ((1R*,2S*) -2- hidróxiciclohexil) -3- (N- metil -N-(terc- butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
Metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- (1- ((1R*,2S*) - 2-hidróxiciclohexil) -3- (N-metil-N- (terc-butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi)
etilcarbamato foi obtido seguindo os procedimentos análogos ao Exemplo 3, Etapa 1, usando metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R)-clorofenil) ( (R)-piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato e terc-butil 2-amino -3- ((1R,2S) -2- (terc- butildimetilsililoxi) ciclohexil) propil (metil) carbamato na Etapa 1.
Etapa 2. metil 2-( (R) - (3- clorofenil) ((R) -1- ((R) -1- ((IR*,2S*) -2- hidróxiciclohexil) -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
Metil 2-((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((R) -I- ((IR*,2S*) -2- hidróxiciclohexil) -3- (N-metil -N-(terc- butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamoil) piperidin-
3-il) metóxi) etilcarbamato (30 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl / CH3OH (3 mL, 2 Μ) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 h. Após a reação ter sido completada o produto foi concentrado sob vácuo e purificado via HPLC preparativa para produzir o produto desejado metil 2- ((R) — (3 — clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ((1R*,2S*) -2- hidróxiciclohexil) -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (3 mg, 14 %) e produtos colaterais I*-104a-metil 2- ((R) - (3- clorofenil) ((R) -1- ((R) -1- ((1R*,2S*) -2- hidróxiciclohexil) -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (4,5 mg, 21 %) .
EXEMPLO 15
I*-127a-metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- (N'- ciano -N-((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamimidoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 479</formula>
Etapa 1. Cianocarbonimidoditionato de potássio
À uma mistura de amina cianamida (21 g, 0,5 mol) e dissulfeto de carbono (58,5 g, 46 mL, 0,77 mol) em EtOH anidro (62,5 mL) foi adicionada em gotas uma solução de hidróxido de potássio (56,2 g, 1 mol) em EtOH (210 mL) a -2- 0 °C.A mistura foi mantida a mesma temperatura por 3 horas. O precipitado foi então filtrado, lavado com EtOH 15 frio, e seco para produzir cianocarbonimidoditionato de potássio (68 g, 70 %) .
Etapa 2. cianocarbonimidoditionato de dimetila
À uma mistura de cianocarbonimidoditionato de potássio (19,4 g, 0,1 mmol) em 100 mL de metenol e 150 mL de água foi adicionado, em gotas, sulfato de dimetila (15,1 g, 0,12 mol) . A mistura foi deixada descansando durante a noite a temperatura ambiente. 0 precipitado foi separado e recristalizado por IPA-isopropiléter para dar cianocarbonimidoditionato de dimetila (11 g, 75 %) .
Etapa 3.(S)-terc-butil 2-((cianoimino)(tiometil) metilamino) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato
A uma solução de (S)-terc-butil 2-amino -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (1,08 g, 4 mmol) em CH3CN (15 mL) e Et3N (3 mL) foi adicionado cianocarbonimidoditionato de dimetila (642 mg, 4,4 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo por 4 h. A mistura reacional foi concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por coluna dando (S)-terc-butil 2-((cianoimino) (tiometil) metilamino) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (450 mg, 31 %)
Etapa 4. metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- (N'- ciano - N-((S) -1- ciclohexil -3- (N-metil -N- (terc- butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamimidoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
À uma solução de (S)-terc-butil 2-((cianoimino) (tiometil) metilamino) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (200 mg, 0,543 mmol) em DMF (8 mL) e Et3N (0,5 mL) foi adicionado metil 2-((R) - (3- clorofenil) ((R)- piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (178 g, 0,543 mmol). A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (100 mL) , lavada com água (3 0 mL χ 4) , então seca com Na2SO4 e concentrada para dar o resíduo, que foi purificado por coluna dando metil 2-((R) - (3- clorofenil) ((R) -1- (N'- ciano - N-((S) -1- ciclohexil -3- (N-metil -N-(terc- butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamimidoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (8 mg, 2 %).
Etapa 5. metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- (N' - ciano - N-((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan - 2- il-carbamimidoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
O metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- (N'- ciano - N-( (S) -1- ciclohexil -3- (N - metil - N-(terc- butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamimidoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (8 mg, 0,0124 mmol) foi dissolvido em uma solução de HCl / dioxano 4 N (5 mL). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 h e então concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto (4 mg, 59 %).
EXEMPLO 16
I*-11a-metil 2- ((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamotioil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 481</formula> Etapa 1. metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N- metil -N- (terc-butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamotioil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
À uma solução de (S)-terc-butil 2-amino -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (326 mg, 1 mmol), DIEA (258 mg, 2 mmol) e metil 2-((R) -(3- clorofenil) ((R)- piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (270 mg, 1 mmol) em acetato de etila (6 mL) foi adicionada em gotas uma solução de di-imidazol -1- il-metanotiona (194 mg, 1 mmol) em acetato de etila (4 mL) a 0-5 °C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente por 3-4 h, a mistura foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL) , a camada orgânica foi então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para dar o resíduo, que foi purificado por TLC preparativa para produzir metil 2- ( (R) - (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N- metil -N- (terc-butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamotioil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato. MS ESI +ve m/z 638 (Μ + H).
Etapa 2. metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamotioil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
Métil 2-((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (N- metil -N- (terc-butóxicarbonil) amino) propan -2- il- carbamotioil) piperidin-3 -il) metóxi) etilcarbamato (640 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em uma solução de TFA / CH2Cl2 20 % (V/V) (5 mL) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, uma solução saturada de bicabonato de sódio foi adicionada em gotas para ajustar o pH para 7-8. A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (3 χ 15 mL), lavada com salmoura, então seca com Na2SO4, concentrada à vácuo. 0 resíduo foi purificado com HPLC preparativa para produzir metil 2- ((R)- (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamotioil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (10 mg, 19 %).
EXEMPLO 17
I*-lOa-metil 2-( (S) - ciclohexil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 483</formula>
Etapa 1. metil 2-((R)- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
Uma mistura de sal de fumarato (0,120 g) de metil 2- ((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato, HCO2NH4 (1,200 g) , e Pd/C 10 % (0,150 g) em MeOH foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi filtrada para separar os precipitados que foram lavados com MeOH. Após o solvente ser evaporado sob pressão reduzida, o metil 2-((R)- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato bruto que foi diretamente usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 489 (Μ + H).
Etapa 2. metil 2- ((S)- ciclohexil ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
Um recipiente misturador Parr foi enchido com metil 2- ((R) -((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato, 0,1595 g de Rh / Al2O3 5 %, e MeOH. 0 recipiente foi colocado em um misturador de hidrogenação Parr e pressurizado a 60 psi. Após a reação, o recipiente foi misturado por 27 h, os componetes foram filtrados através de filtro de HPLC e lavado com MeOH. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por fase reversa para dar o sal de TFA de metil 2- ( (S) - ciclohexil ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato. MS ESI +ve m/z 495 (Μ + H) . 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 4,04 - 3,89 (m, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 3,58 - 2,64 (m, 9H), 2,60 (s, 3H), 1,72 - 0,77 (m, 29H).
EXEMPLO 18 I*-57a-metil 2- ((IR)- (2- fluorofenil) ((3R) -1- (1- (metilamino) -3- ((R) -oxepan -3- il) propan -2- il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 485</formula>
Etapa 1. metil 2- ((IR)-(2- fluorofenil) ((3R) -1- (1- (metilamino) -3- ( (R) -oxepan -3- il) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
À uma solução de sal de TFA de metil 2-((IR)-(3- cloro -2- fluorofenil) ( (3R) -1- (1- (metilamino) -3- ((R) - oxepan -3- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (12 mg, 0,018 mmol) em MeOH (5 mL) foram adicionados HCO2NH4 (1,2 g) e Pd/C 10 % (50 mg). A mistura foi agitada por Ih a temperatura ambiente. 0 catalisador foi retirado por filtração e a solução foi concentrada, o resíduo foi purificado por HPLC para dar metil 2-((IR)-(2- fluorofenil) ((3R) -1- (1- (metilamino) - 3- ( (R) -oxepan -3- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin- 3-il) metóxi) etilcarbamato como um sal de TFA (1,84 mg, 16 %) .
Os compostos seguintes foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima exceto que foi usado o gás hidrogênio:
I*-21a-metil 2-((R) - ((R) -1- ((S) -1- (metilamino) - 3-((R)-oxepan -3- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin - 3- il) (fenil) raetóxi) etilcarbamato seguindo o Exemplo 18, Etapa 1, usando metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- (metilamino) -3- ( (R) - oxepan -3- il) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato
I*-74a-metil 2-((R) -((3R) -1- ((S) -1- (3- noradamantil) -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato seguindo Exemplo 18, Etapa 1, usando metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- (3- noradamantil) -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato.
EXEMPLO 19
I*-3a-metil 2-( (R) - ( (R) -1- ((S) -1- (metilamino) -3- (tetra-2H-piran -4- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
Etapa 1. metil 2-( (R) ((R) -1- ((S) -1- (N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) -3- (tetrahidro-2H- piran -A- il) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 486</formula> Um frasco de 50 mL foi enchido com metil 2- ( (R) - (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- (N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) -3- (tetrahidro-2H- piran -4- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato (100 mg, 0,15 mmol) e Pd(OH)2 (2 0 mg) foi dissolvido em MeoH (5 mL) sob H2. Após agitação por 0,5 h, a mistura foi filtrada, evaporada para dar metil 2-((R) - ((R) -1- ((S) -1- (N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) -3- (tetrahidro-2H-piran -4- il) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato (20 mg, 21 %) que foi usada sem purificação adicional.
Etapa 2. metil 2-( (R) - ( (R) -1- ((S) -1- (metilamino) -3- (tetrahidro-2H- piran -4- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
Em um balão de fundo redondo foi colocado metil 2- ((R) -((R) -1- ((S) -1- (N-metil-N-(2- (trimetilsilil) etoxicarbonil) amino) -3- (tetrahidro-2H-piran -4- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato (20 mg, 0,03 mmol) e TEAF (15mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 15 mL de MeCN. A solução foi deixada agitando em refluxo por 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por HPLC preparativa para dar metil 2- ((R) - ( (R) -1- ((S) -1- (metilamino) -3- (tetrahidro-2H- piran -4- il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (fenil) metóxi) etilcarbamato (6,24 mg, 42 %) .
EXEMPLO 20 I*-45a-(R) -3- ((R)-(3- clorofenil) (4-(metilamino) -A- oxobutóxi) metil) - N-((S)) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidino -1- carboxamida
<formula>formula see original document page 488</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-((R)-(3- clorofenil) (3- cianopropóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
A uma suspensão de NaH (763 mg, 19,1 mmol) e (R)-terc- butil 3-((R)-(3- clorofenil) hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato (1,55 g, 4,77 mmol) em CH3CN (20 mL) a 0-5 0C foi adicionada, em gotas, uma solução de A- bromobutironitrila (3,17 g, 21,5 mmol) em CH3CN (5 mL) ; a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em uma solução aquosa saturada de NH4Cl, e acetato de etila (50 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água (3 χ 2 0 mL) e salmoura, então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir (R)-terc-butil 3-((R) - (3- clorofenil) (3- cianopropóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (0,44 g, 21 % de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,38 - 7,28 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,77 (q, 2H) , 1,62 (m, 1H), 1,59 (Μ, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,12 (d, 1H).
Etapa 2. metil 4-( (R) -(3- clorofenil) ((R)-piperidin-3-il) (metóxi) butanoato
(R)-terc-butil 3-((R)-(3- cianopropóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (200 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em 20 mL de CH3OH, e HCl foi borbulhado na mistura por 30 min a -78 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, então mantida sob refluxo por outras 6 h. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com solução saturada de NaHCO3, a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL). A camada ogânica foi então seca com NaSO4 e evaporada para dar o metil 4-((R)- (3- clorofenil) ( (R)-piperidin-3-il) (metóxi) butanoato bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (75 mg, 46 % de rendimento). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,35 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 3,56 (m, 3H), 3,31 - 3,25 (m, 5H), 2,96 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,38 - 1,19 (m, 2H), 0,95 (d, 1H).
Etapa 3. metil 4-((R)- ((R)-1((S)) -1- (terc- butóxicarbonil (metil) amino) -3- ciclohexilpropan -2- il- carbamoil) piperidin -3- il) (3- clorofenil) metõxi) butanoato
A uma solução de (S)-terc-butil -2- amino -3- ciclohexil-propil-(metil) carbamato (165 mg, 0,61 mmol) e DIEA (3 mL) em CH2Cl2 anidro (10 mL) foi adicionado CDI (98 mg, 0,61 mmol) com banho de gelo. Após a adição, a mistura foi agitada por IhaO °C, seguida por adição de 4-((R)- (3- clorofenil) ( (R)-piperidin -3- il) metóxi) butanoato (165 mg, 0,51 mmol) em CH2Cl2 anidro (2 mL) . A mistura reacional foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi lavada com água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (15 mL χ 2) , a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada, então seca com NaaSO4, filtrada, então evaporada para dar um resíduo, que foi purificado via TLC praparativa para produzir metil 4-((R)- ((R) — 1-( (S)) -1- (terc-butóxicarbonil (metil) amino) -3- ciclohexilpropan - 2- il- carbamoil) piperidin-3-il) (3- clorofenil) metóxi) butanoato (70 mg, 22 % de rendimento) . 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,34 - 7,28 (m, 3H) , 7,19 (t, 1H),4,25 (d, 1H) , 4,11 (d, 1H) , 3,95 (m, 2H) , 3,64 (t, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 3,10 (m, 1H) , 2,87 (s, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,43 (t, 1H) , 1,84 (t, 2H), 1,72 - 1,52 (m, 6H), 1,45 (d, 9H), 1,39-1,22 (m, 10H), 1,14 (d, 1H), 0,97 (d, 2H), 0,85 (t, 1H). Etapa 4. terc-butil (S) -2- ((R) - 3-((R))- (3- clorofenil) (4-metilamino) -A- oxobutóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato Metil 4-((R)-((R) - 1-((S)) -1- (terc-butóxicarbonil (metil) amino) -3- ciclohexilpropan -2- il-carbamoil) piperidin -3- il) (3- clorofenil) metóxi) butanoato (70 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em CH3NH2 / C2H5OH (20 mL) , que foi agitado durante a noite. Após a reação ter sido completada, o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado via TLC preparativa para produzir terc-butil (S) -2- ((R) - 3-((R))-(3- clorofenil) (4-metilamino) -A- oxobutóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (50 mg, 71 % de rendimento), que foi usado imediatamente na etapa seguinte. Etapa 5. (R) -3- ( (R) - (3- clorofenil) (4-metilamino) -A- oxobutóxi) metil) - N-((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il) piperidino -1- carboxamida
Terc-butil (S) -2- ((R)-3-((R))-(3- clorofenil) (4- metilamino) -A- oxobutóxi) metil)piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (50 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em solução de TFA / CH2Cl2 20 % (V / V) (10 mL) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, uma solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada em gotas para ajustar o pH em 7 - 8. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 15 mL), lavada com salmoura, e então seca com Na2SO4, e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir (R) -3- ((R)-(3- clorofenil) (4-metilamino) -A- oxobutóxi) metil) - N-((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il) piperidino -1- carboxamida (3,30 mg, 8 % de rendimento). 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,30 - 7,34 (m, 3Η), 7,20 (d, 1Η), 4,30 (d, 1Η), 4,05 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,27 (m, 3H), 1,83 (m, 3H), 1,71 (m, 5H), 1,13 - 1,28 (m, 10H), 0,89 (m, 4H).
EXEMPLO 21
I*-25a- (R) - 3 -((R)- 1-(3- clorofenil) -1- (2 - (metilamino) - 2 - oxoetóxi) etil) - N-((S)) -1-ciclohexil -3- (metilamino) propan - 2 - il- carbamoil) piperidino -1- carboxamida
<formula>formula see original document page 492</formula>
Etapa 1. (R) - terc - butil 3 -((R)- l-(3- clorofenil) -1- (2-etóxi - 2 - oxoetóxi) etil) piperidino -1-carboxilato
Uma mistura de (R) - terc - butil 3-((R) -1- (3- clorofenil) -1- hidróxietil) piperidino -1- carboxilato (0,4395 g, 1,29 mmol), NaH 60 % (1,320 g, 33 mmol), e iodoacetato de etila (5,237 g, 24,5 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida a 90°C por 18 h e então resfriada a temperatura ambiente. À mistura reacional foi então adicionada salmoura e feita extração com acetato de etila (3 χ), então seca com Na2SO4. Após o solvente ter sido evaporado sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 0,0775 g (14 %) de (R) - terc - butil 3-((R) -1- (3- clorofenil) - 1- (2- etóxi - 2 - oxoetóxi) etil) piperidino -1- carboxilato. MS ESI +ve m/z 450 (M + Na).
Etapa 2. etil 2-((R) -1-(3- clorofenil) -1- ((R) piperidin -3-il) etóxi) acetato
Uma mistura de (R) - terc - butil 3-((R)- 1 - (3- clorofenil) -1- (2- etóxi - 2 - oxoetóxi) etil) piperidino -1-carboxilato (0,0580 g, 0,136 mmol) , HCl 2 N (50 mL) , CH3CN (50 mL) foi vigorosamente agitada por 24 h em temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido evaporada sob pressão reduzida, o produto etil 2-((R) -1- (3- clorofenil) -1- ((R) - piperidin -3-il) etóxi) acetato bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS ESI +ve m/z 328 (Μ + H). Etapa 3. etil 2 -((R)- 1-(3-clorofenil) -1- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3-(metil ((2- trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) propan - 2 - il- carbamoil) piperidin -3- il) etóxi) acetato
Uma mistura de etil 2-((R) -l-(3- clorofenil) -1- ((R) - piperidin -3-il) etóxi) acetato, (S) -4- nitrofenil 1-ciclohexil) -3- (metil ((2- (trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) propan -2- il- carbamato (0,096 g, 0,20 mmol) , e DIPEA (1 mL) em CH2Cl2 foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa HPLC para produzir 0,0425 g (47 % em duas etapas) o etil 2 - ((R) -1- (3- clorofenil) -1- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3-(metil ( (2- trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) propan - 2 - il- carbamoil) piperidin -3-il) etóxi) acetato. MS ESI +ve m/z 668 (Μ + H).
Etapa 4. 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R) -1- (3- clorofenil) -1- (2- (metilamino) -2- oxoetóxi) etil) piperidino -1-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato
Uma mistura de etil 2 - ((R) -1- (3- clorofenil) -I- ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3-(metil ((2- trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) propan - 2 - il- carbamoil) piperidin -3-il) etóxi) acetato (0,0185 g) e metilamino em álcool etílico 33 % em peso (10 mL) foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 0,0035 g de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R) -1- (3- clorofenil) -1- (2- (metilamino) -2- oxoetóxi) etil) piperidino - 1 -carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato. MS ESI + ve m/z 653 (Μ + H). Etapa 5. (R) -3- ((R) -1- (3- clorofenil) -1- (2- (metilamino) -2- oxoetóxi) etil)-N-((S) -1- ciclohexil - 3- (metilamino) propan -2- il) piperidino -1 - carboxamida
Uma mistura 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R) -1- (3- clorofenil) -1- (2- (metilamino) -2- oxoetóxi) etil) piperidino -1-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (0,0035 g) e Et4NF 0,5 M em CH3CN (6 mL) foi aquecida a 80 0C por 1,5 h e então agitada durante a noite. Após o solvente ter sido removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para dar o sal TFA de (R) -3- ((R) -1- (3- clorofenil) -1- (2- (metilamino) -2- oxoetóxi) etil)-N-((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il) piperidino -1-carboxamida. MS ESI +ve m/z 509 (Μ + H) . 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,31 - 7,14 (m, 4H) , 4,17 (s, 2H) , 4,20 - 3,98 (m, 3H) , 3,02 (dd, J = 12,6, 3,2 Hz, 1H) , 2,89 (dd, J = 12,3, 10,5 Hz, 1H) , 2,65 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H), 2,69 - 0,83 (m, 20H).
EXEMPLO 22
I*-87a - Metil l-((R)-(3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) propan -2- carbamato
<formula>formula see original document page 495</formula>
clorofenil) (2,2-dimetoxipropóxi) metil) piperidino -1- carboxilato Uma mistura de (R) - terc - butil 3- ( (R) - (3- clorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (0,2234 g, 0,68 mmol) , e l-bromo-2,2-dimetóxipropano (7,760 g, 42,4 mmol) em THF (20 mL) foi aquecida a 80 0C por 3 dias e, então, temperada com água, extraída com acetato de etila (3 χ) , e então seca com Na2SO4. Após o solvente ter sido evaporado sob pressão reduzida , o produto bruto (R) terc - butil 3-((R)-(3- clorofenil) (2,2- dimetoxipropóxi) metil) piperidino -1-carboxilato foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
Etapa 2. 1-((R) -(3- clorofenil) ((R)- piperidin-3-il) metóxi) propan -2- ona
Uma mistura de (R) - terc - butil 3-((R)-(3- clorofenil) (2,2-dimetoxipropóxi) metil) piperidino -1- carboxilato, obtido tal como foi descrito anteriormente, HCl (100 mL) e CH3CN (100 mL) , foi vigorosamente agitada por 22 horas em temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido evaporada sob pressão reduzida, o 1- ((R)-(3- clorofenil) ((R) - piperidin -3-il) metóxi) propan -2- ona bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS ESI +ve m/z 284 (Μ + H) .
Etapa 3. 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R)-(3- clorofenil) (2- oxopropóxi) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato
Uma mistura de l-((R)-(3- clorofenil) ((R)- piperidin -3-il) metóxi) propan -2- ona, obtida tal como foi descrito anteriormente, (S) -4- nitrofenil 1-ciclohexil -3- (metil ((2- (trimetilsilil) etóxi) carbonil) amino) propan -2- il- carbamato (0,390 g, 0,81 mmol) , e DIPEA (2,5 mL) em CH2Cl2, foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase-reversa HPLC para produzir 0,0487 g (11,4 % em três etapas) de 2- (trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ( (R) -(3- clorofenil) (2- oxopropóxi) metil) piperidino -1-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato. MS ESI +ve m/z 624 (Μ + H) .
Etapa 4. 2- (trimetilsilil) etil (2S) -2- ((3R) -3- ((IR)- (2- aminopropóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato
Uma mistura de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R)-(3- clorofenil) (2- oxopropóxi) metil) piperidino -1— carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato (0,00487 g, 0,078 mmol, 1,0 equiv), NaBH3CN (0,00296 g, 0,471 mmol, 6,0 equiv), NH4OAc (0,2550 g, 3,31 mmol, 42 equiv), e peneira molecular 4 A (0,05555 g) em MeOH (1 mL) foi agitada por 22 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com MeOH e filtrada através de um agente filtrante, Celite® 545. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 0,2405 g de 2- (trimetilsilil) etil (2S) -2- ((3R) -3- ((IR)-(2- aminopropóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. MS ESI +ve m/z 625 (Μ + H) . Etapa 5. 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R) -(2- metóxicarbonilamino) propóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato
Uma mistura de 2-(trimetilsilil) etil (2S) -2- ((3R) -3- ((IR)-(2- aminopropóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato bruto (0,1340 g) , obtida tal como foi descrito anteriormente, DMAP (0,151 g) , DIPEA (2 mL) , e cloroformato de metila (0,483 g) em CH2Cl, foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir 2- (trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) -3- ((R) -(2- metóxicarbonilamino) propóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato. MS ESI +ve m/z 705 (M + Na).
Etapa 6. metil 1-((R) -3- (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil) piperidin -3-il) (metóxi) propan -2- il- carbamato
Uma mistura de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- ((R) - 3- ((R)-(2- metóxicarbonilamino) propóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1-carboxamido) -3- ciclohexilpropil (metil) carbamato e TFA (2 mL) em CH2Cl2 foi agitada por 3 h em temperatura ambiente. Após a mistura reacional ter sido evaporada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o sal TFA de metil 1-( (R) -3- (3- clorofenil) ((R) -1- ((S) -1- ciclohexil -3- (metilamino) propan -2- il- carbamoil)
piperidin -3-il) (metóxi) propan -2- il- carbamato. MS ESI +ve m/z 539 (Μ + H). ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS PARA COMPOSTOS DE FÓRMULA (XL) Os compostos de fórmula (XL) da presente invenção podem ser sintetizados por <formula>formula see original document page 499</formula>
como
uma
piperidina
intermediária representada pela estrutura a seguir:
<formula>formula see original document page 499</formula>
Descritos pelos esquemas a seguir: <formula>formula see original document page 500</formula>
Preparação de um Intermediário de Pirano a partir do Ester Glutâmico
O intermediário de pirano pode ser preparado a partir do éster glutâmico usando o esquema sintético a seguir: <formula>formula see original document page 501</formula>
Preparação de um intermediário de Pirano a partir do Ester Piroglutâmico
O intermediário de pirano também pode ser preparado a partir do éster piroglutâmico usando o esquema sintético a seguir: Preparação do Intermediário de Piperidino
O intermediário de piperidino também pode ser preparado usando o esquema sintético a seguir: <formula>formula see original document page 503</formula>+
Alternativamente, o intermediário piperidino pode preparado usando o esquema sintético a seguir: <formula>formula see original document page 504</formula>
Condições de específicas para a síntese dos inibidores da protease aspártica foram reveladas de acordo com os esquemas acima são providas nos esquemas / exemplos a seguir.
PREPARAÇÃO 28 (R)- terc-butil 3-((R)- (3- clorofenil) (2- (metóxicarbonilamino) etóxy) metil) piperidino -1- carboxilato <formula>formula see original document page 505</formula>
Etapa 1. (R) - terc-butil 3-(metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1- carboxilato
O ácido (R)- terc-butóxicarbonil piperidino -3— carboxílico (25 g, 0,11 mol, 1,0 equiv) , hidrocloreto de N,O-dimetilhidróxilamina, (10,5 g, 0,14 mol, 1,25 equiv) e EDCI.HCl (26,3 g, 0,14 mol, 1,25 equiv) e diisopropiletilamina (48 mL, 0,28 mol, 2,5 equiv) foram dissolvidos em solvente (4 00 mL) e agitados em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída em EtOAc, lavada com solução aquosa de HCl 5 % (2 χ 150 mL) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (150 mL), salmoura (100 mL) , e, então, seca com Na2SO4. A concentração do produto de (R)-terc-butil 3-(metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1- carboxilato (24,42 g, 82 %) como um óleo claro. O produto bruto foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional. MS ESI +ve m/z 295 (M + Na). 1H RMN (CDCl3) δ 4,19 - 4,00 (m, 2H) , 3,77 (m, 3H) , 3,12 (s, 3H) , 2,79 (m, 1H) , 1,89 (m, 1H) , 1,71 - 1,52 (m, 2H), 1,51 - 1,33 (m, 10H).
Etapa 2. (R)- terc-butil 3-(3- clorobenzoil)) piperidino - 1- carboxilato
A uma solução de 1-bromo -3- clorobenzeno (100 g, 0,52 mol) em THF anidro (550 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionado, em gotas, uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexano (210 mL, 052 mol) . Após agitação por uma hora a -78 °C, foi adicionada, em gotas, uma solução de (R)- terc-butil 3- (metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1- carboxilato 9120 g, 0,44 mol) em THF anidro (500 mL) . Após a adição, a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (500 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 4 00 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, então, secas com Na2SO4 e concentradas à vácuo para dar o (R)-terc-butil 3-(3- clorobenzoil)) piperidino - 1- carboxilato bruto, que foi usado imediatamente para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((R)-(3- clorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-(3- clorobenzoil)) piperidino -1- carboxilato (178 g, 0,55 mol) em THF anidro (600 mL) a -15 0C sob nitrogênio foi adicionado em gotas uma solução IM de R-CBS- oxazaborolidina em tolueno (82 mL, 82 mmol, 0,15 eq) . Após agitação por uma hora a -15 °C, uma solução de BH3 10 M em THF (60mL, 0,60 mol, 1,1 eq) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 2 horas a -15 °C. Foi, então, adionado cuidadosamente em gotas Metanol (400 mL) a -15 °C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com AcOEt/ hexano (1 : 3 0 -> 1 : 15) para prover um óleo amerelo luminoso (95 g, pureza > 70 % em HPLC, razão isomérica >3 : 1) . A mistura foi dissolvida em EtOAc até que o álcool fosse apenas dissolvido (aproximadamente 5 mL / 1 g) , o solvente foi removido em um evaporador rotatório até uns poucos cristais surgirem. A solução foi resfriada a temperatura ambiente lentamente e constantemente por 1-2 h. Para a solução acima foi adiciondo hexano (aproximadamente 3 00 mL) e, então filtrada, os cristais foram lavados com hexano gelado e recristalizado duplamente com AcOEt - hexano para produzir o isômero puro (R)- terc-butil 3-((R) - (3- clorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato (20 g, ee > 99 %).
Etapa 4. (R)- terc-butil 3-((R)- (3- clorofenil) (2- etóxi -2-oxoetóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
Para uma suspensão de NaH (7,44 g, 161 mmol) em DMF anidro (50 mL) a 0 - 5 0C foi adicionado em gotas uma solução de (R)- terc-butil 3-((R) - (3- clorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato (17,4 5 g, 54 mmol) em DMF anidro (100 mL) , a mistura reacional foi agitada por uma hora a temperatura ambiente. A solução de bromo acetato de etila (17,82 g, 11,87 mL, 107 mmol) em DMF anidro (100 mL) foi adicionada em gotas à mistura acima a 0 - 5 °C. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 2-3 horas a teperatura ambiente. A mistura reacional foi transferida para uma solução aquosa saturada de NH2Cl e foi adionado EtOAc (1000 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 χ 200 mL) e salmoura, então, foi seca Na2SO4, filtrada e concentrada à vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir (R) - terc- butil 3-((R)- (3- clorofenil) (2- etóxi -2-oxoetóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (14 g, 64 % de rendimento) Etapa 5. (R)- terc-butil 3-((R)- (3- clorofenil) (2- hidroxietóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-(3- clorofenil) (2- etóxi -2-oxoetóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (14 g, 34 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado NaBH4 (10,35 g, 272 mmol) em porções enquanto que a temperatura foi menor que 4 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 - 3 h. 0 solvente foi removido à vácuo para prover um resíduo que foi particionado entre a água e o EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, então, foi seca com Na2SO4, e evaporada para dar o (R)- terc-butil 3-((R)- (3- clorofenil) (2- hidroxietóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (12,5 g) bruto, que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Etapa 6. (R)- terc-butil 3-((R) - (3- clorofenil) (2- metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato A uma solução de (R)- terc-butil 3-((R)- (3- clorofenil) (2- hidroxietóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (12,50 g, 34 mmol) em CH2Cl2 seco (150 mL) foi adicionado Et3N (13,74 g, 18,3 mL, 136 mmol, 4 eq) a -5 - 0 °C. Então a solução de MsCl (7,75 g, 5,16 mL, 68 mmol, 2 eq) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionada em gotas na mesma condição de temperatura. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente. Após a reção ter sido completada foi adicionada água (100 mL) . A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 80 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico 10 %, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, então, foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar (R)-terc-butil 3-((R)-(3- clorofenil) (2- metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (15 g) , que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Etapa 7. (R)- terc-butil 3-((R) - (2- azidoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato
(R)- terc-butil 3-((R)- (3- clorofenil) (2- metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (15 g, 34 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (150 mL) , foi adicionado NaN3 sólido (6,7 g, 102 mmol, 3 eq) e a mistura reacional foi aquecida a 80 0C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e, então, foi adicionada com EtOAc (500 mL) , a fase orgânica foi lavada com água (3 χ 100 mL) e salmoura (2 χ 80 mL) , então, foi seca com Na2SO4 e concentrada à vácuo para pover o (R) - terc-butil 3-((R)-(2- azidoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato bruto (13,3 g) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 8. (R)- terc-butil 3-((R)-(2- aminoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato
(R)- terc-butil 3-((R) - (2- azidoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato (13,3 g, 33,8 mmol) foi dissolvido em THF / H2O (20 : 1, 180 mL / 9 mL) ; foi adicionado em porções a trifenilfosfina (36,0 g, 135 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, que foi purificada por cromatografia em sílica gel para produzir (R)-terc-butil 3-((R)-(2- aminoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato (10,4 g, pureza: HPLC = 75 %)
Etapa 9. (R)- terc-butil 3-((R) - (3- clorofenil) (2- metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
Para uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-(2- aminoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato (7,7 g, 21 mmol, HPLC = 75 %) e DMAP (1,27 g, 10 mmol, 0,5 eq) em CH2Cl2 (120 mL) seco, foi adicionado Et3N (6,38 g, 8,45 mL, 63 mmol). A mistura resultante foi refriada a 0 - 5 °C sob banho de água e gelo, e foi adicionada em gotas ã uma solução de cloroformato de metila (8,1 mL, 104,5 mmol, 5 eq) em CH2Cl2 (50 mL) . Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1 - 2 h mantendo a temperatura de 0 - 5 °C. A reação foi temperada com água (80 mL) . A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL) , a camada orgânica combinada foi lavada com ácido cítrico 10 % (2 χ 80 mL) e salmoura, então, foi seca com NasSO4, filtrad e concentrada pra oproduto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir o (R) - terc-butil 3-((R)-(3- clorofenil) (2- metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (4,4 g, HPLC > 98 %, o rendimento total para as cinco etapas foi 41 %) .
Os compostos a seguir foram preparados seguindo os procedimentos análogos aos descritos acima:
1) (R)-terc-butil 3-((R) -(3- difluorofenil) (2 metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato usando (3,5 - difluorofenil) litio na Etapa 2.
Alternativamente, (R) - terc-butil 3-((R) - (2 aminoetóxi) (3-clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato pode ser preparado pelos procedimentos a seguir: Etapa 1: Preparação de (R) - terc-butil 3-((R) -(2-amino- oxoetóxi) (3-clorofenil) metil)-piperidino -1-carboxilato
Foi dissolvido (R) - terc-butil 3 -((R) -(2-amino- oxoetóxi) (3- clorofenil) metil)-piperidino -1-carboxilato em uma solução de NH3 / MeOH 7 M (20 mL), e agitado durante a noite a temperatrura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar (R) - terc-butil 3-((R)-(2- amino-oxoetóxi) (3- clorofenil) metil)-piperidino -1- carboxilato (902 mg, 100 %) , que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação adicional. MS ESI +ve m/z 383 (M + H)+.
Etapa 2. Preparação do (R) - terc-butil 3-((R) - (2- aminoetóxi) (3-clorofenil) metil)-piperidino -1-carboxilato Para uma solução de (R) - terc-butil 3-((R)-(2- amino- oxoetóxi) (3- clorofenil) metil)- piperidino -1-carboxilato (902 mg, 2,36 mmol) em tolueno anidro (30 mL) a 0 0C foi adicionado Red - Al® (solução 65 % em tolueno, 1,4 mL, 7,07 mmol) lentemente ao longo de 10 min. Após a adição, foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi resfriada a 0 0C e temperada com Na2SO4-IO H2O. A mistura resultante foi agitada por 2 - 3 h, filtrada através de Celite®, e lavada com THF (200 mL) . O filtrado foi seco e concentrado para dar o produto bruto (R) - terc- butil 3 - ( (R) -(2-aminoetóxi) (3- clorofenil) metil)- piperidino -1-carboxilato (776 mg, 89 %) . MS ESI +ve m/z 369 (M + H)+.
PREPARAÇÃO 29
(R) - terc-butil 3-((R)-(5 - fluoro -2- metilfenil) (2 - (metóxicarbonilamino) etóxi) metil)-piperidino -1- carboxilato <formula>formula see original document page 513</formula>
Etapa 1. (R) - terc-butil 3-((R)-(5 - fluoro - 2 - metilbenzoil)-piperidino -1-carboxilato
Para uma solução de 2 - bromo -4-f luoro-1 metilbenzeno (10,6 g, 0,056 mol) em THF anidro (150 mL) a -78 °C sob nitrogênio foi adicionado em gotas uma solução de 2,5 M de η - BuLi em hexano (22 mL, 0, 056 mol). Após agitação por uma hora a-78 °C, uma solução de (R) - terc - butil 3-((R) 3 - (metóxi (metil) carbamoil)- piperidino -1- carboxilato (10 g, 0,037 mol) em THF anidro (120 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 2 h. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (100 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 80 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, então, foi seca com NaaS04e concentrada à vácuo para prover o (R) - terc- butil 3-((R)-(5 - fluoro - 2 - metilbenzoil)-piperidino -1- carboxilato bruto (10,5 g, 88 % de rendimento), que foi usado para a próxima etapa sem qualquer purificação. Etapa 2. (R) - terc-butil 3-( (R) - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) (hidróxi) metil)-piperidino -1-carboxilato Para uma solução de (R) - terc-butil 3-((R)-(5 fluoro - 2 - metilbenzoil) -piperidino -1-carboxilato (10,5 g, 0,0336 mol) em THF anidro (150 mL) a -15 0C sob nitrogênio foi adicionado um gotas uma solução 1 M de R - CBS - oxazaborolidina em tolueno (3 mL, 3mmol, 0,09 eq) . Após agitação por lha -15 °C, uma solução 10 M de BH3 em THF (17 mL, 0,0336 mol, 1 eq) foi adicionada em gotas. Após adição, a mistura reacional foi agitada por 2 h a -15 °C. Foi adicionado metanol (80 mL) em gotas cuidadosamente a - 15 °C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com AcOEt / hexano (1 : 3 0 —» 1 : 15) para prover um óle amarelo luminoso (95 g, HPLC > 70 %, razão 3 : 1) . A mistura foi dissolvida em um volume mínimo de EtOAc, o solvente foi removido em evaporador rotatório até surgir os cristais. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e posta em repouso por 1 - 2 h. Foi adicionado hexano para a solução obtida e, então filtrada, os cristais foram lavados com hexano frio e recristalizado duas vezes adicionalmente para produzir o isômero puro (R) - terc-butil 3-((R)-(5 - fluoro - 2 - metilfenil) (hidróxi) metil)-piperidino -1-carboxilato (3,2 g, ee >99 %) . 1H RMN (CDCl3) δ 7,1 (m, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 4,7 (m, 1H) , 2,3 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (m, 4H).
Etapa 3. (R) - terc-butil 3-((R) - (cianometóxi) (5 - fluoro - 2 - metilfenil) metil)-piperidino -1-carboxilato
Para uma solução de (R) - terc- butil 3-((R) -(5 - fluoro - 2 - metilfenil) (hidróxi) metil)- piperidino -1- carboxilato (1,2 g, 0, 0037 mol) em MeCN (20 mL) , foi adicionado NaH (0,27 g, 0,011 mol) a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 h seguindo de resfriamento a - 4 0 0C e adicionado bromoacetonitrila (1,3 g, 0,011 mol) em porções.
A mistura foi agitada por 0,5 hora a -20 °C. A reação foi temperada com H2O. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca por Na2SO4, concentrada para dar a molécula alvo (R) - terc-butil 3 -((R) - (cianometóxi) (5 - fluoro - 2 - metilfenil) metil)-piperidino -1-carboxilato (1,2 g, 90 %).
Etapa 4. (R) - terc-butil 3-((R) - (2 - aminoetóxi)) (5 - fluoro - 2 - metilfenil) metil)-piperidino -1-carboxilato
Uma solução de (R) - terc-butil 3-((R) - (cianometóxi) (5 - fluoro 2 metilfenil) metil)-piperidino -1- carboxilato (1,8 g, 0,005 mol) em THF anidro (20 mL) foi aquecido em refluxo sob nitrogênio). Uma solução de BH3-Me2S em THF foi adicionada em gotas e agitada sob refluxo durante a noite. Então a solução resiltante foi resfriada a temperatura ambiente, foi adicionado MeOH em gotas para temperar a reação. Após a evaporação da solução, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para produzir (R) - terc-butil 3-((R) - (2 - aminoetóxi)) (5 - fluoro - 2 - metilfenil) metil)-piperidino -1- carboxilato (1,2 g, 66 % de rendimento).
Etapa 5. (R) - terc-butil 3-((R) - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) (2 - (metóxicarbonilamino) etóxi) metil)- piperidino -1-carboxilato Para uma solução de (R) - terc-butil 3-((R) - (2 - aminoetóxi)) (5 - fluoro 2 metilfenil) metil)- piperidino -1-carboxilato (3,1 g, 8,5 mmol) e DMAP (0,54 g) em CH2Cl2 seco (45 mL), foi adicionado Et3N (2,58 g, 3,6 mL). A mistura resultante foi resfriada para 0-5°C sob banho de gelo - água, foi adicionada em gotas uma solução de cloroformato de metila (4,0 g, 43mmol, 5 eq) em CH2Cl2 (50 mL). Após a adição, a mistura reacional foi agitada por l-2 h a 0-5 °C. 0 meio reacional foi temperado com água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 30 mL), as camadas orgânisa combinadas foram lavadas com ácido cxtrico 10 % (2 χ 50 mL) e salmoura, então, foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa pra produzir (R) - terc-butil 3-((R) - (5 - fluoro - 2 - metilfenil) (2 - (metóxicarbonilamino) etóxi) metil)-piperidino -1- carboxilato (400 mg, HPLC ≥ 98 %). 1H RMN (CDCl3) δ 7,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (Μ, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,75 (Μ, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,25 (m, 2H).
PREPARAÇÃO 30
(R) - terc-butil 3-((R) - (3 - cloro-5 - fluorofenil) (2 - (metóxicarbonilamino) etóxi) metil)-piperidino -1- carboxilato <formula>formula see original document page 517</formula>
Etapa 1. (R) - terc-butil 3-(3 - cloro-5 - fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato
Em um balão tritubulado de 2 L preenchido com N2, foi aquecido a 50 °C Mg (26,5 g, 1,1 mol), foi adicionado em gotas uma solução de 1 - bromo -3-cloro -5- fluorobenzeno (157 g, 0,75 mol) em THF anidro (1 L), então, a mistura foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. Para uma solução de (R) - terc-butil 3-(metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1-carboxilato (120 g, 0,441 mol) em THF anidro (1,1 L) a -78 °C sob nitrogênio foi adicionada em gotas em ciam do reagente de Grignard. A mistura reacional foi deixada a aquecer para temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (500 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 400 mL). A camada orgênica combinada foi lavada com salmoura, então, foi seca com Na2SO4 e concentrada à vácuo para dar o (R) - terc- butil 3-(3 - cloro-5 - fluorobenzoil) piperidino -1- carboxilato (163 g), que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2. (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 - cloro-5 fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato
Uma mistura de uma solução 10 M de H3B-S2Me em THF (47,7 mL, 0,477 mol) e a solução 1 M de R - CBS - axazaborolidina em tolueno (72 mL, 0,072 mol) foi dissolvida em 100 mL de THF anidro e resfriada a -15 °C. Foi adicionada em gotas a mistura de (R) - terc-butil 3-(3
- cloro-5 - fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato em 400 mL de THF anidro sobre a solução agitada a -15 °C por 2 h. A reação temperada com metanol (500 mL) . O solvente foi removido sob pressão redizida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. O produto foi recristalizado três vezes com AtOAc / hexano para dar o (R) - terc-butil 3 ((R) -(3 - cloro-5 - fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (55 g, 0,156 mol). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,10 (s, 1H) , 7,04 - 6,90 (dd, 2H) , 4,46 - 4,30 (d, 1H) , 4,05 - 2,40 (m, 5H) , 1,74 (s, 1H) , 1,53 - 1,31 (m, 11H), 1,30 - 1,14 (m, 1H).
Etapa 3. (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 - cloro-5 fluorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
Uma solução de (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 - cloro-5
- fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (55 g, 0,156 mol) em acetonitrila (1,2 L) foi resfriada a O °C, e foi adicionado, em porções, NaH (19,2 g, 0,48 mol, 60 % em óleo), a mistura foi, então, agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi resfriada para -20 cC e foi adicionado, em gotas, bromoacetonitrila (57,7 g, 0,48 mol) . Após 0,5 h, foi adicionada, adicionalmente, NaH (19,2 g, 0,48 mol, 60 % em óleo) e bromoacetonitrila (57,7 g, 0,48 mol) . Por TLC foi verificado que 80 % do material de partida foi reagido. A reação foi temperada com solução saturada de NH4Cl (200 mL) , e foi adicionada água (1 L) . A acetonitrila foi removida por pressão reduzida, foi, então, adicionado CH2Cl2 (1 L) , a camada aquosa foi re-extraída com CH2Cl2 (3 χ 500 mL) , então, foi seca com Na2SO4 e concentrada à vácuo para dar o produto (R) - terc-butil 3 - ((R) -(3 - cloro-5 - fluorofenil) (çianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato bruto (90 g) , que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - aminoetóxi) (3 - cloro-5 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato
Uma solução de (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 - cloro-5 fluorofenil) (çianometóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (90 g) em THF (1,3 L) , sob proteção de N2, foi aquecido por refluxo seguido por adição em gotas de solução 10 M de H3B.SMe2 em THF (70ml, 0,7 mol). A mistura foi agitada em refluxo durante a noite. A reação foi temperada com MeOH (500 mL) e o solvente removido à vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar o (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (2 - aminoetóxi) (3 - cloro-5 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (24 g, 0,062 mol) . Etapa 5. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (3 - cloro-5 - fluorofenil)(2 - metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato
Uma solução de (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - aminoetóxi) (3 - cloro-5 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (24 g, 0,062 mol) em CH2Cl2 (300 mL) e Et3N (3,14 g, 43 mL) foi resfriado a 0 0C em banho de gelo - água, foi adicionada, em gotas, uma solução de cloroformato de metila (11,8 g, 0,124 mol) em CH2Cl2 (100 mL) . Após a adição, a mistura reacional foi agitada por l-2ha0-5 °C. Foi adicionada água para temperar a reação. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 100 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítricô 10 % (2 χ 80 mL) e salmoura, então, foi seca com Na2SO4f filtrado e concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografiaem coluna para dar o (R) terc-butil 3 - ((R) - (3 - cloro-5 - fluorofenil) (2 - metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (19 g, 0,043 mol). 1H RMN (CD3OD) δ 7,17 (s, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 2H) , 3,90 - 3,78 (d, 1H)3,61 (s, 3H) , 3,28-3,20 (m, 2H) , 2,92 - 2,68 (dd, 2H) , 1,52 - 1,74 (m, 2H) , 1,42 (s, 9H), 1,35 - 1,10 (m, 3H).
PREPARAÇÃO 31 (R) - terc-butil 3 - ((R) - (3 - fluorofenil) (2 - metõxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-
<formula>formula see original document page 521</formula>
Etapa 1. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (3 - fluorofenil) piperidino -1-carboxilato
Uma solução de 1 - bromo -3-fluoro - benzeno (57,7 g, 0,33 mol) em THF (480 mL) foi adicionada, em gotas, ao Mg (10,6 g, 0,44 mol) a temperatura sob nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 50 - 60 0C por 1 h. 0 reagente de Grignard resultante foi usado para a próxima etapa. 0 reagente de Grignard foi adicionado, em gotas, para a solução de (R) - terc-butil 3 - (metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1-carboxilato (60g, 0,22 mol) em THF anidro (600 mL) a -78 cC sob nitrogênio. Após a adição, a mistura foi deixada em agitação por 1,5 h. A mistura foi temperado com solução saturada de NH4Cl (3 00 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, então, foi seca com NaaSO4 e concentrada à vácuo para dar o (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 fluorofenil) piperidino -1-carboxilato bruto (67,5 g, 100 %) , que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (3 - fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato
Para uma solução 1 M de R - CBS - oxazaborolidina em tolueno (33 mL, 33 mmol, 0,15 eq) e solução 10 M de BH3 em THF (22 mL, 0,22 mol, 1,0 eq) a -15 0C sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de (R) - terc-butil 3 - (3 - fluorofenil) piperidino -1-carboxilato (67,5 g, 0,22 mol) em THF anidro (300 mL) . Após a adição ,a mistura reacional foi agitada por lha temperatura ambiente. Foi adicionado em gotas, cuidadosamente, Metanol (20 0 mL) a 0 °C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o produto bruto. 0 produto bruto foi dissolvido em EtOAc até que apenas o álcool fosse dissolvido (em torne de 5 mL / 1 g) , o solvente foi removido em um evaporador rotatório até surgir uns poucos cristais. Foi adicionado éter de petróleo para sobre a solução (em trono de 3 00 mL) sob agitação a tempeartura ambiente e então filtrada, os cristais foram lavados com éter de petróleo e recristalizados para prodizir o (R) - terc-butil 3 - ( (R) -(3-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato puro (26 g, 3 9 %) . Etapa 3. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - etóxi - 2 - oxoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato
Para uma suspensão de NaH (4,8 g, 12 0 mmol) em THF (400 mL) a 0 - 5 0C foi adicionado, em gotas, uma solução de (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - etóxi - 2 - oxoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (30,9 g, 100 mmol) em THF anidro (100 mL) , a mistura reacional foi agitada por lha temperatura ambiente. Foi adicionada, em gotas, por sobre a mistura uma solução de bromoacetato de etila (20,04 g, 13,40 mL, 120 mmol) em THF anidro (100 mL) , e o meio reacional foiaquecido ob refluxo por 3 - 5 h. A mistura reacional foi transferida para uma solução aquosa saturada de NH4Cl, então extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (3 χ 100 mL) e salmoura, então, foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada à vácuo para produzir o (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - etóxi - 2 - oxoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato bruto (29,88 g, 76 %) , que foi usada na etapa seguinte sem ser purificada.
Etapa 4. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (3 - fluorofenil) (2 - hidroximetóxi) metil) piperidino -1-carboxilato
Para uma solução de (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (2 - etóxi - 2 - oxoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino - 1-carboxilato (29,88 g, 75,9 mmol) em MeOH (300 mL) foi adicionado NaBH4 923 g, 605,2 mmol) em porções enquanto que a temperatura foi inferior a 40 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 - 3 h. O solvente foi removido à vácuo para dar um resíduo que foi particionada entre a água e o EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, então, foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada à vácuo. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de sílica gel para produzir (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 - fluorofenil) (2 - hidroximetóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (11 g, 41 %).
Etapa 5. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (3 - fluorofenil) (2 - (metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato Para uma solução de (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 - fluorofenil) (2 - hidroximetóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (11 g, 31,16 mmol) em CH2Cl2 seco (14 0 mL) foi adicionado Et3N (12,60 g, 16,68 mL, 124,65 mmol, 4 eq) a -5 - 0 °C, Então, uma solução de MsCl (7,1 g, 4,72 mL, 62,32 mmol, 2 eq) em CH2Cl2 (40 mL) foi adicionada, em gotas, na mesma temperatura. Após a aadição, esta foi deixadaa aquecer gradualmente para temperatura ambiente. Foi adicionada água (100 mL) . A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 80 mL) , a camada orgânica foi lavada com ácido cítricô 10 %, sloução saturada de NaHCO3 e salmoura, então, foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado para dar (R) - terc-butil 3 - ( (R) - (3 fluorofenil) (2 (metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (13,8 g) , que foi usado na etapa seguinte sem ser purificado.
Etapa 6. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - azidoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato O (R) - terc-butil 3 -((R)-(3 - fluorofenil) (2 - (metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (13,8 g, 32 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (150 mL), e foi adicionado NaN3 sólido (6,1 g, 96 mmol, 3 eq) e a mistura reacional foi aquecida para 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e então foi adiciona com EtOAc (500 mL), a fase orgânica foi lavadacom água (3 x 100 mL) e salmoura (2 x 80 mL), então, foi seca com Na2SO4 e concentrada à vácuo para dar o (R) - terc-butil 3 -((R)-(2-azidoetóxi) (3-fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato bruto (12 g). que foi usado na etapa seguinte sem ser purificado.
Etapa 7. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - aminoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato
Uma suspensão de (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - azidoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1— carboxilato (12 g, 31,75 mmol) e Pd(OH)2 / C (l,2g) em MeOH (240 mL) foi agitado sob H2 por 1 h. A mistura foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o produto desejado (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - aminoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (10 g). Etapa 8. (R) - terc-butil 3 - ((R) - (3 - fluorofenil) (metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
Para uma solução de (R) - terc-butil 3 - ((R) - (2 - aminoetóxi) (3 - fluorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato (10 g, 28,41 mmol) e DMAP (1,8 g, 14,21 mmol, 0,5 eq) em CH2Cl2 (150 mL), foi adicionado Et3N (8,62 g, 11,42 mL, 85,23 mmol). A mistura resultante foi resfriada para 0 - 5 0C sob banho de gelo - água, foi adicionada, em gotas, lima solução de cloroformato de metila (10,95 mL, 142,05 mmol, 5 eq) em CH2Cl2 (60 mL) . Após a adição, a mistura reacional foi agitada por l-2haO-5°C. Foi adicionada agua (80 mL) para temperar a reaçao. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 50 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico 10 % (2 χ 80 mL) e salmoura, então, foi seca com NasSO4, filtrada e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado por sxlica gel para produzir (R) - terc-butil 3 ((R) - (3 - fluorofenil) (metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (11,3 g, 97 %) .
PREPARAÇÃO 32
(R) - terc-butil -3-((R)-(5 - cloro -2- metilfenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1— carboxilato Etapa 1.5- cloro -2-metilbenzenamina
Um frasco de 2 L foi enchido com solução de 4 - cloro -1-metil -2-nitrobenzeno (60 g, 0,35 mol), Ni Raney foi adicionado, o ar no frasco foi substituído três vezes com H2, então a mistura foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. A solução foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (500 mL, e a solução foi lavada com salmoura, então seca com Na2SO4. A remoção do solvente deu 5 - cloro -2-metilbenzenamina (50 g, 0,35 mol). 1H NMR (CDCL3, 400 MHz) δ 7,02-6,93 (d, 2H) , 6,70-6,60 (d,2H), 3,67 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Etapa 2.2- bromo -4-cloro -1- metilbenzeno
5 - cloro -2-metilbenzenamina (50 g, 0,355 mol) foi dissolvida em solução de HBr (1,5 M, 100 mL) e resfriada a 0°C, então uma solução de NaNO2 (27,6 g, 0,4 mol) em água (200 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura foi agitada por 1 hora. Em outro frasco, CuBr (3 0 g, 0,21 mol) foi adicionado a uma solução de HBr (1,5 M, 30 mL) e a solução resultante foi aquecida a 60°C, então a mistura foi adicionada a solução acima. A mistura foi aquecida em refluxo por 1 hora e, então, resfriada a temperatura ambiente. A reação foi temperada com água (500 mL) , a camada aquosa foi extraída 3 vezes com CH2Cl2, seca com Na2SO4 e a remoção do solvente e purificação por cromatografia de coluna forneceu 2 - bromo -4-cloro -1- meti lbenzeno (53 g, 0,26 mol). 1H NMR (CDCL3, 400 MHz) δ 7,53 (s, 1H), 7,20-7,10 (m,2H), 2,36 (s, 3H). Etapa 3. (R) - terc-butil -3-(5 - cloro -2-metibenzoil) piperidino -1- carboxilato
À uma solução de 2 - bromo -4-cloro -1- metilbenzeno (53 g, 0,26 mol) em THF anidro (600 mL) a -78 0C sobre nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de n-butil 2,5 M em hexano (103 mL, 0,26 mol). Após agitação por 1 hora a -IQ0C, uma solução de (R) - terc-butil -3-(metóxi (metil) carbonil) piperidino -1- carboxilato (67 g, 0,246 mol) em THF anidro (300 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada esquntar a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (500 mL) e extraída com EtOAc (3 X 400 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas à vácuo para dar produto bruto de (R) - terc-butil -3-(5 - cloro -2-metibenzoil) piperidino - 1 -carboxilato (86 g) , que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação)
Etapa 4. (R)-terc-butil -3-((R)-(5 - cloro -2-metilfenil) (hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato
Uma mistura de BH3.Me2S 10 M (25,4 mL, 0,254 mol) e R - CBS-oxaborolidina em tolueno (38 mL, 0,038 mol) foi dissolvida em 100 mL de THF anidro e resfriada a -15°C. (R)-terc-butil -3-(5 - cloro -2-metibenzoil) piperidino -1- carboxilato em 200 mL de THF anidro foi adicionado em gotas na solução acima, e a solução foi agitada a -150C por 2 horas. A reação foi temperada com metanol (3 00 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar (R)-terc- butil -3-((R)-(5 - cloro -2-metilfenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (32 g) , que contém 30 % de isômero.
Etapa 5. (R)-terc-butil -3-((R) -(5 - cloro -2-metilfenil) (2 - etóxi -2-oxoetóxi) metil) piperidino -1-carboxilato
À uma suspensão de NaH (5,64 g, 0,141 mol) no solvente misturado de DMF (70 mL) e THF (70 mL) a -25°C foi adicionada, em gotas, uma solução de (R)- terc-butil -3- ((R) -(5 - cloro -2-metilfenil) (hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato (16 g, 47 mmol) em THF anidro (100 mL), então a mistura reacional foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Uma solução de bromoacetato de etila (15,6 g, 94 mmol) em THF (70 mL) foi adicionada em gotas à mistura acima a -10°C - -5°C. Após adição, a mistura reacional foi agitada por 2-3 horas a temperatura ambiente.
A reação foi temperada com solução saturada de NH4Cl (100 mL) e EtOAc (500 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água (5 X 50 mL) e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada à vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer (R)-terc-butil - 3-((R)-(5 - cloro -2-metilfenil) (2 - etóxi -2-oxoetóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (8 g, 18,8 mmol).
Etapa 6. (R) - terc-butil -3-((R)-(5 - cloro -2-metilfenil) (2- (hidróxietóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
A uma solução de (R) - terc-butil -3-((R)-(5 - cloro - 2-metilfenil) (2 - etoxi -2-oxoetóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (8 g, 18,8 mmol) em MeOH (300 mL) foi adicionado NaBH4 (5,6 g, 0,15 mol), em porções, enquanto a temperatura era inferior a 40 °C. Após a adição, a mistura foi agitada durante a noite. 0 solvente foi removido à vácuo para o resíduo, que foi separado entre água e EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 e evaporada para dar produto bruto de (R) - terc- butil -3-((R)-(5 - cloro - 2 -metilfenil) (2- hidróxietóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (7 g) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 7. (R)- terc - butil -3-((R)-(5 - cloro -2- metilfenil) (2- (metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
A uma solução de (R)- terc - butil -3-((R)-(5 - cloro -2-metilfenil)(2- hidróxietóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (7 g, 18,3 mmol) em CH2Cl2 seco (100 mL) foi adicionado Et3N (54 g, 10 mL, 0,73 mmol) a -5 - 0°C. Em seguida, uma solução de MsCl (4,2 g, 3 6,5 mmol) em CH2Cl2 seco (50 mL) foi adicionada em gotas na mesma temperatura. Após a adição, a solução foi deixada esquentar a temperatura ambiente gradualmente. A mistura reacional foi lavada com solução de ácido ei tricô a 10 % (3 0 mL) , NaHCO3 e salmoura, então seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar (R) - terc - butil -3-( (R) - (5 - cloro - 2 - metilfenil) (2- (metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (8,4 g) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 8. (R)- terc -butil -3-( (R) - (2- azidoetóxi) (5 - cloro -2-metilfenil) metil) piperidino -1- carboxilato (R)- terc-butil -3-((R)-(5 - cloro -2-metilfenil) (2- (metilsulfonilóxi) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (8,4 g, 18,3 mmol) foi dissolvido em DMF (150 mL) , NaN3 (3,56 g, 54,8 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 60cC durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (500 mL); a fase orgânica foi lavada com água (5 X 50 mL) e salmoura (100 mL) , seca com Na2SO4 e concentrada à vácuo para dar (R) - terc-butil -3-((R)-(2- azidoetóxi) (5 - cloro -2-metilfenil) metil) piperidino -1- carboxilato (7 Etapa 9. (R)-terc-butil -3-((R) -(2- aminoetóxi) (5 - cloro -2-metilfenil) metil) piperidino -1- carboxilato (R)- terc-butil -3-( (R) -(2- azidoetóxi) (5 - cloro -2- metilfenil) metil) piperidino -1- carboxilato (7 g, 17,1 mmol) foi dissolvido em EtOAc (300 mL) , 0,8 g de Pd(OH)2 foi adicionado e o ar do recipiente foi substituído 3 vezes com H2 e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A solução foi filtrada e concentrada para dar (R)- terc-butil -3-((R) -(2- aminoetóxi) (5 - cloro -2- metilfenil) metil) piperidino -1- carboxilato (6,2 g) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 10. (R) - terc-butil -3-((R)-(5 - cloro -2- metilfenil) (2 -( metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
À uma solução de (R) - terc-butil -3-((R)-(2- aminoetóxi) (5 - cloro -2-metilfenil) metil) piperidino -1- carboxilato (6,2 g, 16,2 mmol) e DMPA (0,2 g, 1,62 mmol) em CH2Cl2 seco (70 mL) , Et3N (8 g, 81 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a 0-5°C em banho de água e gelo e, em seguida, uma solução de metil cloroformato (3,1 g, 32,4 mjmol) em CH2Cl2 seco (30 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1-2 horas a 0-5°C. A mistura foi temperada com água. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 30 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, então secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto, que foi primeiramente purificado por cromatografia de coluna e, em seguida, por HPLC preparativa para dar (R) - terc-butil -3-((R)-(5 - cloro -2-metilfenil) (2- metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (1,5 g) . 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ 7,30 (s, 1H) , 7,20-7,10 (d, 2H) , 4,81 (s,lH), 4,46-4,30 (d, 1H) , 4,29- 4,15 (d, 1H) , 3,95-3,83 (d, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 3,30 (s, 4H) , 2,90-2,65 (dd, 2H) , 2,30 (s, 3H) 1,70 (s, 1H) , 1,59 (s, 1H) , 1,41 (s, 9H), 1,35-1,20 (m, 3H) .
PREPARAÇÃO Wl 532/760
2,2 - dimetil -4-(((R) - tetrahidro-2H - piran -3-il) metil) oxazolidina
(<formula>formula see original document page 533</formula>
Etapa 1. Ácido (S) -2-(terc-butoxicarbonilamino) - 5- oxopentanõico
À um frasco de fundo redondo, Et3N (3 03 g, 3 mol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de Boc20 (261,6 g, 1,2 mol) e ácido 2 - amino-pentanõico 5-metil éster (161 g, 1 mol) em água (800 mL) e dioxano (800 mL) . Após 18 horas a solução foi extraída com éter de petróleo (2 X 1000 mL) e a fase aquosa foi resfriada em gelo e cuidadosamente acidificada até pH 3 por adição lenta de solução de ácido cítrico a 10 %. 0 uretano foi, então, extraído em EtOAc (3 X 1000 mL) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, então secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar ácido (S) -2-(terc- butoxicarbonilamino) -5- metóxi - 5-oxopentanóico (238 g, 91,2 %) , que foi usado sem purificação adicional. Etapa 2. (S)-metil 4 - (terc -butoxicarbonilamino) - 5- hidroxipentanoato
À uma solução agitada de ácido (S) -2-(terc- butoxicarbonilamino) -5- metóxi - 5-oxopentanóico (35,2 g, 0,135 mol) em THF (500 mol) a -IO0C foi adicionada N- metilmorfolina (15 mL, 0,135 mol) seguida de etil cloroformato (14,72 g, 0,135 mol). Após 10 minutos, NaBH4 (15,37 g, 0,405 mol) foi adicionado em uma parte. MeOH (1200 mL) foi, então, adicionado em gotas â mistura por um período de 20 minutos a 0°C. A solução foi agitada por 2 0 minutos adicionais e, em seguida, foi neutralizada com KHSO4 IM. 0 solvente orgânico foi removido e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 500 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas consecutivamente com KHSO4 IM (300 mL) , H2O (300 mL) , NaHCO3 (300 mL) , e secas (Na2SO4). O solvente foi evaporado para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar o desejado (S)-metil 4-(terc-butoxicarbonilamino) - 5- hidroxipentanoato (24 g, 72 %).
Etapa 3. (S) - terc -butil -4-(3 - metóxi -3-oxopropil)-2,2 - dimetiloxazolidino -3-carboxilato
(S)-metil -4-(terc-butoxicarbonilamino) - 5 - hidroxipentanoato (24 g, 97,2 mmol) e isopropenil metil éter (88,8 g, 854,6 mmol) foram dissolvidos em acetona (2000 mL) e BF3-Et2O (0,82 mL, 5,84 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A reação foi temperada por adição de Et3N (11,6 mL). A solução reacional foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL), evaporada e (S) - terc butil -4-(3 - metõxi -3-oxopropil)-2,2 dimetiloxazolidino -3-carboxilato 25,1 g, 90 %) foi obtido como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4. Ácido (S) -3-(3 -(terc - butoxicarbonil) - 2,2 - dimetiloxazolidin -4-il) propanóico
Uma solução quosa de hidróxido de sódio (195 mL, 4,0 M em H2O, 0,261 mol, 3,0 eqy.) foi adicionada a uma solução de (S) - terc -butil -4-(3 - metóxi -3-oxopropil)-2,2 - dimetiloxazolidino -3-carboxilato (25,1 g, 0,087 mol), e a mistura reacional turva resultante foi agitada a 23 0C por 3,5 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para aproximadamente um volume de 50 mL e, então, foi seoarada entre HCl 0,5 M (360 mL) e EtOAc (2 X 360 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e foram filtradas. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar Ácido (S) -3-(3 -(terc - butoxicarbonil) - 2,2 - dimetiloxazolidin -4-il) propanóico (21,6 g, 91 %), que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 5. (S) - terc -butil - 2,2 - dimetil -4-(3 - ((R) - 4 metil - 2 - oxooxazolidin -3-il) -3-oxopropil) oxazolidina -3-carboxilato.
Um frasco de 2000 mL foi enchido com ácido (S) -3-(3 -(terc - butoxicarbonil) - 2,2 - dimetiloxazolidin -4-il) propanóico (21,6 g, 79 mmol) e 750 mL de THF seco. A solução foi resfriada a 0°C, então trietilamina (23,94 g, 23 7 mmol, 3,0 equiv) e cloreto de pivaloil (9,76 mL, 79 mmol, 1,0 equiv.) foram seqüencialmente adicionados. A solução foi agitada por 4 horas a 0°C. Após esse período, (R) -4-benzil - 2 - oxalozolidina (13,26 g, 75,2 mmol, 0,95 equiv.) e LiCl seco (3,68 g, 86,4 mmol, 1,1 equiv.) foram adicionados e a solução foi deixada agitar por 13 horas com concomitante aquecimento a temperatura ambiente. Após esse período, 560 mL de HCl 0,5 M foi adicionado, a mistura foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X 370 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com K2CO3 a 10 % (2 X 370 mL) , e salmoura (2 X 370 mL) , então seca com Na2SO4 e evaporada. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de flash, eluindo com 0 - 29 % de EtOAc em hexanos. Isso forneceu 26,3 g (81 %) de (S) — terc -butil - 2,2 - dimetil -4-(3 - ((R)- 4 - metil - 2 - oxooxazolidin -3-il) -3-oxopropil) oxazolidina -3- carboxilato como um xarope claro.
Etapa 6. (S) - terc -butil -4-((R) - 5 - terc - butóxi - 2 - ((R) -4-metil - 2 - oxooxazolidina -3-carbonil)- 5 oxopentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3-carboxilato
A 0°C, TiCl4 1,0 M em solução de CH2Cl2 (8,55 mL, 0,7 eq.) foi adicionado a CH2Cl2 (100 mL) seguido de adição de 25 TiCl 1,0 M (Oi-Pr) 3 em solução de hexanos (4,28 mL, 0,35 eq.) e a solução resultante foi agitada por 5 minutos. DIPEA (2,87 mL, 1,35 eq.) foi adicionada e agitada por 15 minutos. Uma solução de (S) - terc -butil - 2,2 - dimetil - 4-(3 - ((R)- 4 - metil - 2 - oxooxazolidin -3-il) -3- oxopropil) oxazolidina -3-carboxilato (5,28 g, 12,22 ramol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada por 1 hora a 0°C. À solução, t - butilacrilato (2,22 mL, 1,25 eq.) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar por 48 horas com concomitante aquecimento a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, separada entre solução de EtOAc (300 mL) e solução de HCl a 1 % (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (60 mL) , salmoura (60 mL) , então seca com Na2SO4. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 12 0 g, EtOAc de 0 ~ 35 % em gradiente de hexanos) para fornecer 4,12 g (60 %) de (S) - terc -butil - 4-((R)- 5 - terc - butóxi - 2 - ((R) -4-metil - 2 - oxooxazolidina -3-carbonil)- 5 - oxopentil)-2,2 dimetiloxazolidina -3-carboxilato como um sólido amarelado.
MS ESI +ve m/z 583 (M+ Na).
Etapa 7. (S) - terc -butil -4-((R) - 5 - terc - butóxi - 2 - (hidroximetil)- 5 - oxopentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3- carboxilato
(S) - terc -butil -4-((R) - 5 - terc - butóxi - 2 - ( (R) -4-metil - 2 - oxooxazolidina -3-carbonil)- 5 - oxopentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3-carboxilato (4,12 g, 7,36 mmol) foi dissolvido em THF e metanol (200 mL) 4 : 1 e resfriado a 0°C. Borohidreto de sódio (557 mg, 2 eq) foi adicionado lentamente. Após 10 min., a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente lentamente. A mistura foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada, redissolvida em EtOAc (3 00 mL) , lavada com solução de HCl a 1 % (100 mL) , salmoura (60 mL) e seca com Na2SO4. Após filtragem e concentração, o resíduo foi purificado por ISCO (coluna de 4 0 g, EtOAc de 10-65 % em gradiente de hexanos, verificação de TLC com mancha de ninhidrina) para fornecer 2,86 g de (S) - terc -butil -4- ( (R) -5 - terc - butóxi - 2 - (hidroximetil) - 5 - oxopentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3-carboxilato como um sólido branco. MS ESI +m/v 410 (M+ Na).
Etapa 8. (S) - terc -butil -4-( (R) - 5 - terc - butóxi -5- oxo - 2 - (tosilóximetil) pentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3-carboxilato
À uma solução de (S) - terc -butil -4-((R)-5 - terc - butóxi - 2 - (hidroximetil)- 5 - oxopentil)-2,2 dimetiloxazolidina -3-carboxilato (244 mg, 0,63 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado piridina (2 mL) e uma quantidade catalítica de DMAP, então a solução foi resfriada até 0°C. Cloreto tósico (360 mg, 1,88 mmol) foi adicionado e agitado a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (40 mL) e lavada com HCl IN (2 X, 50 mL + 20 mL), seguido de água, NaHCO3 aquoso, salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi purificado em coluna de sílica gel, eluida com EtOAc de 0-20 % em hexano para fornecer (S) - terc -butil - 4-((R)-5 - terc - butóxi -5- oxo - 2 - (tosilóximetil) pentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3-carboxilato (317 mg, rendimento de 93 %). Etapa 9. (S) - terc -butil -4-((R) - 5 - hidróxi - 2 - (tosilóximetil) pentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3- carboxilato
À uma solução de (S) - terc -butil -4-((R) - 5 - terc - butóxi -5- oxo 2 (tosilóximetil) pentil)-2,2 dimetiloxazolidina -3-carboxilato (317 mg, 0,58 mmol) em DCM anidro (8 mL) a -78°C, sob N2, foi adionado DiBA1H (1M em hexano, 1,75 mL, 1,75 mmol) em gotas. Após a adição a mistura reacional foi agitada por outros 30 min.. A reação foi temperada com MeOH (2 mL) , seguido por solução aquosa de sal de Rochelle a 50 % e agitada por 2 horas. A solução resultante foi extraída com DCM (3 X 20 mL) , as fase orgânicas combinadas foram concentradas e dissolvidas em THF/MeOH (10 mL, 4/1, v/v) , e resfriadas até 0°C, então NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol) foi adicionado e agitado por 30 min.. A reação foi temperada com NH4Cl, então foi extraída com EtOAc (3 X 20 mL); as fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, então secas com Na2SO4, filtrada e concentrada para dar produto bruto de (S) - terc -butil - 4-((R) - 5 - hidróxi - 2 - (tosilóximetil) pentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3-carboxilato (255 mg, 92 %) . Este foi usado sem purificação adicional.
Etapa 10. (S) - terc-2,2 - dimetil -4-(((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) metil) oxazolidina -3-carboxilato À uma solução de (S) - terc -butil -4-((R)- 5 - hidróxi - 2 - (tosilóximetil) pentil)-2,2 - dimetiloxazolidina -3- carboxilato (254 mg, 0,54 mmol) em DMF anidro (8 mL) a 0°C, sob N2, foi adionado NaH (43 mg, 1,08 mmol). Após agitada a esta temperatura por 1 hora, a reação foi temperada com NH4C1 aquoso e, então, evaporada até secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e H2O; a fase aquosa separada foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura, e secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado em coluna de sílica gel para fornecer (S) - terc-butil 2,2 - dimetil -4-(((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) metil) oxazolidina -3- carboxilato (136 mg, 84 %).
PREPARAÇÃO Xl
2,2 - dimetil -4-(((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) metil) oxazolidina
<formula>formula see original document page 540</formula>
Etapa 1. (2S, 4R) -1-terc - butil 2 - etil 4 - alil -5- oxopirrolidina - 1,2 - dicarboxilato
À uma solução de HMDS em THF anidro (200 raL) foi adicionado, em gotas, η - BuLi 2,5 M em hexano (130 mL) e a misturta foi agitada a -780C por 1 hora. À uma solução de (S) -1-terc - butil 2 - etil -5- oxopirrolidina - 1,2 - dicarboxilato (80 g, 0,311 mol) em THF anidro (1600 mL) , agitada a -78°C, foi adicionado hexametildisilazida em THF.
Depois que a mistura reacional foi agitada a -780C por 1 hora, 3 - bromopropeno (38,47 g, 0,318 mol) em THF (200 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 2 horas. A mistura reacional foi temperada com solução de cloreto de amônia saturado (600 mL) a -780C e extraída com EtOAc (3 X 500 mL). As camadas orgânics combinadas foram secas com Na2SO4, secas e evaporadas até secura. 0 produto bruto foi separado por cromatografia de coluna para fornecer (2S, 4R) -1-terc - butil 2 - etil 4 - alil -5- oxopirrolidina - 1,2 - dicarboxilato (15 g, 16 %) . Etapa 2. terc - butil (2S, 4R) -1-hidróxi -4-(hidroximetil) hept - 6 - en-2 - il - carbamato
À uma solução de (2S, 4R) -1-terc - butil 2 - etil 4 - alil -5- oxopirrolidina - 1,2 - dicarboxilato (30 g, 0,1 mol) em Me0H/H20 (700/70 mL) foi adicionado NaBH4 (25 g, 0,66 mol); a mistura resultante foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente e temperada com NH4Cl aquoso saturado (300 mL) . O solvente orgânico foi removido sob vácuo e extraído com EtOAc (3 X 250 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL) e secas com Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas para fornecer produto bruto de terc - butil (2S, 4R) -1-hidróxi -4-(hidroximetil) hept - 6 - en-2 - il - carbamato (22 g, 85 %) . Este foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3. (S)-terc-butil 4-((R)-2-(hidroximetil) pent-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato
À uma solução de terc-butil (2S, 4R)-1-hidróxi-4- (hidroximetil) hept-6-en-2-il-carbamato (6,8 g, 26,2 mmol) em acetona (150 mL) , foi adicionado PTSA (0,45 g, 2,62 mmol). A mistura reacional foi resfriada a-20°C seguida de adição de 2,2-dimetóxipropano (4,1 g, 39,4 mmol) . A mistura resultante foi agitada e deixada esquentar a temperatura ambiente por 1 hora. TEA (0,5 mL) foi , então, adicionado e agitado por outros 5 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O (300 mL) , lavado com HCl 1 N (80 mL) , NaHCO3 (80 mL) aquoso saturado, salmoura (80 mL) sucessivamente, e seca, filtrada e concentrada sob vácuo para dar produto bruto de (S)-terc-butil 4-((R)-2-(hidroximetil) pent-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidina-3-carboxilato (7,5 g, 96 %). Este foi usado sem purificação adicional. Etapa 4. (S)-terc-butil 4-((R)-2-((terc- butildimetilsililóxi) metil) pent-4-enil)-2,2 dimetiloxazolidina-3-carboxilato
À uma solução de (S)-terc-butil 4-((R)-2- (hidroximetil) pent-4-enil)-2,2-dimetiloxazolidina-3- carboxilato (11,5 g, 38,4 mmol), imidazol (7,84 g, 115,2 mmol) e DMAP (234 mg, 1,92 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionada uma solução de TBSCl (8,68 g, 57,6 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) em gotas. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi lavada com água (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 100 mL) , as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (70 mL) , então secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer (S) - terc - butil 4 - ((R) - 2 -((terc - butildimetilsililóxi) metil) pent -4- enil) - 2,2 - dimetiloxazolidina -3-carboxilato (9 g, 57 %) .
Etapa 6. (S) - terc - butil 4 - ((R) - 2 -((terc - butildimetilsililóxi) metil) -5- (metilsulfonilóxi) pentil) - 2,2-dimetiloxazolidina -3-carboxilato
À uma solução de (S) - terc - butil 4 - ( (R) - 2 - ((terc - butildimetilsililóxi) metil) -5- hidroxipentil) - 2,2-dimetiloxazolidina -3-carboxilato (32 g, 74,2 mmol) e Et3N (22,5 g, 226 mmol) em CH2Cl2 (400 mL) foi adicionada uma solução de MsCl (10,1 g, 89 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) a 0-5°C. Após a adição , a mistura reacional foi deixada esquentar a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi lavada com água (2 00 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico a 10% (60 mL) , NaHCO3 saturado (60 mL) , salmoura (100 mL) e secas com Na2SO4, filtradas e concentrada para dar (S) - terc - butil 4 - ((R) - 2 -((terc - butildimetilsililóxi) metil) -5- (metilsulfonilóxi) pentil) - 2,2-dimetiloxazolidina -3- carboxilato (37,7 g, 100 %) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 7. (S) - terc - butil 2,2 - dimetil -4-( ( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) metil) oxazolidina -3- carboxilato
A uma solução de (S) - terc - butil 4 - ( (R) - 2 - ((terc - butildimetilsililóxi) metil) -5- (metilsulfonilóxi) pentil) - 2,2-dimetiloxazolidina -3- carboxilato (37,7 g, 74,2 mmol) em THF (1000 mL) foi adicionado hidrato fluoreto de tetraetilamônio (41 g, 185,5 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada sob refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc (1000 mL), lavada com água (300 mL) e salmoura (500 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada à vácuo para dar o produto bruto, que foi purificad por cromatografia de coluna para fornecer (S) - terc - butil 15 2,2 - dimetil -4-( ( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) metil) oxazolidina -3-carboxilato (12,0 g, 54 %).
PREPARAÇÃO Yl
Terc - butil (S) -1-amino -3- ((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato
<formula>formula see original document page 544</formula>
Etapa 1. Preparação de terc - butil (S) -1-hidróxi -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato A uma solução de (S) - terc - butil 2,2 - dimetil -4- ( ( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) metil) oxazolidina - 3-carboxilato (643 mg, 2,15 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado p-TSA (37 mg, 0,22 mmol), então a solução foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. TEA (2 mL) foi adicionado seguido de Boc2O (46 mg, 0,21 mmol) . Após a adição, a solução reacional foi agitada por outros trinta minutos. 0 solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida para dar produto bruto de terc - butil (S) -1- hidróxi -3- ( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato. Este foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 260 (M+l). Etapa 2. Preparação de (S) - 2 (terc - butoxicarbonilamino) -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propil -A- metilbenzenossulfonato
O produto bruto acima terc - butil (S) -1-hidróxi -3- ((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato foi dissolvido em DCM anidro (22 mL) . À esta solução foi adicionada piridina (2 mL) e TsCl (1,230 g, 6,45 mmol) . Após ter sido agitada a temperatura ambiente por 4 horas, outra batelada de piridina (3 mL) e TsCL (0,700 g, 3,67 mmol) foi adicionada e agitada por outras 12 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (80 mL) , lavada com HCl 1 N (75 mL) , seguido de H2O (2 X 30 mL) , NaHCO3 aquoso saturado, salmoura e seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.a pasta resultante foi purificada através de cromatografia de flash em sílica gel (eluída com sistema gradiente: EtOAc 0-35 % em hexano) para fornecer (S) - 2 (terc - butoxicarbonilamino) -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propil -A- metilbenzenossulfonato, 670 mg, rendimento 75 % por duas etapas. MS ESI +ve m/z 436 (M+Na).
Etapa 3. terc - butil (S) -1-azido -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato
A solução de (S) - 2 (terc - butoxicarbonilamino) -3- ((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propil -4- metilbenzenossulfonato (132 mg, 0,32 mmol) e NaN3 (62 mg, 0,95 mmol) em DMF anidro foi aquecido a 80°C sob atmosfera de N2 por 1,5 horas, resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc, e lavada com H2O (3 X mL) , seguida de salmoura, e seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A pasta resultante foi purificada através de cromatografia de flash em sílica gel (eluída com sistema gradiente: EtOAc 0 - 30 % em hexano) para fornecer terc - butil (S) -1-azido -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato (58 mg, 64 % de rendimento). MS ESI +ve m/z 307 (M+ Na).
Etapa 4. terc - butil (S) -1-amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato
A hidrogenação de terc - butil (S) -1-azido -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato (146 mg, 0,51 mmol) foi realizada com MeOH (10 mL) , Pd/C a 10 % (25 mg) sob 40 psi de H2 por 2 horas. Após a filtração foram obtidos 114 mg de terc - butil (S) -1-amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato, rendimento de 86 %. MS ESI +ve m/z 259 (Μ+ H) . PREPARAÇÃO Zl
terc - butil (S) -1-amino -3- ( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il (metil) carbamato
<formula>formula see original document page 547</formula>
Etapa 1. terc - butil (S) -1-azido -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il (metil) carbamato
A uma solçução de terc - butil (S) -1-azido -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il - carbamato (30 mg, 0,11 mmol) em THF anidro (4 mL) a -78°C foi adicionada solução de LHMDS 1,0 M em THF (253 μΐι, 0,25 mmol), então agitada nesta temperatura por 3 0 min.. A esta mistura foi adicionado MeI (125 μ]^, 0,22 mmol), então a foi deixada aquecer até a temperatura de 0°C e repousar por 12 horas no refrigerador. A mistura reacional foi temperada com NH4Cl aquoso saturado e extraído com EtOAc (3 0 mL) ; a fase orgânica separada foi lavada com H20 (2 X 10 mL) , salmoura e seca (Na2SO4) , e filtrada. O filtrado foi concentrado e lama resultante foi purificada através de cromatografia de flash em sílica gel (eluída com sistema gradiente: EtOAc 0 - 30 % em hexano) para fornecer terc - butil (S) -1-azido -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan 2 - il (metil) carbamato (31 mg, 100% de rendimento). MS ESI +ve m/z 321 (M+ Na).
Etapa 2. terc - butil (S) -1-amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il (metil) carbamato A hidrogenação de (S) -1-azido -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il (metil) carbamato (62 mg, 0,51 mmol) foi realizada com EtOAc (20 mL), Pd/C a 10 % (15 mg) sob 40 psi de H2 por 2 horas. Após filtração foram obtidos 52 mg de terc - butil (S) -1-amino -3-((R) tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il -carbamato, rendimento de 91 %. MS ESI +ve m/z 273 (Μ+ H).
EXEMPLO 28
Metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin - 3-il) (3 - clorofenil) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 548</formula>
Etapa 1. metil 2 - ((R) - (3 - clorofenil) ((R)-piperidin - 3-il) metóxi) etilcarbamato) . Sal de TFA
A solução de (R) - terc - butil 3 - ((R) - (3 - clorofenil) (2 - (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (2,247 g, 5,26 mmol) em solvente misturado de DCM/TFA (24 mL, 3:1, v/v) foi agitada a temperatura ambiente por 3 0 min.. Os solventes foram removidos à vácuo para produzir 2 - ((R) - (3 - clorofenil) ((R)-piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato . sal de TFA em rendimento quantitativo. MS ESI +ve m/z 327 (Μ+ H) .
Etapa 2. (4 - nitrofenil) (S) - 2 - (N - (terc - butoxicarbonil) amino) -3-((R) - tetrahidro-2H - piran -3- il) propilcarbamato
A uma solução de terc - butil (S) -1-amino -3-( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il -carbamato (20,8 mg, 0,081 mmol) em DCM (9 mL) foi adicionado 4 - nitrofenil cloroformato (17,1 mg, 0,085 mmol), seguido de (17,1 mg, 0,085 mmol), seguido por TEA (12,2 mg, 17 μΐι, 0,12 mmol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambienet por 5 min. (monitorado por LC-MS) e diluída para 12 mL. Uma alíquota da solução de mistura de carbamato (2 mL) foi usada para a próxima etapa sem purificação. Etapa 3. 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - (Boc - amino) -3- ((R) - tetrahidro - 2H ,- piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (3 - clorofenil) metóxi) etilcarbamato
A uma solução de (4 - nitrofenil) (S) - 2 - (N - (terc - butoxicarbonil) amino) -3-((R) - tetrahidro-2H - piran - 3-il) propilcarbamato (2 mL, 0,013 mmol) foi adicionado 2 - ( (R) - (3 - clorofenil) ((R)-piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato . sal de TFA (7,0 mg, 0,016mmol), seguido de excesso de TEA (0,3 mL). A mistura foi agitada por 30 min., então o solvente foi removido á vácuo. O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa para dar metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - (Boc - amino) -3-( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin - 3-il) (3 - clorofenil) metóxi) etilcarbamato (5 mg, 63 % de rendimento). MS ESI +ve m/z 611 (Μ+ H).
Etapa 4. metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (3 - clorofenil) metóxi) etilcarbamato . Sal de TFA
O 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - (Boc - amino) -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (3 - clorofenil) metóxi) etilcarbamato (5 mg, 0,008 mmol) foi dissolvido em DCM/TFA (3/1 mL) . A solução foi agitada por 3 0 min. e concentrada. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa para fornecer metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (3 clorofenil) metóxi) etilcarbamato . sal de TFA (2,8 mg, 54 % de rendimento). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,36-7,32 (m, 3H) , 7,23 (d, j = 7,6 Hz, 1H) , 4,20 (br d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89-3,78 (m, 3H), 3,64 (s, 3H) , 3,48-3,42 (m, 2H) , 3,37 (m, 1H) , 3,28-3,24 (m, 5H) , 3,15 (dd, J = 10,8; 9,2 Hz, 1H) , 2,92 (m, 2H) , 1,97 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 4H), 1,45-1,07 (m, 5H). MS ESI +ve m/z 511 (Μ+ H).
Os compostos a seguir de fórmula (XL) foram preparados seguindo procedimentoa análogos a aquele descritos acima:
1) metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (3 - fluorofenil) metóxi) etilcarbamato usando sal de ácido trifluoroacético de metil 2 - ((R) - (3 - fluorofenil) ((R) - piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato na etapa 2.
metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (3 - cloro -5-fluorofenil) metóxi) etilcarbamato usando sal de ácido trifluoroacético de metil 2 - ((R) - (3 - cloro - 5-fluorofenil) ( (R) - piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato na etapa 2.
metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (3,5-difluorofenil) metóxi) etilcarbamato usando sal de ácido trifluoroacético de metil 2 - ((R) - (3,5- difluorofenil) ( (R) - piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato na etapa 2.
metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (5 - cloro -2-metilfenil) metóxi) etilcarbamato usando sal de ácido trifluoroacético de metil 2 - ((R) - (5 - cloro - 2-metilfenil) ( (R) - piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato na etapa 2.
metil 2 - ((R) - ((R) -1-((S) - 2 - amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) (5 - fluoro -2-metilfenil) metóxi) etilcarbamato usando sal de ácido trifluoroacético de metil 2 - ( (R) - (5 - fluoro -2-metilfenil) ( (R) - piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato na etapa 2.
6) metil 2 - ((R) - (3 - clorofenil) ((R) -1-((S) - 2 - (metilamino) -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran - 3-il) propilcarbonil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato usando terc - butil (S) -1-amino -3- ( (R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il (metil) carbamato na etapa 1. 7) metil 2 - ((R) - (5 - cloro -2-metilfenil) ((R) - 1- ((S) - 2 - (metilamino) -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propilcarbonil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato usando terc - butil (S) -1- amino -3-((R) - tetrahidro - 2H - piran -3-il) propan - 2 - il (metil) carbamato na etapa 1 e sal de ácido trif luoroacético de metil 2 - ( (R) - (5 - cloro -2-metilfenil) ( (R) - piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato na etapa 2.
ESQUEMAS SINTÉTICOS GERAIS PARA COMPOSTOS DE FÓRMULA (L) Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados pelo acoplamento de um intermediário de pirano representado pela estrutura a seguir:
<formula>formula see original document page 552</formula>
com um 3 0 intermediário de piperidino representado pela estrutura seguinte: <formula>formula see original document page 553</formula>
descrito no esquema a seguir:
<formula>formula see original document page 553</formula>
Preparação de intermediário de Pirano a partir de Ester Glutâmico
O intermediário de pirano pode ser preparado a partir do éster glutâmico usando o esquema sintético a seguir: <formula>formula see original document page 554</formula>
Preparação de intermediário de Pirano a partir de Éster Piroglutâmico
O intermediário de Pirano também pode ser preparado partir de éster piroglutâmico usando o esquema sintético seguir: <formula>formula see original document page 555</formula>
Preparação de intermediário de Piperidino
O intermediário de piperidino pode ser preparado usando o esquema sintético a seguir: <formula>formula see original document page 556</formula>
Alternativamente, o intermediário de piperidino pode ser preparado usando o esquema sintético a seguir:
<formula>formula see original document page 556</formula> Condições específicas para a síntese dos inibidores de protease aspártica revelados de acordo com os esquemas acima são providas nos exemplo abaixo.
PREPARAÇÃO 33
(R) - terc - butil 3- ((R) -(2- (metoxicarbonilamino) etóxi) (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato
<formula>formula see original document page 557</formula>
Etapa 1. (R) -terc - butil -3-(3- metilbenzoil) piperidino -1-carboxilato
À uma solução de 1-bromo-3 - metilbenzeno (88,4 g, 0,52 mol) em THF anidro (550 mL) a -78°C sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de η - BuLi 2,5 M em hexano (210 mL, 0,52 mol). Após agitação por 1 hora a - 78 ° C, uma solução de (R)-terc - butil 3 - ((R) - (2 - (metoxicarbonilamino) etóxi) (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato (120 g, 0,44 mol) em THF anidro (500 mL) foi adicionado em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada esquentar a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (500 mL) e extraída com EtOAc (3 X 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas à vácuo para dar produto bruto de R) - terc - butil -3-(3 - metilbenzoil) piperidino -1-carboxilato (168 g) , que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2. (R) - terc - butil -3-((S) - hidróxi (m - toluil) metril) piperidino -1-carboxilato
A uma solução de (R)-terc - butil -3-(3 metilbenzoil) piperidino -1-carboxilato (168 g, 0,55 mol) em THF anidro (600 mL) a -15°C sob nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução de R-CBS - oxazaborolidina 1 M em tolueno (82 mL, 82 mmol, 0,15 eq) . Após agitação por 1 hora a -15°C, uma solução de BH3 10 M em THF (60 mL, 0,6 Omol, 1,1 eq) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 2 horas a -15°C. TLC indicou que o material de partida foi desaparecido. Metanol (400 mL) foi adicionado em gotas cuidadosamente a -15°C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluida com EtOAc / hexano (1:30 1:15) para prover óleo amarelo luminoso (95 g, HPLC > 70 %, razão > 3:1) . A mistura foi dissolvida em EtOAc até que o álcool fosse apenas dissolvido) (cerca de 5 mL / 1 g) , o solvente foi removido no evaporador rotatório até o aparecimento de alguns critais. A solução foi resfriada a temperaturta ambiente lentamente e deixada em repouso por 1-2 horas. À solução acima foi adicionado hexano (cerca de 3 00 mL) e, então, filtrada; os cristais foram lavados com hexano frio e recristalizado mais duas vezes para fornecer o isômero puro (R) - terc - butil -3-((S) - hidróxi (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato (20 g, ee >99 %) . Etapa 3. (R) - terc - butil -3-((R) - (cianometóxi) (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato
A uma solução de (R) - terc - butil -3-((S) - hidróxi (m - toluil) metril) piperidino -1-carboxilato (30,5 g, 0,1 mol) em MeCN (300 mL), NaH (12 g, 0,3 mol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada para -40°C, então bromoacetonitrila (35,7 g, 0,3 mol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada por 0,5 horas a -20 0C continuamente. A reação foi temperada com NH4C1 saturado. A mistura foi extraída com CH2Cl2- A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. 0 produto bruto (R) - terc - butil -3-((S)- hidróxi (m - toluil) metil) piperidino -1- carboxilato foi musado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 4. (R)- terc- butil -3-((R) - (2 - aminoetóxi) (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato (R) - terc - butil -3-((S) - hidróxi (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato (20 g, 0,04 mol) foi dissolvido em THF anidro (300 mL) , e a solução foi aquecida em refluxo sob nitrogênio. A solução de BH3-Me2S (12 ml, 0,12 mol) em THF foi adicionado em gotas, e a agitação foi continuada em refluxo durante a noite. A solução resultante foi resfriada a temperatura ambiente e MeOH foi adicionado em gotas para resfriar o excesso de borano. Após a evaporação da solução, o produto bruto (R) - terc - butil - 3-((R) - (2 - aminoetóxi) (m - toluil) metil) piperidino - 1-carboxilato foi obtido e usado sem purificação adicional.
Etapa 5. (R) -terc- butil 3- ((R) -(2- (metoxicarbonilamino) etóxi) (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato
Para uma solução de (R) - terc - butil -3-( (R) - (2 - aminoetóxi) (m - toluil) metil) piperidino -1-carboxilato e DMAP em CH2Cl2 anidro, Et3Nfoi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a 0 - 5°C sob banho de gelo - água, uma solução de cloroformato de metila em CH2Cl2 anidro foia adicionada em gotas. Após a adição,a mistura reacional foi agitada por 1-2 h a 0-5°C. Foi adicionada água para temperar a reação. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico 10% e salmoura, então, foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para um produto bruto, que foi purificadopor TLC preparativa para produzir (R) - terc -butil 3- ((R)- (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) (m- toluil) metil) piperidino -1-carboxilato. PRE PARAÇAO 34 (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro -4-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
<formula>formula see original document page 561</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-(3-cloro -4-fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato
Uma solução de 4-bromo -2- cloro -1-fluoro- benzeno (31,3 g, 0,15 mol) em THF anidro (150 mL) foi adicionada em gotas à Mg (4,8 g, 0,2 mol) em THF (50 mL) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 50-6Ò°C, tempo em que a maior parte do magnésio foi consumido. O reagente de Grinard resultante foi usado na etapa seguinte. O reagente de Grinard foi adicionado em gotas a uma soulção de (R)-terc-butil 3- (metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1-carboxilato (27,2 g, 0,1 mol) em THF anidro (300 mL) a -78°C sob nitrogênio. Após a adição, a mistura foi deixada agitar a 1,5 horas a temperatura ambiente. A mistura foi temperada com solução saturada de NH4Cl (3 00 mL) e extraída com EtOAc (3 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas à vácuo para dar o produto bruto (R)-terc-butil 3-(3-cloro -4- fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato (31,5 g, 92 %), que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2 . (R)-terc -butil 3-((R)- (3-cloro -4- fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato
À uma solução de R -CBS -oxazaborolidina 1 M em tolueno (13,8 mL, 13,8 mmol, 0,15 eq) e BH3 10 M em THF (9,2 mL, 92,4 mmol, 1,0 eq) a -15 0C sob nitrogênio foi adicionada, em gotas, uma solução de (R) -terc -butil 3- ( (R) - (3-cloro -4-fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato (31,5 g, 92,4 mmol) em THF anidro (300 mL) . Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Metanol (200 mL) foi adicionado em gotas cuidadosamente a 0°C. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. 0 produto bruto foi dissolvido em EtOAc até que o álcool fosse dissolvido ( cerca de 5 mL / 1 g) ; o solvente foi removido no evaporador rotatório até que alguns cristais tivessem aparecido. À solução acima, foi adicionada éter de petróleo (cerca de 3 00 mL) sob agitação, a qual foi deixada agitar a temperatura ambiente por 2 horas e, então, filtrada; os cristais foram lavados com éter de petróleo e recristalizados 6 vezes para fornecer o (R)-terc-butil 3- ( (R) - (3-cloro -4-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (10 g, 32 %, 93 % e.e.). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,44 (d, 1 Η), 7,25 (d, 1 Η), 7,20 (t, 1 Η), 4,34 (d, 1 Η), 4,20 (s, 1 Η), 3,93 (d, 1 Η), 2,68 (m, 2 Η), 1,62 (m, 2 Η), 1,41 (s, 9 Η), 1,32 (m, 2 Η), 1,21 (m, 1 Η).
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((R)- (3-cloro -4-fluorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato
À uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) - (3-cloro -4-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (5,1 g, 15 mmol) em CH3CN (150 mL) , NaH (1,8 g, 4 5 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora. Em seguida a mistura foi resfriada a -400C e bromoacetonitrila (5,4 g, 45 mmol) foi adicionada em gotas.
A mistura foi deixada esquentar a 0°C gradualmente. A adição de NaH e bromoacetonitrila foi repetida três vezes. A mistura foi temperada com H2O e acertada com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4 e concentrada para dar o produto bruto (R)-terc-butil 3-((R)- (3-cloro -A- fluorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (6,5 g, 100%).
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((R) - (2-aminoetóxi) (3-cloro -4- fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (R)-terc-butil 3-((R)- (3-cloro -4-fluorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (2,28 g, 6 mmol) foi dissolvido em THF anidro (50 mL) , e a solução foi aquecida em refluxo sob nitrogênio. Uma solução de BH3 10 M (1,8 mL, 18 mmol) em THF foi adicionada em gotas e a agitação foi contiuada em refluxo durante a noite. A solução resultante foi resfriada a 0°C, CH3OH foi adicionado em gotas para temperar a reação. A evaporação do solvente forneceu o produto bruto (R)-terc-butil 3-((R)- (2-aminoetóxi) (3-cloro -4-fluorofenil) metil) piperidino - 1-carboxilato (2 g, 87 % de rendimento) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 5. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro -4-fluorofenil) (2- (metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
À uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-cloro -4- fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (1 g, 2,6 mmol) e DMAP (79 mg, 0,62 mmol) em CH2Cl2 seco (20 mL) , Et3N (657 mg, 6,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a 0-5 0C em banho de água e gelo; uma solução de metil cloroformato (1,22 g, 13 mmol, 5 eq) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1-2 horas a temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionada para temperar a reação. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 2 0 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto, que fopi purificado para fornecer (R)-terc-butil 3-((R) - (3-cloro - 4-fluorofenil) (2-(metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (50 mg, 4,3 % de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,27 (m, 1 Η) , 7,12 (m, 2 Η) , 4,30 (s, 1 Η) , 3,91 (d, 2 Η) , 3,66 (s, 3 Η) , 3,10-3,40 (m, 5 Η) , 2,90 (m, 1 Η), 1,75 (s, 1 Η) , 1,55 (d, 1 Η) , 1,46 (s, 9 Η) , 1,33 (m, 2 Η), 1,04 (m, 1 H).
Os compostos a seguir foram preparados seguindo procedimentos análogos a aqueles descritos acima: 1) Brometo de (R)-terc-butil 3-((R) -(5-fluoro -2- metilfenil) (2-(metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato usando (5-fluoro -2- metilfenil) magnésio na etapa 1.
2) Brometo de (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro -5- fluorofenil) (2-(metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato usando (3-cloro - 5-fluorofenil) magnésio na etapa 1.
PREPARAÇÃO 35
(R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro -5-fluorofenil) (2- (etóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
<formula>formula see original document page 565</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-(3-cloro -5-fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato
Uma solução de 1- bromo -3-cloro -5-fluoro- benzeno (31,5 g, 0,15 mol) em THF anidro ( 12 0 mL) foi adicionada em gotas a Mg (5,4 g, 0,22 mol) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 50-60°C por 1 hora até que a maior parte do magnésio tenha sido consumida. O reagente de Grinard resultante foi usado para a etapa seguinte. O reagente de Grinard foi adicionado em gotas a uma solução de (R)-terc-butil 3-(3- (metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1-carboxilato (20,4 g, 0,075 mol) em THF anidro (200 mL) a -78°C sob nitrogênio. Após a adição, a mistura foi deixada agitar a temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura foi temperada com solução de NH4Cl (3 00 mL) e extraída com EtOAc (3 X 2 00 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para dar o produto bruto (R)-terc-butil 3-(3-cloro- 5-fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato (25 g, 98 %) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2. (R) -terc-butil 3- ((R)- (3-cloro -5-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1- carboxilato
À uma solução de R-CBS-oxazaborolidina 1 M em tolueno (11 mL, 11 mmol, 0,15 eq) e BH3 10 M em THF (7,3 mL, 73 mmol, 1,0 eq) a -150C sob nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução de (R)-terc-butil 3-(3-cloro-5- fluorobenzoil) piperidino -1-carboxilato (25 g, 73 mmol) em THF anidro (50 mL). Após a adição, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1,0 hora. Metanol foi adicionado em gotas a 0°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornrcer o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc até que o álcool fosse dissolvido (cerca de 5 mL / 1 g) ; o solvente foi removido no evaporador rotatório até que alguns cristais apareceram. À solução acima foi adicionado éter de petróleo (cerca de 300 mL) sob agitação, a qual foi deixada agitar a temperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, filtrada; os cristais foram lavados com éter de petróleo e recristalilzados mais algumas vezes para fornecer produto puro de (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro-5-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato ( 9,2 g, 37 %) . 1H NMR (DMSO, 400 MHz) : δ 7,44 (d, 1 Η) , 7,38 (s, 1 Η) , 7,30 (d, 1 Η) , 4,48 (t, 1 Η) , 4,20 (brs, 1 Η) , 3,98 (d, 1 Η) , 2,73 (s, 2 Η) , 1,70 (s, 2 Η) , 1,48 (s, 10 Η) , 1,36-1,39 (m, 2 H) .
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro-5-
fluorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1- carboxilato.
À uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro- 5-fluorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (3,5 g, 10,2 mmol) em CH3CN (140 mL) , NaH (1,2 g, 30,6 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora. Em seguida. A mistura foi resfriada a -20°C, bromoacetonitrila (3,6 g, 30,6 mmol) foi adicionada em gotas. A mistura foi deixada esquentar a 0°C gradualmente. Uma outra batelada de NaH e bromoacetonitrila foi adicionada da mesma forma. A mistura foi temperada com H2O e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca com Na2S04 e concentrada para dar o produto bruto (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro -5- fluorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (4,4 g, 100 %). Etapa 4 . (R) -terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-cloro -5-fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato
(R) -terc-butil 3-((R)- (3-cloro -5-fluorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (4,4 g, 10,2 mmol, bruto) foi dissolvido em THF anidro (60 mL) , e a solução foi aquecida em refluxo sob nitrogênio. Uma
solução de BH3. Me2S 10 M (3 mL, 30,6 mmol) em THF foi adicionada em gotas e a agitação foi continuada sob refluxo durante a noite. A solução resultante foi resfriada a 0°C, CH3OH foi adicionado em gotas para temperar a reação. Foi feita a evaporação do solvente para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna de sílica para dar (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-cloro-5- fluorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (1,1 g, 28 % de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 5. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-cloro -5- fluorofenil) (2-(etóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato
À uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)-(2- aminoetóxi) (3-cloro-5-fluorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato (1,1 g, 2,85 mmol) em CH2C12 seco (20 mL), Et3N (2 mL)foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada a 0-5 °C em banho de água e gelo; uma solução de etil cloroformato (615 mg, 5,7 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1-2 horas a temperatura ambiente. Água foi adicionada (20 mL) para temperar a reação. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 20 mL) , as camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para dar o produto bruto (R)-terc-butil 3- ( (R) - (3-cloro-5-fluorofenil) (2-(etóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (1,3 mg, 100 %) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,01 (d, 2 Η) , 6,87 (d, 1 Η) , 4,32 (m,
2 Η) , 4,09 (m, 2 Η) , 3,92 (m, 2 Η) , 3,33 (m, 5 Η) , 1,75 (s, 1 Η), 1,55 (m, 1 Η), 1,43 (s, 9 Η), 1,34 (m, 2 Η), 1,23 (t,
3 Η) , 1, 09 (t, 1 H) .
PREPARAÇÃO 36
(R)-terc-butil 3- ( (R) -(2-(metóxicarbonilamino) etóxi) (fenil) metil) piperidino -1-carboxilato
<formula>formula see original document page 569</formula>
Etapa 1. (R)-terc-butil 3-(3-clorobenzoil) piperidino - 1-carboxilato
À uma solução de 1-bromo -3-clorobenzeno (100 g, 0,52 mol) em THF anidro (550 mL) a -78 0C sob nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexano (210 mL, 0,52 mol). Após agitação por 1 hora a -78°C, uma solução de (R)-terc-butil 3-(metóxi (metil) carbamoil) piperidino -1-carboxilato (120 g, 0,44 mol) em THF anidro (500 mL) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi deixada esquentar a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura foi temperada com solução de NH4Cl (500 mL) e extraída com EtOAc (3 X 400 mL).As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2S04 e concentradas a vácuo para dar o produto bruto de (R)-terc-butil 3-(3-clorobenzoil) piperidino -1-carboxilato (178 g) , que foi usado imediatamente na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 2. (R)-terc-butil 3-((R) - (3-clorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato
À lima solução de (R)-terc-butil 3-(3-clorobenzoil) piperidino -1-carboxilato (178 g, 0,55 mol)) em THF anidro (600 mL) a -150C sob nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução de R-CBS-oxazaborolidina 1 M em tolueno (82 mL, 82 mmol, 0,15 eq) . Após agitação por 1 hora a -15°C, uma solução de BH3 10 M em THF (60 mL, 0,50 mol, 1,1 eq) foi adicionada em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 2 horas a -15°C. Metanol (400 mL) foi adicionado em gotas cuidadosamente a -15°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com EtOH/ hexano (1:30 -> 1:15) pra fornecer óleo amarelo luminoso (95 g, HPLC ^ 70 %, razão ^ 3:1). A mistura foi dissolvida em EtOAc até que o álcool fosse dissovido (cerca de 5 mL/l g), o solvente foi removido no evaporador rotatório até que alguns critais apareceram. A solução foi resfriada a temperatura ambiente lentamente e mantida em repouso por 1- horas. À solução acima foi adicionado hexano (cerca de 300 mL) e, em seguida, filtrada; os cristais foram lavados com hexano frio e recristalizados por mais duas vezes para fornecer o produto puro (R)-terc-butil 3-((R)-(3- clorofenil) (hidróxi) metil) piperidino-l-carboxilato (20 g, ee > 99%).
Etapa 3. (R)-terc-butil 3-((R)- (3-clorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato
A uma solução de (R)-terc-butil 3-((R)- (3-clorofenil) (hidróxi) metil) piperidino -1-carboxilato (32,5 g, 0,1 15 mol) em MeCN (325 mL) , NaH (12 g, 0,3 mol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada para -40°C, então bromoacetonitrila (35,7 g, 0,3 mol) foi adicionada em porções. A mistura foi agitada por 0,5 hora a -20°C. Após a reação foi completada ela foi temperada com NH4Cl. A mistura foi extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada. 0 produto bruto (R)-terc- butil 3-( (R) - (3-clorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 4. (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3- clorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (cianometóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (23 g, 0,04 mol) foi dissolvido em THF anidro (300 mL) , e a solução foi aquecida em refluxo sob nitrogênio. Uma solução de BH3-Me2S (12 mL, 0,12 mol) em THF foi adicionada em gotas e a agitação foi continuada sob refluxo durante a noite. A solução resultante foi resfriada a temperatura ambiente e MeOH foi adicionado em gotas para temperar a reação. Após a evaporação da solução, o produto bruto (R)-terc-butil 3- ((R) -(2-aminoetóxi) (3-clorofenil) metil) piperidino -1- carboxilato foi obtido e foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 5. (R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato
À uma solução de (R)-terc-butil 3-((R) -(2-aminoetóxi) (3-clorofenil) metil) piperidino -1-carboxilato (7,7 g, 21 mmol) e DMAP (1,27 g, 10 mmol, 0,5 eq) em CH2Cl2 (120 mL), foi adicionado Et3N (6,38 g, 8,45 mL, 63 mmol). A mistura resultante foi resfriada para 0-50C com banho de água e gelo; uma solução de metil cloroformato (9,88 g, 8,1 mL, 104,5 mmol, 5 eq) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado em gotas. Após a adição, a mistura reacional foi agitada por 1-2 horas a 0-5°C.
A reação foi temperada com água (80 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 X 50 mL); as camadas orgânicas foram lavadas com ácido cítrico 10% (2 X 80 mL) e salmoura, em seguida, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (R)-terc- butil 3-((R)-(3-clorofenil) (2-(metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (4,4 g, o rendimento total para cinco etapas é 41 %).
Etapa 6. (R) -terc-butil 3- ((R)-(2-(metóxicarbonilamino) etóxi) (fenil) metil) piperidino -1-carboxilato
À uma solução de (R)-terc-butil3-((R) -(3- clorofenil)(2-(metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (3 g, 7,04 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado Pd(0H)2 / C (300 mg). A mistura reacional foi agitada a 50°C sob hidrogênio a 50 psi por 3 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob hidrogênio a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer (R)-terc- butil 3-((R) -(2-(metóxicarbonilamino) etóxi) (fenil) metil) piperidino -1-carboxilato (1,4 g, 51 %). 1H NMR (CD3OD) : δ 7,40-7,22 (m, 5 Η), 4,20 (m, 1 Η) , 4,01 (m, 1 Η), 3,81 (m, 1 Η), 3,60 (s, 3 Η), 3,27 (m, 3 Η), 2,84 (m, 2 Η), 1,8-1,5 (m, 2 Η), 1,45 (s, 9 H). MS ESI -ve m/z 393 (M + 1).
PREPARAÇÃO A2
Os seguintes compostos foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima na PREPARAÇÃO W1:
1) (S)-terc-butil 4-((R)-5-(ciclohexilóxi) -5-oxo -2-((R) -2-oxo -4-fenilóxazolidina -3-carbonil) pentil)- 2,2-dimetiloxazolidina -3-carboxilato usando (R) -4-fenil - 2-oxalozolidinona na etapa 5 e ciclohexil acrilato na etapa 6 .
2) (S)-terc-butil 4-((R)-5-(etóxi)-5-oxo -2- (tosilóximetil) pentil) -2,2-dimetiloxazolidina -3- carboxilato usando (R) -4-fenil -2-oxalozolidinona na etapa 5 e etil acrilato na etapa 6.
3) (S)-benzil 2,2-dimetil -4-(((R)-tetrahidro-2 2H-piran -3-il) metil) oxazolidina -3-carboxilato usando benzil cloroformato na etapa 1.
PREPARAÇÃO B2
Terc-butil (S) -1-hidróxi -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il)
<formula>formula see original document page 574</formula>
Etapa 1. Tetrahidro-2H-piran -3-ol
À uma solução de 3,4-dihidro-2H-piran (126 g, 1,5 mol) em THF seco (1350 mL) foi adicionada a uma solução de B2H6 em Me2S (10 M, 75 mL, 0,75 mol) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 3 horas e, então, foi agitada a 25°C por outras 2 horas. A mistura foi aquecida para 40-45°C, e foi adicionado NaOH aquoso (3 N, 390 mL) e H2O2 (30 %, 270 mL) . Após a agitação por 2 horas, a reação foi temperada com salmoura saturada. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (3 X 300 mL) . A fase orgânica foi lavada com Na2S2O3 (3 X 100 mL) , seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar tetrahidro- 2H-piran -3-ol (72,8 g, 48 %) . 1H NMR (CD3OD): δ 3,7-3,6 (m, 4 Η), 3,6-3,5 (m, 1 Η) , 3,4-3,3 (m, 1 Η) , 1,9-1,7 (m, 2 Η), 1,6-1,5 (m, 2 Η),
Etapa 2. dihidro-2H-piran-3 (4H)-ona
À uma solução de tetrahidro-2H-piran -3-ol ( 3 0 g, 0,29 mol) em CH2Cl2 seco (900 mL) foram adicionadas séries de moléculas 3Â (30 g) e PCC (94,9 g, 0,44 mol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Quando a reação terminou, a mistura foi filtrada através de celite, seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por coluna cromatográfica para dar dihidro -2H-piran-3 (4H) -ona (23 g, 73 %) . 1HNMR (CD3OD): δ 3,9 (s, 2 Η) , 3,8-3,7 (t, 2 Η) , 3,7-3,6 (m, 4 Η) , 2,5-2,4 (m, 2 Η) , 2,0-1,9 (m, 2 H) . Etapa 3. 3-(dihidro-2H-piran-3 (4H)-ilideno) propan -1- ol
À uma suspensão de sal de fosfônio (69 g, 1,5 eq) em THF seco (1100 mL) a 0°C sob nitorgênio foi adicionado n- BuLi (2,5 M, 111 mL, 0,413 mol). A solução foi agitada por 1 hora, seguida de adição de dihidro-2H-piran-3 (4H) - ona (11,5 g, 0,115 mol) . A agitação foi continuada a
temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi temperada com NH4Cl aquoso e, então, filtrada. 0 filtrado foi seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatograf ia de coluna para dar 3-(dihidro-2H-piran-3 (4H) -ilideno) propan -l-ol (11,2 g, 69 %) . 1H NMR
(CD3OD): δ 4,2-3,9 (d, 2 Η) , 3,8-3,5 (m, 4 Η) , 2,4-2,2 (m, 4 Η) , 5,3-5,2 (d, 1 Η) , 2,1-1,8 (s, 1 Η) , 1,8-1,6 (m, 2 H) .
Etapa 4. 3-(tetrahidro -2H-piran -3-il) propan -1- ol
À uma solução do composto 3-(dihidro-2H-piran-3 (4H)- ilideno) propan -l-ol (11,2 g, 0,0789 mol) em metanol (200 mL) foi adicionado Pd(OH)2 /C (1,12 g). O frasco da reação foi desgasifiçado e enchido com H2.
A agitação foi continuada até que o material de partida desparecesse. Quando a reação terminou, a
mistura foi filtrada através de celite, e a massa do filtro foi lavada com MeOH (2 X 10 mL) . As camadas orgânicas
combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para dar 3-(tetrahidro -2H-piran -3-il) propan -l-ol (10,35 g, 91 % de rendimento) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H NMR (CD3OD): δ 3,9-3,8 (m, 1 Η) , 3,7-3,6 (m, 2 Η) , 3,5-3,4 (m, 1 Η), 3,3 (m, 1 Η) , 3,1-2,9 (t, 1 Η) , 2,6-2,4 (m, 1 Η), 2,3-1,8 (m, 3 Η), 1,6-1,4 (m, 4 Η), 1,3- 1,0 (m, 2H).
Etapa 5. 3-(tetrahidro -2H-piran -3-il) propanal À uma solução de 3-(tetrahidro -2H-piran -3-il) propan -1-ol (10,35 g, 0,0719 mol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (61,24 g, 0,1438 mol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente. Quando a reação terminou, a solução foi vertida em Et2O (300 mL) e K2CO3 anidro (19,84 g, 0, 1438 mol) foi adicionado. A mistura foi filtrada. 0 filtrado foi seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar 3-(tetrahidro -2H-piran -3-il) propanal (8,25 g, 80 %).
Etapa 6. dibenzil 1-((2S) -1-hidróxi -3-(tetrahidro -2H- piran -3-il) propan-2-il) hidrazina -1,2- dicarboxilato
À uma solução agitada de 3-(tetrahidro- 2H-piran -3- il) propanal (8,25 g, 0,058 mol) e dibenzil azodicarboxilato (94 %, 12,3 g, 0,041 mol) em MeCN (250 mL) a 0°C foi adicionada (R-prolina) (0,47 g, 0,0041 mol). Após agitar a mistura a 0°C por 15 horas, etanol (100 ml) e NaBH4 (1,56 g, 0,041 mol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 0°C por 40 min. . A reação foi temperada com adição lenta de ácido cítrico aquoso a 10% (15 mL) e toda a solução foi concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL) , lavado com salmoura saturada ( 1X50 mL) , seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para dar dibenzil 1-( (2S) -1-hidróxi -3-(tetrahidro- 2H-piran -3-il) propan -2-il) hidrazina-1,2-dicarboxilato (14,68 g, 81 %). Etapa 7. (2S) -2-hidrazinil -3-(tetrahidro-2H-piran -3-
il) propan -l-ol
À lima solução de dibenzil 1 - ( (2S) -1-hidróxi -3- (tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il hidrazina-1,2- dicarboxilato (14,68 g, 0,0332 mol) em metanol (250 mL) foi adicionado Pd(OH)2 /C (1,47 g) . 0 frasco reacional foi desgasifiçado e enchido com H2.
A agitação foi continuada até que o material de partida desaparecesse. Quando a reação terminou, a mistura foi filtrada através de celite e a massa do filtro foi lavada com MeOH (2 X 2 0 mL) . O solvente orgânico
combinado foi seco com Na2SO4 e concentrado a vácuo para dar (2S) -2-hidrazinil -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan - 1-ol (5,79 g, 94 %) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 8. (2S) -2-amino -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -1-ol
À uma solução de (2S) -2-hidrazinil -3-(tetrahidro-2H- piran -3-il) propan -l-ol (5,79 g, 0,33 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Ni Raney. 0 frasco foi desgasif içado equipado com um balão inflado com hidrogênio. O frasco
foi imergido em um banho de ultrasom enchido com água e sonado por 4 horas a temperatura ambiente até que o material de partida fosse completamente consumido. A mistura foi então filtrada através de celite e a massa do filtro foi lavada com MeOH (2 X 30 mL) . A remoção sob pressão reduzida (2S) -2-amino -3-(tetrahidro-2H-piran -3- il) propan -1-ol (5,4 g, 90 %) . PREPARAÇÃO C2
2-(trimetilsilil) etil (S) -2-amino -3-((R)-tetrahidro-2H- piran -3-il) (metil) carbamato
<formula>formula see original document page 579</formula>
Etapa 1. terc-butil (S) -1-hidróxi -3-((R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamato
(S)-terc-butil-2,2-dimetil-4-((R)-tetrahidro-2H- piran -3-il) metil) oxazolidina -3-carboxilato (9 g, 30,1 mmol) foi dissolvido em CH3CO2H aquoso a 80 % (90 mL) . A solução foi agitada a 50°C durante 1,5 horas e evaporada até secura a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em Et2O (150 mL) e lavado com NaHC03 (4 X 100 mL) . A
camada orgânica foi seca Na2SO4, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar terc-butil (S) -1- hidróxi -3-( (R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il- carbamato (6,2 g, 79,5 %) como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2. (S) -2-(terc-butóxicarbonilamino) -3- ((R)- tetrahidro -2H-piran -3-il) propil metanosulfonato À uma solução de terc-butil (S) -1-hidróxi -3- ( (R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamato (6,2 g, 23,9 mmol) e trietilamina (7,25 g, 71,8 mmol) em CH2Cl2 a 0°C foi adicionado cloreto de mesila (5,5 g, 47,8 mmol) em gotas. A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente até que o material de partida desaparecesse. A reação foi temperada com água fria e gelo e extraída com CH2Cl2 (3 X 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 X 50 mL) , secas com Na2SO4 e concentradas a vácuo para dar (S) -2-(terc- butoxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propil metanos sul fonato (9 g) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
Etapa 3. terc-butil (S) -1- (metilamino) -3- ((R)- tetrahidro -2H-piran -3-il) propan -2-il carbamato
À uma solução de etanol em MeNH 2 (100 mL) foi adicionado (S) -2-(terc-butóxicarbonilamino) -3-((R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propil metanosulfonato (9 g, 26,7 mmol). A mistura foi agitada a 30-40°C durante a noite. Quando a reação foi completada, a solução foi concentrada para fornecer terc-butil (S) -1-(metilamino) - 3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamato (10 g) , que foi usado para a reação adicional sem purificação.
Etapa 4. (S)-terc-butil -1-(N-metil -2- (trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H- piran -3-il) propilcarbamato 1-[2-trimetilsilil) etóxicarbonilóxi] pirrolidin- 2,5-diona (9,5 g, 36,7 mmol) sólido foi adicionado a uma solução bifásica vigorosamente agitada de terc-butil (S) - 1-(metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan - 2-il-carbamato (10 g, 36,7 mmol), K2CO3 (15,1 g, 110,1 mmol) , H2O (50 mL) e CH2Cl2 (100 mL) . Após a reação ser
agitada por 2 horas a temperatura ambiente, a reação foi tomada em 65 mL de CH2Cl2. A solução foi lavada com
NaHCO3 aquoso (3 X 50 mL) e salmoura (3 X 50 mL) , então seca com Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada sob
vácuo para dar o produto bruto que foi purificado atravé de cromatografia de coluna para dar (S)-terc-butil -1-(N- metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)- tetrahidro -2H-piran -3-il) propilcarbamato (6 g, 46,2 %) .
Etapa 5. 2-(trimetilsilil) etil (S) -2-
amino -3-((R) -tetrahidro -2H-piran -3-il) (metil) carbamato
À uma solução de (S)-terc-butil -1-(N-metil -2- (trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H- piran -3-il) propilcarbamato (6 g, 14,4 mmol) em Et2O (100 mL) foi adicionado a uma solução de ácido tósico (2,8 g, 14,4 mmol) em 13,0 mL de EtOH absoluto. Essa solução foi colocada em um evaporador rotatório e Et20 foi removido a temperatura ambiente. 0 frasco foi então colocado em um banho de água a 600C e o solvente remanescente foi evaporado por 2 horas para fornecer um sólido branco. O sólido foi resfriado a temperatura ambiente e dissolvido em 80 mL de uma mistura de EtOHrH2O 1:1. Esta foi lavada com hexanosrEA (3 X 10 m L) , basifiçada com NaOH 1 N (pH > 10) , e extraída com Et2O (3 X 50 mL) . Os extratos combinados de Et2O foram lavados com salmoura (3X5 mL) , secos com Na2SO4 e concentrados a vácuo para dar 2- (trimetilsilil) etil (S) -2-amino -3-((R)-tetrahidro-2H- piran -3-il) (metil) carbamato (3,3 g, 72 %).
O composto a seguir foi preparado seguindo procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
1) 2-(trimetilsilil) etil (S) -2-amino -3-((R)-tetrahidro -2H-piran -3-il) propil (metil) carbamato usando terc-butil (S) -1-hidróxi -3-(tetrahidro- 2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamato na etapa 2.
EXEMPLO 29
Metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R) -1-((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 582</formula> Etapa 1. metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)- piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
(R)-terc-butil 3-((R) -(3-clorofenil) (2- (metóxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1- carboxilato (4,86 g, 11,4 mmol) foi dissolvido em uma solução de TFA / CH2Cl2 2 0% V/V (10 mL) . A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. 0 solvente foi removido a vácuo para fornecer metil 2-((R) - (3-clorofenil) ((R)-piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato como sal de TFA (4,8 g, 100 %) , que foi usado para a etapa seguinte diretamente sem purificação.
Etapa 2. metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R) -1- ((S) -1-(N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3- ((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
A 0°C, à uma solução de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2-amino -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propil (metil) carbamato (1,9 g, 6 mmol) e DIPEA (3,87 g, 30 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adicionado CDI (1,26 g, 7,8 mmol) . Após a adição, a mistura foi agitada por 1 hora a 0°C, seguida por adição de metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)- piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato como sal de TFA (2,8 g, 6,6 mmol) em CH2Cl2 (2 0 mL) anidro. A mistura reacional foi deixada esquentar a temperatura ambiente e agitada durante anoite. Após a reação ser completada, o solvente foi removido a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo / EtOAc (5:1 2:1) para fornecer metil 2-((R)- (3-clorofenil) ((R) -1-((S) -1-(N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (3,0 g, 75 % de rendimento).
Etapa 3. metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R) -1- ((S) -1-(metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato sal de ácido trifluoroacético
Metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R) -I-((S) -1-(Ν- metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (2,9 g, 4,34 mmol) e TEFA (1,42 g, 9,6 mmol) foi dissolvido em CH3CN (40 mL). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 2 0 min..
Em seguida, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer metil 2- ((R) -(3-clorofenil) ((R) -1-((S) -1-(metilamino) -3-((R) - tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato sal de ácido trifluoroacético (2,23 g, 83 %).
Os compostos seguinte foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
1) metil 2-((R) -((R)-1- (metilamino) -3- ((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) m-toluil) metóxi) etilcarbamato
2) metil 2-((R) -(3-cloro -4-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran - 3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
3) etil 2- ( (R) -(3-cloro-5-fluorofenil) ((R)- 1- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
4) metil 2-((R) -(5-cloro -2-metilfenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran - 3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
EXEMPLO 30
Etil 2-( (R) - (3-cloro-5-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
<formula>formula see original document page 585</formula>
Etapa 1. (4-nitrofenil) (S) -1-(N-metil-N- (trimetilsililetóxicarbomnil) amino) -3-( (R)-tetrahidro-2H- piran-3-il) propan -2-il-carbamato
Uma solução de 2-(trimetilsilil) etil) (S) -2- amino -3-((R)-tetrahidro-2H-piran-3-il) propil (metil) carbamato (0,7350 g, 2,32 mmol, 1,0 eq, ~ 7 % de impurezas diastereoméricas) em CH3CN (50 mL) foi tratada com 4- nitrofenil cloroformato (0,4950 g, 2,45 mmol, 1,05 equiv) e 0,6 00 g (7,14 mmol, 3 equiv) de NaHCO3. A reação foi aghitada por 3 horas a temperatura ambiente.A mistura foi filtrada usando Celite® 545. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 1,1647 g (100 %)de(4-nitrofenil)(S)-1-(N-metil-N- (trimetilsililetóxicarbomnil) amino) -3-((R)-tetrahidro-2H- piran-3-il) propan -2-il-carbamato, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 504 (M+ Na).
Etapa 2. metil 2-((R)-(3 -cloro -5- fluorofenil) ((R) -1- ((S) -1- (N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma mistura de (R)-terc-butil 3- (3-cloro-5- fluorofenil)(2-metoxicarbonilamino) etóxi) metil) piperidino -1-carboxilato (0,1915 g, 0,43 mmol) em THF (4 mL) e CH2Cl2 (6 mL) foi misturada a temperatura ambiente por 2 horas. Após a remoção dos solventes a vácuo, o sal de TFA de 2-((R) -(3-cloro -5-fluorofenil) ((R)-piperidin -3- il) metóxi) etilcarbamato foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS ESI +ve m/z 345, 347 (Μ+ 1).
Uma mistura de sal de TFA de metil -2-((R)-(3- cloro-5-fluorofenil) ((R)-piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (0,43 mmol, 1,0 equiv), (4-nitrofenil) (S) - 1-(N-metil-N-(trimetilsililetóxicarbonil) amino) -3-( (R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamato (0,2710 g, 0,56 mmol, 1,3 equiv), e DIEA (4 mL) em CH2Cl2 foi agitado a temperatura ambiente por 19 horas. Após remoção dos solventes a vácuo, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100 A, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN / H2O a 70 % 90 %, CF3CO2H por 8 min. e, então, CH3CN / H2O a 90 %, CF3CO2H a 0,1 % por 2 min., taxa de fluxo 25 mL /min) para fornecer 0,2840 g (96 %) do produto como uma mistura de diastereoisômeros. MS ESI +ve m/z 687, 689 (M+ 1) . A mistura foi ainda separada por HPLC quiral (CHIRALPARK AD- H, 1 cm 0 X 25 cm, IPA a 10 % em hexano com dietilamina a 0,025 %, taxa de fluxo 4 mL / min) para dar quatro frações na razão de 49,8 (tR = 11,00 min) : 4,8 (tR = 12,77 min) : 43,3 (tR = 13,97 min) : (tR = 16,23 min). Entre elas, as duas maiores frações [metil 2-((R) -(3-cloro-5-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((S)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metõxi) etilcarbamato (11 min) e metil 2-((R) -(3-cloro-5- fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metõxi) etilcarbamato (13,97 min) foram designadas configurações S do centro quiral da amina e as outras duas frações menores, [o isômero metil 2-((R) -(3-cloro-5-fluorofenil) ((3R) -1- ((R)-I- (N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R) -tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il- carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (12,77 min) e o isômero 2 metil 2-((R) -(3-cloro-5- fluorofenil) ((3R) -1- ((R)-I- (N-metil -2- (trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (16,23 min), foram designadas configurações R no central quiral da amina com base na síntese estereoseletiva desta amina. 0 centro quiral da porção de 3-pirano foi finalmente determinada por síntese assimétrica da terceira fração. Para as duas menores frações, entretanto, os centros quirais das porções de 3-pirano não foram confirmadas por síntese assimétrica.
Etapa 3. metil 2-((R) -(3-cloro-5-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran - 3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de metil 2-((R) -(3-cloro -5- fluorofenil) ((R)-I- ((S)-I- (N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-((R)-tetrahidro -2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (0,0948 g) em TFA (5 mL) e CH2C12 (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 horas. Após a remoção dos solventes a vácuo, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5μ C18 (2) 100 A, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN / H2O a 10 % →90 %, CF3CO2H a 0,1% por 13 min., taxa de fluxo 25 mL /min)para dar 0,0928 g de sal de TFA metil 2-((R) -(3-cloro- 5-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R) - tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato.
0 metil 2-((R) -(3-cloro -5-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato, metil 2-( (R) -(3-cloro -5-fluorofenil) ( (3R) -1- ((R)-1- (metilamino) -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato e o isômero 2 metil 2-((R) -(3-cloro-5- fluorofenil) ((3R) -1- ((R)-1- (metilamino) -3-(tetrahidro- 2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato foram preparados como acima.
Os compostos a seguir foram preparados usando procedimentos análogos a aqueles descritos acima:
1) metil 2- ( (R) -(3,5-difluorofenil) ((R)- 1- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
2) metil 2-((R) -(3,5-difluorofenil) ((R)- 1- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
3) metil 2-((R) -(5-fluoro -2- metilfenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)-tetrahidro-2H-piran - 3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
4) metil 2-((R) -(5-fluoro -2- metilfenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran - -il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
5) metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3- ((S)- tetrahidro -2H-piran -3- il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
EXEMPLO 31
Metil 2-((R)-(3-fluorofenil)
((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran - 3-il) propan -2-il- carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato e meti 2 ((R)- (3-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)- tetrahidro -2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato <formula>formula see original document page 591</formula>
Etapa 1. metil 2 ((R)-(3-flourofenil) ((3R) - 1- ((S) -1- (N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
À uma solução de 2-(trimetilsilil) etil (S) -2- amino -3-(tetrahidro -2H-piran -3-il) propil (metil) carbamato (300 mg, 0,95 mmol) e CDI (124 mg, 0,95 mmol) em CH2Cl2 anidro (20 mL) , DIEA (612 mg, 4,7 mmol) foi adicionada com banho de gelo. Após a adição, a mistura foi agitada por 1 hora a 0°C, em seguida foi adicionada a uma solução de ácido { [2-[(3-fluoro-fenil)-piperidin -3-il- metóxi]-etil}-carbâmico de metil éster (245 mg, 0,79 mmol) em CH2Cl2 anidro (25 mL) . A mistura reacional foi deixada esquentar a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a reação ser completada, o solvente foi removido a vácuo. O produto foi purificado por TLC preparativa para fornecer metil 2 ((R) -(3-fluorofenil) ((3R) -1- ((S) -1- (N-metil -2-(trimetilsilil) etóxicarbonilamino) -3- (tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (258 mg, 50 % de rendimento).
Etapa 2. metil 2-( (R) -(3-fluorofenil) ((3R) -
1- ((S) -1- (metilamino) -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de metil 2 ((R) -(3-fluorofenil) ( (3R) -1- ((S) -1- (N-metil -2-(trimetilsilil)
etóxicarbonilamino) -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (258 mg, 0,40 mmol) em MeCN (25 mL) foi tratada com TEAF (192 mg, 0,87 mmol) e deixada agitar sob refluxo por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para dar metil 2-((R)- (3-fluorofenil) ((3R) -1- ((S) -1- (metilamino) -3-(tetrahidro -2H-piran - 3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato como sal de ácido trifluoroacético (162 mg, 81 % de rendimento).
Etapa 3. metil 2-((R) -(3-fluorofenil)
((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H- piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato e metil 2-((R) -(3-fluorofenil) ((R)- 1- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de metil 2-((R) -(3-fluorofenil) ( (3R) -1- ((S) -1- (metilamino) -3-(tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato com sal de ácido trifluoroacético em CH2Cl2 (5 mL) foi lavada com NaOH 1 M (2 mL, 2 X) . A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (1 mL, 3 X) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas com sulfato de sódio. 0 filtrado foi evaporado para fornecer a base livre. 0 produto bruto foi separado via HPLC quiral (CHIRALPARK AD-H, 1 cm 0 X 25 cm, IPA a 10 % em hexano com dietilamina a 0,025 %, taxa de fluxo 4 mL / min) para fornecer dois isômeros: metil 2-((R)-(3-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran - 3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (78,57 mg, tR = 20,70 min) e metil 2-((R)-(3- fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (90,9 mg, tR = 29,63 min).
Etapa 4. Sal de ácido fumárico de metil 2- ( (R) - (3-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de etanol de metil 2-((R)-(3- fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (71,2 mg, 0,14 mmol) foi tratada com ácido fumárico (16,3 mg, 0,14 mmol) . 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi redissolvido em água. A solução foi resfriada usando um banho de acetona-gelo seco e colocada em um liofilizador para fornecer sal de ácido fumárico de metil 2—((R) — (3 — fluorofenil) ((R)-1- ((S) -1- (metilamino) -3-((R) - tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (87,46 mg) como um sólido branco.
Etapa 5. Sal de ácido fumárico de metil 2- ( (R) -(3-fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
Uma solução de etanol de metil 2-((R)-(3- fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (87,2 mg, 0,17 mmol) foi tratada com ácido fumárico (19,8 mg, 0,17 mmol). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi redissolvido em água. A solução foi resfriada usando um banho de acetona-gelo seco e colocada em um liofilizador para fornecer sal de ácido fumárico de metil 2-((R)-(3- fluorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((S)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (106,8 mg) como um sólido branco.
EXEMPLO 32
metil 2-( (R) -((R)-1-((S) -1- (metilamino) -3- ((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) (fenil) metóxi) etilcarbamato <formula>formula see original document page 595</formula>
Etapa 1. metil 2-((R) -((R)-1-((S) -1- (metilamino) -3-( (R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3-il) (fenil) metóxi) etilcarbamato
Uma mistura de metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)- 1-((S)-1-(metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (0,0027 g), HCO2NH4 (0,7350 g) e Pd / C (0,0545 g)em MeOH foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi filtrada para remover o precipitado através de agente filtrador celite® 545 e lavada com MeOH. Após o solvente ser evaporado sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100 A, 250 X 21,20 mm, 5 microns, CH3CN / H2O a 10 % - 90 %, CF3COOH por 13 min., taxa de fluxo 25 mL /min) para dar o sal de metil 2- ( (R) - ((R)-1-((S) -1- (metilamino) -3- ( (R) -tetrahidro-2H-piran - 3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) (fenil) metóxi) etilcarbamato. MS ESI +ve m/z 491 (Μ+ 1).
EXEMPLO 33 Sal de ácido metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato fumárico
<formula>formula see original document page 596</formula>
Etapa 1. metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato
0 sal de TFA de metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)- 1- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (2,2300 g, 3,49 mmol) foi tratado com 10 mL de NaOH IN. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (4 X) e seca com K2CO3. Após a remoção do solvente a vácuo, o resíduo foi dissolvido em Et2O e filtrado através de filtro de HPLC. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco a vácuo para dar 1,6806 g (3,20 mmol, 92 %) de metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-I-((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato como base livre. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,27-7,13 (m, 4 Η), 4,05 (brd, J = 13,5 Hz, 1 Η) , 3,92 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η), 3,89-3,83 (m, 2 Η), 3,79-3,70 (m, 2 Η), 3,53 (s, 3 Η), 3,32-3,26 (m, 1 Η), 3,18-3,13 (m, 4 Η), 3,01 (dd, J = 10,8, 10,0 Hz, 1Η), 2,88-2,75 (m, 2 Η), 2,53-2,44 (m, 2 Η), 2,29 (S, 3Η) , 1,78-1,47 (m, 6 Η), 1,30-1, 03 (m, 6 Η).
Etapa 2. Sal de ácido metil 2—((R) — (3 — clorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato fumárico
A base livre de metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)- 1-((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (1,6806 g, 3,20 mmol) e o ácido fumárico (0,3713 g, 3,20 mmol) foram dissolvidos em EtOH e a solução foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O, resfriado em banho de aceton-gelo seco e, em seguida, seco por liofilização para fornecer o sal fumarato de metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato como um pó branco. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 7,27-7,13 (m, 4 Η) , 6,59 (s, 1,76 Η) , 4,04 (brd, J = 12,0 Hz, 1 Η) , 3,99- 3,96 (m, 1 Η) , 3,92 (d, J = 9,1 Hz, 1 Η) , 3,82-3,73 (m, 3 Η) , 3,53 (s, 3 Η) , 3,35-3,28 (m, 1 Η) , 3,18-3,12 (m, 4H) , 3,03 (dd, J = 10,8, 10,0 Hz, 1 Η), 2,97 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 1 Η) , 2,93-2,78 (m, 3 Η) , 2,62 (s, 3 Η) , 1,79-1,48 (m, 6 Η), 1,45-1,02 (m, 6 H).
EXEMPLO 34 Sal de ácido metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-1- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato 1-tartárico
Etapa 1. Sal de ácido metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R) - tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato 1-tartárico
A base livre de metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)- 1-((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (0,28 g, 0,53 mmol) e ácido L-tartárico (84,4 mg, 0,56 mmol, 99,5 %) foram dissolvidos em etanol (5 mL) para dar uma solução clara. O solvente foi removido a vácuo para secura, e o resíduo foi redisolvido em etanol a 95 %: MeCN (3 : 97 v/v) (10,5 mL) a 35°C. Um cristal semeado foi adicionado e a solução resultante foi agitada a 35ºC por 2 horas, então resfriada a temperatura ambiente lentamente e agitada por 4 8 horas, em seguida, filtrada. O cristal branco resultante foi lavado com MeCN (2X5 mL) para dar 1 : 1 de L-tartarato de metil 2-((R)-(3- clorofenil) ((R)-I- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)- tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2-il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato (0,31 g, 84 %). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ selecionado: 7,36 (m, 3 Η), 7,22 (d, 1 Η), 4,40 (s, 2 Η), 4,18-4,00 (m, 3 Η), 3,86 (m, 3 Η), 3,62 (s, 3 Η), 3,40 (m, 1 Η), 3,24 (m, 3 Η), 3,18-2,84 (m, 5 Η), 2,72 (S, 3 Η), 1,90-1,08 (m, 12 Η); mp = 122 -127 °C. MS ESI +ve m/z 525 (Μ+ 1).
A difração em pó de raios-X de duas bateladas de sal de ácido metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-1- ((S) -1- (metilamino) -3-((R)-tetrahidro-2H-piran -3-il) propan -2- il-carbamoil) piperidin -3-il) metóxi) etilcarbamato L- tartárico 1 : 1 é mostrada na Figura 1.
A seguir estão inibidores de protease aspártica da invenção. Os nomes dos compostos foram gerados com o auxílio de ChemDraw® versão 8,0 e 9,0 (CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA). Quando a estequiometria de um centro quiral não é definida no nome do composto isto indica que a amostra preparada continha uma mistura de isômeros neste centro.
Tabela de Compostos de Fórmula (I*)
<table>table see original document page 599</column></row><table> <table>table see original document page 600</column></row><table> <table>table see original document page 601</column></row><table> <table>table see original document page 602</column></row><table> <table>table see original document page 603</column></row><table> <table>table see original document page 604</column></row><table> <table>table see original document page 605</column></row><table> <table>table see original document page 606</column></row><table> <table>table see original document page 607</column></row><table> <table>table see original document page 608</column></row><table> <table>table see original document page 609</column></row><table> <table>table see original document page 610</column></row><table> <table>table see original document page 611</column></row><table> <table>table see original document page 612</column></row><table> <table>table see original document page 613</column></row><table> <table>table see original document page 614</column></row><table> <table>table see original document page 615</column></row><table> <table>table see original document page 616</column></row><table> <table>table see original document page 617</column></row><table> <table>table see original document page 618</column></row><table> <table>table see original document page 619</column></row><table> <table>table see original document page 620</column></row><table> <table>table see original document page 621</column></row><table> <table>table see original document page 622</column></row><table> <table>table see original document page 623</column></row><table> <table>table see original document page 624</column></row><table> <table>table see original document page 625</column></row><table> <table>table see original document page 626</column></row><table> <table>table see original document page 627</column></row><table> <table>table see original document page 628</column></row><table> <table>table see original document page 629</column></row><table> <table>table see original document page 630</column></row><table> <table>table see original document page 631</column></row><table> <table>table see original document page 632</column></row><table> <table>table see original document page 633</column></row><table> <table>table see original document page 634</column></row><table> <table>table see original document page 635</column></row><table> <table>table see original document page 636</column></row><table> <table>table see original document page 637</column></row><table> <table>table see original document page 638</column></row><table> <table>table see original document page 639</column></row><table> <table>table see original document page 640</column></row><table> <table>table see original document page 641</column></row><table> <table>table see original document page 642</column></row><table> <table>table see original document page 643</column></row><table> <table>table see original document page 644</column></row><table> <table>table see original document page 645</column></row><table> <table>table see original document page 646</column></row><table> <table>table see original document page 647</column></row><table> <table>table see original document page 648</column></row><table> <table>table see original document page 649</column></row><table> <table>table see original document page 650</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 652</column></row><table> <table>table see original document page 653</column></row><table> <table>table see original document page 654</column></row><table> <table>table see original document page 655</column></row><table> <table>table see original document page 656</column></row><table> <table>table see original document page 657</column></row><table> <table>table see original document page 658</column></row><table> <table>table see original document page 659</column></row><table> <table>table see original document page 660</column></row><table> <table>table see original document page 661</column></row><table> <table>table see original document page 662</column></row><table> <table>table see original document page 663</column></row><table> <table>table see original document page 664</column></row><table> <table>table see original document page 665</column></row><table> <table>table see original document page 666</column></row><table> 666/760
(s, 3H), 1, 88- 1,51 (m, 10H) , 1,37-1,23 (m, 4H) I*-134 metil 2-((R) - 6,96 (m, 3H) , a (3,5- 4,18 (d, 1H) , difluorofenil) 4,04 (d, 1H) , ((R)-I- ( (S)-A- 3,62 (s, 3H) , (1- 3,15 (s, 3H) , metoxiciclopentil 2,72 (s, 3H) ) -1- (metilamino) butan -2-il- carbamoil) piperidin-3-il) metóxi) 555 etilcarbamato 1,41 (M + 1) I*-135 metil 2-((R) -(3- 2,71 (S, 3H) , a cloro-2- 2,92 (m, 2H) , fluorofenil) 3,06 (m, 2H) , ((R)-I-((S) -1- 3,62 (s, 3H) , ciclopentil -3- 3,81 (m, 1H) , (metilamino) 4,09 (m, 2H) , propan -2-il- 4,47 (d, 1H) , carbamoil) 7,20 (m, 1H) , piperidin-3-il) 7,32 (m, 1H) , metóxi) 555 7,44 (m, 1H) etilcarbamato 2,24 (M +) <table>table see original document page 668</column></row><table> <table>table see original document page 669</column></row><table> <table>table see original document page 670</column></row><table> <table>table see original document page 671</column></row><table> <table>table see original document page 672</column></row><table> <table>table see original document page 673</column></row><table> <table>table see original document page 674</column></row><table> <table>table see original document page 675</column></row><table> <table>table see original document page 676</column></row><table> <table>table see original document page 677</column></row><table> <table>table see original document page 678</column></row><table> Tabela de Fórmulas dos Compostos (I)
<table>table see original document page 679</column></row><table> <table>table see original document page 680</column></row><table> <table>table see original document page 681</column></row><table> <table>table see original document page 682</column></row><table> <table>table see original document page 683</column></row><table> <table>table see original document page 684</column></row><table> <table>table see original document page 685</column></row><table> <table>table see original document page 686</column></row><table> <table>table see original document page 687</column></row><table> <table>table see original document page 688</column></row><table> <table>table see original document page 689</column></row><table> <table>table see original document page 690</column></row><table> <table>table see original document page 691</column></row><table> <table>table see original document page 692</column></row><table> <table>table see original document page 693</column></row><table> <table>table see original document page 694</column></row><table> <table>table see original document page 695</column></row><table> <table>table see original document page 696</column></row><table> <table>table see original document page 697</column></row><table> <table>table see original document page 698</column></row><table> <table>table see original document page 699</column></row><table> <table>table see original document page 700</column></row><table> <table>table see original document page 701</column></row><table> <table>table see original document page 702</column></row><table> <table>table see original document page 703</column></row><table> <table>table see original document page 704</column></row><table> <table>table see original document page 705</column></row><table> <table>table see original document page 706</column></row><table> <table>table see original document page 707</column></row><table> <table>table see original document page 708</column></row><table> <table>table see original document page 709</column></row><table> <table>table see original document page 710</column></row><table> <table>table see original document page 711</column></row><table> <table>table see original document page 712</column></row><table> <table>table see original document page 713</column></row><table> <table>table see original document page 714</column></row><table> <table>table see original document page 715</column></row><table> <table>table see original document page 716</column></row><table> <table>table see original document page 717</column></row><table> <table>table see original document page 718</column></row><table> <table>table see original document page 719</column></row><table> <table>table see original document page 720</column></row><table> <table>table see original document page 721</column></row><table> <table>table see original document page 722</column></row><table> <table>table see original document page 723</column></row><table> <table>table see original document page 724</column></row><table> <table>table see original document page 725</column></row><table> <table>table see original document page 726</column></row><table> <table>table see original document page 727</column></row><table>
A seguir estão as amostras dos inibidores da protease aspártica da invensão.
Quando a estereoquímica de um centro quiral não é definida no nome do composto, isto indica que a amostra preparada contém uma mistura de isômeros deste centro. <table>table see original document page 728</column></row><table> <table>table see original document page 729</column></row><table> <table>table see original document page 730</column></row><table> <table>table see original document page 731</column></row><table> <table>table see original document page 732</column></row><table> <table>table see original document page 733</column></row><table> <table>table see original document page 734</column></row><table> <table>table see original document page 735</column></row><table>
Tabela de Compostos de Fórmula (L) <table>table see original document page 736</column></row><table> <table>table see original document page 737</column></row><table> <table>table see original document page 738</column></row><table> <table>table see original document page 739</column></row><table> <table>table see original document page 740</column></row><table> <table>table see original document page 741</column></row><table> <table>table see original document page 742</column></row><table> <table>table see original document page 743</column></row><table> <table>table see original document page 744</column></row><table>
Para as tabelas que contém os compostos XL-1-8 e XL —
1-10 as notações "a" e "b" possuem os seguintes significados:
a. Método LC-MS (3 min)
Coluna: Cromolita "SpeedRod", RP-18e, 50 χ 4,6 mm; Fase móvel: A: 0,01 %TFA / água, B: 0,01 % TFA / CH3CN; Taxa de vasão: 1 mL/ min; Gradiente:
<table>table see original document page 744</column></row><table> b. d4-MeOH foi usado como solvente de 1H RMN.
MÉTODOS FARMACOLÔGICOS
ESTUDOS DE ATIVIDADE IN VITRO
Os inibidores de protease aspártica revelados possuem propriedades inibidoras de enzima. Em particular, eles inibem a ação da enzima natural renina. Nas passagens posteriores dos rins no sangue ocorre a clivagem de angiotensina, liberando o decapeptldeo da angiotensina I, o qual é, então, clivado no sangue, pulmões, rins e outros órgãos pela enzima conversora de angiotensina para formar octapeptídeo de angiotensina II. 0 octapeptídeo aumenta a pressão sangüínea tanto diretamente ligando-se a seu receptor, causando vasoconstricção arterial, como indiretamente pela liberação a partir das glândulas adrenais de hormônio aldosterona retentor de íons sódio, acompanhado pelo aumento no volume de fluido extracelular. 0 aumento pode ser atribuído à ação da angiotensina II. Os inibidores de atividade enzimática de renina efetuam uma redução na formação de angiotensina I. Como resultado uma menor quantidade de angiotensina II é produzida. A concentração reduzida do hormônio de peptídeo ativo é a causa direta do efeito hipotensivo dos inibidores de renina.
Ensaio de fluorescência
A ação dos inibidores de renina in vitro pode ser demonstrada experimentalmente por meios de testes que medem o aumento da fluorescência de um substrato de peptídeo internamente suprimido. A seqüência deste peptídeo corresponde a seqüência do angiotensinogênio humano. Os protocolos de testes seguintes podem ser usados. Todas as reações são realizadas em uma placa de microtitulação opaca branca com fundo plano. Uma alíquota de 4 pL de substrato de renina (DABCYL-y-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu- Val- Ile-His -Thr-EDANS) 400 μΜ em 192 pL de tampão de ensaio (BES 50 mM, NaCl 150 mM, albumina de soro bovino 0,25 mg / mL, pH 7,0) é adicionada a 4 pL de composto de teste em DMSO em várias concentrações variando de 10 μΜ a concentrações finais de 1 nM. Em seguida, 100 pL de renina humana recombinante ativada-tripsina (concentração enzimática final de 0,2-2 nM) em tampão de ensaio é adicionada, e a solução é misturada por pipetagem. O aumento da fluorescência a 495 nm (extração a 340 nm) é medida por 60-360 minutos a temperatura ambiente usando leitor de micro placa de fusão Perkin-Elmer. A inclinação de uma porção linear da curva de fluorescência que aumenta como uma função do tempo é então determinada, e a taxa é usada para calcular a porcentagem de inibição em relação ao controle não inibido. Os valores de porcentagem de inibição são então plotados como uma função da concentração do inibidor, e IC50 é determinado a partir de um ajuste destes dados para uma equação de quatro parâmetros. O IC50 é definido como a concentração de um inibidor particular que reduz a formação do produto em 50 % com relação a uma amostra de controle contendo o inibidor. Nos sistemas in vifcro os inibidores de protease aspártica revelados apresentam atividades de inibição em concentrações mínimas de aproximadamente 5 X 10"12 M a aproximadamente 10"12 M. Inibidores de protease aspártica específicos apresentam atividades em concentrações mínimas de aproximadamente 10"7 a aproximadamente 10"12. (Wang G. T. e colaboradores, Anal Biochem. 1993, 210, 351; Nakamura, N. e colaboradores, J. Biochem. (Tokio) 1991, 109, 741; Murakami, K. e colaboradores, Anal Biochem. 1981, 110, 232).
Ensaio de Plasma
A ação dos inibidores de renina in vitro em plasma humano também podem ser demonstrados experimentalmente pelo decréscimo de atividade nos níveis de renina plasmática (PRA) observados na presença dos compostos. Misturas de incubação que contém no volume final 250 pL de ácido N, N- bis (2-hidróxietil) -2-aminoetanosulfônico 95,5 mM, pH 7,0, EDTA 0,8 mM, sulfato de neomicina 0,1 mM, azideto de sódio 1 mg / mL, fluoreto de fenilmetanossulfonil ImM, DMSO a 2 % e 87,3 % de plasma de gênero humano em pool misturado estabilizado com EDTA. Para bateladas de plasma com PRA baixo (menor que 1 ng / mL / h) ~ 2 pM de renina humana recombinante é adicionada para alcançar PRA de 3-4 ng /mL / h. A clivagem de angiotensina endógena em plasma é realizada a 37°C por 90 min. e o produto de angiotensina I é medido por radioimunoensaio competitivo usando kit PRA DiaSorin. As incubações não inibidas contendo DMSO a 2% e controles inibidos completamente com 2 μΜ de isovaleril- Phe-Nle-Sta-Ala-Sta-OH são então usados para derivar a porcentagem de inibição para cada concentração de inibidores e ajustar dados de dose resposta em quatro modelos paramétricos nos quais os valores de IC50, definido como concentrações de inibidores nas quais ocorrem 50 % de inibição.
RESULTADOS
Os estudos de atividade enzimática in vitro foram realizados para os compostos da invenção e os dados são mostrados abaixo:
Compostos I-1a até I-76a possuem um IC50 para renina (ensaio de fluorescência) entre cerca de 5.000 nM a cerca de 0,001 nM. Muitos destes compostos possuem um IC50
entre cerca de 50 nM e cerca de 0,001 nM; e outros entre cerca de 5 nM a cerca de 0,001 nM.
No. do Composto IC50
<table>table see original document page 748</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 750</column></row><table> <table>table see original document page 751</column></row><table> <table>table see original document page 752</column></row><table> <table>table see original document page 753</column></row><table> <table>table see original document page 754</column></row><table>
* representa menor que 50 nM; ** representa menor que 20 nM; *** representa menor que 10 nM; **** representa menor que 1 nM; # representa maior que 50 nM; NA = não disponível.
Dados de IC50 e PRA para inibidores de protease aspártica de Fórmula (XL)
<table>table see original document page 754</column></row><table> <table>table see original document page 755</column></row><table>
* representa menor que 50 nM; ** representa menor que 20 nM; *** representa menor que 10 nM; **** representa menor que 1 nM;
Os estudos de atividade enzimática in vitro foram realizados para os compostos L-1, L-2a, L-2b, L-3a, L-3b, L-3c, L-3d, L-4a, L-4b, L-5a, L-5b, L-6a, L-6b, L-7, L-8, L-9 e L-10 e os dados são mostrados na tabela abaixo.
Dados de CI50 e PRA para inibidores de protease aspártica de fórmula (L)
<table>table see original document page 755</column></row><table> <table>table see original document page 756</column></row><table>
* representa menor que 50 nM; ** representa menor que 20 nM; *** representa menor que 10 nM; **** representa menor que 1 nM;
ESTUDOS DE ATIVIDADE IN VIVO
A eficácia hemodinâmica sistêmica dos inibidores de renina seletivos podem ser avaliados in vivo em macacos cinomolgos normotensivos sódio depletados e em cães beagles normotensivos sódio depletados seguindo uma única administração oral e intravenosa dos compostos de teste. A pressão sangüínea arterial é monitorada por telemetria em animais conscientes movendo-se livremente.
Macaco cinomolgos: Seis macacos cinomolgos "naive" do sexo masculino pesando entre 2,5 e 3,5 Kg podem ser usados nesses estudos. Pelo menos 4 semanas antes do
experimento, os macacos são anestesiados com hidrocloreto de cetamina (15 mg / kg, i.m.) e hidrocloreto de xilazina (0,7 mg / kg, i.m.), e são implantados com um transmissor (Modelo # TLl1M2-D70-PCT) na cavidade abdominal. O cateter de pressão é inserido na aorta abdominal inferior via artéria femural. 0 comando bipotencial é colocado na configuração Lead II. Os animais são alojados sob temperatura constante (19-25°C), umidade (> 4 0 %) e condições luminosas (ciclo de 12 h de luz e escuridão) , são alimentados uma vez ao dia, e são deixados livres para acessar a água. Os animais são sódio depletados colocando-os em uma dieta de pouco sódio (0,026 %, Expanded Primate Diet 829552 MP- VENaCl (P), Special Diet Services, Ltd., UK) 7 dias antes do experimento e furosemida (3 mg / kg, intramuscular i.m., Farmacêutica Aventis) é administrada a -40 h e -16 h antes da administração do composto de teste.
Para dose oral, os inibidores de renina são formulados em metilcelulose 0,5 % em níveis de dose de 10 e 30 mg / kg (5 mL / kg) por tubos de alimentação infantil. Para liberação intravenosa, um cateter silástico é implantado na veia cava posterior via uma veia femural. O cateter é fixado a uma bomba de liberação via um sistema de amarra e uma junta giratória. 0 composto teste (níveis de dose de 0,1 a 10 mg / kg, formulada com dextrose 5 %) é administrado por infusão contínua (1,67 mL / kg / h) ou por injeção em bólus (3,33 mL / kg / em 2 min.).
A pressão sangüínea arterial (sistólica, diastólica e média) e temperatura corporal são registradas continuamente a 500 Hz e 50 Hz, respectivamente, usando o software Dataquest™ A.R.T. (Tecnologia de Pesquisa Avançada).
A taxa cardíaca é derivada a partir de traçados de pressão sangüínea. Durante o período de registro, os macacos são mantidos em uma sala separada sem presença humana para evitar alterações de pressão por estresse. Todos os dados são expressos por meio de ± SEM. Os efeitos dos inibidores de renina na pressão sangüínea são calculados por ANOVA, levando-se em consideração os fatores de dose e tempo comparados com o grupo de estudo.
Cães Beagles: cães beagles não naive (2 por sexo) pesando entre 9 e 11 kg podem ser usados nesse estudo. Cada animal é implantado subcutaneamente com um transmissor telemétrico (Data Sciences) e o cateter de pressão sangüínea é inserido na artéria femural esquerda. Os comandos de eletrocardiograma são também implantados subcutaneamente nas regiões anatômicas apropriadas. Os animais são alojados sob temperatura constante e condições luminosas, são alimentados uma vez ao dia, e são deixados livres para acessar a água. Um estado sódio depletado é produzido colocando-os em uma dieta de pouco sódio (< 4 meq / dia, uma combinação de prescrição de dieta canina enlatada h / d, de Hill's Pet Products e péletes secos de Bio-Serv Inc., Frenchtown, NJ) começando 10 dias antes do experimento, e furosemida (3 mg / kg, intramuscular i.m., Farmacêutica Aventis) é administrada a -40 h e -16 h antes da administração do composto de teste. O inibidor de renina é administrado oralmente por sonda orogástrica durante toda a noite em animais jejuados com um nível de dose de 30 mg / kg (4 mL / kg formulada com metilcelulose a 5 %) . Alimento é dado 4 horas após a dose.Em alguns experimentos, o inibidor de renina é
administrado em bólus i. v.com níveis de dose
aumentados de 1,3 e 6 mg /kg (2,6 e 20 mg / mL formulada em salina estéril).Os parâmetros cardiovasculares são coletados continuamente pelo menos 80 min. antes da dose e 3 h após a dose, seguido por cada 10 min por 5h e cada 3 0 min por 16 h após a dose. 0 software Dataquest™ A.R.T. (Tecnologia de Pesquisa Avançada) é usado para coletar dados cardiovasculares telemedidos.
Camundongos transgênicos duplos: A eficácia de inibidores de renina também pode ser avaliada in vivo em camundongos transgênicos duplos projetados para expressar renina humana e angiotensinogênio humano (Bohlender J., Fukamuzi A., Lippoldt A., Nomura T., Dietz R., Menard J., Murakami K., Luft F. C., Ganten D., High ruman renin hypertension in trangenic rats. Hypertension 1997, 29, 428-434) .A atividade in vivo para 7 compostos foi conduzida de acordo com os procedimentos que seguem.
Experimentos foram conduzidos em camundongos transgênicos duplos de 6 semanas de idade (dTGRs). Os
modelos serão descritos em detalhes em breve. Resumidamente, o construto de renina humana usado para gerar animais transgênicos compôs todo o gene de renina humana genômica (10 éxons e 9 introns) , com 3,0 kB de região promotora-5' e 1,2 kB de seqüências adicionais 3'. o construto de angiotensinogênio humano compôs todas as seqüências 3'-flanking. Os camundongos foram adquiridos de RCC Ltd (Füllinsdorf, Switzerland). Transmissores de radiotelemetria foram implantados cirurgicamente com 4 semanas de idade. O sistema de telemetria forneceu registros por 24 h de pressão arterial sistólica, média e diastólica (SAP, MAP, DAP, respectivamente) e da taxa cardíaca (HR) . Começando no dia 42, os animais foram transferidos em gaiolas telemétricas. Uma leitura telemétrica de 24 h foi obtida. Os camundongos foram então dosados oralmente nos 4 dias seguintes consecutivos (dias 43-46). Os camundongos foram monitorados continuamente e deixados livres para acessar comida de camundongo padronizada com sódio a 0,3 % e beber água. RESULTADOS
A atividade dos camundongos transgênicos duplos in vivo para os compostos XL-7 é mostrada na Figura 1. Como mostrado na Figura 1, compostos XL-7 apresentaram efeito significante na diminuição da pressão sangüínea de camundongos transgênicos duplos em uma dosagem de 10 mg / kg.
As atividades de camundongos transgênico duplo in vivo para compostos L-6a são mostrados nas figuras 2 e 3. Como mostrado na figura 2, o composto L-6a está prontamente disponível no plasma de camundongos que seguem administração oral e a concentração plasmática do composto L-6a permanece relativamente alta por um período de 24 h, demonstrando que sua excelente biodiversidade oral e estabilidade metabólica. Além disso, o composto L-6a apresenta efeito significante na diminuição de pressões sangüíneas de camundongos transgênicos duplos com uma dosagem de 10 mg / kg, como mostrado na figura 3.

Claims (43)

1. Composto, caracterizado por ser representado pela fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 762</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Z é -0- ou -CH2- Xi é uma ligação covalente, -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-; Y1 é uma ligação covalente ou alquileno C1-C10 ou alquinileno C1-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituiveis por halogênio, C1ano, hidroxila, alquila(C1-C3), alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi(C1-C3), com a ressalva de que Yi é ligação covalente apenas quando Xi for uma ligação covalente; R1 é: a) Cicloalquil (C3-C7); ou b) fenil, heteroaril, ou heteroaril bicíclico opC1onalmente substituída com 1 a -3 grupos independentemente selecionados a partir de 1) flúor, cloro, bromo, C1ano, nitro, alquil(C1-C6), Cicloalquil (C3-Ce), C1cloalquilalquil (C4-C7), alquenil(C2- C6), C1cloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), C1cloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1-C6), halo C1cloalquil (C3-C6), halo C1cloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo C1cloalquilalquinil (C5-C7), alcóxi (C1-C6), C1cloalcóxi (C3-C6), C1cloalquilalcóxi (C4-C7), halo alcóxi (C1-C6), halo Cicloalcoxi (C3-C6), halo Cicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6); ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C3), e halo alcóxi(C1-C3), e aminocarbonil ; R2 é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), SC(O)(NH2), -0C(0)(NHR9), -OC(S)(NHRs), -SC (S ) (NHR9), SC(O)(NHRs), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)Rs, -C(S)Rs, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHRs), - C(S)(NHRs) ou -NHC(O)H, em que R9 é alquil C1-C5 linear ou ramificado, haloalquil C1-C5 linear ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) ou alcoxialquil C1-C5 linear ou ramificado; R3 é -H, -F, alquil C1-C5, -NHC(O)R10, -OH ou -OR10, em que R10 é alquila C1-C3, com a ressalva que quando R3 for -F ou -0H, então Xi não é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e R1 -Yi- Xi não é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHRs), -OC(S)(NHRs), -SC(S)(NHRs), -SC(O)(NHRs), - NHC(O)ORs, -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 ou -NHC(O)H; Q é Ql, Q2, Q3, Q4, Q5, ou Q6: <formula>formula see original document page 763</formula> em que NeN são unidos por ligações truncadas; R4 é H ou alquila (C1-C3) ; R5 e R6 são, idependentemente, a) H, alquila (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10), halo alquil (C1-C10 , hidroxi alquil (C1-C10), halo cicloalquilalquil (C4-C10), cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4- C10), dialquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12) alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5), halo alcóxi (C1- C5) alquil (C1-C5), alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado; ou b) fenil alquil (C1-C2), fenoximetil ou heteroaril alquil(C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C3), e halo alcóxi (C1-C3), com a ressalva que R5 e R6 não são ambos H; G é OH, NH2 ou NHR7; R7 é a) alquil (C1-C6), halo alquil (C1-C6), cicloalquilalquil (C4-C10), alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5), ou aminocarbonil alquil (C1-C6) ou b) fenil alquil (C1-C2) opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C3), halo alcóxi (C1-C3) ; ou c) R5 e R7 juntos são -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2) 3-, ou -(CH2) 4-, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, alquil(C1—C9), halo alquil (C1-C9), (C3-C6) cicloalquil, halo (C3-C6) cicloalquil, hidroxi cicloalquil (C3-C6), cicloalquil (C3-C6) alquil (C1-C2), halo cicloalquil (C3- C6) alquil (C1-C2), cicloalquil hidroxilado (C3-C6) alquil (C1- C2), alcoxi(C1- C8), halo alcoxi (C1-C8), cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalcoxi(C3-C6), e heterociclil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um dos R5 e R6 é -H ou metil e o outro é a) H, alquil (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10), halo alquil (C1-C10), hidroxi alquil (C1-C10), halo cicloalquilalquil (C4-C10), cicloalquilalquil hidroxilado (C4-C10), alquil (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado alquil (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3) alquil, triC1cloalquil (C8-C12) alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C5) alquil (C1-C5), halo alcoxi (C1-C5) alquil (C1,-C5), alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), halo alquiltio (C- C5) alquil (C1-C5), ou heteroC1clil saturado alquil (C1-C3); ou b) fenil alquil(C1-C2), fenoximetil ou heteroaril alquil(C1- C2) cada um opC1onalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente substituído com 1 a 3 grupos independentemente seleC1onado a partir de flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3) e halo alcoxi (C1-C3).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R6 é -H ou metil; ou R5 é H- ou metil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula estrutural seleC1onada do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 767</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: R6 é -H ou metil; e R5 é a) H, alquil (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10), halo alquil (C1-C10), hidroxi alquil (C1-C10), halo cicloalquilalquil (C4-C10), cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10),alquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12) alquil (C1-C3), alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5), halo alcóxi(C1- C5) alquil (C1-C5), alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5), ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado; ou b) fenil alquil (C1-C2), fenoximetil ou hete roaril alquil(C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3), e halo alcoxi (C1-C3).
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte formula estrutural: <formula>formula see original document page 768</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste, em que: R11 é flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1- C6), cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6), cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil(C5-C7), alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi(C3- C6), cicloalquilalcoxi (C4-C7), haloalcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halocicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6) ; ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, ciano, (C1-C3) alquil, halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3) e halo (C1-C3), e aminocarbonil; η é 0, 1, 2 ou 3; e m é 2 ou 3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 769</formula> <formula>formula see original document page 770</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: R11 é flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1C6), cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4- C7), alquenil (C2-C6), cicloalquilalquenil (C5- C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi (C3-C6), cicloalquilalcoxi (C4-C7), halo alcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3- C6), halo(C4- C7)cicloalquilalcoxi e (C1-C6)alcanossulfonil; ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3) , halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3), e halo alcoxi (C1-C3), e aminocarbonil; n é 0, 1, 2 ou 3; e m é 2 ou 3.
8. Composto, de acordo com as reivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que: R5 é alquil (C1-C7), halo alquil (C1-C7), hidroxi alquil(C1-C7), ciclohexilmetil, halo ciclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, 2-(ciclohexil)etil, (C1- C2)alquil ciclohexilmetil, dialquil(C1-C2) ciclohexilmetil, (C1-C2)alquil ciclohexilmetil hidroxilado, dialquil (C1-C2) ciclohexilmetil hidroxilado, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil)metil; R6 é -H ou metil; G é NH2 ou NHR7; R7 é metil ou R5 e R7 juntos são -(CH2)3- opcionalmente substituído com alquil C1C4 ou ciclohexil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 771</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 772</formula> <formula>formula see original document page 773</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 773</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R5 é -H ou metil; R6 é alquil (C1-C7), halo alquil (C1-C7), hidroxi alquil(C1-C7), ciclohexilmetil, halociclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, 2- (ciclohexil)letil, (C1- C2)alquil ciclohexilmetil, dialquil(C1-C2) ciclohexilmetil, hidroxilado alquil (C1-C2) ciclohexilmetil, dialquil (C1- C2)ciclohexilmetil hidroxilado, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil)metil; R11 é flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1- C6), cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-Ce), Cicloalquilalquenil(C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1-C6/ halo cicloalquil (C3-C6), halo Cicloalquilalquil(C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcoxi (C1-C6), cicloalcoxi(C3- C6), cicloalquilalcoxi (C4-C7), haloalcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi (C3-C6), halocicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6) ; ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, ciano, (C1-C3) alquil, halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3) e halo (C1-C3), e aminocarbonil; n é O, 1, 2ou3;e m é 2 ou 3.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 774</formula> <formula>formula see original document page 775</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: R5 é -H ou metil; Rc é alquil (C1-C7) , halo alquil (C1-C7), hidroxi alquil(C1-C7), ciclohexilmetil, halociclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, 2- (ciclohexil)letil, (C1- C2)alquil ciclohexilmetil, dialquil(C1-C2) ciclohexilmetil, hidroxilado alquil (C1-C2) ciclohexilmetil, dialquil (C1- C2)ciclohexilmetil hidroxilado, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil)metil; R11 é flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1- C6), cicloalquil (C3-C6), Cicloalquilalquil(C4-C7), alquenil (C2-C6), cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquilalquil (C4-C7), halo alquenil (C2- C6), halo alquinil (C3-C6), halo Cicloalquilalquinil(C5-C7), alcoxi(C1-C6), cicloalcoxi(C3- C6), cicloalquilalcoxi (C4-C7), haloalcoxi (C1-C6), halo cicloalcoxi(C3-C6), halocicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6); ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, ciano, (C1-C3) alquil, halo alquil (C1-C3), alcoxi (C1-C3) e halo (C1-C3), e aminocarbonil; n é O, 1, 2 ou 3; e m é 2 ou 3.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que: R5 é -H ou metil; R6 é alquil (C1-C7), halo alquil (C1-C7), hidroxi alquil(C1-C7), ciclohexilmetil, halociclohexilmetil, ciclohexilmetil hidroxilado, 2- (ciclohexil)Ietil, (C1- C2)alquil ciclohexilmetil, dialquil(C1-C2) ciclohexilmetil, hidroxilado alquil (C1-C2) ciclohexilmetil, dialquil (C1- C2)ciclohexilmetil hidroxilado, (3-noradamantil)metil ou (tetrahidropiranil)metil; G é NH2 ou NHR7; e R7 é metil ou R5 e R7 juntos são -(CH2) 3- opcionalmente substituído com alquil C1-C4 ou ciclohexil.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 777</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 777</formula> <formula>formula see original document page 778</formula> ou sal farmaceuticamente aceitavel destes.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-10 ou 13-15, caracterizado pelo fato de que: R9 é metil ou etil; e R11 é cloro, flúor ou metil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de ser representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 779</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 779</formula> <formula>formula see original document page 780</formula> <formula>formula see original document page 781</formula> <formula>formula see original document page 782</formula> <formula>formula see original document page 783</formula> <formula>formula see original document page 784</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
19. Composto, caracterizado por ser representado pela seguinte fórmula estrutral: <formula>formula see original document page 784</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Z é -O- ou -CH2- X1 é uma ligação covalente, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-; Y1 é uma ligação covalente ou alquileno Ci-Cio ou alquinileno C1-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituiveis por halogênio, ciano, hidroxila, alquila(C1-C3) , alcóxi (C1-C3) ou halo alcóxi (C1-C3) , com a ressalva de que Y1 é ligação covalente é ligação covalente apenas quando X1 for uma ligação covalente; R1 é cicloalquil (C3-C7) , fenil, heteroaril, ou heteroaril biciclico, cada um opcionalmente substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: fluor, cloro, bromo, ciano,nitro, hidroxila, alquil (C1-C6) , cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4- C7), alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4), halo alquil (C1- C6) , halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4- C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3- C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , cicloalcóxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcóxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6); e fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroarltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1-C3), halo alquil (C1-C3) , alcóxi (C1-C3) , e halo alcóxi (C1-C3) , e aminocarbonil; R2 é -NHC (3NRi2) (NH2) , -NHC (9NR12) (NHR9) -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9)i -OC ( S ) (NHR9), -SC(S)(NHRs), -SC(O)(NHRs), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O) (NHR9), -C(S)(NHRs) ou -NHC(O)H, em que R9 é alquil C1-C5 linear ou ramificado, haloalquil C1-C5 linear ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) ou alcoxialquil C1-C5 linear ou ramificado e R12 é H, alquil (C1-C6), fenil, heteroaril, ciano, nitro, -S(O)R9' -S(O2)R9, -S(O2)NHR9, -S(O2)NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)(NH2), -C(O) (NHR9); R3 is -H, -F, alquil C1-C5, -NHC(O)R10, -OH ou -OR10, em que R10 é alquila C1-C3, com a ressalva que quando R3 for -F ou -0H, então X não é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e R1 -Yi-Xi não é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), - OC(O)(NHRs), -OC (S) (NHR9), -SC(S)(NHRs), -SC (0) (NHR9), NHC(O)OR9, -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SRs ou -NHC(O)H; Q é Ql, Q2, Q3, Q4, Q5, ou Q6: <formula>formula see original document page 786</formula> em que NeN são ligados em ligações truncadas; R4 é H ou alquila (C1-C3); R5 é a) H, alquil (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-C10), halo alquil (C1-C10), hidroxi alquil (C1-C10), halo cicloalquilalquil (C1-C10), cicloalquilalquil (C4-Ci0) hidroxilado, alquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10) halogenado, dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, dialquil (C1- C2) cicloalquilaquil (C4-Ci0) hidroxilado, bicicloalquil(C4- Cio) alquil (C1-CC3), tricicloalquil (C8-Ci2) alquil (C1-CC3) , alcóxi (C1-CC5) alquil (C1-CC5) , halo alcóxi (C1-CC5) alquil (C1-CC5) , alquiltio (C1-CC5) alquil (C1-CC5) , haloalquiltio (C1-CC5) alquil (C1- C5) , ou heterociclil alquil (C1-CC3) saturado; opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, R5 é a) H, alquila (C1-CC10) , Cicloalquilalquil(C4-CiO), halo alquil (C1-CC10) , hidroxi alquil (C1-C10) , halo cicloalquilalquil (C4-C10) , Cicloalquilalquil(C4-Ci0) hidroxilado, alquil (C1 -C2) cicloalquilalquil (C4-C10) , alquil halogenado (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10) , dialquil(C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado (C1- C2) cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1- C2) cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-CC3), tricicloalquil (C8-C12) alquil (C1-C3) , alcóxi(C1- C5) alquil (C1-C5) , halo alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1- C5) , ou heterociclil alquil (C1-C3) saturado opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, ciano, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil(C1-C6) , cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , cicloalcóxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcoxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil (C1-C6) e aminocarbonil; ou b) fenil alquil (C1-C2) , fenoximetil ou heteroaril alquil (C1-C2) cada um opcionalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, hidroxila, alquil (C1-C6) , cicloalquil (C3-C6), cicloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6) , cicloalquilalquenil (C5-C7) , alquinil (C2-C6) , cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo Slquil(C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6) , halo cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , cicloalcóxi (C3-C6) , cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcoxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi (C3-C6) , halo cicloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil(Ci-C6) e aminocarbonil, em que s é 1 ou 2. R6 é a) H, alquila (C1-C1O) , cicloalquilalquil (C4-C1O) t halo alquil (C1-Cio) , hidroxi alquil (C1-C10) , halo cicloalquilalquil (C4-C10) , cicloalquilalquil (C4-C10) hidroxilado, alquil (C1 -C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil halogenado (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10) , dialquil (C1-C2) cicloalquilalquil (C4-C10), alquil hidroxilado (C1-C2)Cicloalquilalquil (C4-C10), dialquil hidroxilado (C1-C2) cicloalquilaquil (C4-C10), bicicloalquil (C4-C10) alquil (C1-C3), tricicloalquil (C8- C12) alquil (C1-C3) , alcóxi (C1-C5) alquil (C1-C5) , halo alcóxi (C1- C5) alquil (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , haloalquiltio (C1-C5) alquil (C1-C5) , ou heteroC1clil alquil (C1-C3) saturado opC1onalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente seleC1onado a partir de flúor, cloro, C1ano, bromo, C1ano, nitro, hidroxila, alquil(C1- C6) , C1cloalquil (C3-C6) , C1cloalquilalquil (C4-C7) , alquenil(C2-C6) , Cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2- C6), Cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo Cicloalquil (C3-C6) , halo C1cloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo C1cloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , C1cloalcóxi (C3-C6) , Cicloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcoxi (C1-C6) , halo C1cloalcoxi (C3-C6) , halo C1cloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil(C1-C6) e aminocarbonil; ou b) fenil alquil(C1-C2) , fenoximetil ou heteroaril alquil (C1-C2) cada um opC1onalmente substituído por de 1 a 3 grupos independentemente seleC1onado a partir de flúor, cloro, bromo, C1ano, nitro, hidroxila, alquil (C1-C6) , C1cloalquil (C3-C6), C1cloalquilalquil (C4-C7), alquenil (C2-C6) , Cicloalquilalquenil (C5-C7) , alquinil (C2-C6) , Cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6) , halo Cicloalquil (C3-C6) , halo Cicloalquilalquil (C4-C7) , halo alquenil (C2-C6) , halo alquinil (C3-C6) , halo Cicloalquilalquinil (C5-C7) , alcóxi (C1-C6) , C1cloalcóxi (C3-C6) , C1cloalquilalcóxi (C4-C7) , halo alcoxi (C1-C6) , halo C1cloalcoxi(C3-C6), halo C1cloalquilalcoxi (C4-C7) , alcanossulfonil(C1-C6) e aminocarbonil, com a ressalva que R5 e R6 não são ambos H. G é OH, NH2 ou NHR7; e R7 é a) alquil (C1-C6) , halo alquil (C1-C6) , cicloalquilalquil (C1-C10) / alcoxi (C1- C5)alquil(C1-C5), ou aminocarbonil alquil(C1-C6) ou b) fenil alquil(C1-C2) opcionalmente substituído com de 1 a 3 grupos independentemente selecionado a partir de: flúor, cloro, ciano, alquil (C1-C3) , halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo alcoxi (C1-C3) ; ou c) R5 e R7 juntos -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, ou -(CH2)4-, opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos independentemente selecionado a partir de flúor, alquil(C1- C8), halo alquil (C1-C8) , (C3-C6) cicloalquil, halo (C3- C6)cicloalquil, hidroxi cicloalquil (C3-C6), cicloalquil(C3- C6) alquil (C1-C2) , halo cicloalquil (C3-C6) alquil (C1-C2) , cicloalquil hidroxilado (C3-C6) alquil (C1-C2) , alcoxi (C1- C8), halo alcoxi (Ci-C8) , cicloalcoxi (C3-C6), halo cicloalcoxi(C3- C6), e heterociclil.
20. Composto, caracterizado por compreender: Metil (S)-4-(3-clorofenil)-4-((R) - 1-((S)-I -ciclohexi 1-3- (metilamino) propan-2-ilcarbamoil) piperidin-3-il)-4 - hidroxibutilcarbamato; Metil (S)-4 -(3-cloro-5-fluorofenil)- -4-((R)-1-((S)-1-ciclohexil -3-(metilamino) propan-2- ilcarbamoil) piperidin-3-il)-4-hidroxibutilcarbamato; metil (S)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)-4-((R)-1-((S)-l-ciclohexil-3- (metilamino)propan-2-ilcarbamoil)piperidin-3-il)-4- hidroxibutilcarbamato; Metil (S)-4 -(3-cloro-2-fluorofenil)- -4-((R)-1-((S)-1-(trans-4-fluorociclohexil)-3-(metilamino) propan-2-iIcarbamoi1)piperidin-3-il)-4- hidroxibutilcarbamato; Metil (S)-4-acetamido-4-( 3 clorofenil)-4-((R)-1- ((S) -l-ciclohexil-3-(metilamino) propan-2-ilcarbamoil) piperidin-3- il)butilcarbamato; Metil (S)-4- (3-clorofenil)-4-((R)-1-((S)-1-ciclohexil-3- (metilamino)propan-2-ilcarbamoil)piperidin-3-il)-4- propionamidobutilcarbamato; Metil 2-((R) -((R)-1-((S)-1- ciclohexil-3 - (metilamino)propan-2-ilcarbamoil)piperidin- 3-il)(3- fluorofenil)metoxi)etilcarbamato; Metil 2-((R)- ((R)-1-((S)-I -amino-3- ciclohexilpropan-2-ilcarbamoil) piperidin-3-il) (3- clorofenil) metoxi) etilcarbamato; Metil 2-( (R)-(3-clorofenil) ((R)-1- ((S)-l-ciclohexil-3- (metilamino)propan-2-ilcarbamoi1)piperidin-3- il)metoxi)etilcarbamato; Metil 2-((R) -((R)-1-((2S,3R)-3- amino-1- ciclohexilbutan-2-ilcarbamoil) piperidin-3 -il) (3 clorofenil)metoxi)etilcarbamato; Metil 2-((R) -((3R)-1- ( (2S)-l-ciclohexil-3-(metilamino) piOpan-2-ilcarbamoil) piperidin-3-il) (2,3- difluorofenil) metoxi) etilcarbamato; Metil 2-((R)-1-(3 -clorofenil)-1- ((R)-1-((S)-1-ciclohexil- 3-(metilamino)propan-2-i1carbamoi1)piperidin-3- il)ethoxy)etilcarbamato; Metil 2-((R) -(3-cloro-2- fluorofenil)((R)-1-((S)-l-ciclohexil-3-(metilamino) propan- 2-ilcarbamoil) piperidin-3- il) metoxi)etilcarbamato; Metil 2- ( (R) -(3-cloro-2-fluorofenil) ((R) - 1- ((S)-I- ciclohexil-3-(metilamino)propan-2-ilcarbamoil)piperidin-3- il) metoxi) etilcarbamato; Metil 2-((R) -(3-cloro-5- fluorofenil)((R)-1- ((S)-l-ciclohexil-3-(metilamino)propan- 2-ilcarbamoil)piperidin-3- il)metoxi)etilcarbamato; Metil 2-((R) -(3-clorofenil) ((R)-1-((S)-I-(trans-4- fluorociclohexil) -3-(metilamino) propan-2-ilcarbamoil) piperidin-3- il) metoxi)etilcarbamato; Metil 2-((R)-(3- cloro-2-fluorofenil) ((R)-1-((S)-1-(trans-4- fluorociclohexil) -3-(metilamino)propan-2- ilcarbamoil) piperidin-3-il) metoxi) etilcarbamato; e metil 2-((R)-(3- clorofenil)((R)-1-((S)-I -(3 -noradamantil)-3-(metilamino) propan-2- ilcarbamoil) piperidin-3-il) metoxi) etilcarbamato ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes.
21. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula <formula>formula see original document page 792</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto é ao menos 90% em peso puro com relação aos demais estereoisômeros.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto é ao menos 99% em peso puro com relação aos demais estereoisômeros.
24. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um veiculo aceitável ou diluente e o composto descrito em qualquer uma das reivindicações 1-23 ou um sal farmaceuticamente aceitável.
25. - Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende um alfa- bloqueador, um beta-bloqueador, um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um natriurético, um salurético, um anti-hipertensivo de ação central, um inibidor de enzima conversora angiotensina (ACE), um ACE dual e um inibidor de endopeptidase neutra (NEP), um bloqueador de receptor de angiotensina (ARB), um inibidor de síntese de aldosterona, um antagonista do receptor de aldosterona ou um antagonista do receptor de endotelina.
26.Composição farmacêutica, de acordo com reivindicação 24, caracterizada pelo fato de compreender um carregador farmaceuticamente aceitável ou diluente e um composto representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 793</formula>
27. - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o composto é ao menos 90% em peso puro com relação aos demais estereoisômeros.
28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o composto é ao menos 99% em peso puro com relação aos demais estereoisômeros.
29. Uso de composto para antagonizar uma ou mais proteases aspárticas em um indivíduo necessitado, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-23 ou um sal f armaceut icamente aceitável deste.
30. Uso de composto, de acordo com a reivindicação -29, caracterizado pelo fato de que a protease aspártica é a renina.
31. Uso de composto para o tratamento de uma desordem mediada por uma protease aspártica em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações de 1-23 ou um sal f armaceut icamente aceitável deste.
32. Uso de composto, de acordo com a reivindicação -31, caracterizado pelo fato de que a desordem compreende, hipertensão, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós infarto, nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doença dos vasos coronários, hipertensão pós-cirúrgica, restenose seguida de angiopatia, aumento da pressão ocular, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estado de ansiedade ou desordem cognitiva.
33. Uso de composto, de acordo com a reivindicação -31, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração em um paciente de um ou mais agentes adicionais selecionados a partir de um grupo que consiste de alfa-bloqueador, um beta-bloqueador, um bloqueador do canal de cálcio, um diurético, um natriurético, um salurético, um anti-hipertensivo de ação central, um inibidor de enzima conversora angiotensina (ACE), um ACE dual e um inibidor de endopeptidase neutra (NEP), um bloqueador de receptor de angiotensina (ARB), um inibidor de síntese de aldosterona, um antagonista do receptor de aldosterona ou um antagonista do receptor de endotelina.
34. Uso de composto, de acordo com a reivindicação -31, caracterizado pelo fato de que a protease aspártica é a beta-secretase, plasmapsina ou HIV protease.
35. Uso do composto de qualquer uma das reivindicações de 1-23, caracterizado por ser para o tratamento de uma desordem mediada por uma protease aspártica em um indivíduo e pelo fato de compreender administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz do composto representado pela seguinte fórmula estrutural: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
36. - Uso, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a desordem compreende, hipertensão, falha cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós infarto, nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doença dos vasos coronários, hipertensão pós-cirúrgica, restenose seguida de angiopatia, aumento da pressão ocular, glaucoma, crescimento vascular anormal, hiperaldosteronismo, estado de ansiedade ou desordem cognitiva.
37. - Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto é ao menos 90% em peso puro com relação aos demais estereoisômeros.
38. - Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto é ao menos 99% em peso puro com relação aos demais estereoisômeros.
39. - Composto, caracterizado por ser representado pela fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 796</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Z é -0- ou -CH2- Xi é uma ligação covalente, -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-; Y1 é uma ligação covalente ou alquileno C1-C10 ou alquinileno C1-C10, cada um opcionalmente substituído por um ou mais átomos de carbono substituíveis por halogênio, ciano, hidroxila, alquila (C1-C3), alcóxi(C1-C3) ou halo alcóxi(C1-C3), com a ressalva de que Yi é ligação covalente apenas quando X1 for uma ligação covalente; N é 0, 1, 2 ou 3; Ε é H ou um grupo protetor de nitrogênio; R2 é -NHC(O)OR9, em que R9 é alquil C1-C5 normal ou ramificado, haloalquil C1-C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) ou alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado; R3 é -H, -F, alquil C1-C5, -NHC(O)R10, -OH ou -OR10, em que R10 é alquila C1-C3, com a ressalva que quando R3 for -F ou -0H, então X1 não é -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- e R1 -Y1-X1 não é -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), - 0C(0)(NHR9), -0C(S)(NHR9), -SC(S)(NHRs), -SC(O)(NHRs), NHC(O)ORs, -NHC(S)ORs, -NHC(S)SRs, -NHC(O)SR9 ou -NHC(O)H. R9 é alquil C1-C5 normal ou ramificado, haloalquil C1- C5 normal ou ramificado, cicloalquil (C3-C4) ou alcoxialquil C1-C5 normal ou ramificado; R11 é 1) flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquil (C1-C6), cicloalquil(C3-C6), cicloalquilalquil(C4-C7), alquenil(C2- C6), cicloalquilalquenil (C5-C7), alquinil (C2-C6), cicloalquil (C3-C6) alquinil (C2-C4) , halo alquil (C1-C6), halo cicloalquil (C3-C6), halo cicloalquialquil (C4-C7), halo alquenil (C2-C6), halo alquinil (C3-C6), halo cicloalquilalquinil (C5-C7), alcóxi (C1-C6) , cicloalcoxi (C3- C6), cicloalquilalcoxi (C4-C7) , haloalcoxi (C1-C6) , halo cicloalcoxi(C3-C6), halocicloalquilalcoxi (C4-C7) e alcanossulfonil(C1-C6); ou 2) fenil, heteroaril, fenoxi, heteroariloxi, feniltio, heteroariltio, benzil, heteroarilmetil, benziloxi e heteroarilmetoxi, cada um opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos independentemente selecionados a partir de: flúor, cloro, ciano, (C1-C3) alquil, halo alquil (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e halo (C1-C3), e aminocarbonil.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que E juntamente com o grupo protetor de nitrogênio é um grupo carbamato, amida ou sulfonamida.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que E é terc-butoxicarbonil- ou benziloxicarbonil-.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 798</formula> , ou um sal deste.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 799</formula>
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