KR101379663B1 - 아스파르트산 프로테아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아스파르트산 프로테아제 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 특정 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식으로 표현될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명은 또한 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제를 이용하여 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제를 길항시킬 필요가 있는 피검체의 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제를 길항시키는 방법, 및 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료할 필요가 있는 피검체의 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

아스파르트산 프로테아제 억제제 {ASPARTIC PROTEASE INHIBITORS}
관련 출원
본 출원은 2005년 11월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/736,564호, 2006년 9월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/845,291호 및 2006년 9월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 제 60/845,331호를 우선권으로 청구한다. 이러한 출원의 전체 교시내용은 참조로선 본원에 포함된다.
레닌, β-세크레타아제 (BACE), HIV 프로테아제, HTLV 프로테아제 및 플라스멥신 Ⅰ 및 Ⅱ는 다수의 질병 상태와 관련된다. 고혈압에서, 안지오테니노겐(angioteninogen)의 레닌 촉매된 분해의 생성물인 상승된 수준의 안지오텐신Ⅰ이 존재한다. 아밀로이드 선구물질 단백질에 대한 BACE 활성의 생성물인 상승된 수준의 β 아밀로이드가 알츠하이머병 환자의 뇌에 존재하는 아밀로이드 플라크의 원인이 되는 것으로 일반적으로 생각된다. 바이러스 HIV 및 HTLV는 바이러스 성숙을 위해 이들의 각각의 아스파르트산 프로테아제에 의존한다. 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)은 헤모글로빈을 분해하기 위해 플라스멥신 Ⅰ 및 Ⅱ를 이용한다.
레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)에서, 생물학적 활성 펩티드인 안 지오텐신Ⅱ(Ang Ⅱ)는 두 단계의 메커니즘에 의해 생성된다. 매우 특이적인 아스파르트산 프로테아제인 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신Ⅰ(Ang Ⅰ)으로 분해하고, 이는 이후 덜 특이적인 안지오텐신-전환 효소(ACE)에 의해 AngⅡ로 추가로 가공된다. Ang Ⅱ는 AT1 및 AT2로 언급되는 두개 이상의 수용체 서브타입에 대해 작용하는 것으로 공지되어 있다. AT1은 Ang Ⅱ의 대부분의 공지된 기능을 전하는 것으로 보이는 반면, AT2의 역할은 여전히 공지되어 있지 않다.
RAAS 수용체의 조절은 심혈관병의 치료에서 주요한 진척을 나타낸다(Zaman, M. A. et al Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 621-636). ACE 억제제 및 AT1 차단제가 고혈압의 치료제로 허용되고 있다(Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Berkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1996, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). 또한, ACE 억제제는 신장 보호(Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), 울혈성 심부전의 예방(Vaughan D. E. et al., Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83), 및 심근경색의 예방(Pfeffer M. A. et al., N Engl. J. Med., 1992, 327, 669)에 사용된다.
레닌의 특이성으로부터 레닌 억제제 시스템의 개발이 관심을 끌고 있 다(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 레닌에 대해 유일하게 공지된 기질은 안지오텐시노겐이며, 이는 레닌에 의해서만 (생리학적 조건하에서) 가공될 수 있다. 대조적으로, ACE는 또한 Ang Ⅰ 외에 브라디키닌을 분해할 수 있고, 세린 프로테아제인 키마아제에 의해 회피될 수 있다(Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). 따라서, 환자에서 ACE의 억제는 브라디키닌을 축적시켜 기침(5-20%)을 발생시키고, 잠재적으로 생명을 위협하는 혈관신경 부종(0.1-0.2%)을 발생시킨다(Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). 키마아제는 ACE 억제제에 의해 억제되지 않는다. 따라서, ACE 억제제가 처리된 환자에서 Ang Ⅱ의 형성은 여전히 가능하다. 다른 한편으로, ATI 수용체의 봉쇄(예를들어, 로사르탄에 의함)는 기타 AT-수용체 서브타입을 Ang Ⅱ로 과다노출시키고, 이의 농도는 AT1 수용체의 봉쇄에 의해 급격하게 증가된다. 요약하면, 레닌 억제제는 안정성 뿐만 아니라 RAAS 차단 효능과 관련하여 ACE 억제제 및 AT1 차단제에 비해 우수한 것으로 예상된다.
레닌 억제제를 이용해서는 제한적인 임상 실험(Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094)만이 이루어졌는데, 이는 레닌 억제제의 펩티도미메틱(peptidomimetic) 특성이 불충분한 경구 활성을 부여하기 때문이다(Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). 여러 화합물의 임상 개발이 중지되었는데, 이는 상기 문제와 함께 고비용의 물품 때문이었다. 단지 하나의 화합물이 임상 시험에 진입한 것으로 보인다(Rahuel J. et al., Chem. Biol., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). 따라서, 대규모로 제조될 수 있는 대사적으로 안정하고, 경구적으로 생체이용가능하고, 충분히 가용성인 레닌 억제제가 이용가능하지 않다. 최근에, 높은 시험관내 활성을 나타내는 첫번째 비-펩티드 레닌 억제제가 기술되었다(Oefner C. et al., Chem. Biol., 1999, 6, 127; Patent Application WO 97/09311; Maerki H. P. et al., Il Farmaco, 2001, 56, 21). 본 발명은 비-펩티드 특성 및 저분자량을 갖는 레닌 억제제의 예기치 않은 확인에 관한 것이다. 본원에는 조직 레닌-키마아제 시스템이 활성화되어 신장, 심장 및 혈관 재형성, 죽상경화증 및 재협착과 같은 병리생리학적으로 전환된 국소 기능을 발생시킬 수 있는 혈압 조절이 되지 않는 적응증에 활성이 존재하는 경구적으로 활성인 레닌 억제제가 기술된다.
본원에 인용된 모든 문헌은 참조로서 포함된다.
발명의 개요
본 발명의 한 구체예는 하기 구조식(Ⅰ)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00001
상기 구조식(Ⅰ)의 변수는 하기 단락과 같다.
Z는 -O- 또는 -CH2-이다.
X1은 공유 결합, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
Y1은 공유 결합, 또는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시로 각각 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 알키닐렌이며, 단, Y1은 X1이 공유 결합인 경우에만 공유 결합이다.
R1은 a) (C3-C7)시클로알킬이거나, b) 1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시 및 (C1-C6) 알칸설포닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴이거나, 2) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
R2는 -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHR9) , -C(S)(NHR9) 또는 -NHC(O)H이고, 여기서 R9는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 할로알킬, (C3-C4)시클로알킬 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시알킬이다.
R3는 -H, -F, C1-C5 알킬, -NHC(O)R10, -OH 또는 -OR10이고, 여기서 R10는 C1-C3 알킬이며, 단, R3가 -F 또는 -OH인 경우, X1은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-가 아니고, R2-Y1-X1은 -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 , -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 또는 -NHC(O)H가 아니다.
Q는 하기 구조식의 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q6이다:
Figure 112008042445618-pct00002
R4는 H 또는 (C1-C3)알킬이다.
R5는 a) H, (C1-C10)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 할로(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 할로겐화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, (C4-C10)바이시클로알킬(C1-C3)알킬, (C8-C12)트리시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬 또는 포화된 헤테로시클릴(C1-C3)알킬이거나, b) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬, 페녹시메틸 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고;
R6는 a) H, (C1-C10)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 할로(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 할로겐화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, (C4-C10)바이시클로알킬(C1-C3)알킬, (C8-C12)트리시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬 또는 포화된 헤테로시클릴(C1-C3)알킬이거나, b) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬, 페녹시메틸 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이며, 단 , R5 및 R 6는 둘 모두가 H는 아니다.
G는 OH, NH2 또는 NHR7이고;
R7은 a) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬 또는 아미노카르보닐(C1-C6)알킬이거나, b) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬이거나, c) R5 및 R7은 함께 불소, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 히드록실화된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, (C1-C 8 )알콕시, 할로(C1-C8)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 -CH2-, -(CH2)2 -, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 구조식(Ⅰ*)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00003
상기 구조식(Ⅰ*)의 변수는 하기 단락과 같다.
Z는 -O- 또는 -(CH2)q-이고, 여기서 q는 0 내지 3이다.
X1은 공유 결합, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
Y1은 공유 결합, 또는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로 (C1-C3)알콕시로 각각 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 알키닐렌이며, 단, Y1은 X1이 공유 결합인 경우에만 공유 결합이다.
R1은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시 및 (C1-C6)알칸설포닐, 및 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
R2는 -NHC(=NR12)(NH2), -NHC(=NR12)(NHR9),
Figure 112011088051952-pct00004
, -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHR9), -C(S)(NHR9) 또는 -NHC(O)H이고, 여기서 R9는 선형 또는 분지형 C1 -C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 할로알킬, (C3-C4)시클로알킬 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시알킬이고, R12는 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, -S(O)R9, -S(O2)R9, -S(O2)NHR9, -S(O2)NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)(NH2), -C(O)(NHR9)이다.
R3는 -H, -F, C1-C5 알킬, -NHC(O)R10, -OH 또는 -OR10이고, 여기서 R10는 C1-C3 알킬이며, 단, R3가 -F 또는 -OH인 경우, X1은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-가 아니고, R2-Y1-X1은 -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 , -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 또는 -NHC(O)H가 아니다.
Q는 하기 구조식의 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q6이다:
Figure 112008042445618-pct00005
;
R4는 -H 또는 (C1-C3)알킬이다.
R5는 a) H, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 (C1-C10)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 할로(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 할로겐화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, (C4-C10)바이시클로알킬(C1-C3)알킬, (C8-C12)트리시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬 또는 포화된 헤테로시클릴(C1-C3)알킬이거나, b) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬, 페녹시메틸 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고, 여기서 s는 1 또는 2이다.
R6는 a) -H, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 (C1-C10)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 할로(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 할로겐화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, (C4-C10)바이시클로알킬(C1-C3)알킬, (C8-C12)트리시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬 또는 포화된 헤테로시클릴(C1-C3)알킬이거나, b) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬, 페녹시메틸 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이며, 단, R5 및 R6는 둘 모두가 H는 아니다.
G는 OH, NH2 또는 NHR7이다.
R7은 a) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬 또는 아미노카르보닐(C1-C6)알킬이거나, b) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬이거나, c) R5 및 R7은 함께 불소, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 히드록실화된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, (C1-C 8 )알콕시, 할로(C1-C8)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 -CH2-, -(CH2)2 -, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 (예를들어, 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅰ*)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염) 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물이다. 약제 조성물은 피검체의 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 억제하는 것과 같은 요법에 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료할 필요가 있는 퍼검체의 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제를 길항시키는 방법이다. 이러한 방법은 유효량의 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 (예를들어, 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅰ*)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)를 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피검체의 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료하는 방법이다. 상기 방법은 유효량의 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 (예를들어, 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅰ*)로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)를 피검체에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료할 필요가 있는 피검체의 하나 이상의 아스파르트산 프로테아제를 길항시키는 약제의 제조에 있어서의 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 (예를들어, 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅰ*) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피검체의 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료하는 약제의 제조에 있어서의 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 (예를들어, 구조식(Ⅰ) 또는 구조식(Ⅰ*) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 용도이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 10 mg/kg의 화합물 XL-7로 처리된 트랜스제닉 래트의 평균 동맥혈압의 변화를 나타내는 플롯을 도시한다.
도 2는 10 mg/kg의 화합물 L-6a의 경구 투여 후의 시간 경과에 따른 트랜스제닉 래트의 화합물 L-6a의 평균 혈장 농도를 나타내는 플롯을 도시한다.
도 3은 10 mg/kg의 화합물 L-6a로 처리된 트랜스제닉 래트의 평균 동맥혈압의 변화를 나타내는 플롯을 도시한다.
도 4는 화합물 L-6a의 타르트레이트염의 샘플로부터 수득된 x-선 분말 회절 패턴이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 구조식(Ⅰ) 또는 구조식 (Ⅰ*)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 구조식(Ⅰ) 및 구조식 (Ⅰ*)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 하기 문단에 제공된다. 구조식(Ⅰ)에서;
Z는 -O- 또는 -CH2-이다. 특정 구체예에서, Z는 -CH2-이다.
X1은 공유 결합, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 특정 구체예에서, X1은 공유 결합 또는 -O-이다.
Y1은 공유 결합, 또는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 할로겐, 시아노, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시로 각각 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 알키닐렌이며, 단, Y1은 X1이 공유 결합인 경우에만 공유 결합이다. 특정 구체예에서, Y1은 치환 가능한 탄소 원자에서 할로겐, 시아노, 히드록실, 메틸, 메톡시, 할로(C1-C3)메톡시로 치환되거나 비치환된 C1-C5 알킬렌이다. 더욱 특히, Y1은 X1이 O인 경우 (C1-C2)알킬렌이거나, Y1은 X1이 공유 결합인 경우 (C2-C3)알킬렌이다.
R1은 a) (C3-C7)시클로알킬이거나, b) R11로 나타낸 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴이다. 특정 구체예에서, R1은 R11로 나타낸 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐이다.
R2는 -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHR9) , -C(S)(NHR9) 또는 -NHC(O)H이다. 특정 구체예에서, R2는 -OC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)(NHR9) 또는 -NHC(O)H이다.
R3는 -H, -F, C1-C5 알킬, -NHC(O)R10, -OH 또는 -OR10이고, 여기서 R10는 C1-C3 알킬이며, 단, R3가 -F 또는 -OH인 경우, X1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-가 아니고, R2-Y1-X1은 -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 , -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 또는 -NHC(O)H가 아니다. 특정 구체예에서, R3는 -H, -NHC(O)R10 또는 -OH이다.
Q는 하기 구조식의 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q6이다:
Figure 112008042445618-pct00006
특정 구체예에서, Q는 Q1 또는 Q2이다. 더욱 특히, Q는 Q1이다.
R4는 H 또는 (C1-C3)알킬이다. 특정 구체예에서, R4는 -H이다.
R5 및 R6는 독립적으로, a) H, (C1-C10)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 할로(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 할로겐화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, (C4-C10)바이시클로알킬(C1-C3)알킬, (C8-C12)트리시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 또는 포화된 헤테로시클릴(C1-C3)알킬; 또는 b) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3) 알킬, (C1-C3)알콕시, 및 할로(C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬, 페녹시메틸 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이며, 단 , R5 및 R 6 모두는 -H가 아니다. 특정 구체예에서, R5 및 R6중 하나는 -H이고, 나머지 하나는 상기 기술된 바와 같다. 더욱 특히, R5는 상기 기술된 바와 같고, R6는 -H 또는 메틸이다. 대안적으로, R5 및 R6는 독립적으로 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 히드록시(C1-C7)알킬, 시클로헥실메틸, 2-(시클로헥실)에틸, 할로시클로헥실메틸, 히드록실화된 시클로헥실메틸, (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 디(C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬시클로헥실메틸, (3-노르아다만틸)메틸 또는 (테트라히드로피라닐)메틸이다. 특정 구체예에서, R5 및 R6중 하나는 -H 또는 메틸이고, 나머지 하나는 상기 기술된 바와 같다. 더욱 특히, R5는 상기 기술된 바와 같고, R6은 -H 또는 메틸이다. 대안적으로, R5 및 R6은 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, 시클로헥실메틸, 할로시클로헥실메틸 또는 히드록실화된 시클로헥실메틸이다. 특정 구체예에서, R5 및 R6중 하나는 -H 또는 메틸이고, 나머지 하나는 상기 기술된 바와 같다. 더욱 특히, R5는 상기 기술된 바와 같고, R6는 -H 또는 메틸이다.
G는 OH, NH2 또는 NHR7이다. 특정 구체예에서, G는 NH2 또는 NHR7이다.
R7은 a) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C5)알콕시(C 1-C5)알킬 또는 아미노카르보닐(C1-C6)알킬이거나, b) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 및 할로(C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬이거나, c) R5 및 R7은 함께 불소, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 히드록실화된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, (C1-C8)알콕시, 할로(C1-C8)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 -CH2-, -(CH2)2 -, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성한다. 특정 구체예에서, R7은 메틸이거나, R5 및 R7은 함께 C1-C4 알킬 또는 시클로헥실로 치환되거나 비치환된 -(CH2)3를 형성한다.
R9는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 할로알킬, (C3-C4)시클로알킬 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시알킬이다. 특정 구체예에서, R9는 선형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 할로알킬이다. 또 다른 특정 구체예에서, R9는 메틸 또는 에틸이다.
R11은 1) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시 및 (C1-C6)알칸설포닐이거나, 2) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴메톡시이다. 특정 구체예에서, R11은 클로로, 플루오로 또는 메틸이다.
특정 구체예에서, R5 및 R7가 이들의 개재(intervening) 원자 형태가 고리이거나, G가 히드록시인 경우, R2는 -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9 또는 -C(S)(NH2)이고, 여기서 R9는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 할로알킬, (C3-C4)시클로알킬 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시알킬이다.
구조식(Ⅰ*)에서;
Z는 -O- 또는 -(CH2)q-이고, 여기서 q는 0 내지 3이다.
X1은 공유 결합, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
Y1은 공유 결합, 또는 하나 이상의 치환 가능한 탄소 원자에서 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 할로(C1-C3)알콕시로 각각 치환되거나 비치환된 C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 알키닐렌이며, 단, Y1은 X1이 공유 결합인 경우에만 공유 결합이다.
R1은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시 및 (C1-C6)알칸설포닐, 및 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 또는 바이시클릭 헤테로아릴이다.
R2는 -NHC(=NR12)(NH2), -NHC(=NR12)(NHR9),
Figure 112011088051952-pct00007
, -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)(NH2), -C(S)(NH2), -C(O)(NHR9), -C(S)(NHR9) 또는 -NHC(O)H이고, 여기서 R9는 선형 또는 분지형 C1 -C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 할로알킬, (C3-C4)시클로알킬 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시알킬이고, R12는 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, -S(O)R9, -S(O2)R9, -S(O2)NHR9, -S(O2)NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)(NH2), -C(O)(NHR9)이다.
R3는 -H, -F, C1-C5 알킬, -NHC(O)R10, -OH 또는 -OR10이고, 여기서 R10는 C1-C3 알킬이며, 단, R3가 -F 또는 -OH인 경우, X1은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-가 아니고, R2-Y1-X1은 -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9 , -NHC(S)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(O)SR9 또는 -NHC(O)H가 아니다.
Q는 하기 구조식의 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q6이다:
Figure 112008042445618-pct00008
;
R4는 -H 또는 (C1-C3)알킬이다.
R5는 a) H, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 (C1-C10)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 할로(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 할로겐화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, (C4-C10)바이시클로알킬(C1-C3)알킬, (C8-C12)트리시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬 또는 포화된 헤테로시클릴(C1-C3)알킬이거나, b) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬, 페녹시메틸 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고, 여기서 s는 1 또는 2이다.
R6는 a) -H, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 (C1-C10)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, 할로(C1-C10)알킬, 히드록시(C1-C10)알킬, 할로(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 할로겐화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 (C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬(C4-C10)시클로알킬알킬, (C4-C10)바이시클로알킬(C1-C3)알킬, (C8-C12)트리시클로알킬(C1-C3)알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬, (C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬, 할로(C1-C5)알킬티오(C1-C5)알킬 또는 포화된 헤테로시클릴(C1-C3)알킬이거나, b) 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 히드록실, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시, (C1-C6)알칸설포닐 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬, 페녹시메틸 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이며, 단, R5 및 R6는 둘 모두가 H는 아니다.
G는 OH, NH2 또는 NHR7이다.
R7은 a) (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C4-C10)시클로알킬알킬, (C1-C5)알콕시(C1-C5)알킬 또는 아미노카르보닐(C1-C6)알킬이거나, b) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환된 페닐(C1-C2)알킬이거나, c) R5 및 R7은 함께 불소, (C1-C8)알킬, 할로(C1-C8)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 히드록시(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, 히드록실화된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C2)알킬, (C1-C 8 )알콕시, 할로(C1-C8)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 -CH2-, -(CH2)2 -, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-를 형성한다.
특정 구체예에서, R5 및 R7이 모두 이의 개지 원자 형태가 고리이거나, G가 히드록시인 경우, R2는 -NHC(=NR12)(NH2), -NHC(=NR12)(NHR9),
Figure 112011088051952-pct00009
, -OC(O)(NH2), -OC(S)(NH2), -SC(S)(NH2), -SC(O)(NH2), -OC(O)(NHR9), -OC(S)(NHR9), -SC(S)(NHR9), -SC(O)(NHR9), -NHC(O)OR9, -NHC(S)SR9, -NHC(S)OR9, -NHC(O)SR9 또는 -C(S)(NH2)이고, 여기서 R9는 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C5 할로알킬, (C3-C4)시클로알킬 또는 선형 또는 분지형 C1-C5 알콕시알킬이고, R12는 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 헤테로아릴, 시아노, 니트로, -S(O)R9, -S(O2)R9, -S(O2)NHR9, -S(O2)NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)(NH2), -C(O)(NHR9)이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(Ⅱ) 또는 구조식(Ⅱa)로 표현되는 화합물이거나, 구조식(Ⅱ) 또는 구조식(Ⅱa)의 아스파르트산 프로테아제 억제제의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00010
;
Figure 112008042445618-pct00011
구조식(Ⅱ) 및 구조식(Ⅱa)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 상기 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 제시된 바와 같다. 특정 구체예에서, R5 및 R6중 하나는 -H 또는 메틸이고, 나머지 하나는 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같고; 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅱa)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다. 더욱 특히, R6는 -H 또는 메틸이고, 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅱa)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(Ⅲ)-(Ⅶ)로부터 선택된 구조식을 지닌 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00012
;
Figure 112008042445618-pct00013
;
Figure 112008042445618-pct00014
;
Figure 112008042445618-pct00015
; 및
Figure 112008042445618-pct00016
구조식(Ⅲ)-(Ⅶ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 상기의 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 제시된 바와 같다. 특정 구체예에서, R5 및 R6중 하나는 -H 또는 메틸이고, 나머지 하나는 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같고; 구조식(Ⅲ)-(Ⅶ)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다. 더욱 특히, R6은 -H 또는 메틸이고, 구조식(Ⅲ)-(Ⅶ)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(Ⅲa)-(Ⅶa)으로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00017
;
Figure 112008042445618-pct00018
;
Figure 112008042445618-pct00019
;
Figure 112008042445618-pct00020
; 및
Figure 112008042445618-pct00021
구조식(Ⅲa)-(Ⅶa)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 상기 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 제시된 바와 같다. 특정 구체예에서, R5 및 R6중 하나는 -H 또는 메틸이고, 나머지 하나는 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같고; 구조식(Ⅲa)-(Ⅶa)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다. 더욱 특히, R6은 -H 또는 메틸이고, 구조식(Ⅲa)-(Ⅶa)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(Ⅷ)-(ⅩⅡ)으로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00022
;
Figure 112008042445618-pct00023
;
Figure 112008042445618-pct00024
;
Figure 112008042445618-pct00025
; 및
Figure 112008042445618-pct00026
n은 0, 1, 2 또는 3이고; 구조식(Ⅷ)-(ⅩⅡ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 상기 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 제시된 바와 같다. 특정 구체예에서, R5 및 R6중 하나는 -H 또는 메틸이고, 나머지 하나는 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같고; 구조식(Ⅷ)-(ⅩⅡ)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다. 더욱 특히, R6은 -H 또는 메틸이고, 구조식(Ⅷ)-(ⅩⅡ)에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00027
;
Figure 112008042445618-pct00028
;
Figure 112008042445618-pct00029
;
Figure 112008042445618-pct00030
; 및
Figure 112008042445618-pct00031
구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 첫번째 세트의 값들은 하기 문단에 제시된다:
R6는 H 또는 메틸이고;
R11은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C4-C7)시클로알킬알킬, (C2-C6)알케닐, (C5-C7)시클로알킬알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)시클로알킬(C2-C4)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로(C3-C6)시클로알킬, 할로(C4-C7)시클로알킬알킬, 할로(C2-C6)알케닐, 할로(C3-C6)알키닐, 할로(C5-C7)시클로알킬알키닐, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)시클로알콕시, (C4-C7)시클로알킬알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 할로(C3-C6)시클로알콕시, 할로(C4-C7)시클로알킬알콕시 및 (C1-C6)알칸설포닐이거나, 2) 불소, 염소, 시아노, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 및 아미노카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 헤테로아릴, 페녹시, 헤테로아릴옥시, 페닐티오, 헤테로아릴티오, 벤질, 헤테로아릴메틸, 벤질옥시 및 헤테로아릴메톡시이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 2 또는 3이고;
구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)의 변수에 대한 나머지 값들 및 특정 값은 구조식(Ⅰ) 및 구조식(Ⅰ*)에 대해 기술된 바와 같다.
구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 두번째 세트의 값들은 하기 문단에 제시된다:
R5 및 R6중 하나는 -H, (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 히드록시(C1-C7)알킬, 시클로헥실메틸, 할로시클로헥실메틸, 히드록실화된 시클로헥실메틸, (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 디(C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬시클로헥실메틸, (3-노르아다만틸)메틸 또는 (테트라히드로피라닐)메틸이고, 나머지 하나는 -H 또는 메틸이고;
나머지 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 첫번째 세트의 값에 기술된 바와 같다.
구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 세번째 세트의 값들은 하기 문단에 제시된다:
R5는 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 히드록시(C1-C7)알킬, 시클로헥실메틸, 할로시클로헥실메틸, 히드록실화된 시클로헥실메틸, (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 디(C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬시클로헥실메틸, (3-노르아다만틸)메틸 또는 (테트라히드로피라닐)메틸이고;
R6는 -H 또는 메틸이고;
G는 NH2 또는 NHR7이고;
R7은 메틸이거나, R5 및 R7은 함께 C1-C4 알킬 또는 시클로헥실로 치환되거나 비치환된 -(CH2)3-를 형성하고;
나머지 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 첫번째 세트의 값에 기술된 바와 같다.
구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 네번째 세트의 값들은 하기 문단에 제시된다:
R5는 -H 또는 메틸이고;
R6는 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 히드록시(C1-C7)알킬, 시클로헥실메틸, 할로시클로헥실메틸, 히드록실화된 시클로헥실메틸, (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 디(C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 (C1-C2)알킬 시클로헥실메틸, 히드록실화된 디(C1-C2)알킬시클로헥실메틸, (3-노르아다만틸)메틸 또는 (테트라히드로피라닐)메틸이고;
G는 NH2 또는 NHR7이고;
R7은 메틸이거나, R5 및 R7는 함께 C1-C4 알킬 또는 시클로헥실로 치환되거나 비치환된 -(CH2)3를 형성하고;
나머지 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 첫번째 세트의 값에 기술된 바와 같다.
구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)로 표현된 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 다섯번째 세트의 값들은 하기 문단에 제시된다:
R9는 메틸 또는 에틸이고;
R11은 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;
나머지 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 세번째 세트의 값에 기술된 바와 같다.
구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)로 표현되는 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 여섯번째 세트의 값들은 하기 문단에 제시된다:
R9는 메틸 또는 에틸이고;
R11은 클로로, 플루오로 또는 메틸이고;
나머지 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 네번째 세트의 값에 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(ⅩⅧ)-(ⅩⅩⅡ)로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00032
;
Figure 112008042445618-pct00033
;
Figure 112008042445618-pct00034
;
Figure 112008042445618-pct00035
; 및
Figure 112008042445618-pct00036
구조식(ⅩⅧ)-(ⅩⅩⅡ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 첫번째 세트의 값들에 기술된 바와 같다. 대안적으로, 구조식(ⅩⅧ)-(ⅩⅩⅡ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 두번째 세트의 값들에 기술된 바와 같다. 또 다른 대안에서, 구조식(ⅩⅧ)-(ⅩⅩⅡ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 세번째 세트의 값들에 기술된 바와 같다. 또 다른 대안에서, 구조식(ⅩⅧ)-(ⅩⅩⅡ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대한 네번째 세트의 값들에 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(ⅩⅩⅢ)-(ⅩⅩⅤ)로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 화학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00037
;
Figure 112008042445618-pct00038
; 및
Figure 112008042445618-pct00039
구조식(ⅩⅩⅢ)-(ⅩⅩⅤ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(ⅩⅩⅥ)-(ⅩⅩⅧ)로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00040
;
Figure 112008042445618-pct00041
; 및
Figure 112008042445618-pct00042
구조식(ⅩⅩⅥ)-(ⅩⅩⅧ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(ⅩⅩⅨ)-(ⅩⅩⅩⅠ)으로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00043
;
Figure 112008042445618-pct00044
; 및
Figure 112008042445618-pct00045
구조식(ⅩⅩⅨ)-(ⅩⅩⅩⅠ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(ⅩⅩⅩⅡ)-(ⅩⅩⅩⅣ)으로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00046
;
Figure 112008042445618-pct00047
; 및
Figure 112008042445618-pct00048
구조식(ⅩⅩⅩⅡ)-(ⅩⅩⅩⅣ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대해 기술된 바와 같다.
또 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 하기 구조식(ⅩⅩⅩⅤ)-(ⅩⅩⅩⅦ)으로부터 선택된 구조식으로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00049
;
Figure 112008042445618-pct00050
; 및
Figure 112008042445618-pct00051
구조식(ⅩⅩⅩⅤ)-(ⅩⅩⅩⅦ)의 변수에 대한 값들 및 특정 값은 구조식(ⅩⅢ)-(ⅩⅦ)에 대해 기술된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(XXXVIIa-e)로 표현되는 아스파르산 프로테아제 억제제이다:
Figure 112008042445618-pct00052
R8은 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸 또는 이소프록시 및 변수들의 나머지에 대한 값 및 특정 값은 화학식(Ⅲ)-(Ⅶ)에 대해 기재되어 있는 것과 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 하기 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화합물 번호 이름
I-1 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일) 피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-2 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1-(4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-3 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-4 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-5 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-6 메틸 4-(3-클로로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-7 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-7 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-8 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-9 메틸 4-(1-(2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-10 메틸 4-(1-(2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-11 에틸 4-(3-클로로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-12 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-13 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-14 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-15 메틸 4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-16 메틸 4-(1-(3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-17 메틸 4-(2,3-디플루오로페닐)-4-(1-(1-(4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-18 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-19 메틸 4-(1-(2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-20 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-21 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-22 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1-(1-(4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-23 메틸 4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-24 메틸 4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-25 메틸 4-(3-클로로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-25 메틸 4-(3-클로로페닐)-4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-26 (3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 카르바메이트
I-27 (3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 메틸카르바메이트
I-28 (3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
I-28 (3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
I-29 (3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
I-29 (3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
I-30 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-31 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-32 메틸 2-((1-(1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-34 메틸 2-((1-(1-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-35 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-36 메틸 2-((1-(3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-37 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-38 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-38 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-39 메틸 2-((1-(2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-2-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-41 에틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-42 메틸 2-(1-(3-클로로페닐)-1-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I-43 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-43 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-43 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-44 메틸 2-((3-클로로-5-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-45 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-46 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-46 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-47 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-47 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-48 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(4-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-49 에틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-50 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-51 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-(4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-52 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-53 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트
I-54 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 메틸카르바메이트
I-55 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 에틸카르바메이트
I-56 3-((3-클로로페닐)(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-56 3-((3-클로로페닐)(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-57 3-((2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-58 3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-58 3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-59 N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)-3-((2,3-디플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
I-60 3-((3-클로로페닐)(2-옥소-2-(프로필아미노)에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-61 3-((3-클로로페닐)(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-62 N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)-3-((2,3-디플루오로페닐)(2-옥소-2-(프로필아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
I-63 N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)-3-((2,3-디플루오로페닐)(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
I-64 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-64 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-65 3-((3-클로로페닐)(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-66 3-((3-클로로페닐)(3-(메틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-67 3-((3-클로로페닐)(3-(에틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-67 3-((3-클로로페닐)(3-(에틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-68 3-((3-클로로페닐)(3-옥소-3-(프로필아미노)프로폭시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-69 3-((3-클로로페닐)(3-(이소프로필아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-70 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(3-(에틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-71 3-(5-아미노-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-옥소펜틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-72 3-(1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-73 3-(1-(3-클로로페닐)-5-(에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-74 3-(1-(3-클로로페닐)-4-포름아미도-1-히드록시부틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-75 3-((3-클로로페닐)(4-옥소헥실옥시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-76 3-(1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-6-옥소헵틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-77 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4-이소부틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-78 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(4-이소부틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-79 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(4-시클로헥실피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-80 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4-이소프록시피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-81 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4-시클로펜틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-82 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4-(시클로부틸메틸)피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-83 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4-시클로헥실피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 아래 나열되어 있는 각 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
I-1a
Figure 112008042445618-pct00053
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-2a
Figure 112008042445618-pct00054
 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-3a
Figure 112008042445618-pct00055
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-4a
Figure 112008042445618-pct00056
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-5a
Figure 112008042445618-pct00057
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-6a
Figure 112008042445618-pct00058
 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-7a
Figure 112008042445618-pct00059
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-7b
Figure 112008042445618-pct00060
 메틸 (R)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-8a
Figure 112008042445618-pct00061
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-9a
Figure 112008042445618-pct00062
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-10a
Figure 112008042445618-pct00063
 메틸 (4S)-4-((3R)-1-((2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-11a
Figure 112008042445618-pct00064
 에틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-12a
Figure 112008042445618-pct00065
 메틸 (S)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-13a
Figure 112008042445618-pct00066
 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-14a
Figure 112008042445618-pct00067
 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-15a
Figure 112008042445618-pct00068
 메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-16a
Figure 112008042445618-pct00069
 메틸 (S)-4-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-17a
Figure 112008042445618-pct00070
 메틸 (S)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-18a
Figure 112008042445618-pct00071
 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-19a
Figure 112008042445618-pct00072
 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-20a
Figure 112008042445618-pct00073
 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-21a
Figure 112008042445618-pct00074
 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-22a
Figure 112008042445618-pct00075
 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-23a
Figure 112008042445618-pct00076
 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-24a
Figure 112008042445618-pct00077
 메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-25a
Figure 112008042445618-pct00078
 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-25b
Figure 112008042445618-pct00079
 메틸 (R)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-26a
Figure 112008042445618-pct00080
 (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 카르바메이트
I-27a
Figure 112008042445618-pct00081
 (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 메틸카르바메이트
I-28a
Figure 112008042445618-pct00082
 (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
I-28b
Figure 112008042445618-pct00083
 (S)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
I-29a
Figure 112008042445618-pct00084
 (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
I-29b
Figure 112008042445618-pct00085
 (S)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
I-30a
Figure 112008042445618-pct00086
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-31a
Figure 112008042445618-pct00087
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-32a
Figure 112008042445618-pct00088
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-34a
Figure 112008042445618-pct00089
 메틸 2-((1R)-((3R)-1-((2S)-1-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-35a
Figure 112008042445618-pct00090
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-36a
Figure 112008042445618-pct00091
 메틸 2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-37a
Figure 112008042445618-pct00092
 메틸 2-((R)-((3R)-1-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-38a
Figure 112008042445618-pct00093
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-38b
Figure 112008042445618-pct00094
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((R)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-39a
Figure 112008042445618-pct00095
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-2-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-41a
Figure 112008042445618-pct00096
 에틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-42a
Figure 112008042445618-pct00097
 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I-43a
Figure 112008042445618-pct00098
 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-44a
Figure 112008042445618-pct00099
 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-45a
Figure 112008042445618-pct00100
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-46a
Figure 112008042445618-pct00101
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-47a
Figure 112008042445618-pct00102
 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-47b
Figure 112008042445618-pct00103
 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((R)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-48a
Figure 112008042445618-pct00104
 메틸 2-((S)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-4-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-49a
Figure 112008042445618-pct00105
 에틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((3R)-1-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-50a
Figure 112008042445618-pct00106
 메틸 2-((1R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((3R)-1-(1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-51a
Figure 112008042445618-pct00107
 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-52a
Figure 112008042445618-pct00108
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-53a
Figure 112008042445618-pct00109
 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트
I-54a
Figure 112008042445618-pct00110
 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 메틸카르바메이트
I-55a
Figure 112008042445618-pct00111
 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 에틸카르바메이트
I-56a
Figure 112008042445618-pct00112
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-56b
Figure 112008042445618-pct00113
 (3R)-3-((S)-(3-클로로페닐)(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-57a
Figure 112008042445618-pct00114
 (3R)-3-((S)-(2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-58a
Figure 112008042445618-pct00115
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-58b
Figure 112008042445618-pct00116
 (3R)-3-((S)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-59a
Figure 112008042445618-pct00117
 (3R)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)-3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
I-60a
Figure 112008042445618-pct00118
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-옥소-2-(프로필아미노)에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-61a
Figure 112008042445618-pct00119
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-62a
Figure 112008042445618-pct00120
 (3R)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)-3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-옥소-2-(프로필아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
I-63a
Figure 112008042445618-pct00121
 (3R)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)-3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-(이소프로필아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
I-64a
Figure 112008042445618-pct00122
 (3R)-3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-65a
Figure 112008042445618-pct00123
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-66a
Figure 112008042445618-pct00124
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(3-(메틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-67a
Figure 112008042445618-pct00125
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(3-(에틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-67b
Figure 112008042445618-pct00126
 (3R)-3-((S)-(3-클로로페닐)(3-(에틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-68a
Figure 112008042445618-pct00127
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(3-옥소-3-(프로필아미노)프로폭시)메틸)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-69a
Figure 112008042445618-pct00128
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(3-(이소프로필아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-70a
Figure 112008042445618-pct00129
 (3R)-3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(3-(에틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-71a
Figure 112008042445618-pct00130
 (3R)-3-((S)-5-아미노-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-옥소펜틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-72a
Figure 112008042445618-pct00131
 (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-73a
Figure 112008042445618-pct00132
 (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-5-(에틸아미노)-1-히드록시-5-옥소펜틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-74a
Figure 112008042445618-pct00133
 (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-4-포름아미도-1-히드록시부틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-75a
Figure 112008042445618-pct00134
 (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(4-옥소헥실옥시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-76a
Figure 112008042445618-pct00135
 (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-6-옥소헵틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-77a
Figure 112008042445618-pct00136
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4R)-4-이소부틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-78a
Figure 112008042445618-pct00137
 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((3S,4R)-4-이소부틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-79a
Figure 112008042445618-pct00138
 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((3S,4S)-4-시클로헥실피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-80a
Figure 112008042445618-pct00139
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4S)-4-시클로펜틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-81a
Figure 112008042445618-pct00140
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3R,4R)-4-시클로펜틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-82a
Figure 112008042445618-pct00141
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4R)-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-83a
Figure 112008042445618-pct00142
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4S)-4-시클로헥실피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 아래 나열되어 있는 각 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
I-1a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-2a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-3a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-4a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-5a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-6a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-7a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-8a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-9a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-10a 메틸 (4S)-4-((3R)-1-((2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-11a 에틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-12a 메틸 (S)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-13a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-14a 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-15a 메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-16a 메틸 (S)-4-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-17a 메틸 (S)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-18a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-19a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-20a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-21a 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-22a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-23a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-24a 메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-25a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-25b 메틸 (R)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-30a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-31a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-32a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-34a 메틸 2-((1R)-((3R)-1-((2S)-1-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-35a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-36a 메틸 2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-37a 메틸 2-((R)-((3R)-1-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-38a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-39a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-2-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-41a 에틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-42a 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I-43a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-43a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-43b 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-44a 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-45a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-46a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-47a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-48a 메틸 2-((S)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-4-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-49a 에틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((3R)-1-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-51a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-52a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-56a (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-58a (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-59a (3R)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)-3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미드
I-64a (3R)-3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-64b (3R)-3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-65a (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(2-메톡시에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-67a (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(3-(에틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-68a (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(3-옥소-3-(프로필아미노)프로폭시)메틸)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-74a (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-4-포름아미도-1-히드록시부틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-76a (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-6-옥소헵틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-77a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4R)-4-이소부틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-78a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((3S,4R)-4-이소부틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-79a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((3S,4S)-4-시클로헥실피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-80a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4S)-4-시클로펜틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-81a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3R,4R)-4-시클로펜틸피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-82a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4R)-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-83a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4S)-4-시클로헥실피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 아래 나열되어 있는 각 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
I-1a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-3a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3,5-디메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-4a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-5a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-6a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-7a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-9a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-13a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-14a 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-15a 메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-16a 메틸 (S)-4-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-20a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-22a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-23a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-24a 메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-25a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-31a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-32a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-35a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-36a 메틸 2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-37a 메틸 2-((R)-((3R)-1-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-39a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-2-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-42a 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I-43a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-43a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-44a 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-45a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-46a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-48a 메틸 2-((S)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-4-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-51a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-52a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-58a (3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-76a (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-6-옥소헵틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-83a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S,4S)-4-시클로헥실피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 아래 나열되어 있는 각 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화합물 번호 화합물 이름
I-6a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-13a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-15a 메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-22a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-24a 메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-25a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-31a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-32a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-35a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-36a 메틸 2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-37a 메틸 2-((R)-((3R)-1-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-42a 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I-43a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-43a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-44a 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-45a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-51a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-52a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 아래 나열되어 있는 각 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
화합물 번호
이름
I*-1 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(5-메톡시-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-2 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-3 메틸 2-((1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-4 메틸 2-((1-(1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-5 메틸 2-((1-(1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-6 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-7 메틸 2-((1-(4,4-디메틸-1-(메틸아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-8 메틸 2-((1-(5,5-디메틸-1-(메틸아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-9 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티오펜-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-10 메틸 2-(시클로헥실(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-11 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4-이소부틸피롤리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-12 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-13 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-14 메틸 2-((1-(2-아미노-5-메톡시-4,4-디메틸펜틸카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-15 메틸 2-((1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티오펜-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-16 메틸 2-((1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티오펜-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-17 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(5-메톡시-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-18 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(m-톨릴)메톡시)에틸카르바메이트
I*-19 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-20 메틸 2-((1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(m-톨릴)메톡시)에틸카르바메이트
I*-21 메틸 2-((1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-22 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-플루오로페닐)부틸카르바메이트
I*-23 메틸 4-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-플루오로페닐)부틸카르바메이트
I*-24 메틸 2-((1-(1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-25 3-(1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I*-26 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-27 메틸 2-((1-(1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-28 메틸 2-((1-(2-아미노-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-29 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-30 3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-(메틸아미노)-3-(에트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I*-31 3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I*-32 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(4-메틸티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-33 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(4-메틸티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-34 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4,4-디메틸-1-(메틸아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-35 메틸 2-((1-(2-아미노-5-메톡시-4,4-디메틸펜틸카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-36 메틸 2-((3,5-디메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-37 메틸 2-((2,5-디메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-38 메틸 2-((1-(2-아미노-3-페녹시프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-39 메틸 2-((1-(1-시클로헵틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-40 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-41 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(에틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-42 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-43 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-44 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(4-(시클로부틸메틸)피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-45 3-((3-클로로페닐)(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I*-46 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-47 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-48 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-49 메틸 2-((2-플루오로-5-메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-50 메틸 2-((5-플루오로-2-메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-51 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(4-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-52 메틸 2-((3-플루오로-5-메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-53 메틸 2-((1-(1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-54 메틸 4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I*-55 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-56 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)아제판-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-57 메틸 2-((2-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-58yl)메톡시)에틸카르바메이트
I*-58 메틸 2-((1-(2-아미노-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-59 메틸 2-((1-(1-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-60 메틸 2-((5-클로로-2-메틸페닐)(1-(1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-61 3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I*-62 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-63 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-64 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-65 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,4-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-66 메틸 2-((3-클로로페닐)(4-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-67 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-68 메틸 2-((1-(2-아미노-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-69 메틸 2-((2,5-디플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-70 메틸 2-((3,5-디플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-71 메틸 2-((2,3-디플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-72 메틸 2-((1-(1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-73 메틸 2-((1-(2-아미노-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-74 메틸 2-((1-(1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-75 메틸 2-((3-클로로페닐)(4-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-76 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(1-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-77 메틸 2-((-1-(1-(2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-78 메틸 2-((3-플루오로페닐)(1-(4-(1-메톡시시클로펜틸)-1-(메틸아미노)부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-79 메틸 2-((5-플루오로-2-메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-80 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(4-옥소시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-81 메틸 2-(1-(3-클로로페닐)-1-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I*-82 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-83 메틸 2-((1-(3-아미노-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-84 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헵틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-85 메틸 2-((5-클로로-2-메틸페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-86 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-87 메틸 1-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)프로판-2-일카르바메이트
I*-88 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(에틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-89 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-90 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-91 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)아제판-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-92 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)아제판-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-93 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-94 메틸 2-((3,5-디플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-95 메틸 2-((3,5-디플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-96 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-97 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로-6-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-98 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-99 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-옥세판-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-100 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-101 메틸 2-((5-클로로-2-메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-102 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(4-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-103 메틸 2-(1-(3-클로로페닐)-1-(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I*-104 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(2-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-105 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(2-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-106 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-107 메틸 2-((5-클로로-2-메틸페닐)(1-(1-시클로펜틸-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-108 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)아제판-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-109 메틸 2-((1-(2-아미노-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-클로로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-110 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(2-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-111 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모티오일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-112 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-113 메틸 2-((3,5-디플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-114 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-115 메틸 2-((2,3-디플루오로-6-메틸페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-116 메틸 2-((5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-117 메틸 2-((5-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-118 메틸 2-((3-클로로-4-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-119 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,4,5-트리플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-120 메틸 2-((1-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-121 메틸 2-((3-클로로-5-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-122 메틸 2-((1-(2-아미노-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-5-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-123 메틸 2-((1-(1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-124 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(3,4-디플루오로시클로펜틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-125 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(3,4-디플루오로시클로펜틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-126 3-((3-클로로페닐)(2-(2-시아노-3-메틸구아니디노)에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I*-127 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(N'-시아노-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)카르밤이미도일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-128 3-((3-클로로페닐)(2-(티아졸-2-일아미노)에톡시)메틸)-N-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I*-129 메틸 2-((1-(1-(바이시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-130 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-131 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-132 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-133 메틸 2-((5-클로로-2-메틸페닐)(1-(2-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-134 메틸 2-((3,5-디플루오로페닐)(1-(4-(1-메톡시시클로펜틸)-1-(메틸아미노)부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-135 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헵틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-136 메틸 2-((1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-137 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-138 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-139 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I*-140 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-141 메틸 2-((3-클로로-5-플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-142 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I*-143 메틸 2-((3-클로로-5-플루오로페닐)(1-(2-(메틸아미노)-3-(옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-144 메틸 2-((1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-145 메틸 2-((1-(1-(1-아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-146 메틸 2-((3-클로로페닐)(1-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-147 메틸 2-((1-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-148 메틸 2-((3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-149 메틸 2-((1-(1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-150 메틸 2-(1-(3-클로로페닐)-1-(1-(1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부톡시)에틸카르바메이트
I*-151 메틸 2-(1-(3-클로로페닐)-1-(1-(1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I*-152 메틸 2-((1-(1-(1-아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-153 메틸 2-((3-클로로-5-플루오로페닐)(1-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 아래 나열되어 있는 각 화합물 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112011088051952-pct00523
Figure 112008042445618-pct00144
Figure 112008042445618-pct00145
Figure 112011088051952-pct00524
Figure 112008042445618-pct00147
Figure 112008042445618-pct00148
Figure 112008042445618-pct00149
Figure 112008042445618-pct00150
Figure 112008042445618-pct00151
Figure 112008042445618-pct00152
Figure 112008042445618-pct00153
Figure 112008042445618-pct00154
Figure 112008042445618-pct00155
Figure 112008042445618-pct00156
Figure 112008042445618-pct00157
Figure 112008042445618-pct00158
Figure 112008042445618-pct00159
Figure 112008042445618-pct00160
Figure 112008042445618-pct00161
Figure 112008042445618-pct00162
Figure 112008042445618-pct00163
Figure 112008042445618-pct00164
Figure 112008042445618-pct00165
Figure 112008042445618-pct00166
Figure 112008042445618-pct00167
Figure 112008042445618-pct00168
Figure 112008042445618-pct00169
Figure 112008042445618-pct00170
Figure 112008042445618-pct00171
Figure 112008042445618-pct00172
Figure 112008042445618-pct00173
Figure 112008042445618-pct00174
Figure 112008042445618-pct00175
Figure 112008042445618-pct00176
Figure 112008042445618-pct00177
Figure 112008042445618-pct00178
Figure 112008042445618-pct00179
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(XL)로 표현되는 아스파르산 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112008042445618-pct00180
R1 는 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬;
R2 는 H 또는 알킬;
R3 는 F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 또는 알칸설포닐; 및
N는 0, 1, 2, 또는 3이다
또 다른 특이적 구체예에서, 본 발명의 아스파르산 프로테아제 억제제는 하기 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 입체이성질체 중 하나이다. 또한 하기 및 이의 거울상 이성질체 및 입체이성질체 모두의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 포함된다:
화합물번호 구조 이름
XL-1
Figure 112008042445618-pct00181
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
XL-2
Figure 112008042445618-pct00182
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐) 메톡시)에틸카르바메이트
XL-3
Figure 112008042445618-pct00183
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-5-플루오로페닐)메톡시)-에틸카르바메이트
XL-4
Figure 112008042445618-pct00184
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
XL-5
Figure 112008042445618-pct00185
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-클로로-2-메틸페닐)메톡시)-에틸카르바메이트
XL-6
Figure 112008042445618-pct00186
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)-에틸카르바메이트
XL-7
Figure 112008042445618-pct00187
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-2-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XL-8
Figure 112008042445618-pct00188
 메틸 2-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-2-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(L)로 표현되는 아스파르산 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008042445618-pct00189
상기 식에서:
R1은 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3는 F, Cl, Br, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 알칸설포닐이고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 아스파르산 프로테아제 억제제는 하기 화합물 또는 이의 거울상 이성질체 또는 입체이성질체 중 하나이다. 하기 화합물 및 이의 거울상 이성질체 및 입체이성질체 모두의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 또한 포함된다:
화합물 번호 구조 이름
L-1
Figure 112008042445618-pct00190
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(m-톨릴)-메톡시)에틸카르바메이트
L-2a
Figure 112008042445618-pct00191
 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-2b
Figure 112008042445618-pct00192
 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-3a
Figure 112008042445618-pct00193
 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-3b
Figure 112008042445618-pct00194
 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-3c, 3d
Figure 112008042445618-pct00195
 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((3R)-1-((R)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-4a
Figure 112008042445618-pct00196
 메틸 2-((R)-(3,5-디플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-4b
Figure 112008042445618-pct00197
 메틸 2-((R)-(3,5-디플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-5a
Figure 112008042445618-pct00198
 메틸 2-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-5b
Figure 112008042445618-pct00199
 메틸 2-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-6a
Figure 112008042445618-pct00200
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-6b
Figure 112008042445618-pct00201
 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-7
Figure 112008042445618-pct00202
 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일) 피페리딘-3-일)(페닐) 메톡시)에틸카르바메이트
L-8
Figure 112008042445618-pct00203
 메틸 2-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-9
Figure 112008042445618-pct00204
 에틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
L-10
Figure 112008042445618-pct00205
 메틸 2-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식(XXXVIII)로 표현되는 중간체 및 이의 염(바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염)이다
Figure 112008042445618-pct00206
E = H 또는 질소 보호기. 아민 보호기는 당업에 알려져 있는 카르바메이트, 아미드, 및 설폰아미드 보호기[T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999]. 특정 아민 보호기는 3차-부톡시탄소 또는 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
화학식 (XXXVIII)에서의 변수들의 나머지는 화학식 (I) 및 화학식(I*)을 위해 기재되어 있는 것과 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 화학식 (XXXIX)로 표현되는 중간체 및 이의 염이다
Figure 112008042445618-pct00207
E = H 또는 질소 보호기; n은 0, 1, 2 또는 3; 및 화학식 (XXXIX)에서의 변수들의 나머지는 화학식(I) 및 화학식(I*)을 위해 기재되어 있는 것과 같다.
본 발명의 또 다른 구체예는 각 하기 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
화합물 번호 화합물 이름
XXXVIII-1 (3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메틸 카르바메이트
XXXVIII-2 (3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메틸 메틸카르바메이트
XXXVIII-3 (3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
XXXVIII-4 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-메틸아세타미드
XXXVIII-5 2-((2,3-디플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필아세타미드
XXXVIII-6 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)아세타미드
XXXVIII-7 메틸 2-((3-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-7 메틸 2-((3-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-8 N-(4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸)포름아미드
XXXVIII-9 3-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-메틸프로판아미드
XXXVIII-10 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세타미드
XXXVIII-11 5-(3-클로로페닐)-5-히드록시-5-(피페리딘-3-일)펜탄아미드
XXXVIII-12 2-((2,3-디플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세타미드
XXXVIII-13 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트
XXXVIII-14 7-(3-클로로페닐)-7-히드록시-7-(피페리딘-3-일)헵탄-2-온
XXXVIII-15 6-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)헥산-3-온
XXXVIII-16 메틸 4-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-17 (3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
XXXVIII-18 3-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸프로판아미드
XXXVIII-19 5-(3-클로로페닐)-5-히드록시-N-메틸-5-(피페리딘-3-일)펜탄아미드
XXXVIII-20 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필아세타미드
XXXVIII-21 2-((2,3-디플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필아세타미드
XXXVIII-22 메틸 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-23 2-메톡시에틸 (3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메틸카르바메이트
XXXVIII-24 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세타미드
XXXVIII-25 메틸 4-(3,5-디메틸페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-26 메틸 4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-27 메틸 4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-28 5-(3-클로로페닐)-N-에틸-5-히드록시-5-(피페리딘-3-일)펜탄아미드
XXXVIII-29 3-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필프로판아미드
XXXVIII-30 3-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필프로판아미드
XXXVIII-31 메틸 4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-32 에틸 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-33 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2-메톡시에틸)아세타미드
XXXVIII-34 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸 에틸카르바메이트
XXXVIII-35 메틸 4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-36 메틸 4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-37 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-38 메틸 2-((3-클로로-5-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-40 에틸 4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-41 메틸 4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸(메틸)카르바메이트
XXXVIII-42 메틸 4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-43 메틸 4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-44 메틸 4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-45 에틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-46 메틸 4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-47 메틸 4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-(피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-48 메틸 4-(3-클로로페닐)-4-(피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
XXXVIII-49 메틸 2-((2,3-디플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-50 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필아세타미드
XXXVIII-51 메틸 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-52 2-((3-클로로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)에탄올
본 발명의 추가 구체예는 각 하기 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
화합물 번호 화합물 이름
XXXVIII-1a (R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메틸 카르바메이트
XXXVIII-2a (R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메틸 메틸카르바메이트
XXXVIII-3a (R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
XXXVIII-3a (R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
XXXVIII-4a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-메틸아세타미드
XXXVIII-5a 2-((R)-(2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필아세타미드
XXXVIII-6a 2-((S)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)아세타미드
XXXVIII-7a 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-8a N-((S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸)포름아미드
XXXVIII-9a 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-메틸프로판아미드
XXXVIII-10a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세타미드
XXXVIII-11a (S)-5-(3-클로로페닐)-5-히드록시-5-((R)-피페리딘-3-일)펜탄아미드
XXXVIII-12a 2-((R)-(2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세타미드
XXXVIII-13a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트
XXXVIII-14a (S)-7-(3-클로로페닐)-7-히드록시-7-((R)-피페리딘-3-일)헵탄-2-온
XXXVIII-15a 6-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)헥산-3-온
XXXVIII-16a 메틸 (S)-4-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-17a (R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
XXXVIII-18a 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸프로판아미드
XXXVIII-19a (S)-5-(3-클로로페닐)-5-히드록시-N-메틸-5-((R)-피페리딘-3-일)펜탄아미드
XXXVIII-20a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필아세타미드
XXXVIII-21a 2-((R)-(2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필아세타미드
XXXVIII-22a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-23a 2-메톡시에틸 (R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메틸카르바메이트
XXXVIII-24a 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세타미드
XXXVIII-25a 메틸 (S)-4-(3,5-디메틸페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-26a 메틸 (S)-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-27a 메틸 (S)-4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-28a (S)-5-(3-클로로페닐)-N-에틸-5-히드록시-5-((R)-피페리딘-3-일)펜탄아미드
XXXVIII-29a 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필프로판아미드
XXXVIII-30a 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필프로판아미드
XXXVIII-31a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-32a 에틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-33a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2-메톡시에틸)아세타미드
XXXVIII-34a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸 에틸카르바메이트
XXXVIII-35a 메틸 (S)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-36a 메틸 (S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-37a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-38a 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-40a 에틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-41a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸(메틸)카르바메이트
XXXVIII-42a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-43a 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-43a 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-44a 메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-45a 에틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-46a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-47a 메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
XXXVIII-48a 메틸 (R)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
XXXVIII-49a 메틸 2-((R)-(2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-50a 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필아세타미드
XXXVIII-51a 메틸 2-((S)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
XXXVIII-52a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에탄올
본 발명의 추가 구체예는 아래에 나열되어 있다. 또한 이의 거울상 이성질체, 입체이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화합물 번호 화합물 이름
XXXVIII-53a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-54a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-55a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-56a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-57a (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-58a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-플루오로-5-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-59a R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-60a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-61a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-62a (3R)-3차-부틸 3-((2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-63a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-64a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-65a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-66a (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-67a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-68a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-69a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2,5-디메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-70a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3,5-디메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-71a (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-72a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-73a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-74a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-75a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-76a (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-77a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로-5-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-78a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로-5-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-79a (R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로-6-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-80a (R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로-6-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-81a (R)-3차-부틸 2-((S)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)모르폴린e-4-카르복실레이트
XXXVIII-82a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-83a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(2-시아노-3-메틸구아니디노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-84a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(티아졸-2-일아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-85a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)아제판e-1-카르복실레이트
XXXVIII-86a (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)아제판e-1-카르복실레이트
XXXVIII-87a (3S)-3차-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-88a (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-89a (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-90a (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-플루오로페닐)-1-히드록시-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
XXXVIII-91a (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
임의의 변수(예를들어, 아릴, 헤테로시클릴, R1, R2 등)가 화합물에 하나 이상 존재하는 경우, 각각의 존재에 대한 정의는 임의의 다른 존재와는 독립적이다.
"알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족의 분지쇄 또는 직쇄 일가 또는 이가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, "(C1-C8)알킬"은 선형 또는 분지형 배열의 1-8개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. "(C1-C6)알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포하한다.
"알킬렌"은 -[CH2]x-를 의미하고, 여기서 양의 정수이다. x는 통상적으로 1-10, 더욱 통상적으로 1-5, 더욱 더 통상적으로 2-4, 가장 통상적으로는 2-3의 양의 정수이다. 알킬렌 기는 임의의 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자, 즉 수소에 결합된 탄소 원자에서 치환되거나 비치환되고, 여기서 수소는 치환기로 대체된다.
"알케닐렌"은 인접한 메틸렌 기를 연결하는 하나 이상의 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 알킬렌 기이다. 알케닐렌 기는 임의의 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자, 즉 수소에 결합된 탄소 원자에서 치환되거나 비치환되고, 여기서 수소는 치환기로 대체된다.
"알키닐렌"은 하나 이상의 단일 결합을 연결하는 인접한 메틸렌기가 이중 결합으로 대체된 알킬렌기이다. 알키닐렌기는 하나 이상의 치환가능한 탄소 원자, 즉 수소에 결합된 탄소 원자에서 치환되거나 비치환되고, 여기서 수소는 치환기로 대체된다.
"시클로알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 따라서, (C3-C7)시클로알킬은 고리 내에 정렬된 3-7개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. (C3-C7)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
할로알킬 및 할로시클로알킬은 모노, 폴리 및 퍼할로알킬기를 포함하고, 여기서 할로겐은 불소, 염소 및 브롬으로부터 독립적으로 선택된다.
포화된 헤테로사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-원, 5-원, 6-원 및 7-원의 헤테로시클릭 고리이고, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피오피란, 이속사졸리딘, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-1,2-티아진 1,1-디옥시드, 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드를 포함한다. 옥소 치환된 포화된 헤테로시클릭 고리는 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드, 티오모르폴린 1-옥시드, 티오모르폴린 1,1-디옥시드, 테트라히드로-2H-1,2-티아진 1,1-디옥시드, 및 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온, 피페라진-2-온, 및 모르폴린-2-온을 포함한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 일가 헤테로방향족 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 고리 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기는 푸릴, 티에닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리디닐-N-옥시드, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈리지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴-1-옥시드, 1,2,5-티아디아졸릴-1,1-디옥시드, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 테트라졸릴 및 프테리디닐을 포함한다.
바이시클릭 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족인 바이시클로[4.4.0] 및 바이시클로[4,3.0] 융합된 고리 시스템이고, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 벤조디옥솔, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤족사졸 및 벤조티아졸을 포함한다.
바이시클로알킬 고리는 융합되고, 브릿징(bridging)된 스피로 고리 시스템이고, 바이시클로[1.1.0]부탄, 바이시클로[1.2.0]펜탄, 바이시클로[2.2.0]헥산, 바이시클로[3.2.0]헵탄, 바이시클로[3.3.0]옥탄, 바이시클로[4.2.0]옥탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.1]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.1]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸 및 바이시클로[3.3.3]운데칸, 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[3.3]헵탄, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[3.4]옥탄 및 스피로[2.5]옥탄을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1-C4)알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"방향족"은 포화되지 않은 시클로알킬 고리 시스템을 의미한다.
"아릴"은 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 아릴 시스템은 페닐, 나프탈레닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 안트라세닐을 포함한다.
"헤테로"는 고리 시스템 내의 하나 이상의 탄소 원자 일원이 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 것을 의미한다. 헤테로 고리는 헤테로원자로 대체된 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 지닐 수 있다.
"옥소"는 =O를 의미한다. 옥소기가 탄소 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 카르보닐기(-C(O)-)를 형성한다. 하나의 옥소기가 황 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 설피닐기(설폭시드 -S(O)-)를 형성한다. 두개의 옥소기가 황 원자 상의 치환기인 경우, 이들은 설포닐기(설폰 -S(O)2-)를 형성한다.
거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 염
특정한 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 다양한 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 구조적으로 묘사되지 않은 형태를 포함하여 모든 상기 형태를 포함한다.
기술된 특정 아스파르트산 프로테아제 억제제는 다양한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 거울상 이성질체는 이들의 공간적인 배열만이 차이가 있는 화합물이다. 부분입체 이성질체는 대부분이 보통 키랄 중심으로 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하므로, 거울상이 중첩(superimposable)되지 않는 입체이성질체 쌍이다. "거울상 이성질체"는 서로 거울상이며 중첩되지 않는 분자쌍중 하나를 의미한다. 부분입체 이성질체는 대부분이 보통 두개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하므로, 거울상과 관련되지 않은 입체이성질체이다. 구조식 내의 기호 "*"는 키랄 탄소 중심의 존재를 나타낸다. "R*" 및 "S*"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 형태를 나타낸다. 따라서, "R*" 및 "S*"는 하나 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 상대 형태를 나타낸다. 키랄 중심이 R 또는 S로서 정의되지 않고, 키랄 중심의 형태가 기타 수단에 의해 정의되지 않는 경우, R 또는 S 형태가 존재할 수 있거나, 두 형태의 혼합 형태가 존재할 수 있다.
"라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 두개의 거울상 이성질체의 동등몰량의 화합물을 의미하고, 여기서 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않으며; 즉 이들은 평광면을 회전하지 않는다.
"기하학적 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 시클로알킬 고리, 또는 브리징된 바이시클릭 시스템과 관련하여 치환 원자의 배향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각각의 측면 상의 원자(H가 아님)는 E (치환기가 탄소-탄소 이중 결합의 반대측에 위치함) 또는 Z (치환기가 동일측에 배향됨) 형태일 수 있다.
카르보시클릭 고리에 부착된 원자(H가 아님)는 시스 또는 트랜스 형태일 수 있다. "시스" 형태에서, 치환기는 고리의 평면과 관련하여 동일측에 존재하고; "트랜스" 형태에서, 치환기는 고리의 평면과 관련하여 반대측에 존재한다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물은 "시스/트랜스"로 명명된다.
"R," "S," "S*," "R*," "E," "Z," "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자와 관련된 형태를 나타낸다.
기 또는 부분이 화합물의 나머지 또는 또 다른 기 또는 부분에 부착된 지점은 "
Figure 112008042445618-pct00208
", "
Figure 112008042445618-pct00209
" 또는 "
Figure 112008042445618-pct00210
"를 나타내는 "
Figure 112008042445618-pct00211
"로 표시될 수 있다.
개시된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 이성질체-특이적 합성 또는 이성질체 혼합물로부터의 분리에 의해 개별적 이성질체로서 제조될 수 있다. 통상적인 분리 시스템은 광학적으로 활성인 산을 이용하여 이성질체쌍의 각각의 이성질체의 자유 염기의 염을 형성시키는 단계 (이후, 단편적 결정화 및 자유 염기의 재생), 광학적으로 활성인 아민을 이용하여 이성질체쌍의 각각의 이성질체의 산 형태의 염기를 형성시키는 단계 (이후, 단편적 결정화 및 자유 산의 재생), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알코올을 이용하여 이성질체쌍의 각각의 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성시키는 단계 (이후, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물질의 제거), 또는 다양한 널리 공지된 크로마토그래피 방법을 이용하여 출발 물질 또는 최종 산물의 이성질체 혼합물을 분리시키는 단계를 포함한다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제의 입체화학이 구조에 의해 명명되거나 묘사되는 경우, 명명되거나 묘사된 입체이성질체는 기타 입체이성질체에 비해 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 이상 순수하다. 단일한 거울상 이성질체가 구조에 의해 명명되거나 묘사되는 경우, 묘사되거나 명명된 거울상 이성질체는 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 99 중량% 또는 99.9 중량% 이상 광학적으로 순수하다. 중량%의 광학 순도는 거울상 이성질체의 중량 + 이의 광학적 이성질체의 중량에 비한 거울상 이성질체의 중량비이다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제가 입체 화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고, 억제제가 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 상기 명칭 또는 구조는 상응하는 광학적 이성질체를 포함하지 않는 억제제의 하나의 거울상 이성질체, 억제제의 라세미 혼합물 및 상응하는 광학적 이성질체에 비해 하나의 거울상 이성질체로 풍부화된 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제가 입체화학을 나타내지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고, 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 상기 명칭 또는 구조는 기타 부분입체 이성질체를 포함하지 않는 부분입체 이성질체, 기타 부분입체 이성질체쌍을 포함하지 않는 부분입체 이성질체쌍, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체쌍의 혼합물, 하나의 부분입체 이성질체가 다른 부분입체 이성질체(들)에 비해 풍부화된 부분입체 이성질체의 혼합물 및 하나의 부분입체 이성질체쌍이 다른 부분입체 이성질체 쌍(들)에 비해 풍부화된 부분입체 이성질체쌍의 혼합물을 포함한다.
아스파르트산 프로테아제 억제제의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 본 발명에 포함된다. 예를들어, 아민 또는 기타 염기성 기를 함유하는 아스파르트산 프로테아제 억제제의 산 염은 화합물과 적절한 유기 또는 무기산을 반응시켜 약학적으로 허용되는 음이온 염 형태를 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 음이온 염의 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티요오다이드 염을 포함한다.
카르복실산 또는 기타 산성 작용기를 함유하는 아스파르트 프로테아제 억제제의 염은 적절한 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 양이온을 생성시키는 염기를 이용하여 제조될 수 있고, 이는 알칼리 금속염(특히, 나트륨 및 칼륨), 알칼리토 금속염(특히, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염 및 암모늄염, 뿐만 아니라 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸아민, 트리-(2-히드록시에틸아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린, 및 염기성 아미노산, 예를들어 리신 및 아르기닌과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함한다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 구조에 의해 명명되거나 묘사되는 경우, 아스파르트산 프로테아제 억제제의 용매화물 또는 수화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 또한 포함되는 것으로 이해된다. "용매화물"은 용매 분자가 결정화 동안 결정 격자에 통합된 결정 형태를 의미한다. 용매화물은 물 또는 비수성 용매, 예를들어 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 EtOAc을 포함할 수 있다. 물이 결정 격자로 통합된 용매 분자인 용매화물이 통상적으로 "수화물"로 언급된다. 수화물은 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.
개시된 아스파르트산 프로테아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 구조에 의해 명명되거나 묘사되는 경우, 용매화물을 포함하는 화합물이 결정 형태, 비-결정 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 아스파르트산 프로테아제 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 또한 다형성(즉, 다양한 결정 형태를 발생시키는 능력)을 나타낼 수 있다. 이러한 다양한 결정 형태는 통상적으로 "다형태"로 공지되어 있다. 구조에 의해 명명되거나 묘사되는 경우, 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이 또한 모든 이의 다형태를 포함하는 것이 이해된다. 다형태는 동일한 화학적 조성을 지니나, 패킹(packing), 기하학적 배열 및 기타 결정 고체 상태의 기술적인 특성이 상이하다. 따라서, 다형태는 다양한 물리적 특성, 예를들어 형태, 밀도, 경도, 가변형성, 안정성 및 용해 특성을 지닐 수 있다. 다형태는 통상적으로 다양한 용융점, IR 스펙트럼 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 이는 확인에 사용될 수 있다. 당업자는 예를들어 화합물을 응고시키는데 사용되는 조건을 변경시키거나 조정함으로써 다양한 다형태가 생성될 수 있음을 인지할 것이다. 예를들어, 온도, 압력 또는 용매의 변경은 다양한 다형태를 생성시킬 수 있다. 또한, 한 다형태는 특정 조건하에서 자연적으로 또 다른 다형태로 전환될 수 있다.
합성 동안 관련된 임의의 분자의 민감하거나 반응성인 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 요망될 수 있다. 대표적인 통상적인 보호기는 문헌[T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999]에 기술되어 있다. 보호기는 당 분야에 널리 공지된 방법을 이용하여 추가되고 제거될 수 있다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 장애 또는 질병을 개선시키거나 치료시키는데 유용하며, 아스파르트산 프로테아제 생성물을 감소시키는 것은 질병 상태를 치료하거나 감염성 작용제가 아스파르트산 프로테아제의 활성의 의존하는 감염을 치료하는데 유효하다. 고혈압에서, 안지오테니노겐의 레닌 촉매된 분해의 생성물인 상승된 수준의 안지오텐신Ⅰ이 존재한다. 아밀로이드 선구물질 단백질에 대한 BACE 활성의 생성물인 상승된 수준의 β 아밀로이드가 알츠하이머병 환자의 뇌에 존재하는 아밀로이드 플라크의 원인이 되는 것으로 일반적으로 생각된다. 바이러스 HIV 및 HTLV는 바이러스 성숙을 위해 이들의 각각의 아스파르트산 프로테아제에 의존한다. 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum)은 헤모글로빈을 분해하기 위해 플라스멥신 Ⅰ 및 Ⅱ를 이용한다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 장애 또는 질병을 개선시키거나 치료시키는데 유용하며, 레닌 생성물의 수준을 감소시키는 것은 질병 상태를 치료하는데 유효하다. 고혈압에서, 안지오테니노겐의 레닌 촉매된 분해의 생성물인 상승된 수준의 안지오텐신Ⅰ이 존재한다. 따라서, 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 고혈압; 심부전, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전; 좌심실 기능이상; 심장 비후; 심장 섬유증; 심근병증(예를들어, 당뇨성 심근병증 및 경색후 심근병증); 상실성 및 심실성 부정맥; 심방세동; 심방조동; 유해한 혈관 재형성; 심근경색증 및 이의 후유증; 죽상경화증; 협심증(불안정성 또는 안정성); 신부전 질환, 예를들어 당뇨성 신장병증; 사구체신염; 신장 섬유증; 피부경화증; 사구체경화증; 미세혈관 합병증, 예를들어 당뇨 망막병증; 신장혈관 고혈압; 혈관병증; 신경병증; 관상혈관 질병; 단백뇨; 알부민뇨; 수술후 고혈압; 대사성 증후군; 비만, 혈관성형술후 재협착; 안구 혈관 합병증, 예를들어 상승된 안압, 녹내장 및 망막병증; 비정상적 혈관 성장; 혈관신생-관련 장애, 예를들어 혈관신생 연령 관련 황반 변성; 고알도스테론혈증; 불안 상태; 및 인지 장애의 치료에 사용될 수 있다 (Fisher N.D.; Hollenberg N. K. Expert Opin. Investig. Drugs. 2001, 10, 417-26).
본 발명의 약제 조성물은 대안적으로 또는 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 이외에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제의 약학적으로 허용되는 염 또는 프로드러그 또는 상기 화합물의 약학적으로 활성인 대사물질 또는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명은 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료하거나 개선시킬 필요가 있는 피검체에 유효량의 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 것을 포함하여, 피검체의 아스파르트산 프로테아제 매개 장애를 치료하거나 개선시키는 치료 방법을 포함한다.
투여 방법은 유효량(즉, 치료적 유효량)의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료 과정 동안 상이한 시간에 또는 조합 형태로 동시에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료적 치료 요법을 포함한다.
"유효량"은 피검체에서 요망되는 생물학적 반응을 유발시키는 활성 화합물 작용제의 양을 의미한다. 이러한 반응은 치료되는 질병 또는 장애의 증상의 완화를 포함한다. 상기 치료 방법에서 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제의 유효량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일이다.
본 발명은 아스파르트산 매개 만성 장애 또는 질병 또는 감염을 치료하거나 개선시킬 필요가 있는 피검체에서 아스파르트산 매개 만성 장애 또는 질병 또는 감염을 치료하거나 개선시키기 위한 조성물의 제조에 있어서 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제의 용도를 포함하며, 조성물은 하나 이상의 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 조성물의 제형화에 사용하기에 충분한 순도 및 특성을 지니고, 동물 또는 인간에 적절하게 투여되는 경우 부작용을 발생시키지 않는 화합물 및 조성물을 의미한다.
"아스파르트산 프로테아제 매개 장애 또는 질병"은 아스파르트산 프로테아제의 상승된 발현 또는 과다 발현과 관련된 장애 또는 질병 및 이러한 질병에 동반하는 질환을 포함한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제와 함께 α-차단제, β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 나트륨 배설 촉진제, 염분 배설제, 중추 작용성 항고혈압제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 이중 ACE 및 중성 엔도펩티다아제(NEP) 억제제, 안지오텐신-수용체 차단제(ARB), 알도스테론 합성효소 억제제, 알도스테론-수용체 길항제, 또는 엔도텔린 수용체 길항제를 포함하는 고혈압 치료를 위한 하나 이상의 추가 작용제를 조합 요법(참고: USP 5821232, USP 6716875, USP 5663188, or Fossa, A. A.; DePasquale, M. J.; Ringer, L. J.; Winslow, R. L. "Synergistic effect on reduction in blood pressure with coadministration of a renin inhibitor or an angiotensin-converting enzyme inhibitor with an angiotensin II receptor antagonist" Drug Development Research 1994, 33(4), 422-8)으로 투여하는 것을 포함한다.
α-차단제는 독사조신, 프라조신, 탐술로신 및 테라조신을 포함한다.
조합 요법을 위한 β-차단제는 아테놀롤, 비소프롤, 메토프롤롤, 아세투톨롤, 에스몰롤, 셀리프롤롤, 탈리프롤롤, 아세부톨롤, 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로판올롤, 부프라놀롤, 펜부톨롤, 메핀돌롤, 카르테올롤, 나돌롤, 카르베딜롤 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
칼슘 채널 차단제는 디히드로피리딘(DHP) 및 비-DHP를 포함한다. 특정 DHP는 암로디핀, 펠로디핀, 료시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴피딘, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트레디핀 및 니발디핀, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다. 비-DHP는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베람피밀, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
이뇨제는 예를들어 아밀로라이드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드 및 클로로탈리돈으로부터 선택된 티아지드 유도체이다.
중추 작용성 항고혈압제는 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신 및 메틸도파를 포함한다.
ACE 억제제는 알라세프릴, 베나제프릴, 베나자프릴랏, 캠토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴랏, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시피릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴랏, 라미프릴, 라미프릴랏, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 및 조페노프릴을 포함한다. 특정한 ACE 억제제는 베나제프릴, 에날프릴, 리시노프릴 및 라미프릴을 포함한다.
이중 ACE/NEP 억제제는 예를들어 오마파트릴랏, 파시도트릴 및 파시도트릴랏이다.
특정 ARB는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 올메사르탄, 메사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 및 발사르탄을 포함한다.
특정 알도스테론 합성효소 억제제는 아나스트로졸, 파드로졸 및 엑세메스탄이다.
특정 알도스테론-수용체 길항제는 스피로놀락톤 및 이프레레논이다.
특정 엔도텔린 길항제는 예를들어 보센탄, 엔라센탄, 아트라센탄, 다루센탄, 시탁센탄 및 테조센탄 및 이들의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 구체예는 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제, 또는 조합 요법을 위해 이러한 화합물과 역전사효소 억제제, 비-누클레오티드 역전사효소 억제제, 기타 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라아제 억제제, 부착 및 융합 억제제, 안티센스 약물 및 면역 자극제를 포함하는 AIDS의 치료를 위한 하나 이상의 추가 작용제와 함께 갖는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 역전사효소 억제제는 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 테노포비르 및 엠트리시타빈이다.
특정 비-누클레오시드 역전사효소 억제제는 네비라핀, 델라비리딘 및 에파비렌즈이다.
특정 HIV 프로테아제 억제제는 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 아타자나비르 및 포삼프레나비르이다.
특정 HIV 인테그라아제 억제제는 L-870,810 및 S-1360이다.
특정 부착 및 융합 억제제는 엔푸비르티드이다.
본 발명의 구체예는 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제, 또는 조합 요법을 위해 이러한 화합물과 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 메만틴을 포함하는 알츠하이머병을 치료하기 위한 하나 이상의 추가 작용제를 함께 갖는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 구체예는 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제, 또는 조합 요법을 위해 이러한 화합물과 아르테미시닌, 클로로퀸, 할로판트린, 히드록시클로로퀸, 메플로퀸, 프리마퀸, 피리메타민, 퀴닌 및 설파독신을 포함하는 말라리아를 치료하기 위한 하나 이상의 추가 작용제를 함께 갖는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
조합 요법은 본원에 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 및 상기 기타 작용제의 공동 투여, 기술된 아스파르트 프로테아제 억제제와 기타 작용제의 연속 투여, 아스파르트산 프로테아제 억제제와 기타 작용제를 함유하는 조성물의 투여, 또는 아스파르트산 프로테아제 억제제와 기타 작용제를 함유하는 별개의 조성물의 동시 투여를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 및 임의로 약학적으로 허용되는 담체를 혼합시키는 것을 포함하여 조성물을 제조하는 방법을 추가로 포함하고; 이러한 방법으로부터 생성된 조성물을 포함하며, 이러한 방법은 통상적인 약학적 기술을 포함한다.
본 발명의 조성물은 안구, 경구, 비내, 경피, 폐색을 지니거나 지니지 않는 국소, 정맥내(볼루스 및 주입 둘 모두), 및 주사(정맥내, 피하, 근내, 종양내, 또는 비경구)용 조성물을 포함한다. 조성물은 안구, 경구, 비내, 설하, 비경구 또는 직장 투여용 또는 흡입 또는 통기용의 정제, 환약, 캡슐, 분말, 과립, 리포솜, 이온 교환 수지, 멸균 안약, 또는 안구 전달 장치(예를들어, 즉시 방출, 시간이 조절되는 방출 또는 지속적인 방출을 촉진하는 컨택트 렌즈 등), 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적액, 앰풀, 자가-주사 장치, 또는 좌약과 같은 투여 단위로 존재할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 환약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각 즉시 방출, 시간이 조절된 방출, 및 지속적인 방출 제형을 포함함), 과립 및 분말과 같은 고체 형태; 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 안구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액 또는 안구 전달 장치를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
본 발명의 조성물은 1주일에 1회 또는 1개월에 1회 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 예를들어, 활성 화합물의 불용성 염이 근내 투여용의 데포 제제(예를들어, 데카노에이트염) 또는 안과 투여용의 용액을 제공하도록 적합화될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 투여 형태는 치료 및/또는 예방 효과를 제공하는데 필요한 활성 성분의 양을 함유한다. 조성물은 약 5,000 mg 내지 약 0.5 mg (바람직하게는, 약 1,000 mg 내지 약 0.5 mg)의 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 또는 이의 염 형태를 함유할 수 있고, 이는 선택된 투여 방법에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 조성물은 하루에 약 1 내지 약 5회로 투여될 수 있다. 매일 투여 또는 정기적인 투여가 이용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 500 내지 0.5 밀리그램의 활성 화합물을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 투여량은 치료되는 특정 환자와 관련된 요인(예를들어, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간), 치료되는 질환의 중증도, 사용되는 화합물, 투여 방법, 및 제제의 농도에 따라 다양할 것이다.
경구용 조성물은 바람직하게는 균질성 조성물로 제형화되고, 여기서 활성 성분은 혼합물을 통해 균일하게 분포되며, 이는 동일량의 기술된 아스파르트 프로테아제 억제제를 함유하는 투여 단위로 용이하게 다시 나누어질 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제(또는 이의 약학적으로 허용되는 염)과 하나 이상의 임의로 존재하는 약학적 담체(예를들어, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 활택제, 결합제 및 붕해제), 하나 이상의 임의로 존재하는 비활성 약학적 부형제(예를들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제 및 시럽), 하나 이상의 임의로 존재하는 통상적인 정제 성분(예를들어, 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 및 임의의 다양한 검), 및 임의로 희석제(예를들어, 물)를 혼합시킴으로써 제조된다.
결합제는 전분, 젤라틴, 천연당(예를들어, 글루코오스 및 베타-락토오스), 옥수수 감미제 및 천염 및 합성 검(예를들어, 아카시아 및 트래거캔쓰)를 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로오스, 당 및 벤토나이트를 포함한다.
정제 및 캡슐은 유리한 경구 투여 단위 형태이다. 정제는 표준 기술을 이용하여 당으로 코팅되거나 필름 코팅될 수 있다. 정제는 또한 코팅되거나 달리 조제되어, 연장된 조절 방출치료 효과를 제공할 수 있다. 투여 형태는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 여기서 외부 성분은 내부 성분을 덮는 형태이다. 두개의 성분은 위에서의 분열에 견디고, 내부 성분이 온전한 채로 십이지장으로 통과되도록 하는 층(예를들어, 장 층) 또는 방출을 지연시키거나 유지시키는 층에 의해 추가로 분리될 수 있다. 다양한 장 및 비-장 층 또는 코팅 물질(예를들어, 중합 산, 셸락, 아세틸 알코올, 및 셀룰로오스 아세테이트 또는 이들의 조합물)이 사용될 수 있다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 또한 서방형 조성물을 통해 투여될 수 있고; 여기서 조성물은 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 및 생분해가능한 서방형 담체(예를들어, 중합 담체) 또는 약학적으로 허용되는 생분해가능하지 않은 서방형 담체(예를들어, 이온 교환 담체)를 포함한다.
생분해가능한 및 생분해가능하지 않은 서방형 담체는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 생분해가능한 담체는 활성제(들)을 보유하고, 적절한 환경(예를들어, 수성, 산성, 염기성 등)에서 천천히 분해/용해되어 작용제를 방출시키는 입자 또는 매트릭스를 형성하도록 사용된다. 이러한 입자는 체액에서 분해/용해되어 입자의 활성 화합물(들)을 방출시킨다. 입자는 바람직하게는 나노입자(예를들어, 약 1 내지 500 m 직경, 바람직하게는 약 50-200 nm 직경, 가장 바람직하게는 약 100 nm 직경의 범위)이다. 서방형 조성물을 제조하기 위한 공정에서, 서방형 담체 및 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 먼저 유기 용매에 용해되거나 분산된다. 생성된 혼합물은 임의로 표면-활성제(들)을 함유하는 수용액에 첨가되어 에멀젼이 생성된다. 이후, 유기 용매가 에멀젼으로부터 증발되어, 서방형 담체 및 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제를 함유하는 입자의 콜로이드 현탁액이 생성된다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 경구 투여를 위해 혼입되거나, 수용액, 적절하게는 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 식용 오일, 예를들어 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유 등으로 착향된 에멀젼과 같은 액체 형태 또는 엘릭시르 또는 유사한 약학적 비히클 형태의 주사에 의해 혼입될 수 있다. 수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를들어 트래거캔쓰, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 및 젤라틴을 포함한다. 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제의 액체 형태는 또한 합성 및 천연 검을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁액 및 용액이 요망된다. 일반적으로 적절한 보존제를 함유하는 등장성 제조물이 정맥 투여가 요망되는 경우에 사용된다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제는 주사를 통해 비경구 투여될 수 있다. 비경구 제형은 적절한 비활성 액체 담체에 용해되거나 이와 혼합된 활성 성분으로 구성될 수 있다. 허용되는 액체 담체는 보통 수성 용매 및 가용성 또는 보존성을 촉진하는 기타 임의적인 성분을 포함한다. 이러한 수성 용매는 멸균수, 링거액, 또는 등장성 수성 염수를 포함한다. 기타 임의적인 성분은 식물성유(예를들어, 땅콩유, 면실유 및 참기름), 및 유기 용매(예를들어, 솔케탈(solketal), 글리세롤 및 포르밀)를 포함한다. 멸균된 비-휘발성 오일이 용매 또는 현탁제로 사용될 수 있다. 비경구 제형은 활성 성분을 액체 담체에 용해시키거나 현탁시켜 최종 투여 단위가 0.005 내지 10중량%의 활성 성분을 함유하도록 함으로써 제조된다. 기타 첨가제는 보존제, 등장화제, 가용화제, 안정제, 및 동통-진정제를 포함한다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제가 적절한 비내 비히클을 이용하여 비내 투여될 수 있다.
기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제가 또한 적절한 국소용 경피 비히클 또는 경피 패치를 이용하여 국소적으로 투여될 수 있다.
안구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 안과용 조성물의 형태이다. 안과용 조성물은 바람직하게는 안구-점적 제형으로 제형화되고, 이는 안구로의 투여를 촉진하는 적절한 용기, 예를들어 적절한 피펫이 장비된 점적기에 충전된다. 바람직하게는, 조성물은 멸균되고 수성 기재이며, 정제된 물을 이용한다. 기술된 아스파르트산 프로테아제 억제제 이외에, 안과용 조성물은 a) 계면활성제, 예를들어 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; b) 통상적으로 약 0.05 내지 약 5.0%(wt/vol)의 범위의 농도의 증점제, 예를들어 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 중합체, 및 폴리비닐피롤리돈; c) 질소를 함유하고 및 임의로 유리 산소 흡수제, 예를들어 Fe를 포하하는 용기 내에 조성물을 보관하는 것에 대한 대안으로서 또는 상기 보관에 더하여) 약 0.00005 내지 약 0.1%(wt/vol)의 농도의 항산화제, 예를들어 부틸화된 히드록시아니솔, 아스코르브산, 나트륨 티오설페이트, 또는 부틸화된 히드록시톨루엔; d) 약 0.01 내지 0.5%(wt/vol)의 농도의 에탄올; 및 e) 기타 부형제, 예를들어 등장제, 완충제, 보존제 및/또는 pH-조절제중 하나 이상을 함유할 수 있다. 안과용 조성물의 pH는 바람직하게는 4 내지 8의 범위 이내이다.
본 발명은 예시일 뿐 제한하는 것이 아닌 실시예를 참조로 하여 추가로 정의된다.
본 발명의 대표적 화합물은 상기 기술된 일반적인 합성 반응식에 따라 합성될 수 있고, 이는 하기 실시예에 예시된다. 반응식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질을 제조하는 방법은 당업자의 지식 범위내에 해당한다.
하기 약어는 하기의 지시된 의미를 지닌다:
약어 의미
Aq 수성
Boc 3차-부톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐
(Boc)2O 디-3차-부틸디카르보네이트
염수 포화된 수성 NaCl
Cbz 벤질 옥시카르보닐
CbzCl 벤질 클로로포름에이트
CDI 카르보닐 디이미다졸
CH2Cl2 메틸렌 클로라이드
CH3CN 또는 MeCN 아세토니트릴
Cpd 화합물
d 일
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCU N,N'-디시클로헥실우레아
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
2,4-DNP 2,4-디니트로페닐히드라진
EDC.HCl 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Equiv 당량
Et 에틸
Et2O 에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Fmoc 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]옥시]-
Fmoc-OSu 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]옥시]-2,5-피롤리딘디온
h, hr 시간
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
IPA 이소프로필 알코올
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라잔
LAH 또는 LiAlH4 리튬 알루미늄 히드라이드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
LHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
min 분
MS 질량 스펙트럼
NaH 나트륨 히드라이드
NaHCO3 나트륨 비카르보네이트
NaN3 나트륨 아지드
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸피롤리디논
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PE 석유 에테르
Ph 페닐
Quant 정량적 수율
Rt 실온
Satd 포화된
SOCl2 티오닐 클로라이드
SPE 고체상 추출
TBS t-부틸디메틸실릴
TBSCl t-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA 트리에틸아민 또는 Et3N
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼
Teoc 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]-
Teoc-OSu 1-[2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tlc 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSCl 클로로트리메틸실란 또는 트리메틸실릴 클로라이드
tR 정체 시간
TsOH/토식 산 p-톨루엔설폰산
정제 방법
0.01% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 구배로 용리된 C-18 컬럼 상에서의 분취용 역상 HPLC를 의미하는 프렙(Prep) HPLC를 길슨(Gilson) 215 시스템에서 수행하였다.
분석 방법
LC-MS (3 분)
컬럼: 크로모리쓰 스피드로드(Chromolith SpeedRod), RP-18e, 50 x 4.6 mm; 이동상: A: 0.01% TFA/물, B: 0.01% TFA/CH3CN; 흐름 속도: 1 mL/분 구배:
시간(분) A% B%
0.0 90 10
2.0 10 90
2.4 10 90
2.5 90 10
3.0 90 10
중간체의 제법
제법 1
메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트 (31)
Figure 112008042445618-pct00212
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(1.2 L) 중의 (R)-1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(233 g, 1.2 mol)의 교반된 용액에 카르보닐디이미다졸(230 g, 1.42 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음-수조에서 1시간 동안 교반하였다. THF(900 mL) 중의 트리에틸아민(207 mL, 1.41 mol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(138 g, 1.42 mol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 밤새 교 반하였다. tlc가 반응이 완료된 것을 나타낸 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 (1.2 L)에 용해시키고, 0.5 N aq HCl, satd aq Na2CO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜, (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(250 g, 91%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 (s, 9H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.05-4.19 (m, 2H). MS (E/Z): 273 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃로 냉각된 무수 THF(150 mL) 중의 1-브로모-3-클로로벤젠(15 g, 78.3 mmol)의 용액에 헥산(31.3 mL, 78.34 mmol) 중의 2.5M n-BuLi 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 무수 THF(50 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(17.8 g, 65.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 2시간 동안 교반하였다. satd aq NH4Cl(250 mL)로 혼합물을 켄칭시키고, EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 5:95)로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(12.9 g, 51%)를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.54-1.73 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 7.39-7.42 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.90 (m, 1H). MS m/z 324 (M+H+).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((S)-4-아미노-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 마그네슘 부스러기(0.528 g, 21.7 mmol, 1.16 당량) 및 THF(10 mL)를 충전시켰다. 플라스크를 N2로 플러싱시키고, 100℃로 가열하였다. 작은 요오드 결정을 첨가하였다. THF(15 mL) 중의 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라시클로펜탄(5.239 g, 18.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 10분에 걸쳐 비등하는 THF 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 대부분의 Mg가 소모될때까지(2.5시간) 환류하에서 가열시켜, [3-(2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라시클로펜트-1-일)프로필]마그네슘 브로마이드의 용액을 생성시켰다.
250-mL의 둥근 바닥 플라스크에 (3-클로로페닐)((R)-N-Boc-피페리딘-3-일)메타논(0.800 g, 2.47 mmol) 및 THF(10 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, N2로 재충전시켰다. 혼합물을 드라이 아이스-아세톤 배쓰로 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 [3-(2,2,5,5-테트라메틸-1-아자-2,5-디실라시클로펜트-1-일)프로필]마그네슘 브로 마이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 -8℃로 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 10% aq Na2CO3 (10 mL)로 켄칭시키고, 3시간 동안 실온에서 교반시키고, CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250×21.20 mm, 5 마이크론, 13분에 걸쳐 10% → 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 이후 3.5분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 흐름 속도 25 mL/분)로 정제시켜, TFA염으로서 (R)-3차-부틸 3-((S)-4-아미노-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.883 g, 72%)를 생성시켰다. LC-MS (3 분) t R = 1.30 분, m/z 383, 385 (MH+), 327, 329; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 3H), 4.26 (br s, 1H), 3.89 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 2.36 (t, J= 12.2 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.64-1.08 (m, 16H), 1.34 (s); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 156.69, 148.15, 135.39, 130.69, 127.74, 127.36, 125.41, 81.04, 78.10, 40.95, 28.69, 26.64, 26.51, 23.30.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((S)-4-(메톡시카르보닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
100-mL의 둥근 바닥 플라스크에 (R)-3차-부틸 3-((S)-4-아미노-1-(3-클로로 페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.8164 g, 1.64 mmol, 1.0 당량)의 TFA염, DMAP(0.542 g), CH2Cl2(40 mL) 및 트리에틸아민(6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, CH2Cl2(10 mL) 중의 메틸 클로로포름에이트(0.550 g, 5.82 mmol, 3.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 두고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔여물을 역상 HPLC (Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250×21.20 mm, 5 마이크론, 8분에 걸쳐 70% → 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 이후 1.5분에 걸쳐 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH, 흐름 속도 25 mL/분)로 정제하여, (R)-3차-부틸 3-((S)-4-(메톡시카르보닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.5020 g, 69%)를 생성시켰다. LC-MS (3 분) t R= 1.91 분, m/z 463 (MNa+), 441 (MH+), 343 341; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.36 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 4.90 (br s, 2H), 4.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.13 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ157.60, 155.31, 146.51, 134.31, 129.36, 126.72, 125.96, 123.76, 80.08, 77.65, 52.21, 46.45, 44.91, 44.56, 40.91, 35.97, 28.42, 25.33, 25.25, 24.34.
단계 5. 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
(R)-3차-부틸 3-((S)-4-(메톡시카르보닐아미노)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.0322 g, 0.073 mmol), CH3CN (30 mL) 및 2N aq HCl(25 mL)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 강하게 교반시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여, 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트의 HCl염을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (3 분) tR = 0.98 분, m/z 343, 341 (M+H+), 323.
상기 기술된 것과 유사한 공정에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
ⅩⅩⅩⅧ-16a 단계 2의 2-플루오로페닐리튬을 이용한 메틸 (S)-4-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-25a 단계 2의 3,5-디메틸페닐리튬을 이용한 메틸 (S)-4-(3,5-디메틸페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-26a 단계 2의 3-플루오로-5-메틸페닐리튬을 이용한 메틸 (S)-4-(3-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-27a 단계 2의 2-플루오로-5-메틸페닐리튬을 이용한 메틸 (S)-4-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-35a 단계 2의 2,3-디플루오로페닐리튬을 이용한 메틸 (S)-4-(2,3-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-36a 단계 2의 3,5-디플루오로페닐리튬을 이용한 메틸 (S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-40a 단계 4의 에틸 클로로포름에이트를 이용한 에틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-42a 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트.
ⅩⅩⅩⅧ-43a 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-44a 단계 2의 3-클로로-5-플루오로페닐리튬을 이용한 메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-46a 단계 2의 3-클로로-2,4-디플루오로페닐리튬을 이용한 메틸(S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
제법 2
(R)-2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)아세트아미드
Figure 112008042445618-pct00213
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
-75℃에서 THF(250 mL) 중의 1-클로로-2-플루오로-벤젠(13.0 g, 0.1 mol)의 교반된 용액에 헥산(40 mL, 0.1 mol)중의 2.5 M BuLi를 45분 동안 적가하였다. -75℃에서 30분 동안 추가로 교반한 후, THF(100 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)-카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(21.76 g, 0.08 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0℃로 가온되도록 두었다. 혼합물을 sat'd aq NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc(3 x)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 석유 에테르중 5% EtOAc로 용리된 플래시 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜, (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(19.2 g, 70%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.45 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.76 (m, 1 H), 2.06 (m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.60 (m, 2H). MS (E/Z): 342 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(160 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-2-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(7.75 g, 22.7 mmol)의 용액에 온도가 40℃ 미만으로 유지되도록 한번에 NaBH4(6.9 g, 182 mmol)를 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. Tlc가 출발 물질이 소실된 것을 나타내었다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4.35 g, 56%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (E/Z): 344 (M+H+).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0-5℃에서 THF(100 mL) 중의 NaH(0.608 g, 15.2 mmol)의 교반된 현탁액에 THF(30 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(히드록시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트(4.35 g, 12.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반시켰다. THF(30 mL) 중의 에틸브로모아세테이트(2.52 g, 15.2 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. Tlc가 출발 물질이 소실된 것을 나타내었다. 반응 혼합물을 satd aq NH4Cl에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제시켜, (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4.368 g, 80%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 0.861 (m, 2H), 1.25 (m, 6H), 1.38&1.43 (s, 9H), 1.59-2.10 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.96 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (m, 2H); MS (E/Z): 430 (M+1)
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 MeOH(10 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.16 mmol)의 용액에 NH3(aq)(28%, 15 mL)를 첨가하였다. 생성된 투명 용액을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매 및 과량의 암모니아를 진공하에서 제거하여, (R)-3차-부틸 3-((2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 0.87 mmol, 75%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): 1.45 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.55-3.85 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 2H); MS (E/Z): 401 (M+H+). 요망시, 부분입체 이성질체를 분취 HPLC로 분리시킬 수 있다.
단계 5. (R)-2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)아세트아미드
20% TFA/CH2Cl2 (5 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.25 mmol)의 용액을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 포화된 NaHCO3를 첨가하여 용매를 중화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-2-((3-클로로-2-플루오로페닐)(피페리딘-3-일)메톡시)아세트아미드(72 mg, 0.24 mmol, 98%)를 생성시켰다. MS (E/Z): 301 (M+H+)
제법 3
2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세트아미드
Figure 112008042445618-pct00214
단계 1. (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올 중의 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 0.031 mol)의 용액에 NaBH4(4.71g, 0.124 mol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 완료시, 에탄올을 증류시키고, 물(100 mL) 및 EtOAc(100 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(9.1g, 90%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.24-1.45 (m, 4H), 1.46 (m, 9H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 3.05-3.26 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.32 (s, 1H). MS (E/Z): 326 (M+H+)
단계 2. (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0-5℃에서 DMF(60 mL) 중의 NaH(0.608 g, 15.2 mmol)의 현탁액에 DMF(30 mL) 중의 (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4.35 g, 12.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(30 mL) 중의 에틸 브로모아세테이트(2.52g, 15.2 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 satd aq NH4Cl에 붓고, EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.09 g, 40%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.23-1.27 (m, 3H), 1.43-1.45 (m, 9H), 3.95-3.99 (m, 3H), 4.12-4.17 (m, 4H), 4.32-4.38 (d, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 3H). MS (E/Z): 412 (M+H+).
단계 3. (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
알코올(30중량%, 10 mL) 중의 EtNH2의 용액에 (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 생성시키고, 이를 분취 tlc(용리 용매: 5:1 석유 에테르/EtOAc)로 정제하여, 무색 오일로서 (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(57.9 mg. 58%)를 생성시켰다. MS (E/Z): 411 (M+H+).
단계 4. 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세트아미드
CH2Cl2(20%v/v, 5 mL) 중의 TFA의 교반된 용액에 (3R)-3차-부틸 3-((3-클로 로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(57.9 mg, 0.0141 mmol)를 첨가하였다. 반응을 tlc(용리 용매: 5:1 석유 에테르/EtOAc)로 모니터하였다. 반응 완료시, 혼합물을 satd aq NaHCO3 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세트아미드(40 mg, 91%)를 생성시켰다. MS (E/Z): 311 (M+H+).
상기 기술된 바와 유사한 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
ⅩⅩⅩⅧ-4a 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-메틸아세트아미드
ⅩⅩⅩⅧ-5a 2-((2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필아세트아미드
ⅩⅩⅩⅧ-12a 2-((2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세트아미드
ⅩⅩⅩⅧ-20a 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필아세트아미드
ⅩⅩⅩⅧ-21a 2-((2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필아세트아미드
ⅩⅩⅩⅧ-24a 2-((3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세트아미드
ⅩⅩⅩⅧ-33a 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드
ⅩⅩⅩⅧ-50a 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필아세트아미드
제법 4
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00215
단계 1: (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃로 냉각된 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(5.60 g, 17.29 mmol) 및 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔중 1M, 9 mL, 9.00 mmol)의 용액에 카테콜보란(5.6 mL, 54.0 mmol)을 적가하였다. 20분 후, 반응 온도를 -15℃로 가온되도록 두고, 밤새 교반하였다. 물을 조심스럽게 첨가하여 0℃에서 반응을 켄칭시키고, 에테르로 희석시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 여과물을 1M aq NaOH (3 x 50 mL), 1M aq HCl (3 x 50 mL), satd aq NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여과물을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여, (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.44 g) 및 (R)-3차-부틸 3-((S)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피 페리딘-1-카르복실레이트(1.21 g)를 생성시켰다. MS: 348 (M+Na)+.
단계 2: (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 무수 THF 중의 오일중 60% NaH(960 mg, 24.0 mmol)의 현탁액에 무수 THF(10 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.429 g, 4.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 무수 THF(10 mL) 중의 에틸 브로모아세테이트(2.204g, 13.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 다시 0℃로 냉각시켰다. 종전과 같이 동일량의 NaH를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 동일량의 에틸브로모아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, aq NH4Cl을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과물을 증발시키고, 잔여물을 실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.62 g)를 생성시켰다. MS: 412 (M+H)+.
단계 3: (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.65 mmol)를 MeOH중 7M NH3에 용해시키고, 6시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜, 정량적 수율로 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 생성시켰다. MS: 383 (M+H)+.
단계 4: (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.10 g, 2.60 mmol)을 무수 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. Red-Al(톨루엔중 65%, 2.6 mL, 8.64 mmol)을 적가하였다. 첨가후, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, THF로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 증발시켜, 1.05g의 미정제 생성물을 생성시켰다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
0℃로 냉각된 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.05 g, 약 2.6 mmol), Et3N(3.96 mL, 2.85 mmol) 및 DMAP(174 mg, 1.43 mmol)의 용액에 디클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 클로로포름에이트(1.35 g, 14.25 mmol)의 용액을 30분 이내에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.65 g)를 생성시켰다. MS: 427 (M+H)+.
단계 6: 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
실온에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(91 mg, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 Boc기가 완전히 제거될때까지 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여, TFA 염으로서 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 생성시켰다. MS: 327 (M+H)+.
상기 기술된 바와 유사한 공정을 이용하여 하기 화합물을 제고하였다:
ⅩⅩⅩⅧ-7a 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-32a 에틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-37a 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-38a 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-45a 에틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
ⅩⅩⅩⅧ-49a 메틸 2-((R)-(2,3-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
제법 5
3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-메틸프로판아미드
Figure 112008042445618-pct00216
단계 1. (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(3-에톡시-3-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-15 ~ -5℃에서 DMF(50 mL) 중의 NaH(0.835 g, 0.0348 mol)의 슬러리에 DMF(30 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.8 g, 0.0116 mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. DMF(30 mL) 중의 3-브로모프로피온산 에틸 에스테르(4.2 g, 0.0232 mol)의 용액을 온도를 -15 ~ -5℃로 유지시키면서 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, satd aq NH4Cl(80 mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(3-에톡시-3-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 4.71 mmol, 41%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.12-1.37 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.75 (m, 3H), 1.82-1.93 (m, 1H), 2.50- 2.58 (m, 4H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.80-4.01 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 3H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 3H). MS (E/Z): 426 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(3-(메틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(3R)-3차-부틸 3-((3-클로로페닐)(3-에톡시-3-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 4.71 mmol)를 CH3OH(180 mL) 중의 CH3NH2 용액에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여, 요망되는 이성질체적으로 순수한 생성물인 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(3-(메틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.80 g, 1.95 mmol, 41% 수율)를 생성시켰다. MS (E/Z): 411 (M+H+).
단계 3. 3-[S-(3-클로로-페닐)-(피페리딘-3R-일)-메톡시]-N-메틸-프로피온아미드의 제조
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(3-(메틸아미노)-3-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.80 g, 1.95 mmol)를 CH2Cl2(20.6 mL) 중의 TFA의 20% 용액에 용해시키고, 반응이 완료될때까지 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여, 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-메틸프로판아미드(542 mg, 1.75 mmol, 90% 수율)를 생성시켰다. MS (E/Z): 311 (M+H+).
상기 기술된 바와 유사한 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
ⅩⅩⅩⅧ-18a 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸프로판아미드
ⅩⅩⅩⅧ-29a 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-프로필프로판아미드
ⅩⅩⅩⅧ-30a 3-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-이소프로필프로판아미드
제법 6
(S)-5-(3-클로로페닐)-5-히드록시-N-메틸-5-((R)-피페리딘-3-일)펜탄아미드
Figure 112008042445618-pct00217
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((S)-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
N2 하에서 마그네슘 부스러기(1.32 g, 55 mmol) 및 무수 THF(10 mL)의 교반된 혼합물에 요오드 결정 및 THF(40 mL) 중의 5% 3차-부틸(4-클로로부톡시)디메틸실란(11.15 g, 50 mmol)을 처리하였다. 반응 시작시, 나머지 클로라이드 용액을 천천히 환류를 유지시키기에 충분한 속도에서 적가하였다. 첨가후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열시키고, 대부분의 마그네슘이 소모되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.
N2 하에서 무수 THF(20 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.62 g, 5 mmol)의 용액을 드라이 아이스-아세톤 배쓰에서 냉각시켰다. 상기에서 제조된 3차-부틸-(4-클로로-부톡시)-디메틸-실란(50 mL)으로부터 유래된 그리냐르 시약(Grignard reagent)을 적가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 2시간 동안 교반하였다(tlc로 모니터함). 반응을 satd aq NH4Cl(70 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 10:90 EtOAc/헥산으로 용리되는 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여, (R)-3차-부틸 3-((S)-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.65 g, 65%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 0.02 (s, 6H), 7.30 (d, 2H), 0.85 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.92 (m, 3H), 2.52 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.97-4.21 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 1H). MS (E/Z): 512 (M+H+)
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디히드록시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH3CN(10 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((S)-5-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트(511 mg, 1 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(550 mg, 2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합 물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디히드록시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 80%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.05-1.42 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.79 (m, 4H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.37 (s, 1H). MS (E/Z): 398 (M+H+)
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((S)-2-(3-클로로페닐)-6-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 유지된 아세톤(3 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1,5-디히드록시펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 15% aq NaHCO3(2 mL)를 첨가한 후, 고체 NaBr(10.3 mg, 0.1 mmol) 및 TEMPO(1.56 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이후, 트리클로로이소시아누르산(231 mg, 1 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반시키고, 2-프로판올(0.5 mL)을 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 물과 EtOAc 사이에 분배시키고, 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, (R)-3차-부틸 3-((S)-2-(3-클 로로페닐)-6-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 81%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.12-1.45 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.58-1.81 (m, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.27-7.32 (s, 1H). MS (E/Z): 394 (M+H+).
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((S)-2-(3-클로로페닐)-6-옥소테트라히드로-2H-피란-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.153 mmol)를 메탄올(3 mL) 중의 약 30% 메틸아민 용액에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켜, (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 93%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.12-1.45 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.58-1.81 (m, 6H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.69 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.43 (s, 1H). MS (E/Z): 425 (M+H+).
단계 5. (S)-5-(3-클로로페닐)-5-히드록시-N-메틸-5-((R)-피페리딘-3-일)펜탄아미드
(R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-5-(메틸아미노)-5-옥소펜 틸)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.14 mmol)를 20%(V/V) TFA/CH2Cl2(3 mL)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 포화된 중탄산나트륨의 용액을 적가하여, pH를 ~7-8로 조정하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(3×10 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 5S-(3-클로로-페닐)-5-히드록시-5-(피페리딘-3R-일)-펜탄산 메틸아미드(42 mg, 91%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (E/Z): 325 (M+H+)
상기 기술된 바와 유사한 공정을 이용하여 하기 화합물을 제조하였다:
ⅩⅩⅩⅧ-11a (S)-5-(3-클로로페닐)-5-히드록시-5-((R)-피페리딘-3-일)펜탄아미드
ⅩⅩⅩⅧ-28a (S)-5-(3-클로로페닐)-N-에틸-5-히드록시-5-((R)-피페리딘-3-일)펜탄아미드
제법 7
2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에탄올
Figure 112008042445618-pct00218
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(15 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1964 g, 0.60 mmol, 1.0 당량) 및 오일중 60% NaH(0.753 g, 18.8 mmol, 31 당량)의 혼합물에 (2-브로모에톡시)-3차-부틸디메틸실란(2.042 g, 8.5 mmol, 14 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 19시간 동안 80℃에서 가열한 후, 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에탄올
CH3CN(100 mL) 및 2 N aq HCl(100 mL) 중의 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 2일 동안 실온에서 강하게 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에탄올의 HCl염을 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (3 분) tR = 1.05 분 m/z 272, 270 (M + H)+.
제법 8
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00219
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(85 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4.368 g, 10.2 mmol)의 용액에 NaBH4(3.18 g, 81.5 mmol)를 나누어 첨가하여, 온도를 40℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가 후, 혼합물을 2~3시간 동안 실온에서 교반시켰다. TLC는 출발 물질이 소실된 것을 나타내었다. 진공하에서 용매를 제거하고, 잔여물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 89%)를 생성시켰다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.18 (m, 1H), 1.38-1.46 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.69 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.52 (m, 6H); MS (E/Z): 388 (M+1)
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
0 ~ -5℃에서 건조 CH2Cl2(50 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 9 mmol)의 용액에 Et3N(3.2 g, 4.2 mL, 27 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 이후, 건조 CH2Cl2(20 mL) 중의 MsCl(1.23 g, 10.8 mmol, 1.2 당량)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온되도록 두었다. TLC는 출발 물질이 소실된 것을 나타내었다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 10% aq 시트르산, sat'd aq NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 3R-3-[(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸에스테르(4.13 g, 99%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 1.35 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.62 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.52-2.81 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 1H); MS (E/Z): 466 (M+)
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
3R-3[(3-클로로-2-플루오로-페닐)-(2-메탄설포닐옥시-에톡시)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르(4 g, 8.6 mmol)를 무수 DMF(30 mL)에 용해시키고, 고체 NaN3(0.84 g, 12.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 컬럼 상에서 분리시켜, (R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.6 g, 73%)를 생성시켰다. 1H NMR: (400MHz, CDCl3): 1.24 (m, 1H), 1.38&1.46 (s, 9H), 1.67 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.58-2.81 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 7.13(t, 1H), 7.34 (m, 2H), 8.02 (s, 1H);
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOAc(50 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트(2.6 g, 6.31 mmol)의 용액에 습성 Pd/C(0.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 풍선에 의해 유지되는 수소 분위기하에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 제거하여, (R)-3차-부틸 3-((2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 생성시키고, 이를 역상 분취 HPLC에 적용시켜, (R)-3차-부틸 3-((S)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(990 mg, 81%) 및 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(792 mg, 65%)를 생성시켰다. MS (E/Z): 387 (M+H+).
제법 9
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2(메톡시카르보닐아미노)에톡시)-메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00220
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF(480 mL) 중의 1-브로모-3-플루오로-벤젠(57.7 g, 0.33 mol)의 용액을 질소하에서 실온에서 Mg(10.6 g, 0.44 mol)에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 생성된 그리냐르 시약을 다음 단계에 사용하였다. 그리냐르 시약을 질소하에서 -78℃에서 무수 THF(600 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(60g, 0.22 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반되도록 두었다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(300 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3×200 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(67.5 g, 100%)를 생성시키고, 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에서 -15℃에서 톨루엔 중의 1M R-CBS-옥사자보롤리딘(33 mL, 33 mmol, 0.15 당량) 및 THF 중의 10M BH3(22 mL, 0.22 mol, 1.0 당량)의 용액에 무수 THF(300 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(67.5 g, 0.22 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올(200 mL)을 0℃에서 조심스럽게 적가하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 생성물을 생성시켰다. 미정제 생성물을 알코올이 용해될때까지(약 5mL/1g) 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용매를 몇몇 결정이 나타날때까지 회전 증발기에서 제거하였다. 교반 하에서 상기 용액에 석유 에테르(약 300 mL)를 첨가하고, 이를 2시간 동안 실온에서 교반되도록 둔 후, 여과시키고, 결정을 석유 에테르로 세척하고, 재결정화시켜, 순수한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(26 g, 39%)를 생성시켰다.
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0-5℃에서 THF(400 mL) 중의 NaH(4.8 g, 120 mmol)의 현탁액에 무수 THF(100 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(30.9 g, 100 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 무수 THF(100 mL) 중의 에틸브로모아세테이트(20.04 g, 13.40 mL, 120 mmol)의 용액을 상기 혼합물을 적가하고, 반응물을 3-5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl에 부은 후, 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(3×100 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(29.88g 76 %)를 생성시키고, 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(300 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(29.88 g, 75.9 mmol)의 용액에 온도를 40℃ 미만으로 낮추면서 NaBH4(23 g, 605.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2-3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여, 잔여물을 생성시키고, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(11 g, 41%)를 생성시켰다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-5-0℃에서 건조 CH2Cl2(140 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(11 g, 31.16 mmol)의 용액에 Et3N(12.60 g, 16.68 mL, 124.65 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 이후, 건조 CH2Cl2(40 mL) 중의 MsCl(7.1 g, 4.72 mL, 62.32 mmol, 2 당량)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 첨가 후, 이를 실온으로 점진적으로 가온되도록 두었다. 물(100 mL)을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2(3×80 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 10% 시트르산, sat. NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(13.8 g)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페 리딘-1-카르복실레이트(13.8 g, 32 mmol)를 무수 DMF(150 mL)에 용해시키고, 고체 NaN3(6.1 g, 96 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하고, 유기상을 물(3×100 mL) 및 염수(2×80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(12 g)를 생성시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(240 ml) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 31.75 mmol) 및 Pd(OH)2/C (1.2 g)의 현탁액을 1시간 동안 H2 하에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 감압하에서 증발시켜, 요망되는 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g)를 생성시켰다.
단계 8. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
건조 CH2Cl2 (150 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 28.41 mmol) 및 DMAP(1.8 g, 14.21 mmol, 0.5 당량)의 용액에 Et3N(8.62 g, 11.42 mL, 85.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음-수조하에서 0-5℃로 냉각시키고, 건조 CH2Cl2(60 mL) 중의 메틸 클로로포름에이트(10.95 mL, 142.05 mmol, 5 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0-5℃에서 1-2시간 동안 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2(3×50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 10% 시트르산(2×80 mL) 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 미정제 생성물로 농축시키고, 이를 실리카 겔로 정제하여, (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(11.3 g, 97%)를 생성시켰다.
상기 기술된 바와 유사한 공정에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
1) 단계 1의 (2,5-디플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
2) 단계 1의 (3,4-디플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3,4-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
3) 단계 1의 (3-클로로-2-플루오로페닐)리튬을 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
4) 단계 1의 (5-클로로-2-플루오로페닐)리튬을 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
5) 단계 1의 (2-플루오로-5-메틸페닐)마그네슘 브로마이드를 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-플루오로-5-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
6) 단계 1의 (3,4,5-트리플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(3,4,5-트리플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
7) 단계 1의 티오펜-2-일마그네슘 브로마이드를 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(티오펜-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
8) 단계 1의 티아졸-2-일리튬을 이용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
9) 단계 1의 (4-메틸티아졸-2-일)리튬을 이용한 (3R)-3차-부틸 3-((2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(4-메틸티아졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
제법 10
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00221
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
N2의 보호하에서, 무수 THF(300 mL) 중의 1,2-디플루오로벤젠(22 g, 0.19 mol)을 -78℃로 냉각시키고, 헥산(76 mL, 0.19 mol) 중의 2.5 M n-BuLi 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 무수 THF(200 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(47.7 g, 0.175 mol)의 용액을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화된 NH4Cl(300 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 플래스 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로벤조일)피페리딘-1- 카르복실레이트(40 g, 70%)를 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.19 (m, 1H), 4.19 (d, 1 H), 3.96 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 3.04 (t, 1H), 2.85 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.62 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H).
단계 2. (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(200 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 30.8 mmol)의 용액에 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 NaBH4(9.3 g, 246 mmol)를 한번에 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 2-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여, 잔여물을 생성시키고, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, 미정제 생성물인 (R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 99%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.22 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.85 (t, 1H), 3.94 (d, 0.5 H), 3.78 (d, 1 H), 3.55 (m, 0.5 H), 3.28 (d, 1H), 2.65 (m, 1 H), 1.90 (m, 2 H), 1.68 (m, 3 H), 1.44 (d, 9 H).
단계 3. (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0-5℃에서 THF(100 mL) 중의 NaH(3.5 g, 88.4 mmol)의 현탁액에 THF(50 mL) 중의 (R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(9.6 g, 29.5 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF(50 mL) 중의 에틸 브로모아세테이트(14.7 g, 88.4 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가한 후, 3-5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(9.5 g, 79%)를 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.22 (m, 1 H), 7.08 (m, 2 H), 4.62 (d, 2H), 4.33 (d, 2 H), 4.18 (q, 3 H), 3.95 (m, 4 H), 3.82 (d, 2H), 2.77 (m, 4 H), 1.88 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.26 (t, 3 H).
단계 4. (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH(80 mL) 중의 (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4 g, 9.7 mmol)의 용액에 온도를 40℃ 미만으로 낮추면서 NaBH4(2.9 g, 77.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 2-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여, 잔여물을 생성시키고, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜, (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.5 g, 97%)를 생성시켰다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.12 (m, 3 H), 4.52 (q, 1 H), 4.11 (m, 1H), 3.69 (m, 3 H), 3.41 (m, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.02 (m, 1H), 1.65 (m, 1 H), 1.42 (d, 9 H).
단계 5. (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-5-0℃에서 건조 CH2Cl2(50 mL) 중의 (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 Et3N(5.2 mL, 37.6 mmol)을 첨가하였다. 이후, 건조 CH2Cl2(20 mL) 중의 MsCl(1.3 g, 11.3 mmol)의 용액을 동일 온도에서 적가하였다. 첨가후, 반응물이 실온으로 점진적으로 가온되도록 두었다. 반응 완료시, 50 mL의 물을 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기층을 10% 시트르산, sat. NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4.2 g, 99%)를 생성시키고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.12 (m, 3 H), 4.52 (q, 1 H), 4.31 (m, 3 H), 4.09 (t, 1 H), 3.57 (m, 2 H), 3.06 (d, 3 H), 2.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2 H), 1.44 (d, 9 H).
단계 6. (3R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(2,3-디플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 DMF (30 mL)중의 (3R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.2 g, 9.4 mmol) 및 고체 NaN3 (0.92 g, 14.1 mmol) 용액을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (80 mL)로 희석하고, 유기상을 물 (30 mLx3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼상에서 분리하여 (3R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(2,3-디플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.14 (m, 3 H), 4.50 (q, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.40 (m, 4 H), 2.70 (m, 2 H), 1.90 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 1.41 (d, 9 H).
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(2,3-디플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (50 mL)중의 (3R)-3차-부틸 3-((2-아지도에톡시)(2,3-디플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 8.58 mmol) 용액에 습윤성 Pd/C (0.1 g)을 첨가하였다. 수소 충전된 벌룬 아래에서 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 분리하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(2,3-디플루오 로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 94%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.22 (m, 3 H), 4.48 (d, 1 H), 4.01 (d, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.42 (m, 2 H), 3.08 (m, 4 H), 1.88 (m, 1 H), 1.55 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
단계 8. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(2,3-디플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (195 mg, 0.402 mmol), DMAP (25.8 mg, 0.201 mmol) 및 Et3N (0.18 mL) 용액에 0℃에서 메틸 클로로포르메이트 (189 mg, 2.013 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하여 농축시켜 조생성물 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2,3-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (168 mg, 98%)를 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21 (m, 3 H), 4.57 (m, 1 H), 4.44 (d, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.29 (d, 2 H), 2.93 (m, 2 H), 1.79 (m, 1 H) , 1.63 (m, 1 H) , 1.43 (s, 9 H), 1.34 (m, 3 H).
제법 11
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00222
단계 1-6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 단계 1에서 (3-클로로페닐)리튬을 사용하여 제법 9의 단계 1-6에 따라 수득하였다.
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF/H2O (20:1, 180 mL / 9 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.3 g, 33.8 mmol) 용액에 트리페닐포스판 (36.0 g, 135 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.4 g, 순도: HPLC=75%)를 수득하였다.
단계 8. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제법 9의 단계 8에 따라 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메 톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 변환시켰다.
하기 화합물을 상기 기술된 것과 유사한 공정에 따라 제조하였다:
1) 제법 9의 단계 1에서 (3,5-디플루오로페닐)리튬을 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
제법 12
(R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00223
단계 1. 5-클로로-2-메틸벤젠아민
2L 플라스크에 MeOH (1L)중의 4-클로로-1-메틸-2-니트로벤젠 (60 g, 0.35 mol) 용액을 충전시키고, 라니 Ni을 첨가하고, 플라스크중의 공기를 H2로 3회 대체시키고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL)중에 용해시키고, 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조 시켰다. 용매를 제거하여 5-클로로-2-메틸벤젠아민 (50 g, 0.35 mol)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.02-6.93 (d, 2H), 6.70-6.60 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
단계 2. 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠
5-클로로-2-메틸벤젠아민 (50 g, 0.355 mol)을 HBr 용액 (1.5 M, 100 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 물 (200 mL)중의 NaNO2 (27.6 g, 0.4 mol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 플라스크에서는, CuBr (30 g, 0.21 mol)을 HBr 용액 (1.5 M, 30 mL)에 첨가하고, 60℃로 가열한 후, 혼합물을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물 (500 mL)로 켄칭시키고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매 제거하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠 (53 g, 0.26 mol)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.53 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 질소하에 무수 THF (600 mL)중의 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠 (53 g, 0.26mol) 용액에 헥산 (103 mL, 0.26 mol)중의 2.5M n-BuLi 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 무수 THF (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (67 g, 0.246 mol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (500 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x400 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 (R)-3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (86 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4-10. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제법 9의 단계 2-8로 처리하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
제법 13
Figure 112008042445618-pct00224
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 질소하에 무수 THF (550 mL)중의 1-브로모-3-메틸벤젠 (88.4g, 0.52mol) 용액에 헥산 (210 mL, 0.52 mol)중의 2.5M n-BuLi 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 무수 THF (500 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 g, 0.44 mol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (500 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x400 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (168 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((S)-히드록시(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-15℃에서 질소하에 무수 THF (600 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(3-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (168 g, 0.55 mol) 용액에 톨루엔중의 1M R-CBS-옥사자보롤리딘 (82 mL, 82 mmol, 0.15 eq) 용액을 적가하였다. 1시간 동안 15℃에서 교반시킨 후, THF (60 mL, 0.60 mol, 1.1 eq)중의 10M BH3 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 -15℃에서 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 사라진 것을 확인하였다. 메탄올 (400 mL)을 -15℃에서 조심스럽게 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 AcOEt/헥산 (1:30->1:15)으로 용출시킨 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일 (95g, HPLC≥70%, 비≥3:1) 을 제공하였다. 혼합물을 알코올이 용해될 때까지 에틸 아세테이트중에 용해시키고 (약 5 mL/1 g), 용매를 약간의 결정체가 나타날때 까지 회전 증발기에서 제거하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 방치하였다. 상기 용액에 헥산 (약 300 mL)을 첨가한 후, 여과시키고, 결정체를 냉각 헥산으로 세척하고, 2회 더 재결정화시켜 순수한 이성질체 (R)-3차-부틸 3-((S)-히드록시(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, ee≥99%)를 수득하였다.
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeCN (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((S)-히드록시(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.5 g, 0.1 mol) 용액에 NaH (12 g, 0.3 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각한 후, 브로모아세토니트릴 (35.7 g, 0.3 mol)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 -20℃에서 연속적으로 교반하였다. 반응을 포화된 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이 트 (20 g, 0.04 mol)를 무수 THF (300 mL)에 용해시키고, 용액을 질소하에 가열 환류하였다. THF중의 BH3.Me2S (12 mL, 0.12 mol) 용액을 적가하고, 환류하에 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 적가하여 과다 보란을 켄칭시켰다. 용액을 증발시킨 후, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 DMAP 용액에 Et3N을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙수조에서 0-5℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2 중의 메틸 클로로포르메이트 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1-2시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 혼합된 유기층을 10% 시트르산 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 조생성물로 농축시키고, 이를 분취용 TLC에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
하기 화합물을 상기 기술된 바와 유사한 공정에 따라 제조하였다:
1) 단계 1에서 (3-(트리플루오로메틸)페닐)마그네슘 브로마이드를 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
2) 단계 1에서 (2,5-디메틸페닐)마그네슘 브로마이드를 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2,5-디메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
3) 단계 1에서 (3,5-디메틸페닐)마그네슘 브로마이드를 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3,5-디메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
4) 단계 1에서 (5-플루오로-2-메틸페닐)리튬를 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
5) 단계 1에서 (3-클로로-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
6) 단계 1에서 3-클로로-5-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드를 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
7) 단계 1에서 (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)리튬을 사용한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
제법 14
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00225
단계 1. 2-(벤질옥시)-1-브로모-3,5-디플루오로벤젠
2-브로모-4,6-디플루오로-페놀 (10 g, 48 mmol), Bu4NBr (0.24 g, 0.72 mol) 및 BnBr (8.22 g, 48 mmol)을 THF (100 mL)중에서 혼합하였다. 50% KOH (13.46 g, 240 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 64℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조생성물 2-(벤질옥시)-1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (13.7 g, 96%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 질소하에 무수 THF (100 mL)중의 2-(벤질옥시)-1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 (13.7 g, 46 mmol) 용액에 헥산중의 2.5 M n-BuLi 용액 (18.4 mL, 46 mmol)을 적가하였다. 1시간 동안 -78 ℃에서 교반시킨 후, 무수 THF (40 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.43 g, 38.3 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/헥산 (1:20->1:10)로 용출시킨 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.4 g, 32%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3-6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제법 13의 단계 2-5와 유사하게 수득하였다.
제법 15
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로-5-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00226
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로-5-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
100 mL 삼구 플라스크에 Mg (638 mg, 26.6 mmol), 요오드의 작은 결정체로 충전시켰다. 플라스크를 탈기시키고, N2로 재충전시켰다. 무수 THF중의 1-브로모-3-플루오로-5-메틸-벤젠 (5 g, 26.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 대부분의 Mg가 사라지면, 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. 그 후, 무수 THF중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.45 g, 5.32 mmol)을 서서히 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 조생성물 (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로-5-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 99%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로-5-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (30 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로-5-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 5.3 mmol) 용액에 NaBH4 (1.61 g, 42.3 mmol)를 나누어서 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응을 물 (50mL)을 첨가하여 켄칭시키고, MeOH가 제거될 때 까지 진공하에 증발시켰다. 수성층을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로-5-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (730 mg, 42.9%)를 수득하였다.
단계 3-5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로-5-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로-5-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제법 13의 단계 3-5와 유사하게 수득하였다.
제법 16
(R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로-6-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00227
단계 1. (2,3-디플루오로-5-메틸페닐)트리메틸실란
빙수조로 냉각시킨 THF (500 mL)중의 디이소프로필아민 (20.2 g, 0.2 mol) 용액에 헥산중의 n-BuLi 용액(2.5 M, 80mL)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 아이스배쓰에서 30분 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. THF (80 mL)중의 1,2-디플루오로-4-메틸벤젠 (12.8 g, 0.1 mol) 용액을 적가하고, 20-30 분 후, THF (20 mL)중의 TMSCl (21.6 g, 0.2 mol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2-3시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl (300 mL)을 혼합물에 첨가하고, 물 (200 mL)로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 에테르층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 (2,3-디플루오로-5-메틸페닐) 트리메틸실란 (26 g, 100%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.33 (s, 9H).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로-6-메틸-4-(트리메틸실릴)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하의 -78℃에서 무수 THF (100 mL)중의 (2,3-디플루오로-5-메틸페닐)트리메틸실란 (10 g, 0.05 mol) 용액에 헥산 (20 mL)중의 2.5 M n-BuLi 용액을 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 무수 THF (60 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.6 g, 0.05 mol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x100 mL). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로-6-메틸-4-(트리메틸실릴)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하고, 이를 헥산 (2 g, 10%)으로 용출시킨 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1H NMR δ 6.90 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (m, 4H), 0.35 (s, 9H).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로-6-메틸-4-(트리메틸실릴)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 4.9 mmol) 용액에 THF (5 mL)중의 TEAF (0.22 g, 1.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 염수를 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-(2,3-디플루오로-6-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 61%)를 수득하였다. 1H- NMR δ 7.07 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (m, 3H).
단계 4-7. (R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로-6-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((2,3-디플루오로-6-메틸페닐)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제법 15의 단계 2-5와 유사하게 수득하였다.
제법 17
(R)-3차-부틸 2-((S)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)-모르폴린-4-카르복실레이트를 단계 1에서 (R)-3차-부틸 2-(메톡시(메틸)카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 및 (3-클로로페닐)리튬을 사용하여 제법 13의 단계 1-5에 따라 수득하였다.
제법 18
(R)-3차-부틸-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00228
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((R)-(페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메 틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (60 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 7.04 mmol) 용액에 습윤성 Pd(OH)2/C (300 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi의 수소하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하였다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 51%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.40-7.22 (m, 5H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 393 (M+1).
제법 19
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(2-시아노-3-메틸구아니디노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00229
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
25mL 플라스크를 50 mL의 MeCN중에 용해된 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에 톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 8.15 mmol) 및 디메틸 시아노카르본이미도디티오네이트 (1.2 g, 8.15 mmol)로 충전시키고, 1mL Et3N을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 58%)를 수득하였다.
Figure 112008042445618-pct00230
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(2-시아노-3-메틸구아니디노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
100mL 플라스크를 50 mL MeNH2/EtOH 용액중에 용해된 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 4.72 mmol)로 충전시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
제법 20
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(티아졸-2-일아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00231
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(티아졸-2-일아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
25 mL 플라스크를 프로판-2-올 (5 mL)중에 용해된 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.27 mmol) 및 2-브로모-티아졸 (22 mg, 0.135 mmol)로 충전시키고, 96시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매 및 과량의 시제를 진공하에 제거하여 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(티아졸-2-일아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 25%)를 수득하였다.
제법 21
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)- 아제판-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00232
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)아제판-1-카르복실레이트를 단계 1에서 3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)아제판-1-카르복실레이트를 사용하여 제법 13과 유사하게 수득하였다.
하기 화합물을 상기 기술된 것과 유사한 공정에 따라 제조하였다:
1) (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)아제판-1-카르복실레이트
제법 22
(3S)-3차-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00233
단계 1. (3R)-3차-부틸 3-(브로모(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 0.4845 g (1.56 mmol, 1.0 당량)의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 0.7920 g (2.39 mmol, 1.52 당량)의 사브롬화탄소, 및 15 mL의 CH2Cl2로 충전시켰다. 플라스크를 아이스배쓰로 냉각시키고, 0.6258 g (2.38 mmol, 1.52 당량)의 트리페닐포스핀을 5분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가교하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. LC-MS에 의해 혼합물을 분석한 결과 동일한 질량 236 [M - C4H8 -Br]+을 갖는 두개의 피크가 관찰되었으며, 이는 두 이성질체의 약 62:38 혼합물에 상응한다: 각각 16분 크로마토그래피에서 t R = 10.48 분 및 10.93 분. 진공하에 용매 제거 후, 잔류물을 ISCO (40 g 실리카 겔 칼럼, 40분에 걸쳐 0%->30% 에틸 아세테이트/헥산, 유속 40 mL/min)로 정제하여 0.2470 g (42%)의 (3R)-3차-부틸 3-(브로모(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 236 (M - C4H8 -Br). 이성질체 1 및 2, MS ESI +ve m/z 236 (M - C4H8 -Br), 3분의 크로마토그래피에서 t R = 2.13, 2.17 min.
단계 2. (3S)-3차-부틸 3-(4-아미노-1-(3-플루오로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 0.2470 g (0.66 mmol, 1.0 당량)의 (3R)-3차-부틸 3-(브로모(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 10 mL의 THF, 및 7 mL (0.70 mmol, 1.05 당량)의 THF중의 0.1 M Li2CuCl4로 충전시켰다. 혼합물을 아이스배쓰로 냉각시키고, THF중의 5.2900 g의 1-(3-브로모프로필)-2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘 및 0.5366 g의 마그네슘 터닝으로부터 새로 제조된 THF중의 (3-(2,2,5,5-테트라메틸-1,2,5-아자디실롤리딘-1-일)프로필)마그네슘 브로마이드 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 생성된 진보라 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 10% Na2CO3로 켄칭시키고, 여과제, 셀라이 트 ® 545를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, K2CO3로 건조하였다. 감압하에 용매 증발 후, 조생성물을 역상 HPLC (Phenomenex®Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 micron, 10% -> 90% CH3CN/H2O, 13분에 걸쳐 0.1% CF3COOH 및 이어서, 90% CH3CN/H2O, 6분에 걸쳐 0.1% CF3COOH, 유속 25 mL/min)로 정제하여 0.092g (30%)의 (3S)-3차-부틸 3-(4-아미노-1-(3-플루오로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염을 수득하였다. 이성질체 1 및 2, MS ESI +ve m/z 351 (M+H), 3분의 크로마토그래피에서 t R = 1.41, 1.49 분.
단계 3. (3S)-3차-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 0.092 g의 (3S)-3차-부틸 3-(4-아미노-1-(3-플루오로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 TFA 염, 0.152 g의 DMAP, 10 mL의 CH2Cl2, 및 2 mL의 DIPEA로 충전시켰다. 혼합물을 아이스배쓰로 냉각시키고 CH2Cl2 (3 mL)중의 메틸 클로로포르메이트 (0.280 g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 조생성물을 역상 HPLC (Phenomenex®Luna 5m C18(2) 100A, 250 x21.20 mm, 5 micron, 70%->90% CH3CN/H2O, 8분에 걸쳐 0.1% CF3COOH 및 이어서, 90% CH3CN/H2O, 2분에 걸쳐 0.1% CF3COOH, 유속 25 mL/min)에 의해 정제하여 0.0306 g (38%)의 (3S)-3차-부틸 3-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복 실레이트를 수득하였다. 이성질체 1 및 2, MS ESI +ve m/z 431 (MNa+), 409 (MH+), 3분 크로마토그래피에서 t R = 1.91, 1.98 분.
제법 23
(R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00234
단계 1. (R)-3차-부틸 3-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트
THF (30 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.320 g, 12.2 mmol) 용액에 N2하에 -15℃에서 THF중의 15 mL의 3.0M MeMgCl을 첨가하였다. 0.5시간 후, 혼합물을 4시간 동안 실온으로 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 40 mL의 1N HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (3x), Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 미정제 (R)-3차-부틸 3-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 250 (M+Na).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL)중의 상기 기술된 바와 같이 수득된 (R)-3차-부틸 3-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트 용액에 -78℃에서 N2하에 70 mL의 0.5 M (3-클로로페닐)마그네슘 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 12℃로 18시간 동안 서서히 가온시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 10 mL의 10% Na2CO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 2.5463 g (두 단계에서 62%)의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 362 (M+Na).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-1-(3-클로로페닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5463 g, 7.49 mmol), 60% NaH (2.120 g, 53 mmol), 및 (2-브로모에톡시)(3차-부틸)디메틸실란 (7.820 g, 32.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 25시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-1-(3-클로로페닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH3CN중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-1-(3-클로로페닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 테트라에틸암모늄 플루오라이드 (7.600 g, 50.9 mmol) 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, Et2O (3x)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에 용매 제거 후, 조생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 1.000 g (두 단계에서 35%)의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 406 (M+Na).
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.000 g, 2.6 mmol), 프탈이미드 (1.490 g, 10.1 mmol), 트리페닐포스핀 (4.130 g, 15.7 mmol), 및 DIAD (3.430 g, 17.0 mmol)의 혼 합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 조생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.6792 g (51%)의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 537 (M+Na).
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아미노에톡시)-1-(3-클로로페닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올 (20 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.6792 g, 1.32 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (2.350 g)의 혼합물을 100℃에서 19시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압하에 증발시킨 후, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아미노에톡시)-1-(3-클로로페닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.410 g, 81%)를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS ESI +ve m/z 385 (M+H).
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH2Cl2중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아미노에톡시)-1-(3-클로로페닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.410 g, 1.07 mmol), DMAP (0.380 g), DIPEA (4 mL), 및 메틸 클로로포르메이트 (0.960 g)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 조생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 465 (M+Na).
제법 24
(R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00235
단계 1-2. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 단계 1에서 프로필마그네슘 브로마이드를 사용하여 제법 20의 단계 1-2와 유사한 공정으로 수득하였다.
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-1-(3- 클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (20 mL)중의 NaH (2.4 g, 60 mmol) 현탁액에 무수 THF (80 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.34 g, 20 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, THF (100 mL)중의 (2-브로모에톡시)(3차-부틸)디메틸실란 (14.3 g, 60 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 NH4Cl 용액을 적가하고, EtOAc (2x100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.42 (t, 3H), 2.06 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.01 (m, 7H), 0.92 (s, 9H), 0.095 (s, 6H).
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeCN (5 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.1 mmol) 용액에 TBAF (1.1 g, 4.2 mmol)을 실온에서 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-3시간 동안 50-60℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 87%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.17(m, 1H), 4.21-3.90 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.10 (m, 2 H), 0.95 (t, 3H).
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (10 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 1.82 mmol) 용액에 Et3N (550 mg, 5.46 mmol)를 -5 내지 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 무수 CH2Cl2 (5 mL)중의 MsCl (270 mg, 2.37 mmol) 용액을 동일한 온도하에서 적가하였다. 첨가 후, 이를 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 반응 완료 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x30 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 99%)를 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아지도에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피 페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.82 mmol)를 무수 DMF (15 mL)에 용해시키고, 고체 NaN3 (230 mg, 3.51 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (110 mL), 및 물 (30 mL)로 희석하고, 유기상을 물 (3x20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아지도에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (790 mg, 99%)를 수득하였다.
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아미노에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF/H2O (20:1, 10.5 mL)의 혼합물중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아지도에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (790 mg, 1.81 mmol) 용액에 PPh3 (1.9 g, 7.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아미노에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 55%)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.31-3.52 (m, 3H), 3.27 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.15-1.95 (m, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.10 (m, 2 H), 0.95 (t, 3H).
단계 8. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (3 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(2-아미노에톡시)-1-(3-클로로페닐)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 1 mmol) 및 DMAP (61 mg, 0.5 mmol) 용액에 Et3N (303 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 빙수조를 사용하여 0-5℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2 (2 mL)중의 메틸 클로로포르메이트 (472 mg, 5 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1-2시간 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. 반응 완료시, 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x15 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 10% 시트르산 (2x10 mL) 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (460 mg, 98%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
제법 25
1) (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-플루오로페닐)-1-히드록시-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 제법 1과 유사하게 수득하였다.
2) (R)-3차-부틸 3-((S)-1-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1-히드록시-4-(메톡시카르보닐아미노)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 제법 1과 유사하게 수득하 였다.
제법 26
(R)-4-(3차-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산
Figure 112008042445618-pct00236
단계 1. (R)-2-(벤질옥시메틸)모르폴린
H2O (46 mL) 및 MeOH (18 mL)중의 (R)-2-(벤질옥시메틸)옥시란 (10.0 g, 60.9 mmol) 및 NaOH (19.49 g, 487.2 mmol)의 교반된 혼합물에 2-아미노에틸 수소 설페이트 (36.8 g, 255.8 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 NaOH (15.0 g, 375.0 mmol) 및 이어서, 톨루엔 (70 mL)으로 처리하고, 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 톨루엔 (27 mL) 및 H2O (92 mL)로 희석하였다. 톨루엔 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 농축하여 미정제 (R)-2-(벤질옥시메틸)모르폴린 (~14 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다. MS m/z 208 (M+H+).
단계 2. (R)-3차-부틸 2-(벤질옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
0℃에서 아세톤 (100 mL) 및 H2O (30 mL)중의 미정제 (R)-2-(벤질옥시메틸)모르폴린 (~14 g) 용액에 K2CO3 (25.2 g, 182.7 mmol) 및 이어서, (Boc)2O (14.6 g, 67.0 mmol)을 첨가하였다. 생성 용액을 실온으로 가온시키고, 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 (~30 min) 교반하고, 아세톤을 진공하에 제거하고, 수용액을 CH2Cl2 (4 x 10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H2O (10 mL)로 세척하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 2-(벤질옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (8.33 g, 2 단계에 걸쳐 44%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.34 (m, 5 H), 4.56 (s, 2 H), 3.88 (d, 2 H), 3.82 (br, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.48 (m, 3 H), 2.94 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H); MS m/z 330 (M+Na+).
단계 3. (R)-3차-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
EtOH중의 (R)-3차-부틸 2-(벤질옥시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (8.33 g, 27.1 mmol) 용액에 Pd-C (습윤성, 3.6 g)를 첨가하고, 생성 혼합물을 H2 벌룬 아래에서 실온하에 밤새 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (5.84 g, 99 %)를 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.88 (d, 2 H), 3.82 (br, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 3.56 (m, 3 H), 2.94 (m, 1 H), 2.76 (m, 1 H), 1.90 (br, 1 H), 1.44 (s, 9 H); MS m/z 218 (M+H+).
단계 4. (R)-4-(3차-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산
포화된 수성 NaHCO3 (15 mL)를 아세톤 (50 mL)중의 (R)-3차-부틸 2-(히드록시메틸)-모르폴린-4-카르복실레이트 (1.09 g, 5.0 mmol) 용액에 첨가하고, 교반하고, 0℃에서 유지하였다. 고체 NaBr (0.1 g, 1 mmol) 및 TEMPO (0.015 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 트리클로로이소시아누르산 (2.32 g, 10.0 mmol)을 0℃에서 20분내에 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 2-프로판올 (3 mL)을 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축하고, 포화된 수성 Na2CO3 (15 mL)로 처리하였다. 수용액을 EtOAc (5 mL)로 세척하고, 6N HCl로 산성화시키고, EtOAc (5 x 10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 (R)-4-(3차-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (1.07 g, 92 %)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.20 (br, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.62 (m, 1 H), 3.04 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H); MS m/z 232 (M+H+).
제법 27
메틸 2-((S)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-모르폴린-2-일)메톡시)에틸카르바메이트를 (R)-4-(3차-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산으로부터 제법 1의 단계 1과 2 및 제법 4에 기술된 것과 유사한 공정을 이용하여 제조하였다.
제법 A
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00237
단계 1. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필 메탄설포네이트
CH2Cl2 (400 mL)중의 (S)-N-Boc-2-아미노-3-시클로헥실프로판올 (20 g, 0.078 mol) 및 트리에틸아민 (19.6 g, 0.195 mol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -20℃로 유지시키면서 메탄설포닐 클로라이드 (19.5 g, 0.171 mol)를 빠르게 적가하였다. 추가로 30분 동안 반응 온도를 -20℃에서 유지시키면서 반응 혼합물을 교반하고, 이어서 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 빙수 (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하고, 물 (3x100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 미정제 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필 메탄설포네이트 (23.3 g, 90%)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용 하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.93 (m, 1H), 4.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.87-1.50 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.40-0.72 (m, 8H), MS (E/Z): 336 (M+H+).
단계 2. (S)-3차-부틸 1-아지도-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트
무수 DMF (300 mL)중의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필 메탄설포네이트 (23.3 g, 0.070 mol) 용액에 고체 NaN3 (13.5 g, 0.21 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 EtOAc (1200 mL) 및 물 (400 mL)로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 1-아지도-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트를 투명 오일 (13.6 g, 69%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.81-1.60 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.40-0.78 (m, 8H). MS (E/Z): 383 (M+H+).
단계 3. (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트
메탄올 (200 mL)중의 (S)-3차-부틸 1-아지도-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (13.6 g, 0.048 mol) 및 Pd/C (1.4 g)의 혼합물을 벌룬으로 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (10.5 g, 86%)를 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.52 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.73 (dd, J=13.6&4.4Hz, 1H), 2.58 (dd, J=13.6&6.0Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.00 (m, 6H), 1.00-0.70 (m, 2H). MS (E/Z): 257 (M+H+).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (10.5 g, 0.041 mol), K2CO3 (10.2 g, 73.8 mol), H2O (60 mL), 및 CH2Cl2 (120 mL)의 강하게 교반된 이상 용액에 1-[2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (TeocOSu) (11.14 g, 0.043 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 염수 (3x20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 경사 분리하고, 스트립핑하고, 50 g의 SiO2에서 분리하여 (S)-3차-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (8.5 g, 52%)를 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.52 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.73 (brs, 1H), 3.30-3.03 (m,2H), 1.81-1.50 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.42-1.02 (m, 6H), 1.02-0.76 (m, 4H), 0.03 (s, 9H); MS (E/Z): 401 (M+H+).
단계 5. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (8.5 g, 0.0213 mol)를 최소 용적의 에틸 에테르 (120 mL)에 용해시키고, 25 mL의 무수 EtOH중의 토식산 (4.46 g, 0.023 mol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 회전 증발기에 위치시키고, 에틸 에테르를 실온에서 제거하였다. 이어서, 플라스크를 수조 (온도: 60℃)로 낮추고, Boc 기의 선택적인 탈보호를 진행하면서 동시에 용매의 나머지 부분을 제거하였다. 반응은 2h에 걸쳐 완료되었으며, 회백색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 혼합물 EtOH:H2O (1:1, v/v)에 용해시켰다. 이를 헥산:EtOAc (5:1, v/v, 3x12 mL)으로 세척하고, 1N NaOH (pH>10)로 염기화하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 세척하고 (3x5mL 1N NaOH, 3x5mL 염수), 건조하고, 경사분리하고, 스트립핑하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바메이트 (5.24 g, 82%)의 유리 염기를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 5.09 (brs, 1H), 4.14 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.23 (m, 1H) 2.88 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 5H), 1.5-0.75 (m, 10H), 0.05 (s, 9H). MS (E/Z): 301 (M+H+).
제법 B
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00238
단계 1. (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
(S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필 메탄설포네이트 (28 g, 83.6 mmol)를 에탄올중의 메틸아민 용액 (약 30중량%, 300 mL)에 용해시켰다. 반응물을 50-60℃에서 밤새 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 염수 (2x100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이러한 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (AcOEt:Hex.=2:1, 이어서, EtOAc: MeOH=1:1)로 정제하여 순수한 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (10.6 g, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.81 (brs, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.54 ( s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.10 (m, 6H), 1.00-0.77 (m, 2H), 0.05 (s, 9H). MS (E/Z): 271 (M+H+).
단계 2. (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (7.25 g, 0.027 mol), K2CO3 (6.66 g, 0.048 mol), H2O (40 mL) 및 CH2Cl2 (80 mL)의 강하게 교반된 2상 용액에 1-[2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (TeocOSu) 고형물 (7.3 g, 0.028 mol)을 수득하였다. 2시간 동안 실온에서 교반 후, 반응물을 CH2Cl2 (200mL)에 첨가하고, 포화된 수성 NaHCO3 (3 x 15 mL) 및 이어서, 염수 (3 x 15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 40g의 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트를 투명 오일 (5.78 g, 50%)로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.15 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.56-2.95 (m, 2H), 2.92&2.90 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.50-1.10 (m, 6H), 1.00-0.70 (m, 4H), 0.01 (s, 9H). MS (E/Z): 415 (M+H+).
단계 3. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5.78 g, 0.014 mol)를 최소 용적의 에틸 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 20.0 mL의 무수 EtOH중의 TsOH (2.92 g, 0.0154 mol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 회전 증발기에 위치시키고, Et2O를 실온하에서 제거하였 다. 그 후, 플라스크를 수조로 낮추고 (온도: 60℃), Boc 기의 선택적인 탈보호를 진행하면서 동시에 용매의 나머지 부분을 제거하였다. 반응은 2h에 걸쳐 완료되었으며, 회백색 고형물을 수득하고, 이를 헥산:EtOAc (5:1, v/v, 3x10 mL)으로 세척하고, 1N NaOH (pH>10)로 염기화하고, 에틸에테르 (3x50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 1N NaOH (3x5mL) 및 염수 (3x5mL)로 세척하고, 건조하고, 경사분리하고, 스트립핑하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트 (3.5 g, 80%)의 유리 염기를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.15 (t, J=8.4Hz, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.78-1.56 (m, 5H), 1.50-1.00 (M, 6H), 1.00-0.70 (m, 4H), 0.01 (s, 9H). MS (E/Z): 315 (M+H+).
제법 C
벤질 (2S,3S)-3-아미노-4-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00239
단계 1. 3차-부틸 (2S,3R)-1-시클로헥실-3-히드록시부탄-2-일카르바메이트
메탄올 (15 mL)중의 3차-부틸 (S)-2-시클로헥실-1-((S)-옥시란-2-일)에틸카르바메이트 (0.63 g, 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.65 mL, 5 mmol)의 용액에 Pd/C (0.1 g)를 첨가하고, 혼합물을 30 psi 압력하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 혼 합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 3차-부틸 (2S,3R)-1-시클로헥실-3-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (0.44 g, 70%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.48 (brs, 1H), 3.78 (m, 2H), 2.30 (brs, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 4h), 1.45 (s, 9H), 1.40 -1.00 (m, 6H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00-0.70 (m, 2H); MS (E/Z): 272 (M+H+).
단계 2. 3차-부틸 (2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메탄설포닐옥시)부탄-2-일카르바메이트
무수 CH2Cl2 (10 mL)중의 3차-부틸 (2S,3R)-1-시클로헥실-3-히드록시부탄-2-일카르바메이트 (0.44 g, 1.62 mmol) 용액에 Et3N (0.71 g, 7 mmol, 4 eq)을 0 내지 -5℃에서 첨가하였다. 무수 CH2Cl2 (5 mL)중의 메탄설포닐 클로라이드 (0.8 g, 7 mmol, 2 eq) 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온시켰다. TLC에 의해 출발 물질이 사리진 것을 확인하였다. 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 10% 수성 시트르산, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 3차-부틸 (2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메탄설포닐옥시)부탄-2-일-카르바메이트 (0.46 g, 81%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 3차-부틸 (2S,3S)-3-아지도-1-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트
3차-부틸 (2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메탄설포닐옥시)부탄-2-일카르바메이트 (0.46 g, 1.32 mmol)를 무수 DMF (10 mL)에 용해시키고, 고체 NaN3 (0.26 g, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 물 (30 mL)로 희석하였다. 유기상을 물 (3 x 30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에서 크로마토그래에 의해 분리하여 3차-부틸 (2S,3S)-3-아지도-1-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트 (0.215 g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.38 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 4h), 1.44 (s, 9H), 1.40 -1.00 (m, 6H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00-0.75 (m, 2H); MS (E/Z): 297 (M+H+).
단계 4. 3차-부틸 (2S,3S)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트
메탄올 (10 mL)중의 3차-부틸 (2S,3S)-3-아지도-1-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트 (0.215 g, 0.73 mmol) 용액을 습윤성 Pd/C (0.1 g)에 첨가하고, 벌룬으로 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 3차-부틸 (2S,3S)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트 (0.153 g, 78%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 벤질 (2S,3S)-3-(3차-부톡시카르보닐)아미노-4-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트
0℃에서 메탄올 (5 mL)중의 3차-부틸 (2S,3S)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트 (0.153 g, 0.57 mmol)와 Et3N (0.19 mL, 1.42 mmol) 혼합물에 메탄올 (3 mL)중의 CBZCl (0.116 g, 0.68 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 증발시켜 메탄올을 제거하고, 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 벤질 (2S,3S)-3-(3차-부톡시카르보닐)아미노-4-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트 (0.117 g, 51%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.32 (m, 5H), 5.37 (brs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 (brs (1H), 3.76 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.35 -1.10 (m, 6H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.00-0.78 (m, 2H); MS (E/Z): 405 (M+H+).
단계 6. 벤질 (2S,3S)-3-아미노-4-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트
벤질 (2S,3S)-3-(3차-부톡시카르보닐)아미노-4-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트 (0.117 g, 0.29 mmol)를 메탄올 (10 mL, 20 mmol)중의 2N HCl 용액에 용해시켰다. 혼합물을 40-50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 벤질 (2S,3S)-3-아미노-4-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트 (0.077 g, 78%)의 HCl 염을 수득하였다.
벤질 (2R,3S)-3-아미노-4-시클로헥실부탄-2-일카르바메이트를 (1S,R)-(2-시 클로헥실-1-옥시라닐-에틸)-카르밤산 3차-부틸 에스테르로 출발하여 상기 기술된 공정에 따라 제조하였다.
제법 D
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00240
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-3,3-디메틸부틸카르바메이트
DMF (10 mL)중의 (S)-2-(t-부톡시아미노카르보닐아미노)-4,4-디메틸펜타노산 (1.0 g, 4.08 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드의 용액에 DIEA (2.1 mL, 12.2 mmol) 및 이어서, HBTU (1.55 g, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 실온에서 교반하였다 (~2 h). 용액을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl (2 x 5 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매의 제거 후, 조생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-3,3-디메틸부틸 카르바메이트 (1.05 g, 적량)를 투명 오일로서 수득하였다. MS m/z 281 (M+Na+).
단계 2. 3차-부틸 (S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트
0℃에서 톨루엔 (10 mL)중의 3차-부틸 (S)-1-(메틸카르바모일)-3,3-디메틸부틸 카르바메이트 (1.05 g, 4.08 mmol) 용액에 Red-Al (톨루엔중 65 wt%, 3.73 mL, 12.2 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 빙수로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 3차-부틸 (S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트 (0.79 g, 79%)를 투명 오일로서 수득하였다. MS m/z 245 (M+H+).
단계 3. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-3차-부틸카르복실아미노-4,4-디메틸펜틸메틸 카르바메이트
아세톤 (10 mL) 및 물 (3 mL)중의 3차-부틸 (S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트 (0.79 g, 3.24 mmol) 용액에 K2CO3 (1.34 g, 9.72 mmol) 및 이어서, Teoc-OSu (0.84 g, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 출발 물질이 남아있지 않을 때 까지 교반하였다 (~1 h). 아세톤을 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 CH2Cl2 (4 x 5 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 농축하고, 미정제 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-3차-부틸카르복실아미노-4,4-디메틸펜틸메틸 카르바메이트 (0.74 g, 59%)을 투명 오일로서 수득하였다. MS m/z 389 (M+H+).
단계 4. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트
에테르 (7 mL)중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-3차-부틸카르복실아미노-4,4-디메틸펜틸메틸 카르바메이트 (0.74 g, 1.90 mmol) 용액에 1.5 mL의 에탄올 (1.5 mL)중의 p-톨루엔설폰산 (0.37 g, 1.92 mmol) 용액을 첨가하였다. p-톨루엔설폰산의 이동을 에테르 (1 mL)의 도움으로 완료하였다. 용액을 회전 증발기에 위치시키고, 감압하에 실온에서 에테르를 제거하였다. 그 후, 계속하여 증발시키면서, 조 온도를 20분 동안 60-65℃로 증가시켰으며, 이 동안 기체 증발이 발생하였다. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 3-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트의 톨루엔설포네이트 염을 다음 단계에 정제 없이 사용하였다. MS m/z 289 (M+H+).
제법 E
벤질 (S)-2-아미노-3-(시스-4-플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00241
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-(메톡시카르보닐)-2-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-에틸카르바메이트
디클로로메탄 (20 mL)중의 TBSCl (12.7 g, 85 mmol) 용액에 디클로로메탄 (200 mL)중의 2-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-시클로헥실)-프로피온산 메틸 에스테르 (17 g , 56 mmol)과 이미다졸 (7.68 g, 113 mmol)의 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 3차-부틸 (S)-1-(메톡시카르보닐)-2-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)에틸카르바메이트 (21 g, 91%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.08(d, 6 H), 0.89(d, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.51(m, 4 H), 1.58 (m, 1 H), 1.68 (t, 4 H), 1.85 (d, 1 H) 3.71 (d, 3 H), 3.91 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 4.86 (m,1 H).
단계 2. (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로판-1-올
0℃에서 EtOH (500 mL)중의 3차-부틸 (S)-1-(메톡시카르보닐)-2-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실)에틸카르바메이트 (25 g, 60 mmol) 용액에 NaBH4 (18 g, 480 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)과 EtOAc (2 x 200 mL)로 분할하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로판-1-올 (23 g, 98% 수율) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ) δ 0.08(d, 6 H), 0.89(d, 9 H), 1.30(m, 4 H), 1.40 (t, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 1.61(m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.68 (t, 4 H), 1.85 (d, 1 H) 3.50 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.91 ( s, 1 H), 4.53( s, 1 H ).
단계 3. (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-1-메탄설포닐옥시프로판
CH2Cl2 (250 mL)중의 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실)프로판-1-올 (23 g, 59 mmol) 용액에 Et3N (15 g , 148 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (40 mL)중의 MsCl (14.9 g, 131 mmol) 용액을 적가하였다. 실온이 되게 한 후, 1시간 동안 교반시키고, 이 시점에서 TLC에 의해 출발 물질이 없는 것으로 확인되었으며, 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 미정제 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(t-부틸디메틸-실릴옥시)시클로헥실)-1-메탄설포닐옥시프로판 (30 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. 3차-부틸 (S)-1-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
메틸아민 알코올 용액 (300 mL)중의 미정제 (2S)-2-(t-부톡시카르보닐아미 노)-3-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시) 시클로헥실)-1-메탄설포닐옥시프로판 (30 g) 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 3차-부틸 (S)-1-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트를 고형물 (15 g, 2단계에 있어서 63%)로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.08(d, 6 H), 0.89(d, 9 H), 1.25(t, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.61(m, 2 H), 1.82 (t, 2 H), 2.01 (d, 1 H), 2.56(d, 2 H), 2.80(d, 2 H), 2.95(t, 2 H), 3.49(m, 1 H), 3.61(m, 1 H), 3.90 (s, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 7.15(m, 1 H) .
단계 5. 3차-부틸 (S)-1-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
CH2Cl2 (1200 mL)중의 3차-부틸 (S)-1-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (112 g, 209 mmol) 및 Et3N (52.8 g, 522 mmol)의 혼합물 용액에 -20℃에서 CH2Cl2 (40 mL)중의 벤질 클로로포르메이트 (39 g, 230 mmol) 용액에 적가하였다. 추가로 2시간 동안 교반한 후, 물 (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 미정제 3차-부틸 (S)-1-(4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (90 g)를 두 이성질체의 혼합물 인 오일로서 수득하였다. 이성질체를 분취용 HPLC로 분리하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHZ): δ = 0.08(s, 6 H), 0.89(s, 9 H), 1.28(m, 4 H), 1.40(d, 9 H), 1.59(m, 4 H), 2.96(d, 3 H), 3.05(d, 1 H), 3.15(d, 1 H), 3.45( t, 3 H), 3.90( s, 1 H), 5.12(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
단계 6. 3차-부틸 (S)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
3차-부틸 (S)-1-(트랜스-4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (18 g, 34 mmol)를 50℃에서 6시간 동안 4M nBu4NF/THF (50 mL)로 처리하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 미정제 3차-부틸 (S)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (9 g, 64%)를 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41(d, 9 H), 1.65(m, 6 H), 1.95(m, 3 H), 2.98(d, 3 H), 3.10(m, 1 H), 3.52(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
단계 7. 3차-부틸 (S)-1-(시스-4-플루오로시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
3차-부틸 (S)-1-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N- 메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (3 g, 7mmol), Et3N (12 mL, 88mmol), NEt3(HF)3 (4.71 mL, 29mmol) 및 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드 (5.21 mL, 29mmol)의 혼합물을 HPLC에 의해 완전한 변환이 확인될 때까지 50℃에서 THF (70 mL, 1 mmol/10 mL)중에 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 3차-부틸 (S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1.16 g, 40%)를 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.41(d, 9 H), 1.68(m, 6 H), 1.96(m, 3 H), 2.98(d, 3 H), 3.20(m, 1 H), 3.52(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
단계 8. 벤질 (S)-2-아미노-3-(시스-4-플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트
TFA/CH2Cl2 (20 mL, v/v 20%)중의 3차-부틸 (S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(N-(벤질옥시카르보닐)-N-메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (550 mg, 1.3 mmol) 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 추가적인 기체 증발이 보이지 않을 때까지 포화된 수성 NaHCO3로 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 x 50mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 벤 질 (S)-2-아미노-3-(시스-4-플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트 (400 mg, 95% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 1.42(m, 4 H), 1.64(m, 4 H), 2.98(d, 3 H), 3.21(m, 1 H), 3.50(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
제법 F
벤질 (S)-2-아미노-3-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)프로필메틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00242
단계 1. 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)프로필-(메틸)카르바메이트
LC에 의해 완전한 전환이 관찰될 때 까지 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(시스-4-히드록시시클로헥실)-프로필(메틸)카르바메이트 (1 g, 2.38 mmol), 염기 Et3N (5 mL, 28 mmol), 플루오라이드 공급원 NEt3(HF)3 (1.9 mL, 9.52 mmol) 및 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드 (2.1 mL, 9.52 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알 또는 플라스크내의 THF (24 mL, 1 mmol/10 mL)중에서 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보 닐아미노)-3-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)프로필-(메틸)카르바메이트 (200 mg, 20%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 2. (2-아미노-3-(4-플루오로-시클로헥실)-프로필)-메틸-카르밤산 벤질 에스테르
TFA/CH2Cl2 (15 mL, v/v 20%)중의 벤질 (S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-프로필(메틸)카르바메이트 (200 mg, 0.47 mmol) 용액에 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 기체 증발이 중단될 때 까지 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과시키고, 감압하에 농축하여 벤질 (S)-2-아미노-3-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (140 mg, 93% 수율)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHZ): δ 1.42(m, 4 H), 1.64(m, 4 H), 2.98(d, 3 H), 3.21(m, 1 H), 3.50(m, 1 H), 3.90(m, 1 H), 5.13(d, 2 H), 7.33(m, 5 H).
제법 G
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(3-노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00243
단계 1a-c. 3-(3-노르아다만틸)프로파노산
250-mL 플라스크를 3-노르아다만틸카르복스알데히드 (3.3g, 22 mol), Ph3PCHCO2Me (9.2 g, 27.5 mmol, 1.25 당량) 및 CHCl3 (100 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 18시간 동안 가열하여 환류시켰다. 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 점착성의 잔류물을 4:1 헥산/EtOAc (200 mL)중에 용해시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 패드를 추가적인 4:1 헥산/EtOAc (200 mL)으로 세척하고, 여과물을 증발시켰다. 생성물을 헥산중의 0-17% EtOAc로 용출시킨 120g의 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 분리하였다. 이에 의해 (E)-메틸 3-(3-노르아다만틸)아크릴레이트 (4.13 g, 0.2 mmol, 90%)를 수득하였다.
500-mL 압력 바틀을 (E)-메틸 3-(3-노르아다만틸)아크릴레이트 (7.8 g, 37.8 mmol), 10% Pd/C (1.8 g), 및 (MeOH) 100 mL로 충전시켰다. 바틀을 파르 수소화 세이커 (Parr hydrogation shaker)에 장착시키고, H2로 50 psi로 가압시키고 배기시켰다. 충전/배기 공정을 3회 반복하고, 장치를 50 psi H2로 가압시키고, 3시간 동 안 쉐이킹하였다. 이 시간 후, tlc 분석에 의해 에노에이트가 남아있지 않음을 확인하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 사용된 촉매를 추가적인 메탄올로 세척하고, 혼합된 여과물을 증발시켜 정량적 수율의 메틸 3-(3-노르아다만틸)프로파노에이트 (7.8 g, 37.8 mmol)를 수득하였다.
메틸 3-(3-노르아다만틸)프로파노에이트 (7.8 g, 37.8 mmol)를 THF (150 mL)중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에, 1.0 M 수성 LiOH (148 mL)을 첨가하였다. 이상 반응 혼합물을 0℃에서 강하게 교반하였다. 3h 후, 균질 용액을 생성시키고, LC-MS 분석에 의해 에스테르가 남아있지 않음을 확인하였다. 진한 HCl을 적가하여 용액의 pH를 ~4로 저하시켰다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (4 x 30 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 3-(3-노르아다만틸)프로파노산 (7.15 g, 36.8 mmol)을 점착성 고형물을 수득하였다.
단계 2 . (S)-4-벤질-3-(3-(3-노르아다만틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
3-(3-노르아다만틸)프로파노산 (7.15 g, 36.8 mmol, 1.0 당량)을 THF (70 mL)중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 교반된 용액에 N-메틸모르폴린 (4.25 mL, 38.7 mmol, 1.05 당량) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (4.52 mL, 38.7 mmol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 백색 침전물을 신속하게 형성시키고, 3-(노르아다만틸)프로파노(이소부틸카르본산) 무수물을 함유하는 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 분리용 500-mL 3구 플라스크에 S-(-)-4-벤질옥사졸리딘온 (8.5 g, 47.8 mmol, 1.35 당량) 및 THF (100 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, nBuLi (2.5 M, 19.1 mL 용액)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시하였다. 제 1 용액을 셀라이트 패드를 통해 신속하게 여과하고, 생성된 투명 여과물을 캐뉼러를 통해 탈양성자화된 옥사졸리디논의 용액에 옮겼다. 이를 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, LC-MS 분석에 의해 혼합된 무수물이 소모된것을 확인하였다. 혼합물을 염수로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(120 g SiO2, 헥산중 0-27% EtOAc)에 의해 (S)-4-벤질-3-(3-(3-노르아다만틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
단계 3a-d. 3차-부틸 (S)-1-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(3-노르아다만틸)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
LDA 용액을 무수 THF (10 mL) 및 디이소프로필아민 (152 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량)을 갖는 오븐-건조된 50-mL 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 -0℃로 냉각시키고, nBuLi (2.5 M, 0.6 mL, 1.5 mmol, 1.5 당량)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, -78℃로 냉각시켰다. THF (9 mL)중의 (S)-4-벤질-3-(3-(3-노르아다만틸)프로파노일)옥사졸리딘-2-온 (335 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량) 용액을 -78℃로 냉각하고, 캐뉼라를 통해 LDA 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 분리 플라스크에 tBuCO2N=NCO2 tBu (345 mg, 1.5 mmol, 1.5 당 량) 및 THF (9 mL)를 충전시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액을 캐뉼라에 의해 에놀레이트 용액으로 옮겼다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. Tlc 분석에 의해 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 혼합물을 HOAc (0.5 mL)로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 생성물을 헥산중의 0-37% EtOAc로 용출시킨 SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 의해 디-3차-부틸 1-((S)-1-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(3-노르아다만틸)-1-옥소프로판-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (477 mg, 0.82 mmol, 82%)를 수득하였다.
Boc 보호된 히드라진을 3:1 CH2Cl2/TFA (20 mL)중에 용해시키고, 4시간 동안 교반시켰다. LC-MS 분석에 의해 단지 목적하는 생성물만 존재하는 것으로 확인하였다. 혼합물을 증발시켜 (S)-4-벤질-3-((S)-3-(3-노르아다만틸)-2-히드라지닐프로파노일)옥사졸리딘-2-온을 이의 TFA 염으로서 수득하고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
히드라진 TFA 염을 EtOH (10 mL)중에 용해시키고, 파르 수소화 쉐이커로 옮겼다. PtO2 (56 mg, 0.25 mmol, 0.3 당량)를 첨가하고, 용기를 H2에 의해 60 psi로 가압하고 배기시켰다. 충전/배기 공정을 3회 반복한 후, 장치를 60 psi H2로 가압시키고, 4시간 동안 쉐이킹시켰다. 이 시점 이후에 LC/MS에서 히드라진이 더이상 관찰되지 않았다. 혼합물을 여과시키고, 증발시켜 미정제 (S)-3-((S)-2-아미노-3-시클로펜틸프로파노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온을 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다.
이전 단계로부터의 미정제 (S)-3-((S)-2-아미노-3-시클로펜틸프로파노일)-4-벤질옥사졸리딘-2-온을 1:1 아세토니트릴/10% 수성 K2CO3 (20 mL)에 용해시켰다. Boc2O (327 mg, 1.5 mmol, 1.8 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 유리 아민이 소모되었음을 확인하였다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 생성물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 (S)-1-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(3-노르아다만틸)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (148 mg, 0.32 mmol)를 수득하였다.
단계 4a-e. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(3-노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트
3차-부틸 (S)-1-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-(3-노르아다만틸)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (2.0 g, 4.23 mmol)를 THF중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄올 (250㎕)을 첨가하고, LiBH4 (THF중의 2.0 M, 8.6 mL, 4.0 당량) 용액을 첨가하였다. LC-MS 분석에 의해 출발 물질이 다 소모된 것을 확인할 때 까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하여 과량의 LiBH4을 켄칭시키고, 내용물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 보호된 잔류물을 헥산중의 0-29% EtOAc로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 의해 (S)-3차-부틸 1-(3-노르아다만틸)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (1.24 g, >98%)을 수득하였다.
(S)-3차-부틸 1-(3-노르아다만틸)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (75 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (101 mg, 1.0 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 메탄설포닐 클로라이드 (58 mg, 0.50 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. LC.MS 분석에 의해 출발 물질이 소모된 것을 확인할 때 까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시키고, 내용물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-노르아다만틸) 메탄설포네이트를 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
미정제 메실레이트를 에탄올 (20 mL)중의 33wt%의 메틸아민에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 가열하여 환류시켰다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 증발시켜 미정제 (S)-3차-부틸 1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트를 수득하고, 이를 다 음 단계에 직접 사용하였다.
미정제 아민을 1:1 아세토니트릴/10% 수성 K2CO3(20 mL)에 용해하였다. TeocOSu(97 mg, 0.375 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LC-MS는 유리 아민의 소비를 나타내었다. 아세토니트릴을 진공 중에서 제거하고, 수성 잔부를 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 0 내지 27% EtOAc로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 분리하였다. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트(36 mg, 0.080 mmol, 단계 4b-d에 대해 32% 수율)를 분리하였다.
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트(36 mg, 0.080 mmol, 1.0 당량)를 MeOH(5 mL)에 용해하였다. 톨루엔술폰산 수화물(16 mg, 0.088 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 용매를 진공하, 65℃에서 제거하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(3-노르아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트를 수득하였다. 이러한 물질을 정제없이 사용하였다.
제법 H
2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00244
단계 1. 2-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란
(테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (7.91 g, 68.1 mmol), Et3N (14 mL, 102 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 CH2Cl2 용액을 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 (14.3 g, 74.9 mmol)로 처리하였다. 2시간 후에, 반응을 물로 켄칭하였다. 유기층을 1M HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실라카겔 (EtOAc/Hex)상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일의 ((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 4-브로모벤젠술포네이트(16 g)를 수득하였다.
아세톤 (250 mL) 중 ((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 4-브로모벤젠술포네이트 (16 g, 48 mmol)의 용액을 나트륨 요오다이드 (73 g, 48 mmol)로 처리하였다. 용액을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 아세톤을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 물에 용해하였다. 수층을 헥산으로 세차례 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 수차례 용리하면서 실라카겔의 플러그를 통과시켰다. 용매 제거 후에, 2-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란을 오일로서 분리하였다(10 g). 13C NMR (400MHz, CDCl3): 77.2, 68.8, 31.7, 25.6, 23.2, 10.0.
단계 2. (2S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로파노에이트
-78℃에서의 THF 중 (R)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진의 용액에 n-BuLi (16 mL, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, THF(6 mL) 중 2-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란의 용액을 첨가하였다. 반응 플라스크를 -20℃ 냉동실로 옮기고, 72시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 수용액을 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 건조시키고, 미정제 생성물을 실라카겔 (EtOAc/Hex) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴 (50 mL) 및 2 M 수성 HCl (50 mL)에 용해하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 물 (100 mL) 및 THF (100 mL)에 재용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, K2CO3 (23 g, 166 mmol)를 조금씩 첨가한 후, 디-3차-부틸 디카르보네이트 (22.6 g, 104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 수시간 동안 교반하였다. 수층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실라카겔 (EtOAc/Hex)상에서 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로파노에이트 (6.61 g)를 수득하 였다. MS m/z 310 (M+Na).
단계 3. 3차-부틸 (2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바메이트
(2S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로파노에이트 (3.88 g, 13.52 mmol)를 디옥산 중 4N HCl (4 mL)에 용해하였다. 탈보호화가 완료된 후에 용매를 증발시켰다. 미정제 물질을 CH2Cl2에 재용해하고, 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 수층을 CH2Cl2 (3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매 제거 후에, 미정제 (2S)-메틸 2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로파노에이트를 임의의 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 188 (M+1).
-78℃에서, THF(16 mL) 중 (2S)-메틸 2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로파노에이트 (1.84 g, 7.74 mmol)를 리튬 알루미늄 히드리드 (8 mL, THF 중 1 M)로 온도가 -65℃미만을 유지하는 속도로 처리하였다. 반응을 실온으로 가온시켰다. 완료시에, 반응을 0℃로 냉각시키고, 온도가 2℃를 넘지 않도록 하면서 물을 적가하여 켄칭하고, 슬러리를 추가 1시간 동안 교반하였다. 1M 수성 NaOH와 함께 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켜 에멀젼을 분산시켰다. 셀라이트를 첨가하고, 교반하였다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 디에틸 에테르로 수차례 세척하였다. 여과물을 농축하여 오일의 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-1-올을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-1-올의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 칼륨 카르보네이트 (3.2 g, 23.2 mmol)를 첨가한 후, 디-3차-부틸 디카르보네이트 (2.2 g, 10.06 mmol)를 첨가하였다. 반응을 이후 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 수층을 EtOAc로 세차례 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매 제거 후에, 미정제 물질을 실라카겔 (EtOAc/Hex)상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일의 3차-부틸 (2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (1.41 g)를 수득하였다. MS m/z 282 (M+Na).
단계 4. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바메이트
0℃에서, CH2Cl2 (50 mL) 중 3차-부틸 (2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (1.41 g, 5.44 mmol)를 Et3N (2.3 mL, 16.3 mmol)로 처리한 후 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 mL, 13.6 mmol)로 처리하였다. 반응을 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매의 제거 후에, 미정제 물질을 실라카겔 (EtOAc/Hex)상에서 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 고체의 (2S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필 메탄술포네이트 (0.90 g)를 수득하였다. MS m/z 360 (M+Na).
메실레이트 (0.90 g, 2.66 mmol) 및 나트륨 아지드 (0.89 g, 13,3 mmol)를 DMF (30 mL)에 용해하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 얼음물 (100 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 임의의 추가 정제없이 사용하였다. -78℃에서, THF (20 mL) 중 아지드 (~2.66 mmol)의 용액을 LiAlH4 (3.1 mL, THF 중 1M)로 처리하였다. 반응을 수시간에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 반응을 0℃에서 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 셀라이트를 에멀젼에 첨가하고, 셀라이트의 배드를 통해 여과하기 전에 수시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 3차-부틸 (2S)-1-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바메이트를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 259 (M+1).
아민의 용액을 CH2Cl2 (13 mL) 및 물 (5 mL)에 용해하였다. 용액을 K2CO3 (2.20 g, 15.9 mmol) 및 1-[2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (1.24 g, 4.79 mmol)으로 처리하였다. 반응을 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 물로 세척하였다. 용매의 제거 후에, 미정제 물질을 디에틸 에테르 (2 mL) 및 에탄올 (30 mL)에 재용해하였다. 용액을 p-톨루엔술폰산 (0.53 g, 2.71 mmol)으로 처리하고, 60℃ 수욕을 지닌 회전 증발기에 배치시켰다. 용매를 제거하였다. 추가 용매를 첨가하고, Boc기의 완전한 제거가 이루어질 때까지 상기와 같이 제거하였다. 미정제 물질을 CH2Cl2에 용해하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척 하였다. 수층을 CH2Cl2 (3 x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실라카겔 (10% McOH/CH2Cl2)상에서 크로마토그래피로 정제하여 오일의 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바메이트 (0.62g)를 수득하였다. MS m/z 303 (M+1).
하기 화합물들을 상술된 것과 유사한 하기 과정으로 제조하였다:
제 1 단계에서 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 사용하여, 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필카르바메이트.
제법 I
3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-(트리메틸실릴옥시)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00245
단계 1. 칼륨 프탈이미드
환류 콘덴서가 장착된 삼구 둥근바닥 플라스크를 프탈이미드 (80 g, 0.54 mol) 및 무수 에탄올 (1600 mL)로 채웠다. 혼합물을 약 15분 동안 또는 프탈이미드가 더 이상 용해되지 않을 때까지 온화하게 비등시켰다. 가열된 용액을 임의의 고체로부터 특별하게 제조된 30.5 g(0.54 mol)의 칼륨 히드록사이드 용액으로 디켄팅하였다. 칼륨 프탈이미드의 침전물을 한번에 분리하였다. 혼합물을 교반하고, 실온으로 빠르게 냉각시키고, 침전물을 흡입으로 여과하였다. 알코올성 모액에 프탈이미드의 제 2 부분 (80 g)을 첨가하고, 전체 공정을 반복하였다. 결정의 두개의 수확물을 합치고, 아세톤 (200 mL)으로 세척하여 임의의 변경되지 않은 프탈이미드를 제거하였다. 공기-건조된 칼륨 프탈이미드를 수득하였다 (170 g, 92%).
단계 2. 2-(2,2-디에톡시에틸)이소인돌린-1,3-디온
효율적인 교반기 및 환류 콘덴서가 장착된 삼구 둥근바닥 플라스크를 칼륨 프탈이미드 (150 g, 0.81 mol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (196 g, 1.0 mol) 및 DMF (500 mL)로 채웠다. 교반을 개시하고, 혼합물을 150℃로 유지된 오일욕에서 약 3 내지 4시간 동안 가열하였다. 용매 DMF를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 2-(2,2-디에톡시에틸)이소인돌린-1,3-디온 (185 g, 수율 87%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD): 1.16 (t, 6H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.76-3.89 (d, 2H), 4.89 (t, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.85-7.96 (m, 2H). MS (E/Z): 264 (M+H).
단계 3. 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드
2-(2,2-디에톡시에틸)이소인돌린-1,3-디온 (40.00 g, 0.15 mol)을 85 % 포름산 (150 mL)에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. tlc 분석이 알데히드의 전체 전환을 지시한 후에(시각화를 위하여 2,4-DNP 색소를 사용함), 용매를 제거하고, 얻어진 고체를 150 mm 토르 진공에서 건조하여 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 (27 g, 95%)를 수득하였다.
단계 4. (2S,3S)-3-시클로헥실-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시프로판알
2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 (2.04 g, 10.7 mmol)를 소량의 무수 N-메틸피롤리디논 (5.0 mL)에 용해하였다. 완전한 용해를 위하여 가열시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 시클로헥산카르복스알데히드 (5.60 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 고체 L-프롤린 (0.40 g, 3.4 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 오렌지색 혼합물을 냉장고(6℃)에서 38시간 동안 저장하였다. 미정제 반응물을 5:1 Et2O/헥산 (100 mL) 및 물 (20 mL)로 처리하고, 수상 혼합물을 5:1 Et20/헥산 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (5 x10 mL) 및 염수 (3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 디켄칭하고, 스트립핑(stripped)하여 미정제 (2S,3S)-3-시클로헥실-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시프로판알 (4.55 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. 2-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온
미정제 (2S,3S)-3-시클로헥실-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시프로판알 (3.22 g, 10.7 mmol, 이론적 수율에 따라 계산됨)을 무수 THF (20 mL)에 용해하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 (5.5 mL, 90 mmol), 메틸아민 용액 (EtOH 중 33%, 5.0 mL, 40.0 mmol) 및 NaHB(OAc)3 (8.80 g, 40.0 mmol)를 한번에 연속적으로 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 스트립핑하고, 미정제 2-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (6.45 g)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6. 3차-부틸 (2R,3S)-3-시클로헥실-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시프로필(메틸)카르바메이트
미정제 2-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (3.38 g, 10.7 mmol)을 THF (20 mL)에 용해하였다. 수 (40 mL) 중 K2CO3 (13.8 g, 100 mmol)의 용액을 첨가한 후 Boc20 (10.9 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 2상 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et20 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래 피로 정제하여 순수한 3차-부틸 (2R,3S)-3-시클로헥실-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시프로필(메틸)카르바메이트 (1.02 g, 22.9%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD): 7.70-7.95 (m, 4H), 4.05-4.50 (m, 3H), 3.20-3.45 (m, 1H), 2.80-2.86 (s, 3H), 1.10-1.80 (m, 11H), 1.00-1.10 (s, 9H). MS (E/Z): 417.3 (M+H+).
단계 7. 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필(메틸)카르바메이트
3차-부틸 (2R,3S)-3-시클로헥실-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-히드록시프로필(메틸)카르바메이트 (500 mg, 1.20 mmol)를 소량의 EtOH (12 mL)에 용해하고, 히드라진 일수화물 (EtOH 중 85%, 0.35 mL, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 55℃에서 45분 동안 가열한 후, 반응 온도를 2시간 동안 환류온도로 상승시켰다. 백색 고체가 형성되었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, Et20 (50 mL)를 첨가하고, 반응물을 여과하였다. 여과물을 스트립핑하고, 잔류물을 Et20 (15 mL)에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 스트립핑하여 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필(메틸)카르바메이트 (300 mg, 수율 87%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (E/Z): 287 (M+H+).
단계 8. 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-(트리메틸실릴옥시)프로필(메틸)카르바메이트
무수 THF 중 미정제 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-히드록시프로필(메틸)카르바메이트 (300 mg, 1.05 mmol)의 용액에 피리딘 (846 ㎕, 10.50 mmol) 및 TMSCl (663 ㎕ , 5.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 20분 동안 유지한 후, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 농축하여 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-:3-(트리메틸실릴옥시)프로필(메틸)카르바메이트 (350 mg, 수율 93.1%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD): 0.13 (s, 9H), 0.80-1.40 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.50-2.10 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 3.15-3.50 (m, 4H). MS (E/Z): 359.0 (M+H+).
제법 J
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3 -(1-플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00246
단계 1. (S)-3차-부틸 4-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리 딘-3-카르복실레이트
250-mL, 둥근바닥 플라스크를 (S)-3차-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (7.0 g, 25.6 mmol) 및 THF (150 mL)로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,5-비스(브로모마그네시오)펜탄 (THF 중 0.5 M, 64 mL, 32.6 mmol, 1.25 당량)의 용액을 시린지 펌프의 도움으로 30분에 걸쳐 첨가하였다. 3시간 후에, LC-MS 분석은 출발 에스테르의 소비를 나타내었으며, 요망되는 (S)-3차-부틸 4-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 및 (4S)-3차-부틸 4(2-히드록시헵틸)-2,2-디메틸옥사졸리디논-3-카르복실레이트의 ca 4:1의 혼합물의 형성을 지시하였다. 과량의 그리그나드 시약을 물로 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0 내지 29% EtOAc로 용리하면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 (S)-3차-부틸 4-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 2. (S)-3차-부틸 4-((1-플루오로시클로헥실)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((1-히드록시시클로헥실)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.70 g, 8.63 mmol)를 CH2Cl2에 용해하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DAST (2.78 g, 17.2 mmol, 2.0 당량)를 시린지를 통해 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키면서 하룻밤 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 알코올의 소비를 나타내었 다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 얻어진 용액을 m-CPBA (1.5 g, 8.6 mmol)로 처리하고, 3시간 동안 교반하여다. 이후에, 불소화로부터의 올레핀성 부산물을 소비하였다. 과량의 m-CPBA를 10% 수성 Na2S2O3 (50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0 내지 29% 헥산 중 EtOAc로 용해하면서 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 (S)-3차-부틸 4-(1-플루오로시클로헥실)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (725 mg)를 수득하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 1-(1-플루오로시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 4-((1-플루오로시클로헥실)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.1 g, 3.50 mmol, 1.0 당량)를 메탄올 (30 mL)에 용해하였다. 이러한 혼합물에 캄포르술폰산 (202 mg, 0.875 mmol, 0.5 당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 출발 물질을 소비하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고, 메탄올을 진공 중에서 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0 내지 47% 헥산 중 EtOAc로 용리하면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 (S)-3차-부틸 1-(1-플루오로시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (275 mg)를 수득하였다.
단계 4. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-플루오로시클로헥실)프로필 메탄술포네이트
(S)-3차-부틸 1-(1-플루오로시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (275 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2에 용해하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (230 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량) 및 트리에틸아민 (304 mg, 3.0 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, LC/MS는 출발 물질의 소비를 나타내었다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 1.0 M aq HCl을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-플루오로시클로헥실)프로필 메탄술포네이트를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 5. (S)-3차-부틸 1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
미정제 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-플루오로시클로헥실)프로필메탄술포네이트 및 (n-Bu)4N+I- (249 mg, 1.0 mmol)를 에탄올 중 33% 메틸아민 (50 mL)에 용해하였다. 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용해하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 (S)-3차-부틸 1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다.
단계 6. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
미정제 (S)-3차-부틸 1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 및 TeocOSu (137 mg, 0.5 mmol)를 1:1 CH3CN/10% 수성 K2CO3 (20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후에 모든 유리 아민을 소비하였다. The CH3CN을 진공 중에서 제거하고 수성 잔류물을 EtOAc (3x10 mL)로 추추하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 0 내지 27% 헥산 중 EtOAc로 용리하면서 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(1-플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (70 mg)를 수득하였다.
제법 K
(S)-3차-부틸 1-(p-니트로페녹시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00247
단계 1. (S)-3차-부틸-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥 실프로판-2-일카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바메이트 (4.61 g, 15.4 mmol), 디옥산 (50 mL) 및 10% 수성 K2CO3 (50 mL)의 교반된 혼합물에 고체의 Boc2O (3.50 g, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 디옥산을 회전 증발기에서 제거하고, 수성 잔류물을 에테르 (175 mL)로 추출하였다. 에테르층을 5% 수성 HCl (50 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 황색 오일의 (S)-3차-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐-아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (6.55 g, 정량)를 수득하였다.
단계 2. (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트
MeCN (100 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (6.55 g, 15.4 mmol)의 교반된 용액에 Et4NF (7.5 g, 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 60℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 오일성 잔류물을 EtOAc (175 mL)에서 처리하였다. 혼합물을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 시럽의 (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (3.39 g, 80%)를 수득하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 1-(p-니트로페녹시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로 판-2-일카르바메이트
MeCN (20 mL) 및 THF (5 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (0.65 g, 2.54 mmol)의 교반된 용액에 분말화된 NaHCO3 (0.43 g, 5.08 mmol)를 첨가한 후 MeCN (20 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.51 g, 5.08 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 이러한 물질을 헥산 중 0 내지 100% EtOAc의 구배로 용리하면서 40-g 실리카 카트리지에서 크로마토그래피로 정제하여 오프-화이트(off-white) 고체의 (S)-3차-부틸 1-(p-니트로페녹시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바메이트 (0.67 g, 67%)를 수득하였다.
하기 화합물을 상술된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다:
단계 1에서 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바메이트를 사용한 3차-부틸 (2S)-1-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바메이트.
제법 L
4-니트로페닐 (S)-3-시클로헥실-1-((2-(트리메틸실릴)에틸카르바메이트)메틸아미노)프로판-2 -일)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00248
100-mL 둥근바닥 플라스크를 디이소프로필에틸아민 (820 mg, 6.34 mmol, 2.0 당량), 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (996 mg, 3.17 mmol, 1.0 당량) 및 CH2Cl2 (30 mL)로 채웠다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2 (20 mL) 중 4-니트로페닐클로로포르메이트 (733 mg, 3.64 mmol, 1.15 당량)의 용액을, 내부 온도가 5℃를 넘지 않는 속도로 첨가하였다. 1 시간 후에, 분취액을 LC-MS로 시험하였으며, 이는 미반응된 출발물질을 나타내지 않았다. 반응을 물로 켄칭하고 층들을 분리하였다. 유기층을 5% 수성 K2CO3 (2 x 40 mL), 0.25 M 수성 HCl, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 과량의 4-니트로페닐-클로로포르메이트를 CH2Cl2 중 0 내지 10% 메탄올로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 제거하였다. 이는 4-니트로페닐 (S)-3-시클로헥실-1-((2-(트리메틸실릴)에틸카르바메이트)-메틸아미노)프로판-2-일)카르바메이트 (990 mg, 65%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 503 (M+Na+).
제법 M
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(에틸)-카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00249
단계 1. (S)-3차-부틸 3-시클로헥실-1-(에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
수성 DMF 중 (S)-3차-부틸 3-시클로헥실-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1.17 g, 4.3 mmol) 및 TEA (2.4 mL, 17.2 mmol)의 용액에 EtOH (6.5 mL, 13 mmoI) 중 2.0 M EtNH2 용액을 첨가한 후, HBTU (1.96 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 이후 1 M NaOH (4회), 1 M HCl(3회), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 농축된 잔류물은 (S)-3차-부틸 3-시클로헥실-1-(에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (444 mg, 34%)를 제공한다. MS ESI +ve m/z 299 (M+H).
단계 2. (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(에틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
0℃에서의 무수 톨루엔 중 (S)-3차-부틸 3-시클로헥실-1-(에틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (444 mg, 1.49 mmol)의 용액에 Red-Al (65%, 1.39 g, 1.36 mL, 4.47 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각하고, Na2SO4·10H2O로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, THF (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 건조시키고 농축하여 미정제 생성물 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(에틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (338mg, 2 단계에 걸쳐 45%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 285 (M+H).
단계 3. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노-3-시클로헥실프로필(에틸)카르바메이트
THF 중 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(에틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (338 mg) 및 TeocOSu (386 mg, 1.49 mmol)의 용액에 TEA (0.6 mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 정제하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로필-(에틸)카르바메이트 (287 mg , 2 단계에 걸쳐 45%)를 수득하였다.
단계 4. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(에틸)카르바메이트
Et20 (10 mL) 중 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-시클로헥실프로필(에틸)카르바메이트 (116 mg, 0.27 mmol)의 용액에 EtOH (1 mL) 중 TSA (51 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 용매를 실온에서 제거하고, 진공하 60℃에서 30분 동안 가열하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(에틸)카르바메이트를 TsOH 염으로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
제법 N
2-(트리메틸실릴)에틸 (2S,3R)-2-아미노-1-시클로헥실펜탄-3-일(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00250
단계 1. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판산
THF (150 mL) 중 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산 HCl 염 (5.00 g, 24.07 mmol) 및 TEA (15 mL)의 용액에 Boc20 (5.51 g, 25.28 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 10% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판산 (6.30g, 96%)을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 272 (M+H).
단계 2. (S)-3차-부틸 3-시클로헥실-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
무수 DMF (200 mL) 중 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로판산 (12.1 g, 44.53 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (5.62 g, 57.89 mmol)의 용액에 TEA (20 mL, 145 mmol), HOBt (6.62 g, 48.98 mmol), HBTU (18.58 g, 48.99 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 1 M NaOH (3 x 100 mL), H2O, 1 M HCl (3 x 100 mL), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하여 아미드 (S)-3차-부틸 3-시클로헥실-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (13.04 g, 93%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 337 (M + Na).
단계 3. (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-옥소펜탄-2-일카르바메이트
-20℃에서 무수 톨루엔 (80 mL) 중 (S)-3차-부틸 3-시클로헥실-1-(메톡시(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (5.23 g, 16.66 mmol)의 용액에 EtMgBr (Et2O 중 3 M, 16.7 mL, 49.97 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응을 0℃로 가온시키고, 이러한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 1 M HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 농축하여 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-옥소펜탄-2-일카르바메이트를 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI +ve m/z 306 (M+Na).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-히드록시펜탄-2-일카르바메이트
0℃에서 THF/MeOH (60/15 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-옥소펜탄-2-일카르바메이트의 용액에 NaBH4 (630 mg, 16.66 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 20분 후에, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수 로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 고형물의 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-히드록시펜탄-2-일카르바메이트 (4.77 g, 96%, 40:60의 비율 중)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 286 (M+H).
단계 5. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실펜탄-3-일 4-메틸벤젠 술포네이트
0℃에서 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-히드록시펜탄-2-일카르바메이트 (1.067 g, 3.74 mmol), 촉매량의 DMAP, 및 피리딘 (0.651 g, 8.24 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2 (4 mL) 중 TsCl (0.856 g, 4.49 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실펜탄-3-일 4-메틸 벤젠술포네이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 462 (M+Na).
단계 6. (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트
33% MeNH2 (EtOH 중) (0.02 M) 중 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실펜탄-3-일 4-메틸벤젠술포네이트 (640 mg, 1.46 mmol)의 용액을 압력밀봉된 용기에서 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 299 (M+H).
단계 7. (2S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴) 에톡시카르보닐)아미노)펜탄-2 -일카르바메이트
THF (20 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바메이트의 용액에 TeocOSu(398 mg, 1.53 mmol)를 첨가한 후 TEA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 통해 부분적으로 정제하여 (2S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)펜탄-2-일카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 465 (M+Na).
단계 8. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-1-시클로헥실펜탄-3-일(메틸)카르바메이트
(2S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)펜탄-2-일카르바메이트 (137 mg, 0.14 mmol)를 Et20 (5 mL)에 용해하고, EtOH에 용해된 무수 TSA (24 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 용매를 60℃의 뜨거운 욕을 사용하여 30 분 동안 진공 중에서 제거하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-1-시클로헥실펜탄-3-일(메틸)카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 343 (M+H).
제법 O
2-(트리메틸실릴)에틸 (2S,3R)-2-아미노-1-시클로헥실펜탄-3-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00251
단계 1. 3차-부틸 (2S,3R)-3-아지도-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트
무수 DMF 중 S-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-1-시클로헥실펜탄-3-일 4-메틸벤젠술포네이트 (544 mg, 1.24 mmol)의 혼합물의 용액에 NaN3 (241 mg, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 (2S,3R)-3-아지도-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트 (제 2 분획물) 및 (S)-3차-부틸 3-아지도-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트 (제 1 분획물) (LC-MS에 의해 40:60의 비율)을 수득하였다. 혼합된 분획물을 실리카겔 크로마토그래피로 계속 수행하여 순수한 3차-부틸 (2S,3R)-3-아지도-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트를 분리하였다. MS ESI +ve m/z 311 (M+H).
단계 2. 3차-부틸 (2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트
메탄올 (20 mL) 중 3차-부틸 (2S,3R)-3-아지도-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트 (64 mg, 0.21 mmol) 및 10% Pd/C의 용액을 40 psi에서 1 시간 동안 수소첨 가하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 농축하여 3차-부틸 (2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트 (55 mg, 93%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 285 (M+H).
단계 3-4. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S,3R)-2-아미노-1-시클로헥실펜탄-3-일카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 (2S,3R)-2-아미노-1-시클로헥실펜탄-3-일카르바메이트를 단계 7에서의 3차-부틸 (2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실펜탄-2-일카르바메이트를 사용하여 제법 N, 단계 7-8과 유사한 과정 후에 제조하였다. MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
제법 P
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로필카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00252
단계 1. (S)-2-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로판산
(S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-2-메틸-3-페닐프로판산 (1.95 g, 6.98 mmol)을 TFA/H2O (30/30 mL)에서 PtO2 (200 mg)에 의해 촉매화된 H2 (50 psi) 하에서 하룻밤 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고, 농축하여 정량 수율의 (S)-2-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로판산을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 186(M+H).
단계 2. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-2-메틸프로판산
(S)-2-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로판산을 1M NaOH (50 mL) 및 THF (30 mL)에 용해하고, 이러한 교반된 용액에 Boc2O (1.60 g, 7.33 mmol)을 첨가하고, 2시간 후에 Boc2O의 다른 일부 (3.20 g, 14.66 mmol)를 첨가하였다. 반응을 추가 12 시간 동안 교반하고, 헥산으로 추출하여 과량의 Boc2O를 제거하고, 포화된 수성상을 시트르산으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실-2-메틸프로판산 (1.99 g, 100%)을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 186(M+H).
단계 3. (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
무수 DMF (30 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (0.814 g, 2.86 mmol) 및 TEA (1.2 mL, 8.55 mmol)의 용액에 THF (14 mL) 중 0.8 M NH3 용액을 첨가한 후, HBTU (1.297 g, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 대부분의 DMF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 1M NaOH (3회), 1M HCl (3회), 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (811 mg, 100%)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용 하였다. MS ESI +ve m/z 285 (M+H).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
0℃에서 무수 톨루엔 (15 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-아미노-3-시클로헥실-2-메틸-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (811 mg, 2.85 mmol)의 용액에 Red-Al (65%, 2.66 g, 2.6 mL, 8.55 mmol)를 20분 내에 첨가하였다. 첨가 후에, 반응을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각하고, Na2SO4·10H20로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 2 내지 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, THF (200 mL)로 세척하였다. 여과물을 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(에틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (860 mg)을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 271 (M+H).
단계 5-6. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로필카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헥실-2-메틸프로필카르바메이트를 단계 3에서의 (S)-3차-부틸 1-시클로헥실-3-(에틸아미노)프로판-2-일카르바메이트를 사용하여, 제법 M, 단계 3-4와 유사한 과정을 이용하여 수득하였다. MS ESI +ve m/z 315 (M+H).
제법 Q
(S)-3차-부틸 2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)아지리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00253
단계 1. (R)-메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 히드로클로라이드 염
메탄올 (1200 mL) 중 (R)-2-아미노-3-히드록시프로판산 (105 g, 1 mol)의 용액에, 0℃에서 티오닐 클로라이드 (87.6 mL, 142.8 g, 1.2 mol)를 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 환류하에서 12 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 고체의 (R)-메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 히드로클로라이드 염 (155 g, 수율 100%)을 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (brs, 2 H), 4.08 (s, 1H), 3.79 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H).
단계 2. (R)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노에이트
CH2Cl2 (1200 mL) 중 (R)-메틸 2-아미노-3-히드록시프로파노에이트 히드로클로라이드 (155 g, 1 mol)의 교반된 현탁액에 DIEA (194 g, 1.5 mol)을 첨가하였다. CH2Cl2 (800 mL) 중 Boc2O (218 g, 1 mol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 1N 수성 HCl (600 mL), 포화된 NaHCO3 (500 mL), 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 용액을 이후 건조시키고, 여과하고, 증발하 여 오일의 (R)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (245 g, 수율 96%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.29 (brs, 1 H), 4.35 (s, 1H), 3.91 (dd, J=18, 3.2 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.37 (brs, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
단계 3. (R)-메틸 2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-6-카르복실레이트
DMF (250 mL) 중 (R)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로파노에이트 (27.5 g, 0.126 mol)의 용액에 이미다졸 (25,7 g, 0,378 mol)을 첨가한 후, TBSCl (20.9 g, 0.139 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, EtOAc (300 mL)에 용해하였다. 용액을 포화된 NH4Cl(2 x 100 mL)으로 세척한 후 포화된 NaHCO3 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 이후 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에 제거하여 오일의 (R)-메틸 2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-6-카르복실레이트 (40 g, 수율 95%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.34 (brs, 1 H), 4.35 (m, 1 H), 4.05 (dd, J=13.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J=14, 4.4 Hz, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.02 (s, 6 H).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시프로판-2-일카 르바메이트
0℃에서 MeOH (500 mL) 중 (R)-메틸 2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-6-카르복실레이트 (40 g, 0.12 mol)의 용액에 NaBH4 (38 g, 1 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 진공 중에 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (200 mL)과 EtOAc (2x200 mL)로 분별하였다. 유기층을 NaHCO3 포화수용액으로 세척한 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 알코올 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (36 g, 수율 98%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.15 (brs, 1 H), 3.78 (m, 2 H), 3.68 (m, 2 H), 2.25 (brs, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H).
단계 5. (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
0℃로 냉각된 9:1 THF/CH3CN (600 mL)에 용해된 Ph3P (19.65 g, 75 mmol)의 용액에, DIAD (14.7 mL, 75 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, THF (100 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (15.25 g, 50 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 증발시킨 후에, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석시키고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발한 후, 실리카 크로마토그래피로 정제하여 오일의 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (7.8 g, 수율 54%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.82 (dd, J=16.4, 4.4 Hz, 1 H), 3.64 (dd, J=16.4, 4.8 Hz, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.26 (d, J=6 Hz 1 H), 2.06 (d, J=3.6 Hz 1 H), 1.45 (s, 9 H), 0.89(s, 9H), 0.07(s,6H).
제법 R
(S)-벤질 2-아미노-3-시클로펜틸프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00254
단계 1. (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로펜틸프로판-2-일카르바메이트
100 mL 삼구 둥근바닥 플라스크를 Mg 분말 (720 mg, 30 mmol)로 채운 후, THF (25 mL) 중 시클로펜틸브로마이드 (3.73 g, 25 mmol)의 용액을, 가열건으로 플라스크를 가열하면서 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 대부분의 Mg는 소비되었다. 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 -78℃에서 THF (80 mL) 중 CuBr-SMe2 (307.5 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 산화구리(cupurate)를 30분 동안 교반하고, Et2O (30 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (2.87 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 (2x20 mL) 및 염수 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일의 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로펜틸프로판-2-일카르바메이트 (2.9 g, 수율 81%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.60 (brs, 1 H), 3.58 (m, 3H), 1.81 (m, 3 H), 1.60 (m, 3H), 1.50 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (m, 2 H), 0.89 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H).
단계 2. (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-시클로펜틸프로판-2-일카르바메이트 (2.9 g, 8.1 mmol)를 0℃에서 1 시간 동안 1 M Bu4NF/THF (24.3 mL)로 처리하였다. 반응을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발하여 미정제 (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.60 (brs, 1 H), 3.68 (m, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 1.81 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.50 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.09 (m, 2 H).
단계 3. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로펜틸프로필 메탄술포네이트
CH2Cl2 (30 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트의 용액에 Et3N (3.2 mL, 24.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 CH2Cl2 (10 mL) 중 MsCl (1.1 g, 9.7 mmol)을 적가하였다. 추가 2 시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2X30 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발하여 미정제 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로펜틸프로필 메탄술포네이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.59 (brs, 1 H), 4.27 (dd, J=10, 3.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1,50 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H), 1.09 (m, 2 H).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
메틸아민 알코올 용액 (30 mL) 중 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로펜틸프로필 메탄술포네이트의 용액을 환류하에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 고체의 (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (900 mg, 3 단계에 대한 수율 43%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.66 (brs, 1 H), 3.92 (brs, 1 H), 3.17 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.49 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.10 (m, 2 H).
단계 5. (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트
CH2Cl2 (10 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 및 Et3N (1.5 mL, 10.6 mmol)의 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 CbzCl (720 mg, 4.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가 2 시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL)을 첨가하고, 반응을 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출하고, 유기층을 포화된 수성 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일의 (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (550 mg, 수율 40%)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.57 (brs, 1 H), 3.83 (brs, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 1.81 (m, 3 H), 1.60 (m, 3 H), 1.49 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 1.10 (m, 2 H).
단계 6. (S)-벤질 2-아미노-3-시클로펜틸프로필(메틸)카르바메이트
TFA/CH2Cl2 (10 mL, 20% v/v) 중 (S)-3차-부틸 1-시클로펜틸-3-(N-메틸-N- (2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (550 mg)의 용액을 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3로 중화시키고, CH2Cl2 (3 X 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 포화된 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 (S)-벤질 2-아미노-3-시클로펜틸프로필(메틸)카르바메이트 (420 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
제법 S
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헵틸프로필(메틸)카르바메이트
단계 1-4. (S)-3차-부틸 1-시클로헵틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-시클로헵틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트를 단계 1에서 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, 제법 R, 단계 1-4와 유사한 과정 후에 수득하였다. MS ESI +ve m/z 285 (M+H).
단계 5-6. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸-2-아미노-3-시클로헵틸프로필(메틸)카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로헵틸프로필(메틸)카르바메이트를 제법 M, 단계 3-4에 기술된 것과 유사한 과정을 이용하여 (S)-3차-부틸 1-시클로헵틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트로부터 제조하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.0 (s, 9 H), 0.95 (t, 2 H), 1.12 (m, 2 H), 1.41 (m, 6 H), 1.53 (m, 5 H), 1.62 (m, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.39 (m, 2 H), 4.11 (t, 2 H). MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
하기 화합물들을 상술딘 것과 유사한 과정 후에 제조하였다:
1) 단계 1에서 네오펜틸마그네슘 클로라이드를 사용하여, (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트.
2) 단계 1에서 (2,2-디메틸부틸)마그네슘 브로마이드를 사용하여, (S)-2-(트리메틸실릴)에틸2-아미노-4,4-디메틸헥실(메틸)카르보네이트.
3) 단계 1에서 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-시클로펜틸프로필(메틸)카르바메이트.
제법 T
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00255
단계 1. (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산
250 mL 파르 쉐이커(Parr shaker) 용기를 1.0 g (5.6 mmol)의 (S)-2-아미노- 3-p-톨릴프로판산, 63 mg (0.28 mmol, 5 mol%)의 PtO2, 및 10 mL의 1:1 TFA:물로 채웠다. 용기를 파르 수소첨가 쉐이커에 배치시키고, 50 psi로 가압하고, 2d 동안 흔들어 주었다. LC/MS에 의한 혼합물의 분석은 시스:트랜스 이성질체의 ca 1:1 혼합물로 지시되었다. 내용물을 셀라이트 패드로 여과하고, 사용된 촉매를 추가 물로 세척하였다. 맑은 여과물을 증발시켜 (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산의 TFA염을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산
미정제 TFA 염 (5)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산을 20 mL의 디옥산 및 30 mL의 0.67 M NaOH에 용해하였다. 고체 KOH를 첨가한 후 디-3차-부틸 디카르보네이트 (3.03 g, 13.9 mmol, 1.05 당량)를 첨가하여, 용액의 pH를 14를 초과하도록 상승시켰다. 추가 600 mg의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이때, 모든 유리 아민은 소비되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화된 시트르산을 첨가하여 용액의 pH를 4 미만으로 떨어뜨렸다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고 생성물을 5 x 25 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 끈적한 고체의 미정제 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트
CH2Cl2 (80 mL) 중 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판산 (2.080 g, 7.29 mmol, 1.0 당량), EDC (3.308 g, 2.37 당량), HOBT (1.752 g, 1.78 당량), DIEA (7.6 mL, 6 당량) and EtOH (2.771 g, 4 당량) 중 33 중량% 메틸아민의 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고 200 mL의 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 세차례 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 1.0167 g (47%)의 (S)-3차-부틸 1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.27 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 2.80, 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.85-1.20 (m, 21H), 0.88, 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트
THF (40 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1.0075 g, 3,38 mmol, 1.0 당량)의 용액에 N2하, 0℃에서 7 mL (7 mmol, 2.1 당량)의 1.0 M LiAlH4를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, 나트륨 술페이트 데카수화물 (6.45 g, 20 mmol)을 조심스럽게 첨가하여 과량의 LiAlH4를 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르로 세척 하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 미정제 (S)-3차-부틸 1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트 (1.04 g)를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 285 (M+H).
단계 5-6. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)-프로필메틸카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(4-메틸시클로헥실)-프로필메틸카르바메이트를 제법 M, 단계 3-4에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 (S)-3차-부틸 1-(메틸아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트로부터 제조하였다. MS ESI +ve m/z 329 (M+1).
제법 U
2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(1-메틸시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00256
단계 1. 1-브로모-1-메틸시클로헥산
16.73 g의 1-메틸시클로헥산올 및 50 ml의 수중 48 중량% 브롬산의 혼합물을 실온에서 3d 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 추출물을 감압하에서 증발시켜 24.365 g (94%)의 1-브로모-1-메틸시클로헥산을 수득하고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 71.78, 43.01, 35.28, 25.18, 23.48.
단계 2. 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로파노에이트
벤젠 (30 mL) 중 1-브로모-1-메틸시클로헥산 (7.200 g, 3.0 당량), 트리부틸주석 히드리드 (8 mL, 2.2 당량), 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)아크릴레이트 (3.120 g, 13.26 mmol, 1.0 당량), 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.370 g, 0.17 당량)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시킨 후, 미정제 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로파노에이트를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 356 (M+Na).
단계 3. 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판산
메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로파노에이트, 10.00 g의 KOH, 100 mL의 MeOH, 및 20 mL의 물의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고, Et2O (2x)로 추출하였다. 수상을 100 mL의 2 N HCl로 처리하고, EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 추출물을 감압하에서 증발시켜 1.5150 g (2 단계에서 36%)의 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판산을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 320 (M+H).
단계 4. 벤질 1-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트
THF 중 0.510 g (1.60 mmol)의 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판산, 5 mL의 THF, 및 10 mL의 1.0 M BH3·THF의 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 이후 얼음욕으로 냉각시키고, 20 mL의 MeOH 및 2 mL의 HOAc로 켄칭하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 0.3655 g (75%)의 벤질 1-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 328 (M+Na).
단계 5. 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로필 메탄술포네이트
CH2Cl2 (10 mL) 중 0.3607 g (1.18 mmol)의 벤질 1-히드록시-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트, 0.4 mL (2.87 mmol, 2.43 당량)의 트리에틸아민, 0.1 mL (1.29 mmol, 1.09 당량)의 메탄술포닐 클로라이드의 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 미정제 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로필 메탄술포네이트를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 406 (M+Na).
단계 6. 벤질 1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트
16 mL의 THF 중 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로필 메탄술포네이트 및 10 mL의, EtOH 중 33 중량% 메틸아민을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발하였다. 미정제 벤질 1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 319 (M+H).
단계 7. (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트
상술된 바와 같이 수득된 벤질 1-(메틸아미노)-3-(1-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트, K2CO3 (5.06 g), TeocOSu (0.80 g, 3.08 mmol, 2.6 당량), H20 (20 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 0.2479 g (3 단계에서 45%)의 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 485 (M+Na).
단계 8. 2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(1-에틸시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
250 mL 둥근바닥 플라스크를 0.2479 g (0.54 mmol)의 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(4-메틸시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트, 0.2784 g의 10% Pd/C, 및 20 mL의 MeOH로 채웠다. 반응 혼합물을 수소 풍선하, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후 필터제, 셀라이트® 545를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 증발하여 0.1799 g (100%)의 2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(1-메틸시클로헥실)프로필(메틸)카르보네이트를 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 329 (M+H).
제법 V
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(1-아다만틸)프로필(메틸)카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(1-아다만틸)프로필(메틸) 카르바메이트를 상기 제법 G, 단계 2-4에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-프로판산으로부터 제조하였다.
제법 W
3차-부틸 2-아미노-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00257
단계 1. 2-클로로-1-메톡시비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르보니트릴
벤젠 중 1-메톡시-1,4-시클로헥사디엔 (15.0 g, 0.14 mol) 및 2-클로로아실로니트릴 (17.5 g, 0.20 mol)의 용액을 환류하에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-1-메톡시비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르보니트릴 (14.0 g, 52%)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.44-6.23 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.69-2.50 (m, 2H), 2.27-1.41 (m, 5H).
단계 2. 1-메톡시비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온
에탄올 (175 mL) 중 2-클로로-1-메톡시비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르보니트릴 (14.0 g, 7l mmol) 및 Na2S·9H20 (34.0 g, 142 mmol)의 용액을 환류하에서 14 시간 동안 가열하였다. 용액을 H2O에 붓고, 에테르로 3차례 추출하였다. 합쳐진 추출물을 NH4Cl 포화수용액, H2O, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메톡시비시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-온 (5.7 g, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.46 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.53-1.92 (m, 4H).
단계 3. 1-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-2-온
MeOH (250 mL) 중 1-메톡시비시클로[2.2 2]옥트-5-엔-2-온 (16.5 g, 0.11 mol)의 용액에 라니-Ni (3.3 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 및 H2 분위기하 45 psi에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다(8.0 g, 40%). 얻어진 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 중에 농축하여 1-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-2-온 (15.0 g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.33 (s, 3H), 2.32 (d, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.49-1,95 (m, 8H).
단계 4. 1 -메톡시비시클로[2.2.2]옥탄
칼륨 히드록사이드 (17 g, 250 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (220 mL) 중 85% 히드라진의 용액에 1-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄-2-온 (11.0 g, 71.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 195℃로 가열하고, 추가 1시간 동안 가열하였다. 플라스크를 이후 증류를 위해 고정시키고, 대략 20 mL (두개의 층)의 액체를 195℃ 에서 1 시간에 걸쳐 수집하였다. 이후 물 (215 mL)을 반응물에 3시간에 걸쳐 적가하여 제 2 분획물의 증류물 (대략 180 mL)을 수득하였다. 합쳐진 증류물을 에테르 (3 x 80 mL)로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 휘발성 물질을 제거하여 1-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄 (4.5 g, 45%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.14 (s, 3H), 1.63-1.59 (m, 6H), 1.58-1.51 (m, 6H), 1.47 (m, 1H).
단계 5. 1-브로모비시클로[2.2.2]옥탄
1-메톡시비시클로[2.2.2]옥탄 (4,0 g, 28 mmol) 및 아세틸 브로마이드 (6.2 g, 50.4 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 10 방울의 주석 클로라이드를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후에, 온도를 20 내지 25℃로 상승시키고, 동일한 온도에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 0℃로 냉각한 후에, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 물 (150 mL)에 붓고, 에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 에테르층을 합치고, 수성 나트륨 비카르보네이트 및 물로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 1-브로모비시클로[2.2.2]옥탄 (4.0 g, 75%)을 수득하고, 이를 다음 단계를 위하여 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.81-1.63 (m, 6H), 1.52 (m, IH).
단계 6. 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프 로파노에이트
메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)아크릴레이트 (2.05 g, 0.0095 mol, 1 당량), 1-브로모비시클로[2.2.2]옥탄 (1.8 g, 0.0095 mmol, 1 당량) 및 AIBN (0.312 g, 0.0019 mol, 0.2 당량)을 벤젠 (30 mL)에 용해하고, 환류하에 가열하였다. Bu3SnH (5.53 g, 0.019 mol, 2 당량)를 이후 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc/원유 에테르 = 1:9)로 정제하여 폼(foam)의 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (480 mg, 15%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (m, 5H), 5.13 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.8-1.1 (m, I5H), 1.28 (m, 1H).
단계 7. 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로파노에이트 (720 mg, 2.087 mmol, 1 당량)를 15 mL의 MeOH에 용해하였다. NaBH4 (631 mg, 16.7 mmol, 8 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHSO3 (20 mL)를 첨가하고, 혼합물의 pH를 NaHSO3 (s)로 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 증발시키고, EtOAc (20 mL x 5)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 증발시켜 오일의 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-히드록시프로판-2- 일카르바메이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 318 (M+H).
단계 8. 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로필 메탄술포네이트
CH2Cl2 (100 mL) 중 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (668 mg, 2.1 mmol, 1 당량), TEA (638 mg, 6.3 mmol, 3 당량)의 용액에 0 내지 5℃에서 MsCl (289 mg, 2.52 mmol, 1.2 당량)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, CH2Cl2 (20 mL x 4)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 증발시켜 오일의 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로필 메탄술포네이트 (1.1 g, 미정제)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 수득하였다.
단계 9. 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로필 메탄술포네이트 (830 mg, 2.1 mmol)를 MeOH 중 15 mL의 NH2Me에 용해하고, 30 내지 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하여 오일의 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1.0g, 미정제)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 331 (M+H).
단계 10. 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(N-메틸-N-3차-부톡시카르보 닐아미노)프로판-2-일카르바메이트
CH2Cl2 (50 mL) 중 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (695 mg, 2.1 mmol, 1 당량) 및 TEA (636 mg, 6.3 mmol, 3 당량)의 용액에 Boc2O (681 mg, 3.15 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL x 4)로 추출하고, 유기상을 합치고 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (EtOAc/원유 에테르 = 1:4)로 정제하여 백색 폼의 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-3-(N-메틸-N-3차-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일카르바메이트 (250 mg, 28%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (m, 5 H), 5.09 (m, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 2.76 (d, 2 H), 1.44 (s, 9H), 1.52-1.13 (m, 15 H).
단계 11. 3차-부틸 2-아미노-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로필(메틸)카르바메이트
12M의 무수 MeOH 중 벤질 1-(비시클로[2.2.2]옥탄-I-일)-3-(N-메틸-N-3차-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일카르바메이트 (250 mg, 0.58 mmol) 및 Pd(OH)2 (20%, 60 mg)의 혼합물을 20 psi H2하에서 2 시간 동안 수소첨가하였다. TLC (EtOAc/원유 에테르 = 1:2)는 반응의 완결을 지시하였다. 혼합물을 이후 여과하고 증발시켜 오일의 3차-부틸 2-아미노-3-(비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)프로필(메틸)카 르바메이트 (150 mg, 87%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 수득하였다.
제법 X
(±) 3-벤질 7-3차-부틸 3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3,7-디카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00258
단계 1. 벤질 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
CH2Cl2 (50 mL) 중 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (5.0 g, 60.15 mmol) 및 트리에틸아민 (16.77 mL, 2 당량)의 용액을 0℃(빙수욕)로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 (9.7 mL, 1.1 당량)를 서서히 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (300 mL)로 희석하고, 5% 수성 HCl (2 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축후에, 벤질 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (9.93 g, 78% 수율)을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 218 (M+1).
단계 2. 벤질 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (75 mL) 중 벤질 5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (9.93 g, 45.76 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 고체 m-클로로퍼옥시벤조산 (77%, 15.38 g, 1.5 당량)을 첨가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 1시간 후에 백색 침전물이 형성되었다. 추가 1 시간 동안 교반한 후에 반응을 종결하였다. 혼합물을 에테르 (300 mL)로 희석하고, 5% 수성 NaOH (2 x 40 mL), 25% Na2S2O3 수용액 (3 x 20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 농축 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 벤질 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (7.87 g, 74% 수율)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 234 (M+1).
단계 3. 트랜스-벤질 4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 7-옥사-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트 (6.78 g, 29.1 mmol), 나트륨 아지드 (3.78 g, 2 당량), 및 암모늄 클로라이드 (1.56 g, 1 당량)를 메탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL)에 용해하였다. 혼합물을 65℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올을 진공하에서 제거하였다. 수성 잔부를 에테르 (3 x 120 mL)로 추출하였다. 합쳐진 에테르층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 농축하여 위치이성질체, 트랜스-벤질 4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-히드록시피페리 딘-1-카르복실레이트 (8.07 g, 정량)의 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 277 (M+1).
단계 4. 트랜스-벤질 4-아지도-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
트랜스-벤질 4-아지도-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (8.07 g, 29.1 mmol) 및 피리딘 (6 mL, 2.55 당량)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 고체 p-TsCl (11.1 g, 2.1 당량)을 첨가하였다. 5분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 (300 mL)로 희석하고, 5% HCl(3 x 35 mL), 포화 수성 NaHCO3 (40 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 농축 후에, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (120 g 실리카겔 컬럼, 헥산 중 0 내지 50% EtOAc 구배)로 정제하여 트랜스-벤질 4-아지도-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아지도-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (12.18 g, 97%)의 혼합물을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 431 (M+1).
단계 5. 트랜스-벤질 4-아미노-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아미노-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 메탄올 (30 mL) 중 CuSO4·5H2O (642 mg, 0.5 당량)의 용액에 NaBH4 (200 mg, 1.05 당량)를 첨가하였다. 교반된 검정색 현탁액에 메탄올 (20 mL) 중 트랜스-벤질 4-아지도-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3- 아지도-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.21 g, 5.14 mmol)의 용액을 첨가하였다. 추가의 NaBH4 (578 mg, 3 당량)를 1 시간에 걸쳐 4번 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (70 mL)로 희석하고, 물 (15 mL), NH4Cl 포화수용액 (2 x 10 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 농축하여 트랜스-벤질 4-아미노-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아미노-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.34 g, 64%)를 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 405 (M+1).
단계 6. (±) 3-벤질 7-3차-부틸 3,7-디아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3,7-디카르복실레이트
위치이성질체, 트랜스-벤질 4-아미노-3-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 및 트랜스-벤질 3-아미노-4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (274 mg, 0,678 mmol) 및 DIEA (177 ㎕,, 1.5 당량)를 메탄올 (8 mL)에 용해하고, CEM 마이크로파 반응기에서 80℃로 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, CH2Cl2 (10 mL)에 다시 용해하였다. (Boc)2O (150 mg, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카겔 컬럼, 헥산 중 0 내지 45% EtOAc 구배)로 정제하여 (±) 3-벤질 7-3차-부틸 3,7-디아자비시클로[4.1.0]헵탄-3,7-디카르복실레이트 (227 mg, 정량)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 355 (M+Na).
하기 화합물을 상술된 것과 유사한 과정 후에 제조하였다:
1) 단계 1에서 2,5-디히드로-1H-피롤을 사용하여, 3-벤질 -3차-부틸 3,6-디아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실레이트.
제법 Y
(±)-(3S,4R)-벤질 3-아미노-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00259
단계 1. (±)-트랜스-벤질 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-3-벤질 7-3차-부틸 3,7-디아자-비시클로[4.1.0]헵탄-3,7-디카르복실레이트 (62 mg, 0.187 mmol), CuI (8 mg, 0.2 당량), 및 교반막대를 100-mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고 N2 가스로 채웠다(3X). 건조 THF (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시켰다. THF 중 (시클로부틸메틸)마그네슘 브로마이드 (620 mL, 3 당량, ~0.89 M)를 서서히 첨가하였다. 8분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 20분 후에, 반응 혼합물은 검정색으로 변하였다. 추가 2 시간 동안 교반한 후에, 반응은 완결되었다. NH4Cl 포화수용액 (5 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)과 NH4Cl 포화수용액 (20 mL)으로 분별하였다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 EtOAc층을 물 (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 농축 후에, 잔류물을 길손(Gilson)으로 정제하여 (±)-트랜스-벤질 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (14 mg, 19% 수율)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 425 (M+Na).
단계 2. (±)-트랜스-벤질 3-아미노-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-트랜스-벤질 3-(3차-부톡시카르보닐아미노)-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (14 mg, 0.035 mmol)를 1:1 2N 수성 HCl:아세토니트릴 (8 mL)에 용해하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% NaOH 수용액으로 약 pH 9의 염기성으로 만들었다. 아세토니트릴을 진공하에서 제거하였다. 수성 잔류물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 농축하여 (±)-트랜스-벤질 3-아미노-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.9 mg, 85% 수율)를 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 303 (M+Na).
하기 화합물을 상술된 것과 유사한 과정 후에 제조하였다:
1) 단계 1에서 (±)-3-10 벤질 6-3차-부틸 3,6-디아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실레이트 및 이소부틸마그네슘 브로마이드를 사용하여, (+)-트랜스-벤질 3-아미노-4-이소부틸피롤리딘-1-카르복실레이트.
제법 Z
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((1s,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로필-(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00260
단계 1a-e. (±)-3차-부틸((1r,2R,4S)-2-플루오로-4-(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란
(1S,3r,5R)-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-3-일메탄올 (2.73 g, 24.0 mmol, 1.0 당량)), NEtiPr2 (6.8 g, 48.0 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (2.9 g, 24 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 피발로일 클로라이드 (5.80 g, 48.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔대기에 옮기고, 용액을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 에폭시에스테르를 헥산 중 0 내지 27% EtOAc로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 4.1 g (86% 수율)의 에폭시 에스테르를 수득하였다.
상기 에폭시드 (4.1 g, 20.7 mmol)를 10 mL의 NEt3(HF)3에 용해하고, 혼합물을 17 시간 동안 117℃로 가열하였다. 이후에, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 10% K2CO3를 첨가하여 과량의 HF를 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 0.5 M HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 플루오로히드린 (4.53 g)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
미정제 플루오로히드린 (4.53g, > 20 mmol), TBSCl (6.23 g, 42 mmol, 2.0 당량) 및 이미다졸 (5.72 g, 84.0 mmol, 4.0 당량)을 10 mL의 DMF에 용해하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후에 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류물을 Et20와 물로 분별하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 0.5 M HCl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 이러한 용액을 0℃로 냉각시키고, THF 중 LiAlH4의 용액 (1.0 M, 21 mL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 1시간 후에, 염수를 적가하여 과량의 LiAlH4를 켄칭하고, 얻어진 슬러리를 ca 10 g의 셀라이트를 첨가하여 분산시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켜 1.20 g (5.2 mmol, 25 % 수율)의 요망되는 알코올을 수득하였다.
상기 알코올 (1.10 g, 4.4 mmol, 1.0 당량), PPh3 (1.45 g, 5.5 mmol, 1.25 당량), 및 이미다졸 (1.0 g, 14.7 mmol, 3.3 당량)을 THF에 용해하였다. 요오드 (1.4 g, 5.5 mmol, 1.25 당량)를 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 용매를 제거하 고, 혼합물을 Et2O로 용리하면서 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 요오디아디를 헥산중 0 내지 7% EtOAc로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 1.31 g (83% 수율)의 (±)-3차-부틸((1r,2R,4S)-2-플루오로-4-(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란을 수득하였다.
단계 2a-c. (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((1r*,3S*,4S*)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸)프로파노에이트
(R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (134 g, 7.24 mmol, 1.5 당량)을 9 mL의 THF에 용해하고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. nBuLi (2.9 mL, 7.24 mmol, 1.5 당량)의 2.5M 용액을 15분에 걸쳐 첨가하고, 얻어진 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. THF (9 mL) 중 (±)-3차-부틸((1r,2R,4S)-2-플루오로-4-(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란 (1.73 g, 4.83 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, -20℃로 가온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 60 mL의 1:1 CH3CN:2.0 M HCl에 용해하였다. 주변 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 30 mL의 CH3CN에 다시 용해하였다. 여기에 30 mL의 10% K2CO3를 첨가한 후 3.3 g (15 mmol, 3.0 당량)의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빠르게 교반하였다. 이후, 용액을 증발시켰다. 황색 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 10% K2CO3, 0.5 M HCl, 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 요망되는 보호된 아미노산을 0 내지 41% EtOAc로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 1114 mg (3.63 mmol, 75% 수율)의 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((1r*,3S*,4S*)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 3. (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((1s,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트
(S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((1r*,3S*,4S*)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸)프로파노에이트 (798 mg, 2.35 mmol, 1,0 당량), C4F9SO2F (1425 mg, 4.7 mmol, 2.0 당량), NEt3(HF)3 (1138 mg, 7.1 mmol, 3.0 당량) 및 NEt3 (1427 mg, 14.1 mmol, 6.0 당량)를 THF에 용해하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 10% K2CO3를 첨가하여 과량의 HF를 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 0.5 M HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 디플루오라이드를 헥산 중 0 내지 29%의 EtOAc로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 423 mg (1.24 mmol, 53% 수율)의 순수한 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((1s, 3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트를 ㅅ수득하였다.
단계 4a-f. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((1s,3R,4S)-3,4-디플루오 로시클로펜틸)프로필 (메틸)카르바메이트
리튬 히드록사이드 수화물 (48 mg, 1.14 mmol, 3.0 당량)을 1.0 mL의 물에 용해하였다. 이를 10 mL의 THF 중 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((1s,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트 (116 mg, 0.379 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 10% 시트르산(~2 mL)를 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, 혼합물을 물과 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발하였다. 얻어진 산을 THF (10 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 보란 (THF 중 1.0 M, 3.0 mL, 8.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.25 M HCl을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 이는 88 mg의 요망되는 아미노 알코올을 수득하였다.
아미노 알코올 (88 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량), 토실 클로라이드 (420 mg, 2.21 mmol, 7.9 당량) 및 DABCO (50 mg, 0.445 mmol, 1.6 당량)를 피리딘에 용해하고, 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc/0.5 M HCl로 처리하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 0.5 M HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 토실레이트를 헥산 중 0 내지 29 % EtOAc로 용리하면서, 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 토실레이트를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
상기 토실레이트를 MeOH 중 20 mL의 33% NH2Me에 용해하였다. 혼합물을 45℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Et20에 용해하고, K2CO3, 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 아민을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
상기 아민을 10 mL의 1:1 아세토니트릴/10% 수성 K2CO3에 용해하였다. TeocOSu (64 mg, 0.275 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공 중에 제거하고, 생성물을 2 x 20 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 0 내지 29% E섀Ac로 용리하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 보호된 아민 (35 mg, 0.075 mmol, 4 단계에 대해 27% 수율)을 분리하였다.
(S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((1s,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트를 단계 4에서 3차-부틸 (S)-1-((1S,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트를 사용하여 제법 M, 단계 4의 과정과 유사한 과정으로 수득하였다.
제법 A1
3차-부틸 (S)-2-아미노-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00261
단계 1-5. (±)-3차-부틸((1r,2R,4R)-2-플루오로-4-(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란
(±)-3차-부틸 ((1r,2R,4R)-2-플루오로-4-(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란을 단계 1에서 (1S,3s,5R)-6-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-3-일메탄올을 사용하여 제법 Z, 단계 1-5와 유사한 과정을 사용하여 수득하였다.
단계 6. (2S,5R)-2-(((1r*,3R*, 4R*)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로시클로펜틸)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진
건조 THF (30 mL) 중 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (1.2 g, 1.5 당량)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 4.08 mL, 1.5 당량)를 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 건조 THF (8 mL) 중 (±)-3차-부틸((1r,2R,4R)-2-플루오로-4-(요오도메틸)시클로펜틸옥시)디메틸실란 (1.56 g, 4.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, NH4Cl 포화용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과하고, 농축한 후, 잔류물을 ISCO (40 g 컬럼, 헥산 중 0-25% EtOAc)로 정제하여 맑은 오일의 (2S,5R)-2-(((1r*,3R*,4R*)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로시클로펜틸)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (1.81 g, 정량수율)을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 415 (M+1).
단계 7. (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r*,3R*,4R*)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸)프로파노에이트
(2S, 5R)-2-(((1r*,3R*,4R*)-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-4-플루오로시클로펜틸)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (500 mg, 1.21 mmol)을 1 N HCl 용액 및 아세토니트릴 (50 mL)의 1:1 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. K2CO3 (840 mg, 5 당량) 및 CbzOSu (903 mg, 3 당량)를 잔류물에 첨가하였다. 1:1 물 및 아세토니트릴 (50 mL)에 용해하고, 이러한 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축한 후, 잔류물을 ISCO (40 g 컬럼)로 정제하여 274 mg (67 % 수율)의 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐 아미노)-3-((1r*,3R*,4R*)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸)프로파노에이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 362 (M+Na). 1H NMI (CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.34(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.82(d, 1H), 4.39, 4.19(m, 2H), 3.73(s, 3H), 2.43-2.24(m, 2H), 2.09-1.38(m, 6H). 19F NMR (CDCl3) δ - 175.92.
단계 8. (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트
CH2Cl2 (6 mL) 중 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r*,3R*,4R*)-3-플루오로-4-히드록시시클로펜틸)프로파노에이트 (135 mg, 0.398 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, DAST (100 ㎕, 2 당량)를 서서히 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. NaHCO3 포화용액 (10 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2 (25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 55 mg (41% 수율) (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 364 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) δ 7.35(m, 5H), 5.33(d, 1H), 5.10(s, 2.H), 4.89(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.37(td, 1H), 3.74(s, 3H), 2.30-2.07(m, 2H), 1.99(m, 1H), 1.80-1.60(m, 3H). 19F NMR (CDCl3) δ -199.81.
단계 9. (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로필 메탄술포네이트
건조 THF (8 mL) 중 (S)-메틸2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로파노에이트 (218 mg, 0.64 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF 중 2.0M LiBH4 용액 (640 ㎕, 2 당량)을 서서히 첨가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5% HCl (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 분리 후에, 수상을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 농축한 후에, 미정제 생성물을 CH2Cl2 (6 mL) 및 피리딘 (1.5 mL)에 다시 용해하였다. DMAP (40 mg, 0.5 당량) 및 메틸술포닐 클로라이드 (174 ㎕, 13.5 당량)를 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc (35 mL)에 용해하고, 5% HCl (2 x 12 mL), NaHCO3 포화용액 (12 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과하고, 농축한 후에, 잔류물을 ISCO (12 g 컬럼, 헥산 중 5%-80% EtOAc)로 정제하여 187 mg (75% 수율)의 맑은 오일의 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로필 메탄술포네이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 393 (M+1). 1H NMR (CDCl3) δ 7.34(m, 5H), 5.09(s, 2H), 5.01(m, 1H), 4.83(d, 2H), 4.20(m, 2H), 3,94(m, 1H), 2.96(s, 3H), 2.46-1.92(m, 3H), 1.67(m, 4H). 19F NMR (CDCl3) δ-196.74.
단계 10. 벤질 (S)-1-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-3-(N-메틸-N-3차-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일카르바메이트
(S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로필 메탄술포네이트 (187 mg, 0.478 mmol), 에탄올 중 33% 메틸아민 (2 mL) 및 에탄올 (2 mL)을 혼합하고, CEM 마이크로파 오븐에서 90℃로 20 분 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 농축하고, CH2Cl2 (6 mL)에 다시 용해하였다. (Boc)20 (200 mg, 2 당량) 및 Et3N (164 ㎕, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 72 mg (2 단계에 대해 35% 수율)의 맑은 오일의 벤질 (S)-1-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-3-(N-메틸-N-3차-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 449 (M+Na).
단계 11. 3차-부틸 (S)-2-아미노-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로필(메틸)카르바메이트
벤질 (S)-1-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-3-(N-메틸-N-3차-부톡시카르보닐아미노)프로판-2-일카르바메이트 (72 mg, 0.169 mmol), PdCl2 (촉매량, ca 15 mg)을 메탄올 (20 mL)과 혼합하였다. 혼합물을 파르 수소첨가 쉐이커에서 30 psi H2 분위기에서 30분 동안 배치시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 51 mg (정량 수율)의 미정제 3차-부틸 (S)-2-아미노-3-((1r,3R,4S)-3,4-디플루오로시클로펜틸)프로필(메틸)카르바메이트를 수득하였다.
제법 B1
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00262
단계 1. L-티로신 메틸 에스테르
CH3OH (680 mL) 중 L-티로신 (45.3 g, 0.25 mol)의 용액에, 0℃에서 SOCl2 (44.6 g, 0.375 mol)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 L-티로신 메틸 에스테르 (49.2 g, 100 %)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2. L-N-Boc-티로신 메틸 에스테르
CH2Cl2 (700 mL) 중 Boc2O (60 g, 0.275 mol)의 용액을 0℃에서 CH2Cl2 (200 mL) 중 L-티로신 메틸 에스테르 (49.2 g, 0.25 mol) 용액에 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 농축하여 미정제 에스테르를 수득하고, 이를 컬럼으로 정제하여 순수한 L-N-Boc-티로신 메틸 에스테르 (68.1 g, 92%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.96 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 296 (M+1).
단계 3. (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시시클로헥실)프로파노에이트
메탄올 (1200 mL) 중 N-Boc-티로신 메틸 에스테르 (68.1 g, 0.231 mol)의 용액에 Rh/C (13.6 g, 습윤된 탄소 상 5%)을 첨가하고, 55 내지 60℃ 및 55 psi하에서 하룻밤 동안 수소첨가하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축하여 오일의 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시시클로헥실)프로파노에이트 (59.5 g, 85.6%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.90 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 2.00-0.80 (m, 11H), 1.43 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 303 (M+1).
단계 4. (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-옥소시클로헥실)프로파노에이트
건조 CH2Cl2 (480 mL) 중 옥살릴 디클로라이드 (49.5 g, 0.39 mol)의 용액에 -65℃에서 약 0.5 내지 1 시간 동안 건조 CH2Cl2 (200 mL) 중 건조 DMSO (60.8 g, 0.78 mol)의 용액을 적가하였다. 이후 건조 CH2Cl2 (600 mL) 중 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시시클로헥실)프로파노에이트 (59.5 g, 0.197 mol)의 용액을 약 0.5 내지 1 시간 동안 상기 혼합물에 적가하였다. -50 내지 -30℃에서 4 내지 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 158 mL의 Et3N를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용액에 포화 NaHCO3를 첨가하고, EtOAc로 추출하고, H20, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-옥소시클로헥실)프로파노에이트 (39.5 g, 67 %)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.00 (d, J=8.OH, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.40-1.30 (m, 11H), 1.44 (s, 9H). MS EM +ve m/z 301 (M+1).
단계 5. (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로파노에이트
건조 벤젠 (600 mL) 중 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-옥소시클로헥실)프로파노에이트 (29.9 g, 0.1 mol)의 용액에 0℃에서 DAST (32.5 g, 0.2 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 N2 분위기하에서 환류하면서 2 내 지 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (400 mL) 및 EtOAc (300 mL)로 처리하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 미정제 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로파노에이트 (28.6 g, 89%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.93 (brs, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.30-1.10 (m, 11H), 1.44 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 322 (M+1).
단계 6. (S)-3차-부틸 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 0℃의 EtOH (600 mL) 중 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로파노에이트 (28.6 g, 0.089 mol)의 용액에 NaBH4 (27.1 g, 0.713 mol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, (S)-3차-부틸 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (25.7 g, 99%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.61 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.45- 1.10 (m, 11H), 1.44 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 295 (M+1).
단계 7-10. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트를 단계 3에서 (S)-3차-부틸 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 사용하여 제법 S, 단계 3-6과 유사한 과정으로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400M Hz) δ 4.17 (t, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.61 (dd, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.12-1.16 (m, 11H), 1.00 (t, 2H), 0.04 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 351 (M+1).
제법 Cl
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((5)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00263
단계 1. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸) 펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
무수 DCM (6 mL) 중 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-(히드록시메틸)-5- 옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (244 mg, 0.63 mmol)의 용액에 피리딘 (2 mL) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. TsCl (360 mg, 1.88 mmol)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 1 N HCl(2회, 50 ml + 20 ml)로 세척한 후, H2O, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 증발 후에, 잔류물을 헥산 중 0 내지 20%로 용리하면서 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (317 mg, 수율 93%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 564 (M+Na).
단계 2. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((메틸아미노)메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3 -카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.55 mmol)을 EtOH 중 30% MeNH2 (60 mL)에 용해하고, 용액을 압력 밀봉된 용기에서 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-5 -3차-부톡시-2-((메틸아미노)메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (212 mg, 95%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 401 (M+H).
단계 3. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)메틸)옥사졸리딘-3 -카르복실레이트
무수 MeOH 중 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((메틸아미노)메틸)-5-옥 소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (212 mg, 0.53 mmol)의 용액에 MeOH 중 NaOMe 용액 (33%, 0.4 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 용해하고, 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (160 mg, 92%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 564 (M+Na).
단계 4. 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일카르바메이트
MeOH (10 mL) 중 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (230 mg, 0.70 mmol)의 용액에 p-TSA (30 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TEA (1 mL)를 첨가한 후 Boc2O (30 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 287 (M+H).
단계 5-8.2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)프로필(메틸) 카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-1-메틸-6-옥소피페리딘-3-일)프로필(메틸)카르바메이트를, 단계 4c에서 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-1-메틸- 6-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용하여 제법 Z와 유사한 과정으로 수득하였다.
제법 D1
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00264
단계 1. (5)-3차-부틸 I-아미노-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일카르바메이트
NH3/MeOH (50 mL) 중 (S)-3차-부틸 2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)아지리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 17.42 mmol)의 용액을 50 내지 60℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 1-아미노-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일카르바메이트 (2.5 g, 47%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.67 (m, 3 H), 2.88 (d, 2H), 2.71 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.0 (s, 6 H).
단계 2. (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-클로로펜탄아미도) 프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-아미노-3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)프로판-2-일카르바메이트 (1 g, 3.29 mmol)를 10 mL의 CH2Cl2로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 Et3N (0.731 g, 7.24 mmol)를 첨가한 후, 5-클로로-펜타노일 클로라이드 (0.557 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후, NaCl 포화 용액을 첨가하였다. 유기층을 EA로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-클로로펜탄아미도)프로판-2-일카르바메이트 (1.2 g, 86%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.31 (s, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.65 (m, 3H), 3.53 (m, 2 H), 3.40 (m, 2H), 2.18 (t, 2 H), 1.78 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.0 (s, 6 H).
단계 3. (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트
DMF (10 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-(5-클로로펜탄아미도)프로판-2-일카르바메이트 (500 mg, 1.18 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후에, NaH (52 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 처리하고, NaCl 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 미정제 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2- 옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다 (370 mg, 81%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.25 (d, 1H), 4.04-3.81 (m, 2 H), 3.67-3.20 (m, 4H), 2.36 (m, 2 H), 1.78 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.0 (s, 6 H).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-히드록시-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트
CH3CN (3 mL) 중 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트 (370 mg, 0.96 mmol)의 용액에 TBAF (750 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 내지 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 이후 EA를 첨가하였다. 이러한 용액을 염수, 물로 세척하고, 다시 농축하여 미정제 (S)-3차-부틸 1-히드록시-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트 (260 mg 100 %)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5-8. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필(메틸)카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필(메틸)카르바메이트를 단계 3에서 (S)-3차-부틸 1-히드록시-3-(2-옥소피페리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용하여, 제법 S, 단계 3-6과 유사한 과정으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.15 (t, 2 H), 3.21-3.37 (m, 7H), 2.94 (s, 3 H), 2.39 (m, 2 H), 1.80 (m,4H), 0.99 (t,2H), 0.0 (s,9H).
제법 E1
(R)-3차-부틸 2-아미노-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00265
단계 1. (R)-메틸2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-클로로부탄아미도)프로파노에이트
메탄올 (80 mL) 중 (R)-메틸 3-아미노-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로파노에이트 히드로클로라이드 (4.0 g, 0.014 mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 Et3N (3.3 g, 31 mmol)을 첨가한 후, 4-클로로부타노일 클로라이드 (2.3 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 염수 (200 mL)로 켄칭하고, 유기층을 CH2Cl2로 추출하고, 1N HCl, 포화된 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 미정제 (R)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-클로로부탄아미도)프로파노에이트 (5.0 g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.35 (m, 5H) 6.01 (s, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.42 (t, 5H), 3.68-3.50 (m, 6H), 2.32 (t, 2H), 2.08 (t, 2H).
단계 2. (R)-벤질 1-(4-클로로부탄아미도)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
100 mL의 무수 MeOH 중 (R)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(4-클로로부탄아미도)프로파노에이트 (5,0 g, 14 mmol)의 용액에 NaBH4 (12.9 g, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 NaHCO3를 사용하여 pH 8-9로 조절하고, 혼합물을 거의 건조상태로 증발시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (R)-벤질 1-(4-클로로부탄아미도)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (3.9 g, 수율 85%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.30 (m, 5H) 5.13 (d, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.08 (t, 2H).
단계 3. (R)-벤질 1-히드록시-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트
DMF 중 (R)-벤질 1-(4-클로로부탄아미도)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (3.9 g, 11.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후 NaH (0.72 g, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DMF를 고진공하에서 제거 하고, 잔류물을 EtOAc로 처리하고, 1N HCl, 포화된 NaHCO3, NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-벤질 1-히드록시-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트 (1.1 g, 수율 33%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.27 (m, 5H), 5.45 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.07 (t, 2H).
단계 4-7. (R)-3차-부틸 2-아미노-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필(메틸)카르바메이트
(R)-3차-부틸 2-아미노 3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필(메틸)카르바메이트를 단계 8에서 (R)-벤질 1-히드록시-3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용하여, 제법 W, 단계 8-11과 유사한 과정으로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.32 (s, 1H) 3.48 (s, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.79 (d, 1H), 2.42 (m, 1H,), 2.07 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
제법 F1
(S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00266
단계 1. (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
무수 THF (200 mL) 중 HMDS의 용액에 헥산 중 2.5 M nBuLi (130 mL)를 적가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -78℃에서 교반된 무수 THF (1600 mL) 중 N-Boc 피로글루탐산 에스테르 (80 g, 0.311 mol)의 용액에 THF 중 리튬 헥사메틸디실아지드의 상기 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, THF (200 mL) 중 3-브로모프로펜 (38.47 g, 0.318 mol)을 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 암모늄 클로라이드 포화용액 (600 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (15 g, 16%)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 5.4-5.3 (m, 1H), 5.1-5.0 (m, 2H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.3-4.2 (m, 2H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 2 H), 1.5-1.4 (s, 9 H), 1.3-1.2 (t, 3 H).
단계 2. 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르 바메이트
MeOH/H20 (700/70 mL) 중 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2 디카르복실레이트 (30 g, 0.1 mol)의 용액에 NaBH4 (25 g, 0.66 mol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl (300 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, EA (3x250 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트 (22 g, 85%)을 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 5.8-5.7 (m, 1H), 5.1-5,0 (m, 2 H), 4.9-4.8 (d, 1 H), 3,7-3.5 (m, 4 H), 2.2-2.0 (m, 2 H), 1.7-1.5 (m, 2 H), 1.5-1.4 (s, 9 H).
단계 3. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트 (6.8 g, 26.2 mmol)를 아세톤 (150 mL)에 용해한 후, BF3·Et2O (2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2,2-디메톡시프로판 (4.1 g, 39.4 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, TEA (0.5 mL)를 첨가하고, 추가 5 분 동안 교반한 후 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 Et20 (300 mL)에 용해하고, 1 N HCl (80 mL), 포화 수성 NaHCO3 (80 mL), 염수 (80 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 미정제 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (7.5 g, 96%)을 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 1.4-1.5 (m, 13 H), 1.5-1.6 (d, 6 H), 1.6-1.9 (m, 2 H), 2.0-2.1 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 5.0-5.1 (m, 2 H), 5.7-5.8 (m, 1H).
단계 4. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메옥사졸리딘-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (200 mL) 중 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (11.5 g, 38.4 mmol), 이미다졸 (7.84 g, 115.2 mmol) 및 DMAP (234 mg, 1.92 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (100 mL) 중 TBSCl (8.68 g, 57,6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 수층을 CH2Cl2 (3 X 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (70 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (9 g, 57%)를 수득하였다.
단계 5. (S)-3차-부틸4-((S)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-히드록시부틸)-2,2 -디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
건조 CH2Cl2 (250 mL) 중 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (15 g) 용액을, 반응 혼합물이 -78℃에서 청색으로 변할 때까지 O3의 기류로 처리하여다. 시스템을 이후 O2로 세정하여 과량의 오존을 제거하였다. Me2S를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공 중에 제거하여 미정제 생성물 (12 g)을 수득하였다. 미정제 생성물을 250 mL의 건조 THF에 용해하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, LiAlH4를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응을 40 mL의 H2O 이후 120 mL의 1 N NaOH로 켄칭하였다. 얻어진 백색 슬러리를 셀라이트로 여과하고, 맑고 무색의 여과물을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후 진공 중에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 플래시 컬럼으로 정제하여 순수한 생성물 (S)-3차-부틸 4-((S)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-히드록시부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (5.2 g, 34%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.46 (s, 12H), 1.50 (m, 3H), 1.53 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.90 (m, 1H).
단계 6. (S)-3차-부틸 4-((S)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(메틸술포닐옥시)부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
0℃에서 CH2Cl2 중 (S)-3차-부틸 4-((S)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-히드록시부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 및 TEA의 용액에 MsCl의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 유기상을 증류하여 미정제 생성물 (S)-3차-부틸 4-((S)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(메틸술포닐옥시)부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6.2g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.06 (s, 6H, 0.89 (s, 9H), 1.46 (s, 12H), 1.50 (s, 3H), 1.53 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (m, 1H).
단계 7. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
200 mL의 THF 중 (S)-3차-부틸 4-((S)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-4-(메틸술포닐옥시)부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6.2 g)의 용액에 TEAF를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 세척하고, EA로 역추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼으로 정제하여 미정제 생성물 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2.4 g, 67 %)을 수득하였다.
제법 G1
3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르보네이트
Figure 112008042445618-pct00267
단계 1. (S)-3차-부틸4-((R)-2-(알릴옥시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
무수 THF (600 mL) 중 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (30 g, 100 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 NaH (60%, 16 g, 400 mmol, 4 당량)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후 알릴 브로마이드 (48 g, 400 mmol, 4 당량)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EA (3x)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(PE:EA=100:1→60:1), (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(알릴옥시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (26.15g, 77.0%)를 수득하였다.
단계 2. (S)-3차-부틸2,2-디메틸-4-(((R,Z)-2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 중 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(알릴옥시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (700 mg, 2.06 mmol, 1 당량)의 용액에 그룹스 촉매(Grubbs catalyst) 제 2 세대 ((1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로 (페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 (173 mg, 0.21 mol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하에서 4 시간 동안 교반하고 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(PE:EA=100:1), (S)-3차-부틸-2,2-디메틸-4-(((R,Z)-2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (563 mg, 88%)를 수득하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-((R)-옥세판-3-일메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R,Z)-2,3,4,7-테트라히드로옥세핀-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 EtOH에 용해한 후, 라니-Ni을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하여 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-((R)-옥세판-3-일메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (408 mg, 72%)를 수득하였다.
단계 4. 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트
MeOH (10 mL) 중 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-((R)-옥세판-3-일메틸)옥사졸리 딘-3-카르복실레이트 (160 mg, 0.51 mmol)의 용액에 p-TSA (30 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TEA (1 mL)를 첨가한 후 1 방울의 Boc2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 미정제 생성물 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS ESI +ve m/z 296 (M+Na).
제법 H1
3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00268
단계 1. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트
상기 미정제 알코올을 피리딘 (3 mL)에 용해하고, 이러한 교반된 용액에 촉매량의 DMAP 및 TsCl (117 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에 다른 일부의 TsCl (30 mg)을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 450 (M+Na).
단계 2. 3차-부틸 (5)-1-아지도-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이 트
무수 DMF 중 NaN3 (47 mg, 0.72 mmol) 및 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (103 mmol, 0.24 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((S)-옥세판-3-일프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na).
단계 3. 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트
상기 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 MeOH 중에서 10% Pd/C로 촉매화된 H2 (40 psi) 하에서 1 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고, 농축하여 3차-부틸 (5)-1-아미노-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (55 mg, 2 단계에 걸쳐 83%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 273 (M+H).
제법 I1
3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00269
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트
-78℃에서 무수 THF (5 mL) 중 3차-부틸 (5S)-1-아지도-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (83 mg, 0.28 mmol)의 용액에 THF 중 1.0 M LHMDS (1.1 mL, 1.12 mmol)를 첨가한 후, 이러한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 MeI (237 mg, 104 ㎕, 1.67 mmol)를 첨가한 후, 온도를 0℃로 가온시키고, -20℃에서 12 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (30 mL)로 추출하고, 분리된 유기상을 H2O (2 x 10 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축하고, 얻어진 슬러리를 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 30% EtOAc 구배 시스템으로 용리됨)로 정제하여 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na).
단계 2. 3차-부틸 (5)-1-아미노-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일(메틸)carbainate
상기 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트를 MeOH 중 10% Pd/C로 촉매화된 H2 (40 psi)하에서 1 시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고, 농축하여 3차-부틸 (5)-1-아미노-3-((S)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (76.8 mg, 2 단계에 걸쳐 96%)를 수득하였다. MS ESI +ve m/z 287 (M+H).
제법 J1
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(옥세판-4-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00270
단계 1. 옥세판-4-온
500 mL 2-구 둥근바닥 플라스크에 건조 얼음욕으로 냉각되는 증류 장치 및 첨가 깔대기를 장착하였다. KOH (30 g, 0.54 mol), 물 (50 mL) 및 카르비톨 (150 mL)의 혼합물을 70℃로 가열한 후, 에테르 (500 mL) 중 N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔술폰아미드 (107 g, 0.5 mol)의 용액을 적가하고, 에테르성 디아조메탄 용액을 수집하였다. 에테르(150 mL) 중 테트라히드로-피란-4-온 (25 g, 0.25 mol)의 용액에 0℃에서 에테르 (500 mL) 중 1M CH2N2를 적가하였다. 첨가 후에, 메탄올 (125 mL)을 적가하였다. 직후에, 질소의 활발한 방출이 일어났다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 나머지 디아조메탄을 몇 방울의 아세트산으로 파괴하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 옥세판-4-온 (20 g, 70%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.82 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 3.82 (m, 4H).
단계 2. 옥세판-4-올
온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 MeOH (350 mL) 중 옥세판-4-온 (20 g, 0.175 mol)의 용액에 NaBH4 (13 g, 0.35 mol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 수층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 중에 농축하여 옥세판-4-올 (13 g, 64%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 직접 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 1.45-2.01 (m, 6H), 2.33 (brs, 1H), 3.51-4.03 (m, 5H).
단계 3, 4-브로모옥세판
CH2Cl2 (250 mL) 중 옥세판-4-올 (13 g, 0.112 mol) 및 PPh3 (35 g, 0.134 mol)의 용액에 0 내지 5℃에서 CH2Cl2 (250 mL) 중 CBr4 (52 g, 0.157 mol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 잔류물을 수득하였다. 에테르 (300 mL)를 첨가하고, 백색 침전물이 형성되었다. 고형물을 여과하고, 여과물을 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-옥세판 (8.0 g, 40%)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 1.65 (m, 1H), 1.96 (n, 1H), 2.06-2.33 (m, 4H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 4.41 (m, 1 H) .
단계 4-9. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(옥세판-4-일)프로필(메틸)카르바메이트
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(옥세판-4-일)프로필(메틸)카르바메이트를 단계 1에서 3차 옥세판-4-일마그네슘 브로마이드를 사용하여, 제법 S, 단계 1-6과 유사한 과정 후에 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 9H), 1.02 (t, 3H), 1.13-1.53 (m, 8H), 1.61-1.87 (m, 5 H), 2.93 (s, 3H), 3.03-3.18 (m, 3H), 3.53-3.81 (m, 4H), 4.16 (m, 2H).
제법 K1
2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘
Figure 112008042445618-pct00271
단계 1. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산
둥근 바닥 플라스크에서 교반되는 물 (800 ml) 및 다이옥산 (800 ml) 내의 Boc2O (261.6 g, 1.2 mol) 및 2-아미노-펜탄이산 5-메틸 에스테르 (161 g, 1 mol) 용액에 Et3N (303 g, 3 mol)을 적가하였다. 18 시간 후 상기 용액을 석유 에테르 (2×1000 ml)로 추출하고 물 층을 얼음으로 냉각하고 10% 시트르산 용액으로 조심스럽게 pH 3으로 산성화하였다. 다음에 우레탄을 EtOAc (3×1000 ml)로 추출하고 모은 추출액을 염수로 세척한 다음, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에서 농축하여 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (238g, 91.2%)을 얻었으며, 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2. (S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트
-10℃에서 THF (500 mL) 내의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (35.2 g,0.135 mol) 용액에 N-메틸몰포린 (15 mL, 0.135 mol)을 가한 다음 에틸 클로로포름에이트 (14.72 g, 0.135 mol)를 첨가하였다. 10 분 후, NaBH4 (15.37 g, 0.405 mol)를 한 번에 첨가하였다. 다음에 0℃에서 MeOH (1200 mL)를 상기 혼합물에 20 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 추가로 20 분간 교반한 다음, 1 M KHSO4로 중성화하였다. 유기 용매를 제거하고 수용액 층을 EtOAc (3×500 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 1 M KHSO4 (300 mL), H2O (300 mL), 5% 수용성 NaHCO3 (300 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조하였다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 잔여물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 (S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트 (24 g, 72%)를 얻었다.
단계 3. (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3- 카르복실레이트
(S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트 (24 g, 97.2 mmol) 및 이소프로페닐 메틸 에테르 (88.8 g, 854.6 mmol)를 아세톤 (2000 mL)에 용해하고 실온에서 BF3ㆍEt2O (0.82 mL, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 Et3N (11.6 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 반응 용액을 수용성 포화 NaHCO3 (200 mL)로 세척하고 및 증발시키고, (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (25.1 g, 90 %)를 오일로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (S)-3-(3-(3차-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-4-일)프로판산
(S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (25.1 g, 0.087 mol) 용액에 수산화나트륨 (195 mL, H2O 내 4.0 M, 0.261 mol, 3.0 당량)의 수용액을 첨가하고, 형성된 흐릿한 반응 혼합물을 23℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 ~50 mL 부피로 농축한 다음 0.5 M HCl (360 ml) 및 EtOAc (2×360 ml) 사이에 분배하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축하여 (S)-3-(3-(3차-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-4-일)프로판산(21.6 g, 91%)을 얻었으며, 추가 정제없이 사용하였다.
단계 5. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(3-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
2000 mL 플라스크를 (S)-3-(3-(3차-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-4-일)프로판산(21.6 g, 79 mmol) 및 750 mL의 무수 THF로 채웠다. 용액을 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민 (23.94 g, 237 mmol, 3.0 당량) 및 피발로일 클로라이드 (9.76 mL, 79 mmol, 1.0 당량)를 연속적으로 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (13.26g, 75.2 mmol, 0.95 당량) 및 건조된 LiCl(3.68 g, 86.4 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 반응물을 실온으로 가온하는 것과 동시에 13 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 560 mL의 0.5 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고 층을 분리하였다. 수용성 층을 EtOAc (3×370 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 10% K2CO3 (2×370 mL), 및 염수 (2×370 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 정제되지 않은 물질을 0-29% 헥산 내 EtOAc로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 26.3g (81%)의 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(3-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 투명한 시럽으로 얻었다.
단계 6. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
0℃에서, CH2Cl2 (8.55 mL, 0.7 당량) 내의 1.0M TiCl4 용액에 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가한 다음 헥산 내의 1.0M TiCl(Oi-Pr)3 (4.28 mL, 0.35 당량) 용액을 첨가 하고 5 분간 교반하고 DIPEA (2.87 mL, 1.35 당량)를 첨가하고 15 분간 교반하였다. CH2Cl2 (50 mL) 내의 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(3-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (5.28 g, 12.22 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에, t-부틸아크릴레이트 (2.22 mL, 1.25 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하는 것과 동시에 48 시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc (300 mL) 및 1% HCl 용액 (100 mL)사이에 분배하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3 용액 (60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 ISCO (120 g 컬럼, 0~35% 헥산 내 EtOAc 변화도)로 정제하여 4.12 g (60%)의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 황색 고체로 얻었다. MS ESI +ve m/z 583 (M+Na).
단계 7. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.12 g, 7.36 mmol)을 4:1 THF 및 메탄올 (200 mL)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (557 mg, 2 당량)를 천천히 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc (300 mL)에 재용해하고, 1% HCl 용액 (100 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 및 농축 후, 잔여물을 ISCO (40 g 컬럼, 10-65% 헥산 내 EtOAc 변화도, 닌히드린 스테인으로 TLC 체크)로 정제하여 2.86 g의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 흰색 고체로서 얻었다. MS ESI +m/v 410 (M+Na).
단계 8. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실록시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
무수 DCM (6 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (244 mg, 0.63 mmol) 용액에 피리딘 (2 mL) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 토식(tosic) 클로라이드 (360 mg, 1.88 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고 1 N HCl (2×, 50 ml + 20 ml)로 세척한 다음, H2O, 수용성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 0-20% 헥산 내 EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실록시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (317 mg, 수율 93%)를 얻었다.
단계 9. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-히드록시-2-(토실록시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
-78℃에서 N2하에 무수 DCM (8 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시- 5-옥소-2-(토실록시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (317 mg, 0.58 mmol) 용액에 DiBAlH (헥산 내 1 M, 1.75 mL, 1.75 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 반응을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고 50% 로첼 염(Rochelle's salt) 수용액을 넣고 2 시간 동안 교반하였다. 형성된 용액을 (3×20 mL)으로 추출하고, 모은 유기상을 농축하고 THF/MeOH (10 mL, 4/1, v/v)에 용해하고, 0℃로 냉각하고, NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응을 수용성 NH4Cl로 켄칭한 다음, EtOAc (3×20 mL)로 추출하고, 모은 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고, 농축하여 정제되지 않은 생성물인 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-히드록시-2-(토실록시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (255 mg, 92%)를 얻었다. 추가 정제없이 사용하였다.
단계 10. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
0℃에서 N2하에 무수 DMF (8 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-히드록시-2-(토실록시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (254 mg, 0.54 mmol) 용액에 NaH (43 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 수용성 NH4Cl로 켄칭한 다음 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 EtOAc 및 H2O에 용해하고, 분리된 수용성 상을 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기상을 H2O, 염 수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (136 mg, 84%)를 얻었다.
다음의 화합물들은 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) 단계 5에서 (R)-4-페닐-2-옥사졸리디논 및 단계 6에서 시클로헥실 아크릴레이트를 사용한 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-5-옥소-2-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트.
2) 단계 5에서 (R)-4-페닐-2-옥사졸리디논 및 단계 6에서 에틸 아크릴레이트를 사용한 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-에톡시-5-옥소-2-(토실록시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트.
제법 L1
2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘
Figure 112008042445618-pct00272
단계 1. (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
-78℃에서 무수 THF (200 mL)내의 HMDS 용액을 헥산 내 2.5 M n-BuLi (130 mL) 및 혼합물에 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. -78℃에서 교반되는 무수 THF (1600 mL) 내의 (S)-1-3차-부틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (80 g, 0.311 mol) 용액에 THF내 리튬 헥사메틸디실라자이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF (200 mL) 내의 3-브로모프로펜 (38.47 g, 0.318 mol)을 첨가하고 연속적으로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 포화 암모늄 클로라이드 용액 (600 mL)으로 켄칭하고 EtOAc (3×500 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 정제되지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (15 g, 16%)를 얻었다.
단계 2. 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트
MeOH/H2O (700/70 mL) 내의 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (30 g, 0.1 mol) 용액에 NaBH4 (25 g, 0.66 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 포화된 수용성 NH4Cl (300 mL)로 켄칭하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고 EtOAc (3×250 mL)로 추출하였다. 모 은 유기상을 염수 (250 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 정제되지 않은 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트 (22 g, 85%)를 얻었다. 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
아세톤 (150 mL) 내의 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트 (6.8 g, 26.2 mmol) 용액에 PTSA (0.45 g, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각한 다음 2,2-디메톡시프로판 (4.1 g, 39.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 다음에 TEA (0.5 mL)를 첨가하고 5 분간 더 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 Et2O (300 mL)에 용해하고, 1 N HCl (80 mL), 포화된 수용성 NaHCO3 (80 mL), 염수 (80 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (7.5 g, 96%)를 얻었다. 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (200 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (11.5 g, 38.4 mmol), 이미다졸(7.84 g, 115.2 mmol) 및 DMAP (234 mg, 1.92 mmol) 용액에 CH2Cl2 (100 mL) 내의 TBSCl (8.68 g, 57.6 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 세척하고 상기 수용성 층을 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하고, 모은 유기층을 염수 (70 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (9 g, 57%)를 얻었다.
단계 5. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-히드록시펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
THF (200 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (26 g, 63 mmol) 용액을 얼음 배스(ice-bath)에서 냉각한 다음, 10 M BH3ㆍSMe2 (6.3 mL)를 적가하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 10% NaOH 용액 (32 mL)을 첨가한 다음 30% H2O2 (32 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고 수용성 층을 디에틸 에테르 (3×250 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-히드록시펜틸)-2,2- 디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (19.6 g, 72%)를 얻었다.
단계 6. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(메틸설폰일옥시)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
0-5℃에서 CH2Cl2 (400 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-히드록시펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (32 g, 74.2 mmol) 및 Et3N (22.5 g, 226 mmol) 용액에 CH2Cl2 (50 mL) 내의 MsCl (10.1 g, 89 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (200 mL)로 세척하고 수용성 층을 CH2Cl2 (3×150 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 10% 시트르산 (60 mL), 포화된 NaHCO3 (60 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(메틸설폰일옥시)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (37.7 g, 100%)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
THF (1000 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-(메틸설폰일옥시)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (37.7 g, 74.2 mmol) 용액에 테트라에틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트 (41 g, 185.5 mmol)를 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새도록 환류하였다. 혼합물을 EtOAc (1000 mL)로 희석하고, 물 (300 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (12.0 g, 54%)를 얻었다.
제법 M1
3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00273
단계 1. 테트라히드로-2H-피란-3-올
0℃, 질소 하에서 무수 THF (1350 mL) 내의 3,4-디하이드로-2H-피란 (126 g, 1.5 mol) 용액에 Me2S 내의 B2H6 (10 M, 75mL, 0.75 mol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 25℃에서 2 시간 더 교반하였다. 혼합물을 40-45℃로 가온하고, 수용성 NaOH (3 N, 390 mL) 및 H2O2 (30%, 270mL)를 첨 가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화된 염수로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc (3×300 mL)로 추출하였다. 유기상을 수용성 Na2S2O3 (3×100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 테트라히드로-2H-피란-3-올 (72.8 g, 48%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 3.7-3.6 (m, 4H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H),
단계 2. 디하이드로-2H-피란-3(4H)-온
무수 CH2Cl2 (900 mL) 내의 테트라히드로-2H-피란-3-올 (30 g, 0.29 mol) 용액에 3Å 분자체 (30g) 및 PCC (94.9g, 0.44mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결되면, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디하이드로-2H-피란-3(4H)-온 (23 g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 3.9 (s, 2H), 3.8-3.7 (t, 2H), 3.7-3.6 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 2H).
단계 3. 3-(디하이드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)프로판-1-올
0℃, 질소 하에서 무수 THF (1100 mL) 내의 포스포늄 염 (69 g, 1.5 eg) 현탁액에 n-BuLi (2.5 M, 111 mL, 0.413 mol)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교 반한 다음, 디하이드로-2H-피란-3(4H)-온 (11.5 g, 0.115 mol)을 첨가하였다. 교반을 연속적으로 실온에서 밤새도록 하였다. 혼합물을 포화된 수용성 NH4Cl에 의해 켄칭한 다음, 여과하였다. 여과액을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(디하이드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)프로판-1-올 (11.2 g, 69%)을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 4.2-3.9 (d, 2H), 3.8-3.5 (m, 4H), 2.4-2.2 (m, 4H), 5.3-5.2 (d, 1H), 2.1-1.8 (s, 1H), 1.8-1.6 (m, 2H).
단계 4. 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올
메탄올 (200 mL) 내의 화합물 3-(디하이드로-2H-피란-3(4H)-일리덴)프로판-1-올 (11.2 g, 0.0789 mol) 용액에 Pd(OH)2/C (1.12g)를 첨가하였다. 반응 플라스크에서 가스를 제거하고 H2로 채웠다. 반응이 종결되면, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2×10 mL)로 세척하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (10.35g, 수율 91 %)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 3.9-3.8 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-2.9 (t, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.3-1.8 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 4H), 1.3-1.0 (m, 2H).
단계 5. 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판알
CH2Cl2 (200 mL) 내의 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (10.35 g, 0.0719 mol) 용액에 데스-마틴 페리오디넨(Dess-Martin periodinane)(61.24 g, 0.1438 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 종결되면, 상기 용액을 Et2O (300 mL)에 붓고 무수 K2CO3 (19.84 g, 0.1438 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판알 (8.25 g, 80%)을 얻었다.
단계 6. 디벤질 1-((2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트
0℃에서 교반되는 MeCN (250 mL) 내의 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판알 (8.25 g, 0.058 mol) 및 디벤질 아조디카르복실레이트 (94%, 12.3 g, 0.041 mol) 용액에 (R-프롤린) (0.47 g, 0.0041 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 에탄올 (100 mL) 및 NaBH4 (1.56 g, 0.041 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40 분간 교반하였다. 반응을 10% 수용성 시트르산 (15 ml)을 천천히 첨가하여 켄칭하고, 전체 용액을 진공하에서 농축하였다. 이 잔여물을 EtOAc (200 ml)로 희석하고, 포화된 염수(1×50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래 피로 정제하여 디벤질 1-((2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트 (14.68 g, 81%)를 얻었다.
단계 7. (2S)-2-하이드라진일-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올
메탄올 (250 mL) 내의 1-((2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일)하이드라진-1,2-디카르복실레이트 (14.68 g, 0.0332 mol) 용액에 Pd(OH)2/C (1.47 g)를 첨가하였다. 반응 플라스크에서 가스를 제거하고 H2로 채웠다. 반응이 종결되면, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2×20 mL)로 세척하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 (2S)-2-하이드라진일-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (5.79 g, 94 %)을 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 8. (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올
MeOH (100 mL) 내의 (2S)-2-하이드라진일-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (5.79 g, 0.033 mol) 용액에 Raney Ni을 첨가하였다. 플라스크에서 가스를 제거하고 수소가 채워진 풍선을 장치하였다. 상기 플라스크를 물이 채워진 울트라사운드 배스에 담그고 실온에서 4 시간 동안 출발물질이 완전히 소진될 때까지 초음파 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2×30 mL)로 세척하였다. 감압하에서 제거하여 (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (5.4 g, 90%)을 얻었다.
단계 9. 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2- 일카르바메이트
0℃에서 CH2Cl2 (54 mL) 내의 2-아미노-3-(테트라히드로-피란-3-일)-프로판-1-올 (5.4 g, 0.034 mol) 및 Et3N (10.23 g, 0.101 mol) 용액에 Boc2O (8.829 g, 0.041 mol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하여 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 9.7 g)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 1.2-1.3 (m, 3H), 1.3-1.5 (m, 10H), 1.6-1.7 (m, 3H), 1.8-1.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (s, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.6-4.8 (d, 1H).
다음의 화합물들은 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) 단계 1에서 2,3-디하이드로푸란 및 단계 2에서 데스-마틴 페리오디넨을 사용한 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로판-2-일카르바메이트.
2) 단계 3에서 테트라히드로피란-4-온을 사용한, 단계 3-9에 따른 (S)-3차-부틸 1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바메이트.
제법 N1
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00274
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸-2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘- 3-카르복실레이트 (9 g, 30.1 mmol)를 80% CH3CO2H (90 ml)에 용해하였다. 용액을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 감압하에서 증발하여 건조시켰다. 잔여물을 Et2O (150 ml)에 용해하고 포화 NaHCO3 (4×100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (6.2 g, 79.5%)를 오일로서 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필 메탄설포네이트
0℃에서 CH2Cl2 내의 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란 -3-일)프로판-2-일카르바메이트 (6.2 g, 23.9 mmol) 및 트리에틸아민 (7.25 g, 71.8 mmol) 용액에 메실 클로라이드 (5.5 g, 47.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 출발물질이 사라질 때까지 교반하였다. 반응을 차가운 얼음물로 켄칭하고 CH2Cl2 (3×100 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 물 (3×50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하에서 농축하여 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필 메탄설포네이트 (9 g)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
MeNH2 (100 mL)의 에탄올 용액에 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (9 g, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30-40℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결되면, 용액을 농축하여 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (10 g)를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트
고체 1-[2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (9.5 g, 36.7 mmol)을 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (10 g, 36.7 mmol), K2CO3 (15.1 g, 110.1 mmol), H2O (50 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)의 격렬하게 교반되는 이중상(biphasic) 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 65 mL의 CH2Cl2에 넣었다. 용액을 수용성 NaHCO3 (3×50 mL) 및 염수 (3×50 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 유기층을 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트 (6 g, 46.2%)를 얻었다.
단계 5. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트
Et2O (100 mL) 내의 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트 (6 g, 14.4 mmol) 용액을 13.0 mL의 무수 EtOH 내의 토식 산 (2.8 g, 14.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 회전 증발기에 위치시키고 Et2O를 주변온도에서 제거하였다. 다음에 플라스크를 60℃ 물 배스로 내리고 잔여 용매를 2 시간에 걸쳐 증발시켜 흰색 고체를 얻었다. 고체를 실온으로 냉각하고 80 mL의 1:1 EtOH:H2O 혼합 용액에 용해하였다. 이것을 5:1 헥산:EA (3×10 mL)로 세척하고, 1 N NaOH (pH>10)로 염기성화하고, Et2O (3×50 mL)로 추출하였다. 모은 Et2O 추출액을 염수 (3×5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축하여 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아 미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트 3.3 g (72%)을 얻었다.
다음의 화합물들은 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) 단계 2에서 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용한, 단계 2-5에 따른 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트.
2) 단계 2에서 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용한, 단계 2-5에 따른 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(테트라히드로푸란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트.
3) 단계 2에서 (S)-3차-부틸 1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용한, 단계 2-5에 따른 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필(메틸)카르바메이트.
4) 단계 2에서 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용한, 단계 2-5에 따른 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-옥세판-3-일)프로필(메틸)카르바메이트.
제법 O1
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00275
단계 1. (2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산
열전지(thermocouple)가 장치된 500 mL 둥근-바닥 플라스크에 (2S,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로피란-4-온 (10.2 g, 0.08 mol, 1.0 당량), p-톨릴설폰일메틸 이소시아나이드 (20.2 g, 0.103 mol, 1.3 당량), tBuOH (10.0 g, 0.135 mol, 1.7 당량) 및 DME (300 mL)를 채웠다. 혼합물을 내부 온도가 0℃ 미만이 되도록 얼음/염수 배스에서 냉각하고, KOtBu (22.3 g, 0.199 mol, 2.5 당량)를 반응 온도가 10℃ 미만을 유지하도록 하는 속도로 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 약 100 mL의 Et2O를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하고 케이크를 추가적인 Et2O로 세척하였다. 결과로 생긴 오렌지색 용액을 증발시켰다. 점착성의 잔여물을 Et2O에 넣고 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜, 10.0 g의 정제되지 않은 나이트릴을 얻었다. 이 물질을 200 mL의 2.25 M KOH를 포함하는 플라스크 에 넣었다. 혼합물을 17 시간 동안 환류하도록 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 분별 깔때기로 옮겼다. 수용성 층을 3 x 50 mL의 CH2Cl2로 추출하고 플라스크에 넣어 0℃로 냉각하였다. 농축된 HCl의 첨가에 의해 pH를 <2로 낮추었다. 결과로 생긴 슬러리를 분별 깔때기로 옮기고 4 x 50 mL의 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 부분을 염수로 세척한 다음, ~1 g의 활성화 탄소를 포함하는 플라스크에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 그것을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 증발시켜 (2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산을 황갈색의 고체로서 얻었다.
단계 2. ((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올
상기 산인 (2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (2.10 g, 13.3 mmol, 1.0 당량)을 THF에 용해하고 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 이것에 BH3 (THF 내 1.0 M, 20 mL, 20 mmol, 1.5 당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 과량의 BH3를 포화 NH4Cl의 적가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 수용성 층을 3 x 20 mL의 EtOAc로 추출하고, 모은 유기 추출액을 염수로 세척하였다, Na2SO4로 건조하고 여과하고, 증발시켰다. 정제되지 않은 알코올을 0-49% EtOAc로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 1.67 g (87% 수율)의 ((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올을 얻었다.
단계 3. (2S,4r,6R)-4-(요오도메틸)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란
((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (1.67 g, 11.6 mmol, 1.0 당량), PPh3 (3.64 g, 13.9 mmol, 1.2 당량) 및 이미다졸(2.36 g, 34.7 mmol, 3.0 당량)을 67 mL의 THF에 용해하고 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 요오드(3.67 g, 14.5 mmol, 1.25 당량)를 0.5 시간의 주기에 걸쳐 약 0.5 g 부분으로 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 추가적인 1.62 g의 PPh3 및 1.83 g의 I2를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 혼합물을 Et2O로 용리하는 실리카의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고 요오다이드를 0-7% 헥산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이것으로 1.69 g (57% 수율)의 (2S,4r,6R)-4-(요오도메틸)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란을 얻었다.
단계 4. (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트
(R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디하이드로피라진 (3.20 g, 17.4 mmol, 2.6 당량)을 70 mL의 THF에 용해하고 상기 용액을 -78℃로 냉각하였다. nBuLi (10.8 mL, 17.4 mmol, 2.6 당량)의 2.5 M 용액을 15 분의 주기에 걸쳐 첨가하고 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. (2S,4r,6R)-4-(요오도메틸)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란 (1.69 g, 6.56 mmol, 1.0 당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, -20℃로 가온하고 그 온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하 고, 증발시켰다. 혼합물을 300 mL의 1:1 CH3CN:2.0 M HCl에 용해하였다. 주변 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고 100 mL의 CH3CN에 재용해하였다. 이것에 200 mL의 10% K2CO3를 첨가한 다음, 8.5 g (35 mmol, 5.2 당량)의 CBzOSu를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 빠르게 교반하였다. 이 시간 후 상기 용액을 증발시켰다. 황색 잔여물을 EtOAc에 용해하고 10% K2CO3, 0.5 M HCl, 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 여과하고, 증발시켰다. 원하는 보호된 아미노산을 0-29% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이 방법으로부터 약 20% CBzNHCH2CO2Me로 오염된 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트를 분리하였으며 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 벤질 (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
(S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로파노에이트 (2.57 g, 7.4 mmol, 1.0 당량) 및 MeOH (0.5 mL)를 THF (50 mL)에 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 고체 LiBH4 (481 mg, 22 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석에 의해 출발 물질이 소진될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 이 시간 후 과량의 LiBH4를 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고 내용물을 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고, 수용성 층을 EtOAc로 추출하고, 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고, 증발시켰다. 벤질 (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 6. (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필 4-브로모벤젠설포네이트
벤질 (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트, DMAP (1.12 g, 9.2 mmol) 및 NEtiPr2 (2.1 g, 14.7 mmol)를 40 mL의 CH2Cl2에 용해하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 브로실클로라이드 (2.35 g, 9.2 mmol)를 혼합물에 첨가하고 주변 온도로 가온하면서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고 내용물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고, 증발시켰다. (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필 4-브로모벤젠설포네이트를 0-27% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 7-8. 벤질 (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(N-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트
단계 6에서 (S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트 라히드로-2H-피란-4-일)프로필 4-브로모벤젠설포네이트를 사용한, 제법 U, 단계 6-7과 유사한 방법에 따라 벤질 (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(N-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트를 얻었다.
단계 9. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필(메틸)카르바메이트
벤질 (S)-1-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)-3-(N-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (540 mg, 1.13 mmol) 및 10% Pd/C (200 mg)를 45 psi의 H2하에서 3 시간 동안 흔들어 주었다. 이 시간 후 LC/MS는 CBz기가 깨끗하게 제거되었음을 보여주었다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 수율 388 mg의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((2S,4r,6R)-2,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-4-일)프로필(메틸)카르바메이트를 얻었다.
제법 P1
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4-(1-메톡시시클로펜틸)부틸(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00276
단계 1. (S)-3차-부틸 4-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.02 g, 3.55 mmol, 1.0 당량)를 50 mL의 THF에 용해하고 -10℃로 냉각하였다. 1.0 M 용액의 BrMg(CH2)4MgBr (7.1 mL, 2.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 제 2 부분의 BrMg(CH2)4MgBr을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고 내용물을 분별 깔때기로 옮기고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 (S)-3차-부틸 4-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
단계 2. (S)-3차-부틸 4-(2-(1-메톡시시클로펜틸)에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-(2-(1-히드록시시클로펜틸)에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 NaH (568 mg, 14.2 mmol, 4.0 당량)의 서스펜션에 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (2.106 g, 14.2 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 과량의 NaH를 물을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, EtOAc에 넣었다. 용액을 물로 세척한 다음, 염수로 세척하고 증발시켰다. 에테르를 0-41% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 1170 mg (3.4 mmol, 두 단계에 대하여 95% 수율)의 원하는 (S)-3차-부틸 4-(2-(1-메톡시시클로펜틸)에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 얻었다.
단계 3. (S)-3차-부틸 1-히드록시-4-(1-메톡시시클로펜틸)부탄-2-일카르바메이트
상기 (S)-3차-부틸 4-(2-(1-메톡시시클로펜틸)에틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1170 mg, 3.5 mmol, 1.0 당량)를 40 mL의 메탄올에 용해하였다. 캄포설폰산(417 mg, 1.8 mmol, 0.5 당량)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 1 mL의 NEt3의 첨가에 의해 켄칭하고 반응을 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc에 넣고, 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조하고, 실리카겔의 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 이것으로 1.03 g (3.5 mmol, 100% 수율)의 원하는 (S)-3차-부틸 1-히드록시-4-(1-메톡시시클로펜틸)부탄-2-일카르바메이트를 얻었다.
단계 2-5. (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4-(1-메톡시시클로펜틸)부틸(메틸)카르바메이트
단계 3에서 (S)-3차-부틸 1-히드록시-4-(1-메톡시시클로펜틸)부탄-2-일카르바메이트를 사용한, 단계 3-6과 유사한 방법을 사용하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-4-(1-메톡시시클로펜틸)부틸(메틸)-카르바메이트를 얻었다.
제법 Q1
(S)-벤질 2-아미노-3-(4-옥소시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00277
단계 1. (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로파노에이트
0℃에서 CH2Cl2 (500 mL) 내의 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-히드록시시클로헥실)프로파노에이트 (96.56 g, 0.32 mol) 용액에 이미다졸(43.52 g, 0.64 mol)을 첨가하고, 다음에 TBSCl (72 g, 0.48 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하고, 증발시켜 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로파노에이트 (133 g, 수율 100%)를 얻었다. 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 0.08 (d, 6H), 0.89 (d, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.51 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.68 (t, 4H), 1.85 (d, 1H) 3.71 (d, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.86 (m, 1H).
단계 2. (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
실온에서 1500 mL 메탄올 내의 (S)-메틸 2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로파노에이트 (133 g, 0.32 mol) 용액에 NaBH4 (73 g, 1.92 mol)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 증발시켜 메탄올을 제거하였다. 남은 용액을 물 (800 mL)로 처리하고, EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 물 (300 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시켜 원하는 (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (102 g, 수율 82%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.08 (d, 6H), 0.89 (d, 9H), 1.30 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.61 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.68 (t, 4H), 1.85 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 4.53 (s, 1H).
단계 3. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로필 메탄설포네이트
-20℃에서 CH2Cl2 (500 mL) 내의 (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (101.6 g, 0.263 mol) 및 Et3N (66.3 g, 0.656 mol) 용액에 MsCl (66.1 g, 0.577 mol)를 첨가하고, 그것을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 처리하고 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로필 메탄설포네이트 (121 g, 99%)를 얻었다.
단계 4. (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
(S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로필 메탄설포네이트 (121 g, 0.26 mol)를 메틸아민 알코올 용액 (1000 mL)에 용해하고, 그것을 밤새도록 50-60℃로 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여 덜 정제된 (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (57 g, 55%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.08 (d, 6H), 0.89 (d, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.82 (t, 2H), 2.01 (d, 1H), 2.56 (d, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.35 (d, 1H), 7.15 (m, 1H).
단계 5. (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트
-20℃에서 CH2Cl2 (600 mL) 내의 (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트 (57 g, 0.142 mol) 및 Et3N (28.8 g, 0.285 mol) 용액에 CbzCl (26.6 g, 0.156 mol)를 첨가하고, 그것을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 처리하고 CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 컬럼 상에서 분리하여 순수한 이성질체의 (S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5.5 g) 및 이성질체의 혼합물을 가진 부분 (33 g, 전체 수율 51%)을 얻었다. 혼합 이성질체: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.02 (d, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.16-1.29 (m, 5H), 1.41 (d, 9H), 1.60 (m, 5H), 1.83 (m, 1H), 2.95 (t, 3H), 3.00-3.40 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.34 (m, 5H).
단계 6. (S)-벤질 2-아미노-3-(4-히드록시시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-(4-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(벤질 옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1.2 g, 2.25 mmol)를 2 M HCl MeOH (10 mL)에 용해하고 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 정제되지 않은 (S)-벤질 2-아미노-3-(4-히드록시시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트를 얻었으며 그것은 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 7. (S)-3차-부틸 1-(4-히드록시시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트
(S)-벤질 2-아미노-3-(4-히드록시시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (1.25 g, 3.9 mmol)를 10 mL CH2Cl2에 용해하고 Et3N을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하고 5 mL의 CH2Cl2내의 Boc2O를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 50 mL의 CH2Cl2를 첨가하고 10% 시트르산 용액 (20 mL)으로 세척한 다음 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 제거하여 (S)-3차-부틸 1-(4-히드록시시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1.1 g, 2.62 mmol)를 얻었다.
단계 8. (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)-3-(4-옥소시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트
10 mL의 무수 CH2Cl2내의 DMSO (0.82 g, 10.47 mmol) 용액을, 질소의 보호하에. -78℃로 냉각한 다음, 천천히 옥살일 클로라이드 (0.664 g, 5.23 mmol)를 적가하였다. 첨가 후 혼합물을 -65℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, (S)-3차-부틸 1- (4-히드록시시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1.1 g, 2.62 mmol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 Et3N (4 mL)으로 켄칭하고 10 분간 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하였다. 수용성 층을 CH2Cl2 (3×20 mL)로 세 번 추출하였다. CH2Cl2 층을 10% 시트르산 용액 (20 mL)으로 세척한 다음, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 제거하여 정제되지 않은 생성물 (1 g)을 얻었으며, 그것을 대용량(preparative) TLC로 정제하여 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)-3-(4-옥소시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트 (500 mg, 1.2 mmol)를 얻었다.
단계 9. (S)-벤질 2-아미노-3-(4-옥소시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)-3-(4-옥소시클로헥실)프로판-2-일카르바메이트 (300 mg, 0.72 mmol)를 5 mL의 20% TFA/ CH2Cl2에 용해하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 정제되지 않은 (S)-벤질 2-아미노-3-(4-옥소시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트를 얻었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
다음의 화합물들은 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
(S)-벤질 2-아미노-3-(4-히드록시시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트, 단계 1 - 단계 6.
제법 R1
(S)-3차-부틸 1-아미노-5-메톡시-4,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00278
단계 1. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산
물 (1.6 L) 내의 (S)-2-아미노-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (100 g, 621 mmol) 및 NaHCO3 (133.5 g, 1.55 mol) 용액에 1,4-다이옥산 (1.6 L) 내의 Boc2O (162.5 g, 745 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 32 시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하고 Et2O (500 mL)로 세척하였다. 수용성 층을 1 N 수용성 HCl로 pH=2로 산성화하고 메틸렌 클로라이드 및 프로판-2-올 (1:3, 1L×2)로 추출하였다. 추출액을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 진공하에서 농축하여 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (112 g, 수율 84%)을 오일로서 얻었 으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.69 (s, 3H), 4.33 (m, 1H), 2.475 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.445 (s, 9H).
단계 2. (S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트
THF (500 mL) 내의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜탄산 (26.1 g, 0.1 mol) 용액에, -78℃에서 BH3ㆍMe2S (80 mL, 0.8 mmol)를 적가한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 반응을 멈추었다. 증발 및 3회의 메탄올 증류 후, 잔여물을 EtOAc에 용해하고, 1 M NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. (S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트 (12 g, 수율 49%)를 오일로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트 (12 g, 48.6 mmol) 및 이소프로페닐 메틸 에테르 (44.4 g, 427.3 mmol)를 아세톤 (200 mL)에 용해하고 BF3ㆍEt2O (0.41 mL, 2.92 mmol)를 실온에서 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. Et3N (5.8 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 멈추었다. 반응 용액을 100 mL의 포화 NaHCO3로 세척하고 증발시키고, (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프 로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (10 g, 수율 72%)를 오일로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
-78℃ THF (100 mL) 내의 LiHMDS (139.3 mmol) 용액에 THF (50 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (10 g, 34.82 mmol) 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 (24.7 g, 174.1 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 추가로 1 시간을 연속적으로 교반한 다음 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 포화 NH4Cl을 조심스럽게 첨가하여 반응을 멈추었다. (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 EtOAc로 추출하여 얻었으며 잔여물을 EtOAc/석유에테르 (1:50→1:10)로 용리하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(7 g, 63%)을 얻었다.
단계 5. (S)-3차-부틸 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
THF 내의 (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (7 g, 22.21 mol) 용액에 LiAlH4 (1.27 g, 33.31 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도로 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물인 (S)-3 차-부틸 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6.6 g, 100%)를 오일로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.69 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (m, 1H), 0.91 (m, 3H), 0.72 (s, 2H).
단계 6. (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
DMF (100 mL) 내의 NaH (2.76 g, 69 mmol)의 현탁액에 DMF (150 mL) 내의 (S)-3차-부틸 4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6.6 g, 23 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, MeI (6.53 g, 46 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고 EtOAc (100 mL×2). 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축하였다. (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (6.4 g, 93%)를 오일로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 7. (S)-3차-부틸 1-히드록시-5-메톡시-4,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르 복실레이트 (6.4 g, 21.3 mmol)를 70% CH3COOH에 용해하였다. 용액을 50-60℃로 가열하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 (S)-3차-부틸 1-히드록시-5-메톡시-4,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트 (7.8 g, 100%)를 오일로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.69 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.11 (s, 7H), 1.48 (m, 10 H), 1.23 (m, 22H), 0.91 (m, 18H).
단계 8. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-4,4-디메틸펜틸 메탄설포네이트
메틸렌 클로라이드 (150 mL) 및 Et3N (10.4 mL, 75 mmol) 내의 (S)-3차-부틸 1-히드록시-5-메톡시-4,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트 (7.8 g, 30 mmol) 용액을 -20℃로 냉각하고, MsCl (6.9 g,60 mmol)를 내부 온도를 -20℃로 유지하면서 빠르게 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3×100 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축하여 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-4,4-디메틸펜틸 메탄설포네이트 (10.1 g, 100%)를 오일로서 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 9-10. (S)-3차-부틸 1-아미노-5-메톡시-4,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트
단계 2에서 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-4,4-디메틸펜틸 메탄설포네이트를 사용한, 제법 H1과 유사한 방법에 따라 (S)-3차-부틸 1-아미노-5-메톡시-4,4-디메틸펜탄-2-일카르바메이트를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.69 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.32 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (m, 2H), 0.91 (d, 6H).
제법 S1
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-5-메톡시펜틸(메틸)카르바메이트
제법 R1, 단계 5에서 (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 출발 물질로 하여 제법 R1, 단계 5-7, 및 제법 S, 단계 3-6과 유사한 방법을 사용하여 (S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-5-메톡시펜틸(메틸)카르바메이트를 얻었다.
제법 T1
(R)-3차-부틸 1-아미노-3-페녹시프로판-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00279
단계 1. (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-페녹시프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 2-((3차-부틸디메틸실릴옥시)메틸)아지리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 17.4 mmol), 페놀 (4.92 g, 52.3 mmol), K2CO3 (24 g, 174 mmol) 및 150 mL의 아세토니트릴을 혼합하고, 48 시간 동안 가열하여 환류하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 100 mL의 EA에 용해하고, 그것을 물 (50 mL×2), 염수 (50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 그것을 플래쉬 컬럼으로 정제하여 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-페녹시프로판-2-일카르바메이트 (2.0 g, 5.2 mmol, 수율 30%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.0 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.71 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.98 (d, 2H), 4.05 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.28 (m, 2H). MS ESI +ve m/z 382 (M+1).
단계 2-3. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-페녹시프로필 메탄설포네이트
단계 2에서 (S)-3차-부틸 1-(3차-부틸디메틸실릴옥시)-3-페녹시프로판-2-일카르바메이트를 사용한, 제법 R, 단계 2-3과 유사한 방법에 따라 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-페녹시프로필 메탄설포네이트를 얻었다. MS ESI +ve m/z 345 (M+1).
단계 4-5. (R)-3차-부틸 1-아미노-3-페녹시프로판-2-(R)-3차-부틸 1-아미노-3-페녹시프로판-2-일카르바메이트
단계 2에서 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-페녹시프로필 메탄설포네이트을 사용한, 제법 H1, 단계 2-3과 유사한 방법에 따라 (R)-3차-부틸 1-아미노-3- 페녹시프로판-2-(R)-3차-부틸 1-아미노-3-페녹시프로판-2-일카르바메이트를 얻었다. MS ESI +ve m/z 267 (M+1).
제법 U1
Figure 112008042445618-pct00280
단계 1. (1R*,2R*)-2-브로모시클로헥산올
THF (100 mL) 및 H2O (100 mL) 내의 시클로헥센 (10 g, 0.122 mol) 용액에 NBS (31 g, 0.134 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2-3 시간 동안 교반하였다. 20% 수용액의 KHSO4 (20 mL)를 첨가하고 상기 용액을 20 분간 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 유기층을 분리하였고, 그것을 수용성 Na2S2O3 용액으로 용액이 적색에서 무색이 될 때까지 세척하였다. 유기상을 건조하고, 여과하고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔여물 (1R*,2R*)-2-브로모시클로헥산올 (22 g, 85 %)을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.25-1.40 (m, 3H), 1.60-1.85 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.28-2.48 (m, 1H), 3.53-3.63 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H).
단계 2. ((1R*,2R*)-2-브로모시클로헥실옥시)(3차-부틸)디메틸실란
DMF (500 mL) 내의 (1R*,2R*)-2-브로모시클로헥산올 (27 g, 0.151 mol) 및 이미다졸(24.9 g, 0.366 mol) 용액에 TBSCl (24.9 g, 0.166 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. 모은 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하여 ((1R*,2R*)-2-브로모시클로헥실옥시)(3차-부틸)디메틸실란 (32 g, 72 %)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.05-1.05 (d, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 3H), 1.60-1.85 (m, 3H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.85-3.97 (m, 1H).
단계 3. 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1R*,2R*)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로파노에이트
((1R*,2R*)-2-브로모시클로헥실옥시)(3차-부틸)디메틸실란 (17.8 g, 0.061 mol), 2-벤질옥시카르보닐아미노-아크릴산 메틸 에스테르 (8 g, 0.037 mol), AIBN (1.22 g, 0.019 mol)의 벤젠 용액을 가열하여 환류하였다. 5 분 후, n-Bu3SnH (19.8 mL, 0.074 mol)를 첨가하였다. 다음에 혼합물을 14 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1R*,2R*)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시 클로헥실)프로파노에이트 (6.5 g, 24 %)를 얻었다.
단계 4-7. 벤질 1-((1R*,2R*)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-메틸-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트
단계 4에서 메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(트랜스-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로파노에이트를 사용한, 제법 W, 단계 4-7과 유사한 방법에 따라 벤질 1-((1R*,2R*)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-메틸-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트를 제조하였다. MS ESI +ve m/z 535 (M+1).
단계 8. 3차-부틸 2-아미노-3-((1R*,2R*)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트
N2의 흐름하에 MeOH (8 mL) 내의 벤질 1-((1R*,2R*)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-3-(N-메틸-(N-3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트 (420 mg) 용액에 Pd(OH)2 (1 g)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 1 시간 동안 수소화하였다. Pd(OH)2를 여과하고 여과액을 농축하여 생성물 3차-부틸 2-아미노-3-((1R*,2R*)-2-(3차-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트 (300 mg, 95 %)를 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.05 (s, 6H), 0.88 (d, 9H), 1.10-1.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.50-1.78 (m, 4H), 1.80-1.98 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 2H), 3.55-3.90 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H). MS ESI +ve m/z 401 (M+1).
제법 V1
3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로펜틸-3-(트리메틸실릴옥시)프로필(메틸)-카르바메이트
단계 4에서 시클로펜탄카발데히드을 사용한, 상기 제법 I, 단계 1-8과 유사한 방법에 따라 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로펜틸-3-(트리메틸실릴옥시)프로필(메틸)카르바메이트를 얻었다.
제법 D2
(S)-3차-부틸 4-(((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00281
단계 1. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-5-옥소-2-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (8.12g, 13.9 mmol, 1.0 당량)를 4:1 혼합물의 THF:MeOH (150 mL)에 용해하고 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 고체 NaBH4 (1.05 g, 27.8 mmol, 2.0 당량)를 20 분의 주기에 걸쳐 약 200 mg씩 부분적으로 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 추가적으로 500 mg의 NaBH4를 두 번 첨가하였다. 이 시간 후 LC/MS 분석은 출발 물질의 소진을 보여준다. 과량의 하이드라이드 시약을 10% 시트르산의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 약 100 mL의 EtOAc로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수용성 층을 추가적인 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 알코올을 0-41% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 (120 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 5.2 g (90% 수율)의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 투명한 시럽으로 얻었다. MS ESI +ve m/z 436 (M+Na).
단계 2. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.97 g, 12.0 mmol, 1.0 당량), DMAP (1.47 mg, 12.0 mmol, 1.0 당량) 및 토실 클로라이드 (9.2 g, 48.2 mmol, 4.0 당량)를 피리딘 (100 mL)에 용해하고 상기 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 진공하에서 제거하고 잔여물을 EtOAc/0.5 M HCl에 넣었다. 층을 분리하고, 유 기층을 10 % K2CO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 토실레이트를 0-29% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 (12 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 6.66 g (98% 수율)의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 흰색 고체로서 얻었다. MS ESI +ve m/z 590 (M+Na).
단계 3. (S)-3차-부틸 4-(((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (309 mg, 0.545 mmol, 1.0 당량)를 17 mL의 THF에 용해하고 상기 용액을 0℃로 냉각하였다. 메틸마그네슘브로마이드 (THF 내 3.0 M, 1.64 mL, 3.0 당량)를 실린지를 통해 첨가하였다. LC/MS 분석은 약 15%의 모노-토실레이트로의 전환을 보여준다. 추가적으로 0.55 mL의 MeMgBr 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 주변 온도로 가온하고 밤새도록 교반하였다. LC/MS 분석은 모노-토실레이트로 완전히 전환됨을 보여준다. 혼합물을 가열하여 24 시간 동안 환류하였다. 이 시간 후, 고리화된 생성물로의 완전한 전환이 관찰되었다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 물로 켄칭하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 피란 유도체를 0-41% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 (12 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 138 g (78% 수율)의 (S)-3차-부틸 4-(((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란- 3-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 투명한 시럽으로 얻었다. MS ESI +ve m/z 350 (M+Na).
제법 E2
(S)-3차-부틸 4-(((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00282
단계 1. (S)-3차-부틸 4-((R)-4-(1-히드록시시클로프로필)-2-(토실옥시메틸)부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-5-에톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (1.82 g, 3.55 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4을 THF (30 mL)에 용해하고 주변 온도에서 교반하였다. EtMgBr (3.0 M, 5.91 mL, 17.8 mmol, 5.0 당량) 용액을 6 시간 주기에 걸쳐 실린지 펌프를 통해 첨가하고 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 50% 용액의 로첼 염으로 처리하고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 수용성 층을 추가적인 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 결과로 얻은 정제되지 않은 (S)-3차-부틸 4-((R)-4-(1-히드록시시클로프로필)-2-(토실옥시메틸)부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. (S)-3차-부틸 4-(((R)-4- 옥사스피로 [2.5] 옥트 -6-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-4-(1-히드록시시클로프로필)-2-(토실옥시메틸)부틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 30 mL의 THF에 용해하고 MeMgBr (3.0 M 용액의 7.0 mL, 2.0 당량)을 첨가하고 혼합물을 56 시간 동안 가열하여 환류하였다. 주변 온도로 냉각 후 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고 혼합물을 분별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 피란 유도체를 0-29% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 (40 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 1.05 g (91% 수율)의 (S)-3차-부틸 4-(((R)-4-옥사스피로 [2.5] 옥트-6-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 얻었다. MS ESI +ve m/z 348 (M+Na).
제법 F2
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00283
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸 4-(((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (3.0 g, 9.17 mmol) 및 캄포 설폰산 (2.2 g, 9.17 mmol, 1.0 당량)을 200 mL의 MeOH에 용해하고 주변 온도에서 3 시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 메탄올을 진공하에서 제거하고, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 이것으로 1.70 g (65%)의 3차-부틸 (S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 얻었으며 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS ESI +ve m/z 310 (M+Na).
단계 2. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트- 6-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트
3차-부틸 (S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (1.70 g, 5.92 mmol) 및 토실 클로라이드 (4.5 g, 23.7 mmol, 4.0 당량)를 피리딘 (30 mL)에 용해하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 피리딘을 진공하에서 제거하고 잔여물을 EtOAc 및 1.0 M HCl 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 0-29% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 부분을 증발시켰고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 464 (M+Na).
단계 3. 3차-부틸 (S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트
(S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 에탄올 내의 33% NH2Me (100 mL)에 용해하였다. 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이 시간 후 LC/MS 분석은 원하는 아민의 형성을 보여준다. 용액을 증발시키고 잔여물을 EtOAc에 넣고, 10% K2CO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 3차-부틸 (S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트를 더 이상 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다. MS ESI +ve m/z 301 (M+1).
단계 4. (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)프로필카르바메이트
3차-부틸 (S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트를 25 mL의 아세토니트릴에 용해하고 10% K2CO3 (25 mL) 및 Teoc-OSu (1.54 g, 5.92 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 진공하에서 제거하고 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 3차-부틸 (S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트을 0-41% 핵산 내 EtOAc로 용리하는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 닌히드린으로 착색되는 부분을 증발시켜 1.5 g (60% 3 단계에 대한 수율)의 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)프로필카르바메이트를 투명한 시럽으로 얻었다. MS ESI +ve m/z 467 (M+Na).
단계 5. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)프로필(메틸)카르바메이트
(S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)프로필카르바메이트 (250 mg, 0.565 mmol) 및 토식 산 수화물 (132 mg, 0.694 mmol, 1.22 당량)을 가열하여 메탄올에서 7 시간 동안 환류하였다. 용액을 다음에 냉각하고 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc/10% K2CO3에 넣었 다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켰다. 결과로 얻은 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥트-6-일)프로필(메틸)카르바메이트를 더 이상 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다. MS ESI +ve m/z 343 (M+1).
다음의 화합물들은 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) 단계 1에서 (S)-3차-부틸 4-(((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 사용한, 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트.
실시예 1
(3R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드 (I-58A)
Figure 112008042445618-pct00284
단계 1. 3차-부틸 (2S)-2-((3R)-3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소 에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
CH2Cl2 (2 mL) 내의 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트 (34.7 mg, 0.129 mmol) 용액을 얼음 배스에서 냉각하고 CDI (25 mg, 1.2 mmol) 및 DIEA (83.2 mg, 0.11 mL, 0.645 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 2-((3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)-N-에틸아세트아미드 (40 mg, 0.129 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 정제되지 않은 3차-부틸 (2S)-2-((3R)-3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트 (60 mg, 수율: 75.6 %)를 얻었다. MS (E/Z): 607 (M+H+).
단계 2. (R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
CH2Cl2 내의 TFA (20%, v/v, 5 mL) 용액을 교반하면서 3차-부틸 (2S)-2-((3R)-3-((3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트 (60.3 mg, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 반응은 TLC (용리 용매 5:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 추적되었다. 반응이 완결될 때, 혼합물을 포화된 수용성 NaHCO3 및 물로 순차적으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 생성물을 얻었으며, 그것을 대용량 HPLC에 의해 정제하여 3R- [R-(3-클로로-페닐)-에틸카르바모일메톡시-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 (1S-시클로 헥실메틸-2-메틸아미노-에틸)-아미드 (14 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 1.30-1.65 (m, 14H), 1.77-1.89 (m, 7H), 2.68 (s, 3H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.23-3.34(m, 4H), 3.69-3.84 (m, 3H), 4.08-4.23 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H). MS (E/Z): 507 (M+H+).
다음의 화합물들은 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
Figure 112008042445618-pct00285
Figure 112008042445618-pct00286
다음의 화합물들은 단계 2에서 Teoc 보호기를 탈보호화하는데 Et4N+F-를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) (R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드 I*-30a
2) (R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미 드 I*-31a
3) (R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((2S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드 I*-61a
4) 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-154a
5) 메틸 2-((R)-(3,5-디플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-155a
6) 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트 I*-156a
7) 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-((R)-6,6-디메틸-테트라히드로-2H-피란-3-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-157a
8) 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이 트 I*-158a
9) 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-159a
10) 메틸 2-((R)-(3,5-디플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-((R)-4-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-160a
다음의 화합물들은 단계 2에서 Boc 보호기를 탈보호화하는데 4 M HCl/다이옥산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) (R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(2-시아노-3-메틸구아니디노)에톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드 I*-126(a)
실시예 2
메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00287
단계 1. 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
무수 CH2Cl2 (2 mL) 내의 3차-부틸 (2R,3S)-2-아미노-3-시클로헥실-3-(트리메틸실릴옥시)프로필(메틸)카르바메이트 (79.8 mg, 0.223 mmol) 용액에 DIEA (190 μL, 1.12 mmol) 및 CDI (36.2 mg, 0.223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45 분간 교반하고, 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트 (80.0 mg, 0.223 mmol)를 한 번에 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 염수로 세척하고 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 그것을 대용량 HPLC로 정제하여 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트 (70 mg, 46.8%)를 얻었다. MS (E/Z): 671 (M+H+).
단계 2. 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
(S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트 (70 mg, 0.104 mmol)를 0℃로 냉각하고 20% 용액의 CH2Cl2 내의 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 약 20 분간 교반하고 포화된 수용성 NaHCO3로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 수용성 층을 CH2Cl2 (3 x)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척한 다음, 진공하에서 농축하여 정제되지 않은 생성물을 얻었으며, 그것을 대용량 HPLC로 정제하여 메틸 (S)-4-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트 (50 mg, 수율 84%)를. 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): 0.90-1.87 (m, 18H), 1.87-2.08 (m, 2H), 2.10-2.22 (s, 1H), 2.60-2.72 (t, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.75-2.85 (t, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.90-4.05 (d, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.25-4.40 (d, 1H), 7.10-7.20 (s, 1H), 7.32-7.41 (t, 1H), 7.50-7.60 (t, 1H). MS (E/Z): 571.35 (M+H+).
다음의 화합물들은 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
Figure 112008042445618-pct00288
다음의 화합물들은 단계 2에서 Boc 기를 제거하는데 사용된 산성 조건 대신에 Cbz 보호기를 제거하기 위해 PdCl2의 존재하에 수소화 반응을 사용한 것을 제외하고는 상기에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
Figure 112008042445618-pct00289
다음의 화합물들은 실시예 2에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
Figure 112008042445618-pct00290
다음의 화합물들은 단계 2에서 Teoc 보호기를 탈보호화하는데 Et4N+F-를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) 메틸 (S)-4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((3R)-1-((S)-1-(메틸아미 노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트 I*-54a
2) 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((3R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트 I*-139a
3) 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트 I*-142a
실시예 3
메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00291
단계 1. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카 르바메이트
얼음 배스에서 냉각된 무수 CH2Cl2 (5 mL) 내의 3차-부틸 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필메틸카르바메이트 (65 mg, 0.24 mmol) 및 CDI (40 mg, 0.24 mmol) 용액에 DIEA (104 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 무수 CH2Cl2 (5 mL) 내의 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (50 mg, 0.16 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새도록 교반하였다. 반응이 종결된 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 생성물을 대용량 TLC로 정제하여 원하는 이성질체인 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트 (50 mg, 52 % 수율)를 얻었다. MS (E/Z): 607 (M+H+).
단계 2. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트 (20 mg, 0.03 mmol) 및 20% 용액의 CH2Cl2 내의 TFA (2 mL)의 혼합물을 실온에서 반응이 종결될 때까지 약 1 시간 정도 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 정제되지 않은 생성물을 대용량 HPLC로 정제하여 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡 시)에틸카르바메이트 (7.5 mg, 44% 수율)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 0.90 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.11-1.45 (m, 8H), 1.51 (m, 1H), 1.71 (m, 7H), 2.71 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.36 (m, 1H). MS (E/Z): 507 (M+H+).
다음의 화합물들은 상기에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
Figure 112008042445618-pct00292
Figure 112008042445618-pct00293
다음의 화합물들은 실시예 3에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
Figure 112008042445618-pct00294
Figure 112008042445618-pct00295
다음의 화합물들은 단계 2에서 Teoc 보호기를 탈보호화하는데 Et4N+F-를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
Figure 112008042445618-pct00296
Figure 112008042445618-pct00297
Figure 112008042445618-pct00298
Figure 112008042445618-pct00299
다음의 화합물들은 단계 2에서 Cbz 보호기를 탈보호화하는데 H2 및 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3에 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다:
1) 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트 I*-5a
2) 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트 I*-24a
3) 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로펜틸-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-29a
4) 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(4-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-51a
5) 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(4-옥소시클로 헥실)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-80a
6) 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(4-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 I*-102a
20% TFA/CH2Cl2 (V/V)가 단계 2에서 Teoc 보호 기를 탈보호시키기 위해 사용된 것을 제외하고, 하기 화합물들을 실시예 3에 기재되어 있는 것들과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
화합물번호 화합물명
I*-9a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티오펜-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-12a 메틸 2-((S)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-13a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-15a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티오펜-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-16a 메틸 2-((S)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(티오펜-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-32a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(4-메틸티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-33a 메틸 2-((S)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(4-메틸티아졸-2-일)메톡시)에틸카르바메이트
실시예 4
메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트 (I-9A)
Figure 112008042445618-pct00300
단계 1. 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
MeCN(1 mL) 및 CH2Cl2(1 mL) 내 메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트(31.6 mg, 0.08 mmol) 및 (S)-4-니트로페닐 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필카르바메이트 (45 mg, 0.105 mmol)의 HCl 염의 교반된 현탁액에 DIEA(80 ㎕, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였고, 에테르(90 mL)로 희석하였고, 5% aq HCl(20 mL), 1M aq NaOH(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였고, MgSO4로 건조하였다. 이 용매의 제거로 백색 고체(61 mg)를 남겼고, 이를 2-g 실리카 SPE 카트리지에 적용시켰다. 이 카트리지를 연속적으로 헥산(각 15 mL) 내 각 0, 25, 50, 75 및 100% EtOAc로 용리시켜 5개의 분획물을 제공하였다. 분획물 4 및 5를 합하고(pooled) 농축시켜 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클 로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트(35 mg)를 오일로서 제공하였다.
단계 2. 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트(35 mg, 0.055 mmol)를 MeCN(5 mL)에서 용해시켰고, 5% aq HCl(5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 고체 K2CO3을 첨가하였고, 1시간 동안 교반 후 회전 증발기에서 회수하였다. 이 수성 잔여물을 CH2Cl2(2 x 50 mL)으로 추출하였고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 제거로 백색 고체를 남겼고, 이를 분취용 HPLC 에 의해 정제시켜서 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트를 이의 TFA 염(28 mg)으로 제공하였다.
하기 화합물들을 상기 기재되어 있는 것들과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I-10a 메틸 (4S)-4-((3R)-1-((2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-19a 메틸 (S)-4-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시부틸카르바메이트
I-39a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-시클로헥실프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-2-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
하기 화합물들을 단계 2에서 Boc 보호기를 탈보호 시키기 위해 20% TFA/CH2Cl2 (V/V) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 4에 기재되어 있는 것들과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I*-28a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-58a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-68a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-73a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-109a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-클로로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-122a 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-5-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
하기 화합물을 단계 2에서 Teoc 보호기를 탈보호하기 위해 20% TFA/CH2Cl2 (V/V)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 4에 기재되어 있는 것들과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I*-110a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-2-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-133a 메틸 2-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-2-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-143a 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-2-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
하기 화합물을 실시예 4에 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-((1r,3S,4R)-3,4-디플루오로시클로펜틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
실시예 5
메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트 (I-23a)
Figure 112008042445618-pct00301
단계 1. 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
MeCN(1 mL) 및 CH2Cl2(1 mL) 내 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-히드록시-4-((R)-피페리딘-3-일)부틸카르바메이트(25 mg, 0.066 mmol) 및 4-니트로페닐 (S)-3-시클로헥실-1-((2-(트리메틸실릴)에틸카르바메이트)메틸아미노)프로판-2-일)카르바메이트(42 mg, 0.088 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(0.06 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였고, 에테르(90 mL)로 희석하였고, 5% aq HCl(20 mL), 1M aq NaOH(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였고, MgSO4로 건조하였다. 이 용매의 제거로 백색 고체(61 mg)를 남겼고, 이를 2-g 실리카 SPE 카트리지에 적용하였다. 이 카트리지를 헥산(각 15 mL) 내 0, 25, 50, 75 및 100% EtOAc으로 연속적으로 용리시켜 5개의 분획물을 제공하였다. 분획물 3, 4 및 5를 합하고 농축시켜 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트 (48 mg, quant)를 오일로서 제공하였다.
단계 2. 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트
MeCN (2 mL) 내 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트(48 mg, 0.066 mmol)의 교반된 용액에 Et4N+F-(200 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 이 결과 얻은 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였고 분취용 HPLC 에 직접적으로 제공하여 메틸 (S)-4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트(34 mg, 74%)의 TFA 염을 시럽으로 제공하였다.
하기 화합물을 상기 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I-18A 메틸 (4S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-히드록시-4-((3R)-1-(1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트
I-30A 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-4,4-디메틸-1-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-32A 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-34A 메틸 2-((1R)-((3R)-1-((2S)-1-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-2-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I-38A 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-38B 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((R)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-42A 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I-46A 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(1-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-47A 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-47B 메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((R)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-52A 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I-64A (3R)-3-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-64B (3R)-3-((3-클로로-2-플루오로페닐)(2-(에틸아미노)-2-옥소에톡시)메틸)-N-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-74A (R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-4-포름아미도-1-히드록시부틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
I-76A (3R)-3-((S)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시-6-옥소헵틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
하기 화합물을 단계 2에서 Teoc 기를 제거하기 위해 사용되는 Et4N+F-를 PdCl2의 존재에서 수소화로 대체하여 Cbz 보호기를 제거하는 것을 제외하고 상기 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I-36A 메틸 2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
하기 화합물을 실시예 5에 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조 하였다.
화합물 번호 화합물명
I*-81a 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I*-82a 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-103a 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
I*-151a 메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((3R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트
하기 화합물을 단계 2에서 Boc 보호기를 탈보호시키기 위해 20% TFA/CH2Cl2 (V/V)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5에 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
I*-120a-메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
하기 화합물을 단계 2에서 Cbz 보호기를 탈보호하기 위해 H2 and PdCl2을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5에 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
I*-11a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3R*,4S*)-4-이소부틸피롤리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
I*-44a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((3S*,4R*)-4-(시클로부틸메틸)피페리딘-3-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
하기 화합물을 단계 2에서 Teoc 보호기를 탈보호시키기 위해 20% TFA/CH2Cl2 (V/V)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5에 기재되어 있는 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008042445618-pct00302
Figure 112008042445618-pct00303
Figure 112008042445618-pct00304
실시예 6
2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트 (I-53A)
Figure 112008042445618-pct00305
단계 1. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
CH2Cl2 내 DIEA(2 mL, 12 mmol, 20 당량)와 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에탄올, (S)-4-니트로페닐 1-시클로헥실-3-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐메틸아미노)프로판-2-일카르바메이트(0.3724 g, 0.78 mmol, 1.3 당량)의 HCl 염의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 이 용매를 진공에서 제거한 후, 이 잔여물을 역상 HPLC (Phenomenex®Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 70%→90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 8 분 동안 그리고 그 다음에 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 7 분 동안, 흐름속도 25 mL/분) 에 의해 정제하여 0.1880g (3 단계로 51%)의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트를 제공하였다.
LC-MS (3 분) tR = 2.52 분, m/z 612, 610 (MH+).
단계 2. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
CH2Cl2 (6 mL) 내 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(0.1880 g, 0.3 mmol, 1.0 당량), DMAP(0.150 g, 1.2 mmol, 4 당량), DIEA(1 mL, 6 mmol, 20 당량), 및 4-니트로페닐 클로로포름에이트(0.1346 g, 0.67 mmol, 2.2 당량)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (3 분) tR = 2.68 분, m/z 777, 775 (MH+).
단계 3. 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트
상기 기재와 같이 수득된 CH2Cl2(1 mL, 약 0.044 mmol) 내 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트와 EtOH(4 mL) 내 2.0 M NH3 의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 용매를 진공에서 제거한 후, 잔여물을 역상 HPLC (Phenomex Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 70% → 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 8 분 동안 그리고 그 다음에 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 6분 동안, 흐름 속도 25 mL/분)로 정제하여 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트 (0.0250 g, 87%)를 제공하였다. LC-MS (3 분) tR = 2.36 분, m/z 655, 653 (MH+).
단계 4. 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프 로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트
CH2Cl2 (5 mL) 내 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트(0.0250 g, 0.038 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용매를 진공에서 제거한 후, 잔여물을 역상 HPLC (Phenomex Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 마이크론, 10% → 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 13분 동안, 흐름 속도 25 mL/분)로 정제하여 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트를 이의 TFA 염 (0.0205 g, 86%)으로 제공하였다. LC-MS (3 분) tR = 1.49 분, m/z 511, 509 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.28-7.12 (m, 4H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 3H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 12.6, 10.2 Hz, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.71-0.75 (m, 18H).
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I-54a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 메틸카르바메이트
I-55a 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 에틸카르바메이트
하기 화합물을 (R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메탄올이 단계 1에서 사용되는 것을 제외하고 상기 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I-26a (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 카르바메이트
I-27a (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 메틸카르바메이트
I-28a (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
I-28b (S)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 에틸카르바메이트
I-29b (R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
I-29b (S)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메틸 부틸카르바메이트
실시예 7
메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트 (I-24A)
Figure 112008042445618-pct00306
메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트 (0.0658 g)의 푸마르산염, 아세토니트릴(8 mL), 및 농축 H2SO4(20 점적)의 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 DIEA로 중화시켰고, 그 용매를 진공에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(phenomenex®Luna 5μ C18(2) 100A, 250 × 21.20 mm, 5 마이크론, 10% → 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3COOH 13 분에 걸침, 흐름 속도 25 mL/ 분)로 정제하여 메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트(0.0062 g)의 TFA 염 및 메틸 (R)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트(0.0192 g)의 TFA 염을 제공하였다.
메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트의 TFA 염의 데이터: LC-MS (3 분) tR = 1.40 분, m/z 578, 580 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.88 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 4H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.03-2.96 (m, 3H), 2.89 (dd, J = 12.6, 10.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.39-0.73 (m, 24H).
메틸 (R)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트의 TFA 염의 데이터: LC-MS (3 분) tR = 1.36 분, m/z 578, 580 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.79 (s, 1H), 7.24-7.12 (m, 4H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 12.6, 10.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.37-0.74 (m, 24H).
하기 화합물을 상기 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 번호 화합물명
I-25a 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
I-25b 메틸 (R)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트
실시예 8
I*-19a-메틸 2-((R)-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00307
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 단계 1에서 메틸 2-((R)-페닐((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 사용하여, 단계 1, 실시예 2에 유사한 과정을 사용하여 수득하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
EtOH (2 mL) 내 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페 리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(5 mg, .008 mmol)의 용액을 H2하에서 밤새 10% Pd/C (5 mg)로 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 진공에서 용매의 제거 후, 잔여물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3. 메틸 2-((R)-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
20% (V/V) CH2Cl2 (1 mL) 내 메틸 2-((R)-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 그 용액을 감압 하에서 증발시켰고, 잔여물을 분취용 HPLC를 통해 정제하여 메틸 2-((R)-((R)-1-((1S,2R)-1-시클로헥실-1-히드록시-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트(1.01 mg)를 제공하였다.
실시예 9
I*-38a-메틸 2-((R)-((R)-1-((R)-2-아미노-3-페녹시프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00308
단계 1. 메틸 2-((R)-((R)-1-((R)-2-(N-3차 부톡시카르보닐)아미노-3-페녹시프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
DIEA (66 mg, 0.52 mmol)를 0℃에서 2 mL의 무수 디클로로메탄 내 (R)-3차-부틸 1-아미노-3-페녹시프로판-2-일카르바메이트(68.7 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.5시간 동안 혼합물을 교반한 후, 2 mL의 무수 디클로로메탄 내 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(84 mg, 0.26 mol)의 용액을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였고, 그 잔여물을 분취용 TLC에 의해 정제하여 미정제 메틸 2-((R)-((R)-1-((R)-2-(N-3차부톡시카르보닐)아미노-3-페녹시프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트(152 mg)를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-((R)-1-((R)-2-아미노-3-페녹시프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
CH2Cl2 (2 mL) 내 20% TFA 용액을 메틸 2-((R)-((R)-1-((R)-2-(N-3차부톡시카르보닐)아미노-3-페녹시프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트(150 mg, 0.24 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 그 반응물을 1시간 동안 교반하였고 진공에서 농축하였다. 그 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 메틸 2-((R)-((R)-1-((R)-2-아미노-3-페녹시프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트(70 mg, 56%)를 얻었다.
하기 화합물을 수소 가스를 사용하는 것을 제외하고 상기 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
I*-35A-메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-5-메톡시-4,4-디메틸펜틸카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
I*-14a-메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-5-메톡시-4,4-디메틸펜틸카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
실시예 10
I*-8a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-5,5-디메틸-1-(메틸아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00309
단계 1. (S)-프로프-1-엔-2-일 5,5-디메틸-1-(N-메틸-N-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)헥산-2-일카르바메이트
(S)-2-(트리메틸실릴)에틸 2-아미노-5,5-디메틸헥실(메틸)카르바메이트 (34 mg, 0.113 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3(50 mg, 0.362 mmol, 3.0 당량)에 CH2Cl2을 첨가하였고, 그 용액을 0℃로 냉각하였다. 이소프로페닐클로로포름에이트(41 mg, 0.339 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였고, 그 혼합물을 주위 온도로 가온하였고, 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하였고, 증발시켰고 잔여 용매를 진공에서 제거하여 (S)-프로프-1-엔-2-일 5,5-디메틸-1-(N-메틸-N-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)헥산-2-일카르바메이트를 제공하였고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-5,5-디메틸-1-(N-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
그 결과 얻은 (S)-프로프-1-엔-2-일 5,5-디메틸-1-(N-메틸-N-(2-트리메틸실 릴에톡시카르보닐)아미노)헥산-2-일카르바메이트를 THF(5 mL)에 용해시켰고 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(40 mg, 0.1227 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였고, 그 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 이 반응이 완성된 후, 그 용액을 0.5 M HCl, 염수로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰고, 증발시켜서 미정제 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-5,5-디메틸-1-(N-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 제공하였고, 이를 다음 단계로 직접 취하였다.
단계 3. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-5,5-디메틸-1-(메틸아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-5,5-디메틸-1-(N-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 CH3CN에서 용해시켰고, 75 mg (0. 504 mmol, 4.5 당량)의 TEAF로 처리하였고, 그 혼합물을 3시간 동안 55℃로 가열하였다. 그 용액을 증발시켰고, 분취용 HPLC로 정제하여서 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-5,5-디메틸-1-(메틸아미노)헥산-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 제공하였다.
실시예 11
I*-130a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00310
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
무수 DCM 내 4-니트로페놀클로로포름에이트 (14 mg, 0.068 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S,3R)-2-아미노-1-시클로헥실펜탄-3-일(메틸)카르바메이트(23 mg, 0.068 mmol)의 용액에, TEA (12 ㎕, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DCM (2 mL) 내 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(26 mg, 0.82 mmol)의 용액을 첨가하였고, 후속하여 TEA(0.5 mL)를 첨가하였고, 그 다음에 또다시 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 슬러리를 분취용 HPLC를 통해 정제하여서 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (17 mg)를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 695 (M+H).
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메틸 아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(17 mg)를 DCM/TFA (4/1 mL)에서 용해시켰고, 30분 동안 교반하였다. 농축 후, 슬러리를 분취용 HPLC를 통해 정제하여 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((2S,3R)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)펜탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 TFA 염(11.9 mg)을 제공하였다.
실시예 12
I*-114a-메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00311
단계 1. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)메톡시)에틸카르바메이트를 단계 1에서 메틸 2-((R)-(2-(벤질옥시)-3,5-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 및 (S)-벤질 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트를 사용하여, 실시예 3, 단계 1에 유사한 과정을 따라 수득하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)메톡시)에틸카르바메이트(100 mg, 0.131 mmol)를 MeOH(1 mL)에서 용해시켰고, Pd/C(20 mg)를 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 psi에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였고, 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로-2-히드록시페닐)메톡시)에틸카르바메이트 (20 mg, 28%)를 제공하였다.
실시예 13
I*-2a-메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00312
단계 1. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트를 단계 1에서 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 및 (S)-벤질 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트를 사용하여 실시예 3, 단계 1에 유사한 과정을 따라 수득하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
100 mL 플라스크를 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(벤질옥시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트(230 mg, 0.35 mmol)로 채웠고, Pd(OH)2 (45 mg)를 H2 하에서 MeOH(35 mL)로 용해시켰고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완성 후, 그 혼합물을 여과하였다. 이 용액을 증발시켜 미정제 생성물(120 mg)을 제공하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표적 분자(50.2mg, 29%)를 수득하였다.
실시예 14
I*-105a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-((1R,2S)-2-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00313
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(1-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(1-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 단계 1에 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 및 3차-부틸 2-아미노-3-((1R,2S)-2-(3차-부틸디메틸실릴 옥시)시클로헥실)프로필(메틸)카르바메이트를 사용하여, 실시예 3, 단계 1에 유사한 과정을 따라 수득하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(1-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로헥실)-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(30 mg, 0.04 mmol)를 HCL/CH3OH(3 mL,2 M)의 용액에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완성된 후, 생성물을 진공에서 농축시켰고 분취용 HPLC를 통해 정제하여 요구된 생성물 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(3 mg, 14%) 및 부생성물 I*-104a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((R)-1-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (4.5 mg, 21%)를 제공하였다.
실시예 15
I*-127a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(N'-시아노-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)카르밤이미도일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00314
단계 1. 칼륨 시아노카르본이미도디티오에이트
무수 EtOH (62.5 mL) 내 아민 시안아미드(21g, 0.5 mol) 및 이황화탄소(58.5 g, 46 mL, 0.77 mol)의 혼합물에 -2-0℃에서 EtOH(210 mL) 내 수산화칼륨(56.2 g, 1 mol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 동일한 온도에서 유지시켰다. 침전물을 그 다음에 여과시켰고, 찬 EtOH로 세척하였고, 건조시켜서 칼륨 시아노카르본이미도디티오에이트(68 g, 70%)를 제공하였다.
단계 2. 디메틸 시아노카르본이미도디티오에이트
100 mL의 메탄올 및 150 mL의 물 내 칼륨 시아노카르본이미도디티오에이트 (19.4 g, 0.1 mmol)의 혼합물에, 디메틸 설페이트(15.1 g, 0.12 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 두었다. 침전물을 분리하였고, IPA-이소프로피에테르 로부터 재결정하여 디메틸 시아노카르본이미도디티오에이트(11 g, 75%)로 제공하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 2-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
CH3CN(15 mL) 및 Et3N(3 mL) 내 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(1.08 g, 4 mmol)의 용액에 디메틸 시아노카르본이미도디티오에이트(642 mg, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔여물을 제공하였고, 이를 칼럼에 의해 정제하여 (S)-3차-부틸 2-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(450 mg, 31%)를 제공하였다.
단계 4. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(N'-시아노-N-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)카르밤이미도일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
DMF(8 mL) 및 Et3N(0.5 mL) 내 (S)-3차-부틸 2-((시아노이미노)(메틸티오)메틸아미노)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(200 mg, 0.543 mmol)의 용액에 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(178 mg, 0.543 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100-110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시켰고, 물(30 mL x 4)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 농축시켜 잔여물을 제공하였고, 이를 칼럼에 의해 정제하여 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(N'-시아노-N-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)카르밤이미도일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(8 mg, 2%)를 제공하였다.
단계 5. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(N'-시아노-N-((S)-1-시클로헥 실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)카르밤이미도일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-(N'-시아노-N-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일)카르밤이미도일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(8 mg, 0.0124 mmol)를 4 N HCl/디옥산(5 mL)의 용액에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 다음에 진공에서 농축시켰다. 이 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 생성물(4 mg, 59%)을 제공하였다.
실시예 16
I*-111a-메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모티오일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00315
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모티오일)피페리딘-3-일)메톡시) 에틸카르바메이트
에틸 아세테이트 (6 mL) 내 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(326 mg, 1 mmol), DIEA(258 mg, 2 mmol) 및 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(270 mg, 1 mmol)의 용액에 0-5℃에서 에틸 아세테이트(4 mL) 내 디-이미다졸-1-일-메탄티온(194 mg, 1 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온으로 3-4시간 동안 가온하도록 하였고, 이 혼합물을 물(20 mL) 및 염수(20 ml)로 세척하였고, 이 유기 층을 Na2SO4로 건조하였고, 여과하였고, 진공에서 농축하여 잔여물을 제공하였으며, 이를 분취용 TLC 에 의해 정제하여 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모티오일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 638 (M+H).
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모티오일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(N-메틸-N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모티오일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(640 mg, 0.1 mmol)를 20% (V/V) TFA/CH2Cl2(5 mL)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 포화된 중탄산나트륨의 용액을 적가하여 pH를 7-8로 조절하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 CH2Cl2(3×5 mL)로 추출하였고, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 이 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모티오일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트(10 mg, 19%)를 제공하였다.
실시예 17
I*-10a-메틸 2-((S)-시클로헥실((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00316
단계 1. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
MeOH 내 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트, HCO2NH4(1.200 g), 및 10% Pd/C(0.150 g)의 푸마르산염(0.120 g)의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 545를 통해 침전물을 여과시켰고 MeOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 미정제 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸 카르바메이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 489 (M+H).
단계 2. 메틸 2-((S)-시클로헥실((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
250 mL 파르 세이커(Parr shaker) 용기를 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트, 0.1595 g의 5% Rh/Al2O3, 및 MeOH로 채웠다. 이 용기를 파르 수소화 세이커에 배치시켰고, 60 psi로 가압하였다. 이 반응 용기를 27 시간 동안 흔든 후, 그 내용물을 HPLC 필터를 통해 여과시켰고 MeOH으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시켰고 그 잔여물을 역-상에 의해 정제하여 메틸 2-((S)-시클로헥실((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 TFA 염을 제공하였다. MS ESI +ve m/z 495 (M+H). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ4.04-3.89 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.58-2.64 (m, 9H), 2.60 (s, 3H), 1.72-0.77 (m, 29H).
실시예 18
I*-57a-메틸 2-((1R)-(2-플루오로페닐)((3R)-1-(1-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00317
단계 1. 메틸 2-((1R)-(2-플루오로페닐)((3R)-1-(1-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
MeOH(5 mL) 내 메틸 2-((1R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((3R)-1-(1-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 TFA 염(12 mg, 0.018 mmol)의 용액에 HCO2NH4(1.2 g) 및 10% Pd/C(50 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과하였고 농축시켰으며, 그 잔여물을 분취용 HPLC에서 정제시켜 메틸 2-((1R)-(2-플루오로페닐)((3R)-1-(1-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 TFA 염(1.84 mg, 16%)으로 제공하였다.
하기 화합물을 수소 가스가 사용되는 것을 제외하고 상기 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다.
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 사용하여, 실시예 18, 단계 1에 따라, I*-21a-메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-옥세판-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노) 프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 사용하여, 실시예 18, 단계 1에 따라, I*-74a-메틸 2-((R)-((3R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트.
실시예 19
I*-3a-메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00318
단계 1. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
50mL 플라스크를 H2 하에서 MeOH(5 mL)에 용해되어 있는 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카 르바메이트(100 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(OH)2 (20 mg)로 채웠다. 0.5시간 동안 교반 한 후, 이 혼합물을 여과하였고, 증발시켜 미정제 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트(20 mg, 21%)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
둥근 바닥 플라스크에 플라스크 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(N-메틸-N-(2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐)아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트(20 mg, 0.03 mmol) 및 TEAF(15 mg, 0.07 mmol)를 15 mL의 MeCN로 용해시켰다. 이 용액을 1 시간 동안 환류에서 교반하도록 하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트(6.24 mg, 42%)를 제공하였다.
실시예 20
I*-45a-(R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
Figure 112008042445618-pct00319
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(3-시아노프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0-5℃에서 CH3CN (20 mL) 내 NaH (763 mg, 19.1 mmol) 및 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.55 g, 4.77 mmol)의 현탁액에 CH3CN (5 mL) 내 4-브로모부티로니트릴(3.17 g, 21.5 mmol)의 용액을 적가하였고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 부었고, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물(3×0 mL) 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰고, 여과시켰고 진공에서 농축시켰다. 이 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(3-시아노프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.44 g, 21% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.38-7.28 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.12 (d, 1H).
단계 2. 메틸 4-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)부타노에이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(3-시아노프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.51 mmol)를 20 mL의 CH3OH로 용해시켰고, HCl을 -78℃에서 30분 동안 이 혼합물 속으로 버블링 시켰다. 이 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 그 다음에 또 다른 6 시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 이 용매를 제거하였고, 잔여물을 포화 NaHCO3로 처리하였고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 NaSO4로 건조하였고, 증발시켜 미정제 메틸 4-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)부타노에이트를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다(75 mg, 46% 수율). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 3.56 (m, 3H), 3.31-3.25 (m, 5H), 2.96 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.38-1.19 (m, 2H), 0.95 (d, 1H).
단계 3. 메틸 4-((R)-((R)-1-((S)-1-(3차-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)부타노에이트
무수 CH2Cl2 (10 mL) 내 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(165 mg, 0.61 mmol) 및 DIEA (3 mL)의 용액에 CDI (98 mg, 0.61 mmol)을 얼음 배쓰에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였고, 후속하여 무수 CH2Cl2 (2 mL) 내 메틸 4-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)부타노에이트 (165 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 하였고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 세척하였고 CH2Cl2(15 mL x 2)로 수성 층을 추출하였고, 이 조합된 유기 층을 포화 염수로 세척하였고, Na2SO4,로 건조하였고, 여과하였고 그 다음에 증발시켜 잔여물을 제공하였고, 이를 분취용 TLC를 통해 정제하여 메틸 4-((R)-((R)-1-((S)-1-(3차-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)부타노에이트 (70 mg, 22% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.34-7.28 (m, 3H), 7.19 (t, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.64 (t, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.43 (t, 1H), 1.84 (t, 2H), 1.72-1.52 (m, 6H), 1.45 (d, 9H), 1.39-1.22 (m, 10H), 1.14 (d, 1H), 0.97 (d, 2H), 0.85 (t, 1H).
단계 4. 3차-부틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
메틸 4-((R)-((R)-1-((S)-1-(3차-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-3-시클로헥실 프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)부타노에이트(70 mg, 0.11 mmol)를 CH3NH2/C2H5OH (20 mL)에서 용해시켰고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 완성한 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 분취용 TLC 로 정제하여 3차-부틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(50 mg, 71% 수율)를 제공하였고, 이를 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 5. (R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
3차-부틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(50 mg, 0.08 mmol)를 20%(V/V) TFA/CH2Cl2(10 mL)의 용액에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였고, 포화된 중탄산나트륨의 용액을 적가하여 pH = 7-8로 조절하였다. 이 결과 얻은 혼합물을 CH2Cl2 (3×5 mL)으로 추출하였고, 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔여물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)메틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드 (3.30 mg, 수율 8%)를 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.30-7.34 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.71 (m, 5 H), 1.13-1.28 (m, 10H), 0.89 (m, 4 H).
실시예 21
I*-25a-(R)-3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
Figure 112008042445618-pct00320
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.4395 g, 1.29 mmol), 60% NaH(1.320 g, 33 mmol), 및 에틸 요오도아세테이트(5.237 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 90℃로 18시간 동안 가열하였고, 그 다음에 실온으로 냉각하였다. 그 반응 혼합물을 그 다음에 포화 염수로 퀀치시켰고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 미정제 생성물을 역-상 HPLC로 정제하여 0.0775 g (14%)의 (R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 450 (M+Na).
단계 2. 에틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-피페리딘-3-일)에톡시)아세테이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.0580g, 0.136 mmol), 2 N HCl(50 mL), 및 CH3CN(50 mL)의 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 강렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발한 후, 미정제 생성물 에틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-피페리딘-3-일)에톡시)아세테이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ESI +ve m/z 328 (M+H).
단계 3. 에틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)아세테이트
CH2Cl2 내 에틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-피페리딘-3-일)에톡시)아세테이트, (S)-4-니트로페닐 1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트(0.096 g, 0.20 mmol), 및 DIPEA(1 mL)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킨 후, 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.0425 g (두 단계에서 47%)의 에틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴) 에톡시)카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)아세테이트를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 668 (M+H).
단계 4. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
에틸 알코올(10 mL) 내 에틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)아세테이트(0.0185 g) 및 33% wt. 메틸아민의 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킨 후, 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.0035 g의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 653 (M+H).
단계 5. (R)-3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드
CH3CN(6 mL) 내 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트 (0.0035 g) 및 0.5M Et4NF의 혼합물을 1.5 시간 동안 80℃에서 가열하였고, 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔여물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (R)-3-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-N-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복사미드의 TFA 염을 제공하였다. MS ESI +ve m/z 509 (M+H). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 7.31-7.14 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.20-3.98 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 12.3, 10.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.69-0.83 (m, 20H).
실시예 22
I*-87a-메틸 1-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)프로판-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00321
단계 1. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2,2-디메톡시프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF(20 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.2234 g, 0.68 mmol), 60% NaH(1.460 g, 36.5 mmol), 및 1-브로모-2,2-디메톡시프로판(7.760 g, 42.4 mmol)의 혼합물을 3일 동안 80℃에서 가열하였고, 그 다음에 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 물로 퀀치시켰고, 에틸 아세테이트(3X)로 추출하였고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 미정제 생성물 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2,2-디메톡시프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 1-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)프로판-2-온
상기 기재와 같이 얻어진, (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2,2-디메톡시프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 2 N HCl(100 mL) 및 CH3CN(100 mL)의 혼합물을 22시간 동안 실온에서 강렬하게 교반하였다. 반응 혼합물이 감압 하에서 증발시킨 후, 미정제 1-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)프로판-2-온을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z 284 (M+H).
단계 3. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
상기 기재와 같이 얻어진, 1-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡 시)프로판-2-온, (S)-4-니트로페닐 1-시클로헥실-3-(메틸((2-(트리메틸실릴)에톡시)카르보닐)아미노)프로판-2-일카르바메이트(0.390 g, 0.81 mmol), 및 CH2Cl2 내 DIPEA(2.5 mL)에서 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킨 후, 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.0487 g (3 단계에서 11.4%)의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 624 (M+H).
단계 4. 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-((3R)-3-((1R)-(2-아미노프로폭시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
MeOH (1 mL) 내 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(3-클로로페닐)(2-옥소프로폭시)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(0.0487 g, 0.078 mmol, 1.0 당량), NaBH3CN(0.0296 g, 0.471 mmol, 6.0 당량), NH4OAc(0.2550 g, 3.31 mmol, 42 당량), 및 4A 문자 체(molecular sieves) (0.0555 g)를 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하였고, 여과제 셀라이트 545를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 증발시켜 0.2405 g의 미정제 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-((3R)-3-((1R)-(2-아미노프로폭시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트를 제공하였고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI +ve m/z 625 (M+H).
단계 5. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)프로폭시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트
CH2Cl2 내 상기 기재와 같이 수득된 미정제 2-(트리메틸실릴)에틸 (2S)-2-((3R)-3-((1R)-(2-아미노프로폭시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트(0.1340 g), DMAP(0.151 g), DIPEA(2 mL), 및 메틸 클로로포름에이트(0.483 g)를 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물이 감압 하에서 증발한 후, 미정제 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)프로폭시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 705 (M+Na).
단계 6. 메틸 1-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)프로판-2-일카르바메이트
CH2Cl2(5 mL) 내 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-((R)-3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)프로폭시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복사미도)-3-시클로헥실프로필(메틸)카르바메이트 및 TFA(2 mL)를 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 이 미정제 생성물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 메틸 1-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일 카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)프로판-2-일카르바메이트의 TFA의 염을 제공하였다. MS ESI +ve m/z 539 (M+H).
화학식(XL)의 화합물을 위한 일반 합성 반응식
본 발명의 화합물(XL)의 화합물은 하기 구조에 의해 나타내어지는 피란 중간체를:
Figure 112008042445618-pct00322
하기 구조에 의해 나타내어지는 피페리딘 중간체와 를 결합함에 의해 합성될 수 있으며:
Figure 112008042445618-pct00323
하기 반응식에 의해 기재되어 있다:
Figure 112008042445618-pct00324
글루탐산 에스테르로부터 피란 중간체의 제조
피란 중간체는 하기 합성 반응식을 사용하여 글루탐산 에스테르로부터 제조 될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00325
피로글루탐산 에스테르로부터 피란 중간체의 제조
피란 중간체는 하기 합성 반응식을 사용하여 피로글루탐산 에스테르로부터 제조될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00326
피페리딘 중간체의 제조
피페리딘 중간체는 하기 합성 반응식을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00327
대안적으로, 피페리딘 중간체는 하기 합성 반응식을 사용하여 제조될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00328
상기 반응식들에 따른 기재되어 있는 아스파르산 프로티아제 억제제를 합성하기 위한 특정 조건은 하기 제조/실시예에 제공된다.
제법 28
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00329
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(25 g, 0.11 mol, 1.0 당량), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(10.5 g, 0.14 mol, 1.25 당량) 및 EDCI·HCl(26.3 g, 0.14 mol, 1.25 당량) 및 디이소프로필에틸아민(48 mL, 0.28 mol, 2.5 당량)을 용매(400 mL)에 용해시켰고 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, 5% aq HCl (2 X 150mL), 포화 수성 NaHCO3(150 mL), 염수(100 mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였다. 농축은 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(24.42 g, 82%)를 투명 오일로서 제 공하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS ESI +ve m/z 295 (M+Na). 1H NMR (CDCl3) d 4.19-4.00 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 10H).
단계 2. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (550 mL) 내 1-브로모-3-클로로벤젠(100 g, 0.52 mol)의 용액에, -78℃에서 질소 하에서 헥산(210 mL, 0.52 mol) 내 2.5 M n-BuLi를 적가하였다. 1 시간 동안 -78℃에서의 교반 후, 무수 THF(500 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(120 g, 0.44 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였고, 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(500 mL)으로 퀀치시켰고, EtOAc(3×400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 위에서 건조하였고, 진공에서 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로benzoyl)피페리딘-1-카르복실레이트(178 g)를 제공하였고, 이를 정제 없이 다음 단계를 위해 즉시 사용하였다.
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF(600 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로benzoyl)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에, -15℃에서 질소 하에서, 톨루엔(82 mL, 82 mmol, 0.15 eq) 내 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘의 용액을 적가하였다. -15℃에서 1 시간 동안 교반 후, THF (60 mL, 0.60 mol, 1.1 eq) 내 10 M BH3의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2 시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 메탄올 (400 mL)을 -15℃에서 주의 깊게 적가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 잔여물을 AcOEt/헥산(1:30→1:15)로 용리하는 실리카 젤 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일(95 g, HPLC 순도=70%, 이소머 비율 =3:1)을 제공하였다. 이 혼합물을 알코올이 막 용해될 때까지(약 5mL/1g) EtOAc에서 용해시켰고, 용매를 약간의 결정이 보일 때까지 회전 증발기에서 제거하였다. 용액을 천천히 실온으로 냉각하였고, 1-2시간 동안 두었다. 상기 용액에 헥산(약 300 mL)을 첨가하였고, 그 다음에 여과하였고, 결정을 차가운 헥산으로 세척하였고, AcOEt-헥산으로 두 번 재결정하여 순수한 이소머 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(20 g, ee=99%)를 제공하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0-5℃에서 무수 DMF (50 mL) 내 NaH(7.44 g, 161 mmol)의 현탁액에, 무수 DMF (100 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(17.45 g, 54 mmol)의 용액을 적가하였고, 그 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 DMF (100 mL) 내 에틸 브로모아세테이트(17.82 g, 11.87 mL, 107 mmol)의 용액을 0-5℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 2-3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 부었고, EtOAc(1000 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물(3×100 mL) 및 염수로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시켰고, 여과시켰고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 젤 크로마토그래피에서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (14 g, 64% 수율)를 제공하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
온도가 40℃ 미만인 동안, MeOH(200 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(14 g, 34 mmol)의 용액에, 부분으로 NaBH4(10.35 g, 272 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2-3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔여물을 제공하였고, 이를 물과 EtOAc 사이에서 분획하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 증발시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(12.50g)를 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메틸sulfonyl옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
건조 CH2Cl2(150 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-히드록시에 톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(12.50 g, 34 mmol)의 용액에, Et3N(13.74 g, 18.3 mL, 136 mmol, 4 eq)을 -5-0℃에서 첨가하였다. 그 다음에 건조 CH2Cl2(50 mL) 내 MsCl(7.75 g, 5.16 mL, 68 mmol, 2 eq)의 용액을 동일 온도에서 적가하였다. 첨가 후, 실온으로 점차적으로 가온되도록 하였다. 반응 완성으로 물(100 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3×80 mL)으로 추출하였고, 통합 유기 층을 10% 시트르산 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였고, 그 다음에 농축하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (15g)로 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(15 g, 34 mmol)를 무수 DMF(150 mL) 속으로 용해시켰고, 고체NaN3(6.7 g, 102 mmol, 3 당량)을 첨가하였고, 그 반응 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 그 다음에 EtOAc(500 mL)으로 첨가 하였고, 유기 상을 물(3×100 mL) 및 염수 (2×80 mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 진공에서 농축하여 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(13.3 g)를 제공하였고, 이를 다음 단계를 위해 정제 없이 사용하였다.
단계 8. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.3 g, 33.8 mmol)를 THF/H2O (20:1, 180 mL / 9 mL)에서 용해시켰고, 트리페닐포스핀(36.0 g, 135 mmol)을 부분으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 잔여물을 얻었고, 이를 실리카 젤 크로마토그래피에서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.4 g, 순도: HPLC=75%)를 제공하였다.
단계 9. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
건조 CH2Cl2 (120 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(7.7 g, 21 mmol, HPLC=75%) 및 DMAP(1.27 g, 10 mmol, 0.5 eq)의 용액에, Et3N(6.38 g, 8.45 mL, 63 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 0-5℃로 얼음 수조 하에서 냉각하였고, 건조 CH2Cl2(50 mL) 내 메틸 클로로포름에이트(8.1 mL, 104.5 mmol, 5 eq)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 1-2시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (80 mL)로 퀀치하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3×50 mL)로 추출하였고, 통합 유기 층을 10% 시트르 산(2×80 mL) 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 여과 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, HPLC=98%, 5단계 동안 총 수율 41%)를 제공하였다.
하기 화합물을 상기 기재된 바와 유사한 하기 과정으로 제조하였다.
1) 단계 2 에서 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3,5-디플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 using (3,5-디플루오로페닐)리튬.
대안적으로, (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 하기 과정에 의해 제조할 수 있다
Figure 112008042445618-pct00330
단계 1: (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로페닐)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 의 제조
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (0.971 g, 2.36 mmol)를 7 M NH3/MeOH(20 mL)에서 용해시켰고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(902 mg, 100%)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다. MS ESI +ve m/z 383 (M+H)+.
단계 2: (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
무수 톨루엔(30 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노-2-옥소에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(902 mg, 2.36 mmol)의 용액에 0℃에서 Red-Al®(톨루엔 내 65% 용액, 1.4 mL, 7.07 mmol)을 천천히 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후에, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하였고, Na2SO4·10H2O로 퀀치시켰다. 그 결과 얻은 혼합물을 2-3시간 동안 교반 하였고, Celite®로 여과하였고 THF(200 mL)로 세척하였다. 여과물을 건조시켰고 농축하여 미정제 생성물 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (776 mg, 89%)를 제공하였다. MS ESI +ve m/z 369 (M+H)+.
제법 29
(R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00331
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(5-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (150 mL) 내 2-브로모-4-플루오로-1-메틸벤젠(10.6 g, 0.056 mol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 헥산(22 mL, 0.056 mol) 내 2.5 M n-BuLi의 용액을 적가하였다. 1 시간 동안 -78℃에서 교반 한 후, 무수 THF(120 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 0.037 mol)의 용액을 적가하였다. 그 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 포화 NH4Cl(100 mL) 용액으로 퀀치시켰고, EtOAc(3×80 mL)으로 추출하였다. 통합 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 로 건조시켰고, 진공에서 농축하여 미정제 (R)-3차-부틸 3-(5-플루오로-2-메틸benzoyl)피페리딘-1-카르복실레이트(10.5 g, 수율 88%)를 제공하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF(150 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-(5-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(10.5 g, 0.0336 mol)의 용액에 -15℃에서 질소 하에서 톨루엔(3 mL, 3 mmol, 0.09 eq) 내 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘을 적가하였다. 1 시간 동안 -15℃에서 교반 후, THF(17 mL, 0.0336 mol, 1 eq) 내 10 M BH3 의 용액을 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 2 시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 메탄올(80 mL)을 주의깊게 -15℃에서 적가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 그 잔여물을 AcOEt/헥산(1:30→1:15)으로 용리하는 실리카 젤 위 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 밝은 노란색 오일(95 g, HPLC=70%, 비율≥3:1)을 제공하였다. 그 혼합물을 EtOAc의 최소 부피에서 용해시켰고, 결정이 보일 때까지 그 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 그 용액을 실온으로 냉각하였고, 1-2시간 동안 두었다. 그 용액에 헥산을 첨가하였고, 그 다음에 여과하였고, 그 결정을 냉각 헥산으로 세척하였고 추가 두 번 재결정하여 순수한 이소머 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.2 g, ee=99%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) d 7.1 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (m, 4H).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(5-플루오로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeCN(20 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g ,0.0037 mol)의 용액에, NaH (0.27 g, 0.011 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였고, 후속하여 -40℃로 냉각하였고, 브로모아세토니트릴(1.3 g, 0.011 mol)을 부분으로 첨가하였다. 그 혼합물을 -20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 퀀치시켰다. 그 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰고 농축하여 표적 분자 (R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(5-플루오로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 90%)를 얻었다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(5-플루오로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (20 ml) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(5-플루오로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.8 g, 0.005 mol)의 용액을 질소 하에서 가열 환류시켰다. THF 내 BH3.Me2S의 용액을 적가하였고, 교반을 밤새 환류 하에서 계속하였다. 그 결과 얻은 용액을 실온으로 냉각할 때, MeOH를 적가하여 반응물을 퀀치시켰다. 용액의 증발 후에, 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(5-플루오로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g, 수율 66%)를 제공하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
건조 CH2Cl2(45 mL) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(5-플루오로-2- 메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.1 g, 8.5 mmol) 및 DMAP(0.54 g)의 용액에 Et3N(2.58 g,3.6 mL)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 얼음 수조 하에서 0-5℃로 냉각하였고, 건조 CH2Cl2 (50 mL) 내 메틸 클로로포름에이트(4.0 g, 43 mmol, 5 eq)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1-2시간 동안 0-5℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 퀀치시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (3×30 mL)으로 추출하였고, 통합 유기 층을 10% 시트르산 (2×50 mL) 및 염수로 세척하였고, 그 다음에 Na2SO4로 건조시켰고, 여과 및 농축으로 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC 에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, HPLC=98%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) d 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.25 (m, 2H).
제법 30
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00332
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
N2으로 플러쉬된 2L 3목 병에 Mg(26.5 g , 1.1 mol)를 50℃로 가온하였고, 무수 THF (1 L) 내 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(157 g, 0.75 mol ) 용액을 적가하였고, 그 다음에 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 무수 THF(1.1 L) 내 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(120 g, 0. 441 mol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에서 상기 그리나드 시약(Grignard reagent)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(500 mL)으로 퀀치시켰고, EtOAc (3×400 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고, 진공에서 농축시켜 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(163 g)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (47.7 mL, 0.477 mol) 내 10 M H3B·S2Me 및 톨루엔(72 mL, 0.072 mol) 내 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘의 혼합물을 100 mL 무수 THF에서 용해시켰고,-15℃로 냉각시켰다. 400 mL 무수 THF 내 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 용액에 적가하였고, 2시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 그 용액을 메탄올 (500 mL)에서 퀀치시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였고, 그 잔여물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 세 번 재결정하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(55 g, 0.156 mol)를 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 400MHz) d 7.10 (s, 1H), 7.04-6.90 (dd, 2H), 4.46-4.30 (d, 1H), 4.05-2.40 (m, 5H), 1.74 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.53-1.31(m, 11H), 1.30-1.14 (m, 1H).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (1.2 L) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(55 g , 0.156 mol)의 용액을 -20도로 냉각하였고, NaH(19.2 g, 0.48 mol, 오일 내 60%)를 부분으로 첨가하였고, 그 다음에 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 -20℃에서 냉각하였고, 브로모아세토니트릴(57.7 g, 0.48 mol)을 적가하였다. 0.5 시간 후, 추 가 NaH(19.2 g, 0.48 mol, 오일 내 60%) 및 브로모아세토니트릴 (57.7 g, 0.48 mol)을 첨가하였다. TLC는 80%의 출발 물질이 반응되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(200 mL)으로 퀀치시켰고, 물(1 L)을 첨가하였다. 아세토니트릴를 감압에 의해 제거하였고, CH2Cl2(1 L)를 첨가하였고, 수성 층을 CH2Cl2(3×500 mL)으로 추출하였고, Na2SO4 위에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(90 g)를 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
N2 의 보호 하에서 무수 THF(1.3 L) 내 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(90 g)의 용액을 가열하여 환류시킨 후 THF(70 mL, 0.7 mol) 내 10 M H3B·SMe2를 적가하였다. 혼합물을 밤새 환류에서 교반하였다. 반응물을 MeOH(500 mL)로 퀀치시켰고, 그 용매를 진공에서 제거하였고, 잔여물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(24 g, 0.062 mol)를 제공하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (300 mL) 및 Et3N (31.4 g, 43 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (24 g, 0.062 mol)의 용액을 빙수조 내에서 0℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2 (100 mL)중의 메틸 클로로포르메이트 (11.8 g, 0.124 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 10% 시트르산 (2 x 80 mL) 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(19 g, 0.043 mol)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.17(s, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.90-3.78 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.92-2.68 (dd, 2H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.10 (m, 3H).
제법 31
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00333
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (480 mL)중의 1-브로모-3-플루오로-벤젠 (57.7 g, 0.33 mol)의 용액을 실온에서 질소하에 Mg (10.6 g, 0.44 mol)에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 50 내지 60℃에서 교반하였다. 생성된 그리냐르 시약을 다음 단계에 사용하였다. 그리냐르 시약을 질소 하에 -78℃에서 무수 THF (600 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60g, 0.22 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 (300 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 200 mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (67.5 g, 100%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1- 카르복실레이트
질소하에 -15℃에서 톨루엔 중의 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘(33 mL, 33 mmol, 0.15 당량) 및 THF 중의 10 M BH3(22 mL, 0.22 mol, 1.0 당량)의 용액에 무수 THF (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(3-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (67.5 g, 0.22 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (200 mL)을 0℃에서 주의하여 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 알코올이 용해될 때까지(약 5mL/1g) 미정제 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 약간의 결정이 보일 때까지 용매를 회전 증발기상에서 제거하였다. 상기 용액에 석유 에테르 (약 300 mL)를 교반하에 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 여과하고, 결정을 석유 에테르로 세척하고, 제결정하여 순수한 R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (26 g, 39%)를 수득하였다.
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0 내지 5℃에서 THF (400 mL)중의 NaH (4.8 g, 120 mmol)의 현탁액에 무수 THF (100 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.9 g, 100 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 THF(100mL)중의 에틸 브로모아세테이트 (20.04 g, 13.40 mL, 120 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 반응물을 3 내 지 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl에 붓고, 이어서 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (3 x 100 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 여과하고 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (29.88g 76 %)를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-에톡시-2-옥소에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (29.88 g, 75.9 mmol)의 용액에 NaBH4 (23 g, 605.2 mmol)를 분획으로 첨가하였는데, 이때, 온도는 40℃ 미만이었다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피상에서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (11 g, 41%)를 수득하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (140 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-히드록 시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (11 g, 31.16 mmol)의 용액에 -5 내지 0℃에서 Et3N (12.60 g, 16.68 mL, 124.65 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 이어서, 무수 CH2Cl2 (40 mL)중의 MsCl (7.1 g, 4.72 mL, 62.32 mmol, 2 당량)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 첨가 후에, 이를 점진적으로 실온으로 가온하였다. 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 80 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 10% 시트르산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.8 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.8 g, 32 mmol)를 무수 DMF (150 mL)에 용해시키고, 고형 NaN3 (6.1 g, 96 mmol, 3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서, EtOAc (500 mL)를 첨가하고, 유기상을 물 (3 x 100 mL) 및 염수 (2 x 80 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (240 ml)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (12 g, 31.75 mmol) 및 Pd(OH)2/C (1.2 g)의 현탁액을 H2 하에 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 여과하고 증발시켜 목적하는 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g)를 수득하였다.
단계 8. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (150 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 28.41 mmol) 및 DMAP (1.8 g, 14.21 mmol, 0.5 당량)의 용액에, Et3N (8.62 g, 11.42 mL, 85.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수조하에서 0 내지 5℃로 냉각하고, 무수 CH2Cl2 (60 mL)중의 메틸 클로로포르메이트 (10.95 mL, 142.05 mmol, 5 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물 (80 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 10% 시트르산 (2 x 80 mL) 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4상에 서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔에 의해서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (11.3 g, 97%)를 수득하였다.
제법 32
(R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00334
단계 1. 5-클로로-2-메틸벤젠아민
2 L 플라스크에 MeOH (1 L)중의 4-클로로-1-메틸-2-니트로벤젠 (60 g, 0.35 mol)의 용액을 충전하고, 라니 니켈(Raney Ni)을 첨가하고, 플라스크중의 공기를 H2로 3회 대체시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (500 mL)에 용해시키고, 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 5-클로로-2-메틸벤젠아민 (50 g, 0.35 mol)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.02-6.93 (d, 2H), 6.70-6.60 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).
단계 2. 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠
5-클로로-2-메틸벤젠아민 (50 g, 0.355 mol)을 HBr 용액(1.5 M, 100 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물 (200 mL)중의 NaNO2 (27.6 g, 0.4 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 또 다른 플라스크에서, CuBr (30 g, 0.21 mol)을 HBr 용액(1.5 M, 30 mL)에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 이어서 혼합물을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭시키고, 수성층을 CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠 (53 g, 0.26 mol)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 -78℃에서 무수 THF (600 mL)중의 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠 (53 g, 0.26mol)의 용액에 헥산 (103 mL, 0.26 mol)중의 2.5 M n-BuLi의 용액을 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 무수 THF (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (67 g, 0.246 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화용액 (500 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (86 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 즉시 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (25.4 mL, 0.254 mol)중의 10 M BH3.Me2S 및 톨루엔 (38 mL, 0.038 mol)중의 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘의 혼합물을 100 mL 무수 THF에 용해시키고, -15℃로 냉각시켰다. 200 mL 무수 THF중의 (R)-3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트를 상기 용액에 적가하고, -15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 (300 mL)로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30% 이성체를 함유하는 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (32 g)를 수득하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡 시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-25℃에서 DMF (70 mL) 및 THF (70 mL)의 혼합용매 중의 NaH (5.64 g, 0.141 mol)의 현탁액에 무수 THF (100 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (16 g, 47 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 THF (70 mL)중의 에틸 브로모아세테이트 (15.6 g, 94 mmol)의 용액을 -10 내지 -5℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화용액 (100 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물 (5 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8 g, 18.8 mmol)를 수득하였다.
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8g, 18.8mmol)의 용액에 NaBH4 (5.6 g, 0.15 mol)를 분획으로 첨가하였는데, 이때, 온도는 40℃ 미만이었다. 첨가 후에, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7 g)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (100 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-히드록시에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7 g, 18.3 mmol)의 용액에 -5 내지 0℃에서 Et3N (54 g, 10 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 무수 CH2Cl2 (50 mL)중의 MsCl (4.2 g, 36.5 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 적가하였다. 첨가 후에, 이를 점진적으로 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 용액(30 mL), NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.4 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(5-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메틸설포닐옥시)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.4 g, 18.3 mmol)를 무수 DMF (150 mL)에 용해시키고, 고형 NaN3 (3.56 g, 54.8 mmoL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 밤새 가열 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (500 mL)으로 희석하고, 유기상을 물 (5 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(5-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7 g)를 수득하였다.
단계 9. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(5-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아지도에톡시)(5-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7 g, 17.1 mmoL)를 EtOAc (300 mL)에 용해시키고, 0.8 g의 Pd(OH)2를 첨가하고, 병(bottle) 내의 공기를 H2로 3회 대체시키고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 농축시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(5-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.2 g)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 10. (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (70 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(5-클로로-2-메틸페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.2 g, 16.2 mmol) 및 DMAP (0.2 g, 1.62 mmol)의 용액에, Et3N (8 g, 81 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 빙수조에서 0 내지 5℃로 냉각하고, 무수 CH2Cl2 (30mL)중의 메틸 클로로포르메이트 (3.1 g, 32.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 먼저 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음, 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5g)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.30 (s, 1H), 7.20-7.10 (d, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.46-4.30 (d, 1H), 4.29-4.15 (d, 1H), 3.95-3.83 (d, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 2.90-2.65 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 3H).
제법 W1
2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘
Figure 112008042445618-pct00335
단계 1. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜타노산
둥근 바닥 플라스크에서, Et3N (303g, 3mol)을 물 (800 ml) 및 디옥산 (800 ml)중의 Boc2O (261.6 g, 1.2 mol) 및 2-아미노-펜탄디오산 5-메틸 에스테르 (161 g, 1 mol)의 교반 용액에 적가하였다. 18 시간 후에, 용액을 석유 에테르 (2 x 1000ml)로 추출하고, 수성상을 얼음 상에서 냉각시키고, 10% 시트르산 용액을 서서히 첨가함으로써 pH 3으로 주의해서 산성화시켰다. 이어서, 우레탄을 EtOAc (3 x 1000ml)내로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 이어서 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜타노산 (238g, 91.2%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2. (S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트
-10 ℃에서 THF (500 mL)중의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-메톡시-5-옥소펜타노산 (35.2 g,0.135 mol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(15 mL, 0.135 mol)을 첨가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (14.72 g, 0.135 mol)를 첨가하였다. 10분 후에, NaBH4 (15.37 g, 0.405 mol)를 한번에 첨가하였다. 이어서, MeOH (1200 mL)를 0℃에서 20분에 걸쳐서 혼합물에 적가하였다. 용액을 추가로 20분 동안 교반하고, 1M KHSO4로 중화시켰다. 유기 용매를 제거하고, 수성층을 EtOAc (3 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 연속적으로 1M KHSO4 (300 mL), H2O (300 mL), 5% 수성 NaHCO3 (300 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 (S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트 (24 g, 72%)를 수득하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-메틸 4-(3차-부톡시카르보닐아미노)-5-히드록시펜타노에이트 (24 g, 97.2 mmol) 및 이소프로페닐 메틸 에테르 (88.8 g, 854.6 mmol)를 아세톤(2000 mL)에 용해시키고, BF3·Et2O (0.82 mL, 5.84 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 Et3N (11.6 mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 용액을 NaHCO3 (200 mL) 포화수용액으로 세척하고, 증발시켜 (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (25.1 g, 90 %) 를 오일로서 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (S)-3-(3-(3차-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-4-일)프로파노산
수산화나트륨 수용액 (195 mL, H2O중의 4.0 M, 0.261mol, 3.0 당량)을 (S)-3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (25.1 g, 0.087 mol)의 용액에 첨가하고, 생성되는 탁한 반응 혼합물을 23℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 약 50mL 용적으로 농축시키고, 이어서, 0.5 M HCl (360 ml)과 EtOAc (2 x 360ml) 사이에 분배시켰다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 (S)-3-(3-(3차-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-4-일)프로파노산 (21.6 g, 91%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(3-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
2000 mL 플라스크에 (S)-3-(3-(3차-부톡시카르보닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-4-일)프로파노산 (21.6 g, 79 mmol) 및 750 mL의 무수 THF를 충전시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서, 트리에틸아민 (23.94 g, 237 mmol, 3.0 equiv)과 피발로일 클로라이드 (9.76 mL, 79 mmol, 1.0 equiv)를 연속하여 첨가하였다. 용액을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 교반 후에, (R)-4-벤질-2-옥살로졸리디논 (13.26g, 75.2 mmol, 0.95 equiv) 및 건조된 LiCl (3.68 g, 86.4 mmol, 1.1 equiv) 을 첨가하고, 반응물을 13시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 그 후에, 560 mL의 0.5 M HCl를 첨가하고, 혼합물을 분리 깔대기에 옮기고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 370 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 10% K2CO3 (2 x 370 mL) 및 염수 (2 x 370 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 물질을 헥산중의 0 내지 29% EtOAc로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과 26.3g (81%)의 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(3-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 등명한 시럽으로서 수득하였다.
단계 6. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
0℃에서, CH2Cl2 중의 1.0M TiCl4 용액(8.55 mL, 0.7 당량)을 CH2Cl2 (100 mL)에 첨가한 다음, 헥산 중의 1.0M TiCl(Oi-Pr)3 용액 (4.28 mL, 0.35 당량)을 첨가하고, 5 분 동안 교반하고, DIPEA (2.87 mL, 1.35 당량)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (50 mL)중의 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(3-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3-옥소프로필)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (5.28 g, 12.22 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에, t-부틸아크릴레이트 (2.22 mL, 1.25 당량)를 첨가하고, 48 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (300 mL)과 1% HCl 용 액(100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 NaHCO3 포화용액 (60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후에, 잔류물을 ISCO (120 g 컬럼, 헥산중의 0 내지 35% EtOAc 구배)로 정제하여 4.12 g (60%) (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 583 (M+Na).
단계 7. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-((R)-4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (4.12 g, 7.36 mmol)를 4:1의 THF 및 메탄올 (200 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 나트륨 보로하이드라이드(557 mg, 2 당량)를 서서히 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (300 mL)에 재용해시키고, 1% HCl 용액(100 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후에, 잔류물을 ISCO (40 g 컬럼, 헥산 중의 10-65% EtOAc, 닌하이드린(Ninhydrin) 염색으로 TLC 검사)로 정제하여 2.86 g의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. MS ESI +m/v 410 (M+Na).
단계 8. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
무수 DCM (6 mL)중의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-2-(히드록시메틸)-5-옥소펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (244 mg, 0.63 mmol)의 용액에 피리딘(2 mL) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 토식 클로라이드(360 mg, 1.88 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 1 N HCl (2x, 50 ml + 20 ml)으로 세척한 다음, H2O, 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 헥산중의 0-20% EtOAc로 용리시키는 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(317 mg, 수율 93%)를 수득하였다.
단계 9. (S)-3차-부틸 4-((R)-5-히드록시-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
N2하의 -78℃에서 무수 DCM (8 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-3차-부톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (317 mg, 0.58 mmol)용액에 DiBAlH (헥산중의 1 M, 1.75 mL, 1.75 mmol)을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (2 mL)에 이어서 50% 로첼 염 수용액(Rochelle's salt aq solution)으로 켄칭시키고 2 시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 DCM (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 농축시키 고, THF/MeOH (10 mL, 4/1, v/v)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, NaBH4 (11 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 이어서 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-히드록시-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (255 mg, 92%)를 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 10. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
N2하의 0℃에서 무수 DMF (8 mL) 중의 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-히드록시-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (254 mg, 0.54 mmol)의 용액에 NaH (43 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 그러한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 H2O에 용해시키고, 분리된 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (136 mg, 84%)을 수득하였다.
제법 X1
2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘
Figure 112008042445618-pct00336
단계 1. (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
무수 THF (200 mL)중의 HMDS의 용액에 헥산(130 mL)중의 2.5 M n-BuLi을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -78℃에서 교반된 무수 THF (1600 mL)중의 (S)-1-3차-부틸 2-에틸 5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (80 g, 0.311 mol)의 용액에 THF중의 리튬 헥사메틸디실아지드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, THF (200 mL)중의 3-브로모프로펜 (38.47 g, 0.318 mol)을 첨가하고, 2 시간 동안 계속 교반하여였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 염화암모늄 포화용액(600 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해서 분리하여 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (15 g, 16%)를 수득하였 다.
단계 2. 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트
MeOH/H2O (700/70 mL)중의 (2S,4R)-1-3차-부틸 2-에틸 4-알릴-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (30 g, 0.1 mol)의 용액에 NaBH4 (25 g, 0.66 mol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화수용액(300 mL)로 켄칭시켰다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 미정제 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트 (22 g, 85%)를 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
아세톤(150 mL)중의 3차-부틸 (2S,4R)-1-히드록시-4-(히드록시메틸)헵트-6-엔-2-일카르바메이트 (6.8 g, 26.2 mmol)의 용액에 PTSA (0.45 g, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음, 2,2-디메톡시프로판 (4.1 g, 39.4 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 가온하였다. 이어서, TEA (0.5 mL)를 첨가하고, 추가로 5 분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O (3 x 100 mL)에 용해시키고, 1 N HCl (80 mL), NaHCO3 포화수용액(80 mL), 염수(80 mL)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 미정제 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (7.5 g, 96%)를 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (200 mL)중의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-(히드록시메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (11.5 g, 38.4 mmol), 이미다졸 (7.84 g, 115.2 mmol) 및 DMAP (234 mg, 1.92 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (100 mL)중의 TBSCl (8.68 g, 57.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)로 세척하고, 수성층을 CH2Cl2 (300 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(70 mL)로 세척하고, 이어서, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (9 g, 57%)를 수득하였다.
단계 5. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)-5-히드록시펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
THF (200 mL)중의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)펜트-4-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (26 g, 63 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 10 M BH3.SMe2 (6.3 mL)를 적가하였다. 5 시간 후에, 10% NaOH 용액(32 mL)에 이어서 30% H2O2 (32 mL)를 주의해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석시키고, 수성층을 디에틸 에테르 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)-5-히드록시펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (19.6 g, 72%)를 수득하였다.
단계 6. (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)-5-(메틸설포닐옥시)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
CH2Cl2 (400 mL)중의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)-5-히드록시펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (32 g, 74.2 mmol) 및 Et3N (22.5 g, 226 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 CH2Cl2 (50 mL)중의 MsCl (10.1 g, 89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (200 mL)로 세척하고, 수성층을 CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% 시트르산 (60 mL), NaHCO3 포화용액(60 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 이어서, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)-5-(메틸설포닐옥시)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (37.7 g, 100%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7. (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
THF (1000 mL)중의 (S)-3차-부틸 4-((R)-2-((3차-부틸디메틸실릴올시)메틸)-5-(메틸설포닐옥시)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (37.7 g, 74.2 mmol)의 용액에 테트라에틸암모늄 플루오라이드 하이드레이트(41 g, 185.5 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (1000 mL)로 희석시키고, 물 (300 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (12.0 g, 54%)를 수득하였다.
제법 Y1
3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00337
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트의 제조
MeOH (10 mL)중의 (S)-3차-부틸 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (643 mg, 2.15 mmol)의 용액에 p-TSA (37 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 이어서, 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. TEA (2 mL)를 첨가한 다음, Boc2O (46 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 용액을 추가로 30분 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS ESI +ve m/z 260 (M+1).
단계 2. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
상기 미정제 생성물 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 무수 DCM (22 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에 피리딘(2 mL) 및 TsCl (1.230 g, 6.45 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후에, 피리딘(3 mL) 및 TsCl (0.700 g, 3.67 mmol)의 추가의 배치를 첨가하 고, 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석시키고, 1 N HCl (75 mL)에 이어서 H2O (2 x 30 mL), NaHCO3 포화수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4,상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 실시카겔(구배 시스템: 헥산중의 0 내지 35% EtOAc로 용리됨)상의 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트, 670 mg을 두 단계에 대한 수율 75%로 수득하였다. MS ESI +ve m/z 436 (M+Na).
단계 3. 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
무수 DMF중의 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필 4-메틸벤젠설포네이트 (132 mg, 0.32 mmol) 및 NaN3 (62 mg, 0.95 mmol)의 용액을 N2 대기하에 1.5 시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, H2O (3 x 20 mL)로 세척한 후에, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 실리카겔(구배 시스템: 헥산중의 0 내지 35% EtOAc로 용리됨)상의 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 58 mg을 수율 64%로 수득하였다. MS ESI +ve m/z 307 (M+Na).
단계 4: 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판 -2-일카르바메이트
3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (146 mg, 0.51 mmol)의 수소화를 40psi의 H2 하에 2 시간 동안 MeOH (10 mL), 10% Pd/C (25 mg)에서 수행하였다. 여과 후에, 114 mg의 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 수율 86%로 얻었다. MS ESI +ve m/z 259 (M+H).
제법 Z1
3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00338
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트
-78℃에서 무수 THF (4 mL)중의 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 THF (253 μL, 0.25 mmol)중의 1.0 M LHMDS 용액을 첨가하고, 이어서, 이러한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 MeI (125 μL, 0.22 mmol)를 첨가하고, 이어서, 온도를 0℃로 가온하고, 냉장고에서 12 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭시키고, EtOAc (30 mL)로 추출하고, 분리된 유기상을 H2O (2 x 10 mL), 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 슬러리를 실리카겔(구배 시스템: 헥산중의 0 내지 35% EtOAc로 용리됨)상의 플래시 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3차-부틸 (S)-1-아지도-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트 31 mg을 수율 100%로 수득하였다. MS ESI +ve m/z 321 (M+Na).
단계 2. 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트
(S)-1-아지도-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트 (62 mg, 0.51 mmol)의 수소화를 40psi의 H2 하에 2 시간 동안 EtOAc (20 mL), 10% Pd/C (15 mg)에서 수행하였다. 여과 후에, 52 mg의 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 수율 91%로 얻었다. MS ESI +ve m/z 273 (M+H).
실시예 28
메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00339
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트. TFA 염
DCM/TFA (24 mL, 3:1, v/v)의 혼합 용매중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.247 g, 5.26 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 정량적 수율로 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 TFA 염을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 327 (M+H).
단계 2. (4-니트로페닐) (S)-2-(N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트
무수 DCM (9 mL)중의 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (20.8 mg, 0.081 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (17.1 mg, 0.085 mmol)에 이어서 TEA (12.2 mg, 17 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고(LC-MS로 모니터링) 12mL 로 희석시켰다. 분취량의 카르바메이트 혼합 용액(2 mL)을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 2-((R)-((R)-1-((S)-2-(Boc-아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트
(4-니트로페닐) (S)-2-(N-(3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트 용액(2 mL, 0.013 mmol)에 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 TFA 염 (7.0 mg, 0.016 mmol)에 이어서 과량의 TEA(0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 오일을 분취용 HPLC로 정제하여 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-(Boc-아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트 5mg을 수율 63%로 수득하였다. MS ESI +ve m/z 611 (M+H).
단계 4. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트 TFA 염
2-((R)-((R)-1-((S)-2-(Boc-아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트 (5mg, 0.008 mmol)를 DCM/TFA (3/1 mL)에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시) 에틸카르바메이트 TFA 염 2.8 mg을 수율 54%로 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.36-7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 10.8, 9.2 Hz, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.45-1.07 (m, 5H). MS ESI +ve m/z 511 (M+H).
하기 화학식(XL)의 화합물을 상기된 바와 유사한 과정에 따라서 제조하였다:
1) 단계 2에서 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 트리플루오로아세트산 염을 사용함으로써 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트.
2) 단계 2에서 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 트리플루오로아세트산 염을 사용함으로써 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로-5-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트.
3) 단계 2에서 메틸 2-((R)-(3,5-디플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 트리플루오로아세트산 염을 사용함으로써 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(3,5-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트.
4) 단계 2에서 메틸 2-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 트리플루오로아세트산 염을 사용함으로써 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-클로로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트.
5) 단계 2에서 메틸 2-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 트리플루오로아세트산 염을 사용함으로써 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)(5-플루오로-2-메틸페닐)메톡시)에틸카르바메이트.
6) 단계 1에서 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트을 사용함으로써 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-2-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트.
7) 단계 1에서 3차-부틸 (S)-1-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일(메틸)카르바메이트을 사용하고 단계 2에서 메틸 2-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 트리플루오로아세트산 염을 사용함으로써 메틸 2-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-2-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트.
화학식(L)의 화합물을 위한 일반적인 합성 도식
본 발명의 화합물은 구조식
Figure 112008042445618-pct00340
의 피란 중간체를 구조식
Figure 112008042445618-pct00341
의 피페리딘 중간체와 도식
Figure 112008042445618-pct00342
에 따라서 커플링시킴으로써 합성될 수 있다.
글루탐산 에스테르로부터 피란 중간체의 제조
피란 중간체는 하기 합성 도식을 이용하여 글루탐산 에스테르로부터 제조될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00343
피로글루탐산 에스테르로부터 피란 중간체의 제조
피란 중간체는 하기 합성 도식을 이용하여 피로글루탐산 에스테르로부터 제조될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00344
피페리딘 중간체의 제조
피페리딘 중간체는 하기 합성 도식을 이용하여 제조될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00345
대안적으로, 피페리딘 중간체는 하기 합성 도식을 이용하여 제조될 수 있다:
Figure 112008042445618-pct00346
상기 도식에 따른 개시된 아스파르틱 프로테아제 억제제를 합성하는 특정의 조건은 하기 실시예에 제공되고 있다.
제법 33
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00347
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 -78℃에서 무수 THF (550 mL)중의 1-브로모-3-메틸벤젠 (88.4 g, 0.52 mol)의 용액에 헥산 (210 mL, 0.52 mol)중의 2.5 M n-BuLi를 적가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 무수 THF (500 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 g, 0.44 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화용액(500 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (168 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 즉각적으로 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((S)-히드록시(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 -15℃에서 무수 THF (600 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(3-메틸벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (168 g, 0.55 mol)의 용액에 톨루엔 (82 mL, 82 mmol, 0.15 당량)중의 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘의 용액을 적가하였다. -15℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, THF (60 mL, 0.60 mol, 1.1 당량)중의 10 M BH3를 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 출발물질이 사라짐을 나타냈다. 메탄올 (400 mL)을 -15℃에서 주의해서 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:30→1:15)로 용리시키는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고형물(95 g, HPLC ≥ 70%, 비율 ≥ 3:1)을 수득하였다. 혼합물을 알코올이 용해될 때까지(약 5 mL/1 g) EtOAc에 용해시키고, 용매를 약간의 결정이 보일 때까지 회전 증발기상에서 제거하였다. 용액을 실온으로 서서히 냉각하고, 1 내지 2 시간 동안 정치시켰다. 상기 용액에 헥산 (약 300 mL)를 첨가하고, 이어서 여과하고, 결정을 차가운 헥산으로 세척하고, 2회 더 재결절하여 순수한 이성체 (R)-3차-부틸 3-((S)-히드록시(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, ee≥99%)를 수득하였다.
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeCN (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((S)-히드록시(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.5 g, 0.1 mol)의 용액에 NaH (12 g, 0.3 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 이어서 브로모아세토니트릴 (35.7 g, 0.3 mol)을 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 -20℃에서 계속 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(시아노메톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 0.04 mol)를 무수 THF (300 mL)에 용해시키고, 용액을 질소하에 환류 가열하였다. THF중의 BH3.Me2S (12 mL, 0.12 mol)의 용액을 적가하고, 환류하에 밤새 계속 교반하였다. 생성 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 적가하여 과량의 보란을 켄칭시켰다. 용액을 증발시킨 후에, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었고 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 DMAP의 용액에 Et3N을 첨가하였다. 생성 혼합물을 빙수조하에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2중의 메틸 클로로포르메이트의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 무수 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기층을 10% 시트르산 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 제조 TLC에 의해서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(m-톨릴)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
제법 34
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00348
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF(150mL)중의 4-브로모-2-클로로-1-플루오로-벤젠(31.3g, 0.15mol)의 용액을 질소하에 실온에서 THF(50mL)중의 Mg(4.8g, 0.2mol)에 적가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃에서 교반하고, 이 때, 대부분의 마그네슘이 소모되었다. 생성된 그리냐르 시약을 다음 단계에 사용하였다. 그리냐르 시약을 질소하에 -78℃에서 무수 THF(300mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(27.2g, 0.1mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화용액(300mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-4-플루오로벤조 일)피페리딘-1-카르복실레이트(31.5g, 92%)를 수득하고, 정제 없이 다음 단계에 즉각적으로 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 -15℃에서 톨루엔 (13.8 mL, 13.8 mmol, 0.15 당량)중의 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘 및 THF (9.2 mL, 92.4 mmol, 1.0 당량)중의 10 M BH3의 용액에 무수 THF (300 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(31.5g, 92.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (200 mL)을 0℃에서 주의해서 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 알코올이 용해될 때까지(약 5mL/1g) EtOAc에 용해시키고, 용매를 약간의 결정이 나타날 때까지 회전 증발기 상에서 제거하였다. 상기 용액에 교반하에 석유 에테르 (약 300 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 여과하고, 결정을 석유 에테르로 세척하고, 6회 재결정하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 32%, 93%e.e.)를 수득하였다. 1HNMR (CD3OD, 400 MHZ) δ 7.44 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.93 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 (m, 2H), 1.21 (m, 1H).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(시아노메톡시)메 틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH3CN (150 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(5.1 g, 15 mmol)의 용액에 NaH (1.8 g, 45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 브로모아세토니트릴(5.4 g, 45 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 점진적으로 0℃로 가온하였다. NaH 및 브로모아세토니트릴의 첨가를 3회 반복하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(6.5g, 100%)를 수득하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.28 g, 6 mmol)를 무수 THF(50mL)에 용해시키고, 용액을 질소하에 가열 환류시켰다. THF중의 10M의 BH3.Me2S (1.8 mL, 18 mmol)의 용액을 적가하고, 환류하에 밤새 계속 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, CH3OH를 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 수율 87%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐 아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (20 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 2.6 mmol) 및 DMAP (79 mg, 0.62 mmol)의 용액에 Et3N (657 mg, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 빙수조 하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (1.22 g, 13 mmol, 5 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 수율 4.3%)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.27 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (m, 2H), 1.04 (m, 1H).
하기 화합물을 상기된 바와 유사한 과정에 따라서 제조하였다:
1) 단계 1에서 (5-플루오로-2-메틸페닐)마그네슘 브로미드를 사용함으로써 (R)-3차-부틸 3-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
2) 단계 1에서 (3-클로로-5-플루오로페닐)마그네슘 브로미드를 사용함으로써 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
제법 35
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(에톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00349
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (120 mL)중의 1-브로모-3-클로로-5-플루오로-벤젠 (31.5 g, 0.15 mol)의 용액을 질소하에 실온에서 Mg (5.4 g, 0.22 mol)에 적가하였다. 혼합물을 대부분의 마그네슘이 소모될 때까지 50 내지 60℃에서 교반하였다. 생성된 그리냐르 시약을 다음 단계에 사용하였다. 그리냐르 시약을 질소하에 -78℃에서 무수 THF (200 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.4 g, 0.075 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화용액(300 mL)로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (25 g, 98%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 -15℃에서 톨루엔 (11 mL, 11 mmol, 0.15 당량)중의 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘 및 THF (7.3 mL, 73 mmol, 1.0 당량)중의 10 M BH3의 용액에 무수 THF (50 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로-5-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (25 g, 73 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (100 mL) 0℃에서 주의해서 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 알코올이 용해될 때까지(약 5mL/1g) EtOAc에 용해시키고, 용매를 약간의 결정이 나타날 때까지 회전 증발기에서 제거하였다. 상기 용액에 석유 에테르 (약 300 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 이를 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 여과하고, 결정을 석유 에테르로 세척하고, 수회 더 재결정하여 순수한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (9.2 g, 37%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.44 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.48 (t, 1 H), 4.20 (brs, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.48 (s, 10H), 1.36-1.39 (m, 2H).
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH3CN (140 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 10.2 mmol)의 용액에 NaH (1.2 g, 30.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 -20℃로 냉각하고, 브로모아세토니트릴(3.6 g, 30.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃로 점진적으로 가온하였다. 또 다른 배치의 NaH 및 브로모아세토니트릴을 동일한 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4, 100%)를 수득하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, 10.2 mmol, 미정제)를 무수 THF (60 mL)에 용해시키고, 용액을 질소하에 가열 환류시켰다. THF중의 10 M의 BH3.Me2S 용액(3 mL, 30.6 mmol)을 적가하고, 환류하에 밤새 계속 교반하였다. 생성 용액을 0℃로 냉각시키 고, CH3OH를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 컬럼에 의해서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 수율 28%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(에톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (20 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.85 mmol)의 용액에 Et3N (2 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 빙수조하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2 (2 mL)중의 에틸 클로로포르메이트 (615 mg, 5.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)(2-(에톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 mg, 100%)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.01 (d, 2 H), 6.87 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.33 (m, 5H), 1.75 (s, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (m, 2 H), 1.23 (t, 3H), 1.09 (t, 1H).
제법 36
(R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008042445618-pct00350
단계 1. (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 -78℃에서 무수 THF (550 mL)중의 1-브로모-3-클로로벤젠 (100 g, 0.52 mol)의 용액에 헥산 (210 mL, 0.52 mol)중의 2.5 M n-BuLi의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 무수 THF (500 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 g, 0.44 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화용액(500 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (178 g) 을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 즉각적으로 사용하였다.
단계 2. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 -15℃에서 무수 THF (600 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-(3-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트 (178 g, 0.55 mol)의 용액에 톨루엔 (82 mL, 82 mmol, 0.15 당량)중의 1 M R-CBS-옥사자보롤리딘의 용액을 적가하였다. -15℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, THF (60 mL, 0.60 mol, 1.1 당량)중의 10 M BH3 의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 메탄올 (400 mL)을 -15℃에서 주의해서 적가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (1:30→1:15)로 용리시키는 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 엷은 황색 오일 (95 g, HPLC≥70%, 비율≥3:1)을 수득하였다. 혼합물을 알코올이 용해될 때까지(약 5mL/1g) EtOAc에 용해시키고, 용매를 약간의 결정이 나타날 때까지 회전 증발기상에서 제거하였다. 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 1 내지 2 시간 동안 정치시켰다. 상기 용액에 헥산 (약 300 mL)을 첨가하고, 이어서 여과하고, 결정을 차가운 헥산으로 세척하고, 추가로 2회 재결정하여 순수한 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20 g, ee≥99%)를 수득하였다.
단계 3. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeCN (325 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(히드록시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(32.5 g, 0.1 mol)의 용액에 NaH (12 g, 0.3 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 이어서, 브로모아세토니트릴 (35.7 g, 0.3 mol)을 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이를 포화 NH4Cl으로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(시아노메톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (23 g, 0.04 mol)를 무수 THF (300 mL)에 용해시키고, 용액을 질소하에 가열 환류시켰다. THF중의 BH3.Me2S (12 mL, 0.12 mol)의 용액을 적가하고, 밤새 계속 환류 교반하였다. 생성 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 용액을 증발시킨 후에, 미정제 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로 페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 CH2Cl2 (120 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-아미노에톡시)(3-클로로페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.7 g, 21 mmol) 및 DMAP (1.27 g, 10 mmol, 0.5 당량)의 용액에 Et3N (6.38 g, 8.45 mL, 63 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 빙수조하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 무수 CH2Cl2 (50 mL)중의 메틸 클로로포르메이트 (9.88 g, 8.1 mL, 104.5 mmol, 5 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 1 내지 2 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 반응을 물 (80 mL)로 켄칭시켰다. 수성층을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 10% 시트르산 (20 mL) 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르 보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, 다섯 단계에 대한 전체 수율은 41%이다)를 수득하였다.
단계 6. (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)(페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (60 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아 미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 7.04 mmol)의 용액에 습윤 Pd(OH)2/C(300 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50의 수소 psi하에 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 (R)-3차-부틸 3-((R)-(2-(메톡시카르보닐 아 미노)에톡시)(페닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.40-7.22 (m, 5H), 4.20 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 2.84 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS ESI +ve m/z 393 (M+1).
제법 A2
하기 화합물을 상기 제법 W1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용함으로써 제조하였다:
1) 단계 6에서 (R)-4-페닐-2-옥살로졸리디논을 사용하고 단계 6에서 시클로헥실 아크릴레이트를 사용함으로써 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-(시클로헥실옥시)-5-옥소-2-((R)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-3-카르보닐)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트.
2) 단계 6에서 (R)-4-페닐-2-옥살로졸리디논을 사용하고 단계 6에서 에틸 아크릴레이트를 사용함으로써 (S)-3차-부틸 4-((R)-5-에톡시-5-옥소-2-(토실옥시메틸)펜틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트.
3) 단계 1에서 벤질 클로로포르메이트를 사용함으로써 (S)-벤질 2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트.
제법 B2
3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00351
단계 1. 테트라히드로-2H-피란-3-올
무수 THF (1350 mL)중의 3,4-디히드로-2H-피란 (126 g, 1.5 mol)의 용액에 질소 대기 하에 0℃에서 Me2S 중의 B2H6(10 M, 75mL, 0.75 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 25℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40 내지 45℃로 가온하고, NaOH (3 N, 390 mL) 및 H2O2 (30%, 270mL)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응을 포화 염수로 켄칭시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기상을 수성 Na2S2O3 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4,상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 테트라히드로-2H-피란-3-올 (72.8 g, 48%). 1H NMR (CD3OD) δ 3.7-3.6 (m, 4H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 1H) , 1.9-1.7 (m, 2H), 1.6-1.5 (m, 2H),
단계 2. 디히드로-2H-피란-3(4H)-온
무수 CH2Cl2 (900 mL)중의 테트라히드로-2H-피란-3-올 (30 g, 0.29 mol)의 용액에 3Å 분자체(30g) 및 PCC (94.9g, 0.44mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (23 g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 3.9 (s, 2H), 3.8-3.7 (t, 2H), 3.7-3.6 (m, 4H), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.0-1.9 (m, 2H).
단계 3. 3-(디히드로-2H-피란-3(4H)-일이덴)프로판-1-올
질소 대기하에 0℃에서 무수 THF (1100 mL)중의 포스포늄염(69 g, 1.5 eg)의 현탁액에 n-BuLi (2.5 M, 111 mL, 0.413 mol)를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반한 다음, 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (11.5 g, 0.115 mol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화수용액으로 켄칭시키고, 이어서 여과하였다. 여액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3-(디히드로-2H-피란-3(4H)-일이덴)프로판-1-올 (11.2 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD): δ 4.2-3.9 (d, 2H), 3.8-3.5 (m, 4H), 2.4-2.2 (m, 4H), 5.3-5.2 (d, 1H), 2.1-1.8 (s, 1H), 1.8-1.6 (m, 2H).
단계 4. 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올
메탄올 (200 mL)중의 화합물 3-(디히드로-2H-피란-3(4H)-일이덴)프로판-1- 올 (11.2 g, 0.0789 mol)의 용액에 Pd(OH)2/C (1.12g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 탈기시키고, H2를 충전시켰다. 출발물질이 사라질 때까지 계속 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (10.35g, 수율 91 %)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단 계에 사용하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 3.9-3.8 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 2H), 3.5-3.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-2.9 (t, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H), 2.3-1.8 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 4H), 1.3-1.0 (m, 2H).
단계 5. 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로파날
CH2Cl2 (200 mL)중의 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (10.35 g, 0.0719 mol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (61.24 g, 0.1438 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용액을 Et2O(300 mL)에 붓고, 무수 K2CO3 (19.84 g, 0.1438 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로파날 (8.25 g, 80%)을 수득하였다.
단계 6. 디벤질 1-((2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판- 2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트
0℃에서 MeCN (250 mL)중의 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로파날 (8.25 g, 0.058 mol) 및 디벤질 아조디카르복실레이트 (94%, 12.3 g, 0.041 mol)의 교반 용액에 (R-프롤린) (0.47 g, 0.0041 mol)을 첨가하였다. 0℃에서 15 시간 동안 교반한 후에, 에탄올(100 mL) 및 NaBH4 (1.56 g, 0.041 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응을 10% 수성 시트르산(15mL)을 서서히 첨가함으로써 켄칭시키고, 전체 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 ml)로 희석시키고, 포화염수(1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 디벤질 1-((2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (14.68 g, 81%)을 수득하였다.
단계 7. (2S)-2-히드라지닐-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올
메탄올 (250 mL)중의 1-((2S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 (14.68 g, 0.0332 mol)의 용액에 Pd(OH)2/C (1.47 g)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 탈기시키고, H2내로 충전시켰다. 출발물질이 사라질 때까지 계속 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 용매를 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (2S)-2-히드라지닐-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (5.79 g, 94 %)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 8. (2S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올
MeOH (100 mL)중의 (2S)-2-히드라지닐-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (5.79 g, 0.033 mol)의 용액에 라니 Ni를 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고, 수소 팽창된 벌룬에 장착시켰다. 플라스크를 물이 충전된 초음파 배쓰에 담그고, 출발물질이 완전히 소모될 때까지 실온에서 4 시간 동안 음파파쇄시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (2 x 30 mL)로 세척하였다. 감압하에 제거하여 (2S)-2-아미노- 3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-1-올 (5.4 g, 90%)을 수득하였다.
제법 C2
2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00352
단계 1. 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
(S)-3차-부틸-2,2-디메틸-4-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (9 g, 30.1 mmol)를 80% 수성 CH3CO2H (90ml)에 용해시켰다. 용액을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 Et2O (150ml)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (4 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (6.2 g, 79.5%)를 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필 메탄설포네이트
0℃에서 CH2Cl2중의 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (6.2 g, 23.9 mmol) 및 트리에틸아민 (7.25 g, 71.8 mmol)의 용액에 메실 클로라이드(5.5 g, 47.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 출발물질이 사라질 때까지 실온에서 교반하였다. 반응을 빙-냉수로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 (S)-2-(3차-부톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필 메탄설포네이트 (9 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일) 프로판-2-일카르바메이트
MeNH2 (100 mL)의 에탄올 용액에 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (9 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 내지 40 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 용액을 농축시켜 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (10 g)를 수득하고, 이를 정제 없이 추가의 반응에 사용하였다.
단계 4. (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히 드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트
고형 1-[2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (9.5 g, 36.7 mmol)을 3차-부틸 (S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (10 g, 36.7 mmol), K2CO3 (15.1 g, 110.1mmol), H2O (50 mL) 및 CH 2Cl2 (100 mL)의 격렬하게 교반된 이상(biphase) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 65mL의 CH2Cl2내로 취하였다. 용액을 수성 NaHCO 3 (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제하여 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트 (6 g, 46.2%)를 수득하였다.
단계 5. 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트
Et2O (100 mL)중의 (S)-3차-부틸 1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필카르바메이트 (6 g, 14.4 mmol)의 용액에 13.0mL의 순수한 EtOH중의 토식산(tosic acid) (2.8 g, 14.4 mmol)을 첨가하였다. 이러한 용액을 회전 증발기상에 올려놓고, Et2O를 주위 온도에서 제거하였다. 이어서 플라스크를 60℃ 수조에 내려놓고, 잔류 용매를 2 시간에 걸쳐서 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다. 이러한 고형물을 실온으로 냉각시키고, 80mL의 1:1의 EtOH:H2O의 혼합물에 용해시켰다. 이를 5:1 헥산:EA (3 x 10mL)으로 세척하고, 1N NaOH (pH>10)으로 염기성화시키고, Et2O(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 Et2O 추출물을 염수(3 x 5mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트 3.3 g (72%)을 수득하였다.
하기 화합물을 상기된 방법과 유사한 방법에 따라서 제조하였다:
1) 단계 2에서 3차-부틸 (S)-1-히드록시-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트를 사용함으로써 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트.
실시예 29
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00353
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
(R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.86 g, 11.4 mmol)를 20% (V/V) TFA/CH2Cl2 (10 mL)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 TFA 염(4.8 g, 100%)으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
0℃에서 무수 CH2Cl2 (20 mL)중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3- ((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트 (1.9 g, 6 mmol) 및 DIPEA (3.87 g, 30 mmol)의 용액에 CDI (1.26 g, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 무수 CH2Cl2 (20 mL)중의 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 TFA 염(2.8 g, 6.6 mmol)으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 석유 에테르/EtOAc (5:1→2:1)로 용리시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (3.0 g, 수율 75%)를 수득하였다.
단계 3. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트.트리플루오로아세트산 염
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (2.9 g, 4.34 mmol) 및 TEAF (1.42 g, 9.6 mmol)를 CH3CN (40 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 환류 가열하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피 란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 TFA 염(2.23 g, 83%)으로서 수득하였다.
하기 화합물을 상기 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다:
1) 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(m-톨릴)메톡시)에틸카르바메이트
2) 메틸 2-((R)-(3-클로로-4-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
3) 에틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
4) 메틸 2-((R)-(5-클로로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
실시예 30
메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00354
단계 1. (4-니트로페닐) (S)-1-(N-메틸-N-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트
CH3CN (50 mL)중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트 (0.7350 g, 2.32 mmol, 1.0 equiv, 약 7% 부분입체 이성체 불순물)의 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.4950 g, 2.45 mmol, 1.05 equiv) 및 0.600 g (7.14 mmol, 3 equiv)의 NaHCO3으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 545를 사용하여 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 1.1647 g (100%)의 (4-니트로페닐) (S)-1-(N-메틸-N-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS ESI +ve m/z 504 (M+Na).
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판- 2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
TFA (4 mL) 및 CH2Cl2 (6 mL)중의 (R)-3차-부틸 3-((R)-(3-클로로-5-플루 오로페닐)(2-(메톡시카르보닐아미노)에톡시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.1915g, 0.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 TFA 염을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. MS ESI +ve m/z 345, 347 (M+1).
CH2Cl2중의 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (0.43 mmol, 1.0 equiv)의 TFA 염, (4-니트로페닐) (S)-1-(N-메틸-N-(트리메틸실릴에톡시카르보닐)아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바메이트 (0.2710 g, 0.56 mmol, 1.3 equiv), 및 DIEA (4 mL)의 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 미정제 생성물을 역상 HPLC(Phenomenex® Luna 5μ C18 (2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 미크론, 8분에 걸친 70%→90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3CO2H에 이어서 2 분에 걸친 90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3CO2H, 유속 25 mL/min)에 의해서 정제하여 0.2840 g (96%) 생성물을 부분입체 이성체 혼합물로서 수득하였다. MS ESI +ve m/z 687, 689 (M+1). 혼합물을 키랄 HPLC(CHIRALPAK AD-H, 1 cmø x 25 cm, 0.025% 이에틸아민이 첨가된 헥산중의 10% IPA, 유속 4 mL/min)에 의해서 정제하여 비율 49.8 (tR = 11.00 min): 4.8 (tR = 12.77 min) : 43.3 (tR = 13.97 min): 2.1 (tR = 16.23 min)의 4개의 분획을 수득하였다. 이들 중, 두 개의 주요 분획 [메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (11 min) 및 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (13.97 min)는 아민 키랄 센터에서 S 배열을 나타냈고, 다른 두 개의 마이너 분획 [메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((3R)-1-((R)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 이성체 1(12.77 min) 및 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((3R)-1-((R)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 이성체 2 (16.23 min)는 디아민의 입체 선택적 합성을 기초로 한 아민 키랄 센터에서 R 배열을 나타냈다. 3-피란 부분에서의 키랄 센터는 세 번째 분획의 비대칭 합성에 의해서 최종적으로 결정되었다. 그러한, 두 마이너 분획의 경우에, 3-피란 부분에서의 키랄 센터는 비대칭 합성에 의해서 확인되지 않았다.
단계 3. 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡 시)에틸카르바메이트
TFA (5 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)중의 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (0.0948 g)의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 미정제 생성물을 역상-HPLC(Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 미크론, 13분에 걸쳐서 10%→90% CH3CN/H2O, 0.1% CF3CO2H, 유속 25 mL/min)에 의해서 정제하여 0.0928 g의 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바 모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 TFA 염을 수득하였다.
메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트, 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((3R)-1-((R)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 이성체 1, 및 메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((3R)-1-((R)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 이성체 2는 상기된 바와 같이 제조되었다.
하기 화합물을 상기된 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다:
1) 메틸 2-((R)-(3,5-디플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테 트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
2) 메틸 2-((R)-(3,5-디플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
3) 메틸 2-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
4) 메틸 2-((R)-(5-플루오로-2-메틸페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
5) 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메 틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
실시예 31
메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 및 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00355
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((3R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모 일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
무수 CH2Cl2 (20 mL)중의 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-아미노-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로필(메틸)카르바메이트 (300 mg, 0.95 mmol) 및 CDI (154 mg, 0.95 mmol)의 용액에, DIEA (612 mg, 4.7 mmol)를 얼음 배쓰에서 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 무수 CH2Cl2 (25 mL)중의 {2-[(3-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일-메톡시]-에틸}-카르밤산 메틸 에스테르 (245 mg, 0.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 제조 TLC에 의해서 정제하여 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((3R)-1-((S)-1-(N-메틸- 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (258 mg, 수율 50%)를 수득하였다.
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((3R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
MeCN (25 mL)중의 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((3R)-1-((S)-1-(N-메틸-2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (258 mg, 0.40 mmol)의 용액을 TEAF (192 mg, 0.87 mmol)으로 처리하고, 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((3R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸 카르바메이트를 트리플루오로아세트산 염으로서 수득하였다. (162 mg, 수율 81%).
단계 3. 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 및 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
CH2Cl2 (5 mL)중의 트리플루오로아세트산 염로서의 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((3R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 용액을 1 M NaOH (2 mL, 2x)로 세척하였다. 수성층을 CH2Cl2 (1 mL, 3x)로 추출하고, 합한 유기 분획을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여액을 증발시켜 유리 염기를 수득하였다. 미정제 생성물을 키랄 HPLC (CHIRALPAK AD-H, 1 cmø x 25 cm, 0.025% 디에틸아민를 함유하는 헥산중의 10% IPA, 유속 4 mL/min)를 통해서 정제하여 두 이성체, 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시) 에틸카르바메이트 (78.57 mg, tR=20.70 min) 및 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (90.9 mg, tR= 29.63 min)를 수득하였다.
단계 4. 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 푸마르산 염
메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (71.2 mg, 0.14 mmol)의 에탄올 용액을 푸마르산(16.3 mg, 0.14 mmol)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물중에 재용해시켰다. 용액을 드라이 아이스-아세톤 배쓰를 이용하여 동결시키고, 동결건조기에 넣어 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 푸마르산 염(87.46 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 5. 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 푸마르산 염
메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바 메이트 (87.2 mg, 0.17 mmol)의 에탄올 용액을 푸마르산(19.8 mg, 0.17 mmol)으로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물중에 재용해시켰다. 용액을 드라이아이스-아세톤 배쓰를 사용하여 동결시키고, 동결건조기에 넣어 메틸 2-((R)-(3-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((S)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 푸마르산 염(106.8 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 32
메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
Figure 112008042445618-pct00356
단계 1. 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2 H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트
MeOH 중의 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (0.0027 g), HCO2NH4 (0.7350 g), 및 10% Pd/C (0.0545 g)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과제, 셀라이트® 545를 통해서 여과하여 침전물을 제거하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시킨 후에, 미정제 생성물을 역상 HPLC(Phenomenex® Luna 5μ C18(2) 100A, 250 x 21.20 mm, 5 미크론, 13분에 걸친 10%→90% CH3CN/H 2O, 0.1% CF3COOH, 유속 25 mL/min)에 의해서 정제하여 메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(페닐)메톡시)에틸카르바메이트의 TFA 염을 수득하였다. MS ESI +ve m/z 491 (M+1).
실시예 33
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 푸마르산 염
Figure 112008042445618-pct00357
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (2.2300 g, 3.49 mmol)의 TFA 염을 10 mL의 1N NaOH로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (4x)로 추출하고, K2CO3상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 Et2O에 용해시키고, HPLC 필터를 통해서 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 잔류물을 진공하에 건조시켜 1.6806 g (3.20 mmol, 92%) 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트를 유리 염기로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.27-7.13 (m, 4H), 4.05 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 4H), 3.01 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.78-1.47 (m, 6H), 1 .30-1.03 (m, 6H).
단계 2. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 푸마르산 염
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (1.6806 g, 3.20 mmol)의 유리 염기 및 푸마르산 (0.3713 g, 3.20 mmol)을 EtOH에 용해시키고, 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고, 드라이아이스-아세톤 배쓰에서 동결시키고, 동결 건조시켜 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트의 푸마레이트 염을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.27-7.13 (m, 4H), 6.59 (s, 1.76H), 4.04 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.82-3.73 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 4H), 3.03 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.79-1.48 (m, 6H), 1.45-1.02 (m, 6H).
실시예 34
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 L-타르타르산 염
단계 1. 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 L-타르타르산 염
메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (0.28 g, 0.53 mmol)의 유리 염기 및 L-타르타르산 (84.4 mg, 0.56 mmol, 99.5%)을 에탄올(5 mL)에 용해시켜 등명한 용액을 얻었다. 용매를 진공하에 제거하여 건조시키고, 35℃에서 잔류물을 95% 에탄올:MeCN (3:97 v/v) (10.5 mL)에 재용해시켰다. 씨드 결정을 첨가하고, 생성 용액을 35℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온으로 서서히 냉각시키고, 48시간 동안 교반하였다. 생성되는 백색 결정을 여과하고, MeCN (2 x 5 mL)로 세척하여 1:1 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 (0.31g, 84%)의 L-타르트레이트를 수득하였다. 선택된 1H NMR (CD3OD, 400 MHz,) δ: 7.36 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.18-4.00 (m, 3H), 3.86 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 3 .18-2.84 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 1.90-1.08 (m, 12H); mp = 122-127 ℃. MS ESI +ve m/z 525 (M+1).
1:1 메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(메틸아미노)-3-((R)-테트라 히드로-2H-피란-3-일)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트 L-타르타르산 염의 2개의 배치(batch)의 X선 분말 회절은 도 1에 도시되어 있다.
하기 화합물은 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제이다. 화합물 명칭은 켐드로우®(ChemDraw®) 버전 8.0 및 9.0 (CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA)의 도움을 받아 생성해 내었다. 키랄 중심에서의 입체화학이 화합물 명칭 중에 규정되어 있지 않은 경우, 이는 제조된 샘플이 이러한 중심에서 이성질체의 혼합물을 함유하였음을 나타낸다.
화학식 (I*)의 화합물의 표
Figure 112008042445618-pct00358
Figure 112008042445618-pct00359
Figure 112008042445618-pct00360
Figure 112008042445618-pct00361
Figure 112008042445618-pct00362
Figure 112008042445618-pct00363
Figure 112008042445618-pct00364
Figure 112008042445618-pct00365
Figure 112008042445618-pct00366
Figure 112008042445618-pct00367
Figure 112008042445618-pct00368
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Figure 112008042445618-pct00370
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Figure 112008042445618-pct00372
Figure 112008042445618-pct00373
Figure 112008042445618-pct00374
Figure 112008042445618-pct00375
Figure 112008042445618-pct00376
Figure 112008042445618-pct00377
Figure 112008042445618-pct00378
Figure 112008042445618-pct00379
Figure 112008042445618-pct00380
Figure 112008042445618-pct00381
Figure 112008042445618-pct00382
Figure 112008042445618-pct00383
Figure 112008042445618-pct00384
Figure 112008042445618-pct00385
Figure 112008042445618-pct00386
Figure 112008042445618-pct00387
Figure 112008042445618-pct00388
Figure 112008042445618-pct00389
Figure 112008042445618-pct00390
Figure 112008042445618-pct00391
Figure 112008042445618-pct00392
화학식 (I)의 화합물의 표
Figure 112008042445618-pct00393
Figure 112008042445618-pct00394
Figure 112008042445618-pct00395
Figure 112008042445618-pct00396
Figure 112008042445618-pct00397
Figure 112008042445618-pct00398
Figure 112008042445618-pct00399
Figure 112008042445618-pct00400
Figure 112008042445618-pct00401
Figure 112008042445618-pct00402
Figure 112008042445618-pct00403
Figure 112008042445618-pct00404
Figure 112008042445618-pct00405
Figure 112008042445618-pct00406
Figure 112008042445618-pct00407
Figure 112008042445618-pct00408
Figure 112008042445618-pct00409
Figure 112008042445618-pct00410
Figure 112008042445618-pct00411
하기 화합물은 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제이다. 키랄 중심에서의 입체화학이 화합물 명칭 중에 규정되어 있지 않은 경우, 이는 제조된 샘플이 이러한 중심에서 이성질체의 혼합물을 함유하였음을 나타낸다.
화학식 (XL)의 화합물의 표
Figure 112008042445618-pct00412
Figure 112008042445618-pct00413
Figure 112008042445618-pct00414
Figure 112008042445618-pct00415
화학식 (L)의 화합물의 표
Figure 112008042445618-pct00416
Figure 112008042445618-pct00417
Figure 112008042445618-pct00418
Figure 112008042445618-pct00419
Figure 112008042445618-pct00420
화합물 XL1-8 및 X-1-10을 함유하는 표의 경우, 기호 "a" 및 "b"는 하기 의미를 지닌다:
a. LC-MS (3분) 방법
컬럼: 크로몰리트 스피드로드 (Chromolith SpeedRod), RP-18e, 50 x 4.6 mm; 이동상: A: 0.01%TFA/물, B: 0.01%TFA/CH3CN; 유속: 1 mL/분; 구배:
Figure 112008042445618-pct00421
b. d4-MeOH가 1H NMR 용매로서 사용되었다.
약리학적 방법
시험관내 활성 연구
본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 효소-억제 특성을 지닌다. 특히, 이러한 억제제는 천연 효소인 레닌의 작용을 억제한다. 레닌은 신장으로부터 혈액내로 이동하여, 혈액에서 안지오텐시노겐을 분해함으로써 데카펩티드인 안지오텐신 I를 방출시키며, 그 후 안지오텐신 I은 혈액, 폐, 신장 및 다른 장기에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 분해되어 옥타펩티드인 안지오텐신 II를 형성한다. 상기 옥타펩티드는 이의 수용체에 결합하여 동맥 혈관수축을 초래함으로써 직접적으로 혈압을 증가시킬 뿐만 아니라, 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시킴으로써 간접적으로 혈압을 증가시키며, 세포외 유체 부피 증가를 수반한다. 이러한 증가는 안지오텐신 II의 작용에 기인할 수 있다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 결과적으로 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 이러한 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 혈압강하 효과의 직접적인 원인이다.
형광 검정
시험관내에서의 레닌 억제제의 작용은 내부적으로 켄칭된 펩티드 기질의 형광 증가를 측정하는 시험에 의해 실험적으로 입증될 수 있다. 이러한 펩티드의 서열은 인간 안지오텐시노겐의 서열에 상응한다. 하기 시험 프로토콜이 이용될 수 있다. 모든 반응은 바닥이 평평한 백색의 불투명한 미세역가 플레이트에서 수행된다. 192 μL 검정 완충액 (50 mM BES, 150 mM NaCl, 0.25 mg/mL 우혈청 알부민, pH7.0) 중의 400 μM 레닌 기질 (DABCYL-g-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile- His-Thr-EDANS) 4 μL 분액을 10 μM 내지 1 nM 최종 농도 범위의 다양한 농도로 DMSO 중의 시험 화합물 4 μL에 첨가한다. 다음으로, 검정 완충액 중의 트립신 활성화된 재조합 인간 레닌 (0.2 내지 2 nM의 최종 효소 농도) 100 μL를 첨가하고, 피펫팅에 의해 용액을 혼합한다. 495 nm에서의 형광 증가 (340 nm에서 여기)를 퍼킨-엘머 퓨젼 마이크로플레이트 판독기 (Perkin-Elmer Fusion microplate reader)를 사용하여 실온에서 60 내지 360분간 측정한다. 그 후, 시간에 따른 형광-증가의 플롯의 선형 부분의 기울기를 측정하고, 이러한 기울기를 억제되지 않은 대조표준에 대한 억제 비율을 계산하기 위해 사용한다. 그 후, 억제 비율 값을 억제제 농도에 따라 플롯팅하고, IC50은 이러한 데이터를 4 매개변수 방정식에 적합시키는 것으로부터 측정한다. IC50은 억제제를 함유하지 않는 대조 샘플에 비해 생성물의 형성을 50% 만큼 감소시키는 특정 억제제의 농도로서 규정된다. 시험관내 시스템의 경우, 본 발명의 아스파르트산 프로테아제 억제제는 약 5 x 10-5 M 내지 약 10-12 M의 최소 농도에서 억제 활성을 나타낸다. 특정 아스파르트산 프로테아제 억제제는 약 10-7 M 내지 약 10-12 M의 최소 농도에서 억제 활성을 나타낸다. (Wang G. T. et al. Anal. Biochem. 1993, 210, 351; Nakamura, N. et al. J. Biochem. (Tokyo) 1991, 109, 741; Murakami, K. et al. Anal Biochem. 1981, 110, 232).
혈장 검정
시험관내에서 인간 혈장에서의 레닌 억제제의 작용은 또한 화합물의 존재하 에서 관찰되는 혈장 레닌 활성 (PRA) 수준의 감소에 의해 실험적으로 입증될 수 있다. 인큐베이션 혼합물은 250 μL의 최종 부피 중에 95.5 mM N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산 (pH 7.0), 8 mM EDTA, 0.1 mM 네오마이신 설페이트, 1 mg/mL 나트륨 아지드, 1 mM 페닐메탄설포닐 플루오라이드, 2% DMSO 및 EDTA로 안정화된 87.3%의 풀링(pooling)된 혼성(mixed-gender) 인간 혈장을 함유한다. 적은 PRA (1 ng/ml/hr 미만)를 지닌 혈장 배치의 경우, ~2 pM의 재조합 인간 레닌을 첨가하여 3 내지 4 ng/ml/hr의 PRA를 달성한다. 혈장에서 내인성 안지오텐시노겐의 분해를 37℃에서 90분간 수행하고, 생성물인 안지오텐신 I를 디아소린(DiaSorin) PRA 키트를 사용하여 경합 방사면역검정에 의해 측정한다. 그 후, 2% DMSO를 함유하는 억제되지 않은 인큐베이션물 및 2μM의 이소발레릴-Phe-Nle-Sta-Ala-Sta-OH을 지닌 완전히 억제된 대조표준을 사용하여, 각각의 억제제 농도에 대한 억제 비율을 유도하고 50% 억제가 일어나는 억제제의 농도로서 규정되는 IC50 값이 측정되는 4 매개변수 모델에 투여량-반응 데이터를 적합시킨다.
결과
시험관내 효소 활성 연구를 본 발명의 화합물에 대해 수행하였고, 데이터는 하기 제시된다.
화합물 I-1a 내지 I-76a는 레닌에 대해 약 5,000 nM 내지 약 0.001 nM의 IC50을 지닌다 (형광 검정). 이들 화합물 중 다수는 약 50 nM 내지 약 0.001 nM의 IC50을 지니고; 나머지는 약 5 nM 내지 약 0.001 nM의 IC50을 지닌다.
Figure 112008042445618-pct00422
Figure 112008042445618-pct00423
Figure 112008042445618-pct00424
Figure 112008042445618-pct00425
Figure 112008042445618-pct00426
Figure 112008042445618-pct00427
*는 50 nM 미만을 나타내고; **는 20 nM 미만을 나타내고; ***는 10 nM 미만을 나타내고; ****는 1 nM 미만을 나타내고; #는 50 nM 초과를 나타내고; NA는 데이터가 이용불가능함을 의미한다.
화학식 (XL)의 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 시험관내 IC50 및 PRA 데이터
Figure 112008042445618-pct00428
*는 50 nM 미만을 나타내고; **는 20 nM 미만을 나타내고; ***는 10 nM 미만을 나타내고; ****는 1 nM 미만을 나타낸다.
시험관내 효소 활성 연구를 화합물 L-1, L-2a, L-2b, L-3a, L-3b, L-3c, L-3d, L-4a,L- 4b, L-5a, L-5b, L-6a, L-6b, L-7, L-8, L-9 및 L-10에 대해 수행하였 고, 데이터는 하기 제시된다.
화학식 (L)의 아스파르트산 프로테아제 억제제에 대한 시험관내 IC50 및 PRA 데이터
Figure 112008042445618-pct00429
*는 50 nM 미만을 나타내고; **는 20 nM 미만을 나타내고; ***는 10 nM 미만을 나타내고; ****는 1 nM 미만을 나타낸다.
생체내 활성 연구
선택적 레닌 억제제의 심장 및 전신 혈역학적 효능은 시험 화합물의 1회 경구 및 정맥 투여 후에 나트륨 고갈된 정상혈압의 시노몰구스 원숭이 및 나트륨 고갈된 정상혈압의 비글 개에서 생체내에서 평가될 수 있다. 동맥혈압은 자유로이 움직이는 의식이 있는 동물에서 원격측정에 의해 모니터된다.
시노몰구스 원숭이: 2.5 내지 3.5 kg의 6마리의 수컷 나이브(naive) 시노몰구스 원숭이가 연구에서 사용될 수 있다. 적어도 실험 4주 전에, 원숭이를 케타민 히드로클로라이드 (15 mg/kg, i.m.) 및 자일라진 히드로클로라이드 (0.7 mg/kg, i.m.)로 마취시키고, 복강내로 송신기(transmitter) (Model #TL11M2-D70-PCT, Data Sciences, St. Paul, MN)를 이식한다. 압력 카테터를 대퇴 동맥을 통해 하복부 대동맥내로 삽입한다. 바이포텐셜 리드 (bipotential lead)를 리드(Lead) II 형태로 위치시킨다. 동물을 일정한 온도 (19 내지 25℃), 습도 (>40%) 및 광 조건 (12시간 명암 주기)하에서 수용하고, 하루 1회 먹이를 주고, 물은 자유로이 섭취하게 한다. 동물을 실험 7일 전에 저염(low sodium) 식이 (0.026%, Expanded Primate Diet 829552 MP-VENaCl (P), Special Diet Services, Ltd., UK)를 받게함으로써 나트륨을 고갈시키고, 시험 화합물 투여전 -40h 및 -16h째에 푸로세미드 (3 mg/kg, 근내 i.m., Aventis Pharmaceuticals)를 투여한다.
경구 투여의 경우, 레닌 억제제를 영아 수유 튜브에 의해 10 내지 30 mg/kg (5 mL/kg)의 투여량 수준으로 5% 메틸셀룰로오스 중에서 제형화한다. 정맥내 전달의 경우, 실라스틱 카테터를 대퇴 정맥을 통해 후대정맥 (posterior vena cava)내로 이식한다. 카테터는 테터(tether) 시스템과 스위블(swivel) 이음부에 의해 전달 펌프에 부착된다. 시험 화합물 (0.1 내지 10 mg/kg의 투여량 수준, 5% 덱스트로오스에서 제형화됨)을 연속 주입 (1.67 mL/kg/h) 또는 볼루스(bolus) 주사 (2분내에 3.33 mL/kg)에 의해 투여한다.
동맥 혈압 (수축기, 확장기 및 평균) 및 체온을 데이터퀘스트(DataquestTM) A.R.T. (Advanced Research Technology) 소프트웨어를 이용하여 각각 500 Hz 및 50 Hz에서 연속적으로 기록한다. 심박수는 위상 혈압 추적 (phasic blood pressure tracing)으로부터 유도된다. 기록 기간 동안, 원숭이는 스트레스에 따른 혈압 변화를 방지하기 위해 사람이 없는 별도의 방에 있게 한다. 모든 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. 혈압에 대한 레닌 억제제의 효과는 비히클 군과 비교되는 투여량 및 시간 인자를 고려하여 ANOVA에 의해 평가한다.
비글 개: 체중이 9 내지 11 kg인 넌-나이브 (non-naive) 비글 개 (암수 각 2마리)를 연구에 사용할 수 있다. 각각의 동물에 원격측정 송신기 (Data Sciences)를 피하 이식하고, 혈압 카테터를 좌측 대퇴 동맥내로 삽입한다. 심전도 리드를 또한 적절한 해부학적 영역에 피하 터널링(tunneling)시킨다. 동물을 일정한 온도 및 광 조건하에 수용하고, 물을 자유로이 섭취하게 한다. 나트륨 고갈된 상태는 동물들을 실험 10일전부터 시작하여 저염 식이 (4< meq/일, 힐스 펫 프로덕츠 (Hill's Pet Products)로부터의 통조림 프리스크립션 다이어트 (Prescription Diet) 개과동물 h/d와 바이오-서브 인크. (Bio-Serv Inc., Frenchtown, NJ)로부터의 건조 펠릿의 배합물)를 받게 함으로써 발생시키고, 시험 화합물 투여전 -40h 및 -16h째에 푸로세미드 (3 mg/kg, 근내 i.m., Aventis Pharmaceuticals)를 투여한다.
레닌 억제제를 30 mg/kg의 투여량 수준 (0.5% 메틸셀룰로오스 중에서 제형화된 4 mL/kg)으로 모든 밤새 금식시킨 동물에 구강위관 영양법에 의해 경구 투여한 다. 먹이는 투여후 4시간째에 공급한다. 일부 실험에서는, 레닌 억제제를 1, 3 및 6 mg/kg (멸균 식염수 중에서 제형화된 2, 6 및 20 mg/mL)의 증가하는 투여량 수준으로 볼루스에 의해 정맥내 투여한다. 심혈관 파라미터는 투여하기 적어도 80분전 내지 투여후 3시간째까지 연속적으로 수집하고, 이어서 5시간 동안 10분 마다 수집하고, 이어서 16시간 동안 30분 마다 수집한다. DSI (Data Sciences International)로부터의 데이터퀘스트(DataquestTM) ART (버전 2.2) 소프트웨어 패키지를 이용하여 원격측정된 심혈관 데이터를 수집한다.
이중 형질전환 래트 (Double Transgenic Rat): 레닌 억제제의 효능은 또한 인간 레닌 및 인간 안지오텐시노겐을 발현하도록 공학처리된 이중 형질전환 래트에서 생체내 평가될 수 있다 (Bohlender J, Fukamizu A, Lippoldt A, Nomura T, Dietz R, Menard J, Murakami K, Luft FC, Ganten D. High human renin hypertension in transgenic rats. Hypertension 1997, 29, 428-34). 화합물 7에 대한 생체내 활성 실험은 하기 절차에 따라 수행하였다.
실험은 6주령 이중 형질전환 래트 (dTGR)에서 수행하였다. 모델은 앞서 상세히 설명하였다. 요약하면, 형질전환된 동물을 생성시키는 데에 사용되는 인간 레닌 구조물은 3.0 kB의 5'-프로모터 영역 및 1.2 kB의 3' 추가 서열과 함께 전체 게놈 인간 레닌 유전자 (10개의 엑손 및 9개의 인트론)을 구성하였다. 인간 안지오텐시노겐 구조물은 1.3 kB의 5'-플랭킹 서열 및 2.4 kB의 3'-플랭킹 서열과 함께 전체 인간 안지오텐시노겐 유전자 (5개의 엑손 및 4개의 인트론)를 구성하였다. 래트를 RCC Ltd (Fuellinsdorf, Switzerland)로부터 구입하였다. 전파 원격측정 송신기를 4주령째에 외과적으로 이식하였다. 원격측정 시스템은 수축기, 평균, 확장기 동맥압 (각각 SAP, MAP, DAP) 및 심박수 (HR)의 24시간 기록을 제공하였다. 42일째에서 시작하여, 동물을 원격측정 우리로 옮겼다. 24시간 원격측정 판독값을 수득하였다. 그 후, 다음 연속 4일 (43일 내지 46일)간 래트에 경구 투여하였다. 래트를 연속적으로 모니터하였고, 표준 0.3%-나트륨 래트 먹이 및 음용수를 자유로이 섭취하게 하였다.
결과
화합물 XL-7에 대한 생체내 이중 형질전환 래트 활성은 도 1에 도시되어 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 화합물 XL-7은 10 mg/kg의 투여량에서 이중 형질전환 래트의 혈압을 낮추는 데에 있어서 현저한 효과를 나타내었다.
화합물 L-6a에 대한 생체내 이중 형질전환 래트 활성은 도 2 및 3에 도시되어 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 화합물 L-6a는 경구 투여 후에 래트의 혈장에서 용이하게 이용가능하고, 화합물 L-6a의 혈장 농도는 24시간 기간에 걸쳐 비교적 높게 유지되는데, 이는 이러한 화합물의 우수한 경구 생체이용률 및 대사 안정성을 입증해준다. 또한, 화합물 L-6a는 도 3에 도시된 바와 같이 10 mg/kg의 투여량에서 이중 형질전환 래트의 혈압을 낮추는 데에 있어서 현저한 효과를 나타내었다.

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  20. 메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트;
    메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트;
    메틸 (S)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트;
    메틸 (S)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-히드록시부틸카르바메이트;
    메틸 (S)-4-아세타미도-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)부틸카르바메이트;
    메틸 (S)-4-(3-클로로페닐)-4-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)-4-프로피온아미도부틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-((R)-1-((S)-1-아미노-3-시클로헥실프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-((R)-1-((2S,3R)-3-아미노-1-시클로헥실부탄-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(3-클로로페닐)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-((3R)-1-((2S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)(2,3-디플루오로페닐)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-1-(3-클로로페닐)-1-((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)에톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-(3-클로로-5-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-시클로헥실-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트;
    메틸 2-((R)-(3-클로로-2-플루오로페닐)((R)-1-((S)-1-(트랜스-4-플루오로시클로헥실)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트; 또는
    메틸 2-((R)-(3-클로로페닐)((R)-1-((S)-1-(3-노르아다만틸)-3-(메틸아미노)프로판-2-일카르바모일)피페리딘-3-일)메톡시)에틸카르바메이트; 또는
    이들중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염.
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  29. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
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    .
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  42. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112013104590940-pct00521
  43. 하기 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112013104590940-pct00522
  44. 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013104590940-pct00525
    .
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